JPH03271288A - インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインドール誘導体、それらの製造法及びそれら
を含有した医薬組成物に関する。本発明によれば、我々
は下記−数式（Ｉ）の化合物：ルケニル、Ｃアルコキシ
、−ＣＯＲ’ −８ −Ｓｏ　　Ｒ４もしくは基Ａｒから選択される基を表す
： Ｒ４はＣアルキル、Ｃ２−６アルケニル、−８ Ｃアルコキシ又は基−Ｎ　Ｒ１２Ｒ１３から選択さ−８ れる基を表す； Ａ「は下記基を表す： ３ 又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物（例え
ば、水和物）を提供する。

〔ここで、 Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又はＣアル−６キ ル ー６ ル、−ＣＨｏｌ−Ｃｏ２Ｈもしくは一〇ＯＲ’から選択
される基を表す； Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又は基Ａ「を表す；Ｒ３
は水素原子又はＣアルキル、Ｃア １ー８　　　　　　　　　　３−６ Ｒ５は一ＣＯＨ、−ＮＨ８Ｏ２ＣＦ３又はＣ結合テトラ
ゾリル基から選択される基を表す； Ｒ６及びＲ７は同一でも又は異なっていてもよく、各々
独立（て水素原子、〕）ロゲン原子又はＣ１−６アルキ
ル基を表す； Ｈｅｔは２位においてＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アル
ケニル又はＣ１−８アルキルチオ基で置換されたＮ結合
イミダゾリル基を表し、そのイミダゾリル基は場合によ
りハロゲン原子又はシアノ、ニトロ、Ｃアルキル、Ｃ２
−６アルケニル、フルオロ−６ Ｃ　　アルキル、−　（ＣＨ２）ｍＲ −６ （ＣＨ　　）　　ＣＯＲ９もしくは ｎ −（ＣＨ２）　、　ＮＲ”　ＣＯＲ１１から選択される
基から選択される１又は２の置換基で更に置換されてい
るか、あるいはＨｅｔは２位においてＣＩ−６アルキル
、Ｃ　　アルケニル又はＣ１−６アルキルチオ基で置−
６ 換されたＮ結合ベンズイミダゾリル基を表す；Ｒ８はヒ
ドロキシ又はＣ　ｔ−ｅ　フルコキシ基を表す； Ｒ９は水素原子又はヒドロキシ、Ｃ　　アルキ−６ ル、ＣＩ−１３アルコキシ、フェニル、フェノキシもし
くは基−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される基を表す；Ｒ１
０は水素原子又はＣ１−１ルキル基を表す；１ Ｒ　は水素原子又はＣ　　アルキル、Ｃｌ−６フー６ ルコキシ、フェニル、フェノキシもしくは基ＮＲ１２Ｒ
１３から選択される基を表す；Ｒ　及びＲ１３は同一で
も又は異なっていてもよ２ く、各々独立して水素原子又はＣ１−４アルキル基を表
すか、あるいは−ＮＲ１２Ｒ１３は５もしくは６環員を
有しかつ場合により環内に１つの酸素原子を含む飽和へ
テロ環を形成している； ｍは１〜４の整数を表す； ｎはＯ〜４の整数を表す；及び ｐは１〜４の整数を表す； 但しＲ　及びＲ３のうち一方は基Ａｒを表すが、３ Ｒ　が基＾ｒを表す場合Ｒ　は水素原子又はＣ１−６ア
ルキル、Ｃ　　アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−６ 一ＣＯＲ’もしくはーＳＯ　Ｒ４から選択される基を表
し、Ｒ３が基＾ｒを表す場合Ｒ−は水素原子又はハロゲ
ン原子を表す。〕 光学異性体が存在する場合、式（１）はすべてのエナン
チオマー、ジアステレオマー及びラセミ体を含めたそれ
らの混合物を包含すると考えられる。１又は２の二重結
合を含む化合物はシス又はトランス配置で存在している
。

本発明はその範囲内に一般式（１）の化合物の溶媒和物
、特に水和物又はその生理学上許容される塩も包含して
いる。

前記定義内において、基又は基の一部としての“アルキ
ル”又は“アルコキシ０は基が直鎖又は分岐鎖であるこ
とを意味する。基又は基の一部としての“アルケニル“
という用語は、基が直鎖又は分岐鎖であってかつ少なく
とも１つの炭素−炭素二重結合を含むことを意味する。

更にＲ３がＣ３−６フルケニル基を表す場合には、その
炭素炭素二重結合はインドール窒素と共役しているべき
ではない。

ハロゲン″という用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素
原子を意味する。

“フルオロＣ１−６アルキル０という用語は、１以上の
水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基、例えば
−ＣＨ２ＣＦ３又はトリフルオロメチルを意味する。

前記定義内において−ＮＲ１２Ｒ１３が飽和へテロ環を
表す場合には、これは５又は６環員を含むが、その１つ
は酸素原子であってもよい。適切なヘテロ環基はピロリ
ジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基である。

一般式（Ｉ）の化合物の好ましい種類は、基Ｈｅｔが２
位において０２−５アルキル、特にＣ３−５アルキル基
、又は、Ｃ３−５アルケニル基で置換されている場合で
ある。２位置換基がｎ−ブチル又はブチ−１−エニル基
である場合の化合物が特に好ましい。

一般式（１）の化合物のもう１つの好ましい種類は、基
ＨｅＬがハロゲン原子又はＣ１−６アルキル、（ＣＨ２
）。ＣＯＲから選択される基から選択される１又は２の
置換基で場合により置換された場合である。Ｎｅｔがハ
ロゲン原子で置換された場合の化合物が特に好ましい。

更に、Ｎｅｔがら選択される基で置換され、特にＲ８が
ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ９が水素、ヒドロキ
シ、メトキシ又はエトキシ、特に水素、ヒト、ロキシ又
はメトキシを表し、ｍが１又は２でｎが０，１又は２で
ある化合物も好ましい。特に、置換基は塩素原子又は−
ＣＨ２０１（、−ＣＨｏｌ−ＣＯ２）１　。

−ＣＨ２０Ｃ１（３もしくは−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から
選択される基を表す。

好都合には、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は水
素原子である。

一般式（Ｉ）の化合物の更にもう１つの好ましい種類は
、Ｒ１がインドール環に３位で結合されている場合であ
る。Ｒ１が水素原子、ハロゲン（特に、臭素）原子又は
Ｃ１−３アルキル基を表す場合の化合物も好ましい。

一般式（Ｉ）の化合物のもう１つの好ましい種類は、Ｒ
２が基Ａｒを表し、特にＲ１が更にハロゲン原子を表し
かっＲ３が水素原子である場合である。

好都合には、一般式（１）の化合物において、基１ｅｔ
−ＣＨ２−はインドール環に５位で結合されている。

更に好都合には、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒは
基−ＣＯ２Ｈ又はＣ結合テトラゾリル基である。

更に好都合には、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６
及びＲ７は各々独立して水素原子を表す。

一般式（Ｉ）の化合物の特に好ましい種類は：Ｒ１は水
素原子又はハロゲン原子を表す；Ｒ２はハロゲン原子又
は基Ａｒを表す；Ｒ３は水素原子、Ｃアルキル基又は基
へ「を−６ 表す； Ａｒは下記基を表すニ ア Ｒ　は−ＣＯ２Ｈ１−ＮＨＳ０２ＣＦ３又はＣ結合テト
ラゾリル基から選択される基を表す； Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素原子を表す；ｌｅｔは
２位においてＣＩ−６アルキル基で置換されたＮ結合イ
ミダゾリル基を表し、そのイミダゾリル基は場合により
ハロゲン原子又は （ＣＨ２） ｎＣＯＲ９から選択される基から選 択される１又は２の置換基で更に置換されているか、あ
るいはＨｅｔは２位において０１−６アルキルｉでｉ換
されたＮ結合ベンズイミダゾリル基を表す： Ｒ８はヒドロキシ基を表す； Ｒ９はヒドロキシ基を表す； ｍは１〜４の整数を表す； ｎは０〜４の整数を表す； 但しＲ２及びＲ３のうち一方は基Ａｒを表すか、Ｒ２が
基Ａｒを表す場合Ｒ３は水素原子又はＣ−６ アルキル基を表し、Ｒ３が基Ａｒを表す場合Ｒ２はハロ
ゲン原子を表す； 場合の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶
媒和物である。

本発明の特に好ましい化合物としては：１−［（３−ブ
ロモ−２−Ｃ２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］　−ＩＨ−インドール−５−イルコメチル〕　
−２−ブチル−４−クロロ−ＩＨ−イミダゾール−５−
カルボン酸；１−（［３−ブロモ−２−（２−（［（ト
リフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−
ＩＨ−インドール−５−イル〕メチル〕−２ブチルー４
−クロロ−ＩＨ−イミダゾール−５カルボン酸； 又はそれらの生理学上許容される塩もしくは溶媒和物が
ある。

式（１）の化合物の生理学上許容される酸付加塩は無機
又は有機酸から誘導される。このような塩の例としては
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安息香酸塩
、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルファミン酸
塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、コノ
＼り酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はトリカルバリル酸塩があ
る。

本化合物は適切な塩基と塩を形成していてもよい。この
ような塩の例はアルカリ金属（例えば、ナトリウム又は
カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又
はマグネシウム）、アンモニウム及び置換アンモニウム
（例えば、ジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニ
ウム、２ヒドロキシエチルジメチルアンモニウム、ピペ
ラジニウム、Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジニウム、ピペリ
ジニウム、エチレンジアンモニウム及びコリン）である
。

医薬用途の場合、上記塩は生理学上許容されるものであ
るが、但し他の塩であっても例えば式（１）の化合物及
びその生理学上許容される塩の製造に際して用途を有す
ることは明らかであろう。

−数式（Ｉ）の化合物はインビボで（例えば、酵素攻撃
で）−数式（Ｉ）の親代合物を遊離する化合物の形に化
学的に修正してよいことも更に明らかであろう。このよ
うなプロドラッグは、例えば生理学上許容される代謝上
不安定なエステル誘導体である。これらは、例えば分子
内に存在する他の反応基の前保護下で一般式（１）の親
代合物中におけるカルボン酸基のいずれかのエステル化
で形成される。このようなエステルの例としては、メチ
ル又はエチルエステルのような低級アルカンエステルが
ある。上記エステル誘導体に加えて、本発明はその範囲
内に他の生理学上許容される相当物、即ち代謝上不安定
なエステルがインビボで一般式（１）の親代合物に変換
されるような生理学上許容される化合物の形の一般式（
１）の化合物も含む。

本発明の第二面によれば、我々は治療用に式（１）の化
合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を
提供する。

特に、本発明の化合物は高血圧の治療又は予防に用いる
ことができる。それらは痴呆（例えば、アルツハイマー
症）のような知覚障害並びに腎不全、高アルドステロン
血症、心不全、うっ血性心不全、後心筋梗塞、脳血管障
害、緑内障及び細胞内ホメオスタシスの障害のような他
の疾患の治療又は予防にも用いてよい。

本発明の他の面によれば、我々は前記疾患、特に高血圧
の治療用に式（１）の化合物又はその生理学上許容され
る塩もしくは溶媒和物を提供する。

本発明のもう１つの面によれば、我々は前記疾患、特に
高血圧治療用の治療剤の製造のために式（Ｉ）の化合物
又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供
する。

本発明の別の面によれば、我々は前記疾患、特に高血圧
の治療方法を提供するが、その方法ではかかる治療の必
要な患者に式（１）の化合物又はその生理学上許容され
る塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する。

式（１）の化合物又はその生理学上許容される塩もしく
は溶媒和物が１種以上の他の治療剤、例えば利尿剤及び
／又はβ−ブロッカ−、カルシウムチャンネルブロッカ
−もしくはＡＣＥインヒビターのような別の降圧剤と共
に有利に用いうることは明らかであろう。このような併
用療法は本発明の別の面を構成することを理解すべきで
ある。

−数式（Ｉ）の化合物はそのままの化合物として投与す
ることも可能であるが、医薬処方剤として活性成分を供
することが好ましい。

式（Ｉ）の化合物並びにそれらの生理学上許容される酸
付加塩、溶媒和物及び代謝上不安定なエステルはいかな
る常法で投与用に処方してもよく、本発明はその範囲内
に人又は獣医学用に適合された少なくとも１種の式（１
）の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物も
しくは代謝上不安定なエステルを含んだ医薬組成物も包
含する。

このような組成物は１種以上の生理学上許容されるキャ
リア又は賦形剤と共に常法に従い使用に供される。キャ
リアは処方剤の他の成分と適合しかつその受容者にとっ
てａ害でないという意味で“許容しうる”ものでなけれ
ばならない。

このため、本発明の化合物は経口、経口腔、非経口もし
くは経直腸投与用に処方しても又は吸入もしくは通気投
与に適した形に処方してもよい。

経口投与が好ましい。

経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合剤、例えばデン
プン又はポリビニルピロリドンの粘滑物：フィラー、例
えばラクトース、微結晶セルロース又はメイズデンプン
；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステア
リン酸：崩壊剤、例えばポテトデンプン、クロスカルメ
ロースナトリウム又はデンプングリコール酸ナトリウム
；保湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような慣用
的賦形剤を含有していてもよい。錠剤は当業界で周知の
方法に従いコートしてもよい。経口液体製剤は例えば水
性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエ
リキシルの形であってもよく、あるいは使用前に水又は
他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として供して
もよい。このような成体製剤は懸濁化剤、例えばソルビ
トールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シ
ロップ又はカルボキシメチルセルロース；乳化剤、例え
ばモノオレイン酸ソルビタン；非水性ビヒクル（食用油
も含む）、例えばプロピレングリコール又はエチルアル
コール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
もしくはプロピル又はソルビン準のような慣用的添加剤
も含有してよい。本化合物又はそれらの塩もしくはエス
テルは、例えばカカオ脂又は他のグリセリドのような慣
用的生薬基剤を含有した坐剤として処方してもよい。経
口膣投与用の組成物は常法で処方される錠剤又はロゼン
ジの形をとることができる。

錠剤及びカプセルの双方は、それらが何時間にもわたり
本発明の化合物の制御された持続的放出をなしうるよう
に徐放性処方剤の形で製造してもよいことは明らかであ
ろう。

式（Ｉ）の化合物並びにそれらの生理学上許容される酸
付加塩、溶媒和物及び代謝上不安定なエステルはポーラ
ス注射又は持続注入による非経口投与用に処方してもよ
く、添加保存剤と共にアンプル又は多用量容器内で単位
投薬形として供してもよい。本組成物は油性又は水性ビ
ヒクル中で懸濁液、溶液又は乳濁液のような形をとって
もよく、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような処
方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に適切
なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水と調製される粉末
形であってもよい。

吸入投与の場合、本発明の化合物は適切な噴射剤、例え
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタ
ン、ジクロロテトラフルオロエタン又は他の適切なガス
の使用下において加圧パック又はネブライザーからエア
ゾールスプレーの形で好都合に供給される。加圧エアゾ
ールの場合には、投薬単位は計測量を供給するようバル
ブを設けることで決定してもよい。

一方、吸入又は通気投与の場合、本発明の化合物は乾燥
粉末化合物、例えば本化合物とラクトース又はデンプン
のような適切な粉末基剤との粉末ミックスの形をとって
もよい。粉末組成物は、例えばゼラチンのようなカプセ
ルもしくはカートリッジ又は粉末が吸入器又は通気器の
補助で投与されるブリスターパックの単位投薬形で供給
することができる。

本発明の医薬処方剤は、抗菌剤のような他の活性成分又
は保存剤も含有してよい。

治療用に必要な一般式（１）の化合物の量は選択される
具体的化合物のみならず投与経路、治療される症状の性
質及び患者の年齢、症状によっても変動し、究極的には
担当医又は獣医の裁量に任されることは明らかであろう
。しかしながら、般に本組成物が投薬単位からなる場合
には、各単位は好ましくは５〜５００■を含有し、有利
には本化合物は活性化合物２５〜４００■で経口投与さ
れる。成人治療に用いられる一日量は好ましくは５■〜
３ｇ、最も好ましくは２５■〜１ｇであって、−日１〜
４回投与される。

本発明の化合物は下記のようないくつかのプロセスで製
造されるが、その場合における様々な基は他に指摘のな
いかぎり一般式（１）に関して定義されたとおりである
。

このため、本発明のもう１面によれば、我々は一般式（
１）の化合物を製造するためのプロセス（Ａ）を提供す
るが、その場合において下記−数式（ＩＩ）のインドー
ル： 〔上記式中りは脱離基、例えば塩素、臭素もしくはヨウ
素のようなハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシも
しくはｐ−トルエンスルホニルオキシのようなヒドロカ
ルビルスルホニルオキシである；Ｒ１及びＲ２は一般式
（Ｉ）の場合と同義である。Ｒ３ａは一般式（Ｉ）にお
けるＲ３の場合と同義であるか又は代わりに窒素保護基
を表す〕を下記式（ｍ）のイミダゾール： 〔上記式中ＲはＣ１−ｅアルキル、Ｃ２−８アルケニル
又はＣ１−６アルキルチオから選択される基を表す；Ｒ
１５及びＲ１６は同一でも又は異なっていてもよく、各
々独立して水素もしくは／）ロゲン原子又はシア八ニト
ロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８フルケニル、フルオロ
Ｃ１−６アルキル、８−（ＣＨ，））。ＣＯＲ （ＣＨ２）ｍＲ あるいはＲ１５及びＲ１６が結合する炭素原子と一緒に
なった場合に縮合フェニル環を形成している；Ｒ８、Ｒ
９、ＲＩＯｌＲｌ１、ｍ、ｎ及びｐは一般式（Ｉ）の場
合と同義である〕で処理し、しかる後後記のように存在
する保護基を除去する。

反応は好ましくは塩基性条件下、例えば水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドの存在下で
行われる。反応は好都合にはアセトニトリル、エーテル
、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、ケト
ン、例えばブタノンもしくはメチルイソブチルケトン又
は置換アミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶
媒中０℃〜溶媒の還流温度の温度で行われる。

−４式（ｎ）の中間インドール及びそれらの酸付加塩は
新規化合物であって、本発明のもう１而を構成する。

もう１つの一般的プロセス（Ｂ）において、数式（Ｉ）
の化合物は下記−数式（ＩＶ）の保護中間体： 〔上記式中Ｒ１、Ｒ２及びＨｅｔは一般式（１）の場合
と同義である；Ｒ３ａは一般式（Ｉｆ）の場合と同義で
ある；少なくとも１つの反応基は例えばＲ３ａが保護基
を表す場合保護基で封鎖されている〕の脱保護により得
られる。

保護基は例えばＴｈｅｏｄｏｒａ　Ｇｒｅｅｎｅ、”Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｌｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｆ
ｃ　５ｙｎｔｈｅｓ１ｓ−（Ｊｏｈｎ　Ｗｌｌｅｙ　ａ
ｎｄＳｏｎｓ　Ｉｎｃ、、１９８１）で記載されるよう
ないかなる慣用的保護基であってもよい。Ｒ３ａで表さ
れるような適切な窒素保護基の例としては、アセチル、
トリクロロアセチルもしくはトリフルオロアセチルのよ
うなアシル基、メチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバ
メート（ｔ−ＢＯＣ）もしくはｐ−ニトロベンジルカル
バメートのようなカルバメート、【−ブチルジメチルシ
リル（ＴＢＤＭＳ）のようなシリル基又はフェニルスル
ホニルのようなアリールスルホニル基がある。カルボキ
シル保護基の例としては、メチルもしくはｔ−ブチルの
ようなＣアルキル又はベンジルのようなＣ７−１０アラ
−６ ルキルがある。

Ｒ６がテトラゾール基である場合、これは例えばトリチ
ル基−Ｃ（フェニル）　　ｐ−ニトロベ３ゝ ンジル又は１−エトキシエチル基で保護してもよい。

一般式（１）の化合物を得るための脱保護は慣用的技術
を用いて行われる。このため例えば、アラルキル基はア
ルコール、例えばエタノールのような適切な有機溶媒中
、活性炭等の支持体上におけるパラジウム、白金又はそ
の酸化物のような貴金属触媒の存在下、好都合には室温
加圧下で水素添加分解により開裂される。Ｒ３ａがｔ−
ＢＯＣのようなカルバメート又はアリールスルホニル基
である場合及び場合によりカルボキシル基がアルキル基
で保護されている場合には、これらは適切な溶媒（例え
ば、メタノール又はエタノールのような水性アルコール
）中で水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム）のような塩基を用いて還流するま
での適切な温度で加水分解により開裂される。トリチル
基で保護されたテトラゾール基の脱保護及びＴ　Ｂ　Ｄ
　Ｍ　Ｓ基の除去は、アセトンのような適切な溶媒中で
トリフルオロ酢酸又は塩酸のような鉱酸を用いて好都合
には室温で酸加水分Ｍにより行われる。一方、可能なら
ば、テトラゾリル基の脱保護は前記のように接触還元で
行うこともできる。ＴＢＤＭＳ基の除去は、ジメチルホ
ルムアミド中テトラブチルアンモニウムフルオリドとの
処理で行ってもよい。

もう１つの一般的プロセス（Ｃ）において、基Ａｒ中に
おける置換基Ｒ５がＣ結合テトラゾリル基を表す一般式
ＣＩ）の化合物は下記−数式（Ｊａ）の化合物： （上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＨｅＬは一般式（Ｔ）
の場合と同義であるが、但し基Ａｒ中におけるＲ５はニ
トリル基を表す）から、アジ化ナトリウム、アジ化アン
モニウム（好ましくは、アジ化ナトリウム及び塩化アン
モニウムからその場で製造される）又はアジ化トリブチ
ルスズのような適切なアジドとの反応により製造しても
よい。反応は好都合にはキシレン又はエーテル、例えば
ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフランのような
溶媒中、溶媒の還流温度のような高温下で１〜１０日間
で行われる。アジドがアジ化トリブチルスズである場合
、反応は好都合には溶媒非存在下室温〜１８０℃の温度
で行われる。このような反応は水性塩基又は酸で容易に
除去可能なトリブチルスズ基で保護されたテトラゾリル
基を脱離させる。水性塩基がこの脱保護を行うために用
いられる場合、本化合物はｉｌＭｖを遊離させるため水
性酸で処理してもよい。

一般式（１ａ）の中間インドール及びそれらの酸付加塩
は新規化合物であって、本発明のもう１面を構成する。

もう１つの一般的プロセス（Ｄ）において、基Ａｒ中に
おける置換基Ｒ５が−ＮＨ８ＯＣＦ　　を表す一３ 数式（１）の化合物は下記−数式（Ｉｂ）の化合物：（
上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＨｅｔは一般式（１）の
場合と同義であるが、但し基Ａｒ中におけるＲ５はアミ
ノ基を表す）から、ジクロロメタンのような適切な溶媒
中トリエチルアミンのような塩基の存在下で無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸との反応により製造してもよい
。

−数式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｘ■）の化合物及び対
応インドール中間体から開始してここで記載されたプロ
セスと類似したプロセスにより製造される。

一方、−数式（Ｉｂ）の化合物は例えばアルコール（例
えば、ｔｅｒｔ−ブタノール）のような溶媒中トリエチ
ルアミンのような塩基存在下でジフェニルホスホリルア
ジドを用いて基Ａｒ中におけるＲ５が−ＣＯ２ＨＣ但し
、これは分子中唯一のカルボキシル基である）である式
（Ｉ）の化合物のクルチウス（（：ｕｒＬｉｕｓ）転位
によりカルバメートを得、しかる後常法、例えばエタノ
ールのような溶媒中塩酸を用いた酸加水分解によるアミ
ンの脱保護によって製造してもよい。

一般式（１ｂ）の中間化合物及びそれらの酸付加塩は新
規化合物であって、本発明のもう１面を構成する。

前記プロセス（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）におい
て、一般式（Ｉ）の化合物は塩の形、好都合には生理学
上許容される塩の形で得てもよい。

所望であれば、このような塩は常法を用いて対応遊離酸
又は遊離塩基に変換される。

一般式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される塩は、アセ
トニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル又は
アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイ
ソプロパツールのような適切な溶媒の存在下で一般式（
１）の化合物を適切な酸又は塩基と反応させて製造され
る。

生理学上許容される塩は、常法を用いて一般式（１）の
化合物の他の生理学上許容される塩を含めた他の塩から
製造してもよい。

一般式（ｎ）の中間化合物は下記式（Ｖ）のインドール
： のようなラジカル開始剤の存在下でＮ−クロロアミド、
次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル又はＮ−ブロモスクシンイ
ミドを用いて一般式（ｎ）の化合物に変換することがで
きる。側鎖のハロゲン化は光で触媒してもよく、このた
め反応は適切な人工光源で照射することができる。

Ｒ１がハロゲン原子である場合、Ｌ及びＲ１は同一であ
ってもよく、このためハロゲン化剤とのワンステップ反
応が適用可能である。

す Ｒ−がＡｒであってインドール環に２位で結合された式
（Ｖ）のインドールは、下記式（ＶＩ）の化合物： （上記式中Ｒ８ａは一般式（ＩＩ）の場合と同義である
）から６員環上のメチルを基−ＣＨ２Ｌ（式中りは一般
式（ＩＩ）の場合と同義である）に変換するため当業界
で周知のいずれか適切な試薬を用いて製造される。この
ため例えばＬがハロゲン原子である場合、式（Ｖ）の化
合物はアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又は過
酸化ジベンゾイル下記式（■）の化合物： いで水も加えてよいが、混合物は塩酸のような強鉱酸で
処理され、こうして下記式（ＶＩａ）の化合物を得るニ ア 〔上記式中Ｘは臭素又はヨウ素原子を表す：Ｒ６及びＲ
７は一般式（１）の場合と同義である；Ｒは一般式（Ｉ
）におけるＲ５と同義であるかａ 又はその保護誘導体である〕との反応により製造される
。

式（Ｖｌ）におけるＲ１が水素原子又はＣア−８ ルキルもしくはＣ２−６アルケニルから選択される基を
表す場合、式（Ｖｌ）の化合物は最初エーテル（例えば
、テトラヒドロフラン）のような溶媒中例えば−１００
〜−６０℃の低温下でｎ−ブチルリチウムのようなアル
キルリチウム化合物により処理される。次いで混合物は
トリイソプロピルボレートのような三置換アルキルボレ
ート化合物で処理され、温度が好都合には室温に戻され
る。次次いで式（Ｖｉａ）の中間化合物はエーテル（例
えば、ジメトキシエタン）のような溶媒中でテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような
パラジウム（０）の存在下及び炭酸ナトリウムのような
塩基の存在下で式（■）の化合物と反応させられる。反
応は好都合には溶媒の還流温度のような高温下で行われ
る。

す Ｒ−がＡ「であってインドール環に３位で結合された式
（Ｖ）のインドールは、下記式（■）のヒドラゾン： （上記式中Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である）
の環化により製造される。

インドールのこのフィッシャー合成は５業Ｗで周知の方
法を用いて行うことができる。このため例えば、反応は
ポリリン酸又はポリリン酸エステル中室温〜１００℃の
温度で行われる。

一方、Ｒ″″が＾「であってインドール環に３位で結合
された式（Ｖ）のインドールは、好ましくはメタノール
のような溶媒中で水性塩酸のような水性酸の存在下好都
合には室温で下記式（ＩＸ）の化合物： と適切なトリルヒドラジンとのワンステップ反応により
製造してもよい。

Ｒ３ａが基Ａｒである（及び結果的にＲ２は水素又はハ
ロゲン原子である）式（Ｖ）のインドールは、エーテル
、例えばテトラヒドロフラン又はＩｆ換アミド、例えば
ジメチルホルムアミドのような溶媒中で水素化ナトリウ
ム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下好都合にはＯ
℃〜溶媒の還流温度の温度で下記式（Ｘ）の化合物： と下記式（ＸＩ）の化合物： Ｓｍ との反応により製造される。基Ａｒ中における置換基Ｒ
５がＣ結合テトラゾリル基を表す式（Ｖ）のインドール
は、プロセス（Ｃ）で記載された試薬及び条件を用いて
置換基Ｒ５がニトリル基を表す式（Ｖ）の化合物の前駆
体から製造される。

同様に、Ｒ５がＣ結合テトラゾリル基を表す式（■）の
中間体は、プロセス（Ｃ）で記載されたような当業界で
周知の方法を用いて下記式（ＸＩＩ）の化合物： （上記式中Ｘは前記と同義である）から製造され、しか
る後必要であれば反応基を保護する。

基Ａｒ中における置換基Ｒ５が−ＮＩＩＳＯＣＦ　　で
あ３ る式（Ｖ）の化合物は、プロセス（Ｄ）で記載された試
薬及び条件を用いて置換基Ｒ５がアミノ基である式（Ｖ
）の化合物の前駆体から製造される。

同様ニ、Ｒ”ａカーＮｌ！Ｓｏ　　ＣＦ　　ヲ表を式（
ＶＩＩ）　ノ３ 中間体は、プロセス（Ｄ）で記載されたような当業界で
周知の方法を用いて下記式（ＸＩｆｆ）の化合物：から
製造される（しかる後必要であれば反応基を保護する）
。

Ｒ１が水素原子を表す式（Ｖ）のインドールは、”Ｐｒ
ｏｐｅｒｔｉｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｒ
Ｉｎｄｏｌｅｓ−（インドールの性質及び反応）ｉｎ　
Ｉｎｄｏｌｅｓ　ｂｙ　Ｗ、ノ。

Ｈｏｕｌｉｈａｎ（Ｅｄ）、Ｖｏ１、１、ｐ、７０．Ｗ
ｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７２）；”
ＥＩｅｃＬｒｏｐｈｉｌｊｃ　５ｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏ
ｎ　ＲｅａｃＬｉｏｎｓｏｎ　Ｌｈｅｌｎｄｏｌｅ　Ｒ
ｉｎｇ”（インドール環における求電子置換反応）ｉｎ
　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ’　Ｉｎｄｏｌｅ
ｓ　ｂｙ　Ｒ。

Ｊ、Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ｃｈａｐｔｅｒ　１．ｐ、１　
ａｎｄ　ｐ、５Ｇ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９
７０）；”１ｎｄｏｉｅｓ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎ
ｄＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”　（インドール：反応及び合成
）Ｉｎ１１ｅｔｅｒｏｅｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅａ＋１ｓｔ
ｒｙ　ｂｙ　Ｊ、＾、Ｊｏｕｌｅ　ａｎｄ　Ｇ、Ｆ。

５ＩＩｌｌｔｈ、Ｃｈａｐｔｅｒ　２３．ｐ、２５７．
Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　ＲｅｉｎｈｏｌｄＣｏｍｐ
ａｎｙ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９７２）　　で記載されるよ
うな当業界で周知の技術を用いてＲ１が基メチル（マン
ニッヒ塩基の水素添加分解による）　、−ＣＨｏ　（Ｎ
−二置換ホルムアミド及びオキシ塩化リンとの反応によ
る）又は−Ｃｏｔ？’　　（Ｒ４は一般式（１）の場合
と同義である）を表す式（Ｖ）の化合物に変換してもよ
いことは明らかであろう。

式（■）の中間体は、当業界で周知の方法を用いて、例
えばエタノールのような溶媒中好都合には室温で下記式
（ＸＩＶ　）の化合物：３３１０Ａ号明細書及び米国特
許第４３５５０４０号明細書で記載されるように又はそ
こで記載された方法と類似した方法により製造される。

これら参考文献の内容は参考のため本明細書に組み込ま
れる。

式（Ｖｌ）、（■）、（■）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（Ｘ
Ｉ）　、（Ｘｌｌ）　、（ＸＩＩ［）及び（ＸＩＶ）　
（７）中間体は公知化合物であるか又は公知化合物の製
造に関して用いられる方法と類似した方法で製造しても
よい。

ｋ Ｒ′ と適切なトリルヒドラジンとの縮合により製造される。

式（ｍ）のイミダゾールは欧州特許出願第２５〔実施例
〕 下記例は、本発明を例示する。温度は、℃単位である。

「乾燥」は、硫酸マグネシウムを使用しての乾燥を意味
する。薄層クロマトグラフィー（ｔ、　　１．　　ｃ’
、　）をシリカ上で実施し、下記溶媒系の１つを使用し
て、カラムクロマトグラフィーをシリカ（メルク９３８
５）上で実施した：Ａ−ジクロロメタン：ヘキサン、Ｂ
−エーテル：へキサン、Ｃ−ジクロロメタン：酢酸エチ
ル、Ｄ−エーテル：ジクロロメタン、Ｅ−ジクロロメタ
ン：エタノール：濃アンモニア水または、Ｆ−酢酸エチ
ル：ヘキサン。下記略称を使用する：ＴＨＦ−テトラヒ
ドロフラン、ＤＭＥ−ジメトキシエタン；ＡＩＢＮ−ア
ゾビスイソブチロニトリル、ＤＭＦ−ジメチルホルムア
ミド、ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン；　ＴＦ
Ａ−トリフルオロ酢酸中間体（１） ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２，００ｍ１）を室温
において窒素下で乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の
５−メチルインドール（０，９９ｇ）とＤＭＡＰ　（１
００＋ｇ）との攪拌溶液に加えた。１時間後、溶媒を真
空中で蒸発し、残渣を系Ａ　（１：　３）で溶離するク
ロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてタ
イトル化合物を得た。

ｔ、　　ｔ、　Ｃ，系Ａ（１：３）Ｒｆ　　ｏ、　３５
゜中間体（２） ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５２Ｍ。

５、Ｏｍすを一７８℃において窒素下で攪拌された乾燥
ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中の中間体（１）（９７■）の溶
液に加えた。９０分後、トリイソプロピルボレート（５
，０ｍ１）を加えた。更なる２時間後、溶液を室温に加
温した。室温で６０時間後、混合物を水で急冷し、冷硫
酸（約ＩＭ、５０ｍ１）で酸性化した。次いで、混合物
をジクロロメタン（２Ｘ２０ｍｌ）で抽出し、まとめた
抽出物を乾燥し、濾過し、真空中で蒸発した。残渣を系
Ｂ（１：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精
製して、淡オレンジ色の粉末を与え、この粉末をヘキサ
ンで洗浄して、白色粉末（２９８■）としてタイトル化
合物を得た。

ｔ、　　１．ｃ、系Ｂ（１：２）、Ｒｆ　　Ｏ，３゜中
間体（３） ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６２Ｍ。

２５．０ｍ１）を−７８℃において窒素下で乾燥ＴＨＦ
　（１００ｍ１）中の中間体（１）　　（５，’５７ｇ
）の攪拌溶液に加えた。９０分後、トリイソプロピルボ
レー）　（２５，０ｍ１）を加え、攪拌を１時間続けた
。次いで、水性塩酸（２Ｍ、２５０ｍ１）を加える前に
、溶液を室温に加温した。溶液をエーテル（３Ｘ１００
ｍｌ）で抽出し、まためた抽出物を乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮した。残留溶液（１０ｍｌ）を−晩冷却し、
得られた沈殿を捕集して黄白色の粉末、中間体（２）（
３，１５ｇ）を与えた。この粉末を、窒素下で還流下に
加熱された水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、　１５ｍ１）お
よびジメトキシエタン（３０ｍｌ）中の２−プロ七安息
香酸メチル（２，５０ｇ）とテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（２５Ｕ■）との強攪拌
混合物に加えた。９０分後、混合物を室温に冷却し、エ
ーテル（５０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水性水
酸化ナトリウム（２Ｍ１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、
濾過し、真空ψで濃縮した。残留油を系Ｂ（１：９）で
溶離するクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色
の油（２，７９ｇ）としてタイトル化合物を得た。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｂ（１：９）Ｒｆ　　Ｏ，３゜中間
体（４） 四塩化炭素（４０ｍｌ）中の中間体（３）（２，１９５
ｇ）とＡＩＢＮ　（２５０■）とＮ−ブロモスクシンイ
ミド（２，２０ｇ）との混合物を暗所において室温で１
時間放置し、次いで、１５０Ｗ太陽灯を照射しながら、
還流下でおいて窒素下で加熱した。３時間後、溶媒を真
空中で蒸発し、残渣を系Ｂ（に４）で溶離するクロマト
グラフィーによって精製して、黄色の固体を与えた。系
Ｂからの再結晶は、淡黄色の針状結晶（１，８６ｇ）と
してタイトル化合物を与えた。

ｍｐ１４０〜１４２℃。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｂ（１：９）Ｒｆ　　Ｏ，２５゜ボ
ン酸１，１−ジメチルエチル 中間体（４）　　（１，５４２ｇ）を室温において窒素
下で乾燥ＤＭＦ　（２０ｍｌ）中の２−ブチル−５−ク
ロロ−１）１−イミダゾール−４−メタノール（５５０
■）とナトリウムメトキシド（１６３■）との攪拌溶液
に加えた。６０時間後、溶媒を真空中で蒸発し、残留油
を系Ｃ（４：　１−１　：　１）で溶離するクロマトグ
ラフィーによって精製して、黄色の油を与え、この浦は
エーテルでの摩砕時に淡黄色の固体（７７４■）として
中間体（５）［ｍｐ１６０〜１６５℃（分解ン、ｔ、　
　１．　　ｃ。

エーテルＲｆ０．６）および黄色の粉末（２６８■）と
して第二中間体（６）（ｍｐ１５５〜１６０℃（分解）
、ｔ、　　１．　　ｃ、酢酸エチルＲｆＯ０５〕を与え
た。

中間体（７） ニル）フェニル〕−ＩＨ−インドール−１−カル乾燥Ｄ
ＭＦ　（１０ｍ１）中の２−ｎ−ブチルベンズイミダゾ
ール（２００ｍｇ）とナトリウムメトキシド（６０■）
と中間体（４）（５１３■）との溶液を室温において窒
素下で６０時間攪拌した。

溶媒を真空中で除去し、残渣を系Ｄ　（１：　８）で溶
離するクロマトグラフィーによって精製して、黄色のフ
オーム（３０３■）としてタイトル化合物を得た。

ｔ、　　　１．　　　ｃ、　　系Ｄ（１二　５）　　、
　Ｒｆ　　　　Ｏ，４。

中間体（８） ９５％エタノール（２０ｍｌ）中の中間体（７）（１８
１■）の溶液を周囲条件下でパラジウム（５０％水性ペ
ースト、木炭上１０９ｔｉ、１００■）上で３時間水素
添加した。触媒を濾過によって除去し、次いで、濾液を
真空中で濃縮した。系Ｅ（２００：　８　：　１）で溶
離するクロマトグラフィーは、無色のゴム（１４７■）
としてタイトル化合物を与えた。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｄ（１：２）Ｒｆ　　Ｏ，６５゜
中間体（９） 中間体（４）（５００■）を室温において窒素下て乾燥
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ｎ−ブチルイミダゾール（
１５０ｍｇ）とナトリウムメトキシド（６０ｍｇ）との
攪拌溶液に加えた。６０時間後、溶媒を真空中で蒸発し
、残渣を系Ｄ　（１：　１）で溶離するクロマトグラフ
ィーによって精製して、黄色の油を与えた。エーテル（
１０ｍｌ）中のこの油の溶液を水性炭酸ナトリウム（２
Ｍ、１０ｍ１）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で蒸
発して、白色フオーム（４３２■）としてタイトル化合
物を得た。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｄ（１：１）Ｒｆ　　Ｏ，３検出
。

中間体（１０） 水素化ナトリウム（１８０ｍｇ）を窒素下でＤＭＦ　（
１０ｍ１）中の５−メチルインドール（８００ｍｇ）の
溶液に少しずつ加えた。懸濁液を室温で４５分間攪拌し
、次いで、２−フルオロ安息香酸メチル（９４ｏ■）を
加え、得られた緑色の混合物を室温で１８時間攪拌した
。更に他の部分の水素化ナトリウム（６０＋ａｇ）を加
え、懸濁液を室温で２４時間攪拌した。水（５ｍｌ　）
を注意深く加え、混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチ
ル（５ｍｌ）を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エ
チル（２Ｘ５ｍｌ）で抽出し、まとめた有機相を乾燥し
、蒸発して暗紫色の油（２，９６ｇ）を与えた。系Ｂ（
１：４）で溶離するクロマトグラフィーは、無色の油（
６６５■）を与えた。これをジクロロメタン（４０ｍ１
）中のジーｔ−プチルジカーボネー）　（０，５９ｇ）
　およＵＤＭＡＰ（２９，３■）で処理して、残留出発
物質を誘導化した（ｄｅｒｊｖａｔｉｓｅ）　ｏ溶液を
室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣
を系Ｂ（１：１０）で溶離するクロマトグラフィーによ
って精製して、無色の油（３９５■）としてタイトル化
合物を得た。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｂ（１：２）、Ｒｆ　　ｏ、　６
２゜四塩化炭素（２０ｍｌ）中の中間体（ｌＯ）（３０
０■）の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（２２５■）
で処理し、室温で暗所において３０分間攪拌した。淡黄
色の溶液を更に他の部分のＮ−ブロモスクシンイミド（
２２５■）およびＡＩＢＮ（２１■）で処理し、１５０
Ｗランプを照射し、還流下で１時間加熱した。懸濁液を
冷却させ、沈殿を濾別し、溶液を蒸発して、ピンク色の
ゴム（５７０ｇｇ）としてタイトル化合物を得た。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｆ　（１：２）、Ｒｆ　　ｏ、　６
０゜中間体（１２） 中間体（１３） 乾燥ＤＭＦ　（５ｍｌ）中の中間体（１１）（約１６５
■）の溶液をナトリウムメトキシド（７０■）で予め処
理されたＤＭＦ（１５■）中の２＝ブチル−５−クロロ
−ＩＨ−イミダゾール−４メタノール（１８３■）の溶
液に加え、溶液を室温で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真
空中で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）とエーテル（８ｍ
ｌ　）との間に分配した。水相をエーテル（２Ｘ８ｍｌ
）で抽出し、有機相をまとめ、ブライン（１０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥し、蒸発して、黄色のゴムを与えた。系Ｆ
（１：　１）で溶離するクロマトグラフィーによる精製
は、淡いオレンジ色のゴム（１４０■）としてタイトル
化合物を与えた。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｆ（１：２）、Ｒｆ　　Ｏ，３８゜
チル 中間体（２）（６，５ｇ）およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（０，８６ｇ）を加
える前に、ＤＭＦ　（８０ｍｌ）および８％重炭酸ナト
リウム（７０ｍｌ）中の２−ブロモベンゾニトリル（２
，６ｇ）の攪拌懸濁波を６０°に加熱した。混合物を還
流下で３時間攪拌した後に、冷却し、酢酸エチル（１０
０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）との間に分配した。次いで、
有機相を乾燥し、真空中で濃縮して、赤色の油（８，９
ｇ）を与えた。系Ｂ（１：６）で溶離するクロマトグラ
フィーは、ピンク色の固体（２，７ｇ）としてタイトル
化合物を与えた。

ｔ、１．　ｃ、系Ｂ（１：２）、Ｒｆ　　Ｏ，７シメチ
ルーＩＨ−イミダゾール−１−イル〕メチル）−２−（
２−シアノフェニル）−１Ｈ−インＮ−ブロモスクシン
イミド（０，２３８ｇ）を四塩化炭素（２５ｍｌ）中の
中間体（１３）（０，４３５ｇ）の攪拌溶液に加えた。

ＡＩＢＮ（６１■）を加え、２００Ｗランプを照射しな
がら、混合物を還流下で４０分間加熱した。更なるＮ−
ブロモスクシンイミド（６３■）を加え、加熱を更なる
１０分間続けた。冷却懸濁液を濾過し、真空中で濃縮し
て、黄色の油（１，０５ｇ）を与えた。ナトリウムメト
キシド（０，１１５ｇ）を含有するＤＭＦ　（１７ｍ１
）中の２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール（０，２８６ｇ）と黄色の油（１，０５ｇ
）との混合物を室温で一晩攪拌した。これを真空中で濃
縮して、オレンジ色の溶液（１０ｍｌ）を与え、この溶
液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間
に分配した。有機相を水（３Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥し、真空中で濃縮して、オレンジ色の油（１，１２ｇ
）を得た。系Ｅ（２００：８二１）で溶離するクロマト
グラフィーは、黄色の油（０，１７３ｇ）としてタイト
ル化合物を与えた。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｅ　（１５０：８：１）、Ｒｆｏ
、３ ニトリル ＴＦＡ（１ｍｌ）を０℃でジクロロメタン（１５ｍｌ）
中の中間体（１４）（０，４５ｇ）の攪拌溶液に滴下し
た。室温に加温した後、更なるＴＦＡ（１ｍｌ）を加え
、攪拌を１時間続けた。赤色の溶液を真空中で濃縮し、
クロロホルム（３５ｍｌ）を加え、溶液を８％重炭酸ナ
トリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。分離されたクロロホ
ルム相を乾燥し、真空中で濃縮して、赤色の油（０，６
ｇ）を得、この油をジクロロメタン（２５ｍｌ）に再溶
解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、攪拌を２時間続けた。

溶液を真空中で濃縮し、残渣をクロロホルム（３５ｍｌ
）に取り上げ、８％重炭酸ナトリウム（２Ｘ３５ｍｌ）
で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、赤色の油（０，
６７ｇ）を与えた。系Ｅ（２００：８：１）で溶離する
クロマトグラフィーは、浅黄色のフオームとしてタイト
ル化合物（０，１６３ｇ）を与えた。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｅ　（１５０：８：１）、Ｒｆｏ
１４ 空中で除去した。残渣を系Ｂ（１：１５）で溶離するク
ロマトグラフィーによって精製して、黄色のゴム（０，
２７ｇ）としてタイトル化合物を得た。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｂ（１：１５）Ｒｆ　　ｏ、２５
エチル ＤＭＥ　（２０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｎ１１
０ｍｌ）中のψ量体（２）　　（０，４ｇ）と２−ブロ
モニトロベンゼン（０，３ｇ）とテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（７５■）との混合
物を還流下で２時間加熱した。

エーテル（３０ｍｌ）を冷却溶液に加え、有機相を分離
した。水相をエーテル（２Ｘ３０ｍｌ）で更に抽出し、
まとめた有機抽出物を乾燥し、溶媒を真四塩化炭素（３
０ｍｌ）中の中間体（１６）（０，８ｇ）とＮ−ブロモ
スクシンイミド（０，４８ｇ）とＡＩＢＮ（１００■）
との混合物を還流下で２００Ｗランプ下で４時間加熱し
た。

冷却反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発し、残渣
を系Ｂ（１：１０）で溶離するクロマトグラフィーによ
って精製して、黄色のゴム（０，５ｇ）としてタイトル
化合物を得た。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｂ（１：１５）Ｒｆ　　Ｏ，２゜イ
ル）メチル）−２−（２−ニトロフェニル）−チルエチ
ル 中間体（１７）（０，４５ｇ）をＤＭＦ　（２０ｍｌ）
中の２−ブチルイミダゾール（０，１５ｇ）とナトリウ
ムメトキシド（６０■）との溶液に加え、得られた混合
物を４８時間攪拌した。溶媒を真空ψで除去し、残渣を
水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）との間に
分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２
ｘ２０ｍｌ）で更に抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶
媒を真空中で除去し、残渣を系Ｅ　（３００：８：　１
）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、黄
色の油（０，３ｇ）としてタイトル化合物を得た。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｅ（３００：８：１）Ｒｆｏ、２
９ １Ｈ−インドール ジクロロメタン（５ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）中の
中間体（１８）（０，５ｇ）の溶液を室温で１時間攪拌
した。溶媒を真空中で除去し、残渣を系Ｅ（２００：８
：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して
、黄色のゴム（３３０■）としてタイトル化合物を得た
。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｅ　（２００：８：１）Ｒｆｏ、
２ ９５％エタノール（５０ｍｌ）中の中間体（１つ）（０
，３３ｇ）の溶液をパラジウム（木炭上１０％、５０％
水性ペースト、０．２ｇ）上で８時間水素添加した。触
媒を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去して、無
色の油（０，３ｇ）としてタイトル化合物を得た。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｅ　（１００：８：１）ＲｆＯ，
５゜ 中間体（２１） 四塩化炭素（４０ｍｌ）中の中間体（３）（２，０２ｇ
）とＮ−ブロモスクシンイミド（１，０５ｇ）との混合
物を還流下において窒素下で０．５時間加熱した。混合
物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。系Ｂ　
（１：　９）で溶離する残留油のクロマトグラフィーは
、淡黄色の油を与え、この油をヘキサンから結晶化して
無色の針状結晶（１，６１ｇ）としてタイトル化合物を
得た。ｍｐ１、００〜１０２℃。

メチル ＴＦＡ（３ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ　）中
の中間体（２１）（１，６０ｇ）の溶液を窒素下で室温
において１時間放置した。溶液を真空中で濃縮し、エー
テル（１０ｍｌ）を加えた。次いで、溶液を水性炭酸ナ
トリウム（２Ｍ、　２　Ｘ　１０ｍ１）で洗浄し、乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油を与えた。水
素化ナトリウム（油中の６０％分散液；２００■）を室
温において窒素下でヨウ化メチル（０，３０ｍ１）およ
びＴＨＦ（２０ｍｌ）中のこの浦の攪拌溶液に加えた。

１時間後、真空中で濃縮する前に、メタノール（１ｍｌ
）を加えた。最初にクロロホルム：ヘキサン、次いで、
クロロホルムで溶離するクロマトグラフィーは、黄色の
油を与えた。四塩化炭素（４０ｍｌ）中のこの油とＮ−
ブロモスクシンイミド（０，５０ｇ）との混合物を還流
下で３０分間加熱した後、混合物を室温に冷却し、濾過
し、真空中で濃縮した。クロロホルム／ヘキサン（２：
　３）で溶離する残渣のクロマトグラフィーは、黄色の
油を与え、この油を系Ｂ（１：５）で溶離するクロマト
グラフィーによって更に精製して、黄色の油を与えた。

１５０Ｗランプを照射しながら、四塩化炭素＜２０ｍ１
）中のこの油とＮ−ブロモスクシンイミド（２００■）
とＡＩＢＮ（５０■）との溶液を還流下において窒素下
で０．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し
、次いで、真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。この
固体の溶液をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、エー
テル（２ｍｌ）を加えた。母液を除去し、真空中で濃縮
した。

エーテル（１ｍｌ）を加えた後、へ午サン（５ｍｌ）を
加え、沈殿を捕集して、黄色の固体（２３１■）を得た
。ナトリウムメトキシド（３３■）を、室温において窒
素下で攪拌された乾燥ＤＭＦ　（１０ｍｌ）中のこの固
体と２−ブチルイミダゾール（１００■）との溶液に加
えた。６０時間後、溶媒を真空中で濃縮し、残渣をジク
ロロメタン（１０ｍｌ）に取り上げ、水（５ｍｌ）で洗
浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、褐色のゴム
を与えた。系Ｅ　（３００：８：　１）で溶離するクロ
マトグラフィーは、黄色のゴム（１２９■）としてタイ
トル化合物を与えた。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｅ　（３００：８：　１）Ｒｆｏ、
３ ９５％エタノール（４０ｍｌ）中の中間体（２２）（２
４３■）の溶液を周囲条件下でパラジウム（５０％湿潤
ペースト：木炭上１０％、２００■）上で３時間水素添
加した。触媒をセライトを通しての濾過によって除去し
、溶媒を真空中で蒸発した。ジクロロメタン（２０ｍｌ
）を加え、混合物を水性水酸化ナトリウム（２Ｍ、２０
ｍ１）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して、
黄色の油（１５５ｍｇ）としてタイトル化合物を得た。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｄ（１：１）Ｒｆ　　Ｏ，３１，
１−ジメチルエチル ９５％エタノール（５０ｍｌ）中の中間体（９）（１，
４ｇ）の溶液を周囲条件下でパラジウム触媒（木炭上１
０％；５０％水性ペースト、０．５ｇ）上で４時間水素
添加した。触媒を濾過によって除去し、溶液を真空中で
濃縮した。残渣を系Ｅ（３００：　８　：　１）で溶離
するクロマトグラフィによって精製して、わずかに着色
した油（１，０ｇ）としてタイトル化合物を得た。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｅ　（３００：８：１）　ＲｔＯ０
３゜ ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）中
の中間体（２４）（６００■）の溶液を室温で一晩攪拌
した。溶媒を真空中で除去し、残渣を系Ｅ　（３００：
８：　１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製
して、黄色のフオーム（４００ｍｇ）としてタイトル化
合物を得た。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｅ（３００：８：１）Ｒｆｏ、　２
７゜ オキシ塩化リン（０，１ｍ１）を水冷ＤＭＦ　（２ｍｌ
）に滴下した。得られた溶液をＤ　Ｍ　Ｆ　（５ｍｌ　
）中の中間体（２５）（０，３７ｇ）の水冷溶液に加え
、混合物を４時間攪拌した。溶媒を真空中で部分的に除
去し、残渣を重炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ、１０ｍ１）
とジクロロメタンとの間に分配した。有機相を分離し、
水層をジクロロメタン（５Ｘ１５ｍｌ）で更に抽出し、
乾燥有機抽出物を真空中で蒸発した。残渣を系Ｅ　（３
００：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって
精製して、黄色の固体（３３０■）としてタイトル化合
物を得た。ｍｐ１５３〜１５４℃。

中間体（２７） ２−〔３−ブロモ−５−（（２−ブチル−ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イル）メチル〕−ＩＨ−インＴＦＡ（１ｍ
ｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ　）中の中間体（９
）（５６７■）の溶液を室温で７８時間放置した。溶液
を水性水酸化ナトリウム（２Ｎ；２５ｍ１）で洗浄し、
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、赤色の油（４７２
■）としてタイトル化合物を得た。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｅ　（３００：８：１）ＲｆＯ，３ 水素化ナトリウム（油中６０％；５０−ｇ）を乾燥ＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）中の中間体（２７）（４６０■）の溶液
に加え、室温において窒素下で放置した。１時間後、ヨ
ウ化メチル（７０μＩＪ）を５分かけて滴下した。更な
る１６時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロ
メタン：エタノール（１０：Ｏ→１０：１）で溶離する
クロマトグラフィーによって精製して、黄色の油（２９
９■）としてタイトル化合物を得た。

ｔ、　　１．　　ｃ、エーテルＲｆＯ，１メタノール（
７０ｍｌ）および２Ｎ塩酸（１４ｍｌ）中の２−（２−
メトキシエチニル）安息香酸メチル（４，０５ｇ）の溶
液を塩酸ｐ−トリルヒドラジン（３，３８ｇ）で処理し
、暗緑色の溶液を室温で３６時間攪拌した。水（７０ｍ
ｌ）およびブライン（３０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸
エチル（４Ｘ５５ｍｌ）で抽出した。乾燥有機相を蒸発
して、暗緑青色の固体（５，８３ｇ）としてタイトル化
合物を与えた。

ｔ、　１．　Ｃ，系Ｂ（１：２）Ｒｆ　　Ｏ，３３５−
メチル−ＩＨ−インドール−１−カルボン酸１．１−ジ
メチルエチル ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の中間体（２９）（５，
８３ｇ）の溶液をジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５，
０６ｇ）およびＤＭＡＰ　（７９５ｍｇ）で処理し、得
られた暗赤色の溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真
空中で除去し、暗赤色の残渣をクロマトグラフィー系Ｂ
　（１：　２）によって精製して、赤色の油（２，５１
ｇ）としてタイトル化合物を得た。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｂ（１：１）Ｒｆ　　Ｏ，６５０マ
ドグラフイーによって精製して、オレンジ色のゴム（１
，９３ｇ）としてタイトル化合物を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）１．６８　（９ＨＳｓ）、３．
６　（３ＨＳ　ｓ）　、４．５８　（２ＨＳ　ｓ）、７
．３２〜７．７　（６Ｈ，ｍ）　、７．９５　（ＩＨ。

ｍ）　、８．１６　（ＩＨ％ｂ　ｒ）。

四塩化炭素（３０ｍｌ）中の中間体（３０）（１，９５
ｇ）の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（９５０ｍｇ）
およびＡＩＢＮ（３９５ｍｇ）で処理し、還流下で加熱
し、２００Ｗランプを照射した。混合物を室温に冷却さ
せ、次いで、濾過し、蒸発した。残渣を系Ｂ（１：１０
）で溶離するり中間体（３１）（１，９ｇ）をＤＭＦ（
３０ｍｌ）ψの２−ブチル−５−クロロ−ＩＨ−イミダ
ゾール−４−メタノール（８２０■）とナトリウムメト
キシド（２３５■）との攪拌溶液に加えた。溶液を室温
において窒素下で１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除
去し、残渣を水（２０ｍｌ）とジエチルエーテル（２Ｘ
２０ｍｌ）との間に分配した。

乾燥右機相を蒸発して、オレンジ色のゴム（２，４ｇ）
を得た。系Ｅ（４００：８：１）で溶離するクロマトグ
ラフィーによる精製は、オレンジ色のゴム（７６０麿ｇ
）としてタイトル化合物を与えた。

ｔ、　　１、　ｃ、系Ｅ　（３００：８：１）Ｒｆｏ、
　３６゜ ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の４−メチルインドール
（１，５２ｇ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２，
９２ｍ１）との溶液を窒素下で０℃に冷却し、ＤＭＡＰ
　（０，２ｇ）で処理した。得られた溶液を室温に加温
し、攪拌を一晩中続けた。

溶媒を蒸発し、残渣をヘキサン（５０ｍｌ）に溶解し、
２Ｎ　　ＨＣ１（６Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。

濾過および蒸発は、オレンジ色の油（２，６９８ｇ）と
してタイトル化合物を与えた。

ｔ、　ｔ、　Ｃ，系Ｂ（１：９）Ｒｆ　　Ｏ，８゜中間
体（３４） ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中の中間体（３３）（２，５６ｇ
）の溶液を攪拌下に窒素下で一７８℃に冷却し、温度を
一７０℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（９
，２ｍ１）で１滴ずつ処理した。トリイソプロピルボレ
ート（７，７０ｍ１）で処理する前に、温度を一７０℃
未満に維持しながら、このようにして調製された溶液を
一７８℃で更に１時間攪拌した。１時間後、２Ｎ　　Ｈ
ＣＩ（５０ｍｌ）で急冷する前に、溶液を室温に徐々に
加温した。溶液をエーテル（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出し、
まとめた有機抽出物を乾燥し、蒸発した。ヘキサン（５
０ｍｌ）を加え、溶液を蒸発し、残渣をヘキサン（５０
ｍｌ）でこすった。沈殿を濾過によって捕集して、灰色
がかった粉末状固体（１，１７ｇ）としてタイトル化合
物を得た。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｂ（１：９）Ｒｆ　　Ｏ，２゜中間
体（３５） （メトキシカルボニル）フェニル〕−１Ｈ−インＤＭＥ
　（２０ｍｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム（６ｍｌ　）
中の２−ブロモ安息香酸メチル（１，１７ｇ）の溶液を
強攪拌下に窒素下で加熱して還流した。テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００■）
および中間体（３４）（１，４３ｇ）を加え、窒素下で
の還流を続けた。４時間後、反応混合物を室温に冷却し
、エーテル（５０ｍｌ）で希釈した。有機抽出物を分離
し、水（３Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発して、
暗オレンジ色の油（２，７１ｇ）を与えた。これを系Ｂ
　（１：　９）で溶離するカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、黄色の油（０，５８１ｇ）としてタイ
トル化合物を得た。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｂ（１：９）Ｒｆ約０．４５中間体
（３６） ３−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−［２−四塩化
炭素（５ｍｌ）中の中間体（３５）（０，２２ｇ）の溶
液をＮ−ブロモスクシンイミド（０，１０８ｇ）で処理
し、加熱して還流した。

３０分後、更に等量のＮ−ブロモスクシンイミドを加え
、溶液をＡＩＢＮ（約５■）で処理し、２００Ｗのタン
グステンガラス球を照射しながら、加熱して還流した。

反応は、更に３０分後に完了した。溶媒の蒸発は、黄色
の固体（０，４８ｇ）を与え、この油を系Ｂ　（１：　
９）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製
して、黄色の固体（０，２４６ｇ）としてタイトル化合
物を与えた。

ｔ、　ｔ、　Ｃ，系Ｂ（１：９）Ｒｆ　　Ｏ，４ＤＭＦ
　（３ｍｌ）中の中間体（３６）（０，０７４ｇ）の溶
液をナトリウムメトキシド（０，０２４ｇ）で処理した
。ＤＭＦ　（３ｍｌ）中の２−ブチルイミダゾール（０
，２３ｇ）の溶液の添加前に、室温での攪拌を３０分間
続けた。室温での攪拌を一晩中続けた。溶媒容量を減少
し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、乾燥前に
水（２Ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。濾過および蒸発は、黄
色の油（０，３９ｇ）を与え、この油を系Ｅ（３００：
　８　：　１）で溶離するカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、黄色の油 （０，１７９ｇ）としてタイトル化合物を与えた。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｄ（１：１）Ｒｆ　　Ｏ，２゜Ｄ
　Ｍ　Ｆ　（７ｍｌ　）中の２−ブチル−４−クロロ−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（０，１０
ｇ）と中間体（４）（０，３４ｇ）との溶液を水素化ナ
トリウム（０，０１４６ｇ）で処理し、室温で一晩中攪
拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと水との
間に分配した。有機相を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発
して、黄色のゴムを得た。系Ｂ　（１：　３）で溶離す
るカラムクロマトグラフィーによる精製は、白色固体（
０，１ｇ）としてタイトル化合物を与えた。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｂ（１：２）、Ｒｆ　０．２ら。

−インドール トリフルオロ酢酸（１，４ｍ１）を、０″において窒素
下でジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の中間体（１３）
（５，９ｇ）の攪拌溶液に加えた。

３０分後、更なるトリフルオロ酢酸（１，４ｍ１）を加
え、攪拌を一晩中続けた。更なるトリフルオロ酢酸（３
，５ｍ１）を加え、攪拌を６０時間続けた。暗赤色の溶
液を真空中で濃縮して、残渣を与え、この残渣をクロロ
ホルム（１５０ｍｌ）に溶解し、８％重炭酸ナトリウム
（２Ｘ７０ｍｌ）で洗浄した。クロロホルム抽出物を乾
燥し、真空中で濃縮して、暗赤色の油（６，１ｇ）を与
えた。系Ｂ（１：５−１：２）で溶離するクロマトグラ
フィーによる精製は、黄色の固体としてタイトル化合物
（１，６５ｇ）を与えた。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｂ（１：１）、Ｒｆ　　Ｏ，３Ｈ間
体（３９）（０，９６ｇ）とアジ化トリーｎ−ブチルス
ズ（５，３ｇ）との混合物を１６５”で１時間攪拌した
。冷却後、２Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）および水
（３０ｍｌ）を加える前に、暗色溶液をメタノール（３
０ｍｌ）で希釈した。曇った緑色の溶液をエーテル（３
Ｘ４０ｍｌ）で洗浄した後、５Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で酸
性化し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。まと
めた有機抽出物を乾燥し、真空中で濃縮して、緑色のフ
オーム（０，９５ｇ）を得、このフオームをトルエン（
２Ｘ３０ｍｌ）と共沸して、緑色のフオームとしてタイ
トル化合物（０，９３５ｇ）を得た。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｂ（１：１）、Ｒｆ　　Ｏ，２（ｓ
ｔｒｅａｋ）　） ドール 臭素（四塩化炭素中のＩＭ溶岐、２ｍ１）を、８°にお
いて窒素下で中間体（４０）（０，９３ｇ）の冷却溶液
に滴下した。２０°で２時間攪拌し、−晩装置した後、
更なる臭素（０，５ｍ１）を加えた。１時間後、暗緑色
の溶液をクロロホルム（４０ｍｌ）で希釈し、真空中で
濃縮して、緑色の油としてタイトル化合物（１，３２ｇ
）を与えた。

ｔ、　　１．　　ｃ、　エーテル、Ｒｆ　　Ｏ，１（ｓ
ｔｒｅａｋ）フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル〕フェニル〕−ＩＨ−インドール 室温で攪拌しながら、塩化トリフェニルメチル（０，７
ｇ）とＤＭＡＰ　（０，０５ｇ）との混合物をトリエチ
ルアミン（２ｍｌ）を含有するジクロロメタン（６０ｍ
ｌ）中の中間体（４１）　　（１，３ｇ）の溶液に加え
た。次いで、７２時間放置する前に、溶液を６時間攪拌
した。褐色の溶液を真空中で濃縮して、褐色の半固体残
渣（２，１８ｇ）を与えた。系Ｂ　（１：　９−１　：
　３）で溶離するカラムクロマトグラフィーは、淡黄白
色の固体としてタイトル化合物（１，０２ｇ）を与えた
。ｍｐ１９０〜１９２’　　（分解）。

元素分析：実測値：（，６９，８；Ｈ，４，３；Ｎ、１
１．３５； ＣＨＢｒＮ　　−０，２５Ｈ２０は、Ｃ１５２８５ ７０、０；Ｈ，４，４；Ｎ、　　１１．６５％イル〕フ
ェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１．１−
ジメチルエチル ＤＭＡＰ　（０，０６ｇ）を加える前に、ジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネート（０，３８ｇ）および中間体（４２）
（１，０２ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し
た。２４時間攪拌後、溶液を真空中で濃縮して、クリー
ム固体（１，４７ｇ）を得た。系Ｂ（１：４）で溶離す
るカラムクロマトグラフィーは、白色固体としてタイト
ル化合物（１，０４ｇ）を与えた。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｂ（１：１）、Ｒｆ　　Ｏ，７５Ｎ
−ブロモスクシンイミド（０，２８２ｇ）および過酸化
ジベンゾイル（０，０６ｇ）を７０＠で四塩化炭素（７
５ｍｌ）中の中間体（４３）（１，０４ｇ）の攪拌溶液
に加えた。次いで、２５０Ｗランプを照射しながら、混
合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、懸濁液を濾過
し、濾液を真空中で濃縮して、白色固体としてタイトル
化合物（１，４５ｇ）を得た。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｂ（１：１）、Ｒｆ　　０．７と
水（５０ｍｌ）との間に分配した。分離された水相を酢
酸エチル（ＩＸ６０ｍｌ）で更に抽出し、まとめた有機
抽出物を水（３Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空
中で濃縮して、オレンジ色のゴム（１，４５ｇ）を得た
。系Ｂ　（１：　３）で溶離するカラムクロマトグラフ
ィーは、白色フオームとしてタイトル化合物（０，５２
ｇ）を与えた。

ｔ、　　１．　ｃ、系Ｂ（１：１）、Ｒｆ　　ｏ、　３
５水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０．０５６ｇ
）を窒素下でＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−ブチル−４−
クロロ−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（
０，２５ｇ）の攪拌溶液に加えた。４５分攪拌後、ＤＭ
Ｆ　（２５ｍｌ）中の中間体（４４）（１，４５ｇ）の
溶液を１５分かけて滴下する前に、溶液を０６に冷却し
た。次いで、溶液を室温で６０時間攪拌した。淡黄色の
溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ
）濃塩酸（１ｍｌ　）をメタノール（１０ｍｌ）中の中
間体（４５）（０，０８５ｇ）の攪拌懸濁液に滴下した
。−戦中攪拌後、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍｌ
　）で塩基性化し、水（１０ｍｌ）を加え、次いで、混
合物を酢酸エチル（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。まとめ
た有機抽出物を乾燥し、真空中で濃縮して、無色の油（
０，０７ｇ）を与えた。エーテル：酢酸（９５：５）で
溶離するカラムクロマトグラフィーは、白色フオームと
してタイトル化合物（０，０４３ｇ）を与えた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２）８．２２６（２Ｈ，ｍ）、７．６
５６（２Ｈ，ｍ）　、７．４３６（ＩＨｌｍ）、７．１
５６（ＩＨＳｂｒｓ）、７．０８６（ＩＨ％ｄｄ）　、
５．６５δ（２Ｈ，ｓ）、４．２７δ（２ＨＳｑ）　、
２．６６（２Ｈ，ｔ）、１．６２６（２Ｈ％ｍ）　、１
．３６（５ＨＳｍ）、１．１５６（９Ｈ，ｓ）　、０．
８３６（３Ｈ１ｔ）。

０℃の四塩化炭素（５０ｍｌ）中の中間体（１６）（３
，２ｇ）と無水酢酸ナトリウム（０，９ｇ）との混合物
を、四塩化炭素中の臭素の溶液（１Ｍ；１０ｍ１）で５
分かけて１滴ずつ処理した。更なる臭素（Ｉ　Ｍ　；　
２ｍ１）を加え、混合物を０″で４時間攪拌した。反応
混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、チオ硫
酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ；１０％）で洗浄し、
乾燥し、真空中で蒸発した。残渣をエタノールから結晶
化して、黄色の固体（３，Ｉｇ）としてタイトル化合物
を得た。ｍｐ１４８．５〜１４９．５’ ２００Ｗ光を照射しながら、乾燥四塩化炭素（５ｍｌ）
中の中間体（４７）（０，３１５ｇ）とＮ−ブロモスク
シンイミド（０，１４ｇ）との混合物を還流下で５時間
加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍｌ）
て洗浄し、乾燥し、蒸発して黄色のフオーム（０，４ｇ
）としてタイトル化合物を得た。

中間体（４つ） ３−ブロモ−５−ＣＣ２−ブチル−４−クロロ−５−（
エトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ−中間体（５０
） 乾燥ＤＭＦ　（３０ｍｌ）中の２−ブチル−４−クロロ
−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（１，１
５ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（０，ｉ３ｇ＞で処理
し、混合物を室温で３０分間攪拌した。乾燥ＤＭＦ　（
１０ｍｌ）中の中間体（４８）（０，４ｇ）の溶液を０
℃で加え、混合物を０℃〜室温で２０時間攪拌した。溶
媒を真空中で蒸発し、残渣をエーテル（１００ｍｌ）に
溶解し、水（１００ｍｌ）、ｆｆｉ炭酸ナトリウム水溶
液（１００ｍｌ；８％）、塩化リチウム水溶液（１０％
；５０ｍ１）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、濾過し、
真空中で蒸発して、油状残渣を与えた。残渣を系Ｄ　（
１：　５０）で溶離するＦＣＣによって精製して、黄色
のフオーム（１，５４ｇ）としてタイトル化合物を得た
。ｍｐ７２〜７３１′室温の乾燥ジクロロメタン（２０
ｍｌ）とＴＦＡ（４、５ｍｌ　）との混合物中の中間体
（４９）（０，７５ｇ）の溶液を２時間攪拌した。溶媒
を真空中で蒸発し、残渣をジクロロメタン／メタノール
／アンモニア（３００：　８　：　１）で溶離するＦＣ
Ｃによって精製して、オレンジ色のフオーム（０，６３
ｇ）としてタイトル化合物を得た。

ｍｐ９０．５〜９１．５℃。

濃塩酸（６ｍｌ　）と水（６ｍｌ　）とＴＨＦ　（２０
ｍｌ）との混合物中の中間体（５０）　　（０，４７ｇ
）の溶液を、周囲温度および圧力で炭素（０，２ｇ）上
の５％パラジウム上で水素添加した。混合物を濾過し、
濾液を真空中で蒸発した。水性残渣を水性炭酸ナトリウ
ム（８％；１００　ｍｌ　）で塩基性化し、生成物をジ
クロロメタン（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾
燥し、真空中で蒸発した。残渣を系Ｂ　（１：　１）で
溶離するＦＣＣによって精製して、黄白色のフオーム（
０，３ｇ）としてタイトル化合物を与えた。ｍｐ７７〜
８０℃。

例（１） （１３９■）としてタイトル化合物を得た。

ｍｐ１５０〜１８０℃（分Ｍ）。

元素分析：実測値：Ｃ，５４，２；Ｈ，４，５；Ｎ　７
．７゜ ＣＨＢｒＣ１Ｎ３０３’０．５４Ｈ２０：４２３ Ｃ，５４，７、Ｈ，４，６、Ｎ、８．０％水分含量は、
Ｎ２０１．８５％Ｗ／ ｗ（■Ｈ２００、５４モル）を示した。

例（２） メタノール（２ｍｌ　）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中の中
間体（５）（２０２■）と水性水酸化ナトリウム（２Ｍ
、１ｍ１）との溶液を室温で窒素下で２０時間攪拌した
。水（４ｍｌ）および塩酸（２Ｍ、１ｍ１）を加える前
に、溶液を真空中で濃縮した。沈殿を捕集し、真空中で
乾燥して、白色粉末オロ酢酸塩 メタノール（２ｍｌ）およびＴＨＦ　（２ｍｌ）中の中
間体（６）（２４２■）と水性水酸化ナトリウム（２Ｍ
、１ｍ１）との溶液を室温で２０時間放置した。溶液を
真空中で濃縮し、塩酸（２Ｍ、１ｍ１）を加え、混合物
を酢酸エチル（３Ｘ５ｍｌ）で抽出した。まとめた抽出
物を乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して、黄色のゴムを
与えた。ＴＦＡ（１ｍｌ）および乾燥ジクロロメタン（
５ｍｌ　）を加え、真空中での濃縮前に溶液を室温にお
いて窒素下で１時間放置して、褐色のフオーム（１６０
■）としてタイトル化合物を得た。

実測値：　Ｃ，４９，１；Ｌ　４．０　；Ｎ、６．３゜
ＣＨＢｒＣ１Ｎ３０３◆ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：４２３ Ｃ，４９，５；Ｈ，３，８；Ｎ、６．７％ＮＭＲδ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）０．８７　（３Ｈ。

ｔ）　　、１．３５　　（２ＨＳ　ｍ）　　、１．５７
　　（２Ｈ。

ｍ）　、２．９８　　（２Ｈ，ｔ）　、４．４８　　（
２Ｈ。

ｓ）　、５．５２　　（２Ｈ，ｓ）　、７．０４　　（
ＩＨ。

ｄｄ）　　、７．３　　（ＩＨ，ｂｒｓ）　　、７．４
３（ＩＨ，ｄ）　　、７．５４　　（ＩＨＳ　ｄｄ）　
　、７、６２　　（ＩＨＳ　ｄｄｄ）　　、７．７２　
　（ＩＨ。

ｄｄｄ）　　、８．０　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、１１．
９（ＩＨ，ｓ）　　、１２．８　　（ＩＨ，ｖｂｒｓ）
　　。

例（３） −２−イル〕安息香酸、−塩酸塩 メタノール（３ｍｌ）中の中間体（８）（１４１■）と
水性水酸化ナトリウム（２Ｍ、１ｍ１）との溶液を室温
で１２０時間放置した。溶液を真空中で濃縮し、塩酸（
２Ｍ、２　ｍｌ　）を加えた。沈殿を捕集し、真空中で
乾燥して、淡黄白色の粉末（８７■）としてタイトル化
合物を得た。ｍｐ１３０〜１４０℃（分解）。

実測値：Ｃ，７０，２，Ｈ，５，５，Ｎ、９．００Ｃ２
７Ｈ２５Ｎ３０２・ＨＣＩ　：Ｃ，７０，５；Ｈ。

５、７、Ｎ、　　９．１％ 例（４） 酸塩 メタノール（４ｍｌ）中の中間体（７）（１０３■）と
水性水酸化ナトリウム（２Ｍ、１ｍ１）との溶液を室温
において窒素下で２０時間攪拌した。

溶媒を真空中で濃縮し、水（３ｍｌ　）を加えた。次い
で、溶液を塩酸（２Ｍ、２ｍ１）で酸性化し、沈殿を捕
集して白色粉末（７つ■ｇ）としてタイトル化合物を与
えた。ｍｐ１６０〜１７０℃（分解）。

実測値：　Ｃ，６０，０、Ｈ，４，５、Ｎ、　７．４゜
Ｃ２７Ｈ２４Ｂ　ｒＮ３０２’　ＨＣｌ　：　Ｃ，６０
，２；Ｈ，４，７；Ｎ、７．８％ 例（５） ９５％エタノール（４０ｍｌ）中の中間体（９）（３０
０■）の溶液を周囲条件下でパラジウム触媒（木炭上１
０％；５０％水性ペースト；１７７−ｇ）上で４時間水
素添加した。触媒を濾過によって除去し、溶液を真空中
で濃縮した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、溶液
を水性水酸化ナトリウム（２Ｍ、１０ｍ１）で洗浄し、
乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して、白色フオーム（２
６５ｍｇ）を得た。このフオームの一部分（２４２■）
をメタノール（６ｍｌ　）と水性水酸化ナトリウム（２
Ｍ１２ｍｌ）との混合物に加え、溶液を６０℃において
窒素下で５時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、塩酸
（２Ｍ　％　２　ｍｌ　）を加えた。沈殿を捕集し、真
空中で乾燥して、白色粉末（１２０■）としてタイトル
化合物を与えた。ｍｐＨｏ〜１２０℃（分解）。

実ｍＪｔ！Ｌ：　Ｃ，７２，４；Ｈ，６、３、Ｎ。

１０．８゜ ＣＨＮＯ・０．２Ｈ２０は、Ｃ１ ２３２３Ｂ　　　２ ７３、３　；ａ、　　６．３；Ｎ、　　１１．１％１％
水量は、Ｈ２Ｏ０，８９％Ｗ／ Ｗ（■Ｈ２Ｏ０，２モル）を示す。

メタノール（８ｍｌ）および水性水酸化ナトリウム（２
Ｍ　、　２　ｍｌ　）中の中間体（９）（１２５ｍｇ）
の溶液を室温において窒素下で１６時間、６０℃で２時
間放置した。次いで、溶液を真空中で濃縮した。塩酸（
２Ｍ　、　２　ｍｌ　）を加えた。次いで、沈殿を捕集
し、真空中で乾燥して、白色粉末（９１■）としてタイ
トル化合物を与えた。ｍｐ１４０〜１５０℃（分解）。

実測値：　Ｃ，５９，５、Ｈ，４，９、Ｎ、　８．９゜
ＣＨＢｒＮ３０２’０．６Ｈ２０：Ｃ。

３２２ ５９．６　、Ｈ，５，１、Ｎ、９．０％水分含量は、Ｈ
２Ｏ２，４６％Ｗ／ ％Ｖ　（寵Ｈ２００、６モル）を示す。

例（７） （ｐＨ２に）。沈殿を濾別し、０．０５％水性トリフル
オロ酢酸で溶離するＨＰＬＣによって精製して、白色固
体（５８■）としてタイトル化合物を与えた。ｍｐ　１
７４〜１７６℃（分解）。

実測値：Ｃ，４５，６５，Ｈ，３，３５；Ｎ。

６．１５％。

Ｃ２４Ｈ２２Ｂｒ２ＣＩＮ３ｏ３・ ０．５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ，４６゜ ３．４５；Ｎ、６．４５％ ０、Ｈ。

例（８） メタノール（５ｍｌ）中の中間体（１２）（１３０■）
の溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）で処理し
、室温で３６時１１＃ｊＷ＆拌した。メタノールを真空
中で除去し、残渣を水（５ｍｌ　）で希釈し、得られた
溶液を２Ｎ塩酸で酸性化した中間体（１５）（０，２２
ｇ）とアジ化トリーｎ−ブチルスズ（１，４ｇ）との混
合物を１５５〜１６０℃において窒素雰囲気下で３０分
間加熱した。冷却後、２Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）
およびメタノール（３ｍｌ　）を攪拌混合物に加えた。

−晩生放置後、混合物をエーテル（５Ｘ１０ｍｌ）で洗
浄し、次いで、２Ｎ塩酸の添加によってｐＨを７に中和
し、更なるエーテル（５Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。混合
物を酸性（ｐＨ３）にし、メタノール（５ｍｌ　）を加
え、混合物を酢酸エチル（ｌＸ３０ｍｌ）で抽出した。

有機相を乾燥し、真空中で濃縮して、褐色の固体（０，
２１５ｇ）を得た。

エーテル（２５ｍｌ）での摩砕は、褐色の固体（０，１
３５ｇ）を与えた。エタノール：クロロホルム（３：　
５）で溶離するクロマトグラフィーは、褐色固体（４１
■）としてタイトル化合物を与えた。ｔ、１．ｃ、酢酸
エチル、ＲｆＯ，１５ＮＭＲδ（ＣＨ３０Ｄ）０．９２
　（３ＨＳｔ）、１．３７　（２ＨＳｍ）　、１．６５
　（２ＨＳｍ）、２．５９　（２ＨＳ　ｔ）　、４．４
７　（２Ｈ，ｓ）、５．３　（２Ｈ，ｓ）　、５．８９
　（ＩＨＳｓ）、６．８１　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．０
３　（ＩＨＳｄ）、７．２９　（ＩＨＳｄ）　、７．３
５〜７．５８　（３Ｈ，ｍ）　、７．７８　（ＩＨ，ｄ
ｄ）。

例（９） ゾール−１−イル）メチル〕−ＩＨ−インドール無水ト
リフルオロメタンスルホン酸（０，１５ｍ１）をジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）中の中間体（２０）（０，３ｇ）
とトリエチルアミン（０，１ｍ１）との冷却（−７８℃
）溶液に滴下し、得られた混合物を４時間攪拌した。重
炭酸ナトリウム（８％、１０ｍ１）を加え、有機層を分
離した。

乾燥有機溶液を真空中で蒸発し、残渣を系Ｅ（１００：
８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製し
て、オレンジ色のゴム状固体（１５０■）としてタイト
ル化合物を得た。

ｔ、　１．　ｃ、系Ｅ（１００：８：１）Ｒｆｏ、１５ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１２）０．８６　（３ＨＳｔ）、１．
２８　（２Ｈ，ｍ）　、１．６３　（２Ｈ，ｍ）、２．
６７　（２Ｈ，ｔ）　、５．１　（２Ｈ，ｓ）、６．５
８　（ＩＨＳｓ）　、６．７２　（ＩＨ，ｄ）、６．８
１　（ＩＨＳｄ）　、６．８７　（ＩＨＳｄｄ）、７、
０７　　（ＩＨ，ｄｄｄ）　　、７．１８〜７．３（２
Ｈ，ｍ）　　、７．３３　　（ＩＨＳ　ｄ）　　、７．
５１（ＩＨＳ　ｄｄ）　　、７．６４　　（ＬＨ，ｄｄ
）　。

例（１０） メタノール（５ｍｌ　）および水性水酸化ナトリウム（
２Ｍ　ｓ　１　ｍｌ　）中の中間体（２３）（１４’２
＋ｇ）の溶液を室温で１６時間放置した。水（５ｍｌ　
）を加え、混合物を真空中で濃縮した（約５ｍ１）。水
性塩酸（２Ｍ、１ｍ１）を滴下して混合物を中和し、次
いで、この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ
によって精製して、赤褐色のガラス（１１４■）として
タイトル化合物を得た。

ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）０．９　（３Ｈ，、ｔ）、１．３
５　（２ＨＳｍ）　、１．６　（２Ｍ％ｍ）、３．０６
　（２Ｈ，ｔ）　、３．５　（３Ｈ，ｓ）、５．５　（
２Ｈ，ｓ）、６．４２　（ＩＨ，ｓ）、７、２　　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）　、７．４５〜７．７５　　（７Ｈ，ｍ）　
　、７．９７　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、１２．８（Ｌ　
Ｈ、、ｖ　ｂ　ｒ　）　　。

ＨＰＬＣＤｙｎａｍａｘ　　Ｃ１８６０Ａ、８ｕ、２５
ＣＩｌｌＸ４１．４ｆ、　　ｄ、カラム、移動相ニアセ
トニトリル／水（ＴＦＡ　　Ｏ，１％含有）、アセトニ
トリル９〜８１％、２５分。検出λ２３０　ｎｎ＋０保
持時間１６．８分。

例（１１） メタノール（５ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｎ、
２ｍ１）中の中間体（２６）（１００■）の溶液を室温
で一晩中攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、次いで、塩
酸（２Ｎ、１０ｍ１）で酸性化した。沈殿を捕集し、真
空中で乾燥して、黄色の粉末（３５■）としてタイトル
化合物を得た。

ｍ９１７２〜１７３℃（分解）。

ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）０．９　（３Ｈ，ｔ）、１、３５
　　（２Ｈ，ｍ）　　、１．６　　（２Ｈ，ｍ）　　、
３．０６　　（２ＨＳ　ｔ）、７．２６　　（ＩＨ，ｄ
ｄ）　　、７、５１　　（ＩＨ，ｄ）　　、７．６　　
（ＩＨ，ｄ）　　、７、６１〜７．８　　（４Ｈ，ｍ）
　　、８．０６　　（ＩＨ。

ｄｄ）　　、８．１６　　（ＩＨ，ｄ）　　、９．６　
　（ＩＨ。

ｓ）　、１２．５　　（ＩＨ，ｓ）。

例（１２） リウム（２Ｍ）でｐＨ６に調整し、乾燥し、濾過し、真
空中で蒸発して、黄色の粉末（９６，２■）としてタイ
トル化合物を５得た。ｍｐ１５５〜１６０℃。

ＨＰＬＣ（例１０と同様の条件）保持時間１８．５３分
。

例１３ メタノール（５ｍｌ）中の中間体（２８）（２７０ｍｇ
）と水性水酸化ナトリウム（２Ｎ、１ｍ１）との溶液を
室温で１６時間放置した。水性塩酸（２Ｍ１約１ｍ１）
でｐＨ６に調整する前に、混合物を真空中で濃縮した。

溶媒を真空中で除去し、残渣をアセトニトリル：水：Ｔ
ＦＡ（９：１：０．００５）（５ｍｌ）で抽出し、濾過
し、ＨＰＬＣによって精製して、黄色の油を得た。ジク
ロロメタン（１０ｍｌ）中のこの油の溶液を水（１０ｍ
ｌ）で洗浄した。水相のｐＨを水酸化ナト安息香酸 メタノール（５ｍｌ　）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶
液（３ｍｌ）中の中間体（３２）（４００■）の溶液を
室温で３時間攪拌した。溶液を２Ｎ塩酸で酸性化し、蒸
発してオレンジ色のゴムを得、このゴムをＨＰＬＣによ
って精製して、黄色のゴム（１７０■）としてタイトル
化合物を得た。

実測値：Ｃ，５９，８５，Ｈ，５，５，Ｎ。

７．９５゜ ＣＨＣＩＮ　　Ｏ・０．５ｃ２ＨＦ３ｏ２・４２４３３ ０．５）１２０：Ｃ，５９，６；Ｈ，５，１；Ｎ。

８、３％ ＨＰＬＣ（例１Ｏと同様の条件）保持時間１６．４１分
。

例１４ メタノール（２ｍｌ）中の中間体（３７）（０，１９■
）の溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）で処理した
。溶液は、曇り、更なるメタノール（１ｍｌ）の添加時
に透明になった。室温での攪拌を一晩続けた。メタノー
ルを蒸発し、残渣を水（１５ｍｌ）で希釈した。懸濁液
をｐＨ７に酸性化し、１時間冷蔵し、この際に固体が形
成し、この固体を濾過し、乾燥して、淡黄色の固体（０
，０４０ｇ）としてタイトル化合物を得た。

ｍｐ１６２〜１６５℃。

ＨＰＬＣ（例１０と同様の条件）保持時間１６．９分。

例１５ カルボン酸 メタノールおよび水性２Ｍ水酸化ナトリウム中の中間体
（３８）（０，２０５ｇ）の溶液を６０℃で５時間加熱
した。溶媒客員を減少させ、水相が得、ｐＨ４への酸性
化前に、この水相をジクロロメタンで洗浄した。得られ
た懸濁液を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機抽出物を
乾燥し、濾過し、蒸発して、オレンジ色の固体（０，１
０５ｇ）としてタイトル化合物を得た。ｍｐ１９２〜１
９４℃。

ＨＰＬＣ保持時間２２．９５分。

例１６ −ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸エタノール（５
ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）中の中間
体（４６）（０，０４ｇ）の溶液を６５″で２．５時間
加熱した。冷却後、溶液を２Ｎ塩酸で酸性化し、得られ
た懸濁液を濾過し、固体を乾燥して、白色固体としてタ
イトル化合物（０，０２４ｇ）を得た。ｍ９１８５〜１
８９℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．８６（ＩＨ，ｂｒｓ）、７．
９６（ＩＨ，ｍ）　、７．７８　（３Ｈ，ｍ）、７．３
５６（ＩＨ，ｄ）、７．０３６（ＩＨｌｂｒｓ）、６，
９δ（ＩＨ，ｄｄ）　、５．６８６（２Ｈ，ｓ）　、２
．６８６（２Ｈ，ｔ）、１．５４δＣ２Ｈ，ｍ）　、１
．３６（２Ｈ，ｍ）、０、８δ（３Ｈ，ｔ）。

例１７ 一８０’の乾燥ジクロロメタン（ユ０ｍ１）中の中間体
（５１）（０，１５ｇ）とトリエチルアミン（０，０８
２ｍ１）との溶液を乾燥ジクロロメタン中の無水トリフ
ルオロメタンスルホニル（０，４２ｍ１；　ＩＭ）の溶
液で処理した。混合物を一８０℃から一６０℃で３５分
間攪拌し、水（０、５ｍｌ　）を加えた。有機溶液を乾
燥し、真空中で蒸発した。残渣をジクロロメタン／メタ
ノールの勾配（５０：１から２５：１）で溶離するカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、黄白色のフオ
ームとしてタイトル化合物（０，１４ｇ）を与えた。ｍ
ｐ１０１〜１０３℃。

実測値：Ｃ，４７，５，Ｈ，４，０；Ｎ、８．２゜ＣＨ
ＢｒＣ１Ｆ３Ｎ４０４Ｓ：Ｃ，４７，２；６２５ Ｈ，３，８；Ｎ、８．５％ 例１８ ルボン酸 メタノール（６ｍｌ）と２Ｍ水性水酸化ナトリウム（２
ｍｌ）との混合物中の例１７の生成物（１０６ｍｇ）の
溶液を還流下で２時間加熱した。

反応混合物を蒸発し、２Ｍ塩＃（２ｍｌ）を加えた。

得られ光沈殿をメタノール／水から結晶化して、黄白色
の固体（９０■）としてタイトル化合物を得た。ｒｒｌ
ｌＱ６〜１９８℃。

実測Ｍ：Ｃ，４５，５；Ｈ，３，３，Ｎ、８．８゜ＣＨ
ＢｒＣ１Ｆ３Ｎ４０４Ｓ：Ｃ，４５，７；４２１ Ｈ，３，３、Ｎ、　８．９％ 本発明の化合物を、アンギオテンシン■拮抗作用に関し
て生体外で試験する。大動脈ストリップは、雄のニュー
シーラントホワイトラビットから得られ、アンギオテン
シン■の累積添加に応答する等尺性収縮を記録するため
に調製する。試験拮抗物質の効力は、アンギオテンシン
■累積濃度応答曲線を変位させる能力を測定することに
よって算定する。生理的塩類溶液の最終組成が以下の表
１に与えるようなものである以外は、使用する方法は、
アカーリー（＾ｃｋｅｒｌｙ）等のＰｒｏｃ、　Ｎａｔ
ｌ。

＾ｃａｄ、Ｓｃｉ、、７４　　（］　２）、　　ｐｐ５
７２５−２８（１９，７７）の方法である。

表１ 成分　　　　　　　　量（ｍＭ） Ｎａ＋　　　　　　　１４３．４ に＋５．９ Ｍｇ’　　　　　　　　　０．６ Ｃａ２＋１・３ ＣＩ　　　　　　　　１２４．５ ＨＰＯ４１，２ ２−０，６ ０４ ＨＣＯ３２５，０ グルコース　　　　　　１１．１ インドメタシン　　　　　０．００５ アスコルビン酸　　　　　０．１ 組織は、最初、Ｋ＋（８０ｍＭ）と対抗し、次いで、Ｋ
＋に対する応答がプラトーになってから０分後、５分後
、１０分後、および１５分後に洗浄する。更なる４５分
後、アンギオテンシン■累積応答曲線を作図しく１０倍
の増分で０．１ｎＭ〜０．１μＭ）、組織を前のように
洗浄する。次いて、第二、第三および第四アンギオテン
シン■累積応答曲線（３倍増分で０、ｌｎＭ〜０．１μ
Ｍ）を１時間間隔で作図する（各曲線後に１５分洗浄し
た後、４５分平衡）。本発明の化合物（３０μＭ）を、
第四アンギオテンシン■曲線の作図前に４５分適用によ
ってアンギオテンシン■拮抗作用に関して試験する。第
三および第四アンギオテンシン■曲線を、グラフ的に表
現し、かつ、濃度比率（ＣＲ）は、試験拮抗物質の存在
下で得られたアンギオテンシン■ＥＣ５ｏ値（即ち、第
四曲線）を試験拮抗物質の不在下で得られたアンギオテ
ンシン■ＥＣ５ｏ値（即ち、第三曲線）で割ることによ
って計算する。

試験拮抗物質の効力は、ファーチゴット（Ｆｕｒｅｈｇ
ｏＬｔ）により　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｌ’　ＥＸＩ）
。

Ｐｈａｒｇｇａｃｏ１、、３３．　　ｐ２９０　（１９
７２）　　（ブラシュコット・エンド・ムスコル（Ｂｌ
ａｓｃｈｋｏｔｔ　ａｎｄＭｕｓｃｈｏｌ　Ｉ）編）に
記載の式４の変形式から計算されるｐＫｂと表現される
。

本発明の化合物は、望ましくは、ｐＫｂ　　５〜１２を
示すであろう。このように、本発明者等は、本発明の化
合物がホルモンアンギオテンシンＨの作用を抑制し且つ
それゆえアンギオテンシン■活性を抑制することが望ま
しい状態の治療で有用であることを見出した。特に、実
施例の化合物は、前記試験で試験され且つ活性であるこ
とが見出された。

このように、本発明の更に他のアスペクトとして、過度
または非調節アンギオテンシン■活性と関連づけられる
状態の治療で使用するための一般式（Ｉ）の化合物また
はその生理学上許容可能な塩または溶媒和物が提供され
る。

本発明の更に他のアスペクトまたは別のアスペクトにお
いては、過度または非調節アンギオテンシン■活性と関
連づけられる状態の治療のための治療薬の調製のための
一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容可能な塩
または溶媒和物が提供される。

また、本発明の更に他のアスペクトまたは別のアスペク
トにおいては、治療の必要な哺乳動物に有効量の一般式
（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容可能な塩または
溶媒和物を投与することを特徴とするヒトを含めた哺乳
動物における過度または非調節アンギオテンシン■活性
と関連づけられる状態の治療法が提供される。

下記例は、本発明に係る医薬処方物を例示する。

「有効成分」なる用語は、ここでは式（１）の化合物を
表わすために使用される。

医薬例１ 経口錠剤Ａ を効成分　　　　　　　　　　　　　７００■デンプン
グリコール酸ナトリウム　　　１０＋ｇ微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　５０■ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　４■有有効分およびミクロクリスタリ
ンセルロースを４０メツシユ篩で篩分け、適当なブレン
グー中でブレンドする。デンプングリコール酸ナトリウ
ムおよびステアリン酸マグネシウムを６０メツシユ篩で
謁分け、粉末ブレンドに加え、均一になるまで、ブレン
ドする。自動錠剤プレス中で適当なパンチで圧縮する。

錠剤は、当業者に周知のフィルムコーティング技術によ
って適用する薄い重合体コートで被覆してもよい。顔料
は、フィルムコートに配合してもよい。

医薬例２ 経■錠剤Ｂ 有効成分　　　　　　　　　　　　　５００ａ＋ｇラク
トース　　　　　　　　　　　　１００■コーンスター
チ　　　　　　　　　　　　５０■ポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　　　３■デンプングリコール酸ナト
リウム　　　１０■ｇステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　４■錠剤重ｊ１　　　　　　　　　　　　６６
７■有効戒分、ラクトースおよびコーンスターチを４０
メツシユ篩で篩分け、粉末を適当なブレングー中でブレ
ンドする。ポリビニルピロリドンの水溶液（５〜１０％
ｗ　／　ｖ　）を調製する。この溶液をブレンドした粉
末に加え、造粒するまで、混合する。粒状物を１２メツ
シユ篩に通過させ、顆粒を好適なオーブンまたは流動床
乾燥機中で乾燥する。残りの成分を６０メツシユ篩で篩
分け、乾燥顆粒とブレンドする。適当なパンチを使用し
て、自動錠剤プレス上で圧縮する。

錠剤は、当業者に周知のフィルムコーティング技術によ
って適用する薄い重合体コートで被覆してもよい。顔料
は、フィルムコートに配合してもよい。

医薬例３ 吸入カートリッジ 有効成分　　　　　　　　　　　　　１■ラクトース　
　　　　　　　　　　　２４■非常に微細な粒径（１ｉ
量平均直径約５μｍ）に粒径減少された有効成分を好適
な粉末ブレングー中でラクトースとブレンドし、粉末ブ
レンドを恥３硬質ゼラチンカプセル剤に充填する。

カートリッジの内容物は、粉末吸入器を使用して投与し
てもよい。

医薬例４ 注射処方物 ％ｗ／ｗ 有効成分　　　　　　　　　　　　１．００注射剤Ｂ、
　　Ｐ、用の水　　　　　　　残部１００．００ 塩化ナトリウムは、溶液の張度を調節するために添加し
てもよく且つｐＨは、希薄酸またはアルカリを使用する
か好適な緩衝塩の添加により最大安定性のｐＨに調整し
且つ／または有効成分の溶解を容易にするために調整し
てもよい。酸化防止剤および金属キレート化塩も、配合
してもよい。

溶液は、調製し、透明化し、ガラスの融解によって密封
された適当な大きさのアンプルに充填する。注射剤は、
許容可能なサイクルの１つを使用してオートクレーブ中
で加熱することによって滅菌する。或いは、溶液は、濾
過によって滅菌し、無菌条件下で滅菌アンプルに充填し
てもよい。溶液は、窒素の不活性雰囲気下で包装しても
よい。

生理学的データ 本発明の化合物の遺択的アンギオテンシン■拮抗活性は
、アンギオテンシンＨの累積添加に応答する等尺性収縮
を記録するために調製するニューシーラントホワイトラ
ビットから得られた大動脈ストリップを使用して実証し
てよい。前記のアカーリー等のＰｒｏｃ、　Ｎａｔ１、
　Ａｃａｄ、　Ｓｃ１．、７４（１２）、ｐｐ５７２５
−２８　（１９７７）の方法を基礎とする方法を使用し
て、このような試験の結果は、ｐＫｂと表現してよい。

本発明の化合物は、望ましくは、ｐＫｂ　　５〜１２を
示すであろう。このように、例１〜１８の化合物は、ｐ
Ｋｂ値５，３〜９．０を与えた。例えば１１例１．２．
６．１２および１５の化合物は、それぞれｐＫｂ値８．
０．７．１．７．８゜７．１および９，０を与えた。

手 続 補 正 書 （方式） ％式％ 発明の名称 インドール誘導体 補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物〔上記
   式中 Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ＿１＿−＿６ア
   ルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、フルオロＣ＿１＿
   −＿６アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ＿２Ｈもしくは−Ｃ
   ＯＲ＾４から選択される基を表す； Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子又は基Ａｒを表す；Ｒ
   ＾３は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿
   −＿６アルケニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、−ＣＯ
   Ｒ＾４、−ＳＯ＿２Ｒ＾４もしくは基Ａｒから選択され
   る基を表す； Ｒ＾４はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アル
   ケニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ又は基−ＮＲ＾１＾
   ２Ｒ＾１＾３から選択される基を表す； Ａｒは下記基を表す： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾５は−ＣＯ＿２Ｈ、−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３又はＣ
   結合テトラゾリル基から選択される基を表す； Ｒ＾６及びＲ＾７は同一でも又は異なっていてもよく、
   各々独立して水素原子、ハロゲン原子又はＣ＿１＿−＿
   ６アルキル基を表す； Ｈｅｔは２位においてＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２
   ＿−＿６アルケニル又はＣ＿１＿−＿６アルキルチオ基
   で置換されたＮ結合イミダゾリル基を表し、そのイミダ
   ゾリル基は場合によりハロゲン原子又はシアノ、ニトロ
   、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル
   、フルオロＣ＿１＿−＿６アルキル、−（ＣＨ＿２）＿
   ｍＲ＾８、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＲ＾９もしくは −（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾１＾０ＣＯＲ＾１＾１から選
   択される基から選択される１又は２の置換基で更に置換
   されているか、あるいはＨｅｔは２位においてＣ＿１＿
   −＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル又はＣ＿１
   ＿−＿６アルキルチオ基で置換されたＮ結合ベンズイミ
   ダゾリル基を表す；Ｒ＾８はヒドロキシ又はＣ＿１＿−
   ＿６アルコキシ基を表す； Ｒ＾９は水素原子又はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アル
   キル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フェニル、フェノキ
   シもしくは基−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３から選択される
   基を表す；Ｒ＾１＾０は水素原子又はＣ＿１＿−＿６ア
   ルキル基を表す；Ｒ＾１＾１は水素原子又はＣ＿１＿−
   ＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フェニル、
   フェノキシもしくは基−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３から選
   択される基を表す；Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は同一で
   も又は異なっていてもよく、各々独立して水素原子又は
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基を表すか、あるいは−ＮＲ＾
   １＾２Ｒ＾１＾３は５もしくは６環員を有しかつ場合に
   より環内に１つの酸素原子を含む飽和ヘテロ環を形成し
   ている； ｍは１〜４の整数を表す； ｎは０〜４の整数を表す；及び ｐは１〜４の整数を表す； 但しＲ＾２及びＲ＾３のうち一方は基Ａｒを表すが、Ｒ
   ＾２が基Ａｒを表す場合Ｒ＾３は水素原子又はＣ＿１＿
   −＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿１＿
   −＿６アルコキシ、−ＣＯＲ＾４もしくは−ＳＯ＿２Ｒ
   ＾４から選択される基を表し、Ｒ＾３が基Ａｒを表す場
   合Ｒ＾２は水素原子又はハロゲン原子を表す〕。 ２、Ｈｅｔは２位においてＣ＿２＿−＿５アルキル又は
   Ｃ＿３＿−＿５アルケニル基、例えばｎ−ブチル又はブ
   テ−１−エニルで置換されたＮ結合イミダゾリル基であ
   り、そのＮ結合イミダゾリル基はハロゲン原子、好まし
   くは塩素原子、又は、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍＲ＾８もしくは −（ＣＨ＿２）ＣＯＲ＾９、特に −（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾８又は−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ
   Ｒ＾９から選択される基から選択される１又は２の置換
   基で更に置換されたものである（ここで、Ｒ＾８は好ま
   しくはヒドロキシ基又はメトキシ基で、ｍは好ましくは
   １又は２であり、Ｒ＾９は好ましくは水素原子又はヒド
   ロキシ、メトキシもしくはエトキシ基で、ｎは好ましく
   は０、１又は２である）、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｎ結合イミダゾリル基が−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨＯ
   、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３又は−ＣＯ＿２
   ＣＨ＿２ＣＨ＿３から選択される基で置換されている、
   請求項２に記載の化合物。 ４、基Ｈｅｔ−ＣＨ＿２−がインドール環に５位で結合
   されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合
   物。 ５、Ｒ＾３が水素原子である、請求項１〜４のいずれか
   一項に記載の化合物。 ６、Ｒ＾２が基Ａｒを表す、請求項１〜５のいずれか一
   項に記載の化合物。 ７、Ｒ＾１がインドール環に３位で結合されている、請
   求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 ８、Ｒ＾１が水素原子、ハロゲン原子又は Ｃ＿１＿−＿３アルキル基、好ましくは臭素原子を表す
   、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。 ９、Ｒ＾５が−ＣＯ＿２Ｈ基を表す、請求項１〜８のい
   ずれか一項に記載の化合物。 １０、Ｒ＾５がＣ結合テトラゾリル基を表す、請求項１
   〜８のいずれか一項に記載の化合物。 １１、Ｒ＾６及びＲ＾７が各々独立して水素原子を表す
   、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。 １２、Ｒ＾１は水素原子又はハロゲン原子を表す； Ｒ＾２はハロゲン原子又は基Ａｒを表す； Ｒ＾３は水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル又は基Ａｒ
   を表す； Ａｒは下記基を表す： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾５は−ＣＯ＿２Ｈ、−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３又はＣ
   結合テトラゾリル基から選択される基を表す； Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立して水素原子を表す；Ｈｅ
   ｔは２位においてＣ＿１＿−＿６アルキル基で置換され
   たＮ結合イミダゾリル基を表し、そのイミダゾリル基は
   場合によりハロゲン原子又は −（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾８もしくは −（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＲ＾９から選択される基から選
   択される１又は２の置換基で更に置換されているか、あ
   るいはＨｅｔは２位においてＣ＿１＿−＿６アルキル基
   で置換されたＮ結合ベンズイミダゾリル基を表す； Ｒ＾８はヒドロキシ基を表す； Ｒ＾９はヒドロキシ基を表す； Ｒ＾１＾０は水素原子を表す； Ｒ＾１＾１は＿１＿−＿６アルキル基を表す；ｍは１〜
   ４の整数を表す； ｎは０〜４の整数を表す；及び ｐは１〜４の整数を表す； 但しＲ＾２及びＲ＾３のうち一方は基Ａｒを表すが、Ｒ
   ＾２が基Ａｒを表す場合Ｒ＾３は水素原子又はＣ＿１＿
   −＿６アルキル基を表し、Ｒ＾３が基Ａｒを表す場合Ｒ
   ＾２はハロゲン原子を表す、 請求項１に記載の化合物又はその生理学上許容される塩
   もしくは溶媒和物。 １３、１−〔〔３−ブロモ−２−〔２− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−１Ｈ−
   インドール−５−イル〕メチル〕−２−ブチル−４−ク
   ロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸； １−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメ
   チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−１Ｈ−インド
   ール−５−イル〕メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−
   １Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸； 又はそれらの生理学上許容される塩もしくは溶媒和物か
   ら選択される、請求項１に記載の化合物。 １４、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ＿１＿−
   ＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、−ＣＨＯ、
   −ＣＯ＿２Ｈもしくは−ＣＯＲ＾４から選択される基を
   表す；Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子又は基Ａｒを表
   す；Ｒ＾３は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿３＿−＿６アルケニル、−ＣＯＲ＾４、−ＳＯ＿２Ｒ
   ＾４もしくは基Ａｒから選択される基を表す； Ｒ＾４はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アル
   ケニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ又は基−ＮＲ＾１＾
   ２Ｒ＾１＾３から選択される基を表す； Ａｒは下記基を表す； ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾５は−ＣＯ＿２Ｈ、−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３又はＣ
   結合テトラゾリル基から選択される基を表す； Ｒ＾６及びＲ＾７は同一でも又は異なっていてもよく、
   各々独立して水素原子、ハロゲン原子又はＣ＿１＿−＿
   ６アルキル基を表す； Ｈｅｔは２位においてＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２
   ＿−＿６アルケニル又はＣ＿１＿−＿６アルキルチオ基
   で置換されたＮ結合イミダゾリル基を表し、そのイミダ
   ゾリル基は場合によりハロゲン原子又はシアノ、ニトロ
   、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル
   、ペルフルオロＣ＿１＿−＿３アルキル、−（ＣＨ＿２
   ）＿ｍＲ＾８（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＲ＾９もしくは −（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾１＾０ＣＯＲ＾１＾１から選
   択される基から選択される１又は２の置換基で史に置換
   されているか、あるいはＨｅｔは２位においてＣ＿１＿
   −＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル又はＣ＿１
   ＿−＿６アルキルチオ基で置換されたＮ結合ベンズイミ
   ダゾリル基を表す；Ｒ＾８はヒドロキシ又はＣ＿１＿−
   ＿６アルコキシ基を表す； Ｒ＾９は水素原子又はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アル
   キル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フェニル、フェノキ
   シもしくは基−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３から選択される
   基を表す；Ｒ＾１＾０は水素原子又はＣ＿１＿−＿６ア
   ルキル基を表す；Ｒ＾１＾１は水素原子又はＣ＿１＿−
   ＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フェニル、
   フェノキシもしくは基−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３から選
   択される基を表す；Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は同一で
   も又は異なっていてもよく、各々独立して水素原子又は
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基を表すか、あるいは−ＮＲ＾
   １＾２Ｒ＾１＾３は５もしくは６環員を有しかつ場合に
   より環内に１つの酸素原子を含む飽和ヘテロ環を形成し
   ている； ｍは１〜４の整数を表す； ｎは０〜４の整数を表す；及び ｐは１〜４の整数を表す； 但しＲ＾２及びＲ＾３のうち一方は基Ａｒを表すが、Ｒ
   ＾２が基Ａｒを表す場合Ｒ＾３は水素原子又はＣ＿１＿
   −＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、−ＣＯＲ
   ＾４もしくは−ＳＯ＿２Ｒ＾４から選択される基を表し
   、Ｒ＾３が基Ａｒを表す場合Ｒ＾２は水素原子又はハロ
   ゲン原子を表す、請求項１に記載の化合物又はその生理
   学上許容される塩もしくは溶媒和物。 １５、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ＿１＿−
   ＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、−ＣＨＯ、
   −ＣＯ＿２Ｈもしくは−ＣＯＲ＾４から選択される基を
   表す；Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子又は基Ａｒを表
   す；Ｒ＾３は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、
   −ＣＯＲ＾４、−ＳＯ＿２Ｒ＾４もしくは基Ａｒから選
   択される基を表す；Ｒ＾４はＣ＿１＿−＿６アルキル、
   Ｃ＿２−６アルケニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ又は
   基−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３から選択される基を表す； Ａｒは下記基を表す； ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾５は−ＣＯ＿２−Ｈ、−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３又は
   Ｃ結合テトラゾリル基から選択される基を表す； Ｒ＾６及びＲ＾７は同一でも又は異なっていてもよく、
   各々独立して水素原子、ハロゲン原子又はＣ＿１＿−＿
   ６アルキルを表す； Ｈｅｔは２位においてＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２
   ＿−＿６アルケニル又はＣ＿１＿−＿６アルキルチオ基
   で置換されたＮ結合イミダゾリル基を表し、そのイミダ
   ゾリル基は場合によりハロゲン原子又はシアノ、ニトロ
   、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル
   、フルオロＣ＿１＿−＿６アルキル、−（ＣＨ＿２）＿
   ｍＲ＾８、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＲ＾９もしくは −（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾１＾０ＣＯＲ＾１＾１から選
   択される基から選択される１又は２の置換基で更に置換
   されているか、あるいはＨｅｔは２位においてＣ＿１＿
   −＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル又はＣ＿１
   ＿−＿６アルキルチオ基で置換されたＮ結合ベンズイミ
   ダゾリル基を表す；Ｒ＾８はヒドロキシ又はＣ＿１＿−
   ＿６アルコキシ基を表す； Ｒ＾９は水素原子又はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アル
   キル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フェニル、フェノキ
   シもしくは基−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３から選択される
   基を表す；Ｒ＾１＾０は水素原子又はＣ＿１＿−＿６ア
   ルキル基を表す；Ｒ＾１＾１は水素原子又はＣ＿１＿−
   ＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フェニル、
   フェノキシもしくは基−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３から選
   択される基を表す；Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は同一で
   も又は異なっていてもよく、各々独立して水素原子又は
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基を表すか、あるいは−ＮＲ＾
   １＾２Ｒ＾１＾３は５もしくは６環員を有しかつ場合に
   より環内に１つの酸素原子を含む飽和ヘテロ環を形成し
   ている； ｍは１〜４の整数を表す； ｎは０〜４の整数を表す；及び ｐは１〜４の整数を表す； 但しＲ＾２及びＲ＾３のうち一方は基Ａｒを表すが、Ｒ
   ＾２が基Ａｒを表す場合Ｒ＾３は水素原子又はＣ＿１＿
   −＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿１＿
   −＿６アルコキシ、−ＣＯＲ＾４もしくは−ＳＯ＿２Ｒ
   ＾４から選択される基を表し、Ｒ＾３が基Ａｒを表す場
   合Ｒ＾２は水素原子又はハロゲン原子を表す、 請求項１に記載の化合物又はその生理学上許容される塩
   もしくは溶媒和物。 １６、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物又は
   その生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造法で
   あって、 （Ａ）下記一般式（II）のインドール： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上記式中Ｌは脱離基である）を下記式（III）のイミ
   ダゾール： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔上記式中Ｒ＾１＾４はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿
   ２＿−＿６アルケニル又はＣ＿１＿−＿６アルキルチオ
   から選択される基を表す；Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６は
   各々独立して水素もしくはハロゲン原子又はシアノ、ニ
   トロ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケ
   ニル、フルオロＣ＿１＿−＿６アルキル、−（ＣＨ＿２
   ）＿ｍＲ＾８、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＲ＾９、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｐＮＲ＾１＾０ＣＯＲ＾１＾１から選択され
   る基を表すかあるいはＲ＾１＾５及びＲ＾１＾６が結合
   する炭素原子と一緒になった場合に縮合フェニル環を形
   成している〕と反応させ、しかる後必要であれば存在す
   る保護基を除去する；又は （Ｂ）下記一般式（IV）の保護中間体： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （上記式中Ｒ＾３＾ａは保護基であり及び／又は少なく
   とも１つの反応基は保護基で封鎖されている）を脱保護
   する；又は （Ｃ）下記一般式（１ａ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） （上記式中置換基Ｒ＾２又はＲ＾３としての基Ａｒ中に
   おけるＲ＾５はニトリル基を表す）をアジドと反応させ
   、しかる後必要であれば存在する保護基を除去する； 並びに式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合物と
   して得られる場合には望ましいエナンチオマーを得るた
   め場合によりその混合物を分割し及び／又は所望であれ
   ば得られる一般式（ I ）の化合物又はその塩をその生
   理学上許容される塩又は溶媒和物に変換することを特徴
   とする、方法。 １７、請求項１〜１５のいずれか一項に記載された化合
   物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の製
   造法であって、 （Ａ）下記一般式（II）のインドール： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上記式中Ｌは脱離基である）を下記式（III）のイミ
   ダゾール： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔上記式中Ｒ＾１＾４はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿
   ２＿−＿６アルケニル又はＣ＿１＿−＿６アルキルチオ
   から選択される基を表す；Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６は
   各々独立して水素もしくはハロゲン原子又はシアノ、ニ
   トロ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケ
   ニル、フルオロＣ＿１＿−＿６アルキル、−（ＣＨ＿２
   ）＿ｍＲ＾８、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＲ＾９−（ＣＨ
   ＿２）＿ｐＮＲ＾１＾０ＣＯＲ＾１＾１から選択される
   基を表すかあるいはＲ＾１＾５及びＲ＾１＾６が結合す
   る炭素原子と一緒になった場合に縮合フェニル環を形成
   している〕と反応させ、しかる後必要であれば存在する
   保護基を除去する；又は （Ｂ）下記一般式（IV）の保護中間体： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （上記式中Ｒ＾３＾ａは保護基であり及び／又は少なく
   とも１つの反応基は保護基で封鎖されている）を脱保護
   する；又は （Ｃ）下記一般式（ I ａ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （上記式中置換基Ｒ＾２又はＲ＾３としての基Ａｒ中に
   おけるＲ＾５はニトリル基を表す）をアジドと反応させ
   、しかる後必要であれば存在する保護基を除去する；又
   は （Ｄ）下記一般式（ I ｂ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （上記式中置換基Ｒ＾２又はＲ＾３としての基Ａｒ中に
   おけるＲ＾５はアミノ基を表す）をＲ＾５が−ＮＨＳＯ
   ＿２ＣＦ＿３を表す一般式（ I ）の化合物に変換させ
   る； 並びに式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合物と
   して得られる場合には望ましいエナンチオマーを得るた
   め場合によりその混合物を分割し及び／又は所望であれ
   ば得られる一般式（ I ）の化合物又はその塩をその生
   理学上許容される塩又は溶媒和物に変換することを特徴
   とする、方法。 １８、請求項１〜１５のいずれか一項に記載された少な
   くとも１種の一般式（ I ）の化合物又はその生理学上
   許容される塩もしくは溶媒和物を少なくとも１種の生理
   学上許容されるキャリア又は賦形剤と共に含むことを特
   徴とする、医薬組成物。 １９、（１）高血圧の治療又は予防用、又は（２）知覚
   障害、腎不全、高アルドステロン血症、心不全、うっ血
   性心不全、後心筋梗塞、脳血管障害、緑内障及び細胞内
   ホメオスタシスの障害に伴う疾患の治療又は予防用、又
   は （３）過剰又は非調節アンギオテンシンII活性に伴う症
   状の治療用 であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載された
   一般式（ I ）の化合物又はその生理学上許容される塩
   もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする治療剤。 ２０、下記一般式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 又はその酸付加塩（上記式中Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項
   １の場合と同義である；Ｒ＾３＾ａは請求項１における
   Ｒ＾３と同義であるか又は窒素保護基を表す；Ｌは脱離
   基を表す）。 ２１、下記一般式（ I ａ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 又はその酸付加塩（上記式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及
   びＨｅｔは請求項１の場合と同義であるが、但し基Ａｒ
   におけるＲ＾５はニトリル基を表す）。 ２２、下記一般式（ I ｂ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 又はその酸付加塩（上記式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及
   びＨｅｔは請求項１の場合と同義であるが、但し基Ａｒ
   におけるＲ＾５はアミノ基を表す）。