JPH01131178A - ケトン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、ケトン誘導体、それらの製造法、それらを含
有する医薬組成物及びそれらの医学的用途に関する。

特に、本発明は一次求心性神経の末端に位置するタイプ
の５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レセプター
において５−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗剤である化合
物に関する。このタイプのレセプターは現在５−ＨＴ３
レセプターと称されており、中枢神経系にも存在してい
る。５−ＨＴは中枢神経系のニューロン経路中に広く存
在しているが、これら５−ＨＴ含有経路の障害は、気分
、精神運動活性、食欲及び記憶のような挙動様式を変え
ることが知られている。

５−ＨＴ３レセプターにおいて拮抗剤活性を有する化合
物は既に開示されている。

例えば、公開英国特許第２１５３８２１Ａ号明細書並び
に公開欧州特許第１９１５６２号、第２１９１９３号及
び第２１０８４０号明細書は下記一般式で表わされる３
−イミダゾリルメチルテトラヒドロカルバゾロン類並び
にその生理学上許容される塩及び溶媒和物について開示
している。

〔上記式中、 Ｒは水素原子又はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８アルケ
ニル”　３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル
、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、）工二ル
もしくはフェニルＣ１−１アルキルから選択される基を
表わすが、Ｑが水素原子を表わす場合よい（ここで、Ｒ
及びＲ６は同一でも異なっていてもよいが、各々水素原
子、Ｃｔ−ｅアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル
基又はフェニルもしくはフェニルＣｌ−４アルキル基を
表わし、その場合にフェニル基は場合により１以上のＣ
１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキ
シ基又はハロゲン原子で置換されている。但しＲ１が基
−Ｃ０２Ｒ又は−８Ｏ２Ｒを表わす場合には、Ｒ５は水
素原子を表わさない）。

Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表わされる基の１つは水素原子又
はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−
８フルケニルもしくはフェニルＣ１−３アルキル基であ
り、他の２つの基の各々は同一でも異なっていてもよく
、水素原子又はＣ１−８アルキル基を表わす。

Ｑは水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ
ｌ−４アルコキシ、フェニルＣ１−３アルコキシもしく
はＣ１−６アルキル基又は基−ＮＲＲもしくは−Ｃ０Ｎ
Ｒ７Ｒ８を表わす（ここで、Ｒ７及びＲ８は同一でも異
なっていてもよく、各々水素原子又はＣ１−４アルキル
もしくはＣ３−４フルケニル基を表わすか、又はそれら
が結合している窒素原子と一緒になって飽和五−七員環
を形成している）〕 〔発明の詳細な説明〕 我々は、前記のものとは構造上異なりしかも５”　ＨＴ
　３レセプターにおいて５−ＨＴの作用の有効な拮抗剤
である化合物の新規群を発見した。

化合物 一面によれば、本発明は下記一般式（１）のケトン並び
にその生理学上許容される塩及び溶媒和物を提供する。

撃４ 〔上記式中、 Ｒは水素原子、又はＣ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケ
ニル”　３−１０フルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル
、Ｃ３−７シクロアルキルＣｌ−４アルキル、フェニル
、フェニルＣ１−３アルキル、−Ｃｏ　　Ｒ、−ＣＯＲ
８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９もしくは−ＳＯＲ８から選択され
る基を表わす（ここで、Ｒ８及びＲ９は、同一でも異な
っていてもよく、各々水素原子、Ｃ１−８アルキルもし
くはＣ３−７シクロアルキル基又はフェニルもしくはフ
ェニルＣｌ−４アルキル基を表わし、その場合にフェニ
ル基は場合により１以上のＣｌ−４アルキル、Ｃ１−４
アルコキシもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置
換されている。但しＲ１が基−ＣＯ２Ｒ８又は−５Ｏ２
Ｒ８を表わす場合には、Ｒ８は水素原子を表わさない）
。

Ｒ２は水素原子又はＣアルキル、Ｃア ルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルもしくは
フェニルＣ１−３アルキル基を表わす。

Ｒ３及びＲ４は、同一でも異なっていてもよく、各々水
素原子又はＣ１−６アルキル基を表わすか、又はＲ２及
びＲ３は一緒になってアルキレン鎖−＜ｃａ２）　ｎ　
（ｎは１．２又は３を表わす）を表わしてもよい。

Ｒ、Ｒ及びＲ７で表わされる基のうち１つは水素原子又
はＣ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−
６アルケニル、フェニルもしくはフェニルＣ１−３アル
キル基であり、他の２つの基の各々は同一でも異なって
いてもよく、水素原子又はＣｌ−６アルキル基を表わす
。

Ｑは水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ
１−４アルコキシ、フェニルＣ１−３アルコキシもしく
はＣ１−８アルキル基又は基０　１ｌ −ＮＲＲもしくは−ＣＯＮＲｌｏＲ”を表わす（ここで
、ＲｌＯ及びＲ１１は同一でも異なっていてもよく、各
々水素原子又はＣ１−４アルキルもしくはＣ３−４フル
ケニル基を表わすか、又はそれらが結合している窒素原
子と一緒に飽和五〜七ハ環を形成している）〕 一般式（１）と化合物の適切な生理学上許容される塩と
しては、有機又は無機酸で形成される酸付加塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキルスルホン酸塩
（例えば、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホ
ン酸塩）、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩がある。溶媒
和物としては例えば水和物がある。

一般式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、そのラセ
ミ体混合物を含むそれらの混合物及び式（１）の化合物
の幾何異性体は本発明に包含され゛る。

一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０゜Ｒ１１及びＱで表
わされるアルキル基とは直鎖又は分岐鎖アルキル基、例
えばメチル、エチル、プロピル、プロピ−２−イル、ブ
チル、ブチ−２−イル又は２−メチルプロピ−２−イル
であり、Ｒ１−Ｒ９及びＱの場合にはペンチル、ベンチ
−３−イル又はヘキシルであうでもよい。アルケニル基
は例えばプロペニル又はブテニル基である。アルキニル
基は例えばプロピ−２−イニル又はオフチー２−イニル
基である。

はＲもしくはＲ１１がＣアルケニル基を表わす場合、二
重又は三重結合は窒素原子に隣接していてはならない。

フェニルＣ１−３アルキル基（それ自体又はフェニルＣ
１−３アルコキシ基の一部として）は、例えばベンジル
、フェネチル又は３−フェニルプロピル基である。シク
ロアルキル基（それ自体又はシクロアルキルアルキル基
の一部として）は、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチ
ル基である。

Ｃ１−４アルコキシ基は、例えばメトキシ基である。

ハロゲン原子は、例えばフッ素、塩基又は臭素原子であ
る。

置換基Ｑはベンゼノイド環のいずれの位置であってもよ
い。

式（１）の化合物の好ましい種類は、Ｑが水素原子、ハ
ロゲン（例えば、フッ素）原子又はヒドロキシ、Ｃ１−
３アルコキシ（例えば、メトキシ）もしくはＣ１−３ア
ルキル（例えば、メチル）基を表わす場合である。最も
好ましくはＱはハロゲン原子を表す。

式（１）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ１が水素原
子又はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ３−４
アルケニル（例えば、プロペ−２−エニル”　Ｃ３−４
アルキニル（例えば、プロピ−２−イニル”Ｃ５−６シ
クロアルキル（例えば、シクロペンチル）、Ｃ，６シク
ロアルキルメチル（例えば、シクロペンチルメチル）、
フェニルＣ１−２’アルキル（例えば、ベンジル）もし
くはＮ。

Ｎ−ジＣ１−３アルキルカルボキサミド（例えば、Ｎ、
Ｎ−ジメチルカルボキサミド）基を表わす場合である。

式（Ｉ）の化合物の特に好ましい種類は、Ｒ１が水素原
子又は、更に好ましくは、Ｃ１−３アルキル（例えば、
メチル）基を表わす場合である。

式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ２がＣ１−
６アルキル（例えば、メチル）基又は、更に好ましくは
、水素原子を表わす場合である。

式（１）の化合物の他に好ましい種類は、Ｒ２及びＲが
−緒になって−（ＣＨ２）２−を表わす場合である。

式（１）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ３及びＲ４
がそれぞれ独立して水素原子を表わす場合である。

式（１）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ５、Ｒ６及
びＲ７がそれぞれ独立して水素原子又はＣ１−３アルキ
ル（例えば、メチル）基を表わす場合である。最も好ま
しくは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の各々は水素原子を表わす
。

式（１）の化合物の特に好ましい基は、Ｑが水素原子を
表わし、Ｒ１が水素原子又は、更に好ましくはＣ１−３
アルキル（例えば、メチル）基を表わし、Ｒ及びＲ３が
各々水素原子を表わすが又は−緒になって−（ＣＨ）　
　−を表わし、Ｒ４が水素原子を表わし、Ｒ５、Ｒ６及
びＲ７が各々独立して水素原子又はＣｌ−３アルキル（
例えば、メチル）基、更に好ましくは水素原子を表わす
場合である。

本発明の好ましい化合物は、１，２，３．９−テトラヒ
ドロ−３−（（ＩＨ−イミダゾルー２−イル）メチル）
〕　−〕９−メチルー４Ｈ−カルバゾロンび３−（ＬＨ
−イミダゾルー２−イル）−１−（１−メチル−ＩＨ−
インドルー３−イル）−１−プロパノン、並びそれらの
生理学上許容される塩及び溶媒和物である。

化合物の利用／医薬 本発明の化合物による５−ＨＴ３レセプターにおける５
−ＨＴの有効かつ選択的拮抗作用は、ラット摘出迷走神
経の５−ＨＴ誘導脱分極を阻害しうるそれらの能力によ
って立証された。

５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴの作用に拮抗す
る式（１）の化合物は、精神障害（例えば、精神分裂症
及びそう病）；不安；並びに特に癌化学療法及び放射線
療法に伴う悪心及び嘔吐のような症状の治療に有用であ
る。式（Ｉ）の化合物は、胃内容停滞；消化不良、消化
性潰瘍、逆流性食道炎、膨満及び過敏性腸症候群と共に
生じるような胃腸機能不全症状−片頭痛；並びに痛みの
治療においても有用である。式（１）の化合物は、乱用
薬物及び物質による依存症、うつ病、痴呆症及び他の知
覚障害の治療にも使用される。

他の一面によれば、本発明は精神分裂症又はそう病のよ
うな精神障害；不安；特に癌化学療法及び放射線療法に
伴う悪心又は嘔吐；胃内容停滞；消化不良、逆流性食道
炎、消化性潰瘍、膨満及び過敏性腸症候群のような胃腸
機能不全症状−片頭痛；痛み；乱用薬物又は物質による
依存性；うつ病又は痴呆症及び他の知覚障害のあるヒト
又は動物の治療方法を提供するが、その方法は有効量の
式（１）の化合物又はその生理学上許容される塩もしく
は溶媒和物を投与することからなる。

したがって、本発明ではヒト又は獣医学用に一般式（１
）のケトン誘導体、それらの生理学上許容される塩及び
溶媒和物（例えば、水和物）から選択される少なくとも
１種の化合物を含有しかりいずれかの好都合な経路によ
る投与用に処方される医薬組成物を更に提供する。

このよ°うな組成物は、常法に従い１種以上の生理学上
許容される担体及び／又は賦形剤を用いて処方される。

本発明の化合物は、経口、経口腔、非経口、経直腸もし
くは経皮投与用に又は吸入もしくは吹送による投与（口
又は鼻のいずれかを経由する）に適ルた形で処方される
。

経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼ
ラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例え
ば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カル
シウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトデンプ
ン又はデンプングリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（
例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許容
される賦形剤と共に常法により製造される、例えば錠剤
又はカプセルの形をとることができる。錠剤は当業界で
周知の方法によりコーティングされる。経口投与用液体
製剤は、例えば溶液、シロップもしくは懸濁液の形をと
るか、又はそれらは使用前に水もしくは他の適切なビヒ
クルで調製される乾燥製品として提供される。このよう
な液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、シロ
ップ、セルロース誘導体又は水素添加食用脂）、乳化剤
（例えば、レシチン又はアラビアゴム）、非水性ビヒク
ル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアル
ール又は分別植物油）及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）
のような薬学上許容される添加剤と共に、常法に従い製
造される。

製剤は適切な緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤を含有
していてもよい。

経口投与用製剤は、活性化合物を緩徐的に放出するよう
に処方されることも適切である。

経口膣投与の場合、組成物は常法で処方される錠剤又は
ロゼンジの形をとることができる。

本発明の化合物は、例えばポーラス注射又は持続的注入
により非経口的注射投与用に処方させてもよい。注射用
処方剤は、例えばアンプル又は多数回用量分容器中に保
存剤を添加した単位用量形として提供される。組成物は
、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁
液のような形をとっても、懸濁化剤、安定化剤及び／又
は分散剤のような処方剤を含有していてもよい。一方、
活性成分は使用前に無菌発熱物質不含水のような適切な
ビヒクルで調製される粉末形であってもよい。

本発明の化合物は、例えばカカオ脂もしくは他のグリセ
リド類のような慣用的生薬基剤を含有した、半割又は滞
留性浣腸剤のような経直腸組成物としても処方される。

前記処方剤以外に、本発明の化合物はデボ−製剤として
も処方される。このような長期間作用型処方剤は、埋込
み（例えば、皮下、経皮又は筋肉内）によるか又は筋肉
内注射によって投与される。

従って、本発明の化合物は、例えば適切なポリマー性も
しくは疎水性物質（例えば、許容しうる油中の乳濁液と
して）又はイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体、
例えば難溶性塩、として処方される。

吸入投与の場合、本発明の化合物は、例えばジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス
のような適切な噴射剤を用いて加圧パック又はネブライ
ザーからエアゾールスプレー剤の形で射出されることが
都合よい。加圧エアゾールの場合、投与量単位は計測量
射出用のバルブを具備することによって決定される。吸
入器又は吹送器で使用される、例えばゼラチン製のカプ
セル及びカートリッジは、本発明の化合物とラクトース
又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末ミックス
を含有させて処方される。

経鼻投与の場合、本発明の化合物は、適切な計量もしく
は単位用量装置から投与される溶液として又は適切な射
出装置から投与される適切な担体との粉末ミックスとし
て処方される。

式（１）の化合物は、他の治療剤と組合せて投与するこ
ともできる。例えば、胃内容停滞、胃腸機能不全症状、
悪心及び嘔吐の治療に際して、式（１）の化合物は、ヒ
スタミンＨ２−レセプター拮抗剤（例えば、ラニチジン
、スホチジン又は１−メチル−５−［（３−［３−（１
−ピペリジニルメチル）フェノキシ］プロピル〕アミノ
］−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール
）又はＨＫ　　ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、オメプラ
ゾール）のような抗分泌剤と組合せて投与することがで
きる。

ヒト（体重約７０ｋｇ）投与用に提案される本発明の化
合物の用量は、活性成分０．０５〜１００−Ｒ１好まし
くは０．１〜５０１ｇ、最も好ましくは０．５〜２０■
ｇ／単位用量（遊離塩基の重量として表示）であって、
例えば１日に１〜４回投与される。用量は投与経路及び
治療す＾き症状に依存している。患者の年令及び体重、
治療すべき症状の程度に応じて投与量に日常的変更を加
えることが必要であるのは明らかであろう。

化合物の製造 本発明の他の一面によれば、一般式（１）の化合物及び
その生理学上許容される塩もしくは溶媒和物は、以下で
概説されている一般的方法によって製造される。下記に
おいて、基Ｒ１〜Ｒ７、ｎ及びＱは他に指示のない限り
一般式（Ｉ）の化合物の場合と同義である。

第一の一般的プロセス（Ａ）によれば、Ｒ４が水素原子
を表わす一般式（１）の化合物は、下記式（ＩＩ）の化
合物： 又はその保護誘導体を水素添加し、しかる後必要であれ
ば保護基を除去することによって製造される。

一般的プロセス（Ａ）の水素添加は、常法に従い、例え
ば貴金属触媒（例えば、パラジウム、ラネーニッケル、
白金又はロジウム）の存在下で水素を用いることにより
行われる。触媒は、例えば活性炭もしくはアルミナ上に
担持されていても、又はトリス（トリフェニルホスフィ
ン）ロジウムクロリドのような均一触媒が用いられても
よい。

水素添加は、アルコール（例えば、メタノール又はエタ
ノール）、エーテル（例えば、ジオキサン）もしくはエ
ステル（例えば、酢酸エチル）のような溶媒中又はアル
コールと炭化水素（例えば、トルエン）、ハロゲン化炭
化水素（例えば、ジクロロメタン）もしくはエステス（
例えば、酢酸エチル）との混合物中で、−２０〜＋１０
０”Ｃ１好ましくは０〜５０℃、の温度で通常行われる
。

式（ＩＩ）の化合物は新規化合物であって、本発明のも
う一面を形成している。

他の一般的プロセス（Ｂ）によれば、一般式（１）の化
合物は常法によって式（Ｉ）の他の化合物に変換される
。このような常法としては、水素添加、アルキル化、ア
シル化及び酸触媒開裂があるが、必要であれば保護及び
脱保護を行う。

従って、相互変換プロセス（Ｂ）の−態様によれば水素
添加は、アルケニルもしくはアルキニル置換基をアルキ
ル置換基に、アルキニルをアルケニル置換基に、又はベ
ンジルオキシ置換基をヒドロキシル基に変換するために
用いられる。一般的プロセス（Ｂ）の水素添加は、例え
ば一般的プロセス（Ａ）に関して前記されたような常法
を用いて行われる。

プロセス（Ｂ）のアルキル化は分子中のいずれかの適切
な位置でＣ−１Ｎ−又はＯ−アルキル化を行うために適
用されるが、“アルキルｆじという語はシクロアルキル
、アルケニル又はフェナルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）
Ｗのような他の基の導入も含む。

例えば、Ｒ及びＲ４の一方又は双方がＣ−ｅ アルキル基を表わす式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３及びＲ４
の一方又は双方が水素原子を表わす式（Ｉ）の対応化合
物をアルキル化することにより製造され、またＲ　が０
ｌ−（Ｉアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６
アルケニルもしくはフェニルＣアルキル基を表わす化合
物は、Ｒ５が水素原子を表わす式（１）の対応化合物を
アルキル化することにより製造される。

上記アルキル化反応は、例えば公開欧州特許第２４２９
７３号明細書に記載されているような常法を用いて行わ
れる。即ち、反応は、好ましくは塩基の存在下において
、弐ｎ　１２　ｚ　ＣＲ１２は導入されるべき基であり
、２は脱離原子又は基である）の適切なアルキル化剤を
用いて行われる。

一般的プロセス（Ｂ）のもう１つの態様によれ（１）の
化合物は、Ｒ１が水素原子を表わす式（１）の化合物を
適切にアシル化又はスルホニル化することによって製造
される。アシル化／スルホニル化反応は、例えば公開欧
州特許第２１０８４０号明細書に記載されているような
常法に従い、適切なアシル化／スルホニル化剤を用いて
行われる。

一般的プロセス（Ｂ）の更にもう１つの態様によれば、
基Ａがヒドロキシル置換基を有する式（Ｉ）の化合物は
、基ＡがＣ１−４アルコキシ又はベンジルオキシ基で置
換されている式（Ｉ）の対応化合物から、酸触媒開裂に
よって製造される。

反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン
）のような溶媒中で、三臭化ホウ素又は三塩化アルミニ
ウムのようなルイス酸を用いて行われる。反応温度は一
８０〜＋１００℃の範囲であることが都合よい。

上記変換において、望ましくない副反応を避けるために
、問題の化合物分子中の反応し易い基を保護することが
必要又は望ましいことは明らかであろう。例えば、ケト
基を、例えばケタール又はチオケタールとして保護する
ことが必要である。

カルバゾロン、インドール又はイミダゾールの窒素原子
を、例えばアリールメチル（例えば、ベンジル又はトリ
チル）、アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、アルコキシ
メチル（例えば、メトキシメチル）、アシル（例えば、
ベンジルオキシカルボ二ル）又はスルホニル（例えば、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホニル又は１）−トルエン
スルホニル）基で保護することも必要である。Ｑがヒド
ロキシル基を表わす場合、ヒドロキシル基を、例えばア
リールメチル（例えば、ベンジル又はトリチル）基で保
護することが必要である。

もう１つの一般的プロセス（Ｃ）によれば、−般式（１
）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の保護体から保護基を
除去することによって製造される。

脱保護は、チー・ダブリューグリーン（Ｔ、　Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅ）著“有機合成における保護基”（Ｐｒｏ
ｔｅｃ−ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　１ｎ　Ｏｒｇａｎｌ
ｃ　５ｙｎｔｈｅｓ１ｓ）　　（ジョン・ワイリー・ア
ンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎｓ
）　、　　１９８１年〕で記載されているような常法を
用いて行われる。

例えば、アルキレンケタール基のようなケタールは、塩
酸のような鉱酸との処理により除去される。チオケター
ル基は、エタノールのような適切な溶媒中で、第二水銀
塩（例えば、塩化第二水銀）との処理により開裂される
。アリールメチルＮ−保護基は、触媒（例えば、パラジ
ウム炭）存在下の水素添加分解により開裂されるが、ト
リチル基は酸加水分解（例えば、希塩酸又は酢酸）によ
りて開裂させてもよい。アルコキシアルキル基は鉱酸（
例えば、希塩酸）を用いて除去される。アシル基は酸性
又は塩基性条件下で（例えば、臭化水素又は水酸化ナト
リウムを用いて）加水分解により除去される。スルホニ
ル基はアルカリ加水分解により除去される。アリールメ
チルＯＨ−保護基は、酸性条件下で（例えば、希酢酸、
臭化水素酸又は三臭化ホウ素で）又は触媒（例えば、パ
ラジウム炭）存在下水素添加分解により開裂される。

Ｒ及びＲ３が一緒になって−（ＣＨ）−ｎ を表わす式（Ｉｌ）の化合物は、アルカリ金属アミド（
例えば、ジイソプロピルアミドリチウム）のような塩基
の存在下で、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）
のような不活性溶媒中で、下記式（ｍ）の化合物： Ａｌ 又はその保護誘導体を、下記（ＩＶ）の化合物；０８ｃ
。

又はその保護誘導体と縮合させ、しかる後カルビノール
中間体を脱水し、更に必要であれば保護基を除去するこ
とによって製造される。

脱水プロセスは、常法に従い、例えばエーテル（例えば
、テトラヒドロフラン）、アルコール（例えば、メタノ
ール）又は氷酢酸のような適切な溶媒中で、０〜１００
℃の温度で、有機又は無機酸（例えばｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸
）を用いることによって行われる。

Ｒが水素原子又はＣ１−８アルキル基を表わす式（ｎ）
の化合物は、例えばアルカリ金属水酸化物又はアルコキ
シドのような塩基の存在下で下記式（Ｖ）の化合物： 又はその保ＴＪ誘導体を式（ＩＶ）の化合物又はその保
護誘導体と縮合させ、しかる後必要であれば保護基を除
去することにより製造される。反応は、アルコール（例
えば、メタノール又はエタノール）、水もしくはそれら
の混合物中で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化
ナトリウム又はカリウム）を用いるか又は対応アルコー
ル（例えば、エタノール又はｔ−ブタノール）中もしく
はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような不
活性溶媒中でアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナト
リウムエトキシド又はカルラムｔ−ブトキシド）を用い
て、温度０〜１００℃で行われることが都合よい。

式（Ｖ）の化合物は、例えば公開欧州特許第２４２９７
３号明細書に記載されたものと類似した方法によって製
造される。

式（ｍ）の化合物は、例えばエッチ・イイダ”（）Ｉ、
　ｌ１ｄａ　）らによりジャーナノ匹オブ豐オーガニッ
ク・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃＣｈｅｍｌｓｔｒｙ）、　　１９８０年、第４５巻
、第２９３８頁に記載されたものと類似した方法によっ
て製造される。

式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、又はそうでないに
しても、常法に従い公知化合物から製造される。

本発明の化合物を塩、例えば生理学上許容される塩とし
て単離することが望まれる場合には、これはアルコール
（例えば、エタノール又はメタノール）、アルコールと
ハロゲン化炭化水素（例えば、メタノール又はクロロホ
ルム）、エステル（例えば、酢酸エチル）又はエーテル
（例えば、テトラヒドロフラン）との混合物のような適
切な溶媒中において、遊離塩基の形の式（１）の化合物
を、好ましくは同当量の、適切な酸と反応させることに
より行われる。

生理学上許容される塩は、他の生理学上許容される塩を
含めた式（１）の化合物の他の塩からも常法に従い製造
される。

本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、光学活性分
割酸のような慣用的手段を用いてエナンチオマー混合物
（例えば、ラセミ体混合物）の分割により得られる。例
えば、イー・エル・エリール（Ｅ、　Ｌ、　Ｅｌｌｅｌ
　）による“炭素化合物の立体化学”　　（Ｓｔｅｒｅ
ｏｃｈｅｓＩｓｔｒｙ　ｏｆ’　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ　）〔マクグロウ・ヒル（ＭＣｒｒｏｗ　
Ｈｌｌｌ）、　　１９６２年〕及びニス・エッチ・ウイ
レン（Ｓ、　１１．　Ｗｉｌｅｎ　）による“分割試薬
の表″　（Ｔａｂｌｃｓ　ｏｆ　ＲｅｓｏｌｖｉｎｇＡ
ｇｅｎｔｓ）参照。

本発明の化合物の上記製造方法は、所要化合物の段階的
形成のいずれかの段階において所望の基の導入のために
用いられるが、これらの一般的方法はこのような多段階
プロセスにおいて別の方法と組合せてもよいことは明ら
かであろう。多段階プロセスにおける反応順序は、適用
される反応条件が最終生成物で望まれる分子中の基に影
響を与えないように当然選択されねばならない。

〔実験例〕

本発明は下記例によって更に説明される。すべての温度
域℃である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリ
カ上で行われ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
Ｆ　ＣＣ）はシリカ（メルク９３８５）上で行われた。

有機抽出液は硫酸マグネシウム上で乾燥された。下記略
号が用いられている：ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。

例１ 段階（１） （Ｅ）−１，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（ＩＨ
−イミダゾルー２−イル）メチル）〕−ジイソプロピル
アミドリチウム（シクロヘキサン９１．５Ｍ溶液３．　
７ｍ１）を、窒素下、−５０℃で乾燥ＴＨＦ　（７５ｍ
ｌ）中の１．　２．　３．　９−テトラヒドロ−９−メ
チル−９−メチル−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（１，
，０ｆｒ）の攪拌懸濁液に加えた。１時間後、乾燥ＴＨ
Ｆ　（２０ｍｌ）中の１−　（トリフェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサルデヒド（１，８
６ｇ）の溶液を加え、混合物を室温まで加温しながら２
時間攪拌した。次いでそれを一７０℃に再冷却し、飽和
塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）で反応停止させた。酢
酸（４０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を加え、混合物をス
チーム浴上で１時間加熱し、冷却し、ジクロロメタン（
２Ｘ１５０ｍｌ、廃棄）及び塩酸（０，２Ｎ、２００ｍ
１）間で分配した。酸性層を固体炭酸カリウムで慎重に
塩基性化し、ジクロロメタン：メタノール（９：１）（
３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。これらの後者の有機層を
乾燥し、蒸発させて固体物（１，２ｇ）を得て、これを
酢酸（５０ｍｌ）及びｐ−）ルエンスルホン酸（２，５
ｇ）と混合し、窒素下で２．５時間加熱還流した。

冷却溶液を水酸化ナトリウム（２Ｎ、３００ｍ１）及び
ジクロロメタン（３８１００ｍｌ）間で分配した。合わ
せた乾燥有機抽出液を蒸発させ、得られた固体物をジク
ロロメタン：エーテル（１：　５）（１００ｍｌ）で摩
砕して、標題化合物（０，８８ｇ）を得た。ｍｐ２３６
−２４０°　（分解）。

段階（１１） エタノール（７５ｍｌ）中の（Ｅ）−１，２，３゜９−
テトラヒドロ−３−［（ＩＨ−イミダゾルー２−イル）
メチレン〕　−９−メチル−４Ｈ−カルバゾル−４−オ
ン（５００■）の懸濁液を、室温大気圧下で、エタノー
ル（２０ｍｌ）中の還元済１０％酸化パラジウム炭素（
５０％水性ペースト、５０ｍｇ）の攪拌懸濁液により８
時間水素添加した。

混合物を濾過し、減圧蒸発し、残留した黄色固体物（０
，５ｇ）をエタノール（約２５ｍ１）から再結晶化して
、標題化合物の遊離塩基（４００ｍｇ）を得た。これを
クロロホルム：メタノール（３：１）（４０ｍｌ）に溶
解し、メタノール（１ｍｌ）中マレイン酸（１６６ｍｇ
）の溶液で処理した。得られた溶液を約５ｍｌに濃縮し
、乾燥エーテル（３０ｍｌ）で希釈し、結晶として標題
化合物（５０６ｍｇ）を得た。ｍｐ１２４−１２９°。

分析実測値： Ｃ，６２，８；Ｈ，５，４，Ｎ、　　１０．　２゜ＣＨ
Ｎ　　Ｏ，ＣＨＯＯ，２２Ｈ２０ １７１７３４４４゜ としての計算値： Ｃ，６３，２；Ｈ，５，４，Ｎ、１０．５％。

含水率分析実測値： ０．９９６％ｗ／ｗｗＯ，２２ｍｏｌ　Ｈ２Ｏ。

例２ バノンマレイン酸塩 段階（１） 水（１５ｍｌ）中の水酸化カリウム（２，５ｇ）の溶液
をエタノール（４０ｍｌ）中の３−アセチル−１−メチ
ルインドール（１，Ｏｒ）及び１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサルデヒド（
２，０ｇ）の攪拌懸濁液に加え、混合物を、窒素下、５
０°で６時間攪拌した。冷却反応混合物をジクロロメタ
ン（２Ｘ１５０ｍｌ）及び飽和炭酸カリウム（１５０ｍ
ｌ）間で分配した。合わせた乾燥有機抽出液を減圧蒸発
させて固体物（約３ｇ）を得て、これをクロロホルム（
２０ｍｌ）に溶解し、ＦＣＣにより酢酸エチルで溶離さ
せて精製して、標題化合物（０，６４ｇ）を得た。ＴＬ
Ｃ（酢酸エチル）Ｒｆｏ、１４゜段階（１１） ロバノンマレイン酸塩 エタノール（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）中
の１−　（１−メチル−ＩＨ−インドルー３−イル）−
３−（１−Ｄリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー
２−イル〕　−２−プロペン−１−オン（４４７ｍｇ）
の溶液を、室温大気圧下で、エタノール（１５ｍｌ）中
の還元済１０％酸化パラジウム炭素（５０％水性ペース
ト、４７ｍｇ）の攪拌懸濁液により１８時間水素添加し
た。反応混合物を濾過し、減圧蒸発させて泡状物（４２
７ｍｇ）を得て、これを酢酸（１０ｍ１）　、ＴＨＦ　
（５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物に溶解し、窒素
下で０．７５時間加熱還流した。冷却反応混合物を酢酸
エチル（１００ｍｌ）及び塩酸（０，４Ｎ、３Ｘ７５ｍ
ｌ）間で分配した。合わせた酸性層を固体炭酸カリウム
で塩基性化し、ジクロロメタン（３×７５ｍ１）で抽出
した。合わせた乾燥ジクロロメタン抽出液を減圧蒸発さ
せて固体物（０，２３ｇ）を得て、これをクロロホルム
：メタノール（１：１）（１０ｍｌ）に溶解した。メタ
ノール（０，４ｍ１）中マイレン酸（１０５■）の溶液
を攪拌しながら加え、得られた溶液を減圧濃縮し、エー
テル（５０ｍｌ）で希釈し、固体物として標題化合物（
０，２７ｇ）を得た。固体物（０，２５ｇ）を熱エタノ
ール（５ｍｌ）に溶解し、熱酢酸エチル（１５ｍｌ）を
加えた。冷却後、標題化合物が固体物（０，１５ｇ）と
して沈殿した。ｍｐ１７０−１７４°　（分解））、Ｔ
ＬＣ（ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニ
ア、１９：１０：１）ＲｆＯ，４３゜ 下記例は本発明の医薬処方剤について説明している。“
活性成分”という語は、ここでは式（１）の化合物を表
わすために用いられている。

経口投与用錠剤 錠剤は直接圧縮又は湿潤造粒のような通常の方法によっ
て製造される。

錠剤は、標準技術に従い、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルムコ
ーティングしてもよい。錠剤は糖衣化してもよい。

直接圧縮 錠　　　　剤　　　　　　　　　　　　　　ｆｆ１ｇ／
錠剤活性成分　　　　　　　　　　　　　１０．００リ
ン酸水素カルシウムＢＰ”　　　　　７７．７５クロス
カルメロースナトリウムＮＦ　　　１．８０ステアリン
酸マグネシウムＢＰ　　　　　Ｏ，４５圧縮重ｊ１　　
　　　　　　　　　　９０．　００＊直接圧縮に適した
等級品 活性成分を６０メツシユ篩に通し、リン酸水素カルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マ
グネシウムと混合する。得られたミックスを５．５■ｌ
均一傾斜端パンチ装備マネステイ（Ｍａｎｅｓｔｙ　）
　Ｆ　３打錠機で錠剤に圧縮する。

他の強度の錠剤は、活性成分対賦形剤の比率又は圧縮重
量を変えて適切なパンチを用いることにより製造される
。

静注投与用注射液 匝ｇ／ｍｌ 活性成分　　　　　　　　　　　　１．０塩化ナトリウ
ムＢＰ　　　　　　　　所要量注射用水ＢＰ　　’　　
　　　で全ｍ１．Ｏｍｌとする。

溶液の張度を調整するために塩化ナトリウムを加え、至
適安定的なｐＨとし及び／又は活性成分の溶解を促進さ
せるために酸又はアルカリでｐＨを調整する。一方、適
切な緩衝塩を用いてもよい。

溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプル中に
充填して、ガラス溶融により密封する。

注射液をオートクレーブ中で、許容しつるサイクルの一
つで加熱することにより減菌する。一方、溶液をか過滅
菌して無菌条件下で無菌アンプル中に充填してもよい。

溶液を窒素又は他の適切なガスの不活性雰囲気下で充填
してもよい。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 手続争市正書（方式） ％式％ ２、発明の名称 ケトン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 グラクツ、グループ、リミテッド ４、代　理　人　（郵便番号１００） ”９１１ゞ１１釦晶Ｈ閂１３熟よ 昭和６３年１１月２日 （発送Ｉ］　昭和６３年１１月２９目）°６．補正の対
象 願書の出願人の欄、明細書及び委任状

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物並びにその生理学上許
   容される塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、 Ｒ＾１は水素原子、又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿
   ３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキニル
   、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７シク
   ロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェニル、フェニ
   ルＣ＿１＿−＿３アルキル、−ＣＯ＿２Ｒ＾８、−ＣＯ
   Ｒ＾８、−ＣＯＮＲ＾８Ｒ＾９もしくは−ＳＯ＿２Ｒ＾
   ８から選択される基を表わす（ここで、Ｒ＾８及びＲ＾
   ９は、同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキルもしくはＣ＿３＿−＿７シクロア
   ルキル基又はフェニルもしくはフェニルＣ＿１＿−＿４
   アルキル基を表わし、その場合にフェニル基は場合によ
   り１以上のＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルコキシもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換
   されている。但しＲ＾１が基−ＣＯ＿２Ｒ＾８又は−Ｓ
   Ｏ＿２Ｒ＾８を表わす場合には、Ｒ＾８は水素原子を表
   わさない）。 Ｒ＾２は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３
   ＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、
   フェニルもしくはフェニル＿１＿−＿３アルキル基を表
   わす。 Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一でも異なっていてもよく、各
   々水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わすか、
   又はＲ＾２及びＲ＾３は一緒になってアルキレン鎖−（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−（ｎは１、２又は３を表わす）を表わ
   してもよい。 Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７で表わされる基のうち一つは
   水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７
   シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フェニル
   もしくはフェニル＿１＿−＿３アルキル基であり、他の
   二つの基の各々は同一でも異なっていてもよく、水素原
   子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす。 Ｑは水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロ表キシ、
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、フェニルＣ＿１＿−＿３ア
   ルコキシもしくはＣ＿１＿−＿６アルキル基又は基−Ｎ
   Ｒ＾１＾０Ｒ＾１＾１もしくは−ＣＯＮＲ＾１＾０Ｒ＾
   １＾１を表わす（ここで、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は
   同一でも異なっていてもよく、各々水素原子又はＣ＿１
   ＿−＿４アルキルもしくはＣ＿３＿−＿４アルケニル基
   を表わすか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒
   に飽和五〜七員環を形成している）〕 ２、Ｑが水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ＿
   １＿−＿３アルコキシもしくはＣ＿１＿−＿３アルキル
   基を表わす、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿３＿−＿４アルケニル、Ｃ＿３＿−＿４アルキニル、
   Ｃ＿５＿−＿６シクロアルキル、Ｃ＿５＿−＿６シクロ
   アルキルメチル、フェニルＣ＿１＿−＿２アルキルもし
   くはＮ，Ｎ−ジＣ＿１＿−＿３アルキルカルボキサミド
   基を表わす、請求項１又は２に記載の化合物。 ４、Ｒ＾２が水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を
   表わす、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 ５、Ｒ＾２及びＲ＾３が一緒になって −（ＣＨ＿２）＿２−を表わす、請求項１〜３のいずれ
   か一項に記載の化合物。 ６、Ｒ＾３及びＲ＾４がそれぞれ独立して水素原子を表
   わす、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ７、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７がそれぞれ独立して水素
   原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす、請求項１
   〜６のいずれか一項に記載の化合物。 ３、Ｑが水素原子を表わし、Ｒ＾１が水素原子又はＣ＿
   １＿−＿３アルキル基を表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３が各
   々水素原子を表わすか又は一緒になって −（ＣＨ＿２）＿２−を表わし、Ｒ＾４が水素原子を表
   わし、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７がそれぞれ独立して水
   素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす、請求項
   １に記載の化合物。 ９、１，２，３，９−テトラヒドロ−３− 〔（１￥Ｈ￥−イミダゾル−２−イル）メチル）〕−９
   −メチル−４￥Ｈ￥−カルバゾロン、 ３−（１￥Ｈ￥−イミダゾル−２−イル）−１−（１−
   メチル−１￥Ｈ￥−インドル−３−イル）−１−プロパ
   ノン 並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物。 １０、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（ I ）
   の化合物の製造方法であって、 （Ａ）Ｒ＾４が水素原子を表わす式（ I ）の化合物の
   製造のために、下記式（II）の化合物：▲数式、化学式
   、表等があります▼（II） 又はその保護誘導体を水素添加し、しかる後必要であれ
   ば存在する保護基を除去し、又は （Ｂ）常法に従い一般式（ I ）の化合物を式（ I ）の
   他の化合物に変換し、又は （Ｃ）式（ I ）の化合物の保護体から保護基を除去し
   、 及び、式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合物と
   して得られる場合には、所望のエナンチオマーを得るた
   めに場合により混合物を分割し、及び／又は、式（ I
   ）の化合物が遊離塩基の形である場合には、遊離塩基を
   場合により塩に変換することを特徴とする方法。