JPS61293984A - 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPS61293984A JPS61293984A JP61130470A JP13047086A JPS61293984A JP S61293984 A JPS61293984 A JP S61293984A JP 61130470 A JP61130470 A JP 61130470A JP 13047086 A JP13047086 A JP 13047086A JP S61293984 A JPS61293984 A JP S61293984A
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の目的〕
産業上の利用分野
本発明は薬理学的活性を有する親規ピラノピリジン類に
、それらを展進する方法及び中間体に、それらを含有す
る医薬組成物に、そしては乳動物の治療におけるそれら
の使用に関する。
、それらを展進する方法及び中間体に、それらを含有す
る医薬組成物に、そしては乳動物の治療におけるそれら
の使用に関する。
従来の技術
欧州特許公告第７６（１７５号、同第９１７４８号、同
第９３５３５号、同第９５３１６号、同第１（１７４２
３号、同第Ｘ２０４２６号、同第１２０４２７号、同第
１２６３１１号及び同第１２６３６７号は血圧低下活性
または抗高血圧活性を有すると記載された様々な化合物
を開示している。
第９３５３５号、同第９５３１６号、同第１（１７４２
３号、同第Ｘ２０４２６号、同第１２０４２７号、同第
１２６３１１号及び同第１２６３６７号は血圧低下活性
または抗高血圧活性を有すると記載された様々な化合物
を開示している。
問題を解決するための手段
本発明において構造的に異なる一群の化合物が見出され
これらは４位が歩状または非環状アミドにより置換され
たピラノピリジン類であり、アミド部分の窒素原子は４
位の炭素原子に直接結合している。このようなピラノピ
リジン類は高血圧の治療に有用々血圧低下活性を有する
ことが見出された。更に、これらの化合物は胃腸管、呼
吸器系、子宮または尿管の平滑筋痙縮に関連した障害の
治療に潜在的用途があることを示すに＋通路活性化因子
であると考えられる。このような障害には消これらはま
た高血圧以外の心臓血管障害、例えばウラ血性心臓機能
不全、アンギナ、末梢血管障害及び脳血管障害の治療に
潜在的用途があることも示されている。
これらは４位が歩状または非環状アミドにより置換され
たピラノピリジン類であり、アミド部分の窒素原子は４
位の炭素原子に直接結合している。このようなピラノピ
リジン類は高血圧の治療に有用々血圧低下活性を有する
ことが見出された。更に、これらの化合物は胃腸管、呼
吸器系、子宮または尿管の平滑筋痙縮に関連した障害の
治療に潜在的用途があることを示すに＋通路活性化因子
であると考えられる。このような障害には消これらはま
た高血圧以外の心臓血管障害、例えばウラ血性心臓機能
不全、アンギナ、末梢血管障害及び脳血管障害の治療に
潜在的用途があることも示されている。
問題を解決するための手段
従って、本発明は式（１）
（式中、Ｒ１及びＲｔ の一方は水素またはＣｌ−４ア
ルキルであり、そして他方はＣｌ−４アルキルであるか
、またはＲ１及びＲ２は−緒になってＣ２−５ポリメチ
レンであり、 Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ
ｌ−７アシルオキシであり、ナしてＲ４は水素であるか
、またはＲ３及びＲ４は−緒になって結合であり、 Ｒ５は水素；３個以下の）・口原子により、ヒドロキシ
、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−Ｉ！アルコキシカルボニ
ル、カルボキシまたは１または２個の独立したＣ１−６
アルキル基で置換されていてもよいもしくはＣ４−５ポ
リメチレンでジ置換されていてもよいアミンにより置換
されていてもよいＣｌ−ｓアルキル；Ｃトロアルケニル
＋ Ｃｘ−ａアルキルもしくはＣＩ−６アルケニル基に
よりまたは３個以下のハロ原子で置換されていてもよい
Ｃｌ−６アルカノイル基により、Ｃｌ−５フルキル、Ｃ
ｌ−ａアルコキシもしくはハロゲンで置換されていても
よいフェニル基により置換されていてもよいアミノ；ま
たはアリールもしくはヘテロアリール、但しいずれもＣ
１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ＞−
ｔｚカルボキシル系アシル、または１ｔたは２個のＣｌ
−６アルキル基で置換されていてもよいアミノもしくは
アミノカルボニルからなる群から選択された１個以上の
基または原子により置換されていてもよく；または（Ｘ
が０である場合）、Ｒ５はカルボキシ、０１−６アルコ
キシカルボニル、または１または２個のＣｌ−６アルキ
ル基により置換されていてもよいアミノカルボニルから
なる群から選択され、そしてＲ６は水素またはＣ】−６
アルキルであり、あるいＲ５及びＲ６は−緒になって −ＣＨｚ （ＣＨｚ）ｎ Ｚ−（ＣＨｚ）ｍ Ｃ
式中、ｍ及びｎはｍ＋ｎが１または２であるように０〜
２であジ、そり、 テＺ Ｉｔｓ ＣＨ２、０、Ｓまた
はＮＲ（式中、Ｒは水素、Ｃｌ−９アルキル、Ｃドアア
ルカノイル、フェニル環またはナフチル壇上で１または
２個のＣｌ−６アルキル、Ｃトロアルコキシもしくはハ
ロゲンにより＃換されていてもよいフェニルＣｌ−４ア
ルキル、ナフチルカルボニル、フェニルカルボニルまた
はベンジルカルボニルであるか、またはＲはへテロアリ
ールカルボニルである）である〕であり、Ｘは酸素また
は硫黄であるか、あるいはＲｓ 、Ｒｓ −Ｘ及びＮは
一緒になってフェニル環において上記Ｒについて定義さ
れたように置換されていてもよいテトラヒドロイソキノ
リノンまたはテトラヒドロイソキノリン−チオンであり
、４位の窒素含有基はＲ３がヒドロキシ、Ｃトロアルコ
キシまたはＣ１−７アシルオキシであるとき、Ｒ３基に
対してトランスである）で表わされる化合物またはその
医薬として適当な塩を提供する。
ルキルであり、そして他方はＣｌ−４アルキルであるか
、またはＲ１及びＲ２は−緒になってＣ２−５ポリメチ
レンであり、 Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ
ｌ−７アシルオキシであり、ナしてＲ４は水素であるか
、またはＲ３及びＲ４は−緒になって結合であり、 Ｒ５は水素；３個以下の）・口原子により、ヒドロキシ
、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−Ｉ！アルコキシカルボニ
ル、カルボキシまたは１または２個の独立したＣ１−６
アルキル基で置換されていてもよいもしくはＣ４−５ポ
リメチレンでジ置換されていてもよいアミンにより置換
されていてもよいＣｌ−ｓアルキル；Ｃトロアルケニル
＋ Ｃｘ−ａアルキルもしくはＣＩ−６アルケニル基に
よりまたは３個以下のハロ原子で置換されていてもよい
Ｃｌ−６アルカノイル基により、Ｃｌ−５フルキル、Ｃ
ｌ−ａアルコキシもしくはハロゲンで置換されていても
よいフェニル基により置換されていてもよいアミノ；ま
たはアリールもしくはヘテロアリール、但しいずれもＣ
１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ＞−
ｔｚカルボキシル系アシル、または１ｔたは２個のＣｌ
−６アルキル基で置換されていてもよいアミノもしくは
アミノカルボニルからなる群から選択された１個以上の
基または原子により置換されていてもよく；または（Ｘ
が０である場合）、Ｒ５はカルボキシ、０１−６アルコ
キシカルボニル、または１または２個のＣｌ−６アルキ
ル基により置換されていてもよいアミノカルボニルから
なる群から選択され、そしてＲ６は水素またはＣ】−６
アルキルであり、あるいＲ５及びＲ６は−緒になって −ＣＨｚ （ＣＨｚ）ｎ Ｚ−（ＣＨｚ）ｍ Ｃ
式中、ｍ及びｎはｍ＋ｎが１または２であるように０〜
２であジ、そり、 テＺ Ｉｔｓ ＣＨ２、０、Ｓまた
はＮＲ（式中、Ｒは水素、Ｃｌ−９アルキル、Ｃドアア
ルカノイル、フェニル環またはナフチル壇上で１または
２個のＣｌ−６アルキル、Ｃトロアルコキシもしくはハ
ロゲンにより＃換されていてもよいフェニルＣｌ−４ア
ルキル、ナフチルカルボニル、フェニルカルボニルまた
はベンジルカルボニルであるか、またはＲはへテロアリ
ールカルボニルである）である〕であり、Ｘは酸素また
は硫黄であるか、あるいはＲｓ 、Ｒｓ −Ｘ及びＮは
一緒になってフェニル環において上記Ｒについて定義さ
れたように置換されていてもよいテトラヒドロイソキノ
リノンまたはテトラヒドロイソキノリン−チオンであり
、４位の窒素含有基はＲ３がヒドロキシ、Ｃトロアルコ
キシまたはＣ１−７アシルオキシであるとき、Ｒ３基に
対してトランスである）で表わされる化合物またはその
医薬として適当な塩を提供する。
作用
好ましくは、Ｒ＋ 及びＲ２はいずれもＣｌ−４アル
キル、特にいずれもメチルである。
キル、特にいずれもメチルである。
Ｒ３が０１−６アルコキシであり、そしてＲ４が水素で
あるとき、Ｒ３の好ましい例にはメトキシ及びエトキシ
が含まれ、そのうちメトキシが好ましい。Ｒ３がＣ】−
７アシルオキシであり、そしてＲ４が水素であるとき、
Ｒ３の好ましい一群は非置換カルボキシル系アシルオキ
シ、例えば非置換脂肪１戻アシルオキシである。しかし
ながら、Ｒ３及びＲ４が−緒に結合であること、または
Ｒ３及びＲ４が一緒に水素であること、あるｂは特にＲ
３がヒドロキシでありそしてＲ４が水素であることがよ
り好ましい。
あるとき、Ｒ３の好ましい例にはメトキシ及びエトキシ
が含まれ、そのうちメトキシが好ましい。Ｒ３がＣ】−
７アシルオキシであり、そしてＲ４が水素であるとき、
Ｒ３の好ましい一群は非置換カルボキシル系アシルオキ
シ、例えば非置換脂肪１戻アシルオキシである。しかし
ながら、Ｒ３及びＲ４が−緒に結合であること、または
Ｒ３及びＲ４が一緒に水素であること、あるｂは特にＲ
３がヒドロキシでありそしてＲ４が水素であることがよ
り好ましい。
Ｒ３が。（１２）−６アルキルであるときの例にはメチ
ル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピルが含まれる。
ル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピルが含まれる。
好ましくハ、このようなＲ５はメチルである。
Ｒｓ がハロゲンにより置換されたＣ１−６アルキル
であるときの例にはフルオル、クロルまたはブロムによ
り置換されたＣ１−６アルキルである。その例には１１
２または３個のフルオル、クロルまたはブロムにより末
端置換されたメチルまたはエチルが含まれる。
であるときの例にはフルオル、クロルまたはブロムによ
り置換されたＣ１−６アルキルである。その例には１１
２または３個のフルオル、クロルまたはブロムにより末
端置換されたメチルまたはエチルが含まれる。
Ｒ５がしドロキシにより置換されたＣ１−６アルキルで
あるときつ例にはヒドロキシにより末端置換されたメチ
ルまたはエチルが含まれる。
あるときつ例にはヒドロキシにより末端置換されたメチ
ルまたはエチルが含まれる。
Ｒ５がＣｌ−６アルコキシにより置換されたＣ７−６ア
ルキルであるときの下位概念の一群はメトキシまたはエ
トキシにより置換されたＣ１−６アルキルである。その
例にはメトキシまたはエトキシにより末端置換されたメ
チルまたはエチルが含まれる。
ルキルであるときの下位概念の一群はメトキシまたはエ
トキシにより置換されたＣ１−６アルキルである。その
例にはメトキシまたはエトキシにより末端置換されたメ
チルまたはエチルが含まれる。
Ｒ５がＣｌ−６アルコキシカルボニルによジ置換された
Ｃ１−６アルキルであるときの下位概念の一群はメトキ
シカルボニルまたはエトキシカルボニルによ！ｌｌ置換
されたＣ１−６アルキルである。その例にはメトキシカ
ルボニルまたはエトキシカルボニルにより末端置換され
たメチルまたはエチルが含まれるＯ Ｒ５がカルボキシにより置換されたＣｌ−６フルキルで
あるときの例にはカルボキシにより末端置換されたメ・
チル及びエチルが含まれる。
Ｃ１−６アルキルであるときの下位概念の一群はメトキ
シカルボニルまたはエトキシカルボニルによ！ｌｌ置換
されたＣ１−６アルキルである。その例にはメトキシカ
ルボニルまたはエトキシカルボニルにより末端置換され
たメチルまたはエチルが含まれるＯ Ｒ５がカルボキシにより置換されたＣｌ−６フルキルで
あるときの例にはカルボキシにより末端置換されたメ・
チル及びエチルが含まれる。
ＲＳ が１または２個の独立したＣ１−６アルキル基で
置換されていてもよいアミンにより置換されたアルキル
の例には基（ＣＨｓ ）ｎ ＮＲｅＲ＋ｏ （式中、
ｎは１〜６であり、そしてＲ９及びＲＩＯは各々独立し
て水素またはＣｌ−１１アルキルであるか、または−緒
になって０４ またはＣ１ｓ ポリメチレンである）
が含まれる。ｎの例には１または２特に１が含まれる。
置換されていてもよいアミンにより置換されたアルキル
の例には基（ＣＨｓ ）ｎ ＮＲｅＲ＋ｏ （式中、
ｎは１〜６であり、そしてＲ９及びＲＩＯは各々独立し
て水素またはＣｌ−１１アルキルであるか、または−緒
になって０４ またはＣ１ｓ ポリメチレンである）
が含まれる。ｎの例には１または２特に１が含まれる。
好ましくは、Ｒ９及びＲ】。は各々独立して水素及びメ
チルから選択される。
チルから選択される。
Ｒ５がＣ：→アルケニルであるときの例くはビニル、フ
ロア’−１−エニル、フロア’−２−エニル、ｌ−メｆ
ルビニル、ブドー１−エニル、フ）−２−エニル、ブド
ー３−エニル、１−メチレンプロビルまたは１−メチル
プロブ−２−エニルが含マれ、立体異性メが存在する場
合はそれらのＥ及び２形態の両方がとられる。
ロア’−１−エニル、フロア’−２−エニル、ｌ−メｆ
ルビニル、ブドー１−エニル、フ）−２−エニル、ブド
ー３−エニル、１−メチレンプロビルまたは１−メチル
プロブ−２−エニルが含マれ、立体異性メが存在する場
合はそれらのＥ及び２形態の両方がとられる。
上記と同一の意義を有するように置換されていてもよい
アミノであるときのＲｓ の例にはメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、アリルもしくはトリクロルアセチル基
により、ま世は１個のメチル基メトキシ基もしくはクロ
ル原子で置換されていてもよいフェニル基により置換さ
れていてもよいアミノ、特にアミノ、メチルアミノ、及
びフェニル壌土で１個のメチル基、メトキシ基もしくは
クロル原子で置換されていてもよいフェニルアミノが含
まれる。
アミノであるときのＲｓ の例にはメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、アリルもしくはトリクロルアセチル基
により、ま世は１個のメチル基メトキシ基もしくはクロ
ル原子で置換されていてもよいフェニル基により置換さ
れていてもよいアミノ、特にアミノ、メチルアミノ、及
びフェニル壌土で１個のメチル基、メトキシ基もしくは
クロル原子で置換されていてもよいフェニルアミノが含
まれる。
アリールであるときのＲ５の例にはフェニル及びす７チ
ルが含まれ、そのうちフェニルが好ましいＯ Ｒ５ヘテロアリールまたは２におけるＲ部分としてのへ
テロアリールの下位概念の一群は５ｔたは６員単環式ま
たは９または１０員双環式へテロアリールであり、その
うち５または６員単環式へテロアリールが好ましい。更
に、５または６員単環式または９またはｌＯ双双環へテ
ロアリールは好ましくは酸素、窒素及び硫黄からなる群
から選択され、かつ１個より多いヘテロ原子が存在する
場合は同一または異なっていてもよい１．２または３個
のへテロ原子を含有する〇 酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択された１、２ま
たは３個のへテロ原子を含有する５または６員単環式へ
テロアリールの例にはフリル、チェニル、ピリル、オキ
サシリル、チアゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリ
ル、及びピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル
及びトリアジルが含まれる。このような群の好ましい例
には７ラニル、チェニル、ピリル及びピリジル、特に２
−及び３−フラニル、２−及び３−ピリル、２−及び３
−チェニル、及び２−１３−及び４−ピリジルが含まれ
る。
ルが含まれ、そのうちフェニルが好ましいＯ Ｒ５ヘテロアリールまたは２におけるＲ部分としてのへ
テロアリールの下位概念の一群は５ｔたは６員単環式ま
たは９または１０員双環式へテロアリールであり、その
うち５または６員単環式へテロアリールが好ましい。更
に、５または６員単環式または９またはｌＯ双双環へテ
ロアリールは好ましくは酸素、窒素及び硫黄からなる群
から選択され、かつ１個より多いヘテロ原子が存在する
場合は同一または異なっていてもよい１．２または３個
のへテロ原子を含有する〇 酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択された１、２ま
たは３個のへテロ原子を含有する５または６員単環式へ
テロアリールの例にはフリル、チェニル、ピリル、オキ
サシリル、チアゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリ
ル、及びピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル
及びトリアジルが含まれる。このような群の好ましい例
には７ラニル、チェニル、ピリル及びピリジル、特に２
−及び３−フラニル、２−及び３−ピリル、２−及び３
−チェニル、及び２−１３−及び４−ピリジルが含まれ
る。
酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択された１、２ま
たは３個のへテロ原子を含有する９または１０員双環式
へテロアリールの例にはベンゾフラニル、ベンゾチェニ
ル、インドリル及ヒインダゾリル、キノリル及びイソキ
ノリル、及びキナゾニルが含まれる。このような基の好
ましい例には２−及び３−ベンゾフリル、２−及び３−
ペンツチェニル、及び２−及び３−インドリル、及び２
−及び３−キノリルが含まれる。
たは３個のへテロ原子を含有する９または１０員双環式
へテロアリールの例にはベンゾフラニル、ベンゾチェニ
ル、インドリル及ヒインダゾリル、キノリル及びイソキ
ノリル、及びキナゾニルが含まれる。このような基の好
ましい例には２−及び３−ベンゾフリル、２−及び３−
ペンツチェニル、及び２−及び３−インドリル、及び２
−及び３−キノリルが含まれる。
好ましくは、アリールまたはへテロアリールの実施任意
の置換の場合の基または原子の数は１．２．３または４
個である。
の置換の場合の基または原子の数は１．２．３または４
個である。
アリールまたはへテロアリールの実施任意の置換の場合
の基または原子の好ましい例にはメチル、メトキシ、ヒ
ドロキシ、クロル、フルオル、ニトロまたはシアン、最
も好ましくはフルオルが含まれる。
の基または原子の好ましい例にはメチル、メトキシ、ヒ
ドロキシ、クロル、フルオル、ニトロまたはシアン、最
も好ましくはフルオルが含まれる。
Ｒ８の下位概念の一群はフェニルまたはナフチルまたは
５または６員単場式もしくは９または１０員双虐式ヘテ
ロアリールであり、フェニル、ナフチルまたはへテロア
リール基はＣｌ−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオルメチル、ニトロまたはシアノから
なる群から選択された１、２．３または４個の基または
原子により置換されていてもよい。
５または６員単場式もしくは９または１０員双虐式ヘテ
ロアリールであり、フェニル、ナフチルまたはへテロア
リール基はＣｌ−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオルメチル、ニトロまたはシアノから
なる群から選択された１、２．３または４個の基または
原子により置換されていてもよい。
−ｆｉｔ換フェニル、３−置換フェニル、２−Ｒ９フク
ロル、２，４−１２．６−及び３，４−ジ置換フェニル
及び３．４．５− トリ置換フェニルである。
ロル、２，４−１２．６−及び３，４−ジ置換フェニル
及び３．４．５− トリ置換フェニルである。
上記と同一の意義を有する置換されていてもよい５また
は６員単環式または９または１０員双環式ヘテロアリー
ルの好ましい下位概念の一群は非置換またはモノ置換５
″！たけ６員単環式または９または１０員双環式へテロ
アリール、特に非置換５ｔたは６員単壊式または９また
は１０双環式ヘテロアリールである。
は６員単環式または９または１０員双環式ヘテロアリー
ルの好ましい下位概念の一群は非置換またはモノ置換５
″！たけ６員単環式または９または１０員双環式へテロ
アリール、特に非置換５ｔたは６員単壊式または９また
は１０双環式ヘテロアリールである。
プＳツ
メチルアミノ−カルボニル及びジメチルカルボニルが含
まれる。
まれる。
一緒になった場合のＲ６及びＲ６は上記と同一の意義を
有する一ＣＨｚ −（ＣＨ２）ｎ −Ｚ −（ＣＨ２）
ｍ であり′Ｘ ４位においてピラノピリジンを置換す
る得られたラジカルは好ましくはピロリドニルまたはピ
ペリドニルである。Ｒ５及びＲ６が−緒に結合したとき
の４置換基の他の例にばＥＰ−Ａ−１（１７４２３中に
記載されたものが含まれる。
有する一ＣＨｚ −（ＣＨ２）ｎ −Ｚ −（ＣＨ２）
ｍ であり′Ｘ ４位においてピラノピリジンを置換す
る得られたラジカルは好ましくはピロリドニルまたはピ
ペリドニルである。Ｒ５及びＲ６が−緒に結合したとき
の４置換基の他の例にばＥＰ−Ａ−１（１７４２３中に
記載されたものが含まれる。
２はＣＨｚ以外であるとき、ｍは応々にして０または１
であり、そしてｎは応々にしてＯまたＨｌである。２が
ＮＲであるときのＲの好適な例には水素、メチル、エチ
ル、ｎ−及びイン−プロピル、ｎ −、冠−及Ｕ ｔｅ
ｒｔ −ブチル、ベンジル、フェニル壇上でメチル、メ
トキシ、クロルまたはブロムにより置換されていてもよ
いフェニルカルボニルマタハペンジルカルボニル；フリ
ルカルボニル、チェニルカルボニル、ヒロリルカルホニ
ｙ ｔ タ１６インドリルカルボニルが含まれる。好ま
しくは、Ｒは水素、メチル、ｎ−ブチル、アセチル、ベ
ンジル、ベンジルカルボニル、フェニルカルボニルまた
はフリルカルボニルである。最も好ましくはＲは水素で
ある。
であり、そしてｎは応々にしてＯまたＨｌである。２が
ＮＲであるときのＲの好適な例には水素、メチル、エチ
ル、ｎ−及びイン−プロピル、ｎ −、冠−及Ｕ ｔｅ
ｒｔ −ブチル、ベンジル、フェニル壇上でメチル、メ
トキシ、クロルまたはブロムにより置換されていてもよ
いフェニルカルボニルマタハペンジルカルボニル；フリ
ルカルボニル、チェニルカルボニル、ヒロリルカルホニ
ｙ ｔ タ１６インドリルカルボニルが含まれる。好ま
しくは、Ｒは水素、メチル、ｎ−ブチル、アセチル、ベ
ンジル、ベンジルカルボニル、フェニルカルボニルまた
はフリルカルボニルである。最も好ましくはＲは水素で
ある。
Ｒ５及びＲ６の好ましい例はメチルまたはノ）ロフェニ
ル、例えば２−または４−フルオルフェニルであり、そ
してＲ６は水素であり、またＲ５ 及びＲ６は−緒にＣ
ｓ またはＣ４ポリメチレンである。
ル、例えば２−または４−フルオルフェニルであり、そ
してＲ６は水素であり、またＲ５ 及びＲ６は−緒にＣ
ｓ またはＣ４ポリメチレンである。
好ましくは、Ｘは酸素である。
化合物が置換されていてもよいアミノ基である塩形成性
置換基を含有するときの式（１）で表わされる化合物の
医薬として適当な塩の例には塩酸塩及び臭化水素酸塩の
ような酸付加塩が含まれる。
置換基を含有するときの式（１）で表わされる化合物の
医薬として適当な塩の例には塩酸塩及び臭化水素酸塩の
ような酸付加塩が含まれる。
このような塩形成性基はＲ５基の中に包含されうる。Ｒ
５に包含されるカルボキシ基はま之塩形成することによ
り金属塩、例えばアルカリ金属塩、または置換されてい
てもよいアンモニウム塩ヲ形成できる。
５に包含されるカルボキシ基はま之塩形成することによ
り金属塩、例えばアルカリ金属塩、または置換されてい
てもよいアンモニウム塩ヲ形成できる。
式（１）で表わされる化合物中のピリジンもまた塩形成
性であり、ピリジンの酸との塩、例えばＨＣｇ及びＨＢ
ｒとのものを与えることが理解されるであろう。あるい
は、Ｎ−オキシドのような内部塩もまた対応する式（１
）で表わされる化合物の過ｅ、酸化により形成されうる
。
性であり、ピリジンの酸との塩、例えばＨＣｇ及びＨＢ
ｒとのものを与えることが理解されるであろう。あるい
は、Ｎ−オキシドのような内部塩もまた対応する式（１
）で表わされる化合物の過ｅ、酸化により形成されうる
。
式（１）で表わされる化合物はまた水和物のような溶媒
和物として存在でき、本発明はそれらに及ぶ。これらの
溶媒和物は式（１）で表わされる化合物が本明細書中で
言及されている場合はいつでも包含される。
和物として存在でき、本発明はそれらに及ぶ。これらの
溶媒和物は式（１）で表わされる化合物が本明細書中で
言及されている場合はいつでも包含される。
式（１）で表わされ式中Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１
−６アルコキシまたはＣ１，−７アシルオキシであジか
つＲ４は水素である化合物は非対称であり、従って光学
的異性体の形態で存在しうる。
−６アルコキシまたはＣ１，−７アシルオキシであジか
つＲ４は水素である化合物は非対称であり、従って光学
的異性体の形態で存在しうる。
本発明は全てのこのような異性体に個々にまたは混合物
、例えばラセミ体として及ぶ。
、例えばラセミ体として及ぶ。
式（１）で表わされる化合物の例には後出の実施例にて
製造された化合物が包含される。
製造された化合物が包含される。
本発明はまた式（１）で表わされる化合物またはその医
薬として適当な塩の製造方法を提供し、これは式（１） ％式％ （式中、Ｒ１及びＲ２は上記におけると同一の意義を有
し、Ｒ３１はヒドロキシ、ＣＩ−ＩＩアルコキシ、また
はＣｌ−７アシルオキシであジ、そしてＲ，ｌは水素ま
たはＣ１−６アルキルであり、Ｒａ”ＮＨ基はＲ３１基
に対してトランスである）で表わされる化合物をａ）式
（ＩＩＩ） Ｒｓ −Ｃｏ −Ｌ＊ （Ｉｌｌ）（式中、Ｌｌ
は離脱基であり、そしてＲ８は水素；Ｃ１−８アル
コキシカルボニル；ハロゲン、ヒドロキシＮ Ｃ１−６
アルコキシ、Ｃｌ−６アルコキシカルボニル、カルボキ
シまたＦｉＲｓ について上記と同一の意義を有する
置換されていてもよいアミンにより置換されていてもよ
いＣ１−６アルキル： ＣＺ−Ｓアルケニルまたは上記
と同一の意義を有する置換されていてもよいアリールも
しくはヘテロアリール、または上記と同一の意義を有す
るＲ５ に転換されつる基である）で表わされるアシ
ル化剤でアシル化し、次いでＲ６が水素であり、かつＲ
ｓ がＹ （ＣＨ２）Ｚ Ｌ（式中、２は３″ｊｅたは
４であり、そしてＹは離脱基である）であるとき、得ら
れた化合物を閉環し、ｂ）式（ＩＶ） Ｘ＝Ｃ＝Ｎ 、 Ｒｏ （ＩＶ）（式中、Ｒ１１
は水素、Ｃｌ−Ｓアルキル、Ｃ１−６フルケニル、３個
以下のハロ原子により置換されていてもよいＣ８−６ア
ルカメイル、またはＣｌ−Ｓアルキル、Ｃｌ−６アルコ
キシもしくは）・ロゲンにより置換されていてもよいフ
ェニルであり；そしてＸは酸素または硫黄である）で表
わされるアシル化剤でアシル化剤し、次いでＲｔ ＋が
水素であるとき、所望ならばＲｌＩを転換し、または １１）得られる式（１）で表わされる化合物において。
薬として適当な塩の製造方法を提供し、これは式（１） ％式％ （式中、Ｒ１及びＲ２は上記におけると同一の意義を有
し、Ｒ３１はヒドロキシ、ＣＩ−ＩＩアルコキシ、また
はＣｌ−７アシルオキシであジ、そしてＲ，ｌは水素ま
たはＣ１−６アルキルであり、Ｒａ”ＮＨ基はＲ３１基
に対してトランスである）で表わされる化合物をａ）式
（ＩＩＩ） Ｒｓ −Ｃｏ −Ｌ＊ （Ｉｌｌ）（式中、Ｌｌ
は離脱基であり、そしてＲ８は水素；Ｃ１−８アル
コキシカルボニル；ハロゲン、ヒドロキシＮ Ｃ１−６
アルコキシ、Ｃｌ−６アルコキシカルボニル、カルボキ
シまたＦｉＲｓ について上記と同一の意義を有する
置換されていてもよいアミンにより置換されていてもよ
いＣ１−６アルキル： ＣＺ−Ｓアルケニルまたは上記
と同一の意義を有する置換されていてもよいアリールも
しくはヘテロアリール、または上記と同一の意義を有す
るＲ５ に転換されつる基である）で表わされるアシ
ル化剤でアシル化し、次いでＲ６が水素であり、かつＲ
ｓ がＹ （ＣＨ２）Ｚ Ｌ（式中、２は３″ｊｅたは
４であり、そしてＹは離脱基である）であるとき、得ら
れた化合物を閉環し、ｂ）式（ＩＶ） Ｘ＝Ｃ＝Ｎ 、 Ｒｏ （ＩＶ）（式中、Ｒ１１
は水素、Ｃｌ−Ｓアルキル、Ｃ１−６フルケニル、３個
以下のハロ原子により置換されていてもよいＣ８−６ア
ルカメイル、またはＣｌ−Ｓアルキル、Ｃｌ−６アルコ
キシもしくは）・ロゲンにより置換されていてもよいフ
ェニルであり；そしてＸは酸素または硫黄である）で表
わされるアシル化剤でアシル化剤し、次いでＲｔ ＋が
水素であるとき、所望ならばＲｌＩを転換し、または １１）得られる式（１）で表わされる化合物において。
Ｒ５及びＲ６が結合しているかまたはＲ６がアミノカル
ボニルであるとき、式（Ｖ） （式中、ＲＩ 及びＲｚ け上記と同一の意義を有する
）で表わされる化合物を式（Ｍ） Ｒ１ｓＮＨＣＯＲル （■） （式中、ＲＩ３は上記と同一の意義を有するＲ６ であ
ジ、そしてＲｄｚはアミノカルボニルであジ；Ｒ＋を及
びＲＩ３は一緒になって −ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ −Ｚ −（ＣＨ２）ｍ−であ
るか、またはＲｒｓＮＨＣＯＲ】ｚはテトラヒドロイソ
キノリンである）で表わされる化合物と反応させ、 所望ならば、得られた化合物中のＲ３を他のＲ３に転換
し；得られた化合物中のＲ３及びＲ４が各々ヒドロキシ
及び水素である場合、所望ならば化合物を脱水すること
によジＲ３及びＲ４が−緒になって結合である他の化合
物を与え、かつ所望ならば得られたＲ３ 及びＲ４が−
緒になって結合である化合物を還元することによりＲ３
及びＲ４が各々水素である他の化合物を与え、そして所
望ならば得られた化合物中のＲ６−Ｎ −Ｃｏ −Ｒ５
基をチア化することによりＸが硫黄である化合物を与え
、そして所晴ならばその医薬として適当な塩を形成する
ことからなる。
ボニルであるとき、式（Ｖ） （式中、ＲＩ 及びＲｚ け上記と同一の意義を有する
）で表わされる化合物を式（Ｍ） Ｒ１ｓＮＨＣＯＲル （■） （式中、ＲＩ３は上記と同一の意義を有するＲ６ であ
ジ、そしてＲｄｚはアミノカルボニルであジ；Ｒ＋を及
びＲＩ３は一緒になって −ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ −Ｚ −（ＣＨ２）ｍ−であ
るか、またはＲｒｓＮＨＣＯＲ】ｚはテトラヒドロイソ
キノリンである）で表わされる化合物と反応させ、 所望ならば、得られた化合物中のＲ３を他のＲ３に転換
し；得られた化合物中のＲ３及びＲ４が各々ヒドロキシ
及び水素である場合、所望ならば化合物を脱水すること
によジＲ３及びＲ４が−緒になって結合である他の化合
物を与え、かつ所望ならば得られたＲ３ 及びＲ４が−
緒になって結合である化合物を還元することによりＲ３
及びＲ４が各々水素である他の化合物を与え、そして所
望ならば得られた化合物中のＲ６−Ｎ −Ｃｏ −Ｒ５
基をチア化することによりＸが硫黄である化合物を与え
、そして所晴ならばその医薬として適当な塩を形成する
ことからなる。
一変法１）ａ）の式（ＩＩ）で表わされる化合物史の式
（Ｉｌｌ）で表わされるアシル化剤によるアシル化にお
いて、：＠１脱基Ｌｌ は第一または第ニアミノ親核
性基により置き換えられうる基である。このような基の
例にはＣ１−４フルカツイルオキシ、及びハロゲン、例
えばクロル及びブロム、またはヒドロキシが含まれる。
（Ｉｌｌ）で表わされるアシル化剤によるアシル化にお
いて、：＠１脱基Ｌｌ は第一または第ニアミノ親核
性基により置き換えられうる基である。このような基の
例にはＣ１−４フルカツイルオキシ、及びハロゲン、例
えばクロル及びブロム、またはヒドロキシが含まれる。
離脱基Ｌ１ がこれらの例のいずれかであるとき、式
（ＩＩＩ）で表わされるアシル化剤は酸無水物または酸
ハライドのいずれかである。それが酸無水物であるとき
、これは混合または単純無水物であってもよい。もしそ
れが混合無水物であるならば、それはハライドそれ自体
を使用するより好ましくはないが、カルボン酸及び酸ハ
ライドから現場形成されうる。Ｌｌ がヒドロキシで
あるとき、ジシクロへキシルカルボジイミドを用いる通
常のカップリング方法が好適である。
（ＩＩＩ）で表わされるアシル化剤は酸無水物または酸
ハライドのいずれかである。それが酸無水物であるとき
、これは混合または単純無水物であってもよい。もしそ
れが混合無水物であるならば、それはハライドそれ自体
を使用するより好ましくはないが、カルボン酸及び酸ハ
ライドから現場形成されうる。Ｌｌ がヒドロキシで
あるとき、ジシクロへキシルカルボジイミドを用いる通
常のカップリング方法が好適である。
この変法１）ａ）において、所望の式（１）で表わされ
る化合物中のＲ５が上記と同一の意義を有する置換され
ていてもよ込アミノで置換されたアルキル基であるとき
、Ｒｓ が上記と同一の意義を有するＲ５ 置換アル
キル基に転換されうる基であること、特にこれがハロ、
特にブロムにより置換されたＣｌ−Ｓアルキルであるこ
とが好ましい。−変法１）ａ）の得られた化合物中のＲ
８ハロを換基はアンモニアまたは対応するアルキル−ま
たはジアルキルアミンとの通常のアミノ反応により上記
と同一の意義を有する置換されていてもよいアミノであ
るＲｓｔｆ樽基に転換されうる。Ｒ８がＣ５−６アルコ
キシカルボニルであるとき、これは通常の加水分解によ
りカルボキシであるＲ５ に転換されうる。
る化合物中のＲ５が上記と同一の意義を有する置換され
ていてもよ込アミノで置換されたアルキル基であるとき
、Ｒｓ が上記と同一の意義を有するＲ５ 置換アル
キル基に転換されうる基であること、特にこれがハロ、
特にブロムにより置換されたＣｌ−Ｓアルキルであるこ
とが好ましい。−変法１）ａ）の得られた化合物中のＲ
８ハロを換基はアンモニアまたは対応するアルキル−ま
たはジアルキルアミンとの通常のアミノ反応により上記
と同一の意義を有する置換されていてもよいアミノであ
るＲｓｔｆ樽基に転換されうる。Ｒ８がＣ５−６アルコ
キシカルボニルであるとき、これは通常の加水分解によ
りカルボキシであるＲ５ に転換されうる。
有利さは劣るが、Ｒｓ は保護されたアミノ、保護さ
れたＣｌ−６アルキルアミノまたは２個の独立した。（
１２）−６アルキル基で置庚された０１−６アルキルで
あってもよく、変法１） ａ）におけるＲ８ アミノ
官能を保護する必要がある。
れたＣｌ−６アルキルアミノまたは２個の独立した。（
１２）−６アルキル基で置庚された０１−６アルキルで
あってもよく、変法１） ａ）におけるＲ８ アミノ
官能を保護する必要がある。
式（１）で表わされるアシル化剤が酸無水物であるとき
、式（ｎ）で表わされる化合物のアシル化は酸受容体、
例えば性能ナトＩＪウム、の存在下で、所１ならば溶媒
として無水物を用いて行なうことができる。
、式（ｎ）で表わされる化合物のアシル化は酸受容体、
例えば性能ナトＩＪウム、の存在下で、所１ならば溶媒
として無水物を用いて行なうことができる。
式（１■）で表わされるアシル化剤が酸ハライドである
とき、式（ｎ）で表わされる化合物のアシル化は好まし
くは非水性媒体、例えばジクロルメタン中で酸受容体、
例えばトリエチルアミン、トリエチルアミン、または炭
酸カルシウム、カリウムもしくはナトリウムの存在下で
行なわれる。
とき、式（ｎ）で表わされる化合物のアシル化は好まし
くは非水性媒体、例えばジクロルメタン中で酸受容体、
例えばトリエチルアミン、トリエチルアミン、または炭
酸カルシウム、カリウムもしくはナトリウムの存在下で
行なわれる。
式（Ｉｌｌ）で表わされるアシル化剤が酸であるとき式
（■）で表わされる化合物のアシル化は脱水剤、例工ば
ジシクロヘキシルジカルポジイミドの存在下で不活性溶
媒、例えばジメチルホルムアミド中で０℃ないし周囲温
度までの温度で好便に行なわれる。
（■）で表わされる化合物のアシル化は脱水剤、例工ば
ジシクロヘキシルジカルポジイミドの存在下で不活性溶
媒、例えばジメチルホルムアミド中で０℃ないし周囲温
度までの温度で好便に行なわれる。
式（ロ）で表わされる化合物中のＲ３１がヒドロキシで
あるとき、ヒドロキシ基及び式（１■）で表わされるア
シル化剤間で副反応の危険性がある。しかしながら、反
応はアミン、Ｒ６１ＮＨ−のみがアシル化されるような
制御された条件下で、例えば酸無水物について上述した
ような方法にて式（Ｉｎ）で表わされるアシル化剤にお
いて離脱基Ｌ１ としてＣＩ！９アシルオキシ基を用
いることにより、かつ／または反応を比較的低温、例え
ば、１０℃未満で反応を行なうことにより行なうことが
できる。あるいは、好ましさは劣るがもし得られる式（
１）で表わされる化合物中のＲ３がヒドロキシであるべ
きならば、式（Ｉｔ）で表わされる化合物におけるＲ３
１はＣ１−７アシルオキシであってよく；式（ｌ［Ｉ）
で表わされるアシル化剤との反応後、後述するようにヒ
ドロキシに転換される。
あるとき、ヒドロキシ基及び式（１■）で表わされるア
シル化剤間で副反応の危険性がある。しかしながら、反
応はアミン、Ｒ６１ＮＨ−のみがアシル化されるような
制御された条件下で、例えば酸無水物について上述した
ような方法にて式（Ｉｎ）で表わされるアシル化剤にお
いて離脱基Ｌ１ としてＣＩ！９アシルオキシ基を用
いることにより、かつ／または反応を比較的低温、例え
ば、１０℃未満で反応を行なうことにより行なうことが
できる。あるいは、好ましさは劣るがもし得られる式（
１）で表わされる化合物中のＲ３がヒドロキシであるべ
きならば、式（Ｉｔ）で表わされる化合物におけるＲ３
１はＣ１−７アシルオキシであってよく；式（ｌ［Ｉ）
で表わされるアシル化剤との反応後、後述するようにヒ
ドロキシに転換される。
Ｒｓ がＹ （ＣＨｚ ）ｚ であってその可変基
が上記と同一の意義を有するとき、離脱基Ｙはカルボニ
ル官能に隣接した第二のアミノ親核性基により置き（換
えられうる基である。好ましい例はクロルである。
が上記と同一の意義を有するとき、離脱基Ｙはカルボニ
ル官能に隣接した第二のアミノ親核性基により置き（換
えられうる基である。好ましい例はクロルである。
Ｒ８がＹ（ＣＨｚ）ｚ であってその可変基が上記と
同一の意義を有するときの閉環反応は好ましくはジメチ
ルホルムアミドのような不活性溶媒中で行なわれる。
同一の意義を有するときの閉環反応は好ましくはジメチ
ルホルムアミドのような不活性溶媒中で行なわれる。
変法１）ｂ）において、式（、Ｎ）で表わされる化合物
中のＲ１１がＣｌ−６アルキル、上記と同一の意義を有
する＃喚されていてもよいＣｌ−６アルカノイルまたは
上記と同一の意義を有するｔ換されていてもよいフェニ
ルであるとき、式（ＩＩ）及び（ＩＶ）で表わされる化
合物間の反応は好ましくは溶媒、例えば塩化メチレン中
で、室温よジ低湛で、特に１０℃未満で行なわれる。
中のＲ１１がＣｌ−６アルキル、上記と同一の意義を有
する＃喚されていてもよいＣｌ−６アルカノイルまたは
上記と同一の意義を有するｔ換されていてもよいフェニ
ルであるとき、式（ＩＩ）及び（ＩＶ）で表わされる化
合物間の反応は好ましくは溶媒、例えば塩化メチレン中
で、室温よジ低湛で、特に１０℃未満で行なわれる。
Ｒ１１が水素であるとき、式（１１）及び（ＩＶ）で表
わされる化合物間の反応は好ましくは対応するシアン酸
またはチオシアン酸アルカリ金属塩、例えば、ナトリウ
ムまたはカリウム塩を用いて、鉱酸、例えば希塩酸で酸
性化した所望ならばメタノール性化した水性媒体中で行
なうことができる。５０〜９０℃のようなわずかに加熱
した温度が適轟である。
わされる化合物間の反応は好ましくは対応するシアン酸
またはチオシアン酸アルカリ金属塩、例えば、ナトリウ
ムまたはカリウム塩を用いて、鉱酸、例えば希塩酸で酸
性化した所望ならばメタノール性化した水性媒体中で行
なうことができる。５０〜９０℃のようなわずかに加熱
した温度が適轟である。
式（Ｖ）で表わされる化合物と式（■）で表わされる化
合物との変法１１）の反応において、式（Ｖｌ）で表わ
される化合物のアニオンの形成を促進するための塩基性
条件下で、例えば、水素化ナトリウムの存在下で反応を
行なうのが特に好ましい。
合物との変法１１）の反応において、式（Ｖｌ）で表わ
される化合物のアニオンの形成を促進するための塩基性
条件下で、例えば、水素化ナトリウムの存在下で反応を
行なうのが特に好ましい。
式（ＩＩ）で表わされる化合物の式（Ｉｌｌ ）または
（ＩＶ）で表わされる化合物との反応は式（１）で表わ
され式中Ｒ３がヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたは
Ｃ１−７アシルオキシである化合物を与えるが、式（Ｖ
）及び（■）で表わされる化合物の反応は式（１）で表
わされ式中Ｒ３がヒドロキンである化合物を生じる。式
（１）で表わされる化合物中のＲｓ の他のＲ３への実
施任意の転換の例はこの分野で一般に知られている。例
えば、Ｒ３がヒドロキシであるとき、それは不活性溶媒
、例えばトルエン中で、塩基、例えば水酸化カリウムの
存在下でヨウ化アルキルを用いてアルキル化でき、ある
いは非ヒドロキシル系溶媒中で酸受容体の存在下でカル
ボン酸クロリドまたは無水物を用いてアシル化されうる
。あるいは、Ｒｓ がＣｌ−７アシルオキシまたはＣ
ｌ−６アルコキシであるとき、それは各々通常の加水分
′％または脱アルキル化によりヒドロキシルに転換でき
る。
（ＩＶ）で表わされる化合物との反応は式（１）で表わ
され式中Ｒ３がヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたは
Ｃ１−７アシルオキシである化合物を与えるが、式（Ｖ
）及び（■）で表わされる化合物の反応は式（１）で表
わされ式中Ｒ３がヒドロキンである化合物を生じる。式
（１）で表わされる化合物中のＲｓ の他のＲ３への実
施任意の転換の例はこの分野で一般に知られている。例
えば、Ｒ３がヒドロキシであるとき、それは不活性溶媒
、例えばトルエン中で、塩基、例えば水酸化カリウムの
存在下でヨウ化アルキルを用いてアルキル化でき、ある
いは非ヒドロキシル系溶媒中で酸受容体の存在下でカル
ボン酸クロリドまたは無水物を用いてアシル化されうる
。あるいは、Ｒｓ がＣｌ−７アシルオキシまたはＣ
ｌ−６アルコキシであるとき、それは各々通常の加水分
′％または脱アルキル化によりヒドロキシルに転換でき
る。
得られた式（１）で表わされ式中Ｒ３及びＲ４が各々ヒ
ドロキシ及び水素である化合物の、式（１）で表わされ
、式中Ｒｓ 及びＲ４が−緒になって結合でちる他の化
合物への実施任意の転換は通常の脱水条件下で、例えば
、脱水剤、例えば水素化ナトリウムを不活性溶媒、例え
ば乾燥テトラヒドロフラン中で還流温度で用いることに
より行なうことができる。
ドロキシ及び水素である化合物の、式（１）で表わされ
、式中Ｒｓ 及びＲ４が−緒になって結合でちる他の化
合物への実施任意の転換は通常の脱水条件下で、例えば
、脱水剤、例えば水素化ナトリウムを不活性溶媒、例え
ば乾燥テトラヒドロフラン中で還流温度で用いることに
より行なうことができる。
得られた式（１）で表わされ式中Ｒ３及びＲ４が−緒に
なって結合である化合物の式（１）で表わされ式中Ｒ３
及びＲ４が各々水素である他の化合物の実施任意の還元
はパラジウム担体触媒を用いる水添により行なうことが
できる。
なって結合である化合物の式（１）で表わされ式中Ｒ３
及びＲ４が各々水素である他の化合物の実施任意の還元
はパラジウム担体触媒を用いる水添により行なうことが
できる。
式（１）で表わされる化合物中のＲｅ −Ｎ −Ｃｏ
−Ｒ５基の、式（１）で辰わされ式中Ｘが硫黄である他
の化合物への実施任意のチア化は好ましくは通常のチア
化剤、例えば硫化水素、五硫化燐及びラウエツソン試薬
（Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ ｒｅａｇｅｎｔ ） （ｐ−メ
トキシフェニルチオホスフィンスルフイドニ量体）によ
り行なわれる。硫化水素及び五硫化燐の使用は副反応を
起こしうるので、ラウエツソン試薬の使用が好ましい。
−Ｒ５基の、式（１）で辰わされ式中Ｘが硫黄である他
の化合物への実施任意のチア化は好ましくは通常のチア
化剤、例えば硫化水素、五硫化燐及びラウエツソン試薬
（Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ ｒｅａｇｅｎｔ ） （ｐ−メ
トキシフェニルチオホスフィンスルフイドニ量体）によ
り行なわれる。硫化水素及び五硫化燐の使用は副反応を
起こしうるので、ラウエツソン試薬の使用が好ましい。
チア化反応条件は使用したチア化剤にとって通常のもの
である。例えば、硫化水素の使用は好ましくは例えば極
性温媒、例えば酢酸またはエタノール中の塩化水素によ
り酸触媒化される。ラウエツソン試薬の好ましい使用は
乾燥溶媒、例えばトルエンまたは塩化メチレン中で還流
下に好ましくは行なわれる。
である。例えば、硫化水素の使用は好ましくは例えば極
性温媒、例えば酢酸またはエタノール中の塩化水素によ
り酸触媒化される。ラウエツソン試薬の好ましい使用は
乾燥溶媒、例えばトルエンまたは塩化メチレン中で還流
下に好ましくは行なわれる。
医薬として適当な塩の実施可能な形成は常法によジ行な
うことができる。酸化によるＮ−オキ７ドの形成は他の
置換基に影＃を与えるので必要な場合反応条件の適当な
変更及び／または保護が取られることが理解されよう。
うことができる。酸化によるＮ−オキ７ドの形成は他の
置換基に影＃を与えるので必要な場合反応条件の適当な
変更及び／または保護が取られることが理解されよう。
式（ＩＩ）で表わされる化合物は上記と同一の意義を有
する式（Ｖ）で表わされる化合物を式（■）Ｒ６１ＮＨ
２（■） （式中 Ｒ，ｌは上記と同一の意義を有する）で表わさ
れる化合物と反応させ、次いで所望ならば得られた式（
ｎ）で表わされる化合物中のＲ３１ヒドロキシを他のＲ
，１に転換することによジ製造できる。
する式（Ｖ）で表わされる化合物を式（■）Ｒ６１ＮＨ
２（■） （式中 Ｒ，ｌは上記と同一の意義を有する）で表わさ
れる化合物と反応させ、次いで所望ならば得られた式（
ｎ）で表わされる化合物中のＲ３１ヒドロキシを他のＲ
，１に転換することによジ製造できる。
反応は通常溶媒、例えばＣｌ−４アルコール、特にメタ
ノール、エタノールまたはプロパツール中で周囲温度ま
たは加熱温度、例えば１２〜１００℃で行なわれる。反
応はもしエタノール中で還流下で行えば特に円滑に進行
する。
ノール、エタノールまたはプロパツール中で周囲温度ま
たは加熱温度、例えば１２〜１００℃で行なわれる。反
応はもしエタノール中で還流下で行えば特に円滑に進行
する。
得られる式（ＩＩ）で表わされる化合物は反応混合物か
ら溶媒の除去により、例えば減圧下の蒸発によジ除去で
きる。いかなるエポキシド不純物も常法により、例えば
、クロマトグラフィーにより除去できる。
ら溶媒の除去により、例えば減圧下の蒸発によジ除去で
きる。いかなるエポキシド不純物も常法により、例えば
、クロマトグラフィーにより除去できる。
得られた式（Ｉｆ）で表わされる化合物中のＲｓ”のＣ
１−６アルコキシまたはＣｌ−７アシルオキシ基への実
施任意の転換は式（１）で表わされる化合物中のＲ３の
対応する転換に関連して上述したように行なわれる。
１−６アルコキシまたはＣｌ−７アシルオキシ基への実
施任意の転換は式（１）で表わされる化合物中のＲ３の
対応する転換に関連して上述したように行なわれる。
式（■）で表わされる化合物は式（■）Ｈ
（式中、ＲＩ 及びＲ２は上記と同一の意義を有し、
臭素原子はヒドロキシ基に対してトランスである）で表
わされる化合物を塩基、例えば水酸化カリウム、と溶媒
、例えばエーテルまたはジオキサン水溶液中で反応させ
ることにより製造できる。式（ｖ）で表わされる化合物
を式（Ｖｌ）で表わされる化合物との反応において直接
使用するのが好ましい。
臭素原子はヒドロキシ基に対してトランスである）で表
わされる化合物を塩基、例えば水酸化カリウム、と溶媒
、例えばエーテルまたはジオキサン水溶液中で反応させ
ることにより製造できる。式（ｖ）で表わされる化合物
を式（Ｖｌ）で表わされる化合物との反応において直接
使用するのが好ましい。
式（■）で表わされる化合物は式（ＤＯ絢
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同一の意義を有する）で
表わされる化合物を溶媒、例えば水性ジメチルスルホキ
シド中でＮ−ブロムスクシンイミドと反応させることに
よジ製造できる。
表わされる化合物を溶媒、例えば水性ジメチルスルホキ
シド中でＮ−ブロムスクシンイミドと反応させることに
よジ製造できる。
式（１）で表わされる化合物は上記の欧州特許公告中に
記載したものの類似方法に従って、すなわち以下知図示
した方法により、製造できる。
記載したものの類似方法に従って、すなわち以下知図示
した方法により、製造できる。
Ｈ
Ｈ
（■）
（ａ） 室温、ＮａＯＨ／メタノール中４０％ベンジ
ルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、（ｂ）０−ジ
クロルベンゼン中加熱 （ｅ） Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホ
キシド／水。
ルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、（ｂ）０−ジ
クロルベンゼン中加熱 （ｅ） Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホ
キシド／水。
前述したように、式（１）で表わされる化合物のあるも
のは光学活性形態で存在でき、本発明方法はこのような
形態の混合物を生成する。個々のエナンチオマーは常法
により分割できる。
のは光学活性形態で存在でき、本発明方法はこのような
形態の混合物を生成する。個々のエナンチオマーは常法
により分割できる。
式（１）で表わされる化合物は実質的に純粋な、医薬と
して適当な形態で単離される。
して適当な形態で単離される。
式（Ｄ） 、 （Ｖ） 、 （■）または（Ｋ）で表わ
される中間体は新規であると考えられ、本発明の一部を
なす。式（１１） 、 （ＩＶ） 、 （Ｍ）ｌ！たけ
（■）で表わされる中間体は公知であり、適当な公知の
方法に従って製造できる。
される中間体は新規であると考えられ、本発明の一部を
なす。式（１１） 、 （ＩＶ） 、 （Ｍ）ｌ！たけ
（■）で表わされる中間体は公知であり、適当な公知の
方法に従って製造できる。
上述したように、式（１）で表わされる化合物は血圧低
下活性を有することが見出された。従って、それらは高
血圧の治療に有用である。またそれらは前述した他の障
害の治療においても潜在的用途を有する。
下活性を有することが見出された。従って、それらは高
血圧の治療に有用である。またそれらは前述した他の障
害の治療においても潜在的用途を有する。
本発明は従って式（１）で表わされる化合物またはその
医薬として適当な塩及び医薬として適当な担体を含む医
薬組成物を提供する。特に、本発明は高血圧に対して有
効な量の式（１）で表わされる化合物またはその医薬と
して適当な塩及び医薬として適当な担体を含む抗高血圧
医薬組成物を提供する。
医薬として適当な塩及び医薬として適当な担体を含む医
薬組成物を提供する。特に、本発明は高血圧に対して有
効な量の式（１）で表わされる化合物またはその医薬と
して適当な塩及び医薬として適当な担体を含む抗高血圧
医薬組成物を提供する。
組成物は好ましくは経口投与のために適用される。しか
しながら、それらは他の投与形式、例えば心臓機能不全
にかかつている。恵者に対する非経口投与のためにも適
用されうる。他の選択可能な投与形式には舌下または経
皮投与が含まれる。組成物は喘息を治療するためのスプ
レー剤、エアロゾール剤ま九は他の通常の吸入方法用の
剤型をとることができる。
しながら、それらは他の投与形式、例えば心臓機能不全
にかかつている。恵者に対する非経口投与のためにも適
用されうる。他の選択可能な投与形式には舌下または経
皮投与が含まれる。組成物は喘息を治療するためのスプ
レー剤、エアロゾール剤ま九は他の通常の吸入方法用の
剤型をとることができる。
組成物は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ
剤、座薬、液剤調製用粉末剤、または液体製剤、例えば
経口もしくは滅菌非経口溶液またはＳ濁液の剤型をとる
ことができる。
剤、座薬、液剤調製用粉末剤、または液体製剤、例えば
経口もしくは滅菌非経口溶液またはＳ濁液の剤型をとる
ことができる。
投与の一貫性を得るために、本発明組成物は単位投与量
の剤型をしていることが好ましい。
の剤型をしていることが好ましい。
経口投与用単位投与提供剤型は錠剤及びカブセル剤であ
ってもよく、通常の賦形薬、例えばシロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポ
リビニルピロリドンのような結合剤、乳糖、蔗糖、トウ
モロコシデンプン、燐酸カルシウム、ソルビトールま九
はグリシンのような充填剤、ステアリン酸・マグネシウ
ムのような打錠滑剤、デンプン、ポリビニルピロリドン
、デンプングリコール酸ナトリウムまたはマイクロクリ
スタリンセルロースのような崩壊剤またはラウリル硼酸
ナトリウムのような医薬として適当な湿潤剤を含有して
いてもよい。
ってもよく、通常の賦形薬、例えばシロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポ
リビニルピロリドンのような結合剤、乳糖、蔗糖、トウ
モロコシデンプン、燐酸カルシウム、ソルビトールま九
はグリシンのような充填剤、ステアリン酸・マグネシウ
ムのような打錠滑剤、デンプン、ポリビニルピロリドン
、デンプングリコール酸ナトリウムまたはマイクロクリ
スタリンセルロースのような崩壊剤またはラウリル硼酸
ナトリウムのような医薬として適当な湿潤剤を含有して
いてもよい。
固体経口組成物は配合、充填または打錠の通常方法によ
Ｖ製造できる。反復配合操作を使用することにより、多
量の充填剤を使用したこれら組成物中に活性剤を分布で
きる。このような操作は勿論この分野において通常のも
のである。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られた
方法に従って、特に腸溶性コーティングによりコーチン
グできる。
Ｖ製造できる。反復配合操作を使用することにより、多
量の充填剤を使用したこれら組成物中に活性剤を分布で
きる。このような操作は勿論この分野において通常のも
のである。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られた
方法に従って、特に腸溶性コーティングによりコーチン
グできる。
経口液体製剤は例えばエマルジョン、シロップ剤゛また
はエリキシル剤のような剤型をとることができ、あるい
は使用前に水または他の適当な媒体で液剤調展用乾燥裂
品として提供されてもよい。
はエリキシル剤のような剤型をとることができ、あるい
は使用前に水または他の適当な媒体で液剤調展用乾燥裂
品として提供されてもよい。
このような液体製剤は通常の添加剤、例えばソルビトー
ル、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ス
テアリン酸アルミニウムゲル、水添可食注油のような沈
殿防止剤、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたは
アラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、精留ヤシ
油、油状エステル（グリセリンのエステル）、プロピレ
ングリコールまたはエチルアルコールのような（可食性
油を包含していてもよい）非水性媒体、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸のよ
うな保存剤、及びもし所望ならば通常の風味剤ま念は着
色剤を含有できる。
ル、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ス
テアリン酸アルミニウムゲル、水添可食注油のような沈
殿防止剤、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたは
アラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、精留ヤシ
油、油状エステル（グリセリンのエステル）、プロピレ
ングリコールまたはエチルアルコールのような（可食性
油を包含していてもよい）非水性媒体、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸のよ
うな保存剤、及びもし所望ならば通常の風味剤ま念は着
色剤を含有できる。
非経口投与の場合、液体単位投与量剤型（σ化合物及び
滅菌媒体を用いて製造され、使用濃度に応じて媒体中に
懸濁または溶解のいずれかとなジうる。溶液を製造する
に当り、化合物は注射用水に溶解し、濾過滅菌後、適当
なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することがで
きる。有利には局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような
補薬を媒体に溶解できる。安定性を高めるために、組成
物をバイアルに充填後凍結し、水を真空下で除去できる
。非経口ｉ濁液は化合物を媒体中に溶解する代りに懸濁
させ、また滅菌ば濾過によジ達成されないことを除けば
実質的に同一の方法で製造される。化合物は滅菌媒体中
に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露することによ
り滅菌できる。有利には、化合物の均一な分布を促進す
るため組成物中に界面活性剤または湿潤剤が包含される
。
滅菌媒体を用いて製造され、使用濃度に応じて媒体中に
懸濁または溶解のいずれかとなジうる。溶液を製造する
に当り、化合物は注射用水に溶解し、濾過滅菌後、適当
なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することがで
きる。有利には局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような
補薬を媒体に溶解できる。安定性を高めるために、組成
物をバイアルに充填後凍結し、水を真空下で除去できる
。非経口ｉ濁液は化合物を媒体中に溶解する代りに懸濁
させ、また滅菌ば濾過によジ達成されないことを除けば
実質的に同一の方法で製造される。化合物は滅菌媒体中
に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露することによ
り滅菌できる。有利には、化合物の均一な分布を促進す
るため組成物中に界面活性剤または湿潤剤が包含される
。
組成物は投与方法に応じて０．１〜９９％重量％好まし
くは］０〜６０重量％の活性物質を含有できる。
くは］０〜６０重量％の活性物質を含有できる。
本発明は更に人間も含めたは乳動物における高血圧の予
防または治療方法を提供し、これは患者のは乳動物に高
血圧に対して効果的な儀の式（Ｉ）で表わされる化合物
またはその医薬として適当な塩を投与するととを含む。
防または治療方法を提供し、これは患者のは乳動物に高
血圧に対して効果的な儀の式（Ｉ）で表わされる化合物
またはその医薬として適当な塩を投与するととを含む。
効果的な量は本発明化合物の相対的幼薬効、治療中の高
血圧の程度及び患者の体重により異なる。
血圧の程度及び患者の体重により異なる。
しかしながら、本発明組成物の単位投与量剤型は１〜１
００１１９の本発明化合物、より普通には２〜５０Ｗ、
例えば５〜２５ｎｉ１例えば６．１０，１５または２０
１ｑを含有できる。このような組成物は７０随の成人に
対する日宛の投与量が５〜２００■、より特に１０〜１
００１ｒｑとなるような方法で１日当９１〜６回、より
普通には１日当り２〜４回投与されうる。
００１１９の本発明化合物、より普通には２〜５０Ｗ、
例えば５〜２５ｎｉ１例えば６．１０，１５または２０
１ｑを含有できる。このような組成物は７０随の成人に
対する日宛の投与量が５〜２００■、より特に１０〜１
００１ｒｑとなるような方法で１日当９１〜６回、より
普通には１日当り２〜４回投与されうる。
上記の投与ｔ＠囲で何ら毒性効果は示されない。
本発明は更に高血圧の治療または予防に使用するための
式（１）で表わされる化合物またはその医薬として適当
な塩を提供する。
式（１）で表わされる化合物またはその医薬として適当
な塩を提供する。
以下、参考例により中間体の製造を示し、かつ実施例に
より式（１）で表わされる化合物の製造に関する。
より式（１）で表わされる化合物の製造に関する。
なお実施例中食ての温度は℃による。
参考例１
２．２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ ］ビリ
ジン ＣＨｓ （Ｄｌ） ｐ−ヒドロキシピリジン（３２，０，９）、ＭｅＯＨ中
４０中尺０チベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキ
シド、７？）及び３−メチル−３−クロルブドー１−イ
ン。（１２）７，４９）をＣＨｚ（Ｊｈ （１５０ａｔ
）に溶解した。この撹拌溶液にＮ２０ （１５０ｄ
）に溶解したＮａＯＨベレット（１４，５ｇ）を添加し
、得られた混合物を３．７５日間室室温激しく攪拌し念
。層分離し、水性層を更にＣＨＣｌ１ｓで抽出した。
ジン ＣＨｓ （Ｄｌ） ｐ−ヒドロキシピリジン（３２，０，９）、ＭｅＯＨ中
４０中尺０チベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキ
シド、７？）及び３−メチル−３−クロルブドー１−イ
ン。（１２）７，４９）をＣＨｚ（Ｊｈ （１５０ａｔ
）に溶解した。この撹拌溶液にＮ２０ （１５０ｄ
）に溶解したＮａＯＨベレット（１４，５ｇ）を添加し
、得られた混合物を３．７５日間室室温激しく攪拌し念
。層分離し、水性層を更にＣＨＣｌ１ｓで抽出した。
合せた有機層を蒸発させ、得られた褐色油状物質をＥｔ
ｔｏ 中に取り、１０ ％ ＮａＯＨ溶液、ＨｔＯ及
び食塩水で洗浄した後、無水Ｍ９ＳＯ４で乾燥させた。
ｔｏ 中に取り、１０ ％ ＮａＯＨ溶液、ＨｔＯ及
び食塩水で洗浄した後、無水Ｍ９ＳＯ４で乾燥させた。
濾過及び蒸発により橙色油状物質（２１，ｏｇ）を得、
これをＯ−ジクロルベンゼン中でＮ２ 雰囲気中１時間
沸煮した。溶媒を蒸発させ、蒸留することにより表題ピ
ラノピリジン（９，２ｇ）’を得た。
これをＯ−ジクロルベンゼン中でＮ２ 雰囲気中１時間
沸煮した。溶媒を蒸発させ、蒸留することにより表題ピ
ラノピリジン（９，２ｇ）’を得た。
沸点１１０℃／ ０．１８ ｒｒｒｍＨ９゜ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｅｓ）δ１−４７（ｓ、６Ｈ）５．６７（ｄ、Ｊ＝
１０．ＩＨ） ６．３７（ｄ、Ｊ＝１０．ＩＨ） ６．６７（ｄ 、Ｊ＝６ 、１１Ｈ） ８．１７（ｓ、ＩＨ） ８．２８ （ｄ 、 Ｊ＝６ 、 ＩＨ）参考例２ トランス−３−ブロム−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ 〕ピリジン−４−
オー ルＨ ＤＭＳＯ（６０ｍｇ ）及びＨｚＯ（４０ｍｌ ）に溶
解した参考例１のピラノピリジンＣ４，０９）にＮＢＳ
（５，３５’）を室温で強攪拌下に１回で添加した。
ＤＣｅｓ）δ１−４７（ｓ、６Ｈ）５．６７（ｄ、Ｊ＝
１０．ＩＨ） ６．３７（ｄ、Ｊ＝１０．ＩＨ） ６．６７（ｄ 、Ｊ＝６ 、１１Ｈ） ８．１７（ｓ、ＩＨ） ８．２８ （ｄ 、 Ｊ＝６ 、 ＩＨ）参考例２ トランス−３−ブロム−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ 〕ピリジン−４−
オー ルＨ ＤＭＳＯ（６０ｍｇ ）及びＨｚＯ（４０ｍｌ ）に溶
解した参考例１のピラノピリジンＣ４，０９）にＮＢＳ
（５，３５’）を室温で強攪拌下に１回で添加した。
更に９０分間攪拌した後、混合物をｐＨ２までＨＣｌを
含有しているＩ（２０（７０ａｔ ）中に注加した。
含有しているＩ（２０（７０ａｔ ）中に注加した。
ＥｔＯＡｃで抽出した後、水性層をＮａＨＣＯｌ 水
溶液でｐＨ９ｔで塩基性化し、更にＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機抽出物両者をＨｚＯ（ｐＨ７）及び食塩水で洗
浄した後無水■ＳＯ４で萱燥させた。合せた抽出物を濾
過し、蒸発させ、ペンタンで粉末化させることによりブ
ロムヒドリン（２，２７１）を薄黄色固体として得た。
溶液でｐＨ９ｔで塩基性化し、更にＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機抽出物両者をＨｚＯ（ｐＨ７）及び食塩水で洗
浄した後無水■ＳＯ４で萱燥させた。合せた抽出物を濾
過し、蒸発させ、ペンタンで粉末化させることによりブ
ロムヒドリン（２，２７１）を薄黄色固体として得た。
少量をＥｔＯＡｃ−ペンタンから再結晶した。融点１４
０〜１４１℃。
０〜１４１℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｉ１！３）δ１．４６（ｓ、３Ｈ）、１
．６５（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝９゜ＩＨ）、
５．０３（ｄ、Ｊ＝９．ＩＨ）、５．０３にオーバーラ
ツプする。５．０８（ｓ、ｌｉ（、ＤｚＯで交換可能）
、６．７７（ｄ、Ｊ＝６．ＬＨ）。
．６５（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝９゜ＩＨ）、
５．０３（ｄ、Ｊ＝９．ＩＨ）、５．０３にオーバーラ
ツプする。５．０８（ｓ、ｌｉ（、ＤｚＯで交換可能）
、６．７７（ｄ、Ｊ＝６．ＬＨ）。
８．３５（ｄ、Ｊ＝６．ＩＨ）、８．６２（ｓ、ＬＨ）
。
。
実施例１
トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソピロリジン−１−イル）２Ｈ−ピラノ（３
，２−ｃ ）ピリジン−３−オール（Ｅｌ）参考例２の
ブロムヒドリン（１，２？ ）及ヒＫＯＨベレット（１
，２！？）をＥｔｚＯ（２０Ｃ１ｄ）中で室温で２０時
間攪拌した。濾過し、蒸発させることにより粗製エポキ
シド責０，７８９）を得、これを精製することなく次の
工程で直接使用した。
（２−オキソピロリジン−１−イル）２Ｈ−ピラノ（３
，２−ｃ ）ピリジン−３−オール（Ｅｌ）参考例２の
ブロムヒドリン（１，２？ ）及ヒＫＯＨベレット（１
，２！？）をＥｔｚＯ（２０Ｃ１ｄ）中で室温で２０時
間攪拌した。濾過し、蒸発させることにより粗製エポキ
シド責０，７８９）を得、これを精製することなく次の
工程で直接使用した。
エポキシド（０，４３９）を８０ ％ Ｎａ１ｌ （８
０ｍｐ）を含有するＩＨ％ＤＭＳＯ（１０＝１／ ）中
の２−ピロリジノン（０，２２ｄ）の溶液に添加し、反
応混合物をＮｘＷ囲気中で室温で２４時間攪拌した。水
（１００，ｄ）を慎重に反応混合物に添加し、水性層を
ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層をＫＯＦ水溶液で阻１４
に塩基性化した後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を
Ｎ２０ （ＰＬ″１７にて）及び食塩水で洗浄し、無水
Ｍ！？ ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、蒸発させるとと
により固体（０，２２９）を得、このものをクロマトグ
ラフィー（クロマトトロン、２晴シリカゲルＣＨＣ（Ｉ
ｓ →２０ ％ ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ！ｓによる禎度
勾配溶離〕にかけ、ＥｔＯＡｃから再結晶することによ
り表題化合物（７４＋＋Ｐ）を得た。融点２５３℃、マ
ススペクトル（Ｅｌ ） ： Ｍ＋ｍ／ｚ 実験値２
６２，１３１６゜Ｃ１４ＨＩ８Ｎ２０３の理論値： ２
６２，１３１３゜実施例２ トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（
３，２−ｃ 〕ピリジン−３−オールオキシドＥ２） 実施例１の化合物（１０２１Ｆ）及びｍ−クロル過安息
香酸（１３４η）をクロロホルム（１０，ｄ）中２時間
還流加熱した。反応混合物を冷却し蒸発させ、得られた
ガム状物質をクロマトグラフィー（クロマトトロン、ク
ロロホルム−１０％メタノール−クロロホルムの濃度勾
配溶離）にかけ、クロマトグラフィー的に均一な両分を
合せ、酢酸エチル−メタノールから再結晶することによ
り（Ｅ２）のＮ−オキシドを融点２８４〜２８５℃の固
体（５４■）として得た。
０ｍｐ）を含有するＩＨ％ＤＭＳＯ（１０＝１／ ）中
の２−ピロリジノン（０，２２ｄ）の溶液に添加し、反
応混合物をＮｘＷ囲気中で室温で２４時間攪拌した。水
（１００，ｄ）を慎重に反応混合物に添加し、水性層を
ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層をＫＯＦ水溶液で阻１４
に塩基性化した後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を
Ｎ２０ （ＰＬ″１７にて）及び食塩水で洗浄し、無水
Ｍ！？ ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、蒸発させるとと
により固体（０，２２９）を得、このものをクロマトグ
ラフィー（クロマトトロン、２晴シリカゲルＣＨＣ（Ｉ
ｓ →２０ ％ ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ！ｓによる禎度
勾配溶離〕にかけ、ＥｔＯＡｃから再結晶することによ
り表題化合物（７４＋＋Ｐ）を得た。融点２５３℃、マ
ススペクトル（Ｅｌ ） ： Ｍ＋ｍ／ｚ 実験値２
６２，１３１６゜Ｃ１４ＨＩ８Ｎ２０３の理論値： ２
６２，１３１３゜実施例２ トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（
３，２−ｃ 〕ピリジン−３−オールオキシドＥ２） 実施例１の化合物（１０２１Ｆ）及びｍ−クロル過安息
香酸（１３４η）をクロロホルム（１０，ｄ）中２時間
還流加熱した。反応混合物を冷却し蒸発させ、得られた
ガム状物質をクロマトグラフィー（クロマトトロン、ク
ロロホルム−１０％メタノール−クロロホルムの濃度勾
配溶離）にかけ、クロマトグラフィー的に均一な両分を
合せ、酢酸エチル−メタノールから再結晶することによ
り（Ｅ２）のＮ−オキシドを融点２８４〜２８５℃の固
体（５４■）として得た。
マススペクトル（Ｅ、１．） Ｍ＋ｍ／ｚ実験値： ２
７８，１２５５ＣＩ４ＨＩ８Ｎ２０４の理論値： ２７
８，１２４３゜実施例３ トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（
３，２−ｃ ）ピリジン−３−オール（Ｅ３） 製造例２のブロムヒドリンを実施例１に記載したものと
同様の方法で処理し、粗製エポキシドを下記のように直
接使用した。
７８，１２５５ＣＩ４ＨＩ８Ｎ２０４の理論値： ２７
８，１２４３゜実施例３ トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（
３，２−ｃ ）ピリジン−３−オール（Ｅ３） 製造例２のブロムヒドリンを実施例１に記載したものと
同様の方法で処理し、粗製エポキシドを下記のように直
接使用した。
ジメチルスルホキシド（１５ｍ）中のエポキシド（０，
９５Ｖ）をジメチルスルホキシド（１０ｄ）中のδ−バ
レロラフタム（０，６４９）及び８０チＮａＨ（０，１
８９）の溶液に添加し、混合物を窒素雰囲気中で１８時
間撹拌した。水を反応混合物に慎重に添加し、聞を水酸
化ナトリウムで１２に調整し、溶液を塩化ナトリウムで
飽和した。酢酸ナトリウムで抽出することにより粗製生
成物を得、このものをクロマトグラフィー（クロマトト
ロン、クロロホルム−２５％メタノール−クロロホルム
の濃度勾配溶離）にかけることにより、必要な生成物（
０，０３９）を固体として得た。更に、水性層をクロロ
ホルムで抽出し、共抽出したジメチルスルホキシドの蒸
留によりより粗製の生成物を得このものを上記のように
クロマトグラフィーにかけることにより更にもう１回分
の必要な物質（０，３５５−９）を得た。固体を合せ、
酢酸エチルから再結晶することにより実施例３の化合物
を無色結晶（０，２３］９）として得た。融点２４１〜
２４３℃ｏ ＩＲ（ＫＢｒディスク） ： ３５００〜
３１００１６１０ｍ−１゜ 実施例４ トランス−４−アセチルアミノ−３，４−ジヒド１：Ｉ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノー［３，２−ｃ］
ピリジン−３−オール（Ｅ４） ＨＮＣＯＣＨｓ Ｃｆ（。
９５Ｖ）をジメチルスルホキシド（１０ｄ）中のδ−バ
レロラフタム（０，６４９）及び８０チＮａＨ（０，１
８９）の溶液に添加し、混合物を窒素雰囲気中で１８時
間撹拌した。水を反応混合物に慎重に添加し、聞を水酸
化ナトリウムで１２に調整し、溶液を塩化ナトリウムで
飽和した。酢酸ナトリウムで抽出することにより粗製生
成物を得、このものをクロマトグラフィー（クロマトト
ロン、クロロホルム−２５％メタノール−クロロホルム
の濃度勾配溶離）にかけることにより、必要な生成物（
０，０３９）を固体として得た。更に、水性層をクロロ
ホルムで抽出し、共抽出したジメチルスルホキシドの蒸
留によりより粗製の生成物を得このものを上記のように
クロマトグラフィーにかけることにより更にもう１回分
の必要な物質（０，３５５−９）を得た。固体を合せ、
酢酸エチルから再結晶することにより実施例３の化合物
を無色結晶（０，２３］９）として得た。融点２４１〜
２４３℃ｏ ＩＲ（ＫＢｒディスク） ： ３５００〜
３１００１６１０ｍ−１゜ 実施例４ トランス−４−アセチルアミノ−３，４−ジヒド１：Ｉ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノー［３，２−ｃ］
ピリジン−３−オール（Ｅ４） ＨＮＣＯＣＨｓ Ｃｆ（。
粗製エポキシド（１，４８９、実施例ＩＫ記載したよう
に製造した）を３１時間エタノール（３０ｄ）中で０．
８８アンモニア溶液（１５ｄ）で処理した。蒸発により
粗製アミノアルコール（１，５６９）を泡状物質として
得た。
に製造した）を３１時間エタノール（３０ｄ）中で０．
８８アンモニア溶液（１５ｄ）で処理した。蒸発により
粗製アミノアルコール（１，５６９）を泡状物質として
得た。
このアミノアルコールの一部（０，７１９）、）リエチ
ルアミン（０，５１ｍ）及びジクロルメタン（２５，ｄ
）を０℃で攪拌した。塩化アセチル（（０，２６，ｄ）
をこの溶液に添加し、混合物を更に１時間攪拌した。有
機層を水洗した。水性抽出物を炭酸ナトリウムで塩基性
化し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ、濾
過し、蒸発させることにより固体（０，４８９）を得、
これを酢酸エチルから再結晶することにより実施例４の
化合物を融点２０８〜２１０℃の白色固体（０，２７４
９）として得た。
ルアミン（０，５１ｍ）及びジクロルメタン（２５，ｄ
）を０℃で攪拌した。塩化アセチル（（０，２６，ｄ）
をこの溶液に添加し、混合物を更に１時間攪拌した。有
機層を水洗した。水性抽出物を炭酸ナトリウムで塩基性
化し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ、濾
過し、蒸発させることにより固体（０，４８９）を得、
これを酢酸エチルから再結晶することにより実施例４の
化合物を融点２０８〜２１０℃の白色固体（０，２７４
９）として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ
１．２８（ｓ、３Ｈ）
１．４９（ｓ、３Ｈ）
２．０８ （ｓ 、 ３Ｈ）
３．６２（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、ＩＨ）
５．０３ （ｄ 、 Ｊ＝１０Ｈｚ 、 ＬＨ）６．７
９ （ｄ 、 、Ｊ−６Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）８．１８（
ｍ、２Ｈ） 実施例５ トランス−４−（４−フルオルベンゾイルアミノ） −
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ（
３，２−ｃ ）ピリジン−３−オール（Ｅ５）粗製アミ
ノアルコール（０，８５！９、実施例４に記載のように
製造）を実施例４に記載したものと同一の方法でｐ−フ
ルオルベンゾイルクロリドで処理した。
９ （ｄ 、 、Ｊ−６Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）８．１８（
ｍ、２Ｈ） 実施例５ トランス−４−（４−フルオルベンゾイルアミノ） −
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ（
３，２−ｃ ）ピリジン−３−オール（Ｅ５）粗製アミ
ノアルコール（０，８５！９、実施例４に記載のように
製造）を実施例４に記載したものと同一の方法でｐ−フ
ルオルベンゾイルクロリドで処理した。
粗製生成物（０，６５４＋？）を濃度勾配溶離技術（ク
ロマトトロン、クロロホルム−メタノール）を用いてク
ロマトグラフィーにかけることにより必要な物質を得、
このものを酢酸エチル−メタノールから融点２５４〜２
５５℃の結晶性白色固体（６４ｊり）として再結晶した
。
ロマトトロン、クロロホルム−メタノール）を用いてク
ロマトグラフィーにかけることにより必要な物質を得、
このものを酢酸エチル−メタノールから融点２５４〜２
５５℃の結晶性白色固体（６４ｊり）として再結晶した
。
元素分析：実験値： Ｃ，６４，２９；Ｈ，５，３５；
Ｎ、８．７７；Ｃ１７ＨＩ３ Ｎ２０３ Ｆ の理論値
：Ｃ，６４，５５；Ｅ（，５，４２；Ｎ、８．８６実施
例６ ２．２−ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−
イル） −２Ｈ−ピラノ（３，２−（！ ）ピリジン（
Ｅ６） 実施例３の化合物（０，４０９）及び８０ ％ ＮａＨ
（０，０８８ｇ）を！ｆ燥キシレン（３５ば）中で窒素
雰囲気中で２．５時間還流加熱した。水を数滴慎重に添
加し、溶液を蒸発させることによジ黄色ガム状物質（０
，６０９）を得、このものをクロマトクラフィー（クロ
マトトロン、クロロホルム→２５％ＭｅＯＨ−クロロホ
ルムの濃度勾配溶離）にかけることにより粗製生成物（
０，１４７！９ ）を得このものを酢酸エチル−ペンタ
ンから再結晶することにより表題化合向（０，０８６！
ｉｔ）を融点１０８〜１１３℃の無色結晶として得た。
Ｎ、８．７７；Ｃ１７ＨＩ３ Ｎ２０３ Ｆ の理論値
：Ｃ，６４，５５；Ｅ（，５，４２；Ｎ、８．８６実施
例６ ２．２−ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−
イル） −２Ｈ−ピラノ（３，２−（！ ）ピリジン（
Ｅ６） 実施例３の化合物（０，４０９）及び８０ ％ ＮａＨ
（０，０８８ｇ）を！ｆ燥キシレン（３５ば）中で窒素
雰囲気中で２．５時間還流加熱した。水を数滴慎重に添
加し、溶液を蒸発させることによジ黄色ガム状物質（０
，６０９）を得、このものをクロマトクラフィー（クロ
マトトロン、クロロホルム→２５％ＭｅＯＨ−クロロホ
ルムの濃度勾配溶離）にかけることにより粗製生成物（
０，１４７！９ ）を得このものを酢酸エチル−ペンタ
ンから再結晶することにより表題化合向（０，０８６！
ｉｔ）を融点１０８〜１１３℃の無色結晶として得た。
ＮＭＲＣＤＣｌｌ５δ
１．５２（ｇ、６Ｈ）
１．９４ （ｂｒｓ、 ４Ｈ）
２．５６ （ｂｒｓ、 ２Ｈ）
３．４９（ｍ、２Ｈ）
５．５９（ｓ、ＩＨ）
６．７２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＩＨ）８．０５ （ｓ
、 ＩＨ） ８．２６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＩＨ）実施例７ トランスー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（
３，２−ｃ ］ピリジン−３−オールオキシト（Ｅ７） 実施例３の化合物は実施例２のオキシドの製造に記載し
たようにｍ−クロル過安息香酸で処理することにより、
酢酸エチル−メタノールから融点２９００〜２９１℃の
固体としてＮ−オキシド（Ｅ７）を得た。
、 ＩＨ） ８．２６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＩＨ）実施例７ トランスー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（
３，２−ｃ ］ピリジン−３−オールオキシト（Ｅ７） 実施例３の化合物は実施例２のオキシドの製造に記載し
たようにｍ−クロル過安息香酸で処理することにより、
酢酸エチル−メタノールから融点２９００〜２９１℃の
固体としてＮ−オキシド（Ｅ７）を得た。
実施例８
トランス−４−（２−フルオルベンゾイルアミノ） −
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［
３，２−ｃ 〕ピリジン−３−オールＥ８）粗製アミノ
アルコール（０，９７！９、実施例４に記載したように
製造）をジクロルへキシルカルボジイミド（１，０２７
ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，６５７ｇ）
及び２−フルオル安息香酸（０，７ｇ）の乾燥ジメチル
ホルムアミド（２〇−）中溶液に０℃で添加した。反応
混合物を室温に戻し、３日間掛拌した。混合物を濾過し
、蒸発させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけた。１０チメタノ一ルークロロホルム混合物で
浴離し、酢酸エチル−メタノールから再結晶することに
より融点２５４℃の実施例８ （３４５η）の生成物を
得た。
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［
３，２−ｃ 〕ピリジン−３−オールＥ８）粗製アミノ
アルコール（０，９７！９、実施例４に記載したように
製造）をジクロルへキシルカルボジイミド（１，０２７
ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，６５７ｇ）
及び２−フルオル安息香酸（０，７ｇ）の乾燥ジメチル
ホルムアミド（２〇−）中溶液に０℃で添加した。反応
混合物を室温に戻し、３日間掛拌した。混合物を濾過し
、蒸発させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけた。１０チメタノ一ルークロロホルム混合物で
浴離し、酢酸エチル−メタノールから再結晶することに
より融点２５４℃の実施例８ （３４５η）の生成物を
得た。
ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ） δ１．３３（ｓ、３Ｈ）１．５
３（ｓ 、３Ｈ） ３．８１（ｄ、’Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ） ５．２７ （ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ 、 ＩＨ）６．８３
（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ） ７．１０−７．９３（ｍの系列、４Ｈ〕８．２３ （ｄ
、 Ｊ＝６Ｈｚ 、 ＩＨ）８．３６（ｓ、ＩＨ） 実施例９ トランス−４−（３−フルオルベンゾイルアミノ） −
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ（
３，２−ｃ ）ピリジン−３−オール（Ｅ９）この実施
例の化合物は３−フルオル安息香酸を用いて、実施例８
に記載したものと同様な方法で製造した。酢酸エチル−
メタノールから再結晶することにより融点２５９〜２６
１℃の生成物を得た。マススペクトル（Ｅ、 Ｉ 、
） Ｍ” ｍ／ｚ実験値：３１６．１２２０゜ Ｃｌ７Ｈ１７Ｎ２０３Ｆ の理論値： ３１６．１２２
３実施例１０ トランス−４−（２，４−ジフルオルベンゾイルアミノ
） −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピ
ラノ（３，２−ｃ ）ピリジン−３−オール（ＥＩＯ） この実施例の化合物は２．４−ジフルオル安息香酸を用
いて実施例８の化合物と同様な方法で製造した。酢酸エ
チルから再結晶することにより融点２３５〜２３７℃の
実施例１０の化合物を得た。
３（ｓ 、３Ｈ） ３．８１（ｄ、’Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ） ５．２７ （ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ 、 ＩＨ）６．８３
（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ） ７．１０−７．９３（ｍの系列、４Ｈ〕８．２３ （ｄ
、 Ｊ＝６Ｈｚ 、 ＩＨ）８．３６（ｓ、ＩＨ） 実施例９ トランス−４−（３−フルオルベンゾイルアミノ） −
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ（
３，２−ｃ ）ピリジン−３−オール（Ｅ９）この実施
例の化合物は３−フルオル安息香酸を用いて、実施例８
に記載したものと同様な方法で製造した。酢酸エチル−
メタノールから再結晶することにより融点２５９〜２６
１℃の生成物を得た。マススペクトル（Ｅ、 Ｉ 、
） Ｍ” ｍ／ｚ実験値：３１６．１２２０゜ Ｃｌ７Ｈ１７Ｎ２０３Ｆ の理論値： ３１６．１２２
３実施例１０ トランス−４−（２，４−ジフルオルベンゾイルアミノ
） −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピ
ラノ（３，２−ｃ ）ピリジン−３−オール（ＥＩＯ） この実施例の化合物は２．４−ジフルオル安息香酸を用
いて実施例８の化合物と同様な方法で製造した。酢酸エ
チルから再結晶することにより融点２３５〜２３７℃の
実施例１０の化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ ｓ ＯＤ ） δｔ、３７ （ｓ 、
３Ｈ）１．５７ （ｓ 、 ３Ｈ） ３．８４（ｄ＊Ｊ＝１０Ｈｚ−ＩＨ） ５．３０（ｄｐＪ＝１０Ｈｚ−ＩＨ） ６．８５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ） ７．１４ （不規則なｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）７．８７
Ｃｑ＝Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） ８．２３（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＩＨ） ８．３６（ｓ 、 １ｆ（） 実施例１１ トランス−４−（２，６−ジフルオルベンゾイルアミノ
） −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピ
ラノ（３，２−ｃ 〕ピリジン−３−オールＥｌｌ） Ｈｓ この発明の化合物は２，６−ジフルオル安息香酸を用い
て実施例８の化合９物と同様な方法で製造した。酢酸エ
チル−メタノールから再結晶すること釦より実施例］１
の化合物を融点２５６℃の固体として得た。
３Ｈ）１．５７ （ｓ 、 ３Ｈ） ３．８４（ｄ＊Ｊ＝１０Ｈｚ−ＩＨ） ５．３０（ｄｐＪ＝１０Ｈｚ−ＩＨ） ６．８５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ） ７．１４ （不規則なｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）７．８７
Ｃｑ＝Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） ８．２３（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＩＨ） ８．３６（ｓ 、 １ｆ（） 実施例１１ トランス−４−（２，６−ジフルオルベンゾイルアミノ
） −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピ
ラノ（３，２−ｃ 〕ピリジン−３−オールＥｌｌ） Ｈｓ この発明の化合物は２，６−ジフルオル安息香酸を用い
て実施例８の化合９物と同様な方法で製造した。酢酸エ
チル−メタノールから再結晶すること釦より実施例］１
の化合物を融点２５６℃の固体として得た。
元素分析：実験値： Ｃｔ６１．１７；Ｈ，４，５５；
Ｎｅ８．２９％０Ｃ１ｔＨＩｓＮ２０３Ｆ２の理論値：
Ｃ，６１，（１７；Ｈ，４，８２；Ｎ、８３８チ実施
例１２ トランス−４−（Ｎ−アセチル−２−オキソピペラジン
−１−イル） −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ ）ピリジン−３−オール
（Ｅ１２） ＱＣＨｓ エポキシド（２，５９、実施例１に記載した製造〕及び
４−アセチルピペラジン−２−オン（２，７５１）をジ
メチルスルホキシド（３０，Ｖ）中で攪拌した。
Ｎｅ８．２９％０Ｃ１ｔＨＩｓＮ２０３Ｆ２の理論値：
Ｃ，６１，（１７；Ｈ，４，８２；Ｎ、８３８チ実施
例１２ トランス−４−（Ｎ−アセチル−２−オキソピペラジン
−１−イル） −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ ）ピリジン−３−オール
（Ｅ１２） ＱＣＨｓ エポキシド（２，５９、実施例１に記載した製造〕及び
４−アセチルピペラジン−２−オン（２，７５１）をジ
メチルスルホキシド（３０，Ｖ）中で攪拌した。
水素化ナトリウム（０，５７ｇ、油中８０９６分散液）
を数回に分けてこの溶液に窒素雰囲気中室温で添加した
。反応混合物は室温で更に６時間攪拌した。
を数回に分けてこの溶液に窒素雰囲気中室温で添加した
。反応混合物は室温で更に６時間攪拌した。
水（２５ｄ）を溶液に慎重に添加し、混合物をクロロホ
ルムで数回抽出した。有機抽出物をＨｚＯ及び食塩水で
洗浄し、無水Ｍ９Ｓ０４で乾燥させた。溶液を濾過し、
蒸発させ、残渣ガム状物質をシリカゲルカラムにかけた
。５チメタノールークロロホルムで溶離することにより
生成物を得、酢酸エチル−メタノールから再結晶するこ
とにより実施例１２の化合物（０，３６？）を融点２１
５〜２１７℃の固体として得た。
ルムで数回抽出した。有機抽出物をＨｚＯ及び食塩水で
洗浄し、無水Ｍ９Ｓ０４で乾燥させた。溶液を濾過し、
蒸発させ、残渣ガム状物質をシリカゲルカラムにかけた
。５チメタノールークロロホルムで溶離することにより
生成物を得、酢酸エチル−メタノールから再結晶するこ
とにより実施例１２の化合物（０，３６？）を融点２１
５〜２１７℃の固体として得た。
元素分析：実験値： Ｃ，６０，２４；Ｈ，６，５９；
Ｎ、１３．１６％０ＣＩ６Ｈ２１Ｎ３０４の理論値：Ｃ
，６０，１８；Ｈ，６，６３；Ｎ、１３．１６％。
Ｎ、１３．１６％０ＣＩ６Ｈ２１Ｎ３０４の理論値：Ｃ
，６０，１８；Ｈ，６，６３；Ｎ、１３．１６％。
実施例１３
トランス−４−（２−オキソピペラジン−１−イル）
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ
（３，２−ｃ ）ピリジン−３−オール（Ｅ１３） Ｈ３ 実施例１２の化合物（０，６４９〕を５ＮＨＣｅ（６ｄ
）及びエタノール（］、 Ｏａｔ ）中で２時間還流加
熱した。溶液を冷却し、一部蒸発させ、ＫＯＨベレット
で塩化性化した。混合物を蒸発乾固させ、熱酢酸エチル
中に取り、濾過した。溶媒を蒸発させることによジ残渣
を得、これを酢酸エチル−メタノールから２回再結晶す
不ことにより実施例１３の化合物を融点１９８〜１９９
℃の結晶性固体（１５６ｗＩ）として得た。
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ
（３，２−ｃ ）ピリジン−３−オール（Ｅ１３） Ｈ３ 実施例１２の化合物（０，６４９〕を５ＮＨＣｅ（６ｄ
）及びエタノール（］、 Ｏａｔ ）中で２時間還流加
熱した。溶液を冷却し、一部蒸発させ、ＫＯＨベレット
で塩化性化した。混合物を蒸発乾固させ、熱酢酸エチル
中に取り、濾過した。溶媒を蒸発させることによジ残渣
を得、これを酢酸エチル−メタノールから２回再結晶す
不ことにより実施例１３の化合物を融点１９８〜１９９
℃の結晶性固体（１５６ｗＩ）として得た。
マススペクトル（Ｅ、 １．） （Ｖ（＋ Ｈ） ｍＨ
ｚ の実験値： ２７８，１５１２゜ Ｃｌ４Ｈ２００３ＮＳの理論値： ２７８，１５０４゜
実施例１４ ２．２−ジメチル−４−（２−オキソピペラジン−１−
イル）−２Ｈ−ピラノ（３，２−・ｃ ）ピリジン（Ｅ
１４） 実施例１３の化合物を、実施例６の化合物の製造中に実
施例３の化合物と同様な方法で処理することにより、ク
ロマトグラフィー（クロマトトロン、１５チメタノール
ークロロホルムによる。溶離）の後、融点１０９〜１１
１℃の固体として表題化合物を得た。
ｚ の実験値： ２７８，１５１２゜ Ｃｌ４Ｈ２００３ＮＳの理論値： ２７８，１５０４゜
実施例１４ ２．２−ジメチル−４−（２−オキソピペラジン−１−
イル）−２Ｈ−ピラノ（３，２−・ｃ ）ピリジン（Ｅ
１４） 実施例１３の化合物を、実施例６の化合物の製造中に実
施例３の化合物と同様な方法で処理することにより、ク
ロマトグラフィー（クロマトトロン、１５チメタノール
ークロロホルムによる。溶離）の後、融点１０９〜１１
１℃の固体として表題化合物を得た。
薬理学的データ
血圧低下活性
Ｉ 、Ｍ、 Ｃ１ａｘｔｏｎ＋Ｍ、Ｇ、Ｐａｌｆｒｅｙ
ｍａｎ、Ｒ，Ｈ，Ｐｏｙｓｅｒ＋Ｒ，Ｌ、Ｗｈｉｔｉｎ
ｇ、Ｅｕｒｏｐａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ＋３７、１７９（１９７６）により記
載された尾錠法の一部変更法により収縮期血圧を記録し
た。パルスを表示するためにｗ＋ｗ ＢＰ記録計、８０
０５型を使用した。全ての測定の前に、ラットを加熱環
境（３３，５±０．５℃）に置き、次いで拘束檻に移し
た。血圧の各決定は少なくとも６回の読みの平均であっ
た。１８０１１５！を超える収縮期血圧を肩する自発性
血圧ラットを高血圧とみなした。
ｍａｎ、Ｒ，Ｈ，Ｐｏｙｓｅｒ＋Ｒ，Ｌ、Ｗｈｉｔｉｎ
ｇ、Ｅｕｒｏｐａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ＋３７、１７９（１９７６）により記
載された尾錠法の一部変更法により収縮期血圧を記録し
た。パルスを表示するためにｗ＋ｗ ＢＰ記録計、８０
０５型を使用した。全ての測定の前に、ラットを加熱環
境（３３，５±０．５℃）に置き、次いで拘束檻に移し
た。血圧の各決定は少なくとも６回の読みの平均であっ
た。１８０１１５！を超える収縮期血圧を肩する自発性
血圧ラットを高血圧とみなした。
実施例の他の化合物を上記・試験にて試験し、活性であ
ることが分った。
ることが分った。
気管拡張活性−モルモット窒息性虚脱モデル（生体内）
このモデルはＨｅｒｘｈｅｉｍｅｒ（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍ、 ５０ ｒ３１４（１９７０））により記載され
た方法に基ずく、意Ｒあるモルモット（Ｄｕｎｋｉｎ−
Ｈａｒｔｌｅｙ系、体重５００〜７００ｇ）を約８ｅの
容積のＰｅｒｓｐｅｘ室に個別に入れ、動物をヒスタミ
ンエアロゾールで攻撃した。標準ヒスタミンエアロゾー
ルを５ Ｘ １０−’ｍヒスタミンニ燐酸塩の蒸留水中
溶液からモナハン（Ｍｏｎａｇｈａｎ ） ６７５
超音波噴霧器（出力設定７）を用いて生成させた。充分
な工゛アロゾール生成を得た後、エアロゾールを１０秒
間室内に通じ、エアロゾールの導入からモルモットが虚
脱するまで（これを窒息性虚脱という）の時間で記録し
た。この方法によジ、一群のモルモットについて窒息性
虚脱までの平均時間を決定した。
ｒｍ、 ５０ ｒ３１４（１９７０））により記載され
た方法に基ずく、意Ｒあるモルモット（Ｄｕｎｋｉｎ−
Ｈａｒｔｌｅｙ系、体重５００〜７００ｇ）を約８ｅの
容積のＰｅｒｓｐｅｘ室に個別に入れ、動物をヒスタミ
ンエアロゾールで攻撃した。標準ヒスタミンエアロゾー
ルを５ Ｘ １０−’ｍヒスタミンニ燐酸塩の蒸留水中
溶液からモナハン（Ｍｏｎａｇｈａｎ ） ６７５
超音波噴霧器（出力設定７）を用いて生成させた。充分
な工゛アロゾール生成を得た後、エアロゾールを１０秒
間室内に通じ、エアロゾールの導入からモルモットが虚
脱するまで（これを窒息性虚脱という）の時間で記録し
た。この方法によジ、一群のモルモットについて窒息性
虚脱までの平均時間を決定した。
化合物を動物群（数＝Ｎ）に経口投与し、ヒスタミン誘
発窒息虚脱に対する保護率を、対照群の場合の窒息性虚
脱までの平均時間に対する化合物処理群の窒息性虚脱ま
での平均時間の増加率により決定した。虚脱しなかった
化合物処理動物は１００チ保護されたものとみなした。
発窒息虚脱に対する保護率を、対照群の場合の窒息性虚
脱までの平均時間に対する化合物処理群の窒息性虚脱ま
での平均時間の増加率により決定した。虚脱しなかった
化合物処理動物は１００チ保護されたものとみなした。
化合物を１チメチルセルロース中溶液として５キ／ｋ１
．（１ｍ／Ｉｆ一体重）の濃度で投与し、動物を３０分
後標準ヒスタミンエアロゾールで攻撃した。
．（１ｍ／Ｉｆ一体重）の濃度で投与し、動物を３０分
後標準ヒスタミンエアロゾールで攻撃した。
媒体処理対照群の平均窒息性虚脱時間に対する化合物処
理動物群のそれにおける増加の有意性を５ｔｕｄｅｎｔ
の「を検定」を用いて決定した。
理動物群のそれにおける増加の有意性を５ｔｕｄｅｎｔ
の「を検定」を用いて決定した。
結果を以下に示す。
実施例３ ５シ勺 ５ １９３．０±７
．０”脣ｐ（０，００１（５ｔｕｄｅｎｔのｔ検定）代
理人 弁理士 秋 沢 政 光 ｔｔｌ！１名
．０”脣ｐ（０，００１（５ｔｕｄｅｎｔのｔ検定）代
理人 弁理士 秋 沢 政 光 ｔｔｌ！１名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） ｛式中、Ｒ＿１及びＲ＿２の一方は水素またはＣ＿１＿
−＿４アルキルであり、そして他方はＣ＿１＿−＿４ア
ルキルであるか、またはＲ＿１及びＲ＿２は一緒になつ
てＣ＿２＿−＿５ポリメチレンであり、 Ｒ＿３は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ
またはＣ＿１＿−＿７アシルオキシであり、そしてＲ＿
４は水素であるか、またはＲ＿３及びＲ＿４は一緒にな
つて結合であり、 Ｒ＿５は水素；３個以下のハロ原子により、ヒドロキシ
、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキ
シカルボニル、カルボキシ、または１または２個の独立
したＣ＿１＿−＿６アルキル基で置換されていてもよい
もしくばＣ＿４＿−＿５ポリメチレンでジ置換されてい
てもよいアミノにより置換されていてもよいＣ＿１＿−
＿６アルキル；Ｃ＿２＿−＿６アルケニル；Ｃ＿１＿−
＿６アルキルもしくはＣ＿１＿−＿６アルケニル基によ
りまたは３個以下のハロ原子で置換されていてもよいＣ
＿１＿−＿６アルカノイル基により、Ｃ＿１＿−＿６ア
ルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシもしくばハロゲンで
置換されていてもよいフェニル基により置換されていて
もよいアミノ；またはアリールもしくはヘテロアリール
、但しいずれもＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿
６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオルメ
チル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１＿−＿１＿２カルボキシ
ル系アシル、または１または２個のＣ＿１＿−＿６アル
キル基で置換されていてもよいアミノもしくはアミノカ
ルボニルからなる群から選択された１個以上の基または
原子により置換されていてもよく；または（Ｘが０であ
る場合）、Ｒ＿５はカルボキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコ
キシカルボニル、または１または２個のＣ＿１＿−＿６
アルキル基により置換されていてもよいアミノカルボニ
ルからなる群から選択され、そしてＲ＿６は水素または
Ｃ＿１＿−＿６アルキルであり、あるいは Ｒ＿５及びＲ＿６は一緒になつて −ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ＿２）ｍ−〔
式中、ｍ及びｎはｍ＋ｎが１または２であるように０〜
２であり）そしてＺはＣＨ＿２、Ｏ、ＳまたはＮＲ（式
中、Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿９アルキル、Ｃ＿２＿−＿
７アルカノイル、フェニル環またはナフチル環上で１ま
たは２個のＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６ア
ルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよい
フェニルＣ＿１＿−＿４アルキル、ナフチルカルボニル
、フェニルカルボニルまたはベンジルカルボニルである
か、またはＲはヘテロアリールカルボニルである）であ
る〕であり、Ｘは酸素または硫黄であるか、あるいは Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｘ及びＮは一緒になつてフェニル環に
おいて上記Ｒについて定義されたように置換されていて
もよいテトラヒドロイソキノリノンまたはテトラヒドロ
イソキノリン−チオンであり、４位の窒素含有基はＲ＿
３がヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシまたはＣ＿
１＿−＿７アシルオキシであるときＲ＿３基に対してト
ランスである｝で表わされる化合物またはその医薬とし
て適当な塩。 （２）Ｒ＿１及びＲ＿２はいずれもメチルである特許請
求の範囲第（１）項記載の化合物。 （３）Ｒ＿５はヒドロキシであり、そしてＲ＿６は水素
であるか、またはＲ＿５及びＲ＿６は一緒になつて結合
である特許請求の範囲第（１）または（２）項記載の化
合物。 （４）Ｒ＿５及びＲ＿６は結合して特許請求の範囲第（
１）項におけると同一の意義を有する −ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ＿２）ｍ−を
形成する特許請求の範囲第（１）〜（３）項のいずれか
一つの項に記載の化合物。 （５）Ｒ＿５はメチルであるかまたはＲ＿５はいずれも
特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を有す
る置換されていてもよいフェニルまたはアミノであり、
そしてＲ＿６はメチル、エチルまたは水素である特許請
求の範囲第（１）〜（４）項のいずれか一つの項に記載
の化合物。 （６）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）２Ｈ−ピラ
ノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−オール。 （７）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）２Ｈ−ピラ
ノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−オール。 （８）トランス−４−アセチルアミノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ−〔３，２−ｃ〕
ピリジン−３−オール。 （９）トランス−４−（４−フルオルベンゾイルアミノ
）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラ
ノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−オール。 （１０）２，２−ジメチル−４−（２−オキソピペリジ
ン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
。 （１１）トランス−４−（２−フルオルベンゾイルアミ
ノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピ
ラノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−オール。 （１２）トランス−４（３−フルオルベンゾイルアミノ
）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラ
ノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−オール。 （１３）トランス−４−（２，４−ジフルオルベンゾイ
ルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−オール。 （１４）トランス−４−（２，６−ジフルオルベンゾイ
ルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−オール。 （１５）トランス−４−（Ｎ−アセチル−２−オキソピ
ペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−オ
ール。 （１６）トランス−４−（２−オキソピペラジン−１−
イル）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
ピラノ−〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−オール。 （１７）２，２−ジメチル−４−（２−オキソピペラジ
ン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
。 （１８）特許請求の範囲第（１）〜（１７）項のいずれ
か一つの項に記載の化合物のＮ−オキシド （１９）ｉ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第（１）項
におけると同一の意義を有し、Ｒ＿３＾１はヒドロキシ
、Ｃ＿１＿−６アルコキシまたはＣ＿１＿−＿７アシル
オキシであり、そしてＲ＿６＾１は水素またはＣ＿１＿
−＿６アルキルであり、Ｒ＿６＾１ＮＨ基はＲ＿３＾１
基に対してトランスである）で表わされる化合物を ａ）式（III） Ｒ＿８−ＣＯ−Ｌ＿１（III） （式中、Ｌ＿１は離脱基であり、そしてＲ＿８は水素；
Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル；ハロゲン、ヒド
ロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６ア
ルコキシカルボニル、カルボキシ、またはＲ＿５につい
て特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を有
する置換されていてもよいアミノにより置換されていて
もよいＣ＿１＿−＿６アルキル；Ｃ＿２＿−＿６アルケ
ニル；またはＲ＿５について特許請求の範囲第（１）項
におけると同一の意義を有する置換されていてもよいア
リールもしくはヘテロアリール、または特許請求の範囲
第（１）項におけると同一の意義を有するＲ＿５に転換
されうる基である）で表わされるアシル化剤でアシル化
し、次いでＲ＿６が水素であり、かつＲ＿８がＹ（ＣＨ
＿２）ｚＬ（式中、ｚは３または４であり）そしてＹは
離脱基である）であるとき、得られた化合物を閉環し、
ｂ）式（IV） Ｘ＝Ｃ＝Ｎ．Ｒ＿１＿１（IV） （式中、Ｒ＿１＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、
Ｃ＿１＿−＿６アルケニル、３個以下のハロ原子により
置換されていてもよいＣ＿１＿−＿６アルカノイル、ま
たはＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキ
シもしくはハロゲンにより置換されていてもよいフェニ
ルであり；そしてＸは酸素または硫黄である）で表わさ
れるアシル化剤でアシル化し、次いでＲ＿１＿１が水素
であるとき、所望ならばＲ＿１＿１を転換し、または ｉｉ）得られる式（ I ）で表わされる化合物において
、Ｒ＿５及びＲ＿６が一緒になつて結合しているかまた
はＲ＿５がアミノカルボニルであるとき、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第（１）項
におけると同一の意義を有する）で表わされる化合物を
式（VI） Ｒ＿１＿３ＮＨＣＯＲ＿１＿２（VI） （式中、Ｒ＿１＿３は特許請求の範囲第（１）項におけ
ると同一の意義を有するＲ＿６であり、そしてＲ＿１＿
２はアミノカルボニルであり；Ｒ＿１＿２及びＲ＿１＿
３は一緒になつて−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｚ−（
ＣＨ＿２）ｍ−であるか、またはＲ＿１＿３ＮＨＣＯＲ
＿１＿２はテトラヒドロイソキノリノンである）で表わ
される化合物と反応させ； 所望ならば、得られた化合物中のＲ＿３を他のＲ＿３に
転換し；得られた化合物中のＲ＿３及びＲ＿４が各々ヒ
ドロキシ及び水素である場合、所望ならば化合物を脱水
することによりＲ＿３及びＲ＿４が一緒になつて結合で
ある他の化合物を与え、かつ所望ならば得られたＲ＿３
及びＲ＿４が一緒になつて結合である化合物を還元する
することによりＲ＿３及びＲ＿４が各々水素である他の
化合物を与え、そして所望ならば得られた化合物中のＲ
＿６−Ｎ−ＣＯ−Ｒ＿５基をチア化することによりＸが
硫黄である化合物を与え、そして所望ならばその医薬と
して適当な塩を形成することからなることを特徴とする
特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその医薬
として適当な塩の製造方法。 （２０）特許請求の範囲第（１９）項におけると同一の
意義を有する式（II）または（III）で表わされる化合
物または式（VIII）または（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）▲数式、化
学式、表等があります▼（IX） で表わされる化合物。 （２１）２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ
〕ピリジン （２２）トランス−３−ブロム−３，４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
−４−オール。 （２３）３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４
−エポキシ−２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジン（２
４）特許請求の範囲第（１）〜（１８）項のいずれか一
つの項に記載の化合物またはその医薬として適当な塩及
び医薬として適当な担体を含むことを特徴とする医薬組
成物。 （２５）実施例に関連させて実質的に本明細書中に記載
した特許請求の範囲第（１）〜（１８）項のいずれか一
つの項に記載の化合物。
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