KR100397721B1 - 벤조피란및치료제로서의그의용도 - Google Patents

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헬렌 케이트 앤 모르간
머빈 톰슨
존 모리스 에반스
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스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

본 발명은 위치 C-4에서 치환된 벤즈아미드를 갖는 임의의 시스 및 트랜스 벤조피란 및 CNC 질환을 치료 및(또는) 예방하는데 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

벤조피란 및 치료제로서의 그의 용도{Benzopyran and Their Use as Therapeutic Agents}
본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 공고 제0 126 311호는 6-아세틸-트랜스-4-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 포함한, 혈압 강하 활성을 갖는 치환된 벤조피란 화합물을 개시하고 있다.
또한, 유럽 특허 출원 공개 제0 376 524호, 동 제0 205 292호, 동 제0 250 077호, 동 제0 093 535호, 동 제0 150 202호, 동 제0 076 075호 및 국제 공개 제WO/89/05808(Beecham Group plc)는 항고혈압 활성을 갖는 임의의 벤조피란 유도체를 개시하고 있다.
유럽 특허 출원 공개 제0 350 805호(Biersdorf), 동 제0 277 611호, 동 제0 277 612호, 동 제0 337 179호 및 동 제0 355 565호(Hoechst Aktiengesellschaft), 동 제0 466 131호(Nissan Chemical Industries Ltd), 동 제0 339 562호(Yoshitomi Pharmaceuticals), 동 제0 415 065호(E. Merck), 동 제0 450 415호(Squibb), 동 제0 482 934호, 동 제0 296 975호, 일본 특허 공개 제2004-791호 및 국제 공개 제 WO/89/07103호는 항고혈압 활성을 갖는 것으로 생각되는 특정 벤조피란 유도체를개시하고 있다.
유럽 특허 출원 공개 제0 430 621호 및 동 제0 385 584호(Beecham Group plc)는 상기 특허 출원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 특정 중간체의 분석에 대해 개시하고 있다.
유럽 특허 출원 공개 제0 139 992호(Beecham Group plc)는 항고혈압 활성을 갖는 것으로 기재된, 3 및 4 위치에서 시스 이성질체를 갖는 특정 벤조피란 유도체를 개시하고 있다.
PCT/GB92/01045호(SmithKline Beecham plc)는 3 및 4 위치 치환체가 서로 트랜스인 특정 플루오로벤조일아미노 벤조피란, 피라노피리딘 및 테트라히드로나프탈렌을 개시하고 있다. 이들 화합물은 특히 항불안 및 항경련 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다.
PCT/GB93/02512호 및 PCT/GB93/02513호는 특히 항경련 활성을 갖는 다른 화합물 군을 개시하고 있다. 이들 특허 출원들은 본 출원의 우선일 시점에서는 공개되지 않았다.
본 발명에 의해 하기하는 특정 화합물이 항경련 활성을 가지므로 간질의 치료에 유용하고 또한 불안증, 조병, 울병, 지망막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 질환, 오용 물질의 금단과 관련된 증상, 파킨슨 병, 정신증, 전조가 있거나 또는 없는 편두통, 뇌허혈, 알쯔하이머 병, 정신분열증, OCD, 즉, 강박 반응성 장애 및(또는) 공황 장애 및(또는) 공격성의 치료 및(또는) 예방에 유용성을 갖는다는 놀라운 사실이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은
시스-6-아세틸-4S-(2,3-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3S-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(2,3-디클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(3,5-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(3,5-디플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(3-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(2,5-디클로로-3-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
시스-6-아세틸-4S-(2,5-디클로로-3-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(2,3,5-트리클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(2,3,4-트리플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4S-벤조일아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(3-요오도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-벤조피란-2H-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(5-플루오로-2-메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2,3-디메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
시스-6-아세틸-4S-(2,3-디클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올,
시스-6-아세틸-4S-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(2-플루오로-5-피리딘카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-페녹시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-7-아세틸-4-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(2-클로로-5-플루오로-2-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
시스-6-아세틸-4S-(2-클로로-5-플루오로-2-티오페닐카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올, 및
시스-6-아세틸-4S-(2,3,4-트리플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제공한다.
이러한 화합물을 이후부터는 일반식(I)의 화합물로 언급한다.
일반식(I)의 화합물은 위치 3 및 4에서 키랄 탄소 원자를 가지며, 따라서 에난티오머로서 존재할 수 있다는 것은 당연한 사실이다. 본 발명은 각각의 에난티오머 및 라세미체를 포함한 그의 혼합물로도 확대된다. 개별 에난티오머 형태가 각기 다른 용도에 대해 바람직할 수 있다. 예를 들어, 지망막하 출혈 또는 신경 쇼크 이외의 용도에 대해서는 3R,4S 및 3S,4S 에난티오머가 바람직하지만, 지망막하 출혈 또는 신경 쇼크에 대해서는 3S,4R 및 3R,4R 에난티오머가 바람직하다.
일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에는 이러한 화합물의 용매화물, 예를 들면 수화물이 포함된다는 것은 당연한 사실이다.
본 발명은 또한 화합물이 시스인지 또는 트랜스인지에 따라서 주로 3S,4S 또는 3R,4S 에난티오머 형태로 존재하는, 상기에서 정의된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제공한다.
예를 들면, "주로 3S,4S 에난티오머 형태로 존재하는"이라는 용어는 3S,4S에난티오머가 3R,4R 에난티오머에 비해 50%를 넘는 것을 의미한다.
더욱 바람직하게는, 3S,4S 에난티오머가 60% 넘게 존재하고, 더더욱 바람직하게는 3S,4S 에난티오머가 70% 넘게 존재하고, 특히 바람직하게는 3S,4S 에난티오머가 80% 넘게 존재하고, 아주 특히 바람직하게는 3S,4S 에난티오머가 90% 넘게 존재한다. 가장 바람직하게는 3S,4S 에난티오머가 3R,4R 에난티오머에 비해 95% 넘게 존재한다.
3R,4S의 경우에도 동일한 내용이 적용된다.
이러한 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염은 신규한 것으로 생각되며, 본 발명의 바람직한 면을 이룬다.
포유 동물에 대한 투여 방법은 경구, 비경구, 설하 또는 경피 투여법에 의한 것일 수 있다.
상기한 질환을 치료하는 데 유효한 양은 치료될 질환의 특성 및 심도 및 포유 동물의 체중과 같은 통상적인 인자에 따라서 달라질 수 있다. 그러나, 단위 투약 제제는 활성 화합물을 통상적으로 1 내지 1000 mg, 적합하게는 1 내지 500 mg, 예를 들면 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 및 400 mg과 같은 2 내지 400 mg의 범위의 양을 함유할 것이다. 단위 투약 제제는 1일 총 투여량이 70 kg의 성인에 대해 통상적으로 1 내지 1000 mg, 예를 들면 1 내지 500 mg, 즉 0.01 내지 15 mg/kg/일, 더욱 통상적으로는 0.1 내지 6 mg/kg/일, 예를 들면 1 내지 6 mg/kg/일이 되도록, 통상적으로 1일에 1회 이상, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회, 더욱 통상적으로는 1일에 1 내지 4회 투여될 것이다.
일반식(I)의 화합물을 단위 투약 조성물 형태, 예를 들면 설하 경로를 포함한 경구용, 직장내, 국소용 또는 비경구용(특히 정맥내) 단위 투약 조성물 형태로 투여하는 것이 바람직하다.
그러한 조성물은 혼합에 의해 제조되고 경구 또는 비경구 투여에 적합하게 만들어지며, 그 자체가 정제, 캡슐제, 경구용 액상 제제, 산제, 과립제, 로젠지제, 재구성가능한 산제, 주사용 및 주입용 액제 또는 현탁액제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여 가능한 조성물이 일반적인 용도도 좀더 편리하기 때문에 바람직하며, 특히 일정한 형상을 가진 경구용 조성물이 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 일반적으로 단위 투약 형태로 존재하고, 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤화제와 같은 통상의 부형제를 함유한다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라서 도포될 수 있다.
사용하기에 적합한 충전제는 셀룰로오스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사한 제제를 포함한다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들면 소듐 전분 글리콜레이트를 들 수 있다. 적합한 윤활제로는 예를 들면 마그네슘 스테아레이트를 들 수가 있다. 적합한 제약학상 허용되는 습윤화제로는 소듐 라우릴 설페이트를 들 수가 있다.
이러한 고상 경구용 조성물은 혼합, 충전, 타정 등과 같은 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복적인 혼합 작업은 다량의 충전제를 사용하는 이러한 조성물 전체에 활성화제를 분포시키는데 이용될 수 있다. 그러한 과정은 물론 당업계에일반적이다.
경구용 액상 제제는 예를 들면 수성 또는 오일상 현탁액제, 액제, 에멀젼제, 시럽제, 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품으로 존재할 수 있다 그러한 액상 제제는 침강방시제와 같은 통상의 첨가제, 예를 들면 소르비톨, 시럽제, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 경화 식용유; 유화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용유도 포함될 수 있음), 예를 들면 아몬드유, 분획화된 코코넛유, 오일상 에스테르, 예를 들면 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르; 보존제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요시에 통상의 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
경구용 제제로는 또한 서방형 제제, 예를 들면 장용 제피를 갖는 정제 또는 과립제를 들 수가 있다.
비경구 투여용 유체 단위 투약 형태는 화합물과 멸균 비히클을 함유하는 것으로 제조된다. 화합물은 비히클 및 그의 농도에 따라서 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 비경구용 용액은 비히클에 화합물을 용해시키고 적합한 바이알 또는 앰플에 충전시켜서 밀봉하기 전에 필터 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제도 비히클에 용해시키는 것이 유리하다. 안정성을 향상시키기 위해서는, 조성물을 바이알에 충전시키고 진공하에 물을 제거한 후에 동결시킬 수 있다.
비경구용 현탁액은 화합물을 멸균 비히클에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 용해 및 멸균시키는 대신에 비히클에 현탁시키는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조하였다. 본 발명의 화합물을 균일하게 분포시키기 위해서는 계면활성제 또는 습윤화제를 조성물에 포함시키는 것이 유리하다.
실상에서도, 조성물은 관련된 의학적 치료 용도를 위한 지침서에 따를 것이다.
본 발명은 또한 불안증, 조병, 울병, 지망막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 질환, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 오용 물질의 금단과 관련된 증상, 간질과 같이 항경련제로 치료 또는 예방가능한 질환, 파킨슨 병, 정신증, 편두통, 뇌빈혈, 알쯔하이머 병, 정신분열증 및(또는) 공격성의 치료 및(또는) 예방에 유용한, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 및 제약학상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 불안증, 조병, 울병, 지망막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 질환, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 오용 물질의 금단과 관련된 증상, 간질과 같이 항경련제로 치료 또는 예방가능한 질환, 파킨슨 병, 정신증, 편두통, 뇌빈혈, 알쯔하이머 병, 정신분열증 및(또는) 공격성의 치료 및(또는) 예방에 유효한 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
또다른 면에서, 본 발명은 불안증, 조병, 울병, 지망막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 질환, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 오용 물질의 금단과 관련된 증상, 간질과 같이 항경련제로 치료 또는 예방가능한 질환, 파킨슨 병, 정신증, 편두통, 뇌빈혈, 알쯔하이머 병, 정신분열증 및(또는) 공격성의 치료 및(또는) 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 면에서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 및 제약학상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 면에서, 본 발명은 치료제로서, 특히 불안증, 조병, 울병, 지망막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 질환, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 오용 물질의 금단과 관련된 증상, 간질과 같이 항경련제로 치료 또는 예방가능한 질환, 파킨슨 병, 정신증, 편두통, 뇌빈혈, 알쯔하이머 병, 정신분열증 및(또는) 공격성의 치료 및(또는) 예방을 위한, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
그러한 조성물은 상기한 방법에 따라서 제조될 수 있다.
일반적으로, 일반식(I)의 시스 화합물은 대응하는 트랜스 화합물로부터 제조될 수 있으며, 그의 제조 방법이 유럽 특허 출원 공개 제0 126 311호, 동 제0 376 524호, 동 제0 205 292호, 동 제0 250 077호, 동 제0 093 535호, 동 제0 150 202호, 동 제0 076 075호, 국제 특허 출원 공개 제89/05808, 유럽 특허 출원 공개 제0 350 805호, 동 제0 277 611호, 동 제0 277 612호, 동 제0 337 179호, 동 제0 339 562호, 동 제0 355 565호, 동 제0 415 065호(E. Merck), 동 제0 450415호(Squibb), 동 제0 466 131호, 동 제0 482 934호, 동 제0 296 975호, 일본 특허 공개 제2004-791호 및 국제 특허 출원 공개 제89/07103호에 일반적으로 개시되어 있다.
일반식(I)의 시스 화합물은 유럽 특허 출원 공개 제0 139 992호에 일반적으로 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식(I)의 시스 화합물은 문헌[G. Burrel et al, Tet. Letters, 31, 3649-3652(1990)]에 기재된 방법 또는 문헌[U. Quast and E. Villhauer, Eur. J. Pharmacol, Molecular Pharmacology Section 245, 165-171 (1993)]에 기재된 방법에 의해 제조될 수도 있다.
일반식(I)의 화합물의 라세미체를 분할할 수 있으며 에난티오머적으로 정제된 일반식(I)의 화합물을 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 특히 유럽 특허 출원 공개 제0 430 631호 및 동 제0 355 584호에 개시된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
일반식(I)의 화합물은 바람직하게는 국제 특허 출원 공개 제91/14694호 또는 동 제93/17026호에 개시된 촉매 및 조건을 이용하여 키랄적으로 순수한 에폭시드를 형성하고 그 에폭시드를 그 문헌에 개시된 방법을 이용하여 필요한 형태의 일반식(I)의 화합물로 전환함으로써 필요한 에난티오머 형태로 제조할 수 있다.
일반식(I)의 트랜스 화합물은, 본 발명에 참고로 인용된, PCT/GB92/01045호에 개시된 방법에 따라서 제조될 수 있거나 또는 일반식(I)의 트랜스 화합물은 상기 특허들 중에 개시된 방법과 유사한 방법에 따라서 제조될 수 있다.
다음 화합물들은 상기 특허 공보 및 문헌에 개시된 방법와 유사한 방법에 의해 제조되었다.
다음 설명, 실시예 및 약리학적 시험 결과는 본 발명을 예시하는 것이다.
예시 1
2,3-디클로로-4-플루오로-벤조산
2,3-디클로로플루오로벤젠 5 g, 알루미늄 트리클로라이드 6.91 g 및 아세틸클로라이드 3.85 ml를 아르곤하에 130℃에서 20시간 동안 가열하였다. 흑색 잔사를 농염산-얼음의 혼합물 위로 쏟아 붓고 에테르를 가하였다. 층을 분리하고 유기상을 중탄산 나트륨 포화 용액 및 염수로 세척한 후에 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 증발시켜 흑색 잔사를 얻고 이를 n-헥산으로 처리하였다. n-헥산 용액을 여과하고 용매를 증발시켜 2,3-디클로로-4-플루오로 아세토페논 1.04 g을 얻었다.
이 조질의 물질 0.69 g, 5% 차아염소산 나트륨 용액 23 ml 및 디옥산 20 ml를 16시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각 및 증발시키고 물 20 ml를 농염산과 함께 가하여 pH를 1로 만들고, 침전된 고체를 여과하여 아세톤-물로부터 재결정화시켜 2,3-디클로로-4-플루오로벤조산 0.36 g을 얻었다.
예시 2
시스-8-아세틸-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3a,9b-디히드로-4,4-디메틸-4H-벤조[b]피라노[4.3-d]옥사졸
무수 디클로로메탄 90 ml 및 DAST 1.40 ml(10.59 mmol) 중의 트랜스 6-아세틸-4S-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-벤조[b]피란-3R-올(실시예 62, WO 94,13656) 3.37 g(8.6 mmol)의 용액을 실온에서 2일간 유지시켰다. 진공하에 증발시키고 잔사를 25% 에틸레이트/n-헥산 중 Kieselgel 60상에서 크로마토그래피하여 표제의 옥사졸린 2.50 g(78%)을 무색의 검으로서 얻었다.
실시예 1
시스-6-아세틸-4S-(2,3-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3S-올
트랜스-6-아세틸-4S-(2,3-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3R-올 0.84 g을 디클로로메탄 50 ml에 용해시켰다. 디에틸아미노 설퍼 트리플루오라이드(DAST) 0.325 ml를 가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 Kieselgel 60 상에서 크로마토그래피시켰다. 구배 용출로서 CH2Cl2-EtOAc로 용출시켜 담황색 검 0.71 g을 얻고, 이를 디옥산 20 ml 및 5 N H2SO43ml를 함유하는 물 6 ml에 2일간 유지시켰다. 혼합물을 고체 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, 2시간 동안 교반하여 증발 건조시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발시켜 담황색 검 0.639 g을 얻었다. 이 반응으로부터의 생성물 및 이전의 반응 생성물 0.3 g을 합하여 Kieselgel 60 상에서 크로마토그래피 하였다. 디클로로메탄-1% 메탄올로 용출시켜 백색 고체 0.47 g을 얻고 에틸 아세테이트-헥산에 이어서 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켜 표제화합물을 얻었다. 융점: 104-107 ℃.
[α]D=-7.50 °(MeOH, c=1.0)
실시예 2
트랜스-6-아세틸-4S-(2,3-디클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
이 실시예의 화합물은 2,3-디클로로-4-플루오로벤조산(예시 1)을 트랜스-6-아세틸-4S-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 D-(-)-만델레이트 염과 실시예 1에서 사용된 방법에 따라 커플링시켜 제조하였다. 표제 화합물을 아세톤-헥산으로부터 결정으로 재결정화시켰다.
융점: 205-206 ℃; [α]20 D=+17.6 °(MeOH, c=0.44)
실시예 3
트랜스-6-아세틸-4S-(3,5-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-벤조피란-3R-올
융점 220 ℃; [α]20 D+22.2 °(MeOH, c=1.18)
실시예 4
트랜스-6-아세틸-4S-(3,5-디플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 203 ℃; [α]20 D+28.9 °(MeOH, c=1.0)
실시예 5
트랜스-6-아세틸-4-(2-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 175.5-177 ℃
실시예 6
트랜스-6-아세틸-4S-(3-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 211-213 ℃
실시예 7
트랜스-6-아세틸-4S-(2,5-디클로로-3-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 194 ℃; [α]20 D=-1.0 °(MeOH, c=1.03)
실시예 8
시스-6-아세틸-4S-(2,5-디클로로-3-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올
실시예 9
트랜스-6-아세틸-4S-(2,3,5-트리클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 219-223 ℃
실시예 10
트랜스-6-아세틸-4S-(2,3,4-트리플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 167 ℃; [α]20 D=+3.0 °(MeOH, c=0.945)
실시예 11
트랜스-6-아세틸-4S-벤조일아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 188-191 ℃
실시예 12
트랜스-6-아세틸-4S-(3-요오도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-벤조피란-2H-벤조피란-3R-올
융점 171-173 ℃; [α]20 D+15.5 ° (MeOH, c=1.00)
실시예 13
트랜스-6-아세틸-4S-(5-플루오로-2-메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 194-196 ℃
실시예 14
트랜스-6-아세틸-4S-(5-클로로-2-메톡시 벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 191-194 ℃
실시예 15
트랜스-6-아세틸-4-(2,3-디메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 188-189 ℃
실시예 16
시스-6-아세틸-4S-(2,3-디클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올
실시예 17
시스-6-아세틸-4S-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올
융점 130 ℃
1,4-디옥산 45 ml, 물 15 ml 및 5 N 황산 6 ml 중 옥사졸린 (예시 2) 2.5 g(6.68 mmol)의 용액을 실온에서 1일 동안 유지시켰다. 과량의 NaHCO3를 가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다.
진공하에 증발시켜, 25% 에틸 아세테이트/n-헥산 중 Kieselgel 60 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 아세톤/n-헥산으로부터 재결정화시켜 백색 결정으로 표제 화합물 1.20 g(46%)을 얻었다. 융점 151-153 ℃
실시예 18
시스-6-아세틸-4-(2,3,4-트리플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
실시예 19
트랜스-7-아세틸-4-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 189-193 ℃
실시예 20
트랜스-6-아세틸-4S-(2-플루오로-5-피리딘카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 84 ℃
실시예 21
트랜스-6-아세틸-4-(2-페녹시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 208 ℃
상기한 방법과 유사한 방법으로 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다.
실시예 22
트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-5-플루오로-2-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
실시예 23
시스-6-아세틸-4-(2-클로로-5-플루오로-2-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
약리 데이타
1. 래트의 사회적 상호반응성 시험
하기 방법으로 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유용성에 대하여 시험할 수 있다.
잠재적 불안 해소 특성은 문헌[File, 1980, J. Neurosci. Methods, 2, 219-238]에 처음 기재된 것을 기초로 래트의 사회적 상호 반응 과정을 이용하여 평가하였다. 이 모델에서, 불안 해소제는 운동성에 대한 임의의 효과와는 무관하게 사회적 상호반응을 선택적으로 증가시킨다.
방법
수컷 스프라그-달리 래트(Charles River, U.K. 250-300 g)를 테스트 전 3일 동안 단독으로 우리에 둔다. 테스트 당일 동물들을 8 내지 16 마리의 군으로 무작위로 나누고, 여러 용량(1-300 mg/kg)의 화합물 또는 비히클을 투여 부피 1 ml/kg으로 경구 투여한다. 투여한 지 60분 후, 래트들을 중량 및 처리가 일치하는 수컷 짝(처음으로 만나게 되는 래트)과 함께 매우 밝은, 익숙치 못한 환경하에 사회적 상호 반응 박스 안에 둔다. 박스는 54 x 37 x 26 cm의 백색 퍼스펙스(방풍 유리)로 만들어졌으며, 앞쪽은 투명한 퍼스펙스이다. 바닥을 24개의 동등한 사각형으로 분할하고, 밝게 조명을 주었다(115 lux). 적극적인 사회적 상호 반응(냄새 맡기, 몸치장하기, 뒤따르기, 올라타기, 위 아래로 기어오르기, 때리기, 물기)에 소요된 시간(초)을 횡단한 사각형의 수(운동의 지표)와 함께 원격 모니터링하여 "맹검" 방식으로 점수를 매긴다.
각각의 특정 처리군에 대해 사회적 상호 반응에 소요된 시간, 횡단한 사각형의 수에 대한 평균 및 표준 편차를 계산하고, 약물에 의해 유도된 변화를 대조치로부터의 증가% 또는 감소%로 나타낸다. 비히클 (및 약물)로 처리된 군들 간의 통계적 비교를 던네트(Dunnett)의 반복 비교 방법을 사용하여 유의적인 일방 분산 분석법에 따라 수행하였다.
약물은 1 % 메틸 셀룰로오스에 현탁시켰다.
2. MES 시험
설치류에 있어서의 최대 전기 충격 발작(MES) 역치 테스트는 잠재적 항경련 특성을 알아보는 데 특히 민감하다1. 이 모델에서, 항경련제는 전기적으로 유도된 발작에 대한 역치를 상승시키는 반면, 경련 발현제는 발작 역치를 낮춘다.
방법
마우스(수컷, 챨스 리버, U.K. CD-1 주, 25-30 g)를 10 내지 20마리의 군으로 무작위로 나누고, 여러 용량(0.3-300 mg/kg)의 화합물 또는 비히클을 10 ml/kg의 용량 부피로 경구 또는 복강내 투여하였다. 마우스에게 투여한지 30 또는 60분 후에 각막 전극을 통하여 1회의 전기 충격(0.1초, 50 Hz, 사인파형)을 주었다. 특정 처리군에 있는 마우스 중 50%에서 강직 발작을 유도하는 평균 전류 및 표준 오차를 Dixon 및 Mood (1948)2의 "업 앤드 다운(up and down)" 방법에 의해 결정한다. 비히클 (및 약물)로 처리된 군에서의 통계적 비교는 Litchfield 및 Wilcoxon(1949)3의 방법을 사용하여 수행한다.
대조 동물에 있어서, CC50은 일반적으로 14 내지 18 mA이다. 대조군의 첫번째 동물을 16 mA의 전류에 노출시킨다. 강직성 경련이 일어나지 않으면, 그 다음 마우스에 대하여는 전류를 증가시킨다. 강직성 경련이 일어나면 전류를 감소시키며, 군 내의 모든 동물을 시험할 때까지 계속한다.
각 군에 대한 CC50의 증가율 및 감소율을 대조군과 비교하여 계산한다.
충격 레벨이 0에서 300 mA까지 완전 가변적으로 조절되는 충격 발생기[Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generator]를 사용하여 연구를 행하고, 2 mA의 단계를 일반적으로 사용한다.
약물은 1% 메틸 셀룰로오스에 현탁시킨다.
참고 문헌
1. Loscher, W. and Schmidt, D. (1988) Epilepsy Res., 2, 145-181
2. Dixon, W. J. and Mood A. M. (1948) J. Amer. Stat. Assn. 43, 109-126
3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon F. (1949) J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99-113
결과
실시예 17의 화합물 10 mg/kg을 경구 투여했을 때 충격 역치가 105%로 상승되었다.
3. X-미로
화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 하기와 같은 과정을 이용하여 치료 유용성에 대하여 테스트할 수 있다.
서론
불안증의 X-미로 테스트(Handley and Mithani, 1984)는 불안을 조성하는 구역(오픈 암; open arm)과 비교적 불안을 조성하지 않는 구역(클로즈드 암; closed arm)을 둘 다 제공하는 환경 중에서 경험이 없는 래트의 탐험적 반응을 검사하는 것이다. 따라서, 약물 전처리 후 오픈 암의 탐험이 선택적으로 증가하는 것은 불안 해소 효과를 나타내는 것으로 간주된다.
방법
X-미로는 바닥에서 70 cm 위에 놓이고 2개의 클로즈드 암 45 cm(길이)×15cm(폭)×10 cm(높이) 및 두 개의 오픈 암 45×10×1 cm(각 타입의 두 개의 암이 서로 대향하여 위치됨)로 이루어졌다. 두 가지 암 타입 모두 각각 두 개의 균등한 구간으로 구분하였다. 래트를 X-미로의 중심에 위치시키고, 10분 동안 관찰하면서 다음의 변수들을 기록하였다: 1) (a) 오픈 암, (b) 클로즈드 암, (c) 오픈 암의 말단, (d) 클로즈드 암의 말단으로의 진입 횟수 및 체류 시간 ; 2) 횡단한 구간의 수. 오픈 암에서 촉발되는 공포심은 클로즈드 암에서의 것을 능가하였으며, 래트는 통상적으로 클로즈드 암에 대해 확실한 선호도를 나타냈다. 불안 해소 약물은 오픈 암의 바깥 반쪽으로의 진입 횟수, 체류 시간, 및 전체 오픈 암으로의 진입 횟수, 체류 시간을 증가시킨다. 이러한 불안의 4 가지 척도 및 횡단한 구간의 총수를 각 동물에 대하여 계산하였다. 약물은 테스트 30 내지 60분 전 6 내지 12마리 래트의 군에 복강내 또는 경구 투여하였다. 비히클 및 약물 처리된 군 간의 통계적 비교는 만-휘트니(Mann-Whitney)의 "U" 테스트를 사용하여 수행하였다.
S.L. Handley 및 S. Mithani, Arch. Pharmacol., 1984, 327, 1-5
4. 몬그렐 개의 지연형 대뇌 혈관경련
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염들을 다음의 절차를 사용하여 치료 유용성에 대해 시험할 수 있다:
체중이 9 - 12 kg인 25 마리의 수컷 몬그렐 개들을 이 연구에 사용했다. 동물들을 실험실 동물의 관리 및 사용 지침(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) [DHEW(DHHS) publication No. (NIH) 85-23, revised 1985]에 따라서 사육하고 관리하였다. 실험실 동물들을 이용하는 모든 절차는 스미스클라인 비참 파마슈티칼(SmithKline Beecham Pharmaceutical)의 연구소 동물 관리 및 사용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인되었다. 각 동물들을 펜토바비탈(35 mg/kg, 정맥내)로 마취시키고, 가열기가 구비된 수술 테이블 위에 반듯하게 놓았다. 이어서 모든 동물들을 기관지 절개시킨 후, 마비시키고(투보쿠라린; 0.1 mg/kg, 정맥내), 강제로 실내 공기를 통기시켰다. 최종 호흡 CO2(etCO2)를 계속적으로 관찰하고 동맥혈 가스 분석을 주기적으로 수행하여 각 실험내내 안정하고 적절하게 통기되도록 하였다. 폴리에틸렌 캐뉼라를 좌측 바깥쪽 대뇌 정맥 및 우측 대퇴부 동맥 및 정맥에 각각 약물 투여, 정맥혈압 모니터링 및 혈액 채취를 위해 삽입하였다. 이어서 5 프렌치 레만 다크론 카테터(Bard, Tewksbury MA)를 사용하여 좌측 대퇴부 동맥을 통해 좌척추 동맥의 대퇴부횡단 카테터 삽입을 수행하였다. 마취는 필요에 따라 실험 전에 펜토바비톨(5 mg/kg, 정맥내)로 추가로 행하였다.
급성 대뇌 혈관경련에 대한 본 발명 화합물의 효과를 15 마리의 개에서 평가하였다. 모든 동물에 있어서 방사선 조영제(Omnipaque 300)의 척수내 주사 후에 전척추 동맥 및 기부 동맥의 대조 디지털 삭감 혈관촬영 사진을 얻었다. 이어서 각개에 있어서, 환추후두골 막을 바늘로 뚫어 배면의 뇌저조로부터 뇌척수액 4㎖를 수거하고, 자체 정맥혈 4㎖를 주사하였다. 이어서 혈액의 뇌저조내 투여후 30분에 혈관촬영을 각 개에서 반복하였고, 기저 및 전 척추 동맥의 급성 혈관경련을 동정하고 정량화하였다. 30분 동안의 비히클(10% 폴리에틸렌 글리콜 200) 주입은 급성 혈관경련에 영향을 미치지 않았다. 시험 화합물의 주입 30분 후 급성 혈관경련의 반전에 대한 효과가 기저 및 전 척추 동맥에서 관찰되었다.
본 발명의 화합물의 효과를 또한 지연형 대뇌 혈관경련의 만성 개 모델(대뇌 혈관경련의 두 출혈성 모델)에서 시험하였다. 이 모델에서는, 대조 척추 혈관 촬영사진을 얻고 자체 혈액을 1일에 뇌저조내로 투여하였다 (상기한 바와 같음). 3일째에, 혈액의 뇌저조내 투여를 반복하고, 7일째에 혈관촬영술로 모든 동물에 있어서 심한 지연형 혈관경련을 정량화하였다. 60분 동안의 비히클(10% 폴리에틸렌 글리콜 200)의 주입은 기저 및 전 척추 동맥(n=5)에서 관찰된 지연형 혈관경련에 영향을 미치지 못하였다. 상당히 지연된 대뇌 혈관경련의 반전에 대한 시험 화합물의 주입후 효과는 이 화합물이 활성임을 나타낸다.
5. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염들은 다음의 방법을 이용하여 치료 유용성에 대해 시험할 수 있다:
1) 항-파킨슨병 활성
6-히드록시도파민-병변 쥐 모델
문헌 [Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol. Scand 367, 49-68 및/또는 Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol Scand. 367, 69-93]에 기술된 상기 시험을 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염의 항-파킨슨병 활성을 측정하는데 사용할 수 있다.
2) 항정신병 활성
암페타민에 의해 유발된 쥐 과다운동 모델
문헌 [Kokkindis L, and Anisman, M, 1980, Psychological Bulletin, 88, 551-579]에 기술된 상기 시험을 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염의 항정신병 활성을 측정하는데 사용할 수 있다.
3) 항 편두통 활성
피층 확산 우울증 및 편두통
문헌 [Wahl et al., 1987, Brain Research, 411, 72-80]에 기술된 상기 시험을 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염의 항-편두통 활성을 측정하는데 사용할 수 있다.
동물 준비
실험은, 물은 자유롭게 먹게하면서 밤새 단식시킨 암수 고양이 (2.5-3.0 kg)에서 수행하였다. 마취는 4-5% 할로탄으로 유발하여α-클로라로스 (90-110 mg/kg)의 정맥내 투여에 의해 유지시켰다. 직장 온도 및 산염기 상태를 생리학적 범위 내에서 유지시켰다. 오른쪽 대퇴부 동맥 및 정맥에 캐뉼라를 설치하여 각각 혈압을 측정하고, 동맥혈을 채취하고, 약물을 투입하였다. 심박수를 혈압 신호로부터 측정하여 기록하였다. 좌측 체벽 골 개두술 및 경막 절제를 행하고 뇌를 37℃에서 미리 데운 광유 층으로 덮었다. 혈관 직경의 변화를 생체내 비디오현미경을 사용하여 조사하고 비디오 테이프에 녹화하였다.
피층 확산 우울증의 유도
CSD는 소량(30 mg 결정)의 KCl을 기록 전극, 관찰하고 있는 혈관 및 기타 혈관으로부터 떨어진 실비우스구 뇌회 영역에 투여함으로써 유발하였다. 뇌가 데운 광유 층으로 덮여짐에 따라 KCl은 가한지 5분 동안 뇌속으로 서서히 용해되었다. 이 시간후, 잔여 KCl을 염수 면봉을 사용하여 뇌표면에서 제거하였다. 이어서, 세포외 전위 및 동맥 및 정맥 직경의 변화를 120 분까지의 시간 동안 기록하였다.
약물 처리
실시예 17의 화합물, 현탁액 (10 mg/kg, 복강내) 또는 비히클 (1% 라브라솔,복강내)을 CSD 유발전 90분에 투여하였다.
대조 동물(n=4)에 있어서 KCl에 의해 유발된 재현가능한 CSD 사건을 관찰기간 동안 조사하였다. 대조적으로, 실시예 17의 화합물로 처리된 동물(n=3)에서는 KCl 사용에 대한 반응으로 초기의 CSD 사건만이 탐지되었다. 대조군 및 처리군의 CSD 사건의 전체 중간(최소- 최대) 횟수는 각각 5.5 (4 - 9) 및 2 (1 - 2)이었다. CSD 유사 사건의 총 지속 기간은 대조군에서 60.3 ±6분 (n=4)이었고 실시예 17의 화합물로 처리된 동물(n=3)에게서는 13.7 ± 0.3 분으로 상당히(P＜0.05) 줄어들었다.
4) 대뇌 허혈
a) 몽골리안 게루빌루스 쥐 시험
생체내 실험은 체중 60 - 80 g의 몽골리안 잡종 게루빌루스 쥐 [Tumblebrook Farm (MA)]로 수행하였다. 100% O2중 2.5% 이소플로우란으로 마취시킨 상태에서 이축 경동맥 결찰에 의해 일시적인 전뇌 허혈을 발생시키고, 동물들을 가열 패드 상에 위치시켜 체온을 37℃로 유지시켰다. 공통 경동맥을 노출시키고 동맥류 클립을 도면의 범례에 나타낸 일정 시간 동안 두 동맥 상에 위치시켰다. 염수 중에 용해시킨 PBN을 거환약으로서 폐색 전 30분에 (전처리) 또는 재관류 직후와 6시간째에 재차 복강내 투여하고, 이어서 동일한 투여량을 2일 동안 1일 2회 투여하였다(후처리). CA1 뉴우런의 정량화를 위해 동물들을 허혈 유발 7일 후에 회생시키고, 완충 포르말린으로 관류시켰다. 뇌를 제거하여, 포르말린 중에 3일 동안 저장하고, 파라핀 중에 침지시키고, 7㎛ 두께의 코로나 절편(접합점의 후부의 1.5 - 1.9mm)으로 절단하고 티오닌으로 염색하였다. 3 절편의 양쪽 해마상면 상의 750㎛ 길이의 CA1 층에서 온전한 뉴우런의 수를 각 실험 동물에 대해 계수하였다.
b) MCAO 법
18 주령(체중 250 -300 g)의 성숙한 수컷 쥐(SHR) 3종을 시판 공급원 (각각, Taconic Farms, Germantown, NY; Charles River, Danvers, MA; 및 Charles River)로부터 입수하여 이 연구에 이용하기에 앞서 2 내지 4주 동안 사육하였다. 연구된 동물의 혈통이 실제로 고혈압인지 정상혈압인지를 확인하기 위하여, 각 혈통의 동물 군을 2% 이소플로우란(Anaquest, Madison, WI)으로 마취시키고 무균 조건하에서 혈압을 기록하기 위해 장기적으로 준비하였다. 대퇴부 동맥에 하강 대동맥 바로 아래까지 닿는 폴리에틸렌 튜빙(PE60; Clay Adams. Parsippany, NJ)으로 캐뉼라를 설치하였다. 이 동맥으로부터 피하를 통해 튜빙을 유도하고 목의 후면 바로 아래의 견갑골 사이에 체외로 노출시키고, 멸균 등장성 염수로 정화 및 충진시켰다. 절개부를 2-0 실크 봉합사를 사용하여 꿰매고 5% 리도카인 연고 (Astra Pharmaceuticals, Westborough, M.A.)로 처리하였다. 동물들은 수술/마취한지 5분이내에 회복하였다. 평균 동맥 혈압은 다용도 기록계 (Model R711: Beckman Instruments, Inc. Fullerton. CA)로 출력되는 스타단(Stathan) 압력 변환기(P 2.3Db; Statham Medical Instruments, Los Angeles, CA)에 각 쥐의 체외로 노출된 튜빙을 연결함으로써 수술한지 4내지 5시간 후 쥐마다 5분 동안 기록하였다.
국소 발작 절차
MCAO 또는 가짜(sham) 수술을 펜토바비탈 나트륨(65mg/kg, 복강내 및 필요시 보충함) 마취하에 SHR, SD 쥐에서 수행하였다. 모든 동물들에게 수술 전후에 먹이 및 물을 자유로이 공급하였다. 체온은 수술 과정 내내 가열 패드를 사용하여 37℃로 유지시켰다. 수술은 상기한 바와 유사하게 수행하였다(2.4). 두부의 우측 배면을 제모하고, 프로비돈-요오딘을 발라 놓고, 두부의 수술(우측) 면을 위로 하여 쥐를 정위 장치(David Kopf Instruments, Tujunga, CA)에 위치시켰다. 안구와 외이도 사이에 1 - 2 cm 절개를 행하였다. 관자놀이근을 두개골로부터 절개하고 협골 결합 또는 하악골 신경을 손상시키지 않고 수축시켰다. 수술 현미경을 통해 관찰하고 염수를 관주하면서 협골-측두린 두개골 봉합선의 주둥이 쪽에 2-3 mm 쇄두술을 행하였다. 경막을 30 게이지 침의 변형 팁을 사용하여 동맥 상에 개환시켰다. 영구 우측 MCAO를 위해, 전기응집(Force 2 Electrosurgical Generator, Valley Lab Inc., Boulder, CO)을 사용하여, 하대뇌 정맥 길이에서 측면 후각기 관의 배면 쪽에서 동맥을 폐색시킴과 동시에 절단하였다. 이어서 멸균수를 적신 겔포옴(Gelfoam)(Upjohn, Kalamazoo, MI)의 작은 조각을 쇄두술부 상에 위치시키고 측두근 및 피부를 두 층으로 밀폐시켰다. 동물들을 가열 램프하에서 마취로부터 회복시키고 이어서 이들의 우리로 되돌려 보냈다. 동물들을 MCAO 24시간 후에 회생시키고, 뇌를 반응성 조직학 시험을 위해 준비하였다.
허혈 손상의 측정
신경학적 평가에 이어 (수술 24 시간 후) 쥐들을 펜토바비탈을 과다복용시켜 안락사시켰다. 2-3분 이내에, 뇌를 제거하고 쥐 뇌 절단기[(59); Zivic-MillerLaboratories Inc., Allison Park, PA]를 사용하여 후각 연수 깊이에서부터 피질-소뇌 접합부까지 6개의 관상 전뇌 조각 (2mm 두께)을 만들었다. 이어서, 이들 전뇌 조각을 37℃에서 20-30 분 동안 인산염 완충액 중의 1% 트리페닐테트라졸륨 클로라이드(TTC) 중에 즉시 침지시켰다(6.78). 이어서 염색된 조직을 10% 인산염 완충시킨 포르말린 중에서 여과에 의해 고정시켰다. 각 TTC 염색시킨 조각의 양면을 폴라로이드 카메라를 사용하여 칼라 사진을 찍었다. 이들 사진은 화상 분석 장치 [Amersham RAS 3000; Loats Associates, Inc.]를 사용하여 허혈 손상의 정량화에 대하여 분석하였다. 수술후의 형태학적인 변화는 각 동물의 전체 전뇌(전체 11개의 평면 표면)에서 평가하였다. 11개의 평면 화상은 6개의 2mm 두께 절편의 각면으로부터 얻었으며, 대략 봉합 접합점(97)로부터 +5 mm 내지 -5mm까지의 1 mm 절편면에 해당하고, 완전한 전뇌를 포함한다. 이들 평면 화상면(사진으로부터)을 디지털화하고 경색 크기 및 팽창의 면적 측정을 위한 화상 분석 시스템에 사용하였다. MCAO에 기인한 허혈 손상의 두 변수를 상기한 바와 같이(2,4,98,122) 각 조각에 대해 측정하였다. "반구 팽창"은 대측(정상) 반구에 대한 동측(수술면) 반구의 크기에 있어서 증가 %로 나타내며,
로 계산된다.
대측 (정상) 반구에 대한 경색 조직의 백분율로 표시되는 "경색 크기"는 다음과 같이 계산된다:
팽창 및 경색 크기는 대측 반구를 참고로 표시한다(즉, 동측 허혈 손상을 정상의 대측 반구에 대해 표준화한다). 전뇌 전체의 손상의 프로필을 평가하기 위해(즉, "전뇌 프로필") 이들 변수를 각 조각에 대해 측정하며 "전체" 전뇌 변화에 대해서는 이들 식의 모든 개별 조각의 데이터를 합한 것을 사용함으로써 측정한다.
MCAO에 이은 반구 팽창과 관련된 뇌부종의 발생은 상기한 바와 같이(45, 118) 습윤/건조 중량의 비교에 의해 측정하였다. 쥐들을 가짜 또는 MCAO 수술 24시간 후에 펜토바비탈 나트륨을 과다 복용시켜 치사시켰다. 뇌를 재빨리 제거하고, 전뇌를 소뇌 피질 접합부에서 단리하여 두 반구를 절단한 다음 각각의 전뇌 반구를 단두후 2분 이내에 화학 저울(Mettler Types H5)(Mettler Imstruments Corp, Hightstown, NJ) 상에서 측정하였다. 건조 중량은 80℃에서 48-72시간 동안에 걸쳐서 반구를 건조시킨 후에 동일한 저울 상에서 측정하였다. 각 반구의 물 함량은 습윤 및 건조 중량의 차이를 습윤 중량의 백분율로 나누어서 계산하였다:

Claims (2)

  1. 시스-6-아세틸-4S-(2,3-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3S-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(2,3-디클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(3,5-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(3,5-디플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(3-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(2,5-디클로로-3-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    시스-6-아세틸-4S-(2,5-디클로로-3-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(2,3,5-트리클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(2,3,4-트리플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-벤조일아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(3-요오도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-벤조피란-2H-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(5-플루오로-2-메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2,3-디메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    시스-6-아세틸-4S-(2,3-디클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올,
    시스-6-아세틸-4S-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(2-플루오로-5-피리딘카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-페녹시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(2-클로로-5-플루오로-2-티오펜카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    시스-6-아세틸-4S-(2-클로로-5-플루오로-2-티오페닐카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올, 및
    시스-6-아세틸-4S-(2,3,4-트리플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  2. 제1항의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 및 허용되는 담체를 함유하는, 불안증, 조병, 울병, 지망막하 출혈, 신경 쇼크, 오용 물질의 금단 증상, 간질, 파킨슨병, 정신증, 편두통, 뇌허혈, 알쯔하이머병, 정신분열증 및(또는) 공격성의 치료 및(또는) 예방에 유용한 제약 조성물.
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