KR970005300B1

KR970005300B1 - 락탐 유도체

Info

Publication number: KR970005300B1
Application number: KR1019880011330A
Authority: KR
Inventors: 해롤드 코우티스 이안; 촬스 노쓰 피터; 윌리암 옥스포드 알렉산더
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드; 배리 안토니 뉴샘
Priority date: 1987-09-03
Filing date: 1988-09-02
Publication date: 1997-04-15
Also published as: JP2941702B2; DK170506B1; JPH01151578A; KR890005109A; JPH09136889A; DK490188D0; JP2602915B2; DK490188A

Abstract

내용 없음.

Description

락탐 유도체

본 발명은 락탐 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 의약 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 1차 구심성 신경의 말단에 위치하는 종류의 5-HT 수용체에서 5-히드록시트립타민(5-HT)의 강력하고 선택적인 길항제인 화합물에 관한 것이다. 현재 이러한 종류의 수용체는 5-HT₃수용체로 명령되어 있고, 또한 중추 신경계에도 존재한다. 5-HT는 중추 신경계에서 뉴런 경로에 널리 존재하며,이들 5-HT함유경로의 장해는 기분, 정신운동 작용, 식욕 및 기억력과 같은 행동 양식을 변화시키는 것으로 알려져 있다.

5-HT₃수용체에 길항 작용을 갖는 화합물들은 이전에 개시된 바 있다.

즉, 예를 들면 영국 공개 특허 제2153821A호 및 유럽 공개 특허 제191562호, 동 제219193호 및 동 제210840호에는 하기 일반식으로 표시될 수 있는 3-이미다졸 릴메틸테트라히드로카르바졸론 및 그의 생리학적으로 혀용되는 염 및 용매화물이 기재되어 있다.

상기식에서, R¹은 수소 원자이거나 또는 C_1-10알킬, C_3-6알케닐, C_3-10알키닐, C_3-7시클로알킬, C_3-7시클로알킬, C_1-4알킬, 페닐 또는 페닐C_1-3알킬 중에서 선택된 기이며, Q가 수소원자인 경우, R¹또한 -CO₂R⁵, -COR⁵, -CONR⁵R⁶또는 -SO₂R⁵[여기에서, R⁵및 R⁶는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, C_1-6알킬 또는 C_3-7시클로알킬기, 또는 페닐 또는 페닐C_1-4알킬기 (이 때 페닐기는 임의로 1개 이상의 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 히드록시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환됨)이나, 단 R₁이 -CO₂R⁵또는 -SO₂R⁵기인 경우 R⁵는 수소 원자가 아님)이고, R₁, R₃및 R₄로 표시된 기 중의 1개는 수소 원자 또는 C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-6알케닐, 또는 페닐C_1-3알킬기이고, 나머지 2개의 기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 C_1-6알킬기이며, Q는 수소 원자 또는 할로겐 원자 또는 히드록시, C_1-4알콕시 또는 C_1-6알킬기 또는 -NR⁷R⁸또는 -CONR⁷R⁸기(여기에서, R⁷및 R⁸은서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 C_1-4알킬 또는 C_3-4알케닐기 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 포화 5원 내지 7원 고리를 형성함)이다. 본 발명자들은 상기한 화합물과 구조가 상이하며, 5-HT₃수용체에서 5-HT의 효과에 대한 강력한 길항제인 신규 화합물군을 발견하였다.

본 발명은 하기 일반식 (I)의 삼환 락탐 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.

상기식에서, Im은 하기 일반식

(여기에서 R²,R³및 R⁴로 표시된 기 중의 1개는 수소 원자 또는 C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-6알케닐, 페닐 또는 페닐C_1-3알킬기이고, 나머지 2개의 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 C_1-6알킬기임)의 이미다졸릴기이고, R¹은 수소원자이거나 또는 C_1-6알킬_,C_3-6알케닐, C_3-10알키닐, C_3-7시클로알킬, C_3-7시클로알킬C_1-4알킬_,페닐, 페닐C_1-3알킬, 페닐메톡시메틸, 페녹시에틸, 페녹시메틸, -CO₂R⁵,-COR⁵, -CON⁵R⁶또는 -SO₂R⁵[여기에서, R⁵및 R⁶는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, C_1-6알킬 또는 C_3-7시클로알킬기, 또는 페닐 또는 페닐C_1-4알킬기(이 때, 페닐기는 임의로 1개 이상의 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 히드록시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환됨)이나, 단 R¹이-CO₂R⁵또는 -SO₂R⁵기인 경우 R⁵는 수소 원자가 아님] 중에서 선택된 기이며, n은 2 또는 3이다.

본 발명의 한 측면에 의하면, 본 발명은 R¹이 수소 원자이거나 또는 C_1-6알킬, C_3-6알케닐, C_3-10알키닐, C_3-7시클로알킬, C_1-4알킬, 페닐 또는 페닐 C_1-3알킬(n 및 Im은 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)인 일반식([)의 화합물을 제공한다.

일반식 (I)의 화합물의 생리적으로 허용되는 염 중 적합한 것으로는 유기산 또는 무기산을 사용하여 형성된 산 부가염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 알킬-, 또는 아릴술폰산염(에, 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염), 인산염, 아세트산염, 시트르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 푸마르산염 및 말레산염을 들 수 있다. 용매화물은 예를 들면 수화물일 수 있다.

일반식 (I)의 화합물의 광학 이성질체 및 이들의 라세미 혼합물을 포함하여 그의 혼합물 모두와 일반식([)의 화합물의 기하 이성질체 모두는 본 발명에 포함된다.

일반식 (I)에 있어서, 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 프로프-2-일, n-부틸, 부트-2-일, 2-메틸프로프-2-일, n-펜틸, 펜트-3-일 또는 n-헥실일 수 있다. C_3-6알케닐기는 예를 들면 프로페닐 또는 부테닐기일 수 있다. R¹이 C_3-6알케닐 또는 C_3-10알키닐이거나, R³이 C_3-6알케닐기이거나 또는 R⁷또는 R⁸이 C_3-4알케닐기인 경우, 이중 또는 삼중 결합은 질소 원자에 인접할 수 없다. 페닐C_1-3알킬기는 예를 들면, 벤질, 페네틸 또는 3-페닐프로필기일 수 있다. C_3-7시클로알킬기는 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기일 수 있다.

일반식 (I)의 화합물 중 바람직한 부류는 R¹이 수소 원자 또는 C_1-6알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, 프로프-2-일), C_3-4알케닐(예, 프로프-2-에닐), C_3-4C알키닐(예, 프로프-2-이닐), C_5-6시클로알킬(예, 시클로펜틸), C_5-6시클로알킬메틸(예, 시클로펜틸메틸), 페닐C_1-2알킬(예, 벤질), 페닐메톡시메틸, N, N-디C_1-3알킬카르복스아미도(예, N,N-디메틸카르 보스아미도) 또는 C_1-3알킬술포닐(예, 메틸술포닐)기인 화합물이다. 더욱 바람직하게는, R¹이 C_1-4알킬(예, 메틸 또는 n-프로필), C_3-4알키닐(예, 프로프-2-이닐), C_5-6시클로알킬(예, 시클로펜틸), C_5-6시클로알킬메틸(예, 시클로펜틸메틸), 페닐C_1-2알킬(예, 벤질), 페닐메톡시메틸, 또는 N, N-디C_1-3알킬카르복스아미도(예, N, N-디메틸카르복스아미도)기이다.

일반식 (I)의 화합물 중 또 다른 바람직한 부류는 R²가 수소 원자 또는 C_1-3알킬(예, 메틸)기, 더욱 바람직하기로는 수소 원자인 화합물이다.

일반시 (I)의 화합물 중 또 다른 바람직한 부류는 R³이 수소 원자 또는 C_1-3알킬(예, 메틸)기, 더욱 바람직하기로는 수소 원자인 화합물이다.

일반식 (I)의 화합물 중 또 다른 바람직한 부류는 R⁴가 수소 원자 또는 C_1-3알킬(예, 메틸 또는 n-프로필)기인 화합물이다. 가장 바람직하게는 R⁴가 메틸기이다.

R²및 R³이 수소 원자인 경우, R⁴는 C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-6알케닐 또는 페닐 C_1-3알킬인 것이 바람직하고, C_1-6알킬인 것이 더욱 바람직하다.

또한, 일반식 (I)의 화합물 중 바람직한 부류는 n이 2인 화합물이다.

일반식 (I)의 화합물 중 바람직한 군은 R¹이 수소 원자 또는 C_1-4알킬, C_3-4알케닐, C_3-4알키닐, C_5-6시클로알킬, C_5-6시클로알킬메틸, 페닐C_1-2알킬, 페닐메톡시메틸, N, N-디C_1-3알킬카르복스아미도 또는 C_1-3알킬술포닐기이고, R²가 수소 원자이며, R³및 R⁴가 각각 수소 원자 또는 C_1-3알킬기인 화합물이다.

일반식 (I)의 화합물 중 특히 바람직한 군은 R¹이 메틸, n-프로필, 프로프 -2-이닐, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 벤질 또는 N, N-디메틸카를복스아미도기이고, R²및 R³가 각각 수소 원자이며, R⁴가 메틸기인 화합물이다.

본 발명에 의한 바람직한 화합물은 다음과 같다. 즉, 2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-2-[(5-메틸-lH-이미다졸-4-일)]-lH-피리도[4, 3-b)]인돌-1-온, 2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-(페닐메틸)-2-[(5-메틸-1H-아미다졸-4-일)메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1, 온, 5-시클로펜틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1H-이미디졸-4-일)메틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온, 2, 3, 4, 3-b]인돌-1-온, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및용매화물.

본 발명의 화합물에 의한 5-HT₃수용체에서 5-HT의 강력하고 선택적인 길항 작용은, 쥐의 엔토하이날(entorhinal) 피질 균등질에서의 그의 3-(5-메틸-1H-이미다졸-4-1일)-1-[1-(메틸-t3)-1H-인돌-3-일]-1-프로판은 결합억제능[지.킬페트릭(G. Kilpatrick)등에 의해 Nature 1987년 제330호, 제746페이지에 기재된 일반적 방법에 따름]에 의해, 및 (또는)쥐의 단리된 미주 신경 제제의 5-HT-유발 분극 소실억제기능에 의해 증명되었다.

본 발명에 의한 특정 화합물은, 5-HT₃수용체에서 5-HT의 강력하고 선택적인 길항제로서의 이들의 작용 이외에도 작용의 지속 기간을 연장시키는 이점을 갖는다.

작용의 효력 및 지속 기간 양자에 있어서 특히 바람직한 화합물은 2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물이다. 이 화합물의 바람직한 염은 염산염 및 말레산염이다.

5-HT₃수용체에서 5-HT의 효과를 길항하는 일반식 (I)의 화합물은 정신병 질환(예, 정신분열증 및 조병),불안 및 특히 암 화학요법 빛 방사선 요법화 관련된 오심과 구토와 같은 증상 치료에 유용하다. 일반식(I)의 화합물은 또한 위 울혈; 소화불량, 소화성 궤양, 역류성 식도염, 고창 및 과민성 장 증후군으로 나타나는 것과 같은 위장 기능 장해의 증상; 편두통; 및 진통 치료에도 유용하다. 일반식 (I)의 화합물은 또한 약품 및 남용 물질에 대한 의존 상태, 우울증 및 치매 및 기타 인식성 질환 치료에도 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 또다른 측면에 의하면, 본 발명은 정신분열증 또는 조병과 같은 정신병 질환; 또는 불안; 오심 또는 구토; 위 울혈; 소화불량, 역류성 식도염, 소화성 궤양, 고창 및 과민성 장 증후군과 같은 위장 기증 장해의 증상; 편두통; 또는 진통을 앓는 사람 또는 동물 환자의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 일반식 ([)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다.

따라서, 본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예, 수화물) 중에서 선택된 적어도 1개의 화합물로 이루어지고, 임의의 편리한 방식으로 투여할 수 있도록 제제화되며, 인체용 의약품 또는 수의과용 의약품으로 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.

이와 같은 조성물은 1개 이상의 제약상 허용되는 담체 및(또는) 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제제화될 수 있다.

따라서, 본 발명에 의한 화합물은 경구, 구강, 비경구 또는 직장내 투여용으로, 또는 (입 또는 코를 통한)흡일 또는 가스 주입법으로 투여하기에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.

경구 투여용 제약 조성물은, 결합제(예, 전젤라틴화 옥수수전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 충전제(예,락토오스, 미세결정형 셀룰로오스 또는 인산수소칼슘), 윤활제(예, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카), 붕해제(예,감자 전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트) 또는 습윤제(예, 황산라우릴 나트륨)와 같은 제약상 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조되는, 예를 들면 정체 또는 캡슐제의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법으로 피복시킬 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 예를 들면 용액제, 시럽제 또는 현탁액제의 형태를 취할 수 있거나 또는 이들은 사용전에 물 또는 다른 적합한 부형제와 혼합되기 위한 건조한 생성물로서 존재할 수 있다. 이와 같은 액상 제제는 현탁제(예, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소 첨가된 식용유), 유화제(예, 레시틴 또는 아라비아 고무), 비수용성 부형제(예, 아몬드유, 오일상 에스테르 또는 에틸 알코올 또는 분별 식물성유) 및 방부제(예, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 제약상 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 제제는 또한 적당한 완충염, 풍미제,착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.

경구 투여용 제제는 유효 화합물의 조절된 방출을 얻도록 적합하게 제제될 수 있다.

구강 투여용 조성물은 통상적인 방법으로 제제되는 정제 또는 함당정제(含糖鄭濟)의^.형태를 취할 수 있다.

본 발명의 화합물은 거환(巨丸) 주사제 또는 연속 주입제에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 참가되는 방부제와 함께 예를 들면 앰플 또는 다중-복용 용기 중에 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 조성물은 오일상 또는 수성상 부형제 중에 현탁제,용액제 또는 에멀젼제와 같은 형태로 존재할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및 (또는) 분산제와 같은 처방제를 함유할 수 있다. 별법으로, 유효 성분은사용 전에 적합한 부형제, 예를 들면 발연 물질이 없는 멸균수와 혼합되기 위한 분말형으로 존재할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌약 또는 체류 관장제와 같은 직장내 조성물로 제제될 수도 있다.

상기한 제제 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 데포우 제제(depot preparation)로서 제제화될 수도 있다. 이와 같은 장기간 작용하는 제제는 주입(예를 들면, 피하 또는 근육내)또는 근육내 주사로 투여할 수 있다. 즉, 예를 들면 본 발명의 화합물은 적한 중합체 또는 소수성 물질과 함께(예를 들면 허용되는 오일 중의 유화액으로서),또는 이온 교환 수지와 함께, 또는, 난용성 유도체, 예를 들면 난용성 염으로서 제제할수 있다.

흡입법에 의한 투여에 있어서, 본 발명에 의한 화합물은 적합한 분사제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하여 가압 팩이나 또는 분문기로부터의 에어로졸 분무 제형의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에 있어서, 투여량 단위는 계랑된 양을 전달하는 밸브를 장치함으로써 측정될 수 있다. 흡입기 또는 공기흡입기에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하는, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 및 약포를 제제할 수 있다.

비강내 투여에 있어서, 본 발명에 의한 화합물은 적합한 계량 또는 단위 투여량 장치를 통해 투여하기 위한 용액제로서 또는 적합한 전달 장치를 사용하여 투여하기 위해 적합한 담체와 분말 혼합물로서 제제화될 수 있다.

일반식 (I)의 화합물은 또한 다른 치료제와 함께 투여될 수도 있다. 즉, 예를 들면, 위 울혈, 위장 기능 장해의 중상 및 오심 및 구토의 치료시에 일반식 (I)의 화합물은 히스타민 H₂-수용체 길항제(예, 라니티닌, 수포티딘, 1-메틸-5-[[3-3-(1-피레리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트라이졸-3-메탈올, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 또는 록사티딘) 또는 H⁺K⁺ATP아제 억제제(예, 오메프라졸)와 같은 항분비제와 함께 투여될 수 있다.

사람(체중 약 70Kg)에게 투여하기 위해 제시된 본 발명의 화합물의 투여량은 유리 염기의 중량으로서 표시된 단위 투여량 당 유효 성분 0.001 내지 100mg, 바람직하기로는 0.01 내지 50mg, 더욱 바람직하기로는 0.1 내지 20mg이며, 이는 예를 들면, 1일당 1 내지 4회 투여될 수 있다. 이 투여량은 환자의 연령 및 증상에 따라서 통상적으로 달리할 필요가 있다. 투여량은 또한 투여 방식에 따라서도 달라진다.

일반식 (I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하기의 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 하기 설명에서 기 R¹, n및 [m은 달리 기재하지 않는 한 일반식([)에 대해 정의한 바와 같다.

일반적인 방법 (A)에 의하면, 일반식 (I)의 화합물은 하기 일반식 (Ⅱ)

의 화합물을 하기 일반식 (Ⅲ)

LCH₂-[m

[상기 식에서, L은 할로겐 원자(예, 염소, 브롬 또는 요오드), 또는 아실옥시기(예, 트리플루오로아세틸옥시 또는 아세록시), 또는 술포닐옥시기(예, 트리풀로오로메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 메탄술포닐옥시)와 같은 이탈 원자 또는 기임]의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 알킬화시키고, 이어서 필요한 경우, 임의의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. L은 할로겐 원자(예, 염소 원자)가 바람직하다.

반응은 염기 존재 하에, 실온 내지 100℃ 사이의 온도에서 에테르(예. 디메톡시에탄, 디글라임 또는 테르라히드로푸란), 치환 아미드(예, 디메틸포름아미드 또는 n-메틸피롤리돈), 방향족 탄화수소(예, 톨루엔), 케톤(예, 아세톤), 또는 디메틸 술폭시드와 같은 불활성 용매내에서 행할수 있다. 적합한 염기로는 알칼리 금속 수소화물(예,수소화나트륨), 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산나트륨), 알칼리 금속 아미드(예, 나트륨아미드), 알칼리 금속 알콕시드(예, 칼륨 t-부톡시드) 또는 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)이 포함된다.

또 다른 일반적인 방법 (B)에 의하면, 일반식 (I)의 화합물은 통상적인 기술을 사용하여 일반식(I)의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다. 이와 같은 통상적인 기술로는 필요한 경우 보호 및 탈보호를 사용하는 수소 첨가, 알킬화 및 아실화가 포함된다.

즉, 상호 전환 방법 (B)의 일 실시 형태에 의하면, 수소 첨가는 알케닐 또는 알키닐 치환체를 알킬 치환체로, 또는 알케닐 치환체로 전환시키는 데 사용될 수 있다. 수소 첨가는 또한 페닐메톡시메틸기를 수소 원자로 대체하는 데 사용될 수 있다. 일반적인 방법 (B)에 의한 수소 첨가는 통상적인 방법, 예를 들면, 유럽 공개 특허 제242973호에 기재된 바와 같이 촉매 존재 하에 수소를 사용하여 행할 수 있다.

일반적인 방법 (B)에 따른 '알킬화'라는 용어는 시클로알킬, 알케닐 또는 펜알킬기와 같은 기의 도입을 포함한다.

즉, 예를 들면 R¹이 C_1-6알킬, C_3-6알케닐, C_3-10알키닐, C_3-7시클로알킬, C_3-7시클로알킬C_1-4알킬, 페닐C_1-3알킬, 페닐메톡시메틸, 페녹시에틸 또는 페녹시메틸기인 일반식 (I)의 화합물은, R¹이 수소 원자인 일반식 (I)의 화합물을 알킬화시켜서 제조할 수 있거나, 또는 R³이 C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-6알케닐 또는 페닐C_1-3알킬기인 화합물은 통상적인 방법, 예를 들면, 유럽 공개 특허 제242973호에 기재된 바와 같이 R³이 수소 원자인 대응하는 일반식 (I)의 화합물을 알킬화시켜서 제조할 수 있다. 따라서, 이 반응은 바람직하기로는 염기 존재 하에 일반식 R'Z(여기에서 R'는 도입하고자 하는 기이며, Z는 이탈 원소 또는 기임)의 적합한 알킬화제를 사용하여 행할 수 있다.

일반적인 방법 (B)의 또 다른 실시 형태에 의하면, R¹이 -CO₂R⁵, -COR^5,-CONR⁵R⁶또는 -SO₂R⁵인 일반식(I)의 화합물은 R¹이 수소 원자인 일반식 (I)의 화합물을 적절하게 아실화 또는 술포닐화시켜서 제조할 수 있다. 아실화/술포닐화 반응은 예른 들면 유럽 공개 특허 제210840호에 기재된 바와 같은 통상적인 방법에 의하여 적합한 아실화제/술포닐화제를 사용하여 행할 수 있다.

상기 전환 반응에 있어서, 바람직하지 않은 부반응을 피하기 위해 해당 화합물의 분자에서 민감한 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 예를 들면, 인돌 및(또는)이미다졸 질소 원자는, 예를 들면 아릴메틸(예, 트리틸), 아릴메톡시메틸(예, 페닐메톡시메틸), 알킬(예, t-부틸), 알콕시메틸(예, 메톡시메틸), 아실(예, 벤질옥시카르보닐) 또는 술포닐(예, N, N-디메틸아미노술포닐 또는 p-톨루엔술포닐)기로 보호할 필요가 있다.

따라서, 또 다른 일반적 방법 (C)에 의하면, 일반식 (I)의 화합물의 보호된 형태로부터 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 탈보호는 티. 더블유. 그린(T.W. Greene)에 의한 서적(Protective Groups in Organic Synthesis, 존 월리 앤드 선즈(John Wiley and Sons)출판사, 1981년]에 기재된 바와 같은 통상적인 기술을 사용하여 행할 수 있다.

예를 들면, 아릴케록시메틸 N-보호기는 촉매(예, 목탄 기재 팔라듐)존재 하에 가수소분해에 의해 분해서킬 수 있다. 트틸시는 산 가수분해(예, 묽은 염산 또는 아세트산을 사용함)에 의해 분해시킬수 있다. 알콕시알킬기는 무기산(예, 묽은 염산 또는 브롬화수소산)을 사용하여 제거할 수 있다. 아실기는 산성 또는염기성 조건(예, 브로화수소, 묽은 염산 또는 수산화나트륨 사용함)하에서 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 술포닐기는 또한 알칼리성 또는 산성 가수분해에 의해 제거할 수 있으며, N,N-디메틸아미노술포닐기는 또한 광분해에 의해(예를 들면 이미다졸 질소 원자로부터)제거할 수 있다.

일반식 (Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)

(상기 식에서, m은 1 또는 2임)의 옥심 또는 그의 보로된 유도체를 벡크만 재배열 반응(Beckmannrearrangement)시킴으로써 얻을 수 있다. 백크만 재배열 반응은 통상적인 방법, 예를 들면 50 내지 120℃의숭온에서 에데르(예, 다옥산), 아미드(예,디메틸포름아미드) 또는 탄화수소(예, 톨루엔 또는 시클로헥산)와 같은 불활성 용매 내에서 산(예, 폴리인산 또는 황산, 또는 염산, 아세트산 무수물 및 아세트산의 혼합물)을 사용하여 행할 수 있다. 별법으로, 일반식(IV)의 옥심의 히드록시기는 클로라이드(예를 들면 오염화인을 사용함) 또는 히드로카르빌술포네이트(예, 메실레이트 또는 토실레이트) 또는 트리플루오로아세테이트기(통상적인 아실화 방법을 사용함)와 같은 이탈기로 전환시킬 수 있다. 이어서 상기한 불활성 용매 내에서, 예를 들면 20 내지 150℃의 온도에서 가열하여 일반식 (V)

(상기 식에서, m은 1 또는 2임)의 트리시클릭 케톤 또는 그의 보호된 유도체로부터 통상적인 방법을 사용하여, 예를 들면 피리딘과 같은 용매 내에서 예를 들면, 히드록실아민 염산염을 사용하여 제조할 수 있다.

일반식 (Ⅲ)의 화합물 및 그의 보호된 유도체는 공지되어 있거나, 또는 예를 들면 독일연방공화국 공개특허 제3740352호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

일반식 (Ⅴ)의 화합물은 예를 들면, 에이취. 아이다(H. Iida)등에 의해 문헌(J. Org. Chem 1980년 제45호, 제2938페이지]에 기재된 것과 유사한 방법(들)으로 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물을 염, 예를 들면 생리학적으로 허용되는 염으로서 단리시키고자 할 경우, 이것은 유리염기 형태의 일반식(I)의 화합물을 알코올(예, 에탄올 또는 메탄올), 수용성 알코올(예, 수용성 에탄올), 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄), 에스테르(예, 에틸아세테이트) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란)와 같은 적합한 용매 내에서 적합한 산과 바람직하기로는 등량으로 반응시켜서 달성할 수 있다.

생리학적으로 허용되는 염은 또한 일반식 (I)의 화합물의 다른 생리학적으로 허용되는 염을 포함하여 다른 염으로 부터 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물의 개개의 에난티오머는 에난티오머의 혼합물(예, 라세미 혼합물)을 광학적으로 활성인분리산과 같은 통상적인 방법을 사용하여 분리함으로써 얻을 수 있다. 예를 들면 이.엘. 엘리엘(E. L. Eliel)에 의한 서적 [Stereochemistry of Carbon Compounds, 맥그로우 힐(McGraw Hill) 출판사, 1962년] 및 에스,에이취.윌월렌(S.H. Wilen)에 의한 문헌(Tables of Resolving Agents]을 참조한다,

상기 본 발명의 화합물의 제조 방법은 요구되는 화합물의 단계적 제조에 있어서 임의의 단계에서 목적하는 기를 도입하는 기를 도입하는 데에 사용할 수 있으며, 이러한 방법들은 그와 같은 다단계 공정에서 상이한 방법으로 결합될 수 있다. 다단계 공정에서의 반응 순서는 물론 사용되는 반응 조건이 최종 생성물에서 요구되는 분자내의기에 영향을 미치지 않도록 선택되어야 한다.

본 발명을 하기 중간체 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 온도는 모두 ℃로 나타낸다. 박층크로마토그래피(t. l. c.)는 실리카 상에서, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(FCC)는 실리카(Merck 9385)상에서 행하였다. 크로마토그래피에 사용된 용매계 A는 디클로로메탄 : 에탄올 : 0.88 암모니아 용맥이다. 유기 추출물은 지시된 경우 황산 마그네슘 또는 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 다음과 같은 약어를 사용한다. 즉, DMF-디메틸포름아미드, THF-테트라히드로푸란, DME-디메톡시에탄.¹H-N.m.r. 스펙트라는 d₆-디메틸술폭시드 중에서 묽은 용액의 경우 250MHz에서 얻었다.

중간체 1

4-(클로로메틸)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸

염화티오닐(0.82g)을 23℃에서 디클로메탄(50m

) 및 DMF(1.0m

)의 혼합물 중에 현탁시킨 1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-메탄올(1.3g)의 교반 현탁액에 1분에 걸쳐서 첨가하였다. 이와 같이 하여 얻은 용액을 15분 동안 교반시키고, 8% 중탄산나트륨 용액(80m

)으로 추출하였다. 유기상을 물(50m

)로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜서 오일을 얻고, 이것을 응고시켰다. 고상물을 핵산 중에 슬러리화하고, 여과시켜서 표제 화합물(1.28g)을 얻었다. 융점 139-141℃.

중간체2

4-포르밀-N,N-디메틸-5-프로필-1H-이미다졸-1-술폰아미드

염화 디메틸술파모일(0.67m

)을 질소 분위기 하에 건조 디클로로메탄(10m

) 중에 용해시킨 5-프로필-1H-이미다졸-4-카르복스알데히드(860mg) 및 트리에틸아민(0.87m

)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 용액을 환류 온도에서 24시간 동안 가열하고 냉각시켜 물(50m

)에 부은 다음 디클로로메탄(3회×25m

)으로 추출하였다. 합해서 건조한 유기 추출물을 증발시켜서 오일(1.9g)을 얻고, 이것을 에틸아세테이트:헥산(1:1)을 용출제로 사용하여 FCC로 정체시켜서 표제 화합물(500mg)을 얻었다. 융점 57-58℃.

중간체 3

4-(히드록시메틸)-N,N-디메틸-5-프로필-1H-이미다졸-1-술폰아미드

수소화붕소나트륨(139mg)을 질소 분위기 하에 무수 에탄올(5m

) 중에 용해시킨 4-포르밀-N,N-디메틸-5-프로필-1H-이미다졸-1-술폰아미드(450mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 물(30m

)에 붓고, 디클로로메탄(3회×15m

)으로 추출하였다. 합해서 건조한 유기 추출물을 증발시켜서 고상물(425mg)을 얻고 이것을 에테르(2회×10m

)로 처리하여 표제 화합물(350m

)을 얻었다. 융점 86-88℃

중간체 4

4-(클로로메틸)-N, N-디메틸-5-프로필-1H-이미다졸-1-술폰아미드

건조 디클로로메탄(1,2m

) 중에 용해시킨 염화티오닐(0.12m

)의 용액을 질소분위기 하에 건조 디클로로메탄(7.5m

)중에 용해시킨 4-(히드록시케틸)-N, N-디메틸-5-프로필-1H-이미다졸-1-술폰아미드(340mg)의 냉각(0℃) 교반 용액에 적가하였다. 1.5시간 후, 용액을 8% 중탄산나트륨 용액(2회×15m

)으로 세척하고, 수용액상을 디클로로메탄(2회×10m

)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(15m

)로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜서 오일상의 표제 화합물(180mg)을 얻었다. t.l.c (에틸아세테이트) Rf 0.68.

중간체 5

3, 4-디히드로-4-메탈시클로펜트[b]-인돌-1(2H)-온 옥심

피리딘 중의 3, 4-디히드로-4-메틸시클로펜트[b]인돌-1(2H)-온(1.7g) 및 히드록실아민 염산염(1.925g)을 60℃에서 18시간 동안 가열한 후 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켜서 잔류물을 얻고, 여기에 8% 중탄산나트륨(150m

)을 첨가하였다. 에틸아세테이트(300m

)로 추출하여 유기층의 현탁액을 생성시키고, 이 층과 결합된 고상물을 수용액층으로부터 분리시켰다. 수용액층을 에틸아세티이트(250m

)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물(및 현탁된 고상물)을 증발시켜서 잔류물을 얻고, 에탄올(150m

) 및 메탄올(150m

) 혼합물과 함께 비동시킨 후 약 50℃로 냉각시켰다. 잔류물을 이 용액으로부터 FCC 실리카 상에 흡착시키고, FCC 컬럼에 가하였다. 에틸아세테이트/3-10% 메탄올로 용출시켜서 표제 화합물(1.69g)을 얻었다. 융접 219-224℃ (분해).

중간체 6

2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온

3, 4-디히드로-4-메틸시클로펜트[b]인돌-1(2H)-온 옥심(1.53g), 폴리인산(40g) 및 디옥산(15m

)을 질소 분위기 하에 110-120℃에서 2.2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 2N 탄산 나트륨 용액(1

)으로 처리하였다. 현탁액을 에틸아세테이트(4회×400m

)로 추출하고, 합한 추출물을 건조시켰다. 증발시켜서 고상물(1.43g)을 얻고, 이것을 에틸아세테이트/시클로헥산 중에서 재결정시켰다. 이 고상물을 계A(200:10:1)를 용출제로 사용하여 FCC로 정제시켜서 고상물(1.26g)을 얻고, 이것을 에탄올 중에서 재결정시켜서 표제 화합물(960mg)을 얻었다. 융점 234-238℃.

중간체7

3, 4, 5, 6-테트라히드로-6-메틸아제피노[4, 3-b]인돌-1(2H)-은

디옥산(500m

) 중의 1, 2, 3, 9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 옥심(24g) 및 폴리인산(600g을 중간체 6에 대해 기재한 방법에 따라서 처리하였다. 유기 추출물을 증발시켜서 얻은 고상물(22g)을 에텔아세테이트(300m

) 중에서 재결정시켜서 고상물(19.2g)을 얻었다. 이것을 계 A(200:8:1)를 용출제로 사용하여 FCC로 정제시켜서 표제 화합물(5.5g)을 얻었다. 융점 212-215℃.

중간체 8

5, 6-디히드로-4-(페닐아미노)-1(2H)-피리디논.

2, 4-디옥소피페리딘(1.13g) 및 아닐린(930mg)의 혼합물을 질소 기류 하에 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 생성된 고상물을 에테르로 처리하고, 여과시켜서 표제 화합물(1.74g)을 얻었다. 융점 235- 238℃.

중간체 9

2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온

건조 DMF(50m

) 중에 용해시킨 5, 6-디히드로-4-(페닐아미노)-1(2H)-피리디논(1.5g) 및 아세트산 필라듐(150mg)의 용액을 아세트산 제이구리(3,2g)로 처리하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 120-130℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 고상물을 얻고, 이것을 2N 염산(250me)으로 처리하였다. 산을 따라내고, 남은 고상물을 에틸아세테이트 18시간 동안 추출하였다. 따라낸 산에 2N 수산화나트륨을 첨가하여 염기화시킨 다음 에틸아세테이트(3회×100m

)로 추출하였다. 이 유기추출액을 상기 에틸아세테이트 추출물과 합하고, 실리카에 흡착시켰다. 용출제로서 계 A(100 : 8 :1)를 사용하여 FCC로 정제하여 표제 화합물(874mg)을 얻었다. 융점 212-215℃.

중간체 10

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-[(페닐메톡시)메틸]-1H-피리도[4, 3-b)인돌-1-온(1.12g)의 용액을 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 480mg)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 비등이 멈출 때까지 질소 분위기하에 교반시켰다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 벤질(클로로메틸)에테르(DMF 중의 10%W/V용액, 0.835m

)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 5분 동안 교반을 계속한 다음, 물(10m

)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 오일을 얻고, 이것은 생성된 혼합물을 비둥이 멈출 때까지 질소 분위기 하에 교반시켰다. 이어서 혼합물은 0℃로 냉각시키고. 여기에 밴질(클로로메틸)에테르(DMF 중의10%w/v 용액, 0.835me)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 5분 동안 교반을 계속한 다음, 물(10m

)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 오일을 얻고, 이것을 에틸아세테이트(100m

)중에 용해시키고, 물(3회×100m

)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, FCC 실리카에 흡착시켰다. 용출제로서 계 A(150 : 8 : 1)를 사용하여 FCC로 정제하여 표제 화합물(1.1g)을 얻었다. 융점 133- 135℃.

중간체 11 내지 14는 중간체 10과 유사한 방법, 즉 2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-피리도(4,3-b]인돌-1-온을 수소화나트륨과, 이어서 적합한 알킬화제로 처리함으로써 제조하였다. 생성물의 단리 및 정체는 달리 기재하지 않는 한, 중간체 10에 대해 기재한 바와 같았다.

중간체 11

5-에틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온

2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(931mg)을 수소화나트륨(오일중의 60% 분산액, 400mg)으로 처리하고, 이어서 요오드화에틸(DMF 중의 10% v/v용약, 4m

)과 교반시켜서 표제 화합물(758mg)을 얻었다. 융점 203-204.5℃.

중간체 12

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-(1-메틸에틸)-1-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온

2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(931mg)을 수소화나트륨(오일 중의 73% 분산액, 328mg)으로 처리하고, 이어서 실온에서 2-브로모프로판(615mg)과 72시간 동안 교반시켰다. 용출제로서 계 A(200 : 8 : 1)를 사용하여 FCC로 정제하여 발포체(324mg)를 얻고, 에틸아세테이드 : 핵산(1:1) 중에서 재결정시켜서 정제하여 표제 화합물(294mg)을 얻었다.

t,l.c. (계 A, 100 : 8 : 1)Rf 0.58.

중간체 13

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-(페닐메틸)-1H-피리도(4, 3-b)인돌-1-온

2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(559mg)을 수소화나트륨(오일 중의 73% 분산액, 197mg)으로 처리하고, 이어서 실온에서 브롬화벤질(513mg)과 30분 동안 교반시켰다. 용출제로서 디클로메탄 : 에탄올(80:1)을 사용하여 FCC로 정제하여 표제 화합물(347mg)을 얻었다, 융점 209-212℃.

중간체 14

5-(시클로펜틸메틸)-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온

2, 3, 4, 5-테트라히드로-1h-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(950mg)을 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 408mg)으로 처리한 다음, 실온에서 시클로펜탄메탄올 메탄술폰산염(909mg)과 함께 7일 동안 교반시켰다. FCC에 의해 얻은 고상물(570mg)을 추가로 메탄을 중의 용액 중에서 서서히 증발시켜서 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 179-181℃.

중간체 15

2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온

건조 DMF(40me) 중에 용해시킨 염화트리페닐메틸(3.36g)의 용액을 트리에틸아민(1.52g)을 함유한 건조DMF(50m

) 중에 용해시킨 교반 용액에 적가하였다. 첨가가 종결되었을 때, 혼합물을 철야 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물(1000m

)에 붓고, 생성된 현탁액을 에틸아세테이트(3회×300m

)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2회×500m

)로 세척하고, 건조시킨 후 실리카 상에 농축시켰다. 용출제로서 계 A(100:8:1)를 사용한 FCC로 표제 화합물(4.3g)을 얻었다 융점 235-236℃.

중간제16

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-2-[[1-(트리페닐메틸)-1H-아미다졸-4-일]메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온 건조 DMF(5m

) 중의 2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온(0.3g) 및 수소화나트륨(오일 중의 80% 분산액, 0.05g)의 혼합물을 50℃에서 질소분위기 아에 수소 방출이 멈출 때까지(약 0.5시간)교반시켰다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 여기에 건조 THF(3m

)중에 용해시킨 4-(클로로메틸)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸(0.53g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40 내지 23℃에서 2시간에걸쳐 교반시키고, 물(100m

)에 부른 다음, 디클로로메탄(3회×100m

)으로 추출하였다. 건조된 유기상을 증발시켜서 반고물상을 얻고, 이것을 디클로로메탄:에티라세테이트:트리에틸아민(50:50:1)을 용출제로 사용하여 FCC로 정제하여 고상물을 얻었다. 이것을 헥산 중에 슬러리화하고, 여과시켜서 표제 화합물(0.37g)을얻었다. 융점 205-210℃(분해).

실시예 1

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-1H-피리도[4, 3- b]인돌-1-온 말레산염

건조 DMF(15m

)중의 2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-1H--피리도[4,3-b]인돌-1-온(0.6g) 및 무기유(0.109g) 중의 약 78% 수소화나트륨 분산액의 혼합물을 50℃에서 질소 분위기 하에 수소 방출이 멈출 때까지(약 1.5시간)교반시켰다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 여기에 건조 THF(15m

) 중에 용해시킨 4-(클로로메틸)-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸(1,12g)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 40℃에서 3시간, 20℃에서 16시간 교반시킨 다음, 건조 THF(15m

) 중의 4-(클로로메틸)-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸(1,12g)의 추가량을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열시키고, 물(20m

) 및 아세트산 (20m

)으로 급냉시킨 다음, 100℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 이어서, 혼합물을 진공중에서 약 60m

로 농축시키고, 1M 염산(40m

)을 사용하여 희석시키고, 에틸아세티이트(3회×50m

)로 세척하였다. 유기상을 버리고, 산성 수용액상에 탄산칼륨을 첨가하여 염기화시키고(pH 9), 에틸아세테이트 : 에탄올(20 : 1,3회×100m

)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시킨 다음 증발시켜서 갈색 검(약 1g)을 얻었다. 이 검을 실리카에 흡착시키고, 용출제로서 계 A(100:8:1)를 사용하여 FCC로 정제하여 담갈색 고상물(0.8g)을 얻었다. 융점 238-240℃ (분해). 이 고상물을 고온 에탄올 및 메탄올(1:1, 100m

)의 혼합물 중에 용해시키고, 말레산의 에탄올성 용액(318g)으로 처리하였다. 생성된 용액을 약 20m

로 농축시키고, 건조 디에틸에테르(약 8m

)를 사용하여 희석시켜서 희백색 고상물로서 표제 화합물(0.75g)을 침전시켰다. 융점160-162℃

C₁₇C₁₈N₄O·C₄H₄O₄에 대한 원소 분석치 원소 분석치

실측치(%):C;61.6, H;5.5, N;13.6

계산치(%):C;61.5, H;5.4, N;13,8.

실시예 2

3, 4, 5, 6-테트라히드로-6-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]아제피노[4, 3-b]인돌-1(2H)-온 말레산염

3, 4, 5, 6-테트라히드로-6-메틸아제피노(4, 3-b)인돌-1(2H)-온(0.64g)을 수소화나트륨(오일 중의 약 75-80% 분산액, 0.108g)으로 처리한 다음, 실시예 1에서 기재한 바와 같이 4-(클로로메틸)-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸과 교반시켰다, 이어서, 반응 혼합물을 물(300m

)에 붓고, 디클로로메탄(4회×250m

)으로 추출하였다. 합해서 건조한 유기 추출물을 증방시켜서 반고상물(약 1.8g)을 얻고, 이것을 용출제로서 계 A(200:8:1)를 사용하여 FCC로 정제하여 검(0.7g)을 얻었다. 이 검(0.7g)을 아세트산, THF 및 물(1:1:1, 약 70m

)의 혼합물 중에 용해시키고, 증기욕에서 1시간 동안 가열하였다. 실시예 1에서 기재한 바와 같이 처리하여 검(0.22g)을 얻고, 이것을 계 A(200:8:1) 용출제로 사용하여 FCC로 정제하여 고상물(0.11g)을 얻었다. 말레 산염 형성으로 검을 얻고, 이 검을 진공 중에서 건조시켜서 발포체를 얻고, 이 발포체를 에테르 및 에탄올의 혼합물(50:1, 약 25m

)로 처리하여 고상물로서 표제 화합물(0.145g)을 얻었다. 융점 132-133℃.

¹H-N.m.r.은 에탄올 0.39몰이 존재함을 나타냈다. 수분 분석으로 0.583% w/w≡0.14몰 H₂O임을 발견하였다.

C₁₈H₂₀N₄O·C₄H₄O₄·0.39EtOH·0.14H₂O에 대한 원소 분석치

실측치(%): C;61.4, H;5.7, N;12.6

계산기(%): C;61.4, H;6.0, N;12.6.

실시예 3

2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일]메틸]-5-[(페닐메톡시)메틸]-1H-피리도[4, 30 b]인돌-1-은 말레산염

건조 DME(75m

) 중에 현탁시킨 2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-[(페닐메톡시)메틸]-1H-피리도[4. 3-b]인돌-1-온(920mg)의 현탁액을 질소 분위기 하에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 180mg)으로 처리하고, 반응 혼합물을 60℃에서 철야 교반시켰다. 이어서, 여기에 아세트산(10m

), 물(10m

) 및 THF(10m

)를 첨가하고, 생성된 용액을 환류 온도에서 6시간 동안 가열시켰다. 냉긱시킨 후, 2N 수산화나트륨(100m

)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 디클로로메탄(3회×100m

)으로 추출하였다. 합해서 건조한 유기 추출물을 FCC 실리카에 흡착시키고, 용출제로서 계 A(150:8:1)를 사용하여 FCC하여 발포체인 표제 화합물의 유리 염기(1.08g)를 얻었다. 이 화합물의 소량(200mg)을 메탄올(30m

)중에 용해시키고, 생성된 용액을 말레산(58mg)으로 처리하였다. 용액을 10분 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 건조 에테르를 첨가하여 표제 화합물(170mg)을 침전시켰다, 융점 165-168℃. 수분 분석으로 0.22% w/w ≡0.06몰 H₂0임을 발견하였다.

C₂₄H₂₄N₄O·C₄H₄O₄·0.6H₂O에 대한 원소 분석치

실측치(%):C;64.5, H;5.6, N;10.7

계산치(%):C;65.0, H;5.5, N;10,8

실시예 4 내지 7은 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 4

5-에틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-은 말레산염

5-에틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(500mg)을 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액 138mg)으로 처리한 다음, 4-(클로로메틸)-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸(927.5mg)과 교반시켜서 고상물로서 표제 화합물의 유리 염기(320mg)을 얻었다. 말레산염 형성으로 표제 화합물(380mg)을 얻었다. 융점 175.5-177℃.

C₁₈H₂₀N₄O·C₄H₄O₄에 대한 원소 분석치

실측치(%):C;62.1, H;5.7, N;13.0

실측치(%):C;62.2, H;5.7, N;13.2.

실시예 5

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-(메틸에틸)-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-1H-피리도[4, 3- b]인돌-1-은 말레산염

2,3,4,5-테트라히드로-5-(메틸에틸)-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(228mg)을 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 60mg)으로 처리한 다음, 4-(클로로메틸)-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸(371mg)과 교반시켜서 표제 화합물의 유리염기(180mg)을 고상물로 얻었다. 말레산염 형성으로 표제 화합물(172mg)을 얻었다, 융점 203-205℃.

C₁₉H₂₂N₄O·C₄H₄O₄에 대한 원소 분석치

실측치(%) : C;62.6, H;6.0, N;12.6

계산치(%) : C;63.0, H;6.0, N;12.8

실시예 6

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-페닐 메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일]메틸]-1H-피리도[4, 3- b]인돌-1-온 말레산염 일수화물

2,3,4,5-테트라히드로-5-(페닐메틸)-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(960mg)을 수소화나트륨(오일 중의 73% 분산액, 132mg)으로 처리하고, 이어서 4-(클로로메틸)-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸(1.3g)과 교반시켰다. 용출제로서 계 A(175 : 8 : 1)를 사용하여 FCC하여 표제 화합물의 유리 염기(571mg)를 고상물로 얻었다. 말레산염 형성으로 표제 화합물(420mg)을 얻었다. 융점 198-200℃, t,1,c(계 A, 100:8:1)Rf 0.3.

실시예 7

5-(시클로펜틸메틸)-2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-1H-피리도[4, 3- b]인돌-1-은 말레산염

5-(시클로펜틸메틸)-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(200g)을 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 60mg)으로 처리하고, 이어서, 4-(클로로케틸)-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸(280mg)과 교반시켰다. 용출제로서 계 A(200:8:1)를 사용하여 FCC하여 표제 화합물의 유리 염기(96mg)을 고상물로 얻었다. 말레산염 형성으로 표제화합물(60mg)을 얻었다. 융점 81-83℃. t.1.c. (계 A, 100 : 8 : 1)Rf 0.20.

실시예 8

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-2-[(5-프로필-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-1H-피리도[4, 3- b]인돌-1-은 말레산염

수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 25mg)을 질소 분위기 하에 건조 DME(5m

) 중에 현탁시킨 2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(124mg)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 가열시킨 다음, 건조 DME(3m

) 중에 용해시킨 4-(클로로메틸)-N,N-디메틸-5-프로필-1H-이미다졸-1-술폰아미드(165mg)의 용액으로 처리하고, 50℃에서 20시간 동안 교반을 계속하였다. 여기에 2N 염산(5m

)을 첨가하고, 용액을 환류 온도에서 6시간 동안 가열하였다. 용액을 8% 중탄산나트륨 용액(50m

)에 붓고, 디클로로메탄(3회×25m

)으로 추출하였다. 합해서 건조한 유기 추출물을 증발시켜서 고상물(200mg)을 얻고, 이것을 계(200 : 10 : 1)를 용출제로 사용하여 FCC로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(58mg)를 고상물로 얻었다. 이것을 가온시킨 무수 에탄올(5m

) 중에 용해시키고, 에탄올(0.5m

) 중에 용해시킨 말레산(21mg)의 용액으로 처리하였다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 에탄올:에테르 중에서 결정화시켜서 표제화합물(58mg)을 얻었다. 융점 137-138℃.

C₁₉H₂₂N₄O·C₄H₄O₄에 대한 원소 분석치

실측치(%):C;62.7, H;5.9, N;12.4

실측치(%):C;63.0, H;6.0, N;12.8.

실시예 9

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-N,N-디메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-1-옥소-5H-피리도[4, 3 -b]인돌-5-카르복스아미도 말레산염

건조 DMF(25m

) 중에 용해시킨 2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(261mg)의 용액을 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 30mg)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 염화 N, N-디메틸카르바모일(DMF 중의 1m

)을 첨가하고, 용액을 실온에서 추가로 15분 동안 교반시켰다. 이어서,염화 N,N-디메틸카르바모일(DMF 중의 1M용액, 1M용액, 1m

)을 첨가하고, 용액을 실온에서 추가로 15분 동안 교반시켰다. 여기에물(1m

)을 주의해서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 물(100m

)에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸에세테이트(2회×50m

)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(2회*100m

)로 세척하고 농축시켜서 오일을 얻었다. 오일을 물(10m

), 빙초산(10m

) 및 THF(10m

)의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액에 2N 수산화나트륨(100m

)을 첨가하여 염기화시키고, 생성된 혼합물을 에틸에세테이트(2회×7.5m

)로 추출하였다. 합해서 건조한 유기 추출물을 FCC 실리카 상에 흡착시키고, 용출제로서 계 A(100 : 8 : 1)를 사용하여 FCC하여 고상물로서 표제 화합물의 유리 염기(110mg)를 얻었다. 이것을 건조 메탄올(10m

) 중에 용해시키고, 중기욕에서 5분 동안 말레산(36mg)과 가열하였다. 냉각시킨 후, 여기에 건조 에테르(3m

)를 첨가하여 표제 화합물(105mg)을 침전시켰다. 융점 161-163℃. 수분 분석으로 1.85% w/w≡0.49몰 H₂0임을 발견하였다.

C₁₉H₂₁N₅O₂·C₄H₄O₄·0.49H₂O에 대한 원소 분석치

실측치(%) : C;57.8, H;5.4, N;14.3

계산치(%) : C;68.0, H;5.5, N;14.7

실시예 10, 11 및 12는 달리 기재하지 않는 한 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 10

2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-5-(메틸술포닐)-1H-피리도[4, 3- b]인돌-1-은 말레산염

2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(261mg)을 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 30mg)으로 처리하고, 이어서 염화 메탄술포닐(건조 DMF 중의 1M용액, 1m

)과 45분 동안 교반시켰다. 탈보호시키고, 처리 및 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(60mg)를 고상물로 얻었다, 말레산염 형성으로 표제화합물(57mg)을 얻었다. 융점 152-155℃.

C₁₇H₁₈N₄O₃S·C₄H₄O₄에 대한 원소 분석치

실측시(%):C;53.2, H;4.7, N;11.7

게산기(%):C:53.2, H;47, N;11.8

실시예 11

2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-5-(2-프로피닐)-1H-피리도[4, 3- b]인돌-1-은 말레산염

건조 아세톤(75m

)중에 현탁시킨 2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1(트리페닐메틸)-1H-아미다졸-4-일]메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(522mg) 및 탄산칼륨(276mg)의 현탁액을 브롬화 프로파르길(아세톤 중의 1M 용액 2m

)로 처리하고, 혼합물을 환류 온도에서 철야 가열시켰다. 냉각시킨 후, 과량의아세톤을 진공 중에서 제거하여 오일을 얻고, 이것을 물(100m

)과 에틸아세테이트(100m

)로 분배시켰다. 수용액싱을 에틸아세테이트(50me)로 세척하고, 합한 유기 추물물을 진공 중에서 농축시켰다. 탈보호시키고, 처리 및 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(100mg)를 고상물로 얻었다. 말레산염 형성으로 표제 화합물(89mg)을 얻었다. 융점 202-205℃. t.l.c(계 A,100:8:1)Rf 0.29.

실시예 12

2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일]메틸]-5-(2-프로페닐)-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-은 말레산염

2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(1.0g)을 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 114mg)으로 처리하고, 이어서 브름화알릴(460mg)과 1시간 동안 교반시켰다. 탈보호시키고, 처리 및 정제하여 고상물로서 표제 화합물의 유리 염기(380mg)를얻었다. 말레산염 형성으로 표제 화합물(160mg)을 얻었다. t.l.c.(계 A, 100:8:1)Rf 0.3.

C₁₉H₂₂N₄O·C₄H₄O₄에 대한 원소 분석치

실측치(%):C;63.2, H;5.5, N;12.5

계산치(%):C;63.3, H;5.5, N;12.8

실시예 13

5-시클로펜틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-은 말레산염

건조 DMF(3m

) 중에 용해시킨 2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(523mg)의 용액을 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액,46mg)으로 처리하고, 21℃에서 질소 분위기 하에 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 브롬화시클로펜틸(298mg)을적가학고, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 환류 온도에서 4시간 동안 가열시켰다. 용액을 21℃에서 2일 동안 방치시키고, 이어서 아세트산(7m

), 물(7m

) 및 THF(8m

)의 혼합물로 처리하였다. 생성된 용액을환류 온도에서 4시간 동안 가열시킨 다음, 2N 수산화나트륨 첨가하여 염기화시키고, 디클로로메탄(3회×25m

)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2회×50m

)로 세척하고, 진공 중에서 농축시킨 다음, 용출제로서 계 A(100:8:1)를 사용하여 FCC로 정제하여 표제 화합물의 유기 염기(42mg)를 고상물로 얻었다. 말레산염 형성으로 표제 화합물(38mg)을 얻었다. 융점 180℃ (분해), t.l.c. (계 A, 100:8:1)RF 0.3.

실시예 14

2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-5-프로필-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-은 말레산염

에탄올(20m

) 및 2N 염산(0.5m

)의 혼합물 중에 용해시킨 2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-5-(2-프로페닐)-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-DHS(248mg)의 용액을 실온 및 대기압에서 미리 환원시킨 탄소 기재 10% 산화 팔라듐 촉매(50% 수용성 페이스트, 50mg)를 사용하여 수소 첨사시켰다. 혼합물을 여과시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물에 2N 수산화나트륨(10m

)을 첨가하여 염기화시키고, 디클로로메탄(3회×20m

)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(30m

)로 세척하고, 증발시켜서, 고상물로서 표제 화합물의 유리 염기(258mg)을 얻었다. 말레산염 형성으로 표제 화합물(345mg)를 얻었다. t.l.c.(계 A, 100:8:1)Rf 0.4.

수분 분석으로 1.13%w/w≡0.28몰 H₂O임을 발견하였다.

C₁₉H₂₂N₄O·C₄H₄O₄.0.28H₂O에 대한 원소 분석치

실측치(%):C;62.1, H;5.9, N;12,5

계산치(%):C;62.2, H;6.0, N;12.6

실시예 15

2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-은 말레산염

에탄올(20m

) 및 빙초산(5m

) 중에 현탁시킨 2, 3, 4, 5-테트라히드로-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-5-[페닐(메톡시메틸)]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(400mg)의 현탁액을 실은 및 대기압에서 미리 환원시킨 탄소 기재 10% 산화 팔라듐 촉매(50%수용성 페이스트,100mg)를 사용하여 철야 수소 첨가시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 에탄올(100m

)로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켜서오일을 얻고, 여기에 2N 수산화나트륨(50m

)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄(2회×50m

)으로추출한 다음, 합해서 건조시킨 유기 추출물을 증발시켜서 고상물을 얻었다. 이것을 계 A(75:8:1)를 용출제로 사용하여 FCC로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(240mg)를 고상물로 얻은 다음, 건조 메탄올(50m

)중에 용해시켰다. 말레산염 형성으로 표제 화합물(261mg)을 얻었다. t.l.c(계 A,75:8:1)Rf 0.2.

C₁₆H₁₆N₄O·C₄H₄O₄에 대한 원소 분석치

실측치(%):C;60.3, H;5.2, N;13.8

계산치(%):C;60.6, H;5.1, N;14.1

실시예 16

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-2-[(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온 말레산염

수소화나트륨(오일 중의 73% 분산액, 40mg)을 질소 분위기 하에서 건조 DMF(3m

)중에 현탁시킨 2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(300mg)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 30분 후, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 요오드화메탄(0.076m

)을 적가하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하고, 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 물(300m

)에 붓고, 디클로로메탄(3회×15m

)으로 추출하였다. 합해서 건조한 유기 추출물을 증발시켜서 오일(약 545mg)을 얻고, 이것을 계 A(200:8:1)를 용출제로 사용하여 FCC로 정제하여 고상물(95mg)를 무수 에탄올(3m

) 중에 용해시키고, 무수 에탄올(1m

) 중에 용해시킨 말레산(35mg)의 용액으로 처리하였다. 진공중에서 용매를 제거한 다음, 잔류물을 건조 에테르(3회×5m

)로 처리하여 표제 화합물(122mg)을 얻었다. 융점 178-180℃.

C₁₈H₂₀N₄O·2C₄H₄O₄에 대한 원소 분석치

실측치(%):C;62.1, H;5.7, N;13.1

계산치(%):C;62.3, H;5.7, N;13.2

실시예 17

2,3,4,5-테트라히드로-2-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-5-메틸-1H-피리도[4, 3- b]인돌-1-온 이말레산염

아세트산, THF 및 물의 혼합물(1:1:1, 10me)중에 용해시킨 b)인돌-1-온(0.22g)의 용액을 증기욕에서 30분 동안 가열하였다. 이와 같이 하여 얻은 현탁액을 1M 염산(20me)을 사용하여 희석시키고, 에틸아세테이트(3회*20me)로 세척하였다. 산성 수용액상에 고상물 탄산나트륨을 첨가하여 염기화시키고, 디클로로메탄:메탄올(9:1,3회*20Me)로 추출하였다. 합해서 건조한 유기 추출물을 증발시켜서 발포체를 얻고, 이것을 메탄올(5me) 중에 용해시킨 말레산(0.15g)의 용액으로 처리하였다. 맑은 용액을 증발시켜서 검을 얻고,에테르로 처리한 후 표제 화합물(0.17g)을 고상물로 얻었다. 융점 117-118℃.

C₁₆H₁₆N₄O·C₄H₄O₄에 대한 원소 분석치

실측치(%):C;56.1, H;4.3, N;10.5

계산치(%):C;56.2, H;47, N;10.9

실시예 18

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온 말레산염

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(1.00g)을 에탄올(40m

) 중에 현탁시키고, 진한 염산(1.00m

)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가온하고, 목탄(0.25g)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 교반시키고, 5분 동안 가온한 다음 여과 하였다. 여액을 진공 중에서 증발시켜서 약 20m

로 만들고, 20℃로 냉각시켰다. 교반시키면서 5분에 걸쳐 에테르(40m

)를 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 철야 보관하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 에테르(2회×10m

)로 세척하고, 실온, 진공 중에서 2시간, 이어서 70℃에서 7시간 동안 건조시켜 표제 화합물(0.95g)을 얻었다. 융점 288-291℃.

C₁₇H₁₈N₄O·HCI에 대한 원소 분석치

실측치(%):C;61.4, H;5.8, N;16.7, CI;10.7

계산치(%):C;61.7, H;5.8 N;16,9, CI;10.7

실시예 19

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온 황산염

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온 (0.81g)을 무수 에탄올(6m

) 중에 현탁시키고, 50℃에서 진환 황산(0.15m

)와 함께 가온시켰다. 에탄올(4m

)를 더 첨가하고, 혼합물을 목탄 (0.1g)과 교반시켰다. 이어서, 현탁액을 여과시키고, 모은 고상물을 에탄올(약 3m

)로 세척하였다. 생성된 여액을 실온에서 약 1시간 동안 교반시키고, 여기에 tert-부틸메틸에테르(10m

)를 서서히 첨가한 다음, 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 에탄올 : tert-부틸메틸에테르(1 : 1, 6m

), 이어서 tert-부틸메틸에테르(6m

)로 세척한 다음 40℃, 진공 중에서 4일 동안 건조시켜서 표제 화합물(0.4g)을 얻었다. 융점 205-209℃.

C₁₇H₁₈N₄O·1.1H₂SO₄에 대한 원소 분석치

실측치(%):C;49.5, H;5.6, N;13.5, CI;8.4

계산치(%):C;49.9, H;5.4, N;13.3, CI;8.4

실시예 20

2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1

건조 DME(50m

) 중에 현탁시킨 2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(400mg)의 현탁액을 수소화나트륨(오일중의 60% 분산액, 100mg)으로 처리하고, 혼합물을 60 C에서 질소 분위기 하에 6시간 동안 교반시켰다. 이어서, 2N 염산(10m

)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 6시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물에 2N 수산화나트륨을 첨가하여 염기화시키고, 생성된 혼합물을 에틸아세테이트(2회×50m

)로 추출하였다. 합해서 건조한 유기 추출물을 FCC 실리카상에 농축시키고, 용출제로서 계 A(150:8:1)을 사용하여 정체하여 고상물로서 표제 화합물(352mg)을 얻었다. t.l.c (계 A, 100 : 8: 1) Rf 0. 28

¹H-N.m.r. : δ 2.2(3H,s), 3.04(2H, t), 3.62(2H, t), 3.72(3H,s), 4.53(2H.s), 7.1-7.28(2H, m), 7.43(1H,s), 7.47-7.55(1H, dd), 7. 94-8.03(1H,dd)

본 발명에 따른 화합물들의 독성은 쥐에 정맥 투여함으로써 평가될 수 있다.

예를 들면, 실시예 1, 7, 9, 12, 15 및 16의 화합물들은 3mg/kg의 양으로 투여되었을 때 아무런 독성을 나타내지 않았다.

하기 실시예는 유효 성분으로서 2, 3, 4, 5-테트라하드로-5-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1H-피리도[4, 3-b-1-온을 함유한, 본 발명에 의한 약제를 구체적으로 설명한다. 이 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및(또는) 용매화물, 및 일반식 (I)의 기타 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및(또는) 용매화물을 유사한 방법으로 제제할 수 있다.

경구 투여용 정제

정제는 직접 압착 또는 습식 조립화와 같은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.

정체는 표준 기술을 사용하여 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 적합한 필름 형성 물질로 필름 피복시킬 수 있다. 별법으로, 정제를 당으로 피복시킬 수 있다.

직접 압착

*직접 압착에 적합한 등급임.

유효 성분을 60메쉬 체에 통과시키고, 인산수소칼슘, 크로스카르멜로오스 및 스테아르산 마그네슘과 혼합시켰다. 생성된 혼합물을 5,5mm의 편평하고 경사진 모서리의 펀치로 맞춘 Manesty F3 정제기를 사용하여 압착시켜서 정제로 만들었다.

유효 성분을 적합한 체를 통해 선별하고, 부형제와 혼합시킨 다음, 적합한 펀치를 사용하여 압착시켰다. 다른 농도의 정제는 유효 성분 대 부형제 또는 유효성분 대 압착 중량의 비를 변화시키고, 적합한 펀치를 사용하여 제조할 수 있다.

유효 성분을 적합한 체를 통해 선별하고, 락토오스 전분 및 전젤라틴화 옥수수전분과 혼합시켰다. 적합한 부피의 정제수를 첨가한 다음, 분말을 조립시켰다. 건조시킨 후, 과립을 체질하고, 스테아르산 마그네슘과 혼합시켰다. 이어서, 과립을 직경 7mm의 펀치를 사용하여 압착시켜서 정체로 만들었다.

다른 농도의 정제는 유효 성분 대 락토오스 또는 유효 성분 대 압착 중량의 비를 변화시키고, 적합한 펀치를 사용하여 제조할 수 있다.

유효 성분을 적합한 체를 통해 선별하고, 만니툴 및 히드록시프로필메틸셀롤로오스와 혼합시켰다. 적합한 부피의 정제수를 첨가한 다음, 분말을 조립시켰다. 건조시킨 후, 과립을 체질하고, 적합한 펀치를 사용하여 압착시켜서 정제로 만들었다.

다른 농도의 정제는 유효 성분 대 만니툴 또는 유효 성분 대 압축 중량의 비를 변화시키고, 적합한 펀치를 사용하여 제조할 수 있다.

*직접 압착 가능한 전분의 형태임

유효 성분을 선별하고, 부형제와 혼합시켰다. 혼합물을 적합한 기계를 사용하여 제2호 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 다른 투여 단위는 충전 중량을 변화시키고, 필요한 경우 적합한 캡슐 크기를 바꾸어서 제조할 수 있다.

시럽제

이 시럽제는 수크로오스 제형 또는 수크로오스 유리 제형일 수 있다.

유효 성분, 완충액, 풍미체, 착색제 및 방부제를 소량의 물에 용해시키고, 여기에 글리세린을 첨가하였다.나머지 물을 가열시키서 수크로오스를 용해시킨 다음 냉각시켰다. 두 용액을 합하고, 부피를 조절한 다음혼합시켰다.. 시럽을 여과에 의해 정화시켰다.

히드록시프로필메틸세룰오로스를 고온수 중에 분산시키고, 냉각시킨 다음 유효성분 및 제제의 다른 성분을 함유하는 수용액과 혼합시켰다. 생성된 용액의 부피를 조절하고, 혼합시켰다. 시럽은 여과에 의해 정화 시켰다.

염화나트륨을 첨가하여 용액의 삼투성(tonicity)을 조절할 수 있고, pH는 산 또는 알칼리를 사용하여 최적 안정도의 pH로 조절할 수 있으며, 유효 성분의 용해를 촉진시켰다. 별법으로, 적합한 완충염을 사용할수 있다.

용액을 제조하고. 정화시킨 다음, 유리를 융해시켜 밀봉한 적합한 크기의 앰플에 충전시켰다. 주사제는허용 가능한 한 주기(cycle) 동안 고압솥에서 가열시켜서 멸균시켰다. 별법으로, 용액을 여과에 의해 멸균시켜서 방부 조건 하에서 멸균 앰풀에 충전시킬 수 있다. 용액을 불활성의 질소 또는 달른 적합한 가스 분위기하에 포장할 수 있다.

유효 성분을 유체 에너지 밀(mill)에서 미세한 입도 범위로 미분화시켰다. 올레산을 10-15℃의 온도에서트리클로로 플루오로메탄과 혼합시키고, 미분화 약품을 고전단 혼합기를 사용하여 용액에 혼합시켰다. 현탁액을 알루미늄 에어로졸 캔에 계량하고, 현탁액 85mg을 전달하는 적합한 계량 밸브를 크림프시키고, 디클로로디플루오로메탄을 밸브를 통해 캔에 가압 충전시켰다.

적합한 계면활성제 상에 올레산 영국 약전, 예를 들면 Span 85 (트리올레산 소르비탄)를 포함시킬 수 있다.

유효 성분을 올레산 또는 계면활성재(사용된 경우)와 함께 에탄올 중에 용해시켰다. 알코올성 용액을 적합한 에어로졸 용기에 계량하고, 이어서 트리클로로플루오로메탄을 계량하였다. 적합한 계량 밸브를 용기에 크림프시키고, 디클로로디플루오로메탄을 밸브를 통해 용기에 가압 충전시켰다.

유효 성분을 고에너지 혼합기에서 통상적인 타정 등급의 락토오스와 혼합시키기 전에 미세한 입도 범위가 되도록 유체 에너지 밀에서 미분화시켰다. 분말 혼합물을 적합한 캡슐화 기계에서 제3호의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 약포의 내용물은 분말 흡입기를 사용하여 투여된다.

유효 성분의 현탁액을 용용 Witepsol 중에서 제조하고, 적합한 기계를 사용하여 1g 크기의 좌약 주형에 충전시켰다.

Claims

하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물

상기 식중, I m은 하기 일반식

(여기에서 R², R³및 R⁴로 표시된 기 중의 1개는 수소 원자 또는 C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-6알케닐, 페닐 또는 페닐C_1-3알킬기이고, 나머지 2개의 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 C_1-6알킬기임)의 이미다졸릴기이고, R¹은 수소 원자이거나 또는 C_1-6알킬, C_3-6알케닐, C_3-10알기닐, C_3-7시클로알킬C|_1-4알킬, 페닐, 페닐메톡시에틸, 페녹시에틸, 페녹시메틸, -CO₂R⁵, -COR⁵, -CONR⁵R|⁶또는 -SO₂R⁵[여기에서 R⁵및 R⁶는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, C_1-6알킬 또는 C_3-7시클로알킬기, 또는 페닐 또는 페닐C_1-4알킬기 (이 때, 페닐기는 임의로 1개 이상의 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 히드록시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환됨)이나, 단 R¹이 -CO₂R⁵또는 -SO₂R⁵기인 경우 R⁵기는 수소 원자가 아님]중에서 선택된 기이며, n은 2 또는 3이다.
제1항에 있어서, R¹이 수소 원자 또는 C_1-4알킬, C_3-4알케닐, C_3-4알키닐, C_5-6시클알킬, C_5-6시클로알킬메틸, 페닐C_1-2알킬, 페닐메톡시메틸, N, N-디C_1-3알킬카르복스아미도 또는 C_1-3알킬술포닐기이고, R²가 수소 원자 또는 C_1-3알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 메틸, n-프로필, 프로프-2-이닐, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 벤질 또는 N, N-디메틸카르복스아미도기이고, R²및 R³이 각각 수소 원자이며, R⁴가 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제2항 또는 3항에 있어서, n이 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
2. 3. 4. 5-테트라히드로-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1H-피리도(4,3-b]인돌-1-온 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
제1항, 4항 및 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 염산염,브롬화수소산염, 황산염, 알킬술폰산염, 아릴술폰산염, 인산염, 아세트산염, 시트르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 푸마르산염 또는 말레산염의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
제5항에 있어서, 염산염의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
(A)하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물

을 하기 위하여 일반식 (Ⅲ)의 하합물

LGH₂-Im (Ⅲ)

(상기 식중, R¹, Im 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, L은 이탈 원자 또는 기임) 또는 그의 보호된 유도체를 알킬화시키고, 일반식 (I)의 화합물을 에날티오머의 혼합물로서 얻는 경우, 목적하는 에난티오머를 얻기 위해 혼합물을 분리하고, 일반식 (I)의 화합물이 유리 염기 형태인 경우, 유리 염기를 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 10항 중 어느 하나의 항에 의한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
제1항에 의한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 1개와 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 중 적어도 1개로 되는 것을 특징으로 하는 뉴런의 5-HT 기능의 장해로 인한 질병 치료용 제약 조성물.
제9항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제9항 또는 14항에 있어서, 유효 성분이 2, 3, 4, 5-테트라히드로-5-메틸-2[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
유효 성분으로서 제1항 내지 제10항 중 어는 하나의 항에 의한 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 1개로 되는 것을 특징으로 하는 과민성 장 증후군 치료용 제약 조성물.
일반식(I)의 화합물을 통상적인 기술을 사용하여 일반식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 의한 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
일방식 (I)의 화합물의 보호된 형태로부터 보호기(들)를 제거하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 의한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.