JPH02167280A - ラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ラクタム誘導体、それらの製造方法、それら
を含有した医薬組成物及びそれらの医学的用途に関する
。

特に本発明は、−次求心性神経の末端に位置するタイプ
の５−ＩＴレセプターにおける５−ヒドロキシトリプタ
ミン（５−１（Ｔ）のＨ効かつ選択的な拮抗剤である化
合物に関する。この夕・ｒプのレセプターは、現在５−
ＨＴ３レセプターと呼ばれており、中枢神経系中にも存
／ＩＥする。５−ＨＴは中枢神経系中のニューロン経路
中に広く仔（１，シており、これら５−ＨＴ含ａ経路の
障害は気分、精神活性、食欲及び記憶のような挙動様式
を変化させることが知られている。

５−ＨＴ３レセプターにおいて拮抗活性を有する化合物
は、既に開示済みである。

例えば、西独特許公開第３７４０３５２号明細書は、下
記一般式で表される化合物並びにその生理学上許容され
る塩及び溶媒和物について開示している・　　　　　　
　　。

上記式中、ｌａ＋は下記式のイミダゾリル基を表すＲ１
は水素原子又はＣアルキル、Ｃア ルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
シクロアルキルＣ１−４アルキル、）−７エ ニル 一ＣＯＲ　　　−ＣＯＮＲ”Ｒ６もしくはＳＯ　Ｒ５か
ら選択される基を表す（Ｒ５及　びＲ６は同一でも又は
異なっていてもよく、各々水素原子、Ｃアルキルもしく
はＣ３−７シクロアｌ−６ ルキル基、又はフェニルもしくはフェニルＣ１−４アル
キル基を表し、その場合にフェニル風は場合により１以
上のＣアルキル、Ｃｌ−４アルコキシもしくはヒドロキ
シ基又はハロゲン原子で置換されているが、但しＲ５は
Ｒ１が括−ＣＯ、Ｒ”又は−Ｓｏ　　Ｒ”を表す場合に
は水素原子を表さない）： Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される基の１つは水素原子又は
Ｃアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケ
ニル、フェニルもしくはフェニルＣｌ−３アルキル基で
あって、他の２つの基の各々は同一でも又は異なってい
てもよく、水素原子叉はＣｔ−ｅアルキル基を表す； Ｑは水素もしくはハロゲン原子、又はヒドロキシ、Ｃア
ルコキシ、フェニルＣｌ−３アルコキ■−４ シもしくはＣ１−６アルキル基、又は基−ＮＲ７Ｒ８も
しくは−ＣＯＮＲ７Ｒ８を　表　す（Ｒ７及びＲ８は同
一でも又は異なっていてもよく、各々水素原子又はＣ１
−４アルキルもしくはＣ３−４フルケニル基を表すか、
又はそれらか結合する窒素原子と一賭になって飽和五−
七員環を）じ成している）：　ｎは１．２又は３を表す
：並びに Ａ−Ｂは基ＣＨ−ＣＨ２又はＣ−ＣＨを表す。

我々は、前記のものとは構造が異なりかつ５ＨＴ　３レ
セプターにおける５−ＨＴ作用の有効な拮抗剤である新
規化合物群をここに発見した。

本発明は、下記一般式（１）の三環式ラクタム並びにそ
の生理学上許容される塩及びｌ容媒和物を提供する： ｌｌ 上記式中、１ｍは下記式のイミダゾリル基を表すＲは水
素原子又はＣアルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃアルキ
ニル、Ｃ３−７シクロアル−ＩＯ キル、ＣシクロアルキルＣ１−４アルキル、フ３−フ ェニル、フェニルＣ１−３アルキル、フェニルメトキシ
メチル、フェノキシエチル、フェノキシメチル、〜Ｃｏ
２Ｒ−ＣＯＲ ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくは一８ＯＲ５から選択される基を
表す（Ｒ５及びＲ６は同一でも又は異なっていてちよく
、各々水素原子、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−７シ
クロアルキル基又はフェニルもしくはフェニルＣ１−４
アルキル基を表し、その場合にフェニル基は場合により
１以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしく
はヒドロキシ凰叉はハロゲン原子で置換されているが、
但しＲ５はＲ１が基−ＣＯＲ５又は−５Ｏ２Ｒ５を表す
場合には水素原子を表さない）； Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される基の１つは水素原子又は
Ｃアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−Ｇアルケ
ニル、フェニルもしくはフェニルＣ１−３アルキル基で
あって、他の２つの基の各々は同一でも又は異なってい
てもよく、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。

一般式（１）の化合物の適切な生理学上許容される塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキ
ル−もしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンス
ルホン酸塩又はｐ−ｔ−ルエンスルホン酸塩）、リン酸
塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマ
ル酸塩及υマレイン酸塩のような有機又は無機酸から形
成される酸付加塩がある。溶媒和物としては、例えば水
＋１物がある。

一般式（１）の化合物のすべての光学冗性体、そのラセ
ミ混合物を含めたそれらの混合物及び式（１）の化合物
のすべての幾何５ε性体が、本光明に包含される。

一般式（１）において、アルキル長は直路ても又は分岐
鎖のアルキル基であってちよく、飼えばメチル、エチル
、プロピル、プロピ−２−イル、ブチル、ブチ−２−イ
ル、２−メチルプロピ−２−イル、ペンチル、ベンチ−
３−イル又はへキンルがある。Ｃ３−６アルケニル基と
しては、例えばプロペニル又はブテニル基がある。Ｃ３
−１０フルキニル基としては、例えばプロビー２−イニ
ルかあキニル基を表すか、又はＲがＣ３−６アルケニル
基を表す場合には、二重又は三重結合が窒素原子に隣接
していてはならない。フェニルＣｌ−３アルキル基とし
ては、例えばベンジル、フェネチル又は３−フェニルプ
ロピル基がある。Ｃ３−７シクロアルキル基としては、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル又はシクロへブチル基がある。

式（１）の化合物の好ましい群は、Ｒ１がｌｋ索原子又
は更に好ましくはＣ１−３アルキル（列えば、メチル）
基を表す場合である。

式（１）の化合物の他の好ましい群は、Ｒ−Ｒ３及びＲ
４が各々独立して水素原子又はＣアルキル（例えば、メ
チル）基を表す場合である。

式ＣＩ）の化合物の更に好ましい群は、Ｒ−及びＲ３が
各々水素原子を表しかつＲ４がＣ・１−３フルキル（例
えば、メチル）基である場合である。

本発明の特に好ましい化合物は： ２．５−ジヒドロ−５−メチル−２−［（５メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−ＩＨ−ピリド
（４，３−ｂ）インドール−１−オン並びにその生理学
上許容される塩及び溶媒和物である。

５−ＨＴ３レセプターにおいて本発明の化合物による５
−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、ラット内孫皮質
ホモジネート中において３−（５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）−１〔１−（メチル−ｔ３）−１
Ｈ−インドール−３−イル〕　−１−プロパノン結合性
を阻害しうるそれらの能力ＣＧ、キルパトリックら、ホ
ーチャ１９８フ年、第３３０巻、第７４６１’＋：（Ｇ
、Ｋ１１ｐａｔｒｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、Ｎａｔｕｒｃ
、１９８７．３３Ｑ、７４Ｂ）で記載された一般的方法
による〕及び／又はう・ント摘出迷走神経の５−ＩＴ誘
導脱分極をド■害しつるそれらの能力によって証明され
た。

５−ＨＴ　　レセプターにおいて５−ＨＴの作用に拮抗
する式（Ｉ）の化合物は、精神障害（例えば、精神分裂
症及びそう病）；不安；特に癌化学療法及び放射線療法
に伴う悪心及び嘔吐のような症状の治療に際して有用で
ある。式（１）の化合物は、胃内容停滞；消化不良、消
化性潰瘍、逆流性食道炎、鼓腸及び過敏性腸症候群で生
じるような胃腸機能不全症状二片頭痛；肥満及び病的飢
餓のような症状；並びに痛みの治療に際してもＨ用であ
る。式（１）の化合物は、乱用業物及び物質依（７症、
うつ病、痴呆及び他の知覚障害の冶吹でも使用される。

他の一面によれば、本発明は、有効量の式（１）の化合
物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投
与することを特徴とする、精神分裂症又はそう病のよう
な精神障害：不安、　４！ｊ心又は嘔吐；胃内容停滞：
消化不良、逆流性食道炎、消化性潰瘍、鼓腸及び過敏性
腸症候１洋のような°１１°腸機能不全症状；片頭痛；
肥満及び病的飢餓のような症状；痛み；孔周薬物及び物
質依存症、うつ病；痴呆又は他の知覚障害のあるヒト又
は動物の治療方広を提供する。

したがって、本発明は、ヒト又は獣医学用に一般式（１
）の化合物並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和
物（例えば、水和物）から選択される少なくとも１種の
化合物を含有しかついずれか都合の良い経路による投与
用に処方された成典組成物も提供する。

このような組成物は、１種以上の１狸学上許容される担
体及び／又は賦形剤を用いて常７去に促い処方される。

本発明の化合物は、経口、経口腔、非経口らしくは経直
腸投与用に、又は吸入もしくは通気（ｎ又は鼻のいずれ
かを介する）による投与に適した１じで処方される。

経口投与の場合、医薬組成物は、結き昂］（ＶｉｌＩえ
ば、前ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリド
ン又はヒドロキシプロピルメチルセルロス）；フィラー
（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水
素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテト
デンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は
湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬
学上許容される賦形剤と共に慣用的手段により製造され
る、例えば錠剤又はカプセルの形をとることができる。

錠剤は、当業界で周知の方法によりコーティングしても
よい。経口投与用酸体製剤は例えば溶液、シロップもし
くは懸濁液の形をとってもよいし、又はそれらは使用前
に水もしくは池の適切なビヒクルで調製される乾燥製品
として供与してもよい。このような肢体製剤は、懸濁化
剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体
又は水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又は
アラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド
油、油性エステル、エチルアルコール又は分別化植物／
ｄ］）　　；及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような
薬学上許容される添加剤と共に慣用的手段により製造さ
れる。本製剤は、適切であれば緩衝塩、香味剤、着色剤
及び甘味剤を含有していてもよい。

経口投与用製剤は、活性化合物を制御的に放出しうるよ
うに適切に処方することもできる。

経口膣投与の場合には、本組成物は常法に征い処方され
る錠剤又はロゼンジの形をとることができる。

本発明の化合物は、ポーラス片身・１又はｔｊｉ続的ｌ
＋人による非経口投与用に処方することができる。

庄射用処方剤は、保存剤を添加して、例えばアンプル又
はマルチ用量容器中の単位投薬形として供与される。本
組成物は油性又は水性ビヒクル中において懸濁液、溶液
又は乳濁液のような形をとることができ、懸濁化剤、安
定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有していても
よい。一方、活性成分は使用前に例えば無曲無光熱物質
水のような適切なビヒクルで調製される粉末形であって
しよい。

本発明の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリド
類のような慣用的生薬基剤を含有した生薬又は滞留性浣
腸剤のような経直腸組成物としても処方される。

前記処方剤に加えて、本発明の化合物はデボ（ｄｅｐｏ
Ｌ）製剤として処方することもてきる。このような長時
間作用型処方剤は、埋込み（例えば、皮下又は筋肉内）
又は筋肉内注射により投与される。例えば、本発明の化
合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば
、許容される浦中のエマルジョンとして）又はイオン交
換樹脂と共に、あるいは例えば難溶性塩のような難溶性
誘導体として処方される。

吸入投与の場合、本発明の化合物は、例えばジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス
のような適切な噴射剤の使用により加圧バック又はネブ
ライザーからエアゾールスプレーの形で放出されること
が都合よい。

加圧エアゾールの場合、投薬ｊ）１ｍは計Ａｐｌ　；ａ
を放出するバルブを備えることにより定められる。吸入
器又は通気器で使用される例えばゼラチンのカプセル及
びカートリッジは、本発明の化合物及びラクトースもし
くはデンプンのように適切な粉末凰剤の粉末ミックスを
含有させて処方される。

経鼻投与の場合、本発明の化合物は、適切な計ａｌｌも
しくは単位用量装置から投与される溶液として、又は代
わって適切な放出装置からの段）に適した担体との粉末
ミックスとして処方される。

式（１）の化合物は、他の治欽剤と組合せて投与しても
よい。例えば、胃内容停滞、冑腸機能イ・全症状、悪心
及び嘔吐の治療の場合には、式（１）の化合物はヒスタ
ミンＨ２レセプター拙抗剤（例えば、ラニチジン、スホ
チジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン又はロ
キサチジン）又はＨ＋に＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば
、オメプラゾール）のような抗分泌剤と組合せて投与さ
れる。

悪心及び嘔吐の治療の場合、式（１）の化合物はデキサ
メタシン又はピロキシカムのようなシクロオキシゲナー
ゼ阻害剤と組合せて投与することしできる。

ヒト（体重的７０ｋｇ）に投与する場合に本発明の化合
物について提案される用量は、′ｉｔ！離塩江重童とし
て表した場合に、活性成分０．００１〜１００■、好ま
しくは０．０１〜５０ｍｇ／単位用量であって、例えば
１日に１〜４回投与される。

患者の年齢及び症秋に応じて投１にルーチン的修正を加
えることか必要なことは明らかであろう。

投与量は投与経路にも依７７、する。

一般式（１）の化合物及びその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物は、以下では脱される一般的方法により
製造される。以下の記載において、基Ｒ１及び１ｍは他
に指摘のない限り一般式（１）の化合物の場合と同義で
ある。

第一の一般的方法（Ａ）によれば、一般式（１）の化合
物は、下記式（ｎ）の化合物。

又はその保：Ｊ誘導体を下記式（Ｉ［［）の化合物Ｌ　
ＣＨ？　−１ｍ　　　　　　（ｍ　）又はその保護誘導
体〔上記式中、Ｌは脱離性原子又は基、例えば／％ロゲ
ン原子（例えば、塩素、臭素又はヨウ素）、アシルオキ
シＵ（例えば、トリフルオロアセチルオキシ又はアセト
キシ）又はスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ又はメタンスルホニルオキシ）である〕と反応させ、
その後必要であればいずれかの保護旦を除去することに
よって製造される。Ｌはノ＼ロケン１ｊｉｊ子（例えば
、塩素原子）であることが好ましい。

反応は、エーテル（例えば、ジメトキシエタン、ジグリ
ム又はテトラヒドロフラン）、置挾アミド（例えば、ジ
メチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン）、芳香
族炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、ア
セトン）又はジメチルスルホキシドのような不活性溶媒
中塩基の（を在ドで環境〜１００℃の温度にて行われる
。適９Ｊな塩基としては、水素化アルカリ金属、（例え
ば、水素化ナトリウム）、炭酸アルカリ金属（例えば、
炭酸ナトリウム）、アルカリ金属アミド（例えば、ナト
リウムアミド）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、
カリウムｔ−ブトキシド）又は水酸化アルカリ金属（例
えば、水酸化ナトリウム又はカリウム）がある。

もう１つの一般的方法（Ｂ）によれば、一般式（１）の
化合物は常法に従い式（１）の別の化合物に変換される
。このような常法としては、必要であれば保護及び脱保
護を用いるアルキル化及びアシル化がある。

一数的方ｌ去（Ｂ）による“アルキル化”という用語は
、シクロアルキル、アルケニル叉はフェナルキル越のよ
うな基の導入を含む。

例えば、ＲがＣアルキル、Ｃ３−６アルケ−ｅ ニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、−１Ｏ ＣシクロアルキルＣ１−４アルキルもしくはフ３−フ ェニルＣ１−３アルキル、フェニルメトキシメチル、フ
ェノキシエチルもしくはフェノキシメチル払を表す式（
１）の化合物はＲ１が水素原子を表す式（１）の化合物
をアルキル化することにより製造され、又はＲがＣアル
キル、Ｃ３−７シクロ−ｅ アルキル”　３−０フルケニルもしくはフェニルＣアル
キル基を表す化合物はＲ３が水素原子を表す式（Ｉ）の
対応化合物をアルキル化することにより製造されるが、
その場合に例えば公開欧州特許第２４２９７３号明細書
で記載されているような常法を用いる。本反応は、好ま
しくは基部存在下で式Ｒ７Ｚの適切なアルキル化剤（Ｒ
７は導入される基であり、Ｚは脱離性原子又は基である
）を用いて行われる。

一般的方法（Ｂ）の別の態様によれば、Ｒ１が−Ｃｏ　
　Ｒ５−５−ＣＯＮＲ５Ｒ６ち２　　　　　ＣＯＲ Ｒ１が水素原子を表す式（１）の化合物を適宜アシル化
又はスルホニル化することにより製造される。アシル化
／スルホニル化反応は、例えば公開欧州特許第２１０８
４０号明細書で記載されているような常法に従い適切な
アシル化／スルホニル化剤を用いて行われる。

上記変換において、望ましくない副反応を避けるために
問題の化合物の分子中のいずれの反応し易い基も保護し
ておくことが必要又は望ましいことは明らかであろう。

例えば、インドール及び／又はイミダゾール窒素原子を
例えばアリールメチル（例えば、トリチル）、アルキル
（Ｉ！ｉｌｌえば、ｔブチル）、アルコキシメチル（例
えば、メトキシメチル）、アシル（例えば、ベンジルオ
キシカルボニル）又はスルホニル（例えば、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノスルホニル又はｐ−トルエンスルホニル）
基で保護することが必要であろう。

もう１つの一般的方法（Ｃ）によれば、−形成＜１）の
化合物は式（１）の化合物の保護体からいずれの保護基
も除去することにより製造される。

脱保護は、Ｔ、　Ｗ、　　グリーン（Ｔ、Ｗ、Ｇｒｃｅ
ｎｃ）により“有機合成における保護基″　〔ジョン・
ウィリー０アンド”サンズ（Ｊｏｂｎ　％１ｌｅｙ　ａ
ｎｄ　５ＯＩＩＳ）。

１９８１年〕で記載されているような常法に従い行われ
る。

例えば、トリチル基は酸処理により開裂される（例えば
、希塩酸又は酢酸を用いる）。アルコキシアルキル基は
鉱酸（例えば、希塩酸）を用いて除去される。アシル基
は酸性又は塩基性条件下の加水分解により除去される（
例えば、臭化水素又は水酸化ナトリウムを用いる）。ス
ルホニル基はアルカリ加水分解により除去される。

式（ｎ）の化合物は、例えば公開欧州特、；′１第３０
６３２３Ａ号明細書で記載された方法により製造される
。

式（ＩＩＩ）の化合物及びその保護、誘導体は、例えば
公開欧州特許第２４２９７３Ａ号明細書で記載された方
法と類似した方法により製造される。

塩、例えば生理学上許容される塩として本発明の化合物
を単離することが望まれる場合には、これはアルコール
（例えば、エタノール又はメタノール）、水性アルコー
ル（例えば、水性エタノール）、ハロゲン化炭化水素（
例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エ
チル）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）の
ような適切な溶媒中で遊離塩基形の式（１）の化合物を
適切な酸と、好ましくは相当息と反応させることにより
行われる。

生理学上許容される塩は、常法に従い、式（１）の化合
物の他の生理学上許容される塩を含めた他の塩からも製
造される。

本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、光学活性分
割酸のような常套手段を用いたエナンチオマー混合物（
例えば、ラセミ混合物）の分割により得られる；例えば
、Ｅ、Ｌ、アリール（Ｅ、Ｌ、Ｅｌ　１ｅｌ）の“炭素
化合物の立体化学”　〔マクグロウ・ヒル（ＭｃＧｒａ
ｗ旧１１）、１９６２年〕及びＳ、Ｈ，ウィーン（Ｓ、
！１．Ｗｉ　ｔｅｎ）の“分割試薬の表″参照。

本発明の化合物を製造するために前記されたツノ注は必
要な化合物の段階的形成におけるいずれかの段階で所望
の基の導入のために用いられるか、これらの方法はかか
る多段階プロセスにおいて５ヱなる様式でＳ■合せうる
ことは明らかであろう。多段階プロセスにおける反応順
序は、当然のことながら、用いられる反応条件が最衿生
成物において望まれる分子中の基に影響を与えないよう
に選択されるべきである。

本発明は更に下記例によって説明される。すべての温度
は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆ
　ＣＣ）はシリカ（メルクＱ３８’５）上で尖施された
。クロマトグラフィーで用いられる溶媒系Ａとはジクロ
ロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液を示す
。有機抽出液は、指摘箇所において硫酸マグネシウムで
乾燥された。

例 水素化ナトリウム（７３％油中分散物；８０ｍｇ）を窒
素下乾燥ジメトキンエタン（２５ｍｌ）中２゜５−ジヒ
ドロ−５−メチル−１Ｈ−ピリド〔４゜３−ｂ〕インド
ール−１−オン（４４０■）の攪拌溶液に加え、混合物
を５０’で６貼間ノ川熱した。

次いで４−　（クロロメチル）−５−メチル−１（トリ
フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（９１０ｍｇ）
を加え、攪拌を５０°て２０時間続けた。水（４，５ｍ
１）及び酢酸（４，５ｍ１）を加え、溶液を５時間加熱
還流した。ｌ昆合物を８％炭酸水素ナトリウム溶液（８
０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン：エタノール（１０：
　１　；　３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥有
機抽出液を蒸発させて固体物（約１．５ｇ）を得、これ
をＦＣＣにより系Ａ　（２００：　１０　：　１）で溶
離させて精製し、固体物として標題化合物の遊離塩基（
３８４ｆｆ１ｇ）を得た。この固体物（１００ｍｇ）の
サンプルを無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、無水
エタノール（１ｍｌ）中マレイン酸（４０ａ＋ｇ）の溶
’ｔ（ｌで処狸した。溶媒を減圧除虫し、残ｌ査を乾燥
エーテル（３Ｘ２０ｍｌ）で摩砕して固体物（１１５ｍ
ｇ）を得、これをメタノール−酢酸エチルから再結黒化
し、標題化合物（４０＋＋＋ｇ）を碍た；ｎｔｐ１６６
１６８゜ 含水率分析実測値：　０．４９％ｗ／ｖ　−０，１１ｍ
ｏｌ　Ｈ，）０分析実測値：　Ｃ６１，１、Ｈ４，’１
．　Ｎ　１３．３Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４０−Ｃ４Ｈ４０４・
０．ＩＩＨ２０としての計算値：　Ｃ６１，５、Ｈ５，
０，Ｎ　１３．７％下記例は本発明の医薬処方剤につい
て示している。“活性成分“という用語は、ここでは式
（１）の化合物を表すために用いられる。

経口投与用錠剤 錠剤は、直接圧縮又は湿式退位のような常法で製造され
る。

錠剤は、標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルム
コーティングしてもよい。一方、錠剤は糖衣化してもよ
い。

他の強度の錠剤は、活性成分／賦形剤の比率又は圧縮重
量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製造され
る。

直接圧縮錠剤 ｒｎｇ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　０，５０リン酸水
素カルシウムＢＰ”　　　　　　８７．２５クロスカル
メロースナトリウムＮｌ’　　　１．８０ステアリン酸
マグネシウムＢＰ　　　　　０．４５圧縮重量　　　　
　　　　　　　　９０．００１直接圧縮用に適した等級
品 活性成分を６０メツシユ篩にかけ、リン酸水素カルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マ
グネシウムと混合する。得られた氾合物を５．５開平斜
面エツジパンチ装備のマネスティ−（Ｍａｎｅｓｔｙ）
　Ｆ　３打錠機によって錠剤に圧縮する。

静脈内段与用注射剤 麿ｇ／ｍｌ 活性成分　　　　　　　　　０．０５　　　１．０塩化
ナトリウムＢＰ　　　　　必要ユ　　必要置注１４用水
１３Ｐ　　５：ｒ：Ｌｌ、Ｏｍｌ　　　１．０ｍ１溶岐
の張度を調節するために塩化ナトリウムを加え、活性成
分の至適安定なｐＨに調節し及び／又はその溶解を促進
するために酸又はアルキルでｐＨを調整する。一方、適
切な緩衝塩を用いてもよい。

溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充
填して、ガラス溶融により密封する。許容されるサイク
ルの１つでオートクレーブ中加熱することにより、注射
液を威閑する。一方、溶液を濾過滅菌して、無菌条件下
で無菌アンプル中に充填してもよい。溶液を窒素又は他
の適切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表す：▲
   数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、
   表等があります▼ Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３
   ＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキニル、
   Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロ
   アルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フエニル、フェニル
   Ｃ＿１＿−＿３アルキル、フェニルメトキシメチル、フ
   ェノキシエチル、フェノキシメチル、−ＣＯ＿２Ｒ＾５
   、−ＣＯＲ＾５、 ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６もしくは−ＳＯ＿２Ｒ＾５から選択
   される基を表す（Ｒ＾５及びＲ＾６は同一でも又は異な
   っていてもよく、各々水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキ
   ルもしくはＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基又はフェニ
   ルもしくはフェニルＣ＿１＿−＿４アルキル基を表し、
   その場合にフェニル基は場合により１以上のＣ＿１＿−
   ＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシもしくはヒド
   ロキシ基又はハロゲン原子で置換されているが、但しＲ
   ＾５はＲ＾１が基−ＣＯ＿２Ｒ＾５又は−ＳＯ＿２Ｒ＾
   ５を表す場合には水素原子を表さない）； Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４で表される基の１つは水素原
   子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロ
   アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フェニルもしく
   はフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であって、他の２
   つの基の各々は同一でも又は異なっていてもよく、水素
   原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表す〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物。 ２、Ｒ＾１が水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を
   表す、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４が各々独立して水素原子
   又はＣ＿１＿−＿４アルキル基を表す、請求項１又は２
   に記載の化合物。 ４、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々水素原子を表しかつＲ＾４
   がＣ＿１＿−＿３アルキル基を表す、請求項１又は２に
   記載の化合物。 ５、２，５−ジヒドロ−５−メチル−２− 〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチ
   ル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オ
   ン並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物。 ６、請求項１〜５のいずれか一項に記載された一般式（
   I ）の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは
   溶媒和物の製造方法であって、（Ａ）下記式（II）の化
   合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 又はその保護誘導体を下記式（III）の化合物：▲数式
   、化学式、表等があります▼（III） 又はその保護誘導体（上記式中、Ｌは脱離性原子又は基
   である）と反応させ、しかる後必要であれば存在するい
   ずれかの保護基を除去し；又は（Ｂ）常法に従い一般式
   （ I ）の化合物を式（ I ）の他の化合物に変換し；又
   は （Ｃ）式（ I ）の化合物の保護体から保護基を除去し
   ； かつ式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合物とし
   て得られる場合には、所望のエナンチオマーを得るため
   に場合により混合物を分割し；及び／又は、式（ I ）
   の化合物が遊離塩基の形である場合には、場合により遊
   離塩基を塩に変換することを特徴とする方法。 ７、少なくとも１種の生理学上許容される担体又は賦形
   剤と共に少なくとも１種の請求項１に記載された一般式
   （ I ）の化合物又はその生理学上許容される塩もしく
   は溶媒和物を含有した医薬組成物。 ８、活性治療剤として使用される請求項１〜５のいずれ
   か一項に記載された式（ I ）の化合物又はその生理学
   上許容される塩もしくは溶媒和物。