DK162445B

DK162445B - Pyranopyridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende pyranopyridinerne

Info

Publication number: DK162445B
Application number: DK268786A
Authority: DK
Inventors: John Morris Evans; Geoffrey Stemp; Frederick Cassidy
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1985-06-08
Filing date: 1986-06-06
Publication date: 1991-10-28
Also published as: AU5845786A; DE3682331D1; DK268786D0; GR861484B; PT82728A; ES8802228A1; ES555834A0; PT82728B; NZ216436A; DK268786A; ES557743A0; ES8801659A1; EP0205292A2; JPS61293984A; ES8802053A1; CA1301759C; US4812459A; EP0205292B1; JPH0784470B2; DK162445C

Description

DK 162445 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pyranopyridiner med farmakologisk virkning, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelserne.

EP 76075, 91748, 93535, 95316, 107423, 120426, 120427, 126311 og 5 126367 beskriver klasser af benzopyran-forbindelser, der er beskrevet som havende blodtrykssænkende virkning eller antihypertensiv virkning.

Der er nu blevet udviklet en strukturelt distinkt klasse forbindelser, som er pyranopyridiner, der er substitueret i 4-stillingen med 10 et cyclisk eller acyclisk amid, idet nitrogenatomet i amiddelen er bundet direkte til carbonatomet i 4-stillingen. Sådanne pyranopyridiner har vist sig at have blodtryks sænkende virkning, der er nyttig ved behandling af hypertension. Endvidere formodes disse forbindelser at være K+-kanalaktivatorer, hvilket viser, at de har potentiel 15 anvendelse ved behandling af lidelser, som er forbundet med kontraktion af den glatte muskulatur i mave-tarmkanalen, luftvejene, uterus eller urinvejene. Sådanne lidelser omfatter peptisk ulcus, irritabel tarmsyndrom og divertikulær sygdom, reversibel luftvejsobstruktion og astma, for tidlig fødsel og inkontinens. De indikeres også til poten-20 tiel anvendelse ved behandling af cardiovaskulære lidelser ud over hypertension såsom kongestiv hjertesvigt, angina, perifervaskulær sygdom og cerebralvaskulær sygdom.

På grund af den meget væsentlige kemiske forskel mellem de kendte blodtrykssænkende benzopyraner og pyranopyridineme ifølge den fore-25 liggende opfindelse, må det anses for uventet, at den nye forbindelsesklasse ifølge opfindelsen har den nyttige blodtrykssænkende virkning såvel som de andre anførte nyttige virkninger.

Den foreliggende opfindelse angår således en forbindelse med den almene formel I

DK 162445B

2 r*

R6V^C=X

>sj^:84 f II i—!>3 k^A.0Jr-R2

R1 I

hvor én af R^ og R£ betegner hydrogen eller 0^.4-alkyl, og den anden 5 betegner G^.4-alkyl·, eller Rj^ og R2 tilsammen betegner C2_5-polyme-thylen, enten R3 betegner hydrogen, hydroxy, C^.g-alkoxy eller C^.y-usubsti-tueret carboxylisk acyloxy, og R4 betegner hydrogen, eller R3 og R4 tilsammen udgør en binding, 10 R5 betegner hydrogen, C^.g-alkyl eventuelt substitueret med op til tre halogenatomer, hydroxy, C^.g-alkoxy, C^.g-alkoxycarbonyl, carboxy eller amino, der eventuelt er substitueret med én eller to uafhængige C^_g-alkylgrupper eller disubstitueret med C4_5-polymethylen; C2_g-alkenyl, amino, der eventuelt er substitueret med C^.g-alkyl 15 eller C2_g-alkenyl eller med en _g-alkanoylgruppe, der eventuelt er substitueret med op til tre halogenatomer, phenyl, som eventuelt er substitueret med C^.g-alkyl, C^.g-alkoxy eller halogen; eller phenyl, naphthyl eller 5- eller 6-leddet monocyclisk eller 9- eller 10-leddet bicyclisk heteroaryl indeholdende ét, to eller tre heteroatomer valgt 20 blandt oxygen, nitrogen og svovl, og som i tilfælde af, at der er flere end ét heteroatom, er ens eller forskellige, hvilke grupper hver især eventuelt er substitueret med én eller flere grupper eller atomer valgt blandt Cg-alkyl, C^.g-alkoxy, hydroxy, halogen, tri-fluormethyl, nitro, cyano, C^.j^-carboxylisk acyl eller amino eller 25 aminocarbonyl, der eventuelt er substitueret med én eller to C^.g-al-kylgrupper; eller (når X betegner 0) R5 er valgt blandt carboxy, Cj__g-alkoxycarbonyl eller aminocarbonyl, der eventuelt er substitueret med én eller flere C^ _ g-alkylgrupper, og 3

DK 162445 B

Rg betegner hydrogen eller C^_g-alkyl; eller R5 og Rg tilsammen er -CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m-, hvor m og n hver er 0, 1 eller 2, således at m + n er 1 eller 2, og Z betegner 0¾. 0, S eller NR, hvor R betegner hydrogen, Cg-alkyl, C2_7-alkanoyl, phenyl-C^.4-5 alkyl, -naphthylcarbonyl, phenylcarbonyl eller benzylcarbonyl, der eventuelt er substitueret i phenyl- eller naphthylringen med én eller to af Cj^.g-alkyl, C^.g-alkoxy eller halogen; eller R betegner hetero-arylcarbonyl, hvor heteroaryl betegner 5- eller 6-leddet monocyclisk eller 9- eller 10-leddet bicyclisk heteroaryl indeholdende ét, to 10 eller tre heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, og som i tilfælde af, at der er flere end ét heteroatom, er ens eller forskellige; X betegner oxygen eller svovl; eller R5, Rg, C=X og N tilsammen betegner tetrahydroisoquinolinon eller te-15 trahydroisoquinolinthion, der eventuelt er substitueret i phenylring-en med substituenten R defineret ovenfor; den nitrogenholdige gruppe i 4-stillingen er trans i forhold til R3-gruppen, når R3 betegner hydroxy, C^.g-alkoxy eller C^.y-usubsti-tueret carboxylisk acyloxy, 20 eller et N-oxid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Fortrinsvis betegner R^ og R2 begge 0^.4-alkyl, især begge methyl.

Når R3 betegner C^.g-alkoxy, og R4 betegner hydrogen, er foretrukne eksempler på R3 methoxy og ethoxy, hvoraf methoxy er mest foretrukket. Når R4 betegner hydrogen, er en foretrukken klasse af R3 usub-25 stitueret carboxylisk acyloxy såsom usubstitueret aliphatisk acyloxy.

Det er imidlertid mere foretrukket, at R3 og R4 tilsammen udgør en binding, eller at R3 og R4 begge betegner hydrogen, eller især at R3 betegner hydroxy, og R4 betegner hydrogen.

Eksempler på R5, når R5 betegner C]^. g-alkyl, omfatter methyl, ethyl 30 og n- og isopropyl. Fortrinsvis er en sådan R5 methyl.

4

DK 162445 B

En tindergruppe af R5, når R5 betegner C^.g-alkyl substitueret med halogen, er C-^.g-alkyl substitueret med fluor, chlor eller brom. Eksempler herpå omfatter methyl eller ethyl, der for enden er substitueret med én, to eller tre fluor-, chlor- eller bromatomer.

5 Eksempler på R5, når R5 betegner C^.g-alkyl substitueret med hydroxy, omfatter methyl eller ethyl, der for enden er substitueret med hydroxy.

En undergruppe af R5, når R5 betegner C^.g-alkyl substitueret med Cj^.g-alkoxy, er Cj__g-alkyl substitueret med methoxy eller ethoxy.

10 Eksempler herpå omfatter methyl eller ethyl, der for enden er substitueret med methoxy eller ethoxy.

En undergruppe af R5, når R5 betegner C^.g-alkyl substitueret med C^.g-alkoxycarbonyl, er C^.g-alkyl substitueret med methoxycarbonyl eller ethoxycarbonyl. Eksempler herpå omfatter methyl eller ethyl, 15 som for enden er substitueret med methoxycarbonyl eller ethoxycarbonyl .

Eksempler på R5, når R5 betegner C^.g-alkyl substitueret med carboxy, omfatter methyl eller ethyl, der for enden er substitueret med carboxy.

20 Eksempler på R5, når R5 betegner alkyl substitueret med amino, der eventuelt er substitueret med én eller to uafhængige C^.g-alkylgrupper, omfatter en gruppe (CH2)nNRgR^ø> hvor n er 1-6, og Rg og R^q hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller C^.g-alkyl eller tilsammen er C4- eller C5-polymethylen. Eksempler på n omfatter 25 1 og 2, især 1. Fortrinsvis betegner Rg og R^q hver især uafhængigt af hinanden hydrogen eller methyl.

Eksempler på R5, når R5 betegner C2. g-alkenyl, omfatter vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 1-methylvinyl, but-l-enyl, but-2-enyl, but-3--enyl, 1-methylenpropyl eller l-methylprop-2-enyl, i både deres E- og 30 Z-former, når der forekommer stereoisomer!.

5

DK 162445 B

Eksempler på R5, når R5 betegner amino, der eventuelt er substitueret som angivet ovenfor, omfatter amino, der eventuelt er substitueret med methyl, ethyl, propyl, butyl, allyl eller trichloracetyl eller med en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med én methyl, 5 methoxy eller chlor, især amino, methylamino og phenylamino, der eventuelt er substitueret i phenylringen med én methyl, methoxy eller chlor.

Når R5 betegner phenyl eller naphthyl, er phenyl foretrukket.

En fore trukken undergruppe af R5 i betydningen 5- eller 6-leddet 10 monocyclisk eller 9- eller 10-leddet bicyclisk heteroaryl eller af heteroaryl i en R-del i Z er 5- eller 6-leddet monocyclisk heteroaryl.

Eksempler på 5- eller 6-leddet monocyclisk heteroaryl indeholdende ét, to eller tre heteroatomer, som er valgt blandt oxygen, nitrogen 15 og svovl, omfatter furyl, thienyl, pyrryl, oxazolyl, thiazolyl, im- idazolyl og thiadiazolyl og pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazyl og triazyl. Foretrukne eksempler på sådanne grupper omfatter furanyl, thienyl, pyrryl og pyridyl, især 2- og 3-furyl, 2- og 3-pyrryl, 2- og 3-thienyl og 2-, 3- og 4-pyridyl.

20 Eksempler på 9- eller 10-leddet bicyclisk heteroaryl, der indeholder ét, to eller tre heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, omfatter benzofuranyl, benzothienyl, indolyl og indazolyl, quinolyl og isoquinolyl og quinazolyl. Foretrukne eksempler på sådanne grupper omfatter 2- og 3-benzofuryl, 2- og 3-benzothienyl, 2- og 3-indolyl og 25 2- og 3-quinolyl.

Fortrinsvis er antallet af grupper eller atomer til eventuel substitution af phenyl, naphthyl eller heteroaryl én, to, tre eller fire.

Foretrukne eksempler på grupper eller atomer til eventuel substitution af phenyl, naphthyl eller heteroaryl omfatter methyl, methoxy, 30 hydroxy, chlor, fluor, nitro eller cyano, især fluor.

DK 162445 B

En undergruppe af R5 er phenyl eller naphthyl eller 5- eller 6-leddet monocyclisk eller 9- eller 10-leddet bicyclisk heteroaryl indeholdende ét, to eller tre heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, og som i tilfælde af, at der er flere end ét heteroatom, er 5 ens eller forskellige, idet phenyl, naphthyl eller heteroaryl eventuelt er substitueret med én, to, tre eller fire grupper eller atomer valgt blandt C^.g-alkyl, C^.g-alkoxy, halogen, trifluormethyl, nitro eller cyano. En fore trukken undergruppe af phenyl, der eventuelt er substitueret som angivet ovenfor, er phenyl, 4-substitueret phenyl, 10 3-substitueret phenyl, 2-substitueret phenyl, 2,4-, 2,6- og 3,4-di- substitueret phenyl og 3,4,5-trisubstitueret phenyl.

En foretrukken undergruppe af 5- eller 6-leddet monocyclisk eller 9-eller 10-leddet bicyclisk heteroaryl indeholdende ét, to eller tre heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, og som i til-15 fælde af, at der er flere end ét heteroatom, er ens eller forskellige, hvilken gruppe eventuelt er substitueret som angivet ovenfor* er usubstitueret eller monosubstitueret 5- eller 6-leddet monocyclisk eller 9- eller 10-leddet bicyclisk heteroaryl, især usubstitueret 5-eller 6-leddet monocyclisk eller 9- eller 10-leddet bicyclisk hetero-20 aryl.

Når X er 0, omfatter eksempler på R5 også carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl og dimethylamino-carbonyl.

Når R5 og Rg tilsammen er -CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m- som ovenfor defi-25 neret, er det resulterende radikal, der substituerer pyranopyridinen i 4-stillingen, fortrinsvis enten pyrrolidonyl eller piperidonyl.

Andre eksempler på 4-substituenter, når R5 og Rg er forbundne, omfatter de i EP 107423 beskrevne substituenter.

Når Z er forskellig fra CH2, er m ofte 0 eller 1, og n er ofte 0 30 eller 1. Hensigtsmæssige eksempler på R, når Z betegner NR, omfatter hydrogen, methyl, ethyl, n- og isopropyl, n-, sek.- og tert.butyl, benzyl, phenylcarbonyl eller benzylcarbonyl, der eventuelt er substitueret i phenyIringen med methyl, methoxy, chlor eller brom; furyl-carbonyl, thienylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl eller indolylcarbonyl. R

7 '

DK 162445 B

betegner fortrinsvis hydrogen, methyl, n-butyl, acetyl, benzyl, ben-zylcarbonyl, phenylearbonyl eller furylcarbonyl. R betegner især hydrogen.

Foretrukne eksempler på R5 og Rg er, at Rg betegner methyl eller ha-5 logenphenyl såsom 2- eller 4-fluorphenyl, og Rg betegner hydrogen, og R5 og Rg tilsammen er C3- eller C4-polymethylen.

X er fortrinsvis oxygen.

Eksempler på et farmaceutisk acceptabelt salt af en forbindelse med den almene formel I, når forbindelsen indeholder en saltdannende sub-10 stituent, som er en eventuelt substitueret aminogruppe, omfatter syreadditionssalte såsom hydrochlorid- og hydrobromidsaltene. En sådan saltdannende gruppe kan være inden i en R5-gruppe. En carboxy-gruppe i R5 kan også forsaltes til dannelse af metalsalte såsom alkalimetalsalte eller eventuelt substituerede ammoniumsalte.

15 Det er klart, at pyridinerne i forbindelsen med den almene formel I også kan forsaltes til dannelse af pyridinsalte med syrer såsom med HCl og HBr. Alternativt kan indre salte såsom N-oxidet dannes ved persyreoxidation af den tilsvarende forbindelse med den almene formel I.

20 Forbindelserne med den almene formel I kan også foreligge som sol-vater såsom hydrater, og opfindelsen omfatter også disse; sådanne solvater er omfattet, nårsomhelst der. i den foreliggende beskrivelse refereres til en forbindelse med den almene formel I.

Forbindelserne med den almene formel I, hvor R3 betegner hydrogen, 25 hydroxy, C^.g-alkoxy eller Cj^.y-usubstitueret carboxylisk acyloxy, og R4 betegner hydrogen, er asymmetriske og kan derfor foreligge i form af optiske isomerer.

Den foreliggende opfindelse omfatter alle sådanne isomerer individuelt og som blandinger såsom racemater.

8

DK 162445 B

Eksempler på forbindelser med den almene formel I omfatter de i eksemplerne nedenfor fremstillede forbindelser.

Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I eller et farmaceu-5 tisk acceptabelt salt deraf, ved hvilken fremgangsmåde

i) en forbindelse med den almene formel II

R^NH

^31 I il 3 ΊΙ R1 hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, R3I- betegner hy-10 droxy, C^.g-alkoxy eller G^.^-usubstitueret carboxylisk acyloxy, betegner hydrogen, og Rg^- betegner hydrogen eller C-^.g-alkyl, idet Rg^NH-gruppen er trans i forhold til Rø^--gruppen, acyleres

a) med et acyleringsmiddel med den almene formel III

Rg-CO-L]^ II

15 hvor L-j_ betegner en fraspaltelig enhed, og Rg betegner hydrogen, C1 _ g - alkoxycarbonyl, C^_g-alkyl, der eventuelt er substitueret med op til 3 halogenatomer, hydroxy, C^.g-alkoxy, C^_ g-alkoxycarbonyl , carboxy eller amino, der eventuelt er substitueret som anført ovenfor for R5, C2_g-alkenyl eller phenyl, naphthyl eller 20 5- eller 6-leddet monocyclisk eller 9- eller 10-leddet bicyclisk heteroaryl indeholdende ét, to eller tre heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, og som i tilfælde af, at der er flere end ét heteroatom, er ens eller forskellige, og som eventuelt er substitueret som angivet ovenfor for R5, eller en 25 gruppe, der kan omdannes til R5 som angivet ovenfor, eller Y(CH2)z, hvor z er 3 eller 4, og Y er en fraspaltelig enhed, når Rg er hydrogen, hvorefter den resulterende forbindelse cycli- 9

DK 162445 B

seres, når Rg betegner hydrogen, og Rg betegner Y(CH2)2, hvor z er 3 eller 4, og Y betegner en fraspaltelig enhed,

b) med en forbindelse med den almene formel IV

X-C-N.R^ IV

5 hvor Rj_j_ betegner hydrogen, C^. g-alkyl, C2. g -alkenyl, C-^.g-alka- noyl, der eventuelt er substitueret med op til tre halogenatomer, eller phenyl, der eventuelt er substitueret med C^.g-alkyl, C^.g-alkoxy eller halogen; og X betegner oxygen eller svovl, efterfulgt af eventuel omdannelse af R]_j_, når R^ betegner 10 hydrogen til en gruppe defineret for R^j_, bortset fra hydrogen, eller ii) når R5 og Rg i den resulterende forbindelse med den almene formel I er forbundne, eller R5 betegner aminocarbonyl, en forbindelse med den almene formel V 15 R1

hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel VI

R13NHCOR12 VI

20 hvor R^3 er Rg som ovenfor anført, og Rj^ betegner aminocarbonyl, R^ og R^3 tilsammen er -CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m-, hvor n, m og Z har de ovenfor angivne betydninger, eller Rj^NHCORj^ betegner tetrahydroiso-quinolinon, hvorpå R3 i den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til en 25 anden R3; i det tilfælde, hvor R3 og R4 i den resulterende forbindelse er henholdsvis hydroxy og hydrogen, forbindelsen eventuelt de-

DK 162445B

10 hydratiseres, hvorved fås en anden forbindelse, hvor Rg og R4 tilsammen udgør en binding, og den resulterende forbindelse, hvor Rg og R4 tilsammen udgør en binding, eventuelt reduceres, hvorved fås en anden forbindelse, hvor R3 og R4 hver især betegner hydrogen, og 5 Rg-N-CO-Rg-gruppen i den resulterende forbindelse eventuelt thieres, hvorved fås en forbindelse, hvor X betegner svovl; og der eventuelt dannes et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

1 fremgangsmådevariant i) a), hvor en forbindelse med den almene formel II acyleres med et acyleringsmiddel med den almene formel III, 10 betegner den fraspaltelige enhed Lj_ en gruppe, som kan forskydes af en primær eller sekundær aminonukleofil. Eksempler på en sådan gruppe omfatter C^.4-alkanoy1oxy og halogen såsom chlor og brom eller hydroxy. Når den fraspaltelige enhed Lj^ er et hvilket som helst af disse eksempler, er acyleringsmidlet med den almene formel III enten en 15 syre, et syreanhydrid eller et syrehalogenid. Når det er et syrean-hydrid, kan det være et blandet eller simpelt anhydrid. Hvis det er et blandet anhydrid, kan det fremstilles in situ ud fra en carboxylsyre og et syrehalogenid, selv om dette er mindre foretrukket end anvendelse af selve halogenidet. Når betegner hydroxy, er kon-20 ventionelle koblingsmetoder, der anvender dicyclohexylcarbodiimid, velegnede.

I fremgangsmådevariant i) a), når R5 i den ønskede forbindelse med den almene formel I er en Rg-alkylgruppe, der er substitueret med eventuelt substitueret amino som ovenfor anført, foretrækkes det, at 25 R® betegner en gruppe, som kan omdannes til den substituerede alkyl-gruppe R5 som ovenfor anført, især at det er C^.g-alkyl substitueret med halogen, især brom. Rg-halogensubstituenten i den resulterende forbindelse fra fremgangsmådevariant i) a) kan omdannes til en R5-substituent, som er amino, der eventuelt er substitueret som 30 angivet ovenfor, ved en konventionel amineringsreaktion med ammoniak eller en tilsvarende alkyl- eller dialkylamin. Når Rg betegner C^.g-alkoxycarbonyl, kan den omdannes til R5, når R5 betegner car-boxy, ved konventionel hydrolyse.

Mindre foretrukne betydninger af Rg kan være g-alkyl substitueret 35 med beskyttet amino, beskyttet C _ g - alkylamino eller amino, som er 11

DK 162445 B

substitueret med to uafhængige _g-alkylgrupper, idet det er nødven digt at beskytte Rg aminofunktionen i fremgangsmådevariant i) a).

Når acyleringsmidlet med den almene formel III er et syreanhydrid, kan acyleringen af forbindelsen med den almene formel II udføres i 5 nærværelse af en syreacceptor såsom natriumacetat, eventuelt under anvendelse af anhydridet som opløsningsmiddel.

Når acyleringsmidlet med den almene formel III er et syrehalogenid, udføres acyleringen af forbindelsen med den almene formel II fortrinsvis i et ikke-vandigt medium såsom dichlormethan i nærværelse 10 af en syreacceptor såsom triethylamin, trimethylamin eller calcium-, kalium- eller natriumcarbonat.

Når acyleringsmidlet med den almene formel III er en syre, udføres acyleringen af en forbindelse med den almene formel II hensigtsmæssigt i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel såsom dicyclohexyldi-15 carbodiimid i et inert opløsningsmiddel såsom dimethylformamid ved en temperatur på fra 0eC til omgivelsestemperatur.

Når R3* i en forbindelse med den almene formel II betegner hydroxy, er der en risiko for en sidereaktion mellem hydroxy gruppen og acyleringsmidlet med den almene formel III. Imidlertid kan reaktionen 20 udføres under kontrollerede betingelser, således at kun aminen,

Rg^NH-, acyleres, fx under anvendelse af en C2_9-acyloxygruppe som den fraspaltelige enhed i acyleringsmidlet med den almene formel III, således som det er beskrevet ovenfor for et syreanhydrid, og/-eller ved at udføre reaktionen ved en relativt lav temperatur, fx 25 under 10eC. Alternativt kan R3I være C^.y-acyloxy i en forbindelse med den almene formel II, selv om dette er mindre foretrukket, hvis R3 i den resulterende forbindelse med den almene formel I skal være hydroxy, og omdannes til hydroxy efter omsætning med acyleringsmidlet med den almene formel III som beskrevet nedenfor.

30 Når Rg betegner Y(CH2)Z, hvor variabierne har den ovenfor anførte betydning, betegner den fraspaltelige enhed Y en gruppe, som kan forskydes af et sekundært aminonukleofil, som er nabostillet til en car-bonylfunktion. Et foretrukket eksempel er chlor.

DK 162445B

12

Cycliseringsreaktionen, når Rg betegner Y(CH2)Z> hvor variabierne har de ovenfor anførte betydninger, udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel såsom dimethylformamid.

I fremgangsmådevariant i) b), når Rj^ i en forbindelse med den almene 5 formel IV er -alkyl, C^.g-alkanoyl, der eventuelt er substitueret som angivet ovenfor, eller phenyl, der eventuelt er substitueret som angivet ovenfor, udføres reaktionen mellem forbindelserne med den almene formel II og IV fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom meth-ylenchlorid ved en temperatur under stuetemperatur, især under 10°C.

10 Når Rj^ betegner hydrogen, udføres reaktionen mellem forbindelserne med den almene formel II og IV fortrinsvis under anvendelse af et tilsvarende alkalimetalcyanat eller -thiocyanat, fx et natrium- eller kaliumcyanat eller -thiocyanat, i et eventuelt methanolisk vandigt medium, som er syrnet med en mineralsyre såsom vandig saltsyre. En 15 let forhøjet temperatur såsom 50-90eC er hensigtsmæssig.

I fremgangsmådevariant ii), hvor en forbindelse med den almene formel V omsættes med en forbindelse med den almene formel VI, er det særlig foretrukket, at omsætningen udføres under basiske betingelser for at lette dannelsen af anionen af forbindelsen med den almene formel VI, 20 fx i nærværelse af natriumhydrid.

Omsætningen af forbindelsen med den almene formel II med forbindelserne med den almene formel III eller IV medfører en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ betegner hydroxy, C^.g-alkoxy eller Ci_ 7-usubstitueret carboxylisk acyloxy, medens omsætningen af forbin-25 delsen med den almene formel V med forbindelsen med den almene formel VI medfører en forbindelse med den almene formel I, hvor Rg betegner hydroxy. Eksempler på eventuel omdannelse af Rg i en forbindelse med den almene formel I til en anden Rg er almindeligt kendte inden for området. Når fx Rg betegner hydroxy, kan det alkyleres under anven- 30 delse af et alkyliodid i et inert opløsningsmiddel såsom toluen i nærværelse af en base såsom kaliumhydroxid, eller det kan acyleres \mder anvendelse af et carboxylsyrechlorid eller -arihydrid i et ikke-hydroxylholdigt opløsningsmiddel i nærværelse af en syreaccep- 13

DK 162445 B

tor. Alternativt kan R3, når R3 betegner C^.y-usubstitueret carboxy-lisk acyloxy eller _ g - alkoxy, omdannes til hydroxy ved henholdsvis konventionel hydrolyse og dealkylering.

Den eventuelle dehydratisering af den resulterende forbindelse med 5 den almene formel I, hvor R3 og R4 betegner henholdsvis hydroxy og hydrogen, til en anden forbindelse med den almene formel I, hvor R3 og R4 tilsammen udgør en binding, kan udføres under konventionelle dehydratiseringsbetingelser, fx under anvendelse af et dehydrati-seringsmiddel såsom natriumhydrid i et inert opløsningsmiddel såsom 10 tørt tetrahydrofuran ved tilbagesvalingstemperatur.

Den eventuelle reduktion af den resulterende forbindelse med den almene formel I, hvor R3 og R4 tilsammen udgør en binding, til en anden forbindelse med den almene formel I, hvor R3 og R4 hver især betegner hydrogen, kan udføres ved hydrogenering under anvendelse af en kata-15 lysator, fx palladium-på-kul.

Den eventuelle thiering af Rg-N-CO-Rj-gruppen i en forbindelse med den almene formel 1 til dannelse af en anden forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner svovl, udføres fortrinsvis under anvendelse af sædvanlige thieringsmidler såsom hydrogensulfid, phos-20 phorpentasulfid og Lawessons reagens (p-methoxyphenylthiophosphin-sulfid-dimer), Anvendelsen af hydrogensulfid og phosphorpentasulfid kan føre til sidereaktioner, hvorfor anvendelsen af Lawessons reagens foretrækkes.

Thieringsreaktionsbetingelserne er konventionelle for det anvendte 25 thieringsmiddel. Fx er anvendelsen af hydrogensulfid fortrinsvis syrekatalyseret med fx hydrogenchlorid i et polært opløsningsmiddel såsom eddikesyre eller ethanol. Den foretrukne anvendelse af Lawessons reagens udføres fortrinsvis under tilbagesvaling i et tørt opløsningsmiddel såsom toluen eller methylenchlorid.

30 Den eventuelle dannelse af et farmaceutisk acceptabelt salt kan udføres på sædvanlig måde. Det er klart, at dannelse af et N-oxid ved oxidation kan påvirke andre substituenter, og der skal om nødvendigt

14 DK 162445 B

foretages en hensigtsmæssig modifikation af reaktionsbetingelser og/eller beskyttelse.

En forbindelse med den almene formel II kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel V som anført ovenfor med en 5 forbindelse med den almene formel VII

1¾½¾ VII

hvor Rgl har den ovenfor anførte betydning, og K.3^· hydroxy i den resulterende forbindelse med den almene formel II eventuelt omdannes til en anden R.3^-.

10 Omsætningen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom en

Cyy alkohol, især methanol, ethanol eller propanol, ved omgivelsestemperatur eller forhøjet temperatur, fx 12-100^0. Reaktionen forløber særlig let, hvis den udføres i ethanol under tilbagesvaling.

Den resulterende forbindelse med den almene formel II kan isoleres 15 fra reaktionsblandingen ved fjernelse af opløsningsmidlet, fx ved afdampning under reduceret tryk. En eventuelt epoxidurenhed kan fjernes på sædvanlig måde, fx ved chromatografi.

Den eventuelle omdannelse af hydroxygruppen for R3* i den resulterende forbindelse med den almene formel II til C^.g-alkoxy eller 20 acyloxy kan udføres som beskrevet ovenfor i forbindelse med den tilsvarende omdannelse af R3 i en forbindelse med den almene formel I.

En forbindelse med den almene formel V kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel VIII

OH

-Br

Uso/-»2

Ri 25 15

DK 162445 B

hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, idet bromatomet er i trans i forhold til hydroxygruppen, med en base såsom kaliumhydroxid i et opløsningsmiddel såsom ether eller vandig dioxan. Det foretrækkes, at forbindelsen med den almene formel V anvendes direkte i 5 reaktionen med forbindelsen med den almene formel VI.

En forbindelse med den almene formel VIII kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel IX

fY\_ » R1 10 hvor Rj^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, med N-bromsuccinimid i et opløsningsmiddel såsom vandigt dimethylsulfoxid.

En forbindelse med den almene formel VIII kan fremstilles analogt med fremgangsmåder, som er beskrevet i ovennævnte europæiske offentliggørelsesskrifter, dvs. ved den nedenfor viste fremgangsmåde:

DK 162445B

16

aCH

(a) ^ N^s C

OH

'*1 R-j (b) R, — C-C-CH ^ “ 00<,! (C)

OH

vvJv ^Br I 11 I tvin) ν^Λ'2

RI

a) stuetemperatur; NaOH/40% benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid i methanol; 5 b) varme i o-dichlorbenzen; c) N-bromsuccinimid/dimethylsulfoxid/vand.

Som anført ovenfor kan nogle af forbindelserne med den almene formel I foreligge i optisk aktiv form, og fremgangsmådevarianteme ifølge opfindelsen giver blandinger af sådanne former. De individuelle enan-10 tiomerer kan opspaltes ved sædvanlige metoder.

Det foretrækkes, at forbindelserne med den almene formel I isoleres i i det væsentlige ren, farmaceutisk acceptabel form.

17 '

DK 162445 B

Mellemprodukterne med de almene formler II, V, VIII og IX formodes at være hidtil ukendte. Mellemprodukterne med de almene formler III, IV, VI eller VII er kendte og kan fremstilles i henhold til en hensigtsmæssig kendt fremgangsmåde.

5 Som tidligere anført har forbindelserne med den almene formel I vist sig at have blodtrykssænkende virkning. De er derfor nyttige ved behandling af hypertension. De kan også være af potentiel anvendelighed ved behandling af andre lidelser som beskrevet ovenfor.

Den foreliggende opfindelse angår derfor et farmaceutisk præparat, 10 der omfatter en forbindelse med den almene formel I eller et N-oxid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. Den foreliggende opfindelse angår især et anti-hypertensivt farmaceutisk præparat, der omfatter en antihypertensivt virksom mængde af en forbindelse med den almene formel I eller et 15 farmaceutisk acceptabelt salt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer.

Præparaterne formuleres fortrinsvis til oral indgift. De kan imidlertid tilpasses andre indgiftsveje, fx parenteral indgift for patienter, der lider af hjertestop. Andre alternative indgiftsveje omfatter 20 sublingual eller transdermal indgift. Et præparat kan have form af en spray, aerosol eller anden sædvanlig inhalationsmetode til behandling af astma.

Præparaterne kan have form af tabletter, kapsler, pulvere, granuler, pastiller, suppositorier, rekonstituerbare pulvere eller flydende 25 præparater såsom orale eller sterile parenterale opløsninger eller suspensioner.

For at opnå konsekvens i indgiften foretrækkes det, at et præparat ifølge opfindelsen har enhedsdosisform.

Enhedsdosisformer til oral indgift kan være tabletter og kapsler og 30 kan indeholde sædvanlige excipienser såsom bindemidler, fx sirup, acaciagummi, gelatine, sorbitol, traganth eller polyvinylpyrrolidon; fyldstoffer, fx lactose, sukker, majsstivelse, calciumphosphat, sor- 18

DK 162445 B

bitol eller glyciti; tabletteringsglittemidler, fx magnesiumstearat; sprængmidler, fx stivelse, polyvinylpyrrolidon, natriumstivelses -glyeollat eller mikrokrystallinsk cellulose; eller farmaceutisk acceptable befugtningsmidler såsom natriumlaurylsulfat.

5 De faste orale præparater kan fremstilles ved sædvanlige metoder til blanding, påfyldning eller tablettering. Gentagne blandingsoperationer kan anvendes for at fordele det aktive middel grundigt i præparater, der anvender store mængder fyldstof. Sådanne operationer er naturligvis velkendte. Tabletterne kan overtrækkes i henhold til 10 velkendte metoder inden for normal farmaceutisk praksis, især med et enterisk overtræk.

Orale flydende præparater kan være i form af fx emulsioner, sirupper eller eliksirer eller kan foreligge som et tørt produkt til rekonstituering med vand eller en anden hensigtsmæssig bærer før anvendelse.

15 Sådanne flydende præparater kan indeholde konventionelle tilsætningsstoffer såsom suspenderingsmidler, fx sorbitol, sirup, methylcellu-lose, gelatine, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminiums tear at gel eller hydrogenerede spiseolier; emulgatorer, fx lecithin, sorbitanmonooleat eller acaciagummi; ikke-vandige bærere (som 20 kan omfatte spiseolier), fx mandelolie, fraktioneret kokosolie, olieagtige estere såsom estere af glycerol, propylenglycol eller ethylalkohol; konserveringsmidler, fx methyl- eller propyl-p-hydroxy-benzoat eller sorbinsyre; og om ønsket sædvanlige smags- eller farvestoffer.

25 Til parenteral indgift fremstilles flydende enhedsdosisformer under anvendelse af forbindelsen og en steril bærer, idet forbindelsen afhængigt af den anvendte koncentration kan være enten suspenderet eller opløst i bæreren. Til fremstilling af opløsningen kan forbindelsen opløses i vand til injektion og filtersteriliseres før på-30 fyldning i en hensigtsmæssig flaske eller ampul og forsegling. Ad-juvanser såsom et lokalanæstetikum, et konserveringsmiddel og puf-ringsmidler kan fordelagtigt være opløst i bæreren. For at forøge stabiliteten kan præparatet fryses efter påfyldning i hætteglasset, og vandet kan fjernes i vakuum. Parenterale suspensioner fremstilles 35 på i det væsentlige samme måde med undtagelse af, at forbindelsen 19

DK 162445 B

suspenderes i bæreren i stedet for at blive opløst, og sterilisering kan ikke udføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved udsættelse for ethylenoxid før suspension i den sterile bærer. Et overfladeaktivt middel eller befugtningsmiddel inkorporeres fordel-5 agtigt i præparatet for at lette ensartet fordeling af forbindelsen.

Præparaterne kan indeholde 0,1-99 vægtprocent, fortrinsvis 10-60 vægtprocent, af det aktive materiale afhængigt af indgiftsmetoden.

En effektiv mængde afhænger af den relative virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen, sværhedsgraden af den hypertension, som 10 behandles, og patientens vægt. Imidlertid kan en enhedsdosisform af et præparat ifølge opfindelsen indeholde 1-100 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen, især 2-50 mg, fx 5-25 mg såsom 6, 10, 15 eller 20 mg. Sådanne præparater kan indgives 1-6 gange dagligt, især 2-4 gange dagligt, på en sådan måde, at den daglige dosis er 5-200 mg for et 15 voksent menneske på 70 kg, især 10-100 mg.

Ingen toxikologiske virkninger er indikeret i de ovennævnte dos is-områder.

Den foreliggende opfindelse angår endvidere en forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til an-20 vendelse ved behandling eller profylakse af hypertension.

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående fremstillinger, der beskriver fremstillingen af mellemprodukter, og eksempler, der beskriver fremstillingen af forbindelser med den almene formel I.

DK 162445B

20 FREMSTILLING 1 2, 2-Dimeth.yl-2H-pyrano[3,2-cjpyridin

KA J--CH3 <D1V

° 'CH3 5 32,0 g p-hydroxypyridin, 50,7 g 40%'s benzyltrimethylammoniumhydroxid i MeOH og 37,4 g 3-methyl-3-chlorbut-l-yn blev opløst i 150 ml CH2CI2. Til denne omrørte opløsning sattes 14,5 g NaOH-pellets opløst i 150 ml vand, og den resulterende blanding blev omrørt kraftigt ved stuetemperatur i 3,75 dage. Faserne blev adskilt, og den vandige fase 10 blev yderligere ekstraheret med CHCI3. De kombinerede organiske faser blev inddampet, og den resulterende brune olie blev optaget i Et20 og vasket med 10%'s NaOH-opløsning, vand og saltvand før tørring over vandfrit MgSO^ Ved filtrering og inddampning vandtes en orangefarvet olie (21,0 g), der blev kogt i o-dichlorbenzen under N2 i 1 time. Af-15 dampning af opløsningsmidlet og destillation gav titelforbindelsen (9,2 g), kogepunkt 110eC/0,18 mm Hg.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 1,47 (s, 6H), 5,67 (d, J=10Hz, IH), 6,37 (d, J=10Hz, IH), 6,67 (d, J=6Hz, IH), 8,17 (s, IH), 8,28 (d, J=6Hz, IH).

20 FREMSTILLING 2

Trans - 3 -brom- 3,4- dihydro -2,2- dimethyl - 2H -pyrano [ 3,2 - c ] pyr idin- 4 - ol

OH

N

^\"CH3 <d2> ch3 4 21

DK 162445 B

Til 4,0 g af pyranopyridinen ifølge fremstilling 1 opløst i 60 ml DMSO og 40 ml vand sattes 5,3 g NBS på én gang under kraftig omrøring ved stuetemperatur. Efter yderligere 90 minutters omrøring blev blandingen hældt i 70 ml vand, der indeholdt HC1, indtil pH 2. Efter 5 ekstraktion med EtOAc blev den vandige fase gjort basisk til pH 9 med vandigt NaHC03 og yderligere ekstraheret med EtOAc. Begge de organiske ekstrakter blev vasket med vand (pH 7) og saltvand før tørring over vandfrit MgSO^.. De kombinerede ekstrakter blev filtreret og inddampet og tritureret med pentan, hvilket gav 2,27 g af bromhydrin-10 en som et bleggult fast stof. En lille portion blev omkrystalliseret af EtOAc/pentan, smeltepunkt 140-141°C.

NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) - 1,46 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,14 (d, J*=9Hz, IH), 5,03 (d, J=9Hz, IH) overlappet af 5,08 (s, IH udskiftelig med D20), 6,77 (d, J=6Hz, IH), 8,35 (d, J-6Hz, IH), 8,62 (s, IH).

15 EKSEMPEL 1

Trans -3,4- dihydro -2,2- dime thyl -4-(2- oxopyrro lidin-l-yl)-2H - pyrano -[3,2-c]pyridin-3-ol CCir·’ ch3 20 1,2 g af bromhydrinen ifølge fremstilling 2 og 1,2 g KOH-pellets blev omrørt i 200 ml Et20 ved stuetemperatur i 20 timer. Ved filtrering og inddampning vandtes et råt epoxid (0,78 g), der anvendtes direkte uden oprensning i næste trin.

Epoxidet (0,43 g) sattes til en opløsning af 0,22 ml 2-pyrrolidinon i 25 10 ml tørt DMSO indeholdende 80 mg 80%'s NaH, og reaktionsblandingen blev omrørt under N2 i 24 timer ved stuetemperatur. 100 ml vand sattes forsigtigt til reaktionsblandingen, og den vandige fase blev ekstraheret med EtOAc. Den vandige fase blev gjort basisk til pH 14 22

DK 162445 B

med vandigt KOH og ekstraheret med EtOAc. Den organiske ekstrakt blev vasket med vand (pH 7) og saltvand og tørret over vandfrit MgSO^ Ved filtrering og inddampning vandtes et fast stof (0,22 g), der blev chromatograferet (chromatotron, 2 mm silicagel, gradienteluering med 5 CHCI3 ->20% ΜβΟΗ/ΟΗΟΙβ) og omkrystalliseret af EtOAc, hvilket gav titelforbindelsen (74 mg), smeltepunkt 253°C.

Massespektrum (El) M+ ved m/z:

Beregnet for C: 262,1313

Fundet: 262,1316.

10 EKSEMPEL 2

Trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl)-2H-pyrano-[3,2-c]pyridin-3-oloxid (E2) -o

\ .OH

+r Νγ y ΙΛ0γΗ3 (e2) x ch3 15 102 mg af forbindelsen ifølge eksempel 1 og 134 mg m-chlorperbenzoe- syre blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 ml chloroform i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og inddampet, og den resulterende gummi blev chromatograferet (chromatotron; chloroform -»10% methanol/-chloroform i en gradienteluering), og chromatografisk homogene frak-20 tioner blev kombineret og omkrystalliseret af ethylacetat/methanol, hvilket gav N-oxidet af E2 som et fast stof (54 mg), smeltepunkt 284-285°C.

Massespektrum (El) M+ ved m/z:

Beregnet for Ci4%8N2°4: 278,1243 25 Fundet: 278,1255.

23

DK 162445 B

EKSEMPEL 3

Trans -3,4- dihy dr o -2,2- dime thyl -4-(2- oxop iperidin-l-yl)-2H - py rano -[3,2-c]pyridin-3-ol (E3) α

N ^0 N

X^^0/i^CH3 (E3) x ch3 5

Bromhydrinen ifølge fremstilling 2 blev behandlet på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1, og det rå epoxid blev anvendt direkte som følger:

Epoxidet (0,95 g) i 15 ml dimethylsulfoxid sattes til en opløsning af 10 0,64 g S-valerolactam og 0,18 g 80%'s NaH i 10 ml dime thylsulf oxid, og blandingen blev omrørt i 18 timer under nitrogen. Til reaktions-blandingen sattes forsigtigt vand, og pH blev indstillet til 12 med natriumhydroxid, og opløsningen blev mættet med natriumchlorid. Ved ekstraktion med ethylacetat vandtes et råprodukt, der blev chromato-15 graferet (chromatotron; chloroform ->25% methanol/chloroform i en gradienteluering), hvilket gav det ønskede produkt (0,03 g) som et fast stof. Yderligere ekstraktion af den vandige fase med chloroform og destillation af det coekstraherede dimethylsulfoxid gav mere råprodukt, der blev chromatograferet som beskrevet ovenfor, hvilket 20 gav en yderligere portion af det ønskede materiale (0,355 g). De faste stoffer blev kombineret og omkrystalliseret af ethylacetat, hvilket gav forbindelsen ifølge eksempel 3 i form af farveløse krystaller (0,232 g), smeltepunkt 241-243°C.

IR-Spektrum (KBr-tablet): j/max = 3500-3100 og 1610 cm'^.

EKSEMPEL 4

DK 162445B

24

Trans - 4 - acetylamino - 3,4- dihydro -2,2- dimethyl - 2H-pyrano [ 3,2 - c ] pyri -din-3-ol (E4) HNCOCH3

^OH

J Y

<E4) ' ch3 5 Råt epoxid (1,48 g), der var fremstillet som beskrevet i eksempel 1, blev behandlet med 15 ml 0,88%'s ammoniakopløsning i 30 ml ethanol i 31 timer. Ved inddampning vandtes en rå aminoalkohol (1,56 g) i form af et skum.

10 En portion af denne aminoalkohol (0,71 g), 0,51 ml triethylamin og 25 ml dichlormethan blev omrørt ved 0 * C. Til denne opløsning sattes 0,26 ml acetylchlorid, og blandingen blev omrørt i yderligere 1 time. Den organiske fase blev vasket med vand. Den vandige ekstrakt blev gjort basisk med natriumcarbonat og mættet med natriumchlorid og ekstra-15 heret med chloroform. Den organiske fase blev tørret, filtreret og inddampet, hvilket gav et fast stof (0,48 g), der blev omkrystalliseret af ethylacetat, hvilket gav forbindelsen ifølge eksempel 4 i form af et hvidt fast stof (0,274 g), smeltepunkt 208-210°C.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 1,28 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,08 (s, 20 3H), 3,62 (d, J-lOHz, IH), 5,03 (d, J=10Hz, IH), 6,79 (d, J=6Hz, IH), 8,18 (m, 2H).

25'

DK 162445 B

EKSEMPEL 5

Trans-4- (4-fluorbenzoylamino) -3,4-dihydro-2,2-dime thyl-2H-py rano-[3,2-c]pyridin-3-ol (E5)

JL JOH

N

(E5) x ch3 5 Rå aminoalkohol (0,85 g), der var fremstillet som beskrevet i eksempel 4, blev behandlet på identisk måde som beskrevet i eksempel 4 med p-fluorbenzoylchlorid.

Chromatografi af råproduktet (0,654 g) under anvendelse af en gradi-10 entelueringsteknik (chromatotron; chloroform/methanol) gav det ønskede materiale, der blev omkrystalliseret af ethylacetat/methanol som et krystallinsk hvidt fast stof (64 mg), smeltepunkt 254-255°C.

Analyse:

Beregnet for C17H17N203F: C 64,55 H 5,42 N 8,86 15 Fundet: C 64,29 H 5,35 N 8,77.

EKSEMPEL 6 2,2-Dimethyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)-2H-pyrano[3,2-c]pyridin (E6) cv l! vi vU"CH3 (E6) ch3 20 Forbindelsen ifølge eksempel 3 (0,40 g) og 0,088 g 80%'s NaH blev opvarmet under tilbagesvaling i 35 ml tørt xylen under nitrogen i 2,5 timer. Der tilsattes forsigtigt nogle få dråber vand, og opløsningen DK 162445 B.

26 blev inddampet, hvilket gav en gul gummi (0,60 g), der blev chro-matograferet (chromatotron; chloroform -»25% MeOH/chloroform i en gradienteluering), hvilket gav et råprodukt (0,147 g), som blev omkrystalliseret af ethylacetat/pentan, hvilket gav titelforbindelsen 5 (0,086 g) i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 108-113°C.

HMR-Spektrum (CDC13): 5 (ppm) - 1,52 (s, 6H), 1,94 (bred s, 4H), 2,56 (bred s, 2H), 3,49 (m, 2H), 5,59 (s, IH), 6,72 (d, J=5,5Hz, IH), 8,05 (s, IH), 8,26 (d, J=5,5Hz, IH).

EKSEMPEL 7 10 Trans - 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (2-oxopiperidin-l-yl) -2H-pyrano- [3,2-c]pyridin-3-oloxid (E7) α <e7> IL L«—·ch3 ch3

Forbindelsen ifølge eksempel 3 blev behandlet med m-chlorperbenzoe-15 syre som beskrevet for fremstillingen af oxidet ifølge eksempel 2, hvilket gav N-oxidet (E7) i form af et fast stof, smeltepunkt 290-291eC, af ethylacetat/methanol.

EKSEMPEL 8

27 DK 162445 B

Trans -4-(2- f luorbenz oy lamino) - 3,4 - dihydro - 2,2 - dime thy 1 - 2H - pyrano -[3,2-c]pyridin-3-ol (E8) jp

HNCO T

«» ALA"3 5 CH3

Den rå aminoalkohol (0,97 g), der var fremstillet som beskrevet i eksempel 4, sattes til en opløsning af 1,027 g dicyclohexylcarbodi-imid, 0,657 g hydroxybenzotriazol og 0,7 g 2-fluorbenzoesyre i 20 ml tørt dimethylformamid ved 0°C. Reaktionsblandingen lodes antage 10 stuetemperatur og blev omrørt i 3 dage. Blandingen blev filtreret og inddampet, og remanensen blev chromatograferet på silicagel. Eluering med en blanding af 10%'s methanol/chloroform og omkrystallisation af ethylacetat/methanol gav produktet ifølge eksempel 8 (345 mg), smeltepunkt 254°C.

15 NMR-Spektrum (CD30D): S (ppm) - 1,33 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 3,81 (d, J-9Hz, IH), 5,27 (d, J=9Hz, IH), 6,83 (d, J«6Hz, IH), 7,10-7,93 (serier af m, 4H), 8,23 (d, J-6Hz, IH), 8,36 (s, IH).

EKSEMPEL 9

Trans-4- (3-fluorbenzoylamino) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano-20 [3,2-c]pyridin-3-ol (E9) HNCO— (E9) \ Jr^CH3 nch3

DK 162445B

28

Forbindelsen ifølge dette eksempel blev fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 8 under anvendelse af 3-fluorbenzoe-syre. Omkrystallisation af ethylacetat/methanol gav produktet, smeltepunkt 259-261eC.

5 Massespektrum (El) M+ved m/z:

Beregnet for CiyHjj^OjF: 316,1223

Fundet: 316,1220.

EKSEMPEL 10

Trans-4- (2,4-difluorbenzoylamino) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano-10 [3,2-c]pyridin-3-ol (E10)

F

HNCO—F Jv JOH

V (E10) x ch3

Forbindelsen ifølge dette eksempel blev fremstillet på tilsvarende måde som forbindelsen ifølge eksempel 8 under anvendelse af 2,4-di-15 fluorbenzoesyre. Omkrystallisation af ethylacetat gav forbindelsen ifølge eksempel 10, smeltepunkt 235-237eC.

NMR-Spektrum (CD3OD): S (ppm) = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,84 (d, J=10Hz, IH), 5,30 (d, J=10Hz, IH), 6,85 (d, J-6Hz, IH), 7,14 (uregelmæssig t, J=8Hz, 2H), 7,87 (q, J=8Hz, IH), 8,23 (d, J=6Hz, IH), 8,36 20 (s, IH).

29' EKSEMPEL 11

DK 162445 B

Trans-4- (2,6 - dif luorbenz oylamino )-3,4- dihydr o -2,2- dime thyl - 2H - pyrano -[3,2-c]pyridin-3-ol (Eli) Ρ>Λ HNCO—ft y (EU> l\AoJrCH3 5 CH3

Forbindelsen ifølge dette eksempel blev fremstillet på tilsvarende måde som forbindelsen ifølge eksempel 8 under anvendelse af 2,6-di-fluorbenzoesyre. Ved omkrystallisation af ethylacetat/methanol vandtes forbindelsen ifølge eksempel 11 i form af et fast stof, smel-10 tepunkt 256°C.

Analyse:

Beregnet for C17H16N2O3F2: C 61,07 H 4,82 N 8,38 Fundet: C 61,17 H 4,55 N 8,29.

EKSEMPEL 12 15 Trans-4- (N-acetyl-2-oxopiperazin-l-yl) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H- pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (E12) COCH.,

(X

N, 0 (E12) n-^Y°h N ch3 2,5 g af det ifølge eksempel 1 fremstillede epoxid og 2,7 g 4-acetyl-20 piperazin-2-on blev omrørt i 30 ml dimethylsulfoxid. Til opløsningen sattes portionsvis 0,57 g natriumhydrid (80%'s dispersion i olie) ved

DK 162445B

30 stuetemperatur under nitrogen. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere 6 timer. 25 ml vand sattes forsigtigt til opløsningen, og blandingen blev ekstraheret flere gange med chloroform. De organiske ekstrakter blev vasket med vand og saltvand og 5 tørret over vandfrit MgS04. Opløsningen blev filtreret og inddampet, og den resterende gummi blev chromatograferet på silicagel. Eluering med 5%'s methanol/chloroform gav produktet, der blev omkrystalliseret af ethylacetat/methanol, hvilket gav forbindelsen ifølge eksempel 12 (0,36 g) i form af et fast stof, smeltepunkt 215-217eC.

10 Analyse:

Beregnet for 016Η21Ν304: C 60,18 H 6,63 N 13,16 Fundet: C 60,24 H 6,59 N 13,16.

EKSEMBEL 13

Trans-4- (2-oxopiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano-15 [3,2-c]pyridin-3-ol (E13)

Cx

N

/V. 1 .OH (E13) N Ύ V 1— ch3

Forbindelsen ifølge eksempel 12 (0,64 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 ml 5N HCl og 10 ml ethanol i 2 timer. Opløsningen 20 blev afkølet, delvis inddampet og gjort basisk med KOH-pellets-. Blandingen blev inddampet til tørhed og optaget i varmt ethylacetat og filtreret. Afdampning af opløsningsmidlet gav en remanens, der blev omkrystalliseret to gange af ethylacetat/methanol, hvilket gav forbindelsen ifølge eksempel 13 som et krystallinsk fast stof (156 mg), 25 smeltepunkt 198-199°C.

Massespektrum (El) (M+H)+ ved m/z:

Beregnet for 0^4^003^3: 278,1504

Fundet: 278,1512.

EKSEMPEL 14 31

DK 162445 B

2,2-Dimethyl-4- (2-oxopiperazin-l-yl) -2H-pyrano[3,2-cJpyridin (E14)

Cx

N

<E14> i JL X—α»3 ch3 5 Forbindelsen ifølge eksempel 13 blev behandlet på tilsvarende måde som forbindelsen ifølge eksempel 3 under fremstillingen af forbindelsen ifølge eksempel 6, hvilket gav titelforbindelsen (E14) i form af et fast stof, smeltepunkt 109-111°C, efter chromatografi (chromato-tron; eluering med 15%'s methanol/chloroform).

10 FARMAKOLOGISKE DATA

Blodtrykssænkende virkning

Systoliske blodtryk blev optegnet ved en modifikation af halemanchet-metoden beskrevet af I.M. Claxton, M.G. Palfreyman, R.H. Poyser, R.L.

Whiting, European Journal of Pharmacology 37, 1976, s. 179. En W+W 15 BP-recorder, model 8005, blev anvendt til at vise pulser. Før alle målinger blev rotter anbragt i et opvarmet miljø (33,5 ± 0,5°C) før overførsel til et indespærringsbur. Hver blodtryksbestemmelse var et gennemsnit af mindst 6 aflæsninger. Spontant hypertensive rotter (12-18 uger gamle) med et systolisk blodtryk på over 180 mm Hg blev 20 anset for at være hypertensive.

32

DK 162445 B

Forbindelse ifølge Tidspunkt efter % forandring i sys- eksempel 1 dosis (timer) tolisk blodtryk 6 rotter, dosis 1 -39 ± 7 5 1 mg/kg peroralt 2 -29 ± 4

Initialt blodtryk 4 -17 ± 4 238+7 mm Hg 6 -12 ± 4 24 -15 ± 3 10 De andre forbindelser ifølge eksemplerne blev testet og viste sig at være aktive i ovenstående test.

Bronchodilaterende virkning - marsvineasphyxisk kollaps model in vivo

Denne model er baseret på den af Herxheimer (Br.J.Pharm.50, 1979, s. 314) beskrevne metode. Marsvin (Duiikin-Hartley-stammen, legemsvægt 15 500-700 g) , der var ved bevidsthed, blev anbragt hver for sig i et plexiglaskammer med en kapacitet på ca. 8 liter, og dyrene blev udsat for en histamin-aerosol. Standardhistamin-aerosolen blev genereret under anvendelse af en Monaghan 675 ultrasonisk forstøver (strømstyrke 7) fra 5 x 10"% opløsning af histamindiphosphat i destilleret 20 vand. Efter at have opnået en tilfredsstillende aerosolgenerering blev aerosolen ledt ind i kammeret i 10 sekunder, og tiden fra indføring af aerosolen, og indtil marsvinet kollaberede (hvilket blev betegnet asphyxisk kollaps), blev optegnet. Herved blev gennemsnitstiden for asphyxisk kollaps for en gruppe marsvin bestemt.

25 Forbindelser blev indgivet oralt til grupper af dyr (antal = N), og graden af beskyttelse mod histamin-induceret asphyxisk kollaps blev bestemt ved den procentvise forøgelse i gennemsnitstiden til asphyxisk kollaps af en med en forbindelse behandlet gruppe i forhold til tidspunktet for asphyxisk kollaps for kontrolgrupper. Behandlede 30 dyr, der ikke kollaberede, ansås for at være 100% beskyttede.

Claims

33 DK 162445 B Forbindelser blev indgivet i 1%'s methylcellulose med en koncentration på 5 mg/kg (1 ml/kg legemsvægt), og dyrene blev udsat for standardhistamin- aerosolen efter 30 minutter. Signifikansen af en eventuelt forøgelse i den gennemsnitlige asphyxi-5 ske kollapstid for en med en forbindelse behandlet gruppe af dyr i forhold til en med bærer behandlet kontrolgruppe blev bestemt under anvendelse af Student's t-test. Resultaterne var som følger: Forbindelse Dosis (ρ.ο.) N Gennemsnitlig kollaps - 10 tid (sekunder) Eksempel 3 5 mg/kg 5 193,0 ±7,0* Kontrol 5 67,8 ± 6,1 15 *p<0,001 (Student's t-test)

1. Pyranopyridinforbindelse med den almene formel I R6\k/C=X 0C£, R1 20 hvor én af R^ og R2 betegner hydrogen eller Ci_4-alkyl, og den anden betegner C^.4-alkyl, eller R^ og R2 tilsammen betegner C2_5-polyme-thylen, 34 DK 162445 B enten R3 betegner hydrogen, hydroxy, C^.g-alkoxy eller C^.y-usubsti-tueret carboxylisk acyloxy, og R4 betegner hydrogen, eller R3 og R4 tilsammen udgør en binding, R5 betegner hydrogen; C^.g-alkyl eventuelt substitueret med op til 5 tre halogenatomer, hydroxy, Cj_.g-alkoxy, C^.g-alkoxycarbonyl, carboxy eller amino, der eventuelt er substitueret med én eller to uafhængige C £ _ g-alkylgrupper eller disubstitueret med C4_5-polymethylen; C2_g-alkenyl; amino, der eventuelt er substitueret med C^.g-alkyl eller C2_g-alkenyl eller med en .g-alkanoylgruppe, der eventuelt er sub- 10. ti tueret med op til tre halogenatomer, phenyl, som eventuelt er substitueret med C^.g-alkyl, C^.g-alkoxy eller halogen; eller phenyl, naphthyl eller 5- eller 6-leddet monocyclisk eller 9- eller 10-leddet bicyclisk heteroaryl indeholdende ét, to eller tre heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, og som i tilfælde af, at der er 15 flere end ét heteroatom, er ens eller forskellige, hvilke grupper hver især eventuelt er substitueret med én eller flere grupper eller atomer valgt blandt C^.g-alkyl, C^.g-alkoxy, hydroxy, halogen, tri-fluormethyl, nitro, cyano, C^2-carboxylisk acyl eller amino eller aminocarbonyl, der eventuelt er substitueret med én eller to C^_g-al-20 kylgrupper; eller (når X betegner 0) R5 er valgt blandt carboxy, C^.galkoxycarbonyl eller aminocarbonyl, der eventuelt er substitueret med én eller flere _ g- alkylgrupper, og Rg betegner hydrogen eller C^.g-alkyl; eller R5 og Rg tilsammen er -CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m-, hvor m og n hver er 0, 1 25 eller 2, således at m + n er 1 eller 2, og Z betegner CH2, O, S eller NR, hvor R betegner hydrogen, C^.9-alkyl, C2_7-alkanoyl, phenyl-C^.4-alkyl, -naphthylcarbonyl, phenylcarbonyl eller benzylcarbonyl, der eventuelt er substitueret i phenyl- eller naphthylringen med én eller to af C^.g-alkyl, C^.g-alkoxy eller halogen; eller R betegner hetero-30 arylcarbonyl, hvor heteroaryl betegner 5- eller 6-leddet monocyclisk eller 9- eller 10-leddet bicyclisk heteroaryl indeholdende ét, to eller tre heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, og som i tilfælde af, at der er flere end ét heteroatom, er ens eller forskellige; DK 162445B 35 X betegner oxygen eller svovl; eller i R5, Rg, C-X og N tilsammen betegner tetrahydroisoquinolinon eller te-trahydroisoquinolinthion, der eventuelt er substitueret i phenylrin-gen med substituenten R defineret ovenfor; 5 den nitrogeriholdige gruppe i 4-stillingen er trans i forhold til R3-gruppen, når R3 betegner hydroxy, C^.g-alkoxy eller C^.yusubsti-tueret carboxylisk acyloxy, eller et N-oxid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at R^ og R2 begge betegner methyl.

3. Forbindelse ifølge krav i eller 2, kendetegnet ved, at R3 betegner hydroxy, og R4 betegner hydrogen, eller R3 og R4 tilsammen udgør en binding.

4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, 15 kendetegnet ved, at R5 og Rg er forbundet til dannelse af -CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m- som angivet i krav 1.

5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at R5 betegner methyl, eller R5 betegner phenyl eller amino, der hver især eventuelt er substitueret som angi- 20 vet i krav 1, og Rg betegner methyl, ethyl eller hydrogen.

6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er trans - 3,4- dihydro- 2,2 - dimethyl-4- (2-oxopyrrolidin- 1-yl) - 2H-pyrano -[3,2-c]pyridin-3-ol, 25 trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-oxopiperidin-l-yl)-2H-pyrano-[3,2-c]pyridin-3-ol, trans-4-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyri-din-3-ol, trans-4- (4-fluorbenzoylamino) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano-30 [3,2-c]pyridin-3-ol, 36 DK 162445 B 2.2- dimethyl-4- (2-oxopiperidin-l-yl) -2H-pyrano[3,2-c]pyridin, trans-4- (2-£luorbenzoylamino) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano-[3,2-c]pyridin-3-ol, trans-4- (3-fluorbenzoylamino) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano-5 [3,2-c]pyridin-3-ol, trans -4-(2,4- dif luorbenzoy lamino )-3,4- dihydro -2,2- dimethyl - 2H - pyrano -[3,2-c]pyridin-3-ol, trans-4- (2,6-dif luorbenzoy lamino) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano-[3,2-c]pyridin-3-ol, 10 trans - 4 - (N- acetyl - 2 - oxopiperazin-1 -yl) - 3,4- dihydro - 2,2 - dimethyl - 2H- pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol, trans -4-(2- oxop iperaz in-1-y1)-3,4- dihydro -2,2- dimethyl - 2H -pyrano -[3,2-c]pyridin-3-ol eller 2.2- dimethyl-4- (2-oxopiperazin-1-yl) -2H-pyrano [3,2-c]pyridin, 15 eller et N-oxid eller et farmaceutisk acceptabelt salt af en hvilken som helst af ovenstående forbindelser.

7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at den er et N-oxid.

8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 til anven-20 delse som terapeutisk aktivstof.

9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 til anvendelse ved behandling eller profylakse af hypertension.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 25 kendetegnet ved, at i) en forbindelse med den almene formel II R61nH -R3X II R1 37 DK 162445 B hvor og R.2 har den ovenfor anførte betydning, R.3^ betegner hydroxy, C^.g-alkoxy eller C^.y-usubs ti tueret carboxylisk acyloxy, R4*· betegner hydrogen, og Rg1 betegner hydrogen eller C^.g-alkyl, idet Rg^NH-gruppen er trans i forhold til R3I-gruppen, acyleres 5 a) med et acyleringsmiddel med den almene formel III Rg-CO-14 III hvor betegner en fraspaltelig enhed, og Rg betegner hydrogen, C^.g-alkoxycarbonyl, C^.g-alkyl, der eventuelt er substitueret med op til 3 halogenatomer, hydroxy, Cj__g-alkoxy, C^.g-alkoxy-10 carbonyl, carboxy eller amino, der eventuelt er substitueret som anført i krav 1 for R5, C2. g-alkenyl eller phenyl, naphthyl eller 5- eller 6-leddet monocyclisk eller 9- eller 10-leddet bicyclisk heteroaryl indeholdende ét, to eller tre heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, og som i tilfalde af, at 15 der er flere end ét heteroatom, er ens eller forskellige, og som eventuelt er substitueret som angivet i krav 1 for R5, eller en gruppe, der kan omdannes til R5 som angivet ovenfor, eller Y(CH2)z, hvor z er 3 eller 4, og Y betegner en fraspaltelig enhed, når Rg er hydrogen, hvorefter den resulterende forbin-20 delse cycliseres, når Rg betegner hydrogen, og Rg betegner Y(CH2)z, hvor z er 3 eller 4, og Y betegner en fraspaltelig enhed, b) med en forbindelse med den almene formel IV X«C=N.RU IV 25 hvor betegner hydrogen, g-alkyl, C2. g-alkenyl, C^.g-alka- noyl, der eventuelt er substitueret med op til tre halogenatomer, eller phenyl, der eventuelt er substitueret med Cj_.g-alkyl, C^.g-alkoxy eller halogen; og X betegner oxygen eller svovl, efterfulgt af eventuel omdannelse af Rj^, når R^i betegner 30 hydrogen til en gruppe defineret for R^, bortset fra hydrogen, eller 38 DK 162445 B ii) når R5 og Rg i den resulterende forbindelse med den almene formel I er forbundne, eller R5 betegner aminocarbonyl, en forbindelse med den almene formel V kXo-H R1 '•5 hvor Rj_ og R2 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel VI R13NHCOR12 VI hvor R^3 er Rg som ovenfor anført, og R^2 betegner aminocarbonyl, R^2 10 og Rj_3 tilsammen er -CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m-, hvor n, 1 og Z har de i krav 1 angivne betydninger, eller Rj^NHCOR·^ betegner tetrahydroiso-quinolinon, hvorpå R3 i den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til en anden R3; i det tilfælde, hvor R3 og R4 i den resulterende forbindel-15 se er henholdsvis hydroxy og hydrogen, forbindelsen eventuelt de- hydratiseres, hvorved fås en anden forbindelse, hvor R3 og R4 tilsammen udgør en binding, og den resulterende forbindelse, hvor R3 og R4 tilsammen udgør en binding, eventuelt reduceres, hvorved fås en anden forbindelse, hvor R3 og R4 hver især betegner hydrogen, og 20 Rg-N-C0-R5-gruppen i den resulterende forbindelse eventuelt thieres, hvorved fås en forbindelse, hvor X betegner svovl; og der eventuelt dannes et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

11. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge et 25 hvilket som helst af kravene 1-7 samt en farmaceutisk acceptabel bærer.