JPH08505132A

JPH08505132A - 医薬活性を有する二環式化合物

Info

Publication number: JPH08505132A
Application number: JP6513934A
Authority: JP
Inventors: トンプソン，マービン; エバンズ，ジョン・モーリス; アップトン，ニール; チャン，ワイ・ヌゴール; ボン，クォーク・ケオン; ウィレット，ロバート・ニコラス
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-12-11
Filing date: 1993-12-08
Publication date: 1996-06-04
Also published as: CN1270169A; AU679475B2; CN1094613A; AU5655794A; KR950704292A; CN1227099A; US5908860A; CN1066625C; CA2151515A1; NZ258610A; WO1994013656A1; KR100326968B1; EP0673373A1; JP2003137880A

Abstract

(57)【要約】哺乳動物、特にヒトにおけるクモ膜下出血に起因する障害、神経ショック、脳虚血症、パーキンソン病、偏頭痛および／または精神病の治療方法および／または予防方法であって、有効量または予防量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をその治療または予防を必要とする患者に投与することからなる治療および／または予防方法：［式中：ＹはＮで、Ｒ₂は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ₁であり、ここに、Ｒ₁およびＲ₂のうち一つは水素であって、他の一つは水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、所望により酸素でさえぎられるかあるいはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃Ｓ、またはＣＦ₃−Ａ−基、またはＣＦ₂Ｈ−Ａ’−基；トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ_2-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（いずれの芳香族基も所望により置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（いずれのアミノ基も、所望により１または２個のＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよい）、もしくはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキシスルホニルアミノ、または末端がＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより置換されたエチレニル、または−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＮＨ₂からなる群より選択されるか、またはＲ₁およびＲ₂のうち一方はニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであって、他方はメトキシまたはアミノ基；あるいはＲ₁とＲ₂は一緒になって−（ＣＨ₂）₄−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成し；およびＸは酸素またはＮＲ₁₀を意味する］。

Description

【発明の詳細な説明】医薬活性を有する二環式化合物本発明は、新規な治療の方法、新規化合物およびそのような方法で用いるための治療方法に関する。欧州公開特許出願第０１２６３１１号には、６−アセチル−トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−３−オールを含む、血圧低下活性を有する置換ベンゾピラン化合物が開示されている。ＥＰ−Ａ−０３７６５２４、ＥＰ−Ａ−０２０５２９２、ＥＰ−Ａ− ０２５００７７、ＥＰ−Ａ−００９３５３５、ＥＰ−Ａ−０１５０２０２、ＥＰ−Ａ−００７６０７５およびＷＯ／８９／０５８０８（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group plc））には、抗高血圧活性を有するあるベンゾピラン誘導体について記載されている。ＥＰ−Ａ−０３５０８０５（バイアスドルフ（Biersdorf））、ＥＰ−Ａ −０２７７６１１、ＥＰ−Ａ−０２７７６１２、ＥＰ−Ａ−０３３７１７９およびＥＰ−Ａ−０３５５５６５（ヘキスト・アクチエンゲゼルシャフト（Hoechst Aktiengesellshaft））;ＥＰ−Ａ−４１５０６５（イー・メルク（E．Merck））ならびにＥＰ−Ａ−４５０４１５（スクイブ（Squibb））、ＥＰ−Ａ−０４６６１３１（ニッサン・ケミカル・インダストリーズ・リミテッド（Nissan Chemical Industries Ltd））、ＥＰ−Ａ−０３３９５６２（ヨシトミ・ファーマシューティカルズ（Yoshitomi Pharmaceuticals））、ＥＰ −Ａ−０４８２９３４、ＥＰ−Ａ−０２９６９７５、ＪＯ−２００４−７９１およびＷＯ／８９／０７１０３もまた、抗高血圧活性を有すると考えられるあるベンゾピラン誘導体類について記載している。ＰＣＴ／ＧＢ１２／０１０４５（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（SmithKline Beecham plc）;優先日において未公開）は、とりわけ、不安解消および抗けいれん活性を有するあるフルオロベンゾイルベンゾピラン類について記載している。ＥＰ−Ａ−０４３０６２１およびＥＰ−Ａ−０３８５５８４（ピーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group plc））では、上述した特許出願中に記載された化合物の調製において有用なある中間体の分割について記載している。ＥＰ−Ａ−０１９４８８５（イー・リリィ（E．Lilly））は、抗けいれん活性を有するあるアミノ置換のベンゾピラン誘導体について記載している。今回、意外にも、式（Ｉａ）のある化合物が、不安解消および抗けいれん活性を有し、躁病、鬱状態および物質乱用の禁断に付随する作用の治療または予防において効用を有すると考えられ、式（Ｉ）の化合物が、クモ膜下出血、神経のショック、大脳虚血症、パーキンソン病、偏頭痛および／または精神病に起因する障害の治療または予防において効用を有すると考えられることが判明した。従って、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいて、クモ膜下出血、神経ショック、大脳虚血症、パーキンソン病、偏頭痛および／または精神病を原因とする障害の治療および／または予防方法であって式（Ｉ）：［式中：ＹはＮで、Ｒ₂は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ₁であり、ここに：Ｒ₁およびＲ₂のうち一つは水素であって、他の一つは水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、所望により酸素でさえぎられるかあるいはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6ルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃Ｓ、またはＣＦ₃−Ａ−基（ここに、Ａは−ＣＦ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ₂、ＳＯ、ＣＨ₂−Ｏ、またはＣＯＮＨである）、またはＣＦ₂Ｈ−Ａ’− 基（ここに、Ａ’は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨである）；トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ_2-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6 アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（いずれの芳香族基も所望により置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（いずれのアミノ基も、所望により１または２個のＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよい）、もしくはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキシスルホニルアミノ、または末端がＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより置換されたエチレニル、または−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＮＨ₂からなる群より選択されるか、またはＲ₁およびＲ₂のうち一方はニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであって、他方はメトキシまたは所望により１または２個のＣ_1-6アルキルまたは１個のＣ_2-7 アルカノイルによって置換されていてもよいアミノ；あるいはＲ₁とＲ₂は一緒になって−（ＣＨ₂）₄−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄のうち一方は水素であるかまたはＣ_1-4アルキルであって、他方はＣ_1-4アルキル、ＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a（ここにＸ^aはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ −C_1-4アルキル、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ、シアノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニル）であるかまたはＲ₃およびＲ₄が一緒になって、所望によりＣ_1-4アルキルによって置換されていてもよいＣ_2-5ポリメチレンであり；Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は水素であるか、またはＲ₅はヒドロキシであって、Ｒ₆は水素であるかまたはＣ_1-2 アルキルであってＲ₉は水素であり；Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであって双方が所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、所望によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいアミノ、シアノアジド、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される基または原子で独立して１回またはそれ以上置換され；Ｒ₈は水素；Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ₉もしくはＮＨＣＯＲ₁₀であって、ここにＲ₉ は水素、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルカノイル、アロイルまたはアリール−Ｃ_1-6アルキルであり、およびＲ₁₀は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、モノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基はＲ₅基に対しトランス位にあり；Ｘは酸素またはＮＲ₁₀であって、ここにＲ₁₀は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効用量または予防用量を、その治療または予防を必要とする患者に投与することからなる方法を提供する。本発明はさらに、不安、躁病、鬱状態ならびにコカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき乱用物質からの禁断に付随する影響および／またはてんかんのごとく抗けいれん剤によって治療可能で予防可能な障害の治療および／または予防方法であって、式（Ｉａ）：［式中、ＹはＮであってＲ₂は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ₁であって、ここに：Ｒ₁およびＲ₂のいずれか一方は水素であり、他方は、ａ）水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、所望により酸素で遮られるかあるいはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換したアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ₁ _-6 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃Ｓ、またはＣＦ₃−Ａ−基（ここにＡは−ＣＦ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、またはＣＨ（ＯＨ）である）、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（いずれかの芳香族基も所望により置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁ _-6 アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル（いずれのアミノ基も、所望により１または２個のＣ_1- ₆ アルキル基で置換されていてもよい）、またはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキシスルホニルアミノ、または末端がＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノで置換されていてもよいエチレニル、または−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＮＨ₂からなる第一群より選択されるか、またはＲ₁およびＲ₂のうち一方がニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであって、他方がメトキシまたは所望により１または２個のＣ_1-6アルキルもしくはＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよいアミノであり；または、ｂ）ＣＦ₃Ａ（ここにＡはＳＯ₂またはＣＯＮＨである）、もしくはＣ_2-6パーフルオロアルキルスルホニル、またはＣＦ₂Ｈ−Ａ’−基（ここにＡ’は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨである）；ホスホノ、アリールカルボニルオキシまたはヘテロアリールカルボニルオキシからなる第二群より選択されるか；またはＲ₁およびＲ₂は一緒になって−（ＣＨ₂）₄−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄のうち一方は水素またはＣ_1-4アルキルであって、他方はＣ_1-4アルキルＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a（ここにＸ^aはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−Ｃ_1-4アルキル、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ、シアノあるいはＣ_1-4アルコキシカルボニル）であるかまたはＲ₃とＲ₄ は一緒になって所望によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいＣ_2-5ポリメチレンであり；Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであってＲ₆およびＲ₉は水素であるか、またはＲ₅はヒドロキシでＲ₆は水素またはＣ_1-2アルキルであってＲ₉は水素であり；Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであり；所望によりアジド、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、所望により１回または２回Ｃ_1-4アルキルによって置換されていてもよいアミノ、Ｃ_1-4アルキル、シアノ、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロアルキルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される基または複数の基によって１回またはそれ以上の回数置換されていてもよく；Ｒ₈はｃ）水素またはＣ_1-6アルキルである第一群、またはｄ）ＯＲ₉またはＮＨＣＯＲ₁₀（ここにＲ₉は水素、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、C_1-6 アルカノイル、アロイルまたはアリール−Ｃ_1-6アルキルであって、R₁₀は水素、Ｃ_1-6アルキルC_1-6アルコキシ、モノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールである第二群のいずれかより選択され；Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基はＲ₅基に対しトランス位にあり；Ｘは酸素であるかまたはＮＲ₁₀であって、ここにＲ₁₀は水素であるかＣ_1-6アルキルを意味する；ただし、Ｒ₇がフルオロで置換されたフェニルである場合、Ｒ₁ ＼Ｒ₂およびＲ₈はそれそれａ）群およびｃ）群より同時に選択されることはない。］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効用量または予防用量を、その治療および／または予防を必要とする患者に投与することからなる方法を提供する。本明細書中で言及される時はいつでもアリールは必ずフェニルおよびナフチルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、本明細書中で言及される時はいつでも５−または６−員の単環もしくは９−または１０−員の二環式ヘテロアリールを包含する。そのうち５−または６−員の単環のヘテロアリールが好ましい。これに加え、５−または６−員の単環もしくは９−または１０−員の二環ヘテロアリールは、好ましくは酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択され、１、２、３個のヘテロ原子を含有し、２個以上のヘテロ原子からなる場合には、同一であるかまたは異なる。５ −または６−員の単環ヘテロアリールであって、酸素、窒素および硫黄の群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものの例は、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリル、およびピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルである。このような基の好ましい例は、フラニル、チエニル、ピリルおよびピリジル、具体的には２−および３−フリル、２−および３−ピリル、２−および３−チエニル、ならびに２−、３−および４−ピリジルである。酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む９−または１０− 員の二環ヘテロアリールの例は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルおよびインダゾリル、キノリルおよびイソキノリル、ならびにキナゾリルである。このような基の好ましい例は、２−および３−ベンゾフリル、２−および３− ベンゾチエニル、ならびに２−および３−インドリル、および２−および３−キノリルである。特にアリールおよびヘテロアリールの任意の置換についての適当な基または原子の例は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ（例、フルオロ、クロロ、ブロモ）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびＳＯ_nＨ（ここにｎ＝０ないし２）よりなる群から独立して選択される１、２または３の置換基を含む。Ｒ₁の好ましい置換基の例はシアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、エチルカルボニル、アセチル、水素、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ニトロ、Ｃ₂Ｆ₅、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、フェニル、フルオロ、ヨード、シクロペンチル、アミノカルボニルメチルおよび１−ヒドロキシエチルである。より好ましいＲ₁はシアノ、エチル、アセチル、もしくはニトロであり、もっとも好ましいＲ₁はアセチルである。好ましいＲ₂は水素である。好ましいＲ₃およびＲ₄は双方ともメチルである。好ましくは、Ｒ₅はヒドロキシでありＲ₆およびＲ₉は水素であるかまたはＲ₅はヒドロキシであり、Ｒ₆はＣ_1-2アルキルであってＲ₉は水素、より好ましくはＲ₅ はヒドロキシであってＲ₆およびＲ₉は水素である。好ましくはＲ₇は２−ピリジル、２−フリル、５−クロロ−２−フリル、４− クロロフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、フェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３,４ −ジクロロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、５−ブロモ−２−フリル、２−アジドフェニル、３−アジドフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ヨードフェニル、２−ニトロフェニル、２−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−アミノフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２− クロロ−４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−２−チオフェニル、５−ブロモ−２−チオフェニル、３ ,５−ジブロモフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−２ −フルオロフェニル、２,６−ジクロロフェニル、２−アジド−４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−クロロ−３−ニトロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロ −４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルまたは２−ピラジニルである。最も好ましくはＲ₇は２−クロロフェニルまたは２−クロロ−４−フルオロフェニルである。好ましくはＲ₈は水素であるかＣ_1-4アルキル、より好ましくはＲ₈は水素、メチルまたはエチルである。最も好ましくはＲ₈は水素である。好ましくはＸは酸素である。式（Ｉ）の化合物は２−、３−または４−の位置にキラル炭素原子を有し、それゆえエナンチオマーとして存在し得る。本発明は各エナンチオマーと、ラセミ化合物を含むその混合物にまで及ぶ。パーキンソン病、偏頭痛、精神病および／または躁病、および／または鬱状態および／または、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類などの乱用物質からの禁断に付随する影響、および／または、てんかんのごとき抗けいれん剤で治療可能なおよび／または予防可能な障害の治療の際に使用される場合、式（Ｉａ）の化合物は、４Ｓ,３Ｒエナンチオマーであるのが好ましい。クモ膜下出血または神経ショックに起因する障害の治療の際に使用される場合は、好ましくは式（Ｉ）の化合物は３Ｓ,４Ｒのエナンチオマーである。これらの障害を治療する際に用いるのが特に好ましい化合物はＰＣＴ／ＧＢ９２／０１０４５にあるようにトランス−６−シアノ−４Ｒ−（３−フルオロベンジオールアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ −オールである。あるＲ₁置換基もまたキラル中心を有し、それゆえエナンチオマーとして存在する。本発明は各エナンチオマーと、ラセミ化合物を含むその混合物に及ぶ。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩は、例えば水和物のごときそのような化合物の溶媒和化合物も含む。本発明は優勢的に４Ｓ,３Ｒエナンチオマー型で存在する、上記で定義されたような式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。「優勢的に４Ｓ,３Ｒエナンチオマー型で存在する」という語は、４Ｒ,３Ｓエナンチオマーに対し４Ｓ,３Ｒエナンチオマーが５０％より多いことを意味する。より好ましくは４Ｓ,３Ｒエナンチオマーが６０％より多く存在し、さらにより好ましくは４Ｓ,３Ｒエナンチオマーが７０％より多く存在し、さらにより好ましくは４Ｓ,３Ｒエナンチオマーが８０％より多く存在し、さらにより好ましくは４Ｓ,３Ｒエナンチオマーが９０％より多く存在し、最も好ましくは４Ｒ,３Ｓエナンチオマーの存在に対し４Ｓ,３Ｒエナンチオマーが９５％より多く存在する。本発明は治療薬剤として優勢的に４Ｓ,３Ｒエナンチオマー型で存在する式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用、特に本明細書中言及されるいずれかの効用におけるそのような化合物の使用を提供する。本発明は医薬上許容される担体と混合した優勢的に４Ｓ,３Ｒエナンチオマー型で存在する式（Ｉａ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩からなる医薬組成物も提供する。哺乳動物に対する投与は経口であっても非経口であってもよい。前記の障害の治療に有効な量は通常の要因、例えば、治療されるべき障害の性質と重篤度、ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、一単位の用量は、活性化合物が、通常、１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００または４００ｍｇのごとき２ないし４００ｍｇの範囲の用量である。単位用量は、通常、一日あたり１回もしくはそれ以上、例えば、一日あたり１、２、３、４、５または６回、より一般的には一日あたり１ないし４回であり、一日あたりの全用量は通常、７０ｋｇの体重の大人に対して１ないし１０００ｍｇの範囲、例えば５０ないし５００ｍｇの範囲、これは約０．０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より普通には０．１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日である。式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物は経口、経直腸、局所あるいは非経口（特に静脈内）の単位用量の組成物の形で投与されるのが特に好ましい。このような化合物は混合により調製され、適切には経口および非経口投与に適合し、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、甘味入り錠剤、復元可能な散剤、注射可能で注入可能な溶液、もしくは懸濁液あるいは坐薬の形であってよい。経口投与が可能な組成物が好ましい、特に形作られた経口組成物が好ましい、なぜならそれらは一般的使用に関して、より簡便であるからである。経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、一単位の用量で提供され、結合剤、増量剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー、および湿潤剤のような慣用賦形剤を含有する。錠剤は当該分野でよく知られた方法に従い被覆されてもよい。使用のために適当な増量剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似のものを含む。適当な崩壊剤はデンプン、ポリビニルピロリドンならびにデンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を含む。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む。医薬上許容される適当な湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを含む。これらの固体の経口用組成物は通常の調合、増量、錠剤化のごとき方法により調製することができる。繰り返し調合操作を用い、大量の増量剤を必要とするこれらの組成物全体に活性薬剤を分散させることができる。このような操作は、勿論、当業者には通常である。経口用の液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、もしくは使用前に水または他の適当なビヒクルでの復元用乾燥生成物として供給されてもよい。このような液体調製物には懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、−オレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油をふくんでいてもよい）、例えば、扁桃油、分別ココナッツ油、およびグリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールのエステルのごとき油性のエステル；保存料、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸もしくはソルビン酸、そして所望により通常のフレーバーまたは着色剤といった通常の添加物を含有させることができる。経口処方は腸溶剤皮の錠剤または顆粒剤のごとき通常の徐放性処方も含む。非経口投与の場合、流状単位投与形は本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含んで調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度によって、懸濁または溶解することができる。非経口溶液は普通、化合物をビヒクルに溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し密閉する前にフィルター滅菌することにより調製される。有利には、局部麻酔剤、保存料および緩衝剤のごときアジュバントもまたビヒクル中に溶解させる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填し、減圧下で水を除去した後、凍結させることができる。非経口用懸濁液は、化合物を溶解させる代わりに、ビヒクルに懸濁させ滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露して滅菌する以外は、実質的に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤あるいは湿潤剤を組成物に配合し、本発明の化合物の均一な分配を促進する。慣習の通りに、該組成物には医学的治療に関連する使用説明書が添付されている。本発明はさらに、哺乳動物、特にヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体からなるクモ膜下出血または神経シヨックおよび／または大脳虚血症、および／またはパーキンソン病、偏頭痛または精神病に起因する障害の治療および／または予防に用いるための医薬上組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。本発明はさらに、不安、躁病、鬱状態およびコカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾアゼピン類のごとき乱用物質からの禁断に付随する影響および／またはてんかんのごとく抗けいれん剤で治療可能または予防可能な障害の治療および／または予防の際に用いる医薬組成物であって、式（Ｉａ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は哺乳動物、特にヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の、クモ膜下出血または神経ショック、大脳虚血症、パーキンソン病、偏頭痛および／または精神病に起因する障害の治療および／または予防に使用する医薬の製造のための使用も提供する。さらにさらなる態様において、不安、躁病、鬱状態およびコカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾアゼピン類のごとき乱用物質からの禁断に付随する影響および／またはてんかんのごとく抗けいれん剤で治療可能または予防可能な障害の治療および／または予防の際に用いる医薬の製造のための、式（Ｉａ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩の使用を提供する。このような組成物は前記方法により調製することができる。本発明はさらに新規な式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩を提供する。本発明はさらに、新規化合物を医薬上許容される担体と混合してなる医薬組成物ならびにかかる新規化合物の治療薬としての使用、特に本明細書中で言及したいずれかの効用における該化合物の使用にまで及ぶ。新規な化合物は：トランス−６−エチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｓ−（２−ピリジニルカルボニル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−シアノ−４Ｓ−（５−クロロ−２−チオフェニルカルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−４−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｓ−（４−ニトロベンゾイルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−４Ｓ−（４−アミノベンゾイルアミノ）−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−シアノ−４−（４−トリフルオロメチルーベンゾイルアミノ）− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−シアノ−４−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−エチル− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−４Ｓ−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−エチル −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−エチル−４−（３−トリフルオロ−４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−６−エチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイルアミノ）−６−エチル− ３,４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（３−フルオロ−４−メトキシアミノ）−６−エチル−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−エチル− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（３−ブロモベンゾイルアミノ）−６−エチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−６−エチル− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−ブロモベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−ブロモベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（５−ブロモ−２−フラノイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−アジドベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル-４−（３−アジドベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールトランス−６−アセチル−４−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−ベンゾイルアミノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−ニトロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−シアノベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−アミノベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−ニトロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４−（２,３−ジクロロベンゾイルアミノ）−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−クロロチオフェン−２−カルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル-２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロチオフェン−３−カルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル-２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４−（５−ブロモチオフェン−３−カルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３,５−ジブロモベンゾイルアミノ）−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイルアミノ)− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２,６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−アジド−４−フルオロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−アジド−５−フルオロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−メチルベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（４−メチルベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−３−ニトロベンゾイルアミノ）− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアミノ）− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、一般に、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、ＥＰ−０１２６３１１、ＥＰ− ０３７６５２４、ＥＰ−２０５２９２、ＥＰ−０２５００７７、ＥＰ−００９３５３５、ＥＰ−０１５０２０２、ＥＰ−００７６０７５、ＷＯ／８９／０５８５８、ＥＰ−０３５０８０５、ＥＰ−０２７７６１１、ＥＰ−０２７７６１２、ＥＰ−０３３７１７９、ＥＰ−０３５５５６５、ＥＰ−Ａ−４１５０６５、ＥＰ −Ａ−４５０４１５、ＥＰ−Ａ−０４８２９３４、ＥＰ−Ａ−０２９６９７５、ＪＯ−２００４−７９１およびＷＯ＼８９＼０７１０３、ＥＰ−０４６６１３１に略記載されている方法または記載されたものと類似した方法で調製できる。本発明は優勢的に４Ｓ，３Ｒ型で存在する式（Ｉａ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩の調製方法であって式（II）：［式中、Ｙ’、Ｒ₂’およびＲ₅’は式（Ｉａ）中におけるＹ、Ｒ₂もしくはＲ₅と同じ変数であるかもしくはそれに変換できる基であって、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₉およびＸは式（Ｉａ）における変数であり、Ｒ₈ＮＨ基はＲ₅基に対しトランス位にある；］で示される化合物を、式（III）：Ｒ₇ＣＯＬ₁ (III) ［式中、Ｒ₇は式（Ｉａ）における記載と同じでありＬ₁は脱離基を意味する］で示されるアシル化剤によりアシル化し、その後所望によりもしくは必要であれば適当な順序でいずれのＲ₁’、Ｒ₂’およびＲ₅’基もＲ₁、Ｒ₂およびＲ₅にそれぞれ変換し、水素であるＲ₈をＣ_1-6アルキルに相互変換し、エナンチオマーを分離し、医薬上許容される塩を形成することからなる方法を提供する。適当な脱離基Ｌ₁の例は、前記特許中に言及されたものを含み、特にＥＰ-Ａ- ０１２６３１１において言及されたものを含むかまたは当該分野において通常なものである。上記の反応を行うのに用いてもよい反応条件は、前記の特許において、特にＥＰ−Ａ−０１２６３１１において説明されている通りであるかもしくはそこに記載されるものに類似する条件である。特に、脱離基（Ｌ₁）は第一級または第二級アミノ求核体により置換可能な基である。このような基の例はＣ_1-4アルキルカルボニルオキシおよび、クロロおよびブロモのごときハロゲンを含む。脱離基（Ｌ₁）がこれらの例のいずれかである場合、式（III）のアシル化剤は酸無水物であるか酸ハロゲン化物のいずれかである。それが酸無水物である場合、好ましいのは、混合酸無水物であって、これは芳香族またはヘテロ芳香族カルボン酸およびクロロカルボン酸アルキル、例えば、クロロギ酸エチルより系内で調製できる。式（III）のアシル化剤が酸無水物である場合、式（II）の化合物のアシル化は、好ましくは、酢酸ナトリウムのごとき酸受容体の存在下、溶媒として酸無水物を用いて行われる。式（III）のアシル化剤が酸ハロゲン化物である場合、式（II）の化合物のアシル化は、好ましくは塩化メチレンのごとき非水性媒質中で、トリエチルアミン、トリメチルアミンもしくはピリジンのごとき酸受容体の存在下で行なわれる。Ｙ（もしくはＲ₁）、Ｒ₂およびＲ₅に変換可能な適当な基の例は、上記の特許に記載されているかまたは当該分野で普通である。水素であるＲ₈のＣ_1-6アルキルへの相互変換は、例えば塩基の存在下アルキルハライドを用いるような通常のアルキル化法を用いて行なわれてもよい。式（Ｉ）および（Ｉａ）についてのラセミ化合物を分割してもよく、またはエナンチオマー的に純粋な式（Ｉ）の化合物を当該分野における慣用手段をを用い、特にＥＰ−０４３０６３１およびＥＰ−０３５５５８４において既述された方法を用いて調製してよい。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物はＷＯ９１＼１４６９４もしくはＷＯ９１＼１７０２６に一般的に略述される触媒および条件を用いて式（II）の化合物に対するキラル的に純粋なエポキシド前駆体を形成し、その後、前記した操作を用いて所望の化合物に変換することにより所望のエナンチオマー型にて調製することが好ましい。式（III）の化合物は商業的に入手可能であるかまたは有機化学の分野において公知の通常の方法により調製できる。Ｒ₅がヒドロキシであり、Ｒ₆がＣ_1-2アルキルであってＲ₉が水素である式（Ｉ）の化合物はアール・ゲリッケ（R．Gericke）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J．Med．Chem．）、第３４巻、第３０７４頁（１９９１年）に略述されている方法により調製することができる。以下の化合物は上述の特許公報に記載されるようにまたは記載されているのと類似の方法を用いて調製される。以下に実施例および薬理試験結果を用いて本発明を説明する：実施例１トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−（２−ピリジニルカルボニル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール該化合物は、酢酸エチル−ペンタンから、融点１６５℃で欧州特許明細書１２６３１１に記載されるまさにその方法で調製された。実施例２トランス−６−エチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｓ−（２−ピリジニルカルボニル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オールジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のピコリン酸（０．６６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.７２４ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０３ｇ）の溶液を、２０分間攪拌し、トランス−４Ｓ−アミノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ− １−ベンゾピラン−３Ｒ−オールのマンデル酸塩（２.０ｇ）およびトリエチルアミン（０.５４２ｇ）を添加した。溶液をさらに１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ残渣を酢酸エチルに溶解し希塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄した後無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および蒸発、および酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により実施例２の化合物を融点９４ないし９５ ℃の結晶として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ１.０３（３Ｈ，ｔ），１.１４（３Ｈ，ｓ），１.３６（３Ｈ，s），２.４３（２Ｈ，ｑ），３.８５（１Ｈ，ｑ），５.０２（１Ｈ，ｔ），５.４７（１Ｈ，ｄ），６.６７（１Ｈ，ｄ），６.８６（１Ｈ，ｂｒ s），６.９７（１Ｈ，ｑ），７.６３（１Ｈ，ｍ），８.０３（１Ｈ，ｍ），８.１４（１Ｈ，ｍ），８.９６（１Ｈ，ｄ）.［α］_D ²⁵＋８１.０゜，ＭｅＯＨ（ｃ＝１ .０）実施例３トランス−６−シアノ−４−（２−フロイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２ −ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール該実施例の化合物は欧州特許明細書１２６３１１に記載されるまさにその方法で調製された。実施例４トランス−６−シアノ−４−（３−フロイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２ −ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール該実施例の化合物は欧州特許明細書１２６３１１に記載されるまさにその方法で調製された。実施例５トランス−６−シアノ−４Ｓ−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オールジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ）中の５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（１．６２５ｇ、リチオ化した２−クロロチオフェンのカルボニル化により調製される）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３５ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９２ｇ）の攪拌氷冷溶液に、トランス−４Ｓ−アミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（２．５３５ｇ）を添加した。反応混合物を室温にし、さらに７２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および蒸発により固体（３．３ｇ）が得られ、これは酢酸エチル−６０ −８０゜石油エーテルから融点２３４−２３６℃の結晶として再結晶した；［ａ］_D ²⁰＋５３.４゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝１）。実施例６トランス−４−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールトランス−４−アミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（１．０ｇ）、トリエチルアミン（０.６４ｍｌ）およびジクロロメタンの攪拌溶液に塩化４−クロロベンゾイル（０.５５ｍｌ）を添加した。溶液をさらに１．５時間攪拌した。溶液を水およびブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し蒸発させ酢酸エチル− ６０−８０゜石油エーテルから融点２２６−２２９゜の白色固体として再結晶した。実施例７トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｓ−（４−ニトロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール該化合物はアシル化剤として塩化４−ニトロベンゾイルを用い、実施例９に記載されるように半水として調製された。反応混合物を水で洗浄すると、実施例７の化合物が沈澱し、これを濾過により集めた。固体の融点は２８８−２９４℃であった。実施例８トランス−４Ｓ−（４−アミノベンゾイルアミノ）−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール実施例７の化合物（４５０ｍｇ）および塩化スズ（II）（４７０ｍｇ）を窒素下１時間穏やかに加熱還流した。さらに３８０ｍｇの試薬を添加し、反応をさらに２時間続けた。溶液を冷却し氷水に注ぎこみクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、蒸発およびカラムクロマトグラフィーにより実施例８の化合物を融点２７９−２８３℃の固体として得た。実施例９トランス−６−シアノ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール実施例９の化合物はアシル化試薬として塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルを用い実施例６に記載されるように調製される。粗生成物を酢酸エチルから融点２２５℃の結晶として再結晶させた。実施例１０トランス−６−シアノ−４−ベンゾイルアミノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１９２.５−１９４℃ ［実施例１のように、ならびにＥＰ１２６３１１およびアシュウッド（Ashwoo d）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J．Med．Chem．）、第３３巻、第２６６７−２６７２頁（１９９０年）における方法のようにすでに出版されている。実施例１１トランス−６−シアノ−４−（４−シアノベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２６０−２６２℃ ［ＥＰ１２６３１１の実施例２］実施例１２トランス−６−シアノ−４−（３−ニトロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２１８−２２０℃ ［ＥＰ１２６３１１の実施例３］実施例１３トランス−４−（３,４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２３０−２３１℃ ［ＥＰ１２６３１１の実施例４］実施例１４トランス−６−シアノ−４−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１８９−１９２℃ 実施例１５トランス−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−エチル− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル-２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１２２℃ 実施例１６トランス−４Ｓ−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−エチル −３,４−ジヒトロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール融点７０℃；［α］_D ²⁵＋５４.５゜，ＭｅＯＨ（ｃ＝１.０）実施例１７トランス−６−エチル−４−（３−トリフルオロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１７７℃ 実施例１８トランス−４−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−６−エチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１９０−１９１℃ 実施例１９トランス−４−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイルアミノ）−６−エチル− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１６６℃ 実施例２０トランス−４−（３−フルオロ−４−メトキシアミノ）−６−エチル−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１７８℃ 実施例２１トランス−４−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−エチル− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１４６℃ 実施例２２トランス−４−（３−ブロモベンゾイルアミノ）−６−エチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１５１℃ 実施例２３トランス−４−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−６−エチル− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１０３℃ 実施例２４トランス−６−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１８１℃ 実施例２５トランス−６−アセチル−４−（３−ブロモベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル-２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２０６℃ 実施例２６トランス−６−アセチル−４−（２−ブロモベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２１２℃ 実施例２７トランス−６−アセチル−４−（５−ブロモ−２−フラノイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１８５℃ 実施例２８トランス−６−アセチル−４−（２−アジドベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１７７−１７９℃ 実施例２９トランス−６−アセチル−４−（３−アジドベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１８１−１８３℃ 実施例３０トランス−６−アセチル−４−（３−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１８０℃ 実施例３１トランス−６−アセチル−４−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２０６℃ 実施例３２トランス−６−アセチル−４−ベンゾイルアミノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２１７℃ 実施例３３トランス−６−アセチル−４−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２３９℃ 実施例３４トランス−６−アセチル−４−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２１５℃ 実施例３５トランス−６−アセチル−４−（２−ニトロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２５１℃ 実施例３６トランス−６−アセチル−４−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２０７℃ 実施例３７トランス−６−アセチル−４−（３−シアノベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１８４℃ 実施例３８トランス−６−アセチル−４−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２１５℃ 実施例３９トランス−６−アセチル−４−（２−アミノベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１９３℃ 実施例４０トランス−６−アセチル−４−（３−ニトロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２４３℃ 実施例４１トランス−６−アセチル−４−（２−ニトロフルオロメトキシベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２０１℃ 実施例４２トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール融点１９５℃；［α］_D ²⁵＋６.８゜，ＭｅＯＨ（ｃ＝１.０）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_d-6）δ１.３２（ｓ，３Ｈ），１.５３（ｓ，３Ｈ），２.５７（ｓ，３Ｈ），３.７７（ｑ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ，１Ｈ），５.１４（ｔ，Ｊ＝１０，１０Ｈｚ，１Ｈ），５.８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.５０−７.７２（ｍ，４Ｈ），７.８８（ｑ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８.９５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）。実施例４３トランス−６−アセチル−４−（２,３−ジクロロベンゾイルアミノ）−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２１３−２１５℃ 実施例４４トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１９６℃ 実施例４５トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール融点２０４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_d-6）δ１.２３（ｓ，３Ｈ），１.４６（ｓ，３Ｈ），２.４８（ｓ，３Ｈ），３.６６（ｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），５.０２（ｔ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ），５.８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６.８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｍ，１Ｈ）,７.５７（ｍ，１Ｈ），７.６７（ｍ，１Ｈ），７.７９（ｑ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ナローｍ，１Ｈ），８.９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。［α］_D ²⁵＋１０.０゜，ＭｅＯＨ（ｃ＝０.９７）実施例４６トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール融点２１９−２２１℃ 実施例４７トランス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール融点１６８℃；［α］_D ²⁵＋２１.９゜，ＭｅＯＨ（ｃ＝１.０１）実施例４８トランス−６−アセチル−４−（３−クロロチオフェン−２−カルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１７３℃ 実施例４９トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロチオフェン−２−カルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール実施例５０トランス−６−アセチル−４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１８６℃ 実施例５１トランス−６−アセチル−４−（３,５−ジブロモベンゾイルアミノ）−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２６２℃ 実施例５２トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１９３℃ 実施例５３トランス−６−アセチル−４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１９０℃ 実施例５４トランス−６−アセチル−４−（２,６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１８７−１８８℃ 実施例５５トランス−６−アセチル−４−（２−アジド−４−フルオロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１８１−１８３℃ 実施例５６トランス−６−アセチル−４−（２−アジド−５−フルオロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１６６−１６８℃ 実施例５７トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−メチルベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール融点１９８−２００℃ 実施例５８トランス−６−アセチル−４Ｓ−（４−メチルベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール実施例５９トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−３−ニトロベンゾイルアミノ−３ ,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２２１℃ 実施例６０トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアミノ）− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２１６−２１７℃ 実施例６１トランス−６−アセチル−４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１４９℃ 実施例６２トランス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール融点１１０℃ 実施例６３トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール実施例６４トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２− ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１９７−１９８℃ 実施例６５トランス−６−アセチル−４−（４−メチルベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２５５−２５６℃ 実施例６６トランス−６−シアノ−４Ｒ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オールＰＣＴ／ＧＢ９２／０１０４５の実施例２２のようである実施例６７トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２,３−ジクロロベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オールＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）３１.３５（ｓ，３Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ）,２.５５（ｓ，３Ｈ），３.８０（ｄ，１Ｈ），５.３３（ｔ，１Ｈ），６.５５（ｄ，１Ｈ），６.９０（ｄ，１Ｈ），７.２８−７.４２（ｍ，１Ｈ），７.５２−７.７０（ｍ，２Ｈ），７.８２（ｍ，１Ｈ），８.０６（５，１Ｈ）実施例６８トランス−６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−（２−ピラジンカルボキシベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２６５−２６７℃ 薬理学的データ１．ラット社会相互作用試験式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、以下のように略述される方法を用いて治療有用性について試験する：潜在的不安解消活性を、ファイル（File）によって初めて記載された社会相互作用試験方法（１９８０,ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・メソッズ（J .Neurosci.Methods）,２，２１９−２３８）に基づく方法により評価する。この実験において、不安解消剤は運動活性についてのいずれの作用とも独立して選択的に社会相互作用を増加させる。方法雄のスプレーグードーリーラット（Sprague-Dawley rats）（チヤールス・リバー（Charles River）,ユナイテッド・キングドーム（U.K.），２５０−３００ｇ）を試験に先立ち３日間別々に飼育する。試験日に、動物をランダクに８−１６の群に割り当て種々の用量（１−３００ｍｇ／ｋｇ）の化合物またはビヒクルを１ｍｌ／ｋｇの投与容量で経口投与する。投与後６０分で、ラットを体重および処理を適合させた対の雄（初めて対面）と一緒に、非常に明るい、不慣れな条件下にある社会相互作用試験箱に入れる。該箱は透明なパースペックス製フロントサイドの白色パースペックス（５４×３７×２６cm）からできている。床を２４の等しい正方形に分け、まぶしく照らす（１１５ルクス）。活動的な社会相互作用（かぐこと、毛づくろいすること、後を追うこと、乗ること、登ったり下ったりすること、殴ること、噛むこと）にある経過時間（秒）を正方形を横切った回数（運動指標として）と同じく、遠隔モニター観察により「盲検的」に評価する。次いで、社会相互作用における経過時間および正方形を横切った回数についての平均および標準誤差を各処理群に対して計算し、薬剤誘発の変化を対照の値からの増加％または減少％として表す。統計学的比較は有意な一方向性分散分析によるダンネット（Dunnett）複数比較方法を用いてビヒクル−および薬剤−処理した群の間で行う。薬剤を１％メチルセルロースに懸濁させる。２．ＭＥＳ試験潜在的抗痙攣活性を検出する場合、齧歯類における最大電気ショック発作（ＭＥＳ）閾値試験が特に敏感である¹。この実験において、プロコンバルサントは発作の閾値を下げるのに対し、抗癲癇剤は電気誘発発作に対する閾値を引き上げる。方法式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、以下のように略述される方法を用いて治療用途について試験する：マウス（雄、チャールス・リバー（Charles River），Ｕ.Ｋ.ＣＤ−１系，２５−３０ｇ）をランダムに１０−２０の群に割り当て、種々の用量の化合物（０．３−３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの投与容量で経口または腹腔内投与する。ついで、マウスを投与の３０または６０分後に角膜電極を通じ一回電気ショックに付す（０．１秒、５０Ｈｚ、正弦波形）。個々の治療群にてマウスの５０％が緊張性発作を誘発するのに必要な平均電流および標準誤差（ＣＣ₅₀）をディクソンおよびムード（Dixon and Mood）の「アップ・アンド・ダウン」（up and down）法（１９４８）²により測定する。ビヒクル処理群と薬剤処理群の間の統計学的比較をリッチフィールドとウィルコクソン（Litchfield and Wilcoxon）の方法（１９４９）³により行う。対照の動物において、ＣＣ₅₀は、通常、１４−１８ｍＡである。かくして、対照群の第一の動物には１６ｍＡの電流を流す。緊張性発作が起こらなければ、その後のマウスについては電流を増加する。緊張性痙攣が起これば、電流を減少させるなどして、その群の全ての動物を試験する。対照に対する各群のＣＣ₅₀の増加％または減少％を計算する。０ないし３００ｍＡのショックレベルで全可変制御可能なヒューゴー・サックス・エレクトロニック・コンスタント・カーレント・ショック・ジェネレーター（Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generator）を用いて研究を行い、通常、段階的に２ｍＡの工程を用いる。薬剤を１％メチルセルロースに懸濁させる。文献１．ロッシャー，ダブリューおよびシュミット，ディ（Loscher,W.およびSchm idt，D.）（１９８８）エピレプシー・リサーチ（Epilepsy Res.）、２、１４５ −１８１２．ディクソン，ダブリュー・ジェイおよびムード,エイ・エム（Dixon,W.J. およびMood，A.M.）（１９４８）ジャーナル・オブ・アメリカン・スタティスティカル・アソシェーション（J．Amer．Stat．Assn.）、４３、１０９−１２６３．リッチフィールド，ジェイ・テイおよびウィルコクソン,エフ（Litchfiel d,J.T.およびWilcoxon,F.）（１９４９）ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラピューティックス（J.Pharmacol.exp.Ther .）、９６、９９−１１３。結果実施例２の化合物はショックの閾値を３０ｍｇ／ｋｇ経口投与において４４％増加させた。実施例４２の化合物はショックの閾値を３０ｍｇ／ｋｇ経口投与において１２９％増加させた。実施例４４の化合物はショックの閾値を３０ｍｇ／ｋg経口投与において１５４％増加させた。３．Ｘ−迷路概論式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、以下に略述される方法により治療有用性について試験する：不安発生（開アーム）領域と比較的不安を生じさせない（閉アーム）領域を付与する環境中、不安Ｘ−迷路試験（ハンドリーおよびミタニ（HandleyおよびMit hani）、１９８４）により、未経験のラットの探索反応を試験する。それで、薬剤前処理後に開アームの探索が選択的に増加することは不安解消効果を示すと仮定する。方法Ｘ−迷路は床から７０ｃｍの高さにあり、４５ｃｍ（長さ）×１５ｃｍ（幅） ×１０ｃｍ（高さ）の２本の閉アームと４５×１０×１ｃｍの２本の開アームからなり、各々の２本のアームが互いに向かい合うよう配置した。両方の型のアームを２つの等セクションに区分けした。ラットをＸ−迷路の中央に置き、１０分間観察し、その間、以下のパラメーターを記録した：１）（ａ）開アーム、（ｂ）閉アーム、（ｃ）開アームの端部および（ｄ）閉アームの端部に入る回数および経過時間；２）セクションを横切った回数。開アームにおいて起こる恐れの衝動は閉アームにおけるそれを上回り、ラットは典型的に閉アームに対して明確な優先性を示す。不安解消薬剤は開アームの外側半分に入る回数および経過時間を増加させ、また開アーム全体にて入る回数および経過時間の割合を増加させる。これらの不安の４つの測定値、またセクションを横切った全数を、各動物に付き計算した。薬剤を試験の３０ないし６０分前に一群６ないし１２匹のラットに腹腔内または経口投与する。ビヒクル処理群と薬剤処理群の間の統計学的比較を、マンーウイットニー（Mann−Whitney）の「Ｕ」試験（two tailed）を用いて行った。エス・エル・ハンドレーおよびエス・ミタニ（S.L.HandleyおよびS.Mithani）、アーカイブス・オブ・ファーマコロジー（Arch.Pharmacol.）（１９８４）、３２７、１−５。４．雑種犬の遅延脳血管痙攣２５匹の雌の雑種犬（体重９ないし１２ｋｇ）を、これらの研究において用いる。動物はザ・ガイド・フォー・ザ・ケアー・アンド・ユース・オブ・ラボラトリー・アニマルズ（the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）［ＤＨＥＷ（ＤＨＨＳ）発行番号（ＮＩＨ）８５−２３、１９８５年改訂］により飼育し、世話をする。実験動物を用いる方法は、すべて、ザ・インスティテューショナル・アニマル・ケア・アンド・ユーズ・コミッティー・オブ・スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカル（the Institutional Animal Car eand Use Committee o fSmithKline Beecham Pharmaceutical）により是認されている。各動物をペントバルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ、静脈中）で麻酔し、仰向けの位置で加熱した実験机に置く。全ての動物を次いで気管切開し、麻痺させ（ツボクラリン（tubocurarine）；０．１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）、室内の空気で人工呼吸させる。呼吸終期のＣＯ₂（ｅｔＣＯ₂）を継続的に測定し、動脈血液中気体分析を定期的に行い、各実験を通じ安定で適切な換気を保証した。ポリエチレン製カニューレを、薬剤投与、動脈血圧の測定および血液サンプリングのために、各々、左頚静脈、右大腿動脈および静脈に挿入する。次いで、左の脊椎動脈の大腿を経由したカテーテル挿入を５フレンチ・レーマン・ダクロン・カテーテル（５ french Lehman dacron catheter）（マサチューセッツ州、チュークスベリー（Tewksbury）、バード（Bard））を用い、左大腿動脈を経て行なう。麻酔薬を実験期間前に必要に応じてペントバルビタール（５ｍｇ／ｋｇ）静脈内）で補足する。急性脳血管痙攣における本発明の化合物の効果を１５匹のイヌについて評価する。全ての動物にて、前側脊柱動脈および脳底動脈の制御ディジタル・サブトラクション血管造影撮影図を、以下の放射性対照物質（オムニパーク（Omnipaque ）３００）の脊柱内への注入後に得る。各イヌにつき、脳脊髄液４ｍｌを環椎後頭骨膜を穿剌し背部槽から除去し、４ｍｌの自己静脈血を注射した。血液の嚢内への投与の３０分後、各イヌにて血管造影法を繰り返し、脳底および前側脊柱動脈の急性血管痙攣を同定し、定量する。ビヒクル（１０％ポリエチレングリコール２００）を３０分間注入しても急性血管痙攣に対して効果がない。試験化合物を３０分間注入すると、急性血管痙攣の逆転についての効果が脳底および前側脊柱動脈にて観測される。さらに、本発明の化合物の効果を遅延脳血管痙攣の慢性イヌモデル（脳の血管痙攣の２つの出血モデル）において試験する。このモデルにおいて、対照の脊椎骨の血管造影撮影図を得、（上記のように）自己の血液を初日に嚢内に投与する。３日目に血液の嚢内投与を繰り返し、重度の遅延血管痙攣を全ての動物において７日目に血管造影法的にて量化する。６０分間にわたるビヒクル（１０％ポリエチレングリコール２００）注入は脳底および前側脊柱動脈（ｎ＝５）において観察される遅延血管痙攣に対して何ら効果を有しない。試験化合物を注入すると、有意に遅延した脳血管痙攣の逆転についての効果が観察される。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を以下に略述される方法を用い治療的有用性について試験する：５．式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩を以下に略述される方法を用い治療的有用性について試験する：１）抗−パーキンソン病活性６−ヒドロキシドーパミン−病変ラットの試験ウンゲルシュテット・ユー（Ungerstedt，U）、１９７１年、アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビア（Acta Physiol.Scand.）３６７、４９−６８においておよび／またはウンゲルシュテット・ユー、１９７１年、アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビア、３６７、６９−９３において述べられる上記試験は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の抗−パーキンソン氏病活性を決定するのに用いることができる。２）抗精神病活性アンフェタミン−誘発のラット高運動試験コッキンディス・エルおよびアニスマン・エム（Kokkindis LおよびAnisman,M ）により、１９８０、サイコロジカル・ブラティン（Psychological Bulletin）、８８、５５１−５７９に記載されている上記方法を用い、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の抗精神病活性を測定できる。３）抗偏頭痛活性皮質拡延性鬱状態および偏頭痛ワール（Wahl）らにより、１９８７、ブレイン・リサーチ（Brain Research）、４１１、７２−８０に記載される試験を用い、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の抗偏頭痛活性を測定できる。６．大脳虚血症ａ）モンゴリアン・ゲルビル（Mongolian Gerbil）試験成熟したモンゴリアン・ゲルビル（Mongolian gerbil）（タンブルブルック・ファーム（Tumblebrook Farm（マサチューセッツ（MA））、体重６０−８０ｇ）について、in vivoの実験を行う。一過性前脳虚血症を１００％Ｏ₂麻酔中、２．５％イソフロウラン下、左右両側の頚動脈の連結により生じさせ、該動物を加熱パッドにのせ体温を３７℃に維持する。総頚動脈を暴露し、動脈瘤のクリップを凡例図に示す、ある期間、総頚動脈に装着した。生理食塩水に溶解したＰＢＮをボーラスとして閉塞の３０分前（前処理）または直後および再び再灌流の６時間経過後に、つづいて同じ用量を一日に２回、２日間（後処理）腹腔内投与した。ＣＡ１ニューロンの量化のために、動物を虚血症後７日で殺し、緩衝ホルマリンにより灌流する。脳を摘出し、ホルマリン中に３日保存し、パラフィン中に埋め込み、７μｍ厚の冠状セクションに切断し（ブレグマ¹⁵の１．５−１．９ｍｍ後方）チオニンで染色した。３つのセクションの海馬両側面のＣＡ１層の７５０μ ｍ以上の長さの無傷のニューロンの数を各動物について測定した。ｂ）ＭＣＡＯ法３系統の成熟した１８週令（体重２５０−３００ｇ）の、雄のラットＳＨＲを商業的に入手し（各々、タコニック・ファームズ（Taconic Farms）、ジャーマンタウン（Germantown）、ニューヨーク（NY）；チャールズ・リバー（Charles River）、ダンバーズ（Danvers）、マサチューセッツ（MA）；およびチャールズ・リバー）、これらの実験の利用の前に２ないし４週間飼育した。実験される系統の動物が実際に高血圧であることおよび正常血圧であることを確かめるため、各系統の動物を２％イソフロウランで麻酔し（アナクエスト（Anaquest）、マディソン（Madison），WI）、血圧を記録するために無菌状態で慢性的に調製する。大腿動脈をちょうど大動脈まで延びるポリエチレン製チューブ（ＰＥ６０；クレイ・アダムズ（Clay Adams）、パーシパニー（Parsippany）、ニュージャージー（ＮＪ））によりカニューレに付す。該チューブを動脈から皮下的に誘導し、首の後の真下にある肩甲骨の間で外部に出し、滅菌等張生理食塩水できれいにし／満たす。２−０の絹の縫合糸を用いて切開を縫合し、５％リドカイン軟膏（アストラ・ファーマシューティカルズ（Astra Pharmaceuticals）、ウエストバーロウ（Westborough）、マサチューセッツ（M.A.））で処理する。動物は手術／麻酔から５分以内に回復する。平均動脈血圧を、手術の４ないし５時間後、１ラットにつき５分間、ポリグラフ（Ｒ７１１モデル：ベックマン・インストゥルメンツ，インコーポレイテッド（Beckman Instruments,Inc.）、フラートン（Fullerto n）、カリフォルニア（ＣＡ））に出力するスタータム・プレッシャー・トランスデューサー（Statham pressure tranducer）（Ｐ２．３Ｄｂ；スタータム・メディカル・インストゥルメンツ（Statham Medical Instruments）、ロサンジェルス（Los Angeles）、カリフォルニア（ＣＡ））に、各ラットの外部に露出しているチューブを連結することにより記録する。フォーカル・ストローク（Focal Stroke）法ＭＣＡＯまたは疑似手術をペントバルビタールナトリウム（６５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、必要に応じ補足）麻酔下、ＳＨＲ、ＳＤラットにて行なう。全ての動物には手術前および手術後に食物と水を自由に与えた。体温を、手術の間、加熱パッドを用いて３７℃に維持する。手術を前記の方法（２．４）と類似する方法で行なう。頭に向かって右背面の毛を刈りプロビドン−ヨーダインで調製し、ラットを接触走性装置（ディビッド・コプフ・インストゥルメンツ（David Kopf Ins truments）、ツジュンガ（Tujunga）、カリフォルニア（CA））に、頭部の手術（右）側を上に置く。１−２cmの切開を眼窩と外部耳導管の間にした。側頭筋を頭蓋骨から切り裂き、頬骨結合または下顎神経を傷付けることなくリトラクトする。手術用顕微鏡の下、生理食塩水の灌注液を用いながら、２−３ｍｍの開頭手術を頬骨−側頭鱗部の頭蓋骨の縫合に対しちょうどくちばし状突起となるように行なう。硬膜を先端が変形した３０ゲージの針を用いて動脈上で切開した。ＭＣＡＯを不変かつ正確に行うために、電気凝固法（フォース２・エレクトロサージカル・ゼネレーター（Force 2 Electrosurgical Generator）、バレー・ラブ・インコーポレイテッド（Valley Lab Inc.）、ボウルダ（Boulder）、コロラド（ CO））を用い、動脈を同時にふさぎ、下部大脳静脈面で側方嗅覚束に対して背側を切断した。小片の滅菌生理食塩水に浸したゲルフォーム（Gelfoam）（アップジョン（Upjohn）、カラマズー（Kalamazoo）、ミズリー（MI））を開頭上に置き、側頭筋と皮膚を二層に縫合する。動物を、加熱ランプ下、麻酔薬から回復させ、次いでゲージに戻す。動物をＭＣＡＯの２４時間経過後に殺し、反応性組織学実験体から脳を調製する。虚血障害の測定神経学的測定後（手術後２４時間）、ラットをペントバルビタールナトリウムの過剰投与により殺す。２−３分以内に、脳を摘出し、６つの冠状前脳断片（厚さ２ｍｍ）をラット・ブレイン・スライサー（rat brain slicer［（５９）；ツィビック−ミラー・ラボラトーリーズ，インコーポレイテッド（Zivic-MillerLa boratories，Inc.），アリソン・パーク（AllisonPark），ペンシルベニア（PA ）］を用いて嗅球面から皮質と小脳の接合部にかけて調製する。これらの前脳の断片を次いで直ちにリン酸緩衝液中の１％塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）溶液に３７℃で２０−３０分浸した（６．７８）。次いで、染色した組織を１０％リン酸緩衝ホルマリンを用いて濾過し固定する。各ＴＴＣ染色したセクションの２つの側面をポラロイドカメラを用いてカラー撮影する。これらの写真を分析し、画像分析システム（アメルシャム（Amersham）ＲＡＳ３０００；ローツ・アソシェーツ,インコーポーレイテッド（Loats Associates,Inc.））を用いて虚血障害を量化する。手術後の形態学的変化を各動物について全前脳（全部で１１個の平面）にて評価する。１１個の平面画像が６つの２ｍｍ厚のセクションの各側面から得られ、ブレグマ（９７）から＋５ｍｍ〜−５ｍｍの略１ｍｍのセクション表面に一致し、完全な前脳を含む。これらの平面画像表面（写真からの）をデジタル化し、梗塞の大きさと膨張の面積を測定するための画像分析システムにおいて用いる。ＭＣＡＯによる虚血障害の２つのパラメーターを、前記（２、４、９８、１２２）したように各断片について測定した。「半球膨張」は同側の（つまり手術側の）半球の、反対側（正常な）半球に対する大きさの増加％として表され、以下のように計算した：「梗塞の大きさ」は反対側（正常な）半球面積に関して梗塞組織のパーセントとして表され、以下のように計算した：膨張と梗塞の大きさを反対側半球に関して表す（つまり、同側の虚血障害を正常な反対側半球に対して標準化する）。各断片についてこれらのパラメーターを測定し、前脳を通して傷害のプロフィール（即ち、「前脳のプロフィール」）およびこれらの式において個々の断片のデータの合計を用いることにより前脳「全体」の変化を評価する。ＭＣＡＯ後の半球の膨張に付随する脳浮腫の発生を前記（４５、１８８）したように湿／乾重量の比較により測定した。疑似手術またはＭＣＡＯ手術の２４時間後にペントバルビタールナトリウムの過剰投与によってラットを殺した。脳を速やかに摘出し、小脳−皮質の接合部において前脳を単離し、２つの半球に分け、各前脳半球を断頭後２分以内にメトラー（Mettler）・Ｈ５タイプ・ケミカル・バランス（chemical balance）（メトラー・インストゥルメンツ・コーポレイション（Mettler Instruments Corp.）、ハイトスタウン（Hightstown）、ニュージャージー（NJ））で測定した。乾重量は同じスケールで半球を８０℃において４８−７２時間オーブン中で乾燥させた後測定した。各半球の水分含量は湿重量からのパーセントフラクションとして湿および乾重量間の違いによって計算された：結果ａ）モンゴリアン・ゲルビル試験虚血発作の１時間前および虚血発作の２時間後に実施例６６の化合物を３ｍｇ／ｋｇの用量で投与すると、一過性（６．５分）前脳虚血症の一週間後にＣＡ１ニューロンの生存が有意に増加した。ｂ）ＭＣＡＯ法

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 311/70 9360−4Ｃ 405/12 ２１３ 7602−4Ｃ２４１ 7602−4Ｃ 409/12 ３１１ 7602−4Ｃ 491/052 7019−4Ｃ (31)優先権主張番号９２２５９６３．９ (32)優先日 1992年12月11日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９２２５９６４．７ (32)優先日 1992年12月11日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９２２５８８１．３ (32)優先日 1992年12月11日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者トンプソン，マービンイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者エバンズ，ジョン・モーリスイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者アップトン，ニールイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者チャン，ワイ・ヌゴールイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ボン，クォーク・ケオンイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ウィレット，ロバート・ニコラスアメリカ合衆国ペンシルベニア州19406― 2799、キング・オブ・プルシア、スウェードランド・ロード 709番スミスクライン・ビーチャム【要約の続き】よびＲ₂のうち一方はニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであって、他方はメトキシまたはアミノ基；あるいはＲ₁とＲ₂は一緒になって−（ＣＨ₂）₄−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成し；およびＸは酸素またはＮＲ₁₀ を意味する］。

Claims

【特許請求の範囲】１．クモ膜下出血に起因する障害、神経ショック、脳虚血症、パーキンソン病、偏頭痛および／または精神病の治療および／または予防用の医薬を製造するための、式（Ｉ）：［式中：ＹはＮで、Ｒ₂は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ₁であり、ここに: Ｒ₁およびＲ₂のうち一つは水素であって、他の一つは水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、所望により酸素でさえぎられるかあるいはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃Ｓ、またはＣＦ₃−Ａ−基（ここに、Ａは−ＣＦ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ₂、ＳＯ、ＣＨ₂−Ｏ、またはＣＯＮＨである）、またはＣＦ₂Ｈ−Ａ’ −基（ここに、Ａ’は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨである）；トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ_2-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1- ₆ アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（いずれの芳香族基も所望により置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（いずれのアミノ基も、所望により１または２個のＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよい）、もしくはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキシスルホニルアミノ、または末端がＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより置換されたエチレニル、または−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＯＨまたは− Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＮＨ₂からなる群より選択されるか、またはＲ₁およびＲ₂ のうち一方はニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであって、他方はメトキシまたは所望により１または２個のＣ_1-6アルキルまたは１個のＣ_2-7アルカノイルによって置換されていてもよいアミノ;あるいはＲ₁とＲ₂は一緒になって−（ＣＨ₂）₄−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成し; Ｒ₃およびＲ₄のうち一方は水素であるかまたはＣ_1-4アルキルであって、他方はＣ_1-4アルキル、ＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a（ここにＸ^aはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ −Ｃ_1-4アルキル、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ、シアノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニル）であるかまたはＲ₃およびＲ₄が一緒になって、所望によりＣ_1-4アルキルによって置換されていてもよいＣ_2-5ポリメチレンであり；Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は水素であるか、またはＲ₅はヒドロキシであって、Ｒ₆は水素であるかまたはＣ_1-2 アルキルであってＲ₉は水素であり；Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであって双方が所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、所望によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいアミノ、シアノアジド、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される基または原子で独立して１回またはそれ以上置換され；Ｒ₈は水素；Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ₉もしくはＮＨＣＯＲ₁₀であって、ここにＲ₉ は水素、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルカノイル、アロイルまたはアリール−Ｃ_1-6アルキルであり、およびＲ₁₀は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、モノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基はＲ₅基に対しトランス位にあり；Ｘは酸素またはＮＲ₁₀であって、ここにＲ₁₀は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。２．不安、繰病、鬱状態、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき物質乱用からの禁断に付随する作用および／または癲癇のごとき抗痙攣剤によって治療可能および／または予防可能な障害の治療および／または予防用の医薬を製造するための、式（Ｉａ）の化合物の使用であって、有効量または予防量の式（Ｉａ）：［式中、ＹはＮであってＲ₂は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ₁であって、ここに：Ｒ₁およびＲ₂のいずれか一方は水素であり、他方は、ａ）水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、所望により酸素で遮られるかあるいはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換したアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ₁ _-6 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃Ｓ、またはＣＦ₃−Ａ−基（ここにＡは−ＣＦ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、またはＣＨ（ＯＨ）である）、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（いずれかの芳香族基も所望により置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁ _-6 アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル（いずれのアミノ基も、所望により１または２個のＣ_1- ₆ アルキル基で置換されていてもよい）、またはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキシスルホニルアミノ、または末端がＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノで置換されていてもよいエチレニル、または−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＮＨ₂からなる第一群より選択されるか、またはＲ₁およびＲ₂のうち一方がニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであって、他方がメトキシまたは所望により１または２個のＣ_1-6アルキルもしくはＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよいアミノであり；または、ｂ）ＣＦ₃Ａ（ここにＡはＳＯ₂またはＣＯＮＨである）、もしくはＣ_2-6パーフルオロアルキルスルホニル、またはＣＦ₂Ｈ−Ａ’−基(ここにＡ’は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨである）；ホスホノ、アリールカルボニルオキシまたはヘテロアリールカルボニルオキシからなる第二群より選択されるか；またはＲ₁およびＲ₂は一緒になって−（ＣＨ₂）₄−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ −、または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄のうち一方は水素またはＣ_1-4アルキルであって、他方はＣ_1-4アルキルＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a(ここにＸ^aはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−Ｃ_1-4アルキル、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ、シアノあるいはＣ_1-4アルコキシカルボニル）であるかまたはＲ₃とＲ₄ は一緒になって所望によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいＣ_2-5ポリメチレンであり；Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであってＲ₆およびＲ₉は水素であるか、またはＲ₅はヒドロキシでＲ₆は水素またはＣ_1-2アルキルであってＲ₉は水素であり；Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであり；所望によりアジド、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、所望により１回または２回Ｃ_1-4アルキルによって置換されていてもよいアミノ、Ｃ_1-4アルキル、シアノ、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロアルキルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される基または複数の基によって１回またはそれ以上の回数置換されていてもよく；Ｒ₈はｃ）水素またはＣ_1-6アルキルである第一群、またはｄ）ＯＲ₉またはＮＨＣＯＲ₁₀であり、ここにＲ₉は水素、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルカノイル、アロイルまたはアリール−Ｃ_1-6アルキルであって、Ｒ₁₀は水素、Ｃ_1-6アルキルＣ_1-6アルコキシ、モノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1- ₆ アルキル、Ｃ_1-6アシロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6 −アルキル、アリールまたはヘテロアリールである第二群のいずれかより選択され：Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基はＲ₅基に対しトランス位にあり；Ｘは酸素であるかまたはＮＲ₁₀であって、ここにＲ₁₀は水素であるかＣ_1-6アルキルを意味する;ただし、Ｒ₇がフルオロで置換されたフェニルである場合、Ｒ₁ ＼Ｒ₂およびＲ₈はそれぞれａ）群およびｃ）群より同時に選択されることはない。］で示される化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする患者に投与することからなる式（Ｉａ）の化合物の使用。３．式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のＲ₁がシアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、エチルカルボニル、アセチル、水素、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔｉａｒｙ−ブチル、ニトロ、Ｃ₂ Ｆ₅、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、フェニル、フルオロ、ヨード、シクロペンチル、アミノカルボニルメチルおよび１−ヒドロキシエチルよりなる群から選択される請求項１または２記載の使用。４．式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のＲ₂が水素である請求項１または２記載の使用。５．式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のＲ₃およびＲ₄は共にメチルである請求項１または２記載の使用。６．式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のＲ₅がヒドロキシであり、Ｒ₆およびＲ₉ が水素であるか、またはＲ₅がヒドロキシであり、Ｒ₆がＣ_1-2アルキルであってＲ₉が水素であり、より好ましくはＲ₅がヒドロキシであってＲ₆およびＲ₉が水素である請求項１または２記載の使用。７．式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のＲ₇が２−ピリジル、２−フリル、５ −クロロ−２−フリル、４−クロロフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、フェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４ −メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、５−ブロモ−２−フリル、２−アジドフェニル、３−アジドフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ヨードフェニル、２−ニトロフェニル、２−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−アミノフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２, ３−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−２−チオフェニル、５−ブロモ−２−チオフェニル、３,５−ジブロモフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２,６−ジクロロフェニル、２−アジド−４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−クロロ−３−ニトロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルまたは２−ピラジノである請求項１または２記載の使用。８．Ｒ₈が水素またはＣ_1-4アルキル、より好ましくはＲ₈が水素、メチルまたはエチルである請求項１または２記載の使用。９．式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のＸが酸素である請求項１または２記載の使用。１０．クモ膜下出血に起因する障害、神経ショックおよび／または脳虚血を治療および／または予防するための使用であって、式（Ｉ）の化合物がトランス− ６−シアノ−４Ｒ−（３−フルオロベンジオールアミノ）−３,４−ジヒドロ− ２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オールである請求項１記載の使用。１１．優勢的に４Ｓ,３Ｒエナンチオマー形で存在する請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩。１２．請求項１１に記載の化合物と、医薬上許容されるキャリアーを混合してなる医薬組成物。１３．トランス−６−エチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｓ−（２−ピリジニルカルボニル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−シアノ−４Ｓ−（５−クロロ−２−チオフェニルカルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ− オール、トランス−４−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｓ−（４−ニトロベンゾイルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−４Ｓ−（４−アミノベンゾイルアミノ）−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−シアノ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−シアノ−４−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−エチル −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−４Ｓ−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−エチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−エチル−４−（３−トリフルオロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル-２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−６−エチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイルアミノ）−６−エチル −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（３−フルオロ−４−メトキシアミノ）−６−エチル−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−エチル一３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（３−ブロモベンゾイルアミノ）−６−エチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−４−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−６−エチル −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−ブロモベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−ブロモベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル-２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（５−ブロモ−２−フラノイルアミノ）−３, ４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−アジドベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−アジドベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールトランス−６−アセチル−４−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−ベンゾイルアミノ−３,４−ジヒドロ−２,２− ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−ニトロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−シアノベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−アミノベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−ニトロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４−（２,３−ジクロロベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロベンゾイルアミノ）−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−クロロチオフェン−２−カルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロチオフェン−３−カルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ− オール、トランス−６−アセチル−４−（５−ブロモチオフェン−３−カルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３,５−ジブロモベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２,６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−アジド−４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−アジド−５−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２−メチルベンゾイルアミノ）−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（４−メチルベンゾイルアミノ）−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−３−ニトロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（２,３−ジクロロベンゾイルアミノ）−３, ４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、およびトランス−６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−（２−ピラジンカルボキシベンゾイルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである化合物またはその医薬上許容される塩。１４．優勢的に４Ｓ,３Ｒ形態で存在する請求項１１に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（II）：［式中、Ｙ’、Ｒ₂’およびＲ₅’は請求項１に記載の式（Ｉａ）中におけるＹ、Ｒ₂またはＲ₅と同じ変数であるか、またはそれに変換できる基であって、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₉およびＸは請求項１に記載の式（Ｉａ）における変数であり、Ｒ₈ＮＨ基はＲ₅基に対しトランス位にある］で示される化合物を、式（III）：Ｒ₇ＣＯＬ₁ (III) ［式中、Ｒ₇は式（Ｉａ）における記載と同じでありＬ₁は脱離基を意味する］で示されるアシル化剤によりアシル化し、その後所望によりもしくは必要であれば適当な順序でいずれのＲ₁’、Ｒ₂’およびＲ₅’基もＲ₁、Ｒ₂およびＲ₅にそれそれ変換し、水素であるＲ₈をＣ_1-6アルキルに相互変換し、エナンチオマーを分離し、医薬上許容される塩を形成することからなる製法。