JPS6335570A - ヘテロ環式化合物 - Google Patents

ヘテロ環式化合物

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JPS6335570A
JPS6335570A JP62183240A JP18324087A JPS6335570A JP S6335570 A JPS6335570 A JP S6335570A JP 62183240 A JP62183240 A JP 62183240A JP 18324087 A JP18324087 A JP 18324087A JP S6335570 A JPS6335570 A JP S6335570A
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JP
Japan
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group
alkyl
general formula
hydrogen atom
compound
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JP62183240A
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English (en)
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イアン、ハロルド、コーティズ
ウィリアム、レオナード、ミッチェル
デイビッド、セドリック、ハンバー
ジェームズ、アンガス、ベル
ジョージ、ブランチ、エワン
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、ヘテロ環式化合物、それらの製造方法、それ
らを含有する医薬組成物及び医学的用途に関する。特に
本発明は、−次求心性神経の末端に位置するタイプの５
−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レセプターに作
用する化合物に関する。
一次求心性神経に位置するタイプの“ニューロン性“５
−ＨＴレセプターにおいて拮抗作用を有する化合物は既
に開示済である。
例えば、公開英国特許第２１５３８２１Ａ号明細書は、
下記−数式のテトラヒドロカルバゾロン類について開示
する： ＾１ 上記式中、Ｒ１は水素原子又はＣアルキル、Ｃシクロア
ルキル、Ｃ３−８アルケニル、フエニルもしくはフェニ
ルＣｌ−３アルキル基を表わし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で
表わされる基の１つは水素原子又はＣアルキル、Ｃ３−
７シクロアルキル、−Ｇ ＣアルケニルもしくはフェニルＣｌ−３アルキル基であ
り、他の２つの基の各々は同一でも異なっていてもよく
水素原子又はＣ１−６アルキル基を表わす。
〔発明の説明〕
本発明者は、既に開示されたものとは構造が異なりかつ
５−ＨＴ“ニューロン性”レセプターにおける５−ＨＴ
作用のを用な拮抗剤である新規化合物群を見出した。
化合物 本発明は、−数式（Ｉ）のテトラヒドロカルバゾロン並
びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物を提供する
ものである。
〔上記式中、 Ｒ１は、水素原子又はＣアルキル、Ｃ シクロアルキル、ＣシクロアルキルＣ１−４７３−フ ルキル、Ｃアルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、フェニ
ル、フェニルＣ１−３アルキル、−Ｃｏ２Ｒ、−ＣＯＲ
、−ＣＯＮＲＲもしくは−５０２Ｒから選択される基を
表わす（Ｒ６及びＲ７は、同一でも異なっていてもよく
て各々水素原子、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−７シ
クロアルキル基、又はフェニルもしくはフェニルＣ１−
４アルキル基を表わし、この場合においてフェニル基は
場合により１以上のＣｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコ
キシもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換され
ているが、但しＲ６はＲ１が基−ＣＯ２Ｒ６又は−８Ｏ
２Ｒ６を表わす場合には水素原子を表わさない）、 Ｒ、Ｒ及びＲ４で表わされる基の一つは、水素原子又は
Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６
アルケニルもしくはフェニルＣ１−３フルキル基であり
、他の二つの基の各々は同一でも異なっていてもよくて
水素原子又はＣｌ−８アルキル基を表わす、 Ｒ５は、Ｃアルキル基を表わす〕 テトラヒドロカルバゾロン環の３位の炭素原子は不斉で
あって、Ｒ−又はＳ−配置で存在することは明らかであ
る。−数式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、それ
らラセミ体混合物を含有するそれらの混合物及び式（Ｉ
）の化合物のすべての幾何異性体が本発明に包含される
。
−数式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ｒ６及びＲ７で表わされるアルキル基は、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、プロピ−２−イル、ブチル、
ブチ−２−イル、２−メチルプロビー２−イル、ペンチ
ル、ベンチ−３−イル又はヘキシル基のような直鎖又は
分岐鎖アルキル基である。
Ｃ３−６フルケニル基は、例えば、プロペニル又はブテ
ニル基である。Ｃ３−１０アルキニル基は、例えば、プ
ロピー２−イニル叉はオクチー２−イニル基である。Ｒ
１がＣアルケニル又はＣフルキニル基を表わす場合は、
二重又は三重結合が各々窒素原子に隣接してはならない
ことは明らかである。フェニルＣｌ−３アルキル基は、
例えばベンジル、フェネチル又は３−フェニルプロピル
基である。それ自体の又はＣ３−７シクロアルキルＣア
ルキル基の一部としての０３−７シクロア■−４ ルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基で
ある。
一面において、本発明は、Ｒ１が水素原子又はＣアルキ
ル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６−ＩＯ アルケニル、フェニルもしくはフェニルＣｌ−３アルキ
ル基を表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が式（１）の
場合と同義である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
一般式（１）で表わされる化合物の好ましい群は、Ｒ１
が水素原子又はＣアルキル（例えば、メチル）、Ｃシク
ロアルキルもしくはＣ３−６アルケニル基を表わす化合
物である。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物の他の好ましい群は、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表わされる基の一つがＣアルキル
、Ｃ３−８シクロアルキル又は−ａ Ｃ３−６フルケニル基を表わし、他の二つの基の各々が
同一でも異なっていてもよくて水素原子又は水素原子を
表わす場合には、Ｒ３及び／又はＲ４はＣｌ−３アルキ
ル（例えば、メチル）基であることが好ましい。ＲがＣ
ｌ−３アルキル（例えば、メチル）基を表わす場合には
、Ｒ３及びＲ４はともに水素原子であることが好ましい
。
式（１）の化合物のもう一つの好ましい群は、Ｒ５がＣ
アルキル（例えば、メチル）基を表■−３ わす化合物である。
式（１）の化合物の特に好ましい群は、Ｒ１がメチル基
をＲ−がメチル基を表わし、Ｒ３が水素原子を表わし、
Ｒ４が水素原子を表わし、Ｒ５がＣ１−６アルキル基を
表わす化合物である。
本発明の具体的な化合物は、１．２，３．９−テトラヒ
ドロ−３，９〜ジメチル−３〔（２−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾルー１−イル）メチル〕　−４Ｈ−カルバゾル−
４−オン並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物
である。
−数式（Ｉ）の化合物の適当な生理学上許容される塩と
しては、９機又は無機酸から形成される酸付加塩、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
及びｐ−トルエンスルホン酸塩がある。溶媒和物は例え
ば水和物であってもよい。
本発明は、本発明の化合物の他の生理学上許容される等
化物、即ちインビボで式（１）の親化合物に変換される
生理学上許容される化合物にまで拡張されることは明ら
かである。
化合物の有用性 本発明の化合物は、ラット摘出迷走神経調製物における
５−ＨＴ誘導性脱分極の有効かつ選択的な拮抗剤であっ
て、−次求心性神経に位置する“ニューロン性”５−Ｈ
Ｔレセプター型の有効かつ選択的拮抗剤として作用する
。この型のレセプターは、現在、５−ＨＴ３レセプター
と考えられている。このようなレセプターは、中枢神経
系に存在すると考えられる。５−ＨＴは中枢神経系のニ
ューロン経路に広く存在しており、これら５−ＨＴ含有
経路の障害は気分、精神運動活動、食欲及び記憶のよう
な作用面を変えることが知られている。
５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ作用に拮抗する
式（１）の化合物は、精神障害（例えば、精神分裂症及
び繰病）、不安、悪心及び嘔吐のような症状の治療に使
用される。式（Ｉ）の化合物は、（イ）胃内容うつ滞、
（ロ）消化不良、消化性潰瘍、逆流性食道炎、鼓張及び
過敏性腸症候群を伴って生じるような胃腸機能不全症状
、（ハ）片頭痛及び痛みの治療にも使用される。
これら症状のために現在存在する薬物療法とは異なり、
本発明の化合物は、５−ＨＴ３レセプターに対する選択
性が高いことから、望ましくない副作用を生じるとは考
えられない。すなわち、例えば、神経遮断薬の場合は遅
発性ジスキネシアのような錐体外路系副作用を示し、ベ
ンゾジアゼピン類は依存性を起こすおそれがある。
他面において、本発明は、（イ）精神分裂症又は繰病の
ような精神障害、（ロ）不安、（ハ）悪心又は嘔吐、（
ニ）胃内容うつ滞、（ホ）消化不良、逆流性食道炎、消
化性潰瘍、鼓張及び過敏性腸症候群のような胃腸機能不
全症状、（へ）片頭痛、（ト）痛み、のあるヒト又は動
物の患者の治療方法を提供するが、この方法は式（Ｉ）
の化合物又はその生理学上許容される塩もくしは溶媒和
物のａ動量を投与することからなる。
したがって、本発明は、−数式（Ｉ）の化合物並びにそ
の生理学上許容される塩及び水和物等の溶媒和物から選
択される少なくとも１種の化合物を含有し、人又は獣医
学用に適しかつ慣用的投与経路用に処方された医薬組成
物を提供するものである。
このような組成物は、１種以上の生理学上許容される担
体又は賦形剤を用いて常法により処方される。
例えば、本発明の化合物は、経口、経口腔、非経口もし
くは経直腸投与用として又は吸入もしくは通気による（
口又は鼻を介する）投与に適した形態に処方される。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば（イ）結合剤（
例えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビ
ニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、（ロ）フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セ
ルロース又はリン酸水素カルシウム）の（ハ）滑沢剤（
例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ
）、（ニ）崩壊剤（例えば、ポテトデンプン又はグリコ
ール酸ナトリウムデンプン）、（ホ）湿潤剤（例えば、
ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許容される賦
形剤を用いて常法に従い製造される錠剤又はカプセル等
の形態をとることができる。錠剤は、技術的に周知の方
法でコーティングすることもできる。経口投与用液体製
剤は例えば溶液剤、シロップ剤もしくは懸濁液剤のよう
な形態をとってもよいし、又はそれらは使用前に水又は
他の適当なビヒクルで調製される乾燥製剤として製造し
てもよい。このような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソ
ルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素添加食
用脂肪類）、乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴ
ム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エ
ステル類、エタノール又は分別化植物油）、保存剤（例
えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル
又はソルビン酸）のような薬学−Ｌ許容される添加剤を
用いて常法に従い製造される。製剤中には、適当であれ
ば、緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤を含有させても
よい。
経口投与用製剤は適切には活性成分の制御的放出性を付
与するように処方される。
経口膣投与の場合、組成物は常法に従って処方される錠
剤又はロゼンジの形態をとることができる。
本発明の化合物は、注射向岸経口投与用として処方する
こともできる。注射用処方剤は、保存剤が添加された、
例えばアンプル入りの又は復数用量容器入りの単位投薬
型として製造される。組成物は油性又は水性ビヒクル中
で懸濁液剤、溶液剤又は乳濁液剤のような形態をとって
もよいし、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような処
方剤を含有してもよい。又は、活性成分は使用前に例え
ば無菌パイロジエン不含水のような適当なビヒクルで調
製される粉末形態であってもよい。
本発明の化合物は、例えはばカカオ脂又は他のグリセリ
ド類のような慣用的生薬基剤を含有した小葉又は滞留性
浣腸剤のような経直腸組成物として処方することもでき
る。
前記処方側以外に、本発明の化合物はデボ（ｄｅｐｏｔ
　）製剤として処方できる。このような長期作用処方剤
は植込み（例えば、皮下又は筋肉内）により又は筋肉内
注射により投与される。よって、例えば本発明の化合物
は、適当な高分子もしくは疎水性物質（例えば許容され
る油の中にエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂と
一緒に、又は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩とし
て処方される。
吸入投与の場合、本発明の化合物は、適当な噴射剤、例
えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ
タン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は
他の適当な気体を用いて、加圧バック又はネブライザー
からエアゾールスプレー噴射によって好都合に放出され
る。加圧エアゾールの場合、投薬単位又は計測量を放出
するためのバルブを具備させることによって計測される
。
吸入又は通気の場合に用いられる例えばゼラチンのカプ
セル及びカートリッジは、本発明の化合物及びラクトー
ス又はデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を
含有させて製造することができる。
（体重的７０ｋｇの）ヒトに投与する場合に本発明の化
合物に関して提案される投与量は、投薬単位当たり活性
成分０．０５〜１００ｍｇ、好ましくは０６１〜５０ｆ
ｆ１ｇであって、例えば１日に１〜４回投与される。患
者の年令及び症状に応じて投与ｎに日常的変更を加える
ことが必要となることは明らかである。投与量は投与経
路によっても変動する。
化合物の製造 本発明の別の面として、一般式（１）の化合物及びその
生理学上許容される塩もしくは溶媒和物は、下記−膜性
により製造される。以下の記載において、基Ｒ１〜Ｒ５
は他に指示のない限り一般式（１）の化合物の場合と同
義である。
第一の一般法（Ａ）によれば、式（１）の化合物は、式
（ＩＩ）の化合物： 又はその塩もしくは保：Ｊ誘導体をアルキル化剤によっ
てアルキル化し、次いで必要であれば保護基を脱離させ
ることにより製造することができる。
本発明の上記方法において用いられるアルキル化剤とし
ては、式Ｒ５Ｚの化合物〔Ｚは、ハロゲン原子（例えば
、塩素、臭素又はヨウ素）、アシルオキシ基（例えば、
トリフルオロアセトキシ又はアセトキシ）又はスルホニ
ルオキシ基（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホ
ニルオキシ）のような脱離性原子又は基を表わす〕又は
式（Ｒ）２Ｓ０４の硫酸エステルがある。
アルキル化反応は、置換アミド（例えば、ジメチルホル
ムアミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）
又は芳香族炭化水素（例えば、トルエン）のような不活
性有機溶媒中、塩基の存在下で行なうことが都合よい。
適当な塩基としては、例えばアルカリ金属水素化物（例
えば、水素化ナトリウム）、アルカリ金属アミド（例え
ば、ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミ
ド）及びアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウ
ムもしくはカリウムのメトキシド、エトキシド又はｔ−
ブトキシド）がある。反応は一８０〜＋１００℃、好ま
しくは一８０〜＋２５℃のの温度で行なうことが都合よ
い。
上記方法（Ａ）によってＲ１が水素原子を表わす式（１
）の化合物を製造することが望まれる場合には、アルキ
ル化剤によりアルキル化されることを防止するためカル
バゾロン窒素原子を保護することが必要であることは明
らかである。保護基は、以下で参照される、チオドラ・
ダブりニー・グリーン（ジョン・ワイリー・アンド・サ
ンズ、１９８１年）　　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇ
ｒｅｅｎｅ　（Ｊｏｂｎ　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　５ｏｎｓ
　１９８１））による“有機合成における保護基＠（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）の中で記載されているもの
のような慣用的保護基であってもよい。
式（ＩＩ）の化合物は、英国特許第 ２１５３８２１Ａ号明細書に記載された方法及びそこに
記載されたものに類似した方法によって製造される。
もう一つの一般法（Ｂ）によれば、一般式（Ｉ）の化合
物又はその塩もしくは保護誘導体は常法に従い式（Ｉ）
の別の化合物に変換される。このような常法としては、
水素添加、アルキル化及びアシル化がある。
例えば、水素添加はアルケニルもしくはアルキニル置換
基をアルキル置換基に変換するか又はアルキニルをアル
ケニル置換基に変換するために利用される。
一般法（Ｂ）による水素添加は、常法により、例えば貴
金属触媒（例えば、パラジウム、ラネーニッケル、白金
又はロジウム）の存在下水素を用いて行なわれる。触媒
は例えば活性炭に担持させることができ、或はトリス（
トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリドのような均
一触媒が用いられてもよい。水素添加は、アルコール（
例えば、エタノール）、エーテル（例えば、ジオキサン
）又はエステル（例えば、酢酸エチル）のような溶媒中
−２０＋１００℃、好ましくは０〜５０℃の温度で一般
に行なわれる。
一般法（Ｂ）のアルキル化は、例えばＲ１及びり Ｒ″′の一方又は双方が水素原子を表わす式（１）の化
合物において行なわれる。
“アルキル化”という語は、シクロアルキル又はアルケ
ニル基のような他の基の導入も含む。例えば、Ｒ１が水
素原子を表わす式（１）の化合物は、Ｒ１がＣアルキル
、Ｃシクロアルキ１−１０　　　　　　　　　３−フ ル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３
−７シクロアルキルＣｌ−４アルキル又はフェニルＣｌ
−３アルキル基を表わす対応化合物に変換することがで
きる。
上記アルキル化反応は、式Ｒ８Ｚの化合物（ＲはＣｌ−
１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アル
ケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキ
ルＣ１−４アルキル又はフェニルＣ１−３アルキル基を
表わし、ＺはＺに関し前記で定義されたようなハロゲン
原子又はアシルオキシもしくはスルホニルオキシ基のよ
うな脱離性原子又は基を表わす）又は式（Ｒ８）　ＳＯ
の硫酸エステルから選択される適当なアルキル化剤を用
いて行なわれる。
アルキル化反応は、置換アミド（例えば、ジメチルホル
ムアミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）
又は芳香族炭化水素（例えば、トルエン）のような不活
性何機溶媒中、好ましくは塩基の存在下で行なうことが
好都合である。適当な塩基としては、例えばアルカリ金
属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、アルカリ金
属アミド（例えば、ナトリウムアミド又はリチウムジイ
ソプロピルアミド）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸
ナトリウム）又はアルカリ金属アルコキシド（例えば、
ナトリウムもしくはカリウムのメトキシド、エトキシド
又はｔ−ブトキシド）かある。反応は一２０〜１００℃
、好ましくは０〜５０℃の温度で行なわれることが好都
合である。
−膜性ＣＢ）によるアシル化は、Ｒ１が水素原子を表わ
す式（Ｉ）の化合物から、Ｒ１がは−ＳＯＲ６を表わす
式（１）の化合物を製造するために利用される。アシル
化反応は適当なアシル化剤を用いて常法に従い行なわれ
る。
上記転換において望ましくない副作用を避けるため、間
通となっている化合物の分子中の感受性基を保護するこ
とが必要又は望ましいことは明らかである。例えば、ケ
タール又はチオケタールとしてケト基を保護することが
必要である。更には例えばアリールメチル（例えば、ベ
ンジル又はトリメチル）基カルバゾロン窒素原子を保護
することが必要であろう。
もう一つの一般法（Ｃ）によれば、式（１）の化合物は
、式（１）の化合物の保護型から保護基を脱離させるこ
とによって製造される。脱保護は、チオドラ・ダブりニ
ー・グリーンによる“有機合成における保護基“　（ジ
ョン・ワイリー・アンド・サンズ、１９８１年）で記載
されている方法のように常法に従い行なわれる。
例えば、アルキレンケタール基のようなケタールは、塩
酸のような鉱酸との処理によって脱離される。チオケタ
ール基は、エタノールのような適当な溶媒中水銀塩（例
えば、塩化水銀）との処理によって開裂される。アリー
ルメチルＮ−保護基は触媒（例えば、パラジウム炭）の
存在下での水素添加分解により開裂され、トリチル基は
酸加水分解により（例えば、希塩酸又は酢酸を用いて）
開裂される。
本発明の化合物を塩、例えば生理学上許容される塩とし
て単離することが望まれる場合には、アルコール（例え
ば、エタノール又はメタノール）、エステル（例えば、
酢酸エチル）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラ
ン）のような適当な溶媒中、適当な酸で、好ましくは当
量で、一般式（Ｉ）の遊離塩基を処理することによって
達成される。
式（１）の化合物の生理学−に許容される等偽物は常法
に従い製造される。
本発明の化合物の各々のエナンチオマーは、光学活性分
割酸のような慣用的手段を用いてエナンチオマー混合物
（例えば、ラセミ体混合物）の分割によって得られる〔
例えば、イー・エルφエリール（Ｅ、　Ｌ、　Ｅｌｌｅ
ｌ　）による“炭素化合物の立体化学′　（マグロ−・
ヒル、１９６２年）及びニス・エッチ・ワイレン（Ｓ、
１１．　Ｗｉｌｅｎ）による“分割試薬表”　　（Ｔａ
ｂｌｅｓ　ｏｒ　Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ　ＡｇｅｎＬｓ＞
参照〕。
本発明の化合物を製造するため上記諸法は、一連の製造
過程の最終主工程で利用される。同様の一般法は必要な
化合物の段階的製造において中間段階として望ましい基
を導入するために利用され、しかもこれらの−膜性はこ
のような多段階方法において様々に組合わされ得ること
は明らかである。
多段階方法における反応順序は、当然のことながら、適
用される反応条件が最終生成物として望まれる分子中の
基に影響を与えないように選択されるべきである。
下記の例は、本発明を説明するためのものである。すべ
ての温度は℃である。
例１ １．２，３．９−テトラヒドロ−３，９−ジメチル−３
−（（２−メチル−ＩＨ−イミダゾルー１−イル）メチ
ル〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オンｎ−ブチルリチウ
ム（１，５３Ｍへキサン溶液１．３７ｍ１）を乾燥テト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（０
，３０ｍ１）の溶液に窒素下−７８℃で攪拌しながら滴
下し、溶液を一５〜０℃で３０分間攪拌した。溶液を一
７８″に冷却し、窒素下−７８６で攪拌しながらカニユ
ーレを介して１，２，３．９−テトラヒドロ−９−メチ
ル−３−［（２−メチル−ＩＨ−イミダゾルー１−イル
）メチル］　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（５００■
）に加えた。−７８℃で５．５時間後、ヨードメタン（
０，１３ｍ１）を加え、−７８°で２時間次いで室温で
１３時間攪拌を続けた。混合物を飽和塩化アンモニウム
水（３０ｍｌ）で処理し、クロロホルム（５Ｘ３０ｍｌ
）で抽出し、一つにまとめて乾燥（Ｎ　ａ　２Ｓ　０４
　）された有機抽出液を蒸発させた。残渣を他の三つの
同一反応から得られる残渣と合わせ、酢酸エチルから結
晶化させた。沈殿物をｉ戸去し、捨て、母液を蒸発させ
た。残留泡状物をＨＰＬＣ（５μｍスフエリソーブ（Ｓ
ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ）シリカゲルの１７０ＸＳｍｍカラ
ム及びギルソン・オートブレブ（Ｇｉｌｓｏｎ　Ａｕｔ
ｏ−ｐｒｃｐ）機を用いる〕により精製し、ヘキサン−
クロロホルム−エタノール−０，８８０アンモニア（４
７６：４７６：４８１：１）で溶離させて、標題化合物
の遊離塩基（１７２ｍｇ）を得た。エタノール（２ｍｌ
）中４−メチルベンゼンスルホン酸−水和物（１０４＋
ａｇ、０．　５５ｍＬＩｌｏｌ）の力旧１μ溶液を加え
、冷却して、標題化合物を微細白色針状（１８０ｍｇ）
として結晶化させた。ｍｐＨ５−１２０＃。
実測値：Ｃ，６３，８，Ｈ，６，７，Ｎ、８．０゜Ｃ１
９Ｈ２１Ｎ３０゛Ｃ７Ｈ８°３　Ｓ　。
０．８４Ｃ２Ｈ６０，０，１８Ｈ２０：Ｉ’算値：Ｃ，
６３，７５；Ｈ，６，６５； Ｎ、８．１％。
水分分析実測値：０．６２％ｗ　／　ｗ■ｏ、１８ｏｌ
Ｈ２０ 下記の例は、本発明の医薬処方剤を説明するたためのも
のである。“活性成分”という語は、ここでは式（１）
の化合物を表わすために用いられる。
経口投与用錠剤 錠剤は直接圧縮法又は湿式顆粒圧縮法のような常法によ
り製造される。
錠剤は、標準的方法によりヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのような適当なフィルム形成物質でフィルムコ
ーティングしてもよい。又は錠剤は糖衣コーティングす
ることもできる。
直接圧縮法 錠　剤　　　　　　　　　　　　　ＩＩｇ／錠剤活性成
分　　　　　　　　　　　　　　５．００リン酸水素カ
ルシウムＢＰ’　　　　　８２．７５クロスカルメロー
スナトリウムＮＦ　　　Ｌ、８ステアリン酸マグネシウ
ムＢＰ　　　　　Ｏ□　４５圧縮重瓜　　　　　　　　
　　　　　９０．０＊直接圧縮法に適した等級品 活性成分を６０メツシユ篩に通し、リン酸水素カルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マ
グネシウムと混合する。得られる混合物を５．５ｍ＋＊
平斜面端パンチ装備マネスティ−（Ｍａｎｅｓｔｙ　）
　Ｆ　３打錠機によって錠剤に圧縮した。
異なる強度の錠剤は、活性成分／賦形剤比又は圧縮重量
を変えかつ適したパンチを用いることによって製造する
ことができる。
静脈内投与用注射剤 ａ＋ｇ／ｍｌ 活性成分　　　　　　　　　　　　　０．５塩化ナトリ
ウムＢＰ　　　　　　　　　適　徽注射用水ＢＰ　　　
　　　　全ｍ　　　　１．Ｏｍｌ塩化ナトリウムは溶液
の張度を調整するために加えられ、ｐＨは活性成分の最
適な安定性及び／又は溶解性を高め得るようなｐＨに酸
又はアルカリを用いて調整される。或は、適当な緩衝塩
を用いてもよい。
溶液を調製し、透明化し、適当なサイズのアンプルに充
填し、ガラス融解によって密封する。注射液は許容され
るサイクルの１つでオートクレーブ中加熱することによ
り殺菌する。又は、溶液は濾過滅菌され、次いで無菌条
件下で無菌アンプルに充填することができる。溶液は窒
素又は他の適当な気体の不活性雰囲気下で充填すること
もできる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）の化合物並びにその生理学上許容さ
    れる塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、 Ｒ＾１は、水素原子又はＣ＿１＿−＿１＿０アルキル、
    Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロ
    アルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アル
    ケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキニル、フェニル、フ
    ェニルＣ＿１＿−＿３アルキル、−ＣＯ＿２Ｒ＾６、−
    ＣＯＲ＾６、−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７もしくは−ＳＯ＿２
    Ｒ＾６から選択される基を表わす （Ｒ＾６及びＲ＾７は、同一でも異なっていてもよくて
    各々水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキルもしくはＣ＿３
    ＿−＿７シクロアルキル基、又はフェニルもしくはフェ
    ニルＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、この場合にお
    いてフェニル基は場合により１以上のＣ＿１＿−＿４ア
    ルキル、Ｃ＿１＿−＿４　アルコキシもしくはヒドロキ
    シ基又はハロゲン原子で置換されているが、但しＲ＾６
    はＲ＾１が基−ＣＯ＿２Ｒ＾６又は−ＳＯ＿２Ｒ＾６を
    表わす場合には水素原子を表わさない）、 Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４で表わされる基の一つは、水
    素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シ
    クロアルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニルもしくはフェ
    ニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であり、他の二つの基の
    各々は同一でも異なっていてもよくて水素原子又はＣ＿
    １＿−＿６アルキル基を表わす、 Ｒ＾５は、Ｃ＿１＿−＿６アルキル基を表わす〕 ２、一般式（ I ）において、Ｒ＾１が水素原子又はＣ
    ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル
    もしくはＣ＿３＿−＿６アルケニル基を表わす、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式（ I ）において、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾
    ４により表わされる基の一つがＣ＿１＿−＿３アルキル
    、Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル又はＣ＿３＿−＿６ア
    ルケニル基を表わし、他の二つの基の各々は同一でも異
    なっていてもよくて水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキ
    ル基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、一般式（ I ）において、Ｒ＾２がＣ＿１＿−＿３
    アルキル基を表わし、Ｒ＾３及びＲ＾４がともに水素原
    子を表わす、特許請求の範囲第１項又は第３項記載の化
    合物。 ５、一般式（ I ）において、Ｒ＾５がＣ＿１＿−＿３
    アルキル基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ６、一般式（ I ）においてＲ＾１がメチル基を表わし
    、Ｒ＾２がメチル基を表わし、Ｒ＾３が水素原子を表わ
    し、Ｒ＾４が水素原子を表わし、Ｒ＾５がＣ＿１＿−＿
    ６アルキル基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ７、１，２，３，９−テトラヒドロ−３，９−ジメチル
    −３〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メ
    チル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オン並びにその生理学
    上許容される塩及び溶媒和物である、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ８、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
    物並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物か
    ら選択される少なくとも１種の化合物を１種以上の生理
    学上許容される担体又は賦形剤と一緒に含有する医薬組
    成物。 ９、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
    物又はその塩の製造方法であって、 （Ａ）一般式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上記式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請
    求の範囲第１項記載と同義である）又はその塩もしくは
    保護誘導体をアルキル化するか、 （Ｂ）特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）のう
    ち１種の化合物又はその塩もしくは保護誘導体を、特許
    請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の別の化合物又
    はその塩もしくは保護誘導体を得るための慣用的相互変
    換反応に供するか、 （Ｃ）一般式（ I ）の化合物又はその塩の保護誘導体
    を保護基又は基群を脱離させるための反応に供するか、
    更に必要及び／又は所望であれば、工程（Ａ）、（Ｂ）
    又は（Ｃ）から得られる化合物を、 （１）いずれかの保護基又は基群を脱離させる、 （２）得られる一般式（ I ）の化合物又はその塩を生
    理学上許容される塩又はその溶媒和物に変換する、及び （３）一般式（ I ）の化合物がエナンチオマー混合物
    として得られる場合には、場合により所望のエナンチオ
    マーを得るために混合物を分割する、 ことからなる更に１以上の反応に供すること、を特徴と
    する、ヘテロ環式化合物の製造法。 １０、一般式（ I ）において、Ｒ＾１が水素原子又は
    Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロア
    ルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フェニルもしくは
    フェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わし、Ｒ＾２、
    Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５が特許請求の範囲第１項記載
    と同義である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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