JPH06503083A - ベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体本発明はベンゾフラン又はベンゾチオ フェン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有した医薬組成物に関する。本 発明の第一面によれば、下記一般式（１）の化合物又はその生理学上許容される 塩、溶媒和物（例えば、水和物）もしくは代謝上不安定なエステルが提供される 。 Ｑは酸素又はイオウ原子を表す； Ｒ１は水素原子もしくはノ・ロゲン原子又はＣ１−６アルキル、Ｃアルケニル、 フルオロＣ１−６アルキルＣＨＯ，−Ｃｏ２Ｈ，Ｃ，６アルコキシもしくは一Ｃ ＯＲ２から選択される基を表す； ＾ｒは下記基を表す Ｒ　はＣ　アルキル、Ｃ　アルケニル、Ｃ　アルコキシ又は基−ＮＲ１２Ｒ１３ から選択される基を表す。 Ｒ３はーＣ０２Ｈ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３又はＣ結合テトラゾリル基から選択され る基を表す；Ｒ　及びＲ５は同一でも又は異なっていてもよく、各々独立して水 素原子、ハロゲン原子又はＣ　アルキル基を表す； Ｈｅｔは下記基を表す ＸはＮ又はＣＨを表す； ＹはＮ又はＣＲ７を表す： ＺはＮ又はＣＲ７を表す； Ｒ　は水素原子又はＣ　アルキル、Ｃ　アルケニルもしくはＣ　アルキルチオ基 を表す；Ｒ　はハロゲン原子又はシアノ、ニトロ、アルキル、Ｃ　アルケニル、 フルオロＣ　アルキル、−（ＣＨ　）　Ｒ８、（　Ｃ　Ｈ　２　）　ｎＣ　Ｏ　 Ｒ　９もしくは一ｍ Ｒ　はヒドロキシ又はＣ　アルコキシ基を表す：Ｒ　は水素原子又はヒドロキシ 、Ｃ　アルキル、Ｃ　アルコキシ、フェニル、フェノキシもしくは基−ＮＲ１２ Ｒ１３から選択される基を表す。 Ｒ　は水素原子又はＣ　アルキル基を表すニＲ　は水素原子又はＣ　アルキル、 Ｃ　アルコキ１−６　ｉ６ シ、フェニル、フェノキシもしくは基−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される基を表す ； Ｒ１２及びＲ１３は同一でも又は異なっていてもよく、各々独立して水素原子又 はＣ　アルキル基を表すか、あるいはーＮＲ１２Ｒ１３は５又は６環員を有しか つ場合により環内に１つの酸素原子を含んでいてもよい飽和へテロ環を形成して いる： ｍは１〜４の整数を表す。 ｎはＯ又は１〜４の整数を表す：及び ｐは１〜４の整数を表す； 但しＸ，Ｙ及びＺのうち少くとも１つは窒素原子であって、更にＸがＮである場 合Ｙ及びＺのうち少くとも一つはＮであり、ＹがＮである場合Ｘ及びＺのうち少 くとも一つはＮである） 光学異性体が存在する場合、式（１）はすべてのエナンチオマー、ジアステレオ マー及びラセミ体を含めたそれらの混合物を包含する。１又は２つの二重結合を 含む化合物はシス又はトランス配置及びそれらの混合物で存在する。 本発明はその範囲内に一般式（１）の化合物の溶媒和物、特に水和物も包含する 。 前記定義内において、基又は基の一部として“アルキル”又は“アルコキシ”と いう用語は基が直鎖又は分岐鎖であることを意味する。基又は基の一部として“ アルケニル“という用語は、基が直鎖又は分岐鎖であってかつ少くとも１つの炭 素−炭素二重結合を含むことを意味する。 “ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。 “フルオロＣ　アルキル”という用語は１以上の水素原子がフッ素原子で置換さ れたＣ１−６アルキル基、例えば−ＣＨ　ＣＦ　または特に十分にフッ素化され た２　３ゝ アルキル基を意味するペルフルオロＣ１−３アルキル基、即ちトリフルオロメチ ル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル又はヘプタフルオロイソプ ロピルを意味する。 前記定義内においてーＮＲ　Ｒ　が飽和へテロ環を表す場合、これは５又は６環 員を含むが、その１つは酸素原子であってもよい。好ましいヘテロ環基はピロリ ジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基である。 一般式（］）の化合物の好ましい種類は、基Ｒ６が水素原子又はＣ−アルキルも しくはＣ　アルケニル基である場合である。Ｒ　が０２−４アルキル基、例えば エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル基である化合物が特（こ好ましい。 一般式（ｉ）の化合物のもう］、）の好ましい種類は、基−（ｃＨ）　Ｒ８も（ バは−（ＣＨ２）。Ｃ０Ｒ９かｍ ら選択される基から選択される場合であり、その場合時にＲはヒドロキシ基又は メトキシ基を表し、Ｒ９は水素原子又はヒドロキシ、メトキシもしくはエトキシ 基を表（７、ｍは１又は２であり、ｎは０．１又は２である。 特にＲ置換基は、塩素原子又は−ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨＯ，−ＣＨ−ＣＨＯＣＨ− Ｃｏ２Ｈ。 ３ゝ　２　３’ −ＣＨＣＨＣＨ−Ｃｏ　ＣＨ−ＣＯＮＨ２２２３ゝ　２　３ゝ もしくは−ＣＯＮ　ＨＣＨから選択される基を表す。 ３ゝ 一般式（１）の化合物のもう１つの好ましい種類はＨｅｔが下記基から選択され る基を表す場合である。 一般式（１）の化合物の更にもう１つの好ましい種類はＲ１がベンゾフラン又は ベンゾチオフェン環の３位に結合し場合である。Ｒ１が水素原子又は特に・・ロ ゲン（特に臭素）原子を表す化合物も好ましい。 好ましくは、一般式（］）の化合物において、基Ｈｅ　ｔ　ＣＨ２−はベンゾフ ラン又はベンゾチオフェン環の５又は６位、好まし、（は５位に結合シ、ている 。 更に好まＬ　＜は、一般式（１）の化合物において、Ｒ３及びＲ５は各々独立し て水素原子を表す。 式（１）の化合物の生理学上許容される酸付加塩は無機又は有機酸から誘導され る。このような壕の例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安息 香酸塩、メタンスルホン酸塩又はトリフルオロ酢酸塩がある。 本化合物は適切な塩基と塩を形成していてもよい。このような塩の例としては、 アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）、アルカリ土類金属（例えば 、カルシウム又はマグネシウム）、アンモニウム及び置換アンモニウム（例えば 、ジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルジメ チルアンモニウム、ピペラジニウム、Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジニウム、テトラ アルキルアンモニウム、ピペリジニウム、エチレンジアンモニウム及びコリン） がある。 医薬用途の場合、上記塩は生理学上許容されるものであるが、他の塩であっても 例えば式（りの化合物及びその生理学上許容される塩の製造に際して有用性を有 することは明らかであろう。 一般式（＋）の化合物はインビボ（例えば、酵素攻撃）で一般式（１）の親化合 物を与える化合物の形で化学的に変えてよいことも更に明らかであろう。このよ うなプロドラッグは例えば生理学上許容される代謝上不安定なエステル誘導体で ある。これらは例えば分子内に存在するいずれか他の反応基の前保護下で一般式 （１）の親化合物中におけるカルボン酸基のいずれかのエステル化により形成さ れる。このようなエステルの例としては低級アルキルエステル（例えば、メチル 又はエチルエステル）、アルケニルエステル（例えば、ビニル又はアルキルエス テル）、アルキニルエステル（例えば、エチニル又はプロピニルエステル）、ア ルコキシアルキルエステル（例えば、メトキシメチル又は２−メトキシエチルエ ステル）、アルキルチオアルキルエステル（例えば、メチル千オメチルエステル ）、ハロアルキルエステル（例えば、２−ヨードエチル又は２．２．２−）リク ロロメチルエステル）、アルカノイルオキシアルキルエステル（例えば、アセト キシメチル、１−アセトキシエチル又はピバロイルオ干ジメチルエステル）、ア ルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（例えば、１−エトキシカルボニル オキシエチル又は１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル）、アロイルオ キシアルキルエステル（例えば、ベンゾイルオキシメチル又は１−ベンゾイルオ キシエチルエステル）、置換又は非置換アラルキルエステル（例えば、ベンジル 又は４−アミドベンジルエステル）、置換又は非置換アミノアルキルエステル（ 例えば、アミンエチル又は２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルエステル）又はヒ ドロキシアルキルエステル（例えば、２−ヒドロキシエチル又は２．３−ジヒド ロキシプロピルエステル）がある。 本発明は上記エステル誘導体に加えてその範囲内において、他の生理学上許容さ れる相当物、即ち代謝上不安定なエステルのようにインビボで一般式（１）の親 化合物に変換される生理学上許容される化合物の形での一般式ｆｌ）の化合物を も含む。 本発明の第二面によれば、治療用に式（りの化合物又はその生理学上許容される 塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルが提供される。 特に、本発明の化合物は高血圧の治療又は予防に用いてよい。それらは痴呆（例 えば、アルツハイマー症）のような知覚障害並びに腎不全、高アルドステロン血 症、心不全、うっ血性心不全、後心筋梗塞、脳血管障害、緑内障及び細胞内ホメ オスタシスの障害のような他の疾患の治療にも可能性として有用である。 本発明の他の面によれば、前記疾患、特に高血圧の治療用に式（１）の化合物又 はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくはそれらの代謝上不安定なエステ ルが提供される。 本発明のもう１つの面によれば、前記疾患、特に高血圧治療用の治療剤の製造の ために式（１）の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝 上不安定なエステルが提供される。 本発明の別の面によれば、前記疾壱、特に高血圧の治療方法が提供されるが、そ の方法ではかかる治療の必要な患者に式（１１の化合物又はその生理学上許容さ れる塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルの有効量を投与する。 式（１）の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物も１．７＜は代謝上 不安定なエステルが１種以上の他の治療剤、例えば利尿剤及び／又はβ−ブロッ カ−、カルシウムチャンネルブロッカ−もしくはＡＣＥ阻害剤のような別の降圧 剤と共に有利に用いられることは明らかであろう。このような組合せ療法は本発 明のもう一面を構成すると理解される。 ここで治療に関する言及は確定された症状の治療及び緩解だけでなく予防に及ぶ ことも更に明らかであろう。 一般式（１）の化合物は化合物そのままとして投与することも可能であるか、医 薬処方剤として活性成分を供することが好ましい。 式（１）の化合物並びにそれらの生理学上許容される塩、溶媒和物及び代謝上不 安定なエステルはいかなる常法で投与用に処方してもよく、本発明はその範囲内 にヒト又は獣医学用に適合化された少くとも１種の式（１）の化合物又はその生 理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを含む医薬組成 物も包含する。このような組成物は１種以上の生理学上許容されるキャリア文は 賦形剤と共に常法に従い使用に供してもよい。キャリアは処方剤の他の成分と適 合しかつその受容者にとり有害でないという意味で“許容しうる”ものでなけれ ばならない。 このため、本発明の化合物は経口、経口腔、非経口もしくは直腸投与用に処方し ても又は吸入もしくは通気投与に適した形で処方してもよい。経口投与が好まし い。 経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合剤、例えばデンプン又はポリビニルピロ リドンの粘滑物；フィラー、例えばラクトース、微結晶セルロース又はメイズデ ンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸；崩壊剤、 例えばポテトデンプン、クロスカルメロースナトリウム又はデンプングリコール 酸ナトリウム；または保湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような慣用的賦 形剤を含有してもよい。錠剤は当業界で周知の方法に従いコートしてもよい。経 口液体製剤は例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエリ キシルの形であってもよく、あるいは使用前に水又は他の適切なビヒクルで調製 される乾燥製品として供してもよい。このような液体製剤は懸濁化剤、例えばソ ルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ又はカルボキ シメチルセルロース：乳化剤、例えばモノオレイン酸ソルビタン、非水性ビヒク ル（食用油も含む）、例えばプロピレングリコール又はエチルアルコール、およ び保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン 酸のような慣用的添加剤を含有してもよい。本化合物又はそれらの塩もしくはエ ステルは、例えばカカオ脂又は他のグリセリドのような慣用的生薬基剤を含有し た全開として処方してもよい。経口膣投与用の組成物は常法で処方される錠剤又 はロゼンジの形をとってもよい。 錠剤及びカプセルの双方は、それらが何時間にもわたり本発明の化合物の制御さ れた持続的放出をなしうるように徐放性処方剤の形で製造してもよいことは明ら かであろう。 式（＋１　の化合物並びにそれらの生理学上許容される塩、溶媒和物及び代謝上 不安定なエステルはポーラス注射又は持続注入による非経口投与用に処方しても よく、添加保存剤と共にアンプル又は多用量容器内で単位剤形として供してもよ い。本組成物は油性又は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液又は乳濁液のような形を とってもよく、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有しても よい。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水で調 製される粉末形であってもよい。 吸入投与の場合、本発明の化合物は適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメ タン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又は他の適切 なガスの使用下において加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレー供 与の形で好都合に供給される。加圧エアゾールの場合、投薬単位は計測量を供給 するバルブを設けることで決めてもよい。 一方、吸入又は通気投与の場合、本発明の化合物は乾燥粉末組成物、例えば本化 合物とラクトース又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末ミックスの形を とってもよい。粉末組成物は、例えばゼラチンのようなカプセルもしくはカート リッジ又は粉末が吸入器又は通気器の補助で投与されるブリスターパックとして 単位剤形で供することができる。 本発明の医薬処方剤は抗菌剤のような他の活性成分又は保存剤も含有してよい。 治療用に必要な一般式（１）の化合物の量が選択される具体的化合物のみならず 投与経路、治療される症状の性質と患者の年齢及び症状によっても変動し、究極 的には担当医又は獣医の裁量に任されることは明らかであろう。 しかしながら、一般に本組成物が投薬単位からなる場合には、各単位は好ましく は５〜５００ｍｇを含有し、有利には本化合物は活性化合物２５〜４００ｍｇで 経口投与される。成人治療に用いられるような１日量は好ましくは５Ｂ〜３ｇ、 最も好ましくは２５ｍｇ〜１ｇであって、１１１１〜４回投与される。 本発明の化合物は下記のようないく′つかの方法で製造されるが、その場合にお いて様々な基は他に指摘されないかぎり一般式（１）に関［７て定義されたとお りである。 このため、本発明のもう一面によれば、Ｘ、、Ｙ及びＺが各々Ｎを表す、ＸがＣ Ｈを表し５、ＹがＣＲ７を表（７、ＺがＮを表す、又はＸ及びＺがＮを表し、Ｙ がＣＲ７を表す一般式（１）の化合物を製造するための方法（ＡＩ）が提供され 、その方法は、下記一般式 ％式％： （上記式中、Ｌは脱離基、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン原 子又はメタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシのような ヒドロカルビルスルホニルオキシ基である；Ｒ１、ＡＴ及びＱは一般式（１）の 場合と同義である）を下記式（ｌ　ｌ　Ｉ）のヘテ（上記式中、ＲはＣアルキル 、ＣアルケニルヌはＣアルギルチオ基から選択される基を表す：Ｘ１Ｙ及びＺは この方法で定義された場合と同義である）で処理し、しかる後後記のように存在 する保護基を除去することを含んでなるものである。 反応は好ましくは塩基性条件下、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム又はナ トリウムメトキシドの存在下で行われる。反応は好都合にはアセトニトリル、エ ーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、ケトン、例えばブタノ ンもしくはメチルイソブチルケト〉・又は置換アミド、例えばジメチルホルムア ミドのような溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の温度で行われる。 一般式（１１）の中間化合物及びそれらの塩は新規化合物であって、本発明のも う一面を構成する。 もう１つの一般的方法（Ａ２）において、Ｘ及びＹがＮを表し、ＺがＣＲ７を表 す一般式（１）の化合物は下記一般式（１ｖ）の化合物： （上記式中、ＲＳＡ〔及びＱは一般式（１）の場合と同義である）を下記式（Ｙ ）のオキサジアゾール：（上記式中Ｒ６及びＲ７は一般式（＋）の場合と同義で ある）で処理し、しかる後後記のように存在する保護基を除去することによって 得られる。 反応は好都合にはｎ−プロパツール等のアルコール又はキシレンもしくはトルエ ン等の芳香族炭化水素のような高沸点溶媒中、溶媒の還流温度のような高温下で １〜１０日間行われる。 一般式（ＩＶ）の中間化合物及びそれらの塩は新規化合物であって、本発明のも う一面を構成する。 もう１つの一般的方法（Ａ３）において、ＸがＣＨを表し、Ｙ及びＺが各々Ｎを 表す一般式（１）の化合物は下記一般式（Ｖｌ）の化合物 （上記式中、ＲＳＡ＋及びＱは一般式（１）の場合と同義である）を下記式（Ｖ ｌｌ）の化合物・Ｒ”　Ｃ−ＣＨ（ｖｌｌｌ （上記式中、Ｒ６は一般式（＋＋の場合と同義である）で処理し、しかる後後記 のように存在する保護基を除去することによって得られる。 反応は好都合には過剰のアルキン中、室温〜アルキンの還流温度の温度で行われ る。　− 一般式（Ｖｌｌの中間化合物及びそれらの塩は新規化合物であって、本発明のも う一面を構成する。 もう１つの一般的方法（Ｂ）において、一般式（１）の化合物は下記一般式（ｖ ｌｌｌ）の保護中間体：（上記式中、Ｑ、Ｒ，Ａ「及びＨｅｔは一般式（＋）の 場合と同義であるが、但し少くとも１つの反応基は保護基でブロックされている ）の脱保護により得られる。 保護基は、例えばＴｈｅｏｄｏ＋ａ　ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏ＋ｅｃ＋ｉｙｅ 　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　０Ｂａｎｉｃ　Ｓ７ｎ＋ｈｅ＋ｉ＋’　（Ｊｏｈｎ　Ｗ ｉｌｅ７　ａｎｄ　５ｏｎｓＩｎｃ、　、　１９８１）に記載されるようないか なる慣用的保護基であってもよい。カルボキシル保護基の例としてはメチルもし くはｔ−ブチルのようなＣアルキル又はペンジルのようなＣアラルキルがある。 Ｒ３がテトラゾール基である場合、これは例えばトリチル基−Ｃ（フェニル）　 ｐ−ニトロベンジル又は１３ゝ 一二トキシエチル基で保護してもよい。 一般式（１）の化合物を得るための脱保護は慣用的技術を用いて行われる。この ため例えば、アラルギル基はアルコール、例えばエタノールのような適切な有機 溶媒中、活性炭等の支持体上におけるパラジウム、白金又はその酸化物のような 貴金属触媒の存在下、好都合には室温加圧下で水素添加分解により開裂される。 １、かじながら、感応性ハロゲン原子が分子中に存在する場合接触還元による脱 保護は、このような条件が保護基だけでなくハロゲン原子も除去するため避けら れることが好ましいことに留意すべきである。アルキル基のようなカルボキシル 保護基は、還流以内のいずれか適切な温度で適切な溶媒（例えば、メタノール又 はエタノールのような水性アルコール）中水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化 ナトリウム又は水酸化カリウム）のような塩基を用いて、又は一方で還流以内の いずれか適切な温度でジクロロメタンのような適切な溶媒中トリフルオロ酢酸の ような酸を用いて加水分解により開裂される。トリチル基で保護されたテトラゾ ール基の脱保護は、好都合には室温でアセトンのような適切な溶媒中トリフルオ ロ酢酸又は塩酸のような鉱酸を用いて酸加水分解により行われる。一方、可能な らば、テトラゾリル基の脱保護は前記のように接触還元で行うこともできる。 もう１つの一般的方法（Ｃ）において、基Ａｔ中における置換基Ｒ３がＣ結合テ トラゾリル基を表す一般式（１）の化合物は、下記一般式（Ｉａ）の化合物：（ 上記式中、Ｑ、Ｒ１、ＡＩ及びＨｅｔは一般式（１）の場合と同義であるが、但 し基Ａｒ中におけるＲ３はニトリル基を表す）からアジ化ナトリウム、アジ化ア ンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムからその場で 製造される）、アジ化トリアルキル（例えばトリエチル）アンモニウム〔好まし くは、アジ化ナトリウム及びトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）か らその場で製造される〕又はアジ化トリブチルスズのような適切なアジドとの反 応によって製造してもよい。反応は好都合にはキシレンのような溶媒中溶媒の還 流温度のような高温下で１〜１０日間行われる。アジドがアジ化トリブチルスズ である場合、反応は好都合には溶媒非存在下室温〜１８０℃の温度で行われる。 このような反応は水性塩基又は酸を用いて容易に除去できるトリブチルスズ基で 保護されたテトラゾリル基を残す。水性塩基がこの脱保護を行うために用いられ る場合、本化合物は遊離酸を遊離させるため水性酸で処理してもよい。 一般式（ｌａ）の化合物はここで記載された方法と類似の方法により式（Ｘｌｌ ｌｌの化合物と対応ベンゾフラン又はベンゾチオフェン中間体から開始して製造 してもよい。 一般式（１２）の中間化合物及びそれらの塩は新規化合物てあって、本発明のも う一面を構成する。 もう１つの一般的方法（Ｄ）において、基Ａ「中における置換基Ｒが−ＮＨＳＯ ＣＦ３を表す一般式（１）の化合物は、下記一般式（Ｉ　ｂ）の化合物。 （上記式中、Ｒ、、ＡＩ及びＬｔは一般式（１）の場合と同義であるが、但し基 Ａ

【中におけるＲ３はアミノ基を表す）からジクロロメタンのような適切な溶媒 中で無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応により製造してもよい。 一般式（１ｂ）の化合物はここで記載された方法と類似の方法により式（ＸＶ） の化合物と対応ベンゾフラン又はベンゾチオフェン中間体から開始して製造して もよい。 一方、一般式（Ｉ　ｂ）の化合物は、例えばアルコール（例えば、　ｔｅｌ！− ブタノール）のような溶媒中トリエチルアミンのような塩基の存在下でジフェニ ルホスホリルアジドを用いて、基Ａｔ中におけるＲ３が〜Ｃ０２Ｈ（但し、これ は分子中唯一のカルボキシル基である）である式（Ｉ）の化合物のクルチウス転 位によりカルバメートを形成させ、しかる後常法、例えばエタノールのような溶 媒中塩酸を用いた酸加水分解によるアミンの脱保護によって製造してもよい。 一般式（１ｂ）の中間化合物及びそれらの塩は新規化合物であって、本発明のも う一面を構成する。 前記プロセス（Ａ）　、（Ｈ）及び（Ｃ）において、一般式（１）の化合物は塩 の形、好都合には生理学上許容される塩の形で得てもよい。所望であれば、この ような塩は常法を用いて対応遊離酸又は遊離塩基に変換される。 一般式（１）の化合物の生理学上許容される塩はアセトニトリル、アセトン、ク ロロホルム、酢酸エチル又はアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイ ソプロパツールのような適切な溶媒の存在下で一般式（１）の化合物を適切な酸 又は塩基と反応させて製造される。 生理学上許容される塩は常法を用いて一般式（＋）の化合物の他の生理学上許容 される塩を含めた他の塩から製造してもよい。 式（ＩＶ）の中間化合物は、Ｌが臭素又はヨウ素原子を表す一般式（Ｉ　Ｉ）の 化合物からフタルイミドカリウムとの二段階反応、しかる後ヒドラジン又はメチ ルアミンでの処理することによりあるいは酸又は塩基加水分解することにより製 造してよい。反応は好都合にはジメチルホルムアミド等の置換アミドのような溶 媒中塩基性条件下、例えば炭酸カリウム又は水素化ナトリウムの存在下において ０℃〜溶媒の還流温度の温度で行われる。 式（ｖｌ）の中間化合物は、Ｌが臭素又はヨウ素原子を表ず一般式（１１）の化 合物からアシ化ナトリウムのようなアジドとの反応によって製造される。反応は 好都合にはジメチルホルムアζド等の１換アミドのような溶媒中室温〜８０°Ｃ の温度で行われる。 一般式（１１）の中間化合物は下記式（ＩＸ）の化合物から６員環上のメチルを 基−ＣＨ２Ｌ（Ｌは前記と同義である）に変換するため当業界で周知のいずれか 適切な試薬を用いて製造される。このため、例えばＬがハロゲン原子である場合 、弐（ＩＸ）の化合物はＮ〜タロロアミド、次亜塩素酸１５Ｉ＋−ブチル又はＮ −ブロモスクシンイミドを用いて一般式（ＩＩ）の化合物に変換することができ る。 側鎖のハロゲン化は光で触媒してもよく、このため反応は好ましくはアゾビスイ ソブチロニトリル（Ａ　Ｉ　ＢＮ）又は過酸化ベンゾイルのようなラジカル開始 剤の存在下において適切な人工光源で照射することができる。 Ｒ１がハロゲン原子、例えば臭素原子である式（ＩＸ）の化合物は、ハロゲン化 炭化水素、例えば四塩化炭素のような適切な溶媒中で例えば臭素を用いてＲ１か 水素原子を表す式（ＩＸ）の化合物のハロゲン化により製造される。 Ａｒがベンゾフラン又はベンゾチオフェン環の２位に結合している式（ＩＸ）の 化合物は、下記式（Ｘ）の化合物。 ａ （上記式中、Ｒは水素原子又はＣアルキルもしくはＣアルケニルから選択される 基を表す）と下記式％式％： （上記式中、Ｗは臭素もしくはヨウ素原子又は基同義であるか又はその保護誘導 体である）との反応により製造される。 式（Ｘ）の化合物は最初エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような溶媒 中例えば−１００〜０°Ｃの低温下でｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチ ウム化合物により処理される。次いで混合液はトリイソプロピルホウ酸のような 三置換アルキルホウ酸化合物で処理され、温度が好都合には室温に戻される。そ の後に水を加え、混合液は硫酸のような鉱酸て処理され、こうして下記式（Ｘａ ）の化合物を得る。 次いで式（Ｘａ）の中間化合物を、エーテル（例えば、ジメトキシエタン）のよ うな溶媒中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパ ラジウム（０）化合物の存在下及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム又は水 酸化タリウムのような水性塩基の存在下で式（Ｘｌ）の化合物と反応させる。反 応は好都合には溶媒の還流温度のような高温下で行われる。 Ａｒがベンゾフラン又はベンゾチオフェン環の３位に結合している式（１ｘ）の 化合物は、下記式（Ｘｌｌ）の化合物と２位のアリール化に関して前記されたよ うな式（Ｘｌ）の化合物との反応により製造されるが、但しその反応は下記中間 体（Ｘｌ１１）を経由して進行する。 基Ａｒ中における置換基Ｒ３がＣ結合テトラゾリル基を表す式（ＩＸ）の化合物 は、方法（Ｃ）に記載された試薬及び条件を用いて置換基Ｒ３がニトリル基を表 す式（ＩＸ）の化合物の前駆体から製造してよい。 同様に、Ｒ３ａがＣ結合テトラゾリル基を表す式（ｘｌ）の中間体は、方法（Ｃ ）で記載されたような当業界で周知の方法を用いて下記式（Ｘｌｌｌ）の化合物 ・から製造され、しかる後必要であればいずれかの反応基を保護する。 Ｑが酸素原子を表す式（Ｘｌｌ）の中間体は、エタノール又はｔ−ブタノールの ようなアルコール溶媒中０°Ｃ〜溶媒の還流温度の温度で下記式（Ｘｌ　の化合 物・と水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドのよ うな塩基との反応により製造される。 基Ａｒ中における置換基Ｒ３が−ＮＨ３○２ＣＦ３である式（ＩＸ）の化合物は 、方法（Ｄ）に記載された試薬及び条件を用いて置換基Ｒがアミノ基である式（ ＩＸ）の化合物の前駆体から製造される。 　３ａ 同様に、Ｒが−ＮＨ８０２ＣＦ３を表を式（ＸＩｌ、１７）中間体は、方法（Ｄ ）に記載されたような当業界で周知の方法を用いて下記式（ＸＶ）の化合物・ から製造される（しかる後必要であればいずれかの反応基を保護する）。 Ａｒがベンゾフラン又はベンゾチオフェン環の２位に結合している式（１ｘ）の 化合物は、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で下記式（ ＸＶＩ）の化合物 （上記式中Ｒ１は前記と同義である）と下記式（ＸＶ１１＋の適切な置換ベンゼ ン。 （上記式中りは前記と同義である；Ｒ３ｂは式（Ｘ目のＲ３ｉと同義であるか又 は後のテトラゾリル基への変換に適したニトリル基であるか又は−ＮＨ８０２Ｃ Ｆ３への変換に適したアミノ基である）との分子内環化反応により製造してもよ い。環化は二段階反応であって、塩基１当量／段階を要する。しかしながら、反 応は中間体を単離する必要性を回避するため塩基２当量の存在下で行えることが 明らかであろう。反応は好都合にはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、アル コール、例えばエタノール又は置換アミド、例えばジメチルホルムアミドのよう な溶媒中室温〜溶媒の還流温度の温度で行われる。 Ｒ１が水素又はハロゲン原子を表す式（ＩＫ）の化合物は’Ｈｅｊｅ＋ｏｃ７ｃ ｌｉｃ　ＣｈｅｍｉｓＨ７’、１．Ａ、Ｊｏｕｌｅ及びＧ、　Ｆ、　Ｓｍ１ｔｈ 。 Ｖｘｎ　Ｎｏｓ＋＋ａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌｏｎｄｏｎ （１９７２）：’Ｈｅｔｅ＋ｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｉ＋７’、Ａ、Ａｌ ｂｅ＋ｔ、２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＴｈｅＡｔｈｌｏｎｅ　Ｐ＋ｅ＋ｓ、Ｌｏ ｎｄｏｎ（１９６８）；’Ｈｅｔｅ＋ｏｃ７ｃｌｉｅＣｏｍｐｏｕｎｄ＋’４ｏ １．２９．Ａ、Ｍｕｓ）ａｆａ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅ７　ａｎｄ　５ｏａｓｌｎ ｃ、、Ｎｅｖ　Ｙｏ＋ｋ（１１７４）；’Ｈｅ＋ｅ＋ｏｃ７ｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐ ｏｕｎｄｓ’４ｏ１．２゜Ｒ，Ｃ，Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ、ＪＯｈｎ　ＷｉｌＢ 　ａｎｄ　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９５１）；’Ａｄｖａｎ ｃｚ　ｉｎ　Ｈｅｔｅ＋ｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉ＋ｊｒｙ’、Ｖｏ１２９゜ アゾビスイソブチロニトリル、ＤＭＦ−ジメチルホルム中２−ブロモ安息香酸メ チル（１１，７０ｇ）　、中間体１　（１２，７５ｇ）及びテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）（０，５ｇ）の溶液を窒素下で激しく攪拌 しながら加熱還流した。１．５時間後に触媒５００ｍｇを追加し、攪拌を窒素下 で還流しながら続けた。約５時間後に反応混合液を室温まで冷却し、エーテル（ ３００ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水（３×１、００口１）で洗浄し、 乾燥した。濾過及び蒸発によって黄色油状懸濁物（１９，２７ｇ）を得、これを クロマトグラフィーにより系Ａ　（１：　９）で溶出させて精製し、黄色油状物 （１１，０６ｇ）を得た。これをクーゲルロール（にｕｇｃｌ＋ｏｈ＋ｌ　蒸留 で更に精製し、標題化合物（４，３１ｇ）を得た。　′ ＴＬＣ系Ａ　（１：９）、ＲＩ　０．５中間体３　。 ２−　（３−ブロモ−５−メチル−２−ベンゾフラニル）安息香酸メチル 四塩化炭素（５ｍｌ）中中間体２　（０，２５ｇ）の溶液を一２０℃に冷却し、 四塩化炭素（０、７ｍｌ）中１Ｍ臭素で滴下処理した。次いで攪拌を一２０’Ｃ で１時間続けてから、室温まで徐々に加温した。攪拌を室温で一夜続けた。シク ロヘキセン（０、１ｍｌ）を滴下し、溶媒を蒸発させ、橙色油状物として標題化 合物（０，２６ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Δ（１：９）、Ｒｆ　０．４５中間体４ ２−　〔３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−ベンゾフラニル〕安息香酸メ チル 四塩化炭素（８１）中中間体３　（０，２６ｇ）の溶液をＮＢＳ　（０，１３４ ｇ）及びＡ　Ｉ　ＢＮ　（１０ｍｇ）　テ処理してから加熱還流し、２００Ｗ電 球で照射した。約１時間後に溶媒を蒸発させて橙色ゴム／固体物を得、これをク ロマトグラフィーにより系Ａ（１・９）で溶出させて精製し、淡黄色油状物とし て標題化合物（０，１９ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ　（１：９）、　ＲＩ　０．４中間体５ ２−　〔３−ブロモ−５−［（５−ブチル−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピ ラゾール−１−イルコメチル〕　−２−ベンゾフラニル〕安息香酸メチル 水素化ナトリウム（油中８０％分散物；　７２　ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ ）中５−ブチル−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２７０ｍｇ）の 攪拌溶液に加え、反応液を室温で１５分間攪拌した。中間体４（７００ｍｇ）を 加え、反応液を１６時間攪拌した。反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し た。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて黄色油状物を得、 これをクロマトグラフィーに付し、淡黄色油状物として標題化合物（２３０ｍｇ ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ　（３：２）、　Ｒｆｏ、　２中間体６ ２−　〔３−ブロモ−５−（（５−ブチル−ＩＨ−テトラゾール−１−イル）メ チル〕　−２〜ベンゾフラニル〕安息香酸メチル アセトニトリル（２０ｍｌ）中５−ブチルーＩＨ−テトラゾール（２８１ｍｇ） 、中間体４（Ｉｇ）及び無水炭酸カリウム（２８１ｍｇ）の混合液を還流下で一 夜加熱した。 反応混合液を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィーによ り石油エーテル／エーテル（１：１）しかる後エーテルで溶出させて精製し、黄 色油状物として標題化合物（４３４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣエーテル、ＲＩＬ５５ 中間体７ ２−　（５−メチル−２−ベンゾフラニル）ベンゾニトリ火 中間体１　（２０ｇ）　ｆ；−Ｍ素工還流下テＤＭＥ　（２００ｍ１）及び８％ ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）中２−ブロモベンゾニトリル（１０，３４ｇ）及びテ トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１，５ｇ）の攪拌溶液に加 えた。触媒（１゜５ｇ）を追加し、反応を一夜続けた。反応液を室温まで冷却し 、エーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（３Ｘ　１００ｍ１ ）で洗浄し、乾燥した。濾過及び蒸発から白色固体物を得、これをクロマトグラ フィーにより系Ａ　（１：　９）で溶出させて精製し、白色固体物として標題化 合物（１０，５８ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ　（１：９）、Ｒ１０，４５中間体７は別の二段階反応によっても製 造した：ａ）２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド乾燥ＴＨＦ　（１０ ０ｍ１）中ｐ−クレゾール（１００ｇ）をゆっくりとした還流（約３０分間）を 維持した速度で窒素下ＴＨＦ　（５００ｍｌ）生臭化エチルマグネシウム　。 〔マグネシウム（２５，０ｇ’）及びブロモエタン（７５（１１１）〕の調製し たでの溶液に機械攪拌しながら滴下した。 更に３０分間後にトルエン（１，２１）　、Ｌかる後１゜３−ジメチル−３，４ ，５，６−チトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミドン（１２５ｍｌ）及びパラホル ミアルデヒド（７０ｇ）を加えた。次いで混合液を還流下で１６時間加熱した。 混合液を蒸留により濃縮し、しかる後水性塩酸（２Ｍ、　６００ｍ１）を加えた 。水（６００ｍｌ）を加え、混合液を“ハイフロー”で濾過した。有機相を分離 し、乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物を得た。油状物をスチーム蒸留し、生 成物を蒸留物からエーテル（１１）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、 真空下で濃縮して淡黄色スラリーを得、これを−１０℃に冷却し、エーテル（− ７８℃にあらかじめ冷却、１００ｍｌ）で摩砕し、速やかに濾取し、ニーデル（ −７８℃にあらかじめ冷却）で洗浄し、無色針状物として標題化合物（１，３］ 、、４ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ　（１：５）、　ＲＩ　Ｑ、　５乾燥ＤＭＦ（４００口１）中ステッ プ（ａ）の生成物（１３０ｇ）の溶液を窒素下でエタノール（４００ｍｌ）中ナ トリウムメトキシド（５６，２ｇ）の溶液に機械攪拌しながら滴下した。更に２ ０分間後に乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ（４００ｍ１）　中２−　（ブロモメチル）ベンゾニ トリル（１８２，２ｇ）の溶液を滴下した。次いで混合液を７５℃まで３０分間 加熱した。溶液を１時間冷却した。乾燥ＤＭＦ　（１００ｍ１）中ナトリウムメ トキシド（５６，２ｇ）のスラリーを加え、混合液を還流下で】、５時間加熱し た。混合液を真空下で濃縮し、しかる後氷水に注いだ。固体物を集め、しかる後 メタノールで摩砕し、ベージュ色固体物として標題化合物（中間体７）（１４９ ，４ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ　（＋１９）、　Ｒｆ　０．４中間体８ ５−（２−（５−メチル−２−ベンゾフラニル）フェー□□□□ ル〕　−ＩＨ−テトラゾール アジ化トリｎ−ブチルスズ（２６８ｇ）中中間体７（９４ｇ）の懸濁液を窒素下 １００〜１２５℃で１．２５時間加熱した。次いで得られた溶液を窒素下１５５ 〜１６０℃で２時間加熱し、しかる後水酸化すトリウム水溶液（０，８Ｎ、３０ ７０ｍ１）に注いだ。この溶液をエーテルで抽出した。水相を５Ｎ塩酸でｐＨ１ に酸性化し、得られた沈澱物を濾過し、水洗し、真空下で乾燥させた。固体物を 酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、淡黄褐色固 体物として標題化合物（１００，３ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ　（１：ｌ）、Ｒｆ　０．２中間体９ ５−　（２−（３−ブロモ−５−メチル−２−ベンゾフラニル）フェニル〕　− ＩＨ−テトラゾール四塩化炭素（１４０ｍｌ）中臭素（５８ｇ）の溶液を窒素下 室温で乾燥ジオキサン（２０９０ｍｌ）中中間体８（５０ｇ）の溶液に機械攪拌 しながら３５分間かけて滴下した。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、しかる 後シクロヘキセン（６３ｍｌ）を加えた。生成物の製造を上記と同様の規模で同 時にもう１回実施し、この段階でそれらを合わせた。溶媒を蒸発させ、残留褐色 油状物（２６０ｇ）をエーテルと水酸化ナトリウム水溶液に分配した。アルカリ 溶液を塩酸でｐＨ１に酸性化し、しかる後酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸 エチル抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて淡黄褐色固体物（１２５ｇ） を得、これを熱トルエン下で摩砕し、冷却し、濾取し、クリーム色固体物として 標題化合物（１０１，８ｇ）を得た。 Ｔ　Ｌ　Ｃｊ−−−ｒ　ｈ　／石油エーテル／酢酸（５０：５０：ｌ）、　ＲＩ ｏ、　２７中間体１０ ５−　［：２−　（３−ブロモ−５−メチル−２−ベンゾフラニル）フェニル） −２−（ｈリフェニルメチル）　−２Ｈ−テトラゾール トリエチルアミン（５７，４ｇ）を窒素下室温で乾燥ジクロロメタン（２，９／ ）中中間体９（１０１ｇ）の懸濁液に機械攪拌しながら加えた。トリフェニルメ チルクロリド（７９，３ｇ）Ｌかる後ＤＭＡＰ　（１，０ｇ）を室温で加え、混 合液を窒素下で３時間攪拌した。反応混合液を水しかる後塩水で洗浄し、乾燥さ せた。溶媒を濾過し、約１．２１の容量まで濃縮し、しかる後シリカ（メルク９ ３８５．１４ｃｍ径カラム）で濾過した。ジクロロメタンで溶出させて無色固体 物（１５８，４ｇ）を得、これをエーテルで摩砕し、濾過し、無色固体物として 標題化合物（１４７，９ｇ）を得た。 ＴＬＣジクロクロタン／ヘキサン（１１）、ＲＩ　０．２ｇ中間体１１ ５−（２−Ｃ３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−中間体１０（７４ｇ）は 懸濁液を加熱して還流させることにより四塩化炭素（２０５０ｍ１）に溶解させ た。得られた無色溶液−を５０℃に冷却してから、ＮＢＳ　（２２゜１ｇ）しか る後過酸化ベンゾイル（１，１ｇ）を加、えた。 反応混合液を窒素下で３．２５時間還流下で加熱し、しかる後室温まで冷却させ た。反応混合液を水しかる後塩水で洗浄した。生成物の製造を上記と同様の規模 で同時にもう１回実施し、この段階でそれらを合わせて乾燥させた。溶媒を蒸発 させて無色固体物（１６８ｇ）を得、これをエーテル／メタノール（１：　１） で摩砕し、濾過し、無色固体物として標題化合物（１６０，８ｇ）を得た。 ＴＬＣジクロクロタン／ヘキサン（１：ｌ）、Ｒ１Ｇ、１５アセトニトリル（２ ５ａ＋Ｉ）中中間体１１　（１，９３ｇ）、５−ブチル−ＩＨ−テトラゾール（ ３６０ｍｇ）及び無水炭酸カリウム（３９５ａ＋ｇ）の混合液を還流下で一夜加 熱し、冷却し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより石油エーテ ル／エーテル（２：１）Ｌかる後ニーチルで溶出させて精製し、黄色泡状物とし て標題化合物（６１１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ石油エーテル／′エーテル（１：１１．Ｒｆ　０．１１中間体１３ ５−（２−［５−（アジドメチル）−３−ブロモ−２−ベンゾフラニル〕フェニ ル〕　−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール 乾燥ＤＭＦ（４０１Ｉｌｌ）中中間体１１（４ｇ）及びアジ化ナトリウム（７１ ２ｍｇ）の懸濁液を室温で一夜攪拌した。混合液を水と酢酸エチルに分配し、抽 出液を合わせ、水及び塩水で逆洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させ、白色固体物 として標題化合物（３，９２ｇ）を得た。 ＴＬＣ石油エーテル／エーテル（３１１）、Ｒ［０，４１５−Ｃ２−（３−ブロ モ−５−（（５−ブチル−ＩＨ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル 〕　−２−ベンゾフラニル〕フェニル〕　−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ −テトラゾール １−ヘキシン（７ｚｌ）中中間体１３（５００口ｇ）の懸濁液を密封されたチュ ーブ内において８０℃で３日間加熱した。これを同様の規模のもう１つの反応液 を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させた。橙色固体残渣をクロマトグラフィーによ り石油／′エーテル（１２）で溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物 （２１６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣエーテル、ＲＩｏ、４９ 中間体１５ ５−　〔２−ブロモ−５−（−［５−ブチル−３−（メトキシメチル）−１Ｈ− ピラゾール−１−イルコメチル〕　−２−ベンゾフラニル〕フェニル〕　−２− （トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール 水素化ナトリウム（油中６０％＋２１．４ｍｇ）を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ中５−ブチル −３−（メトキシメチル）−ＬＨ−ピラゾール（５００ｍｇ）の攪拌溶液に加え 、混合液を３０分間攪拌した。中間体１１　（２，Ｏｌｇ）を加え、混合液を１ ８時間攪拌した。反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機 抽出液を水、塩水で洗浄し、濃縮させて黄色固体物を得た。この固体物をクロマ トグラフィーに付し、系Ａ　（１：　１）で溶出させ、高速成分として３−ブチ ル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル異性体（２４０ｍｇ ）を、次いで標題化合物（１９０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ　（１：１１．Ｒｆ　０．３中間体１６ （メトキシメトキシ）酢酸ヒドラジド エタノール（５０ｍｌ）中メトキシメトキシ酢酸メチル（１０，０５ｇ）及びヒ ドラジン水和物（８５％、５．６３ｍ１）の溶液を還流下で７時間加熱した。反 応混合液を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより系Ｃ（１００：８ ：１）で溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物（９，１ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｃ（＋００１８１１）、Ｒ１Ｏ，３５中間体１７ ２−　（３−ブロモ−５−メチル−２−ベンゾフラニル）ベンゾニトリル ジクロロメタン（８０ｍｌ）中中間体７　（５，０ｇ）の溶液を一２０°Ｃに冷 却し、四塩化炭素（３２の１）中ＩＮ１臭素で滴下処理した。混合液を一２０℃ で１時間攪拌してから、室温まで加温した。室温で１時間後に反応混合液を濾過 し、蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕し、得られた固体物を集め、橙色固体物 として標題化合物（３，５４ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ　（＋１９）、１１！Ｉ　ｆｌ、４Ｇ中間体１８ ２−　〔３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２＝ベンゾフラニル〕ベンゾニト リル 四塩化炭素（１３０田１）中中間体１７　（６，３８ｇ）の懸濁液を還流下で１ ０分間加熱した。次いで得られた溶液を冷却し、しかる後ＮＢＳ　（３，８１ｇ ）及び過酸化ジベンゾイル（１３０ｍｌ）を加え、混合液を還流下で３時間加熱 した。過酸化ジベンゾイル（１３０ｍｌ）を追加し、攪拌を還流下で１６時間続 けた。反応混合液を冷却し、水（３Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃 縮し、褐色固体物として標題化合物（１０，８３ｇ）を得た。 ＴＬＣエーテル、石油エーテル（ｉｌｌ）、Ｒｆ　０．４３中間体１９ ２−　〔３−ブロモ−５−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イ ソインドール−２−イル）メチル〕−２−ベンゾフラニル〕ベンゾニトリルフタ ルイミドカリウム（６，３４ｇ）を２０℃で乾燥ＤＭＦ（１２０の１）中中間体 １８　（１０，３０ｇ）の溶液に攪拌しながら加えた。得られた懸濁液を２０℃ で１８時間攪拌し、更にフタルイミドカリウム（６，３４ｇ）を追加し、攪拌を ５時間続けた。反応混合液を水（２５０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）に 分配した。 合わせた有機層を乾燥し、真空下で濃縮させて褐色油状物（８，３６ｇ）を得た 。クロマトグラフィーによりエーテル二石油エーテル（２：　１）で溶出させて 精製し、黄色固体物として標題化合物（６，４ｇ）を得た。 ＴＬＣエーテル二石油エーテル（３：ｌ）、Ｒ［０，６２中間体２０ ２−（５−（アミノメチル）−３−ブロモ−２−ベンゾフラニル〕ベンゾニトリ ル ヒドラジン水和物（８５％、８．０２ｍ１）を２０℃でエタノール（３００ｍｌ ）中中間体１９　（６，３０ｇ）の懸濁液に攪拌しながら加えた。懸濁液を還流 下で７時間攪拌１−１しかる後真空下で濃縮して黄色固体物を得た。 残渣を水酸化ナトリウム（２Ｎ、　１００１１１１）とエーテル（３Ｘ５０ｍｌ ）に分配した。合わせた抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して黄色固体物（５，０ ２ｇ）を得た。クロマトグラフィーにより糸Ｃ（２００：８：１）で溶出させて 精製し、淡黄色固体物として標題化合物（３，１５ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｃ（１００：ｌｌ：ｌ）、Ｒｆ　０．２７中間体２１ ２−　〔３−ブロモ−５−（［３−ブチル−５−〔（メトキュ／メトキシ）メチ ル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル〕メチル〕−２−ベンゾフラ ニル〕ベンプニトリル 乾燥キシレン（２０ｍｌ）中中間体１６　（８５５ｍｇ）、１．８−ジアザビシ クロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（０，６８ｍ１）及びオルト吉草酸トリ メチル（１，１０ｍ１）の溶液を還流下で３時間加熱した。反応混合液を冷却し 、中間体２０　（１，２７ｇ）を加え、攪拌を還流下で３日間続けた。反応混合 液を冷却し、直接クロマトグラフィーにより糸Ｃ（１５０：８：１）で溶出させ て精製し、褐色ゴム状物として標題化合物（４５５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｃ（１００：８：ｌ）、Ｒｆ　０．５９２−　〔３−ブロモ−５−（［ ３−ブチル−５−（ヒドロ希塩酸（５Ｎ、４ｍ１）をＴＨＦ　：水（１：　１． 　６ｍ１）中中間体２１　（４５０ｍｇ）の溶液に攪拌しながら加えた。 得られた溶液を５０℃で６時間攪拌し、冷却し、炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ、３ ０ＩＩｌｌ）に注いだ。水性混合液を酢酸エチル（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合 わせた抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物（４１１ｍｇ）を得た。ク ロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（１０：　１）で溶出させ て精製し、淡黄色ゴム状物として標題化合物（３０９ｍｇ）を得た。 ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１１．ＲＩ　Ｏ，４７水酸化ナトリ ウム溶液（２Ｎ、１ｍ１）をメタノール（５の１）中中間体５（２２０ｍｇ）の 溶液に加え、混合液を室温で８０時間攪拌した。メタノールを真空下で蒸発させ 、残渣を希塩酸溶液で酸性化した。得られた白色沈澱物を濾取し、水洗し、乾燥 させ、白色粉末として標題化合物（１２１ｍｇ）を得た。 ｍ、　９．６０−６５℃ 分析実測値・Ｃ５９，２；Ｈ４，８５：Ｈ５，６Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＮ２０４０． ５Ｈ２０計算値。 Ｃ５９，３；　Ｈ５，ｌ　；　Ｈ５，６％水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、４ｍ１ ）及びメタノール（２０ｍｌ）中中間体６（４３０山ｇ）の溶液を室温で４日間 攪拌した。反応混合液を水で希釈し、希ＨＣＩでｐＨ４に酸性化した。白色固体 物を濾取し、乾燥させ、標題化合物（３６３１１１ｇ）を得た。 ＩＩｌ、　ｐ、　８２−８４℃ ＴＬＣエーテル／酢酸（１００：ｌ）、Ｒｆ　Ｏ，５８中間体１２（４００ｍｇ ）、カンファースルホン酸（６４ｚｇ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合液を 室温で一夜攪拌した。更にカンファースルホン酸（６４ｍｇ）を追加し、攪拌を １８時間続けた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水酸化ナトリウムを含有した ｐＨ１２までの水溶ｉ！（２Ｎ）とエーテルに分配した。水層を更にニーチルて 抽出し、希ＨＣＩでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合 わせ、乾燥し、真空下で蒸発させ、クリーム色泡状物（２４０ｍｇ）を得た。こ れを同様に後処理されたより小さな規模の反応液（５００ｇの中間体１２）と合 わせ、プレパラティブＨＰＬＣにより精製し、白色固体物として標題化合物（７ ７ｍｇ）を得た。 ｍ、　ｐ、　１０２−１０４℃ ＴＬＣエーテル／酢酸（１００：ｌ）、　Ｒ１Ｏ，７４中間体１４（１９０ｍｇ ）をメタノール（１０ｍｌ）及び濃ＨＣＩ　（０，１ｍ１）に加え、混合液を１ ０分間攪拌した。水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）をｐＨ１２まで加え、はとんど の溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水とエーテルに分配した。水層を更にエー テルで抽出し、希ＨＣ１でｐＨ３に酸性化し、しかる後酢酸エチルで抽出した。 有機抽出液を合わせ、水及び塩水で逆洗浄し、真空下で濃縮し、白色泡状物とし て標題化合物（１２８ｍｇ）を得た。 口、　ｐ、　９３−９５℃ ＴＬＣエーテル／酢酸（１００：ｌｌ、Ｒ［０，＋８例５ （メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルツメチル〕　−２−ベンゾフ ラニル〕フェニル）−ＬＨ−テトラゾール メタノール（１５ｍｌ）中中間体１５（１６０ｍｇ）の懸濁液を濃ＨＣＩ（０， １５ｍ１）で処理し、混合液を１６時間攪拌した。反応混合液のｐＨを希水酸化 ナトリウム溶液で１０に調整し、しかる後メタノールを真空下で除去した。水相 を２Ｎ　ＨＣＩでｐＨ１に酸性化し、しかる後酢酸エチルで抽出した。合わせた 酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、白色泡状物として標題化合 物（７３ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ　（１：Ｉ）、Ｒｆ　Ｏ，０５実測値：　Ｃ５７，４；　Ｈ４，８； 　Ｎ１５．８Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＮ６０２計算値　Ｃ５７，６；　Ｅ（４，ｌｉ　 ：　Ｎ１６．１％例６ １、−（１：３−ブロモ−２−Ｃ２−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）フェニ ル〕　−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−５−ブチル−ＩＨ−ピラゾール−３− カルボン酸エチル 乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（５ｍｌ）中３−ブチルーＩＨ−ピラゾール−５−カルボン酸 エチル（０，５８ｇ）の溶液を窒素雰囲気下０〜５℃で乾燥ＤＭＦ（５０１Ｉｌ ｌ）中水素化ナトリウム（油中６０％分散物、０．１５ｇ）の攪拌懸濁液に滴下 した。１０分間攪拌後に乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中中間体１１　（２，７７ｇ） の溶液を０〜５℃で滴下した。 混合液を室温まで加温し、更に４時間攪拌した。−夜放置後に混合液を水（２０ ０ｍｌ）と酢酸エチル（４Ｘ５０ｍｌ）に分配した。有機相を合わせ、塩水（１ ００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマト グラフィーによりジクロロメタン：へキサン（２・１）しかる後メタノールで溶 出させて精製した。 更にカラムクロマトグラフィーによりエーテル：石油エーテル：酢酸（８０：２ ０：１）で溶出させて精製し、標題化合物（０，４５ｇ）を得た。 ＴＬＣエーテル：石油エーテル：酢酸（８０：２０・Ｉ）、　ＲＩｏ、　２２Ｎ 　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３．２５０ＭＨｒ）δ０．９　Ｄ３［１，＋）、　１．２− １．４８　（＞５Ｈ。 ｔ＋ｍ）、　１．６（２）１．　ｍ）、　２．５６（２Ｈ，ｔ）、　４．２７　 （２Ｂ、　ｑ）、　５．２１１（２ｔｌ、　ｓ）。 ６、６３　（ＩＨ，＋）、　６．９５　（ＩＨ，ｄｄ）、　７．１−７．２　（ ２１２ｚｄ）、　７．６３　（２Ｈ，ｍ）。 ７、８１　（ＩＨ，ｍ）　、　ｌ　ＯＩ　（ＩＨ，山）。 例７ ｌ−Ｃ（３−ブロモ−２−Ｃ２−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕 　−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−５−ブチル−ＩＨ−ピラゾール−３−カル ボン酸例６の生成物（０，３８ｇ）、水酸化カリウム（０，１６ｇ）及びエタノ ール（５、５ｍｌ）の混合液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、 残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、ｐＨ４に酸性化した（２ＮＨＣｌ）。水相を酢 酸エチル（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、真空下で濃縮し 、標題化合物（０，２８ｇ、）を得た。 ｍ、　ｐ、　１２５−１３０　’Ｃ ＴＬＣエーテル中２％酢酸、ＲＩ０．０５アジ化トリｎ−ブチルスズ（３，１０ ｇ）中中間体２２（３００Ｉｌｌｇ）の懸濁液を１６０℃で４５分間加熱した。 反応混合液を冷却し、希水酸化す）　ｌ）ラム溶液（５Ｎ）をｐＨ１２まで加え 、懸濁液をエーテル（３Ｘ２０コ１）で抽出した。水相を５Ｎ塩酸でｐＨ１に酸 性化し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、真 空下で濃縮し、黄色ゴム状物（１８９ｍｇ）を得た。クロマトグラフィーにより ジクロロメタン：メタノール（１０・１）で溶出させて精製し、白色固体物とし て標題化合物（４ｍｇ）を得た。 口ｐ、　９６−９９℃ ＴＬＣジクロロメタン　メタノール（Ｉｌｌ：１１．Ｒ１１１，３６本発明の化 合物をアンギオテンシンＩＩ拮抗作用に関してインビトロで試験する。大動脈片 を雄性ニューシーラントホワイトウサギから得、アンギオテンシン１１の累積的 添加に応答した等長柱収縮を記録するために調製した。 試験拮抗剤の効力は、アンギオテンシン１１累積濃度一応答曲線に置き代わるそ れらの能力を測定することで評価する。用いられる方法はＡｃｋｅ＋１７　ｔ＋ 　ｘｌ、、Ｐ「ｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ。 Ｓｃｉ、　、　７４　（１２）、　Ｈ，５７２５−２８（１９７７１の方法であ るが、但し生理塩液の最終組成は下記表１に示されるとおりである。 ヨードメタシン　Ｉｌ、ＯＱ５ アスコルビン酸　０．１ 組織を最初に＋　（８０ｍＭ）で侵襲し、しかる後に＋に対する応答が安定状態 に達してから０，５．１０及び１５分間後に洗浄する。更に４５分間後にアンギ オテンシンＩＩ累積応答曲線を作成しく１０倍増で０．１ｎＭ〜０゜１μＭ）、 組織を前記のように洗浄する。次いで策二、第三及び第四のアンギオテンシン１ １累積応答曲線（３倍増で０．１０Ｍ〜０．１μＭ）を１時間間隔で作成する（ 各曲線の後１５分間洗浄しかる後４５分間平衡化）。本発明の化合物（３０μＭ ）は第四のアンギオテンシン１１曲線作成の４５分間前に適用してアンギオテン シンＩ＋拮抗作用に関して試験する。第三及び第四のアンギオテンシン１１曲線 はグラフ化し、濃度比（ＣＲ）は試験拮抗剤の存在下で得られるアンギオテンシ ンｌｌＥＣ５ｏ値（即ち、第四曲線）を試験拮抗剤の非存在下で得られるアンギ オテンシンＩＩＥｃｓｏ値（即ち、第三曲線）で割ることにより計算する。 試験拮抗剤の効力は、下記方程式から計算するｐＫｂとして表示する。 これはＦｕ＋ｃｂｇｏ＋ｔ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆＥｘｐ、Ｐｈａｍａｃｏｌ 、、３３．ｐ、２９０（１９７２）　（ｅｄ＋、Ｂｌａ＋ｃｈｋｏ及びＭｕｓｃ ｈｏｌｌｌ　に記載された方程式４を転載したものである。 本発明の化合物は５〜１２の範囲内でｐＫｂを示すことが望ましい。このため我 々は、本発明の化合物がホルモンアンギオテンシンＩＩの作用を阻害し、したが ってアンギオテンシンＩＩ活性を阻害することが望ましい症状の治療に有用であ ることを発見した。特に、本例の化合物は前記試験で試験され、活性であること がわかった。 このため本発明のもう一面として、過剰又は非調節アンギオテンシンＩＩ活性に 伴う症状の治療用に一般式（１）の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒 和物もしくは代謝上不安定なエステルが提供される。 本発明のもう１つの又は別の面において、過剰又は非調節アンギオテンシンＩＩ 活性に伴う症状の治療に関する治療剤の製造用に一般式（１）の化合物又はその 生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルが提供される 。 本発明のもう１つの又は別の面においては、治療の必要な哺乳動物に一般式（１ ）の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエ ステルの有効量を投与することを含んでなる、ヒトを含めた哺乳動物における過 剰又は非調節アンギオテンシン１１活性に伴う症状の治療方法も提供される。 下記例は本発明による医薬処方剤について示したものである。“活性成分”とい う用語はここでは式（１）の化合物を表すために用いられる。 医薬例１ 活性成分　７００ｍｇ デンプングリコール酸ナトリウム　１０ｍｇ微結晶セルロース　５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　４Ｂ 活性成分及び微結晶セルロースを４０メツシユ篩にかけ、適切なブレンダー内で 混和する。デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを６ ０メツシユ篩にかけ、粉末ブレンドに加え、均一になるまで混和する。自動打錠 機において適切なパンチで圧縮する。 錠剤は当業者に周知のフィルムコーティング技術により適用される薄ポリマーコ ートでコートしてもよい。色素もフィルムコート内に配合してよい。 活性成分　５００ｍｇ ラクトース　１００ｍｇ メイズデンプン　５０ｍｇ ポリビニルピロリドン　３ｍｇ デンプングリコール酸ナトリウム　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　４ｍｇ 錠剤重量　６６７０ｇ 活性成分、ラクトース及びメイズデンプンを４０メツシユ篩にかけ、その粉末を 適切なブレンダー内で混和する。ポリビニルピロリドンの水溶液（５〜１０％Ｖ ／Ｖ）を調製する。この溶液を混和された粉末に加え、造粒されるまで混和する ；顆粒を１２メツシユ篩に通し、そ−の顆粒を適切なオーブン又は流動層乾燥機 内で乾燥する。残留成分を６０メツシユ篩にかけ、それらを乾燥された顆粒と混 和する。自動打錠機において適切なパンチを用いて圧縮する。 錠剤は当業者に周知のフィルムコーティング技術により適用される薄ポリマーコ ートでコートしてもよい。色素もフィルムコート内に配合してよい。 活性成分　ｌｏｇ ラクトース　２４ｍｇ 微細粒径（重量平均径約５μｍ）に粒径減少された活性成分を適切な粉末ブレン ダー内でラクトースと混和し、粉末ブレンドを３号硬ゼラチンカプセルに充填す る。 カートリッジの内容物は粉末吸入器を用いて投与して活性成分　１．００ 注射用水Ｂ、Ｐ　全量１００．００ 塩化ナトリウムも溶液の張度を調節するため加えてよく、ｐＨは最大安定性のｐ Ｈに及び／又は活性成分の溶解を促進させるため希酸もしくはアルカリを用い又 は適切な緩衝塩の添加により調整してもよい。酸化防止剤及び金属キレート化塩 も含有させてよい。 溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充填して、ガラス溶融によ り密封する。注射液は許容しつるサイクルの１つを用いてオートクレーブで加熱 することにより滅菌する。一方、溶液は濾過滅菌して無菌条件下で無菌アンプル に充填してもよい。溶液は窒素の不活性雰囲気下で充填してもよい。 国際調査報告　。、？、−０１７ｎｔｌ１１フロントベージの続き （５１）　Ｉｎ、ｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４０ 　ＡＥＱ　９３６０−４Ｃ３１／４１５　ＡＢＵ　９３６０−４ＣＣ０７Ｄ　３ ０７／７９　７２５２−４Ｃ３０７／８２　７２５２−４Ｃ ３３３／２８　７２５２−４Ｃ ４０５１０６２３１、８８２９−４Ｃ ２３３８８２９−４Ｃ ２４９８８２９−４Ｃ ２５７８８２９−４Ｃ ４０９１０６２０７８８２９−４Ｃ ２３１８８２９−４Ｃ ２３３８８２９−４Ｃ ２４９８８２９−４Ｃ ２５７８８２９−４Ｃ ｆ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ 、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、Ａ Ｔ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ５，ＤＥ、ＤＫ。 ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＣ，ＭＧ、ＭＮ、 ＭＷ、ＮＬ、ＮＯ，ＰＬ、ＲＯ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＯ，ＵＳ （７２）発明者　スコープス、ディピッド　イアン　カータイギリス国ハートフ ォードシャー、ウェア、パークロード（番地なし）グラクツ、グループ、リサー チ、リミテッド内 （７２）発明者　カードウェル、ケビン　スチュアートイギリス国ハートフォー ドシャー、ウェア、パークロード（番地なし）グラクツ、グループ、リサーチ、 リミテッド内 （７２）発明者　エルドレッド、コリン　ディピッドイギリス国ハートフォード シャー、ウェア、パークロード（番地なし）グラクツ、グループ、リサーチ、リ ミテッド内 （７２）発明者　ミドルミス、ディピッドイギリス国ハートフォードシャー、ウ ェア、パークロード（番地なし）グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内 （７２）発明者　ジャック、トークウィル　イアン　マクリーン イギリス国ハートフォードシャー、ウェア、パークロード（番地なし）グラクツ 、グループ、リサーチ、リミテッド内 （７２）発明者　ダウル、マイケル　デニスイギリス国ハートフォードシャー、 ウェア、パークロード（番地なし）グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド 内 （７２）発明者　モンタナ、ジョン　ゲーリーイギリス国ハートフォードシャー 、ウェア、パークロード（番地なし）グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッ ド内 （７２）発明者　シャー、プリトム イギリス国ハートフォードシャー、ウェア、パークロード（番地なし）グラクツ 、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式（Ｉ）の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしく は代謝上不安定なエステル。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔上記式中、 Ｑは酸素又はイオウ原子を表す； Ｒ１は水素原子もしくはハロゲン原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニ ル、フルオロＣ１−６アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシも しくは−ＣＯＲ２から選択される基を表す； Ａｒは下記基を表す ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ又は基−Ｎ Ｒ１２Ｒ１３から選択される基を表す；Ｒ３は−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３ 又はＣ結合テトラゾリル基から選択される基を表す；Ｒ４及びＲ５は同一でも又 は異なっていてもよく、各々独立して水素原子もしくはハロゲン原子又はＣ１− ６アルキル基を表す； Ｈｅｔは下記基を表す ▲数式、化学式、表等があります▼； ＸはＮ又はＣＨを表す； ＹはＮ又はＣＲ７を表す； ＺはＮ又はＣＲ７を表す； Ｒ６は水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ１−６ア ルキルチオ基を表す；Ｒ７はハロゲン原子又はシアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキ ル、Ｃ２−６アルケニル、フルオロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＲ８、− （ＣＨ２）ｎＣＯＲ９もしくは−（ＣＨ２）ｐＮＲ１０ＣＯＲ１１から選択され る基を表す；Ｒ８はヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシ基を表す；Ｒ９は水素原 子又はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、フェノ キシもしくは基−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される基を表す；Ｒ１０は水素原子又 はＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ１１は水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ１− ６アルコキシ、フェニル、フェノキシもしくは基−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され る基を表す； Ｒ１２及びＲ１３は同一でも又は異なっていてもよく、各々独立して水素原子又 はＣ１−４アルキル基を表すか、あるいは−ＮＲ１２Ｒ１３は５又は６環員を有 しかつ場合により環内に１つの酸素原子を含む飽和ヘテロ環を形成している； ｍは１〜４の整数を表す； ｎは０又は１〜４の整数を表す；及び ｐは１〜４の整数を表す； 但しＸ、Ｙ及びＺのうち少くとも１つは窒素原子であって、更にＸがＮである場 合Ｙ及びＺのうち少くとも一つはＮであり、ＹがＮである場合Ｘ及びＺのうち少 くとも一つはＮである〕 ２．Ｒ６が水素原子又はＣ１−５アルキルもしくははＣ３−５アルケニル基、好 ましくはＣ２−４アルキル基、例えばエチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル基を 表す、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ７がハロゲン原子又はＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＲ８もしくは− （ＣＨ２）ｎＣＯＲ９から選択される基を表し、特にＲ８がヒドロキシ又はメト キシ基を表し、Ｒ９が水素原子又はヒドロキシ、メトキシもしくはエトキシ基を 表し、ｍが１又は２であり、ｎが０、１又は２である、請求項１又は２に記載の 化合物。 ４．Ｈｅｔが下記基から選択される基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記 載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，又は▲数式、化学式、表等があります▼５．Ｒ ７が、塩素原子又は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、 −ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２もしくは−ＣＯＮＨＣＨ ３から選択される基を表す、請求項４に記載の化合物。 ６．基Ｈｅｔ−ＣＨ２−がベンゾフラン又はベンゾチオフェン環の５位に結合し ている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 ７．Ｒ１がベンゾフラン又はベンゾチオフェン環の３位に結合している、請求項 １〜６のいずれか一項に記載の化合物。 ８．Ｒ１が水素原子又はハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表す、請求項１〜 ７のいずれか一項に記載の化合物。 ９．Ｒ３が−ＣＯ２Ｈ基又は好ましくはＣ結合テトラゾリル基から選択される基 を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。 １０．Ｒ４及びＲ５が各々独立して水素原子を表す、請求項１〜９のいずれか一 項に記載の化合物。 １１．Ｑが酸素原子である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。 １２．Ｑは酸素原子を表す； Ｒ１は臭素原子を表す； Ａｒは下記基を表す ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ３は基−ＣＯ２Ｈ又はＣ結合テトラゾリル基を表す；Ｒ４及びＲ５は各々独立 して水素原子を表す；Ｈｅｔは下記基を表す ▲数式、化学式、表等があります▼； ＸはＮ又はＣＨを表す； ＹはＮ又はＣＲ７を表す； ＺはＮ又はＣＲ７を表す； Ｒ６はＣ１−６アルキル基を表す； Ｒ７は−（ＣＨ２）ｍＲ８又は−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ９から選択される基を表す ； Ｒ８はヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシ基を表す；Ｒ９はヒドロキシ基を表す ； ｍは１〜４の整数を表す；及び ｎは０又は１〜４の整数を表す； 但しＸ、Ｙ及びＺのうち少くとも１つは窒素原子であって、更にＸがＮである場 合Ｙ及びＺのうち少くとも一つはＮであり、ＹがＮである場合Ｘ及びＺのうち少 くとも一つはＮである、 請求項１に記載の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝 上不安定なエステル。 １３．請求項１〜１２のいずれか一項に記載された化合物又はその生理学上許容 される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルの製造方法であって、（Ａ １）（Ｘ、Ｙ及びＺが各々Ｎを表す；ＸがＣＨを表し、ＹがＣＲ７を表し、Ｚが Ｎを表す；又はＸ及びＺがＮを表し、ＹがＣＲ７を表す場合）下記一般式（ＩＩ ）の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（上記式中、Ｌは脱離 基、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン原子又はメタンスルホニ ルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシのようなヒドロカルビルスルホ ニルオキシ基である；Ｒ１、Ａｒ及びＱは一般式（Ｉ）の場合と同義である）を 下記式（ＩＩＩ）のヘテロ環： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（上記式中、Ｒ６はＣ１−６アル キル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ１−６アルキルチオから選択される基を表す； Ｘ、Ｙ及びＺはこの方法で定義されたとおりである）で処理し、しかる後存在す る保護基を除去する；又は（Ａ２）（Ｘ及びＹがＮを表し、ＺがＣＲ７を表す場 合）下記一般式（ＩＶ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（上記式中、Ｒ１、Ａｒ及びＱは一 般式（Ｉ）の場合と同義である）を下記式（Ｖ）のオキサジアゾール：▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｖ）（上記式中、Ｒ６及びＲ７は一般式（Ｉ）の場 合と同義である）で処理し、しかる後存在する保護基を除去する；又は （Ａ３）（ＸがＣＨを表し、Ｙ及びＺが各々Ｎを表す場合）下記一般式（ＶＩ） の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（上記式中、Ｒ１、Ａｒ及びＱは一 般式（Ｉ）の場合と同義である）を下記式（ＶＩＩ）の化合物：Ｒ６Ｃ＝ＣＨ（ ＶＩＩ） （上記式中、Ｒ６は一般式（Ｉ）の場合と同義である）で処理し、しかる後存在 する保護基を除去する；又は（Ｂ）下記一般式（ＶＩＩＩ）の保護中間体：▲数 式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（上記式中、Ｑ、Ｒ１、Ａｒ及びＨ ｅｔは一般式（Ｉ）の場合と同義であるが、但し少くとも１つの反応基は保護基 でブロックされている）を脱保護する；又は（Ｃ）下記一般式（Ｉａ）の化合物 ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（上記式中、Ｑ、Ｒ１、Ａｒ及びＨ ｅｔは一般式（Ｉ）の場合と同義であるが、但し基Ａｒ中におけるＲ３はニトリ ル基を表す）を適切なアジドと反応させ、しかる後必要であれば存在する保護基 を除去する；又は （Ｄ）下記一般式（Ｉｂ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）（上記式中、Ｒ１、Ａｒ及びＨｅｔ は一般式（Ｉ）の場合と同義であるが、但し基Ａｒ中におけるＲ３はアミノ基を 表す）を無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、しかる後存在する保養 基を除去する； 及び一般式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物として得られる場合には望 ましいエナンチオマーを得るため場合によりその混合物を分割する； 及び／又は所望であれば、得られた一般式（Ｉ）の化合物又はその塩をその生理 学上許容される塩、溶媒和物又は代謝上不安定なエステルに変換する ことからなる方法。 １４．請求項１〜１２のいずれか一項に記載された少くとも１種の一般式（Ｉ） の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエス テルを少くとも１種の生理学上許容されるキャリア又は賦形剤と共に含んでなる 、医薬組成物。 １５．治療用、例えば （ｉ）高血圧の治療又は予防用；又は （ｉｉ）知覚障害、腎不全、高アルドステロン血症、心不全、うっ血性心不全、 後心筋梗塞、脳血管障害、緑内障及び細胞内ホメオスタシスの障害に伴う疾患の 治療又は予防用；又は （ｉｉｉ）過剰又は非調節アンギオテンシンＩＩ活性に伴う症状の治療用； の請求項１〜１２のいずれか一項に記載された一般式（Ｉ）の化合物又はその生 理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステル。 １６．下記一般式（ＩＶ）の化合物又はその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（上記式中、Ｒ１、Ａｒ及びＱは請 求項１の場合と同義である） １７．下記一般式（ＶＩ）の化合物又はその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（上記式中、Ｒ１、Ａｒ及びＱは請 求項１の場合と同義である） １８．下記一般式（Ｉａ）の化合物又はその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼　（Ｉａ）（上記式中、Ｒ１、Ａｒ、Ｑ及び Ｈｅｔは請求項１の場合と同義であるが、但し基Ａｒ中におけるＲ３はニトリル 基を表す） １９．下記一般式（Ｉｂ）の化合物又はその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）（上記式中、Ｒ１、Ａｒ、Ｑ及びＨ ｅｔは請求項１の場合と同義であるが、但し基Ａｒ中におけるＲ３はアミノ基を 表す）発明の詳細な説明