KR100326968B1 - 약학적 활성을 가진 이환식 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Y가 N이고 R2가 수소이거나; Y가 C-R1인 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어진, 포유 동물, 특히 사람에서 지망막하 출혈에 기인한 질병, 신경 쇼크, 뇌 허혈, 파킨슨씨병, 편두통 및(또는) 정신병의 치료 및(또는) 예방 방법에 관한 것이다.
식 중,
R1과 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, C3-8시클로알킬, 경우에 따라 산소에 의해 단속되거나 히드록시, C1-6알콕시 또는 치환된 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6얄콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, CF3S, 또는 식 CF3-A-(여기서, A는 -CF2-, -CO-, -CH2-, CH(OH), SO2, SO, CH2-O 또는 CONH임)의 기, 또는 식 CF2H-A'- (여기서, A'은 산소, 황, SO, SO2, CF2또는 CFH인)의 기; 트리플루오로메톡시, C1-6알킬설피닐, 퍼플루오로 C2-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시설피닐, C1-6알콕시설포닐; 방향족 잔기가 경우에 따라 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 포스포노, 아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴카르보닐옥시, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐; C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬-티오카르보닐, C1-6알콕시-티오카르보닐, C1-6알킬-티오카르보닐옥시, 1-메르캅토 C2-7알킬, 포르밀 또는 아미노 잔기가 경우에 따라 하나 또는 두 개의 C1-6알킬기에 의해 치환된 아미노설피닐, 아미노설포닐 또는 아미노카르보닐, 또는 C1-6알킬설피닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알콕시설피닐아미노 또는 C1-6알콕시설포닐아미노, 또는 말단이 C1-6알킬카르보닐, 니트로 또는 시아노에 의해 치환된 에틸레닐, 또는 -C(C1-6알킬)NOH 또는 -C(C1-6알킬)NNH2의 군으로부터 선택되거나,
R1과 R2중 하나는 니트로, 시아노 또는 C1-3알킬카르보닐이고, 다른 하나는 메톡시 또는 경우에 따라 하나 또는 두 개의 C1-6알킬로 또는 C2-7알카노일로 치환된 아미노이거나, 또는
R1과 R2가 함께 -(CH2)4- 또는 -CH=CH-CH=CH-이거나 경우에 따라 치환된 트리아졸 또는 옥사디아졸 고리를 형성하고;
X는 산소 또는 NR10(여기서, R10은 수소 또는 C1-6알킬임)이다.

Description

약학적 활성을 가진 이환식 화합물
본 발명은 신규한 치료 방법, 신규한 화합물 및 이 방법에 사용할 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
유럽 특허 공개 제0126311호에는 6-아세틸-트랜스-4-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 포함하여 혈압 강하 활성이 있는 치환된 벤조피란 화합물이 기재되어 있다.
유럽 특허 공개 제0 376 524호, 동 제0 205 292호, 동 제0 250 077호, 동 제0 093 535호, 동 제0 150 202호, 동 제0 076 075호 및 국제 특허 공개 제89/05808호(Beecham Group plc)는 또한 항고혈압 활성을 지닌 특정한 벤조피란 유도체를 기재하고 있다.
유럽 특허 공개 제0 350 805호 (Biersdorf), 동 제0 277 611호, 동 제0 277 612호, 동 제0 337 179호 및 동 제0 355 565호 (Hoechst Aktiengesellschaft), 유럽 특허공개 제415 065호 (E. Merck), 동 제450 415호 (Squibb), 동 제0 466 131호 (Nissan Chemical Industries Ltd), 동 제0339562호 (Yoshitomi Pharmaceuticals), 동 제0 482 934호, 동 제0 296 975호, 일본 특허 공개 제2004791호 및 국제 특허 공개 제 89/07103호 또한 항고혈압 활성을 지닌 것으로 여겨지는 특정한 벤조피란 유도체를 기재하고 있다.
국제 특허 출원 제PCT/GB92/01045호 (SmithKline Beecham plc; 본원의 우선권 주장일까지 공개되지 않았음)에는 그 중에서도 불안해소 및 항경련 활성을 지닌 특정한 블루오로벤조일 벤조피란이 기재되어 있다.
유럽 특허 공개 제0 430 621호 및 동 제0 385 584호 (Beecham Group plc)는 상기한 특허 출원들에 기재된 화합물의 제조에 유용한 일부 중간체의 이성질체 분해를 기술하고 있다.
유럽 특허 공개 제0 194 885호 (E. Lilly)는 항경련 활성을 지닌 특정한 아미노 치환된 벤조피란 유도체를 기재하고 있다.
본 발명에 의하면, 하기 일반식 (Ia)의 화합물은 불안해소 및 항경련 활성을 지니고, 또한 조(躁)증, 우울증, 남용 물질의 금단 증상의 치료 또는 방지에 유용하다고 여겨지며, 일반식 (I)의 화합물은 지망막하 출혈에 기인한 질병, 신경 쇼크, 뇌 허혈, 파킨슨씨병, 편두통 및(또는) 정신증의 치료 또는 방지에 유용하다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량 또는 예방량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어진, 포유 동물, 특히 사람에서 지망막하 출혈에 기인한 질병, 신경 쇼크, 뇌 허혈, 파킨슨씨병, 편두통 및(또는) 정신증의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
식 중,
Y가 N이고 R2가 수소이거나; 또는
Y가 C-R1이고,
R1과 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, C3-8시클로알킬, 경우에 따라 산소에 의해 단속되거나 히드록시, C1-6알콕시 또는 치환된 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, CF3S, 또는 식 CF3-A- (여기서, A는 -CF2-, -CO-, -CH2-, CH(OH), SO2, SO, CH2-O 또는 CONH임)의 기, 또는 식 CF2H-A'- (여기서, A'은 산소, 황, SO, SO2, CF2또는 CFH임)의 기; 트리플루오로메톡시, C1-6알킬설피닐, 퍼플루오로 C2-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시설피닐, C1-6알콕시설포닐; 방향족 잔기가 경우에 따라 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 포스포노, 아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴카르보닐옥시, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐; C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬-티오카르보닐, C1-6알콕시-티오 카르보닐, C1-6알킬-티오카르보닐옥시, 1-메르캅토 C2-7알킬, 포르밀, 또는 아미노 잔기가 경우에 따라 하나 또는 두 개의 C1-6알킬기에 의해 치환된 아미노설피닐, 아미노설포닐 또는 아미노카르보닐, 또는 C1-6알킬설피닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알콕시설피닐아미노 또는 C1-6알콕시설포닐아미노, 또는 말단이 C1-6알킬카르보닐, 니트로 또는 시아노에 의해 치환된 에틸레닐, 또는 -C(C1-6알킬)NOH 또는 -C(C1-6알킬)NNH2의 군으로부터 선택되거나,
R1과 R2중 하나는 니트로, 시아노 또는 C1-3알킬카르보닐이고, 다른 하나는 메톡시 또는 경우에 따라 하나 또는 두 개의 C1-6알킬로 또는 C2-7알카노일로 치환된 아미노이거나, 또는
R1과 R2가 함께 -(CH2)4- 또는 -CH=CH-CH=CH-이거나 경우에 따라 치환된 트리아졸 또는 옥사디아졸 고리를 형성하고;
R3와 R4중 하나는 수소 또는 C1-4알킬이고, 다른 하나는 C1-4알킬, CF3또는 CH2Xa(여기서, Xa는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알콕시, 히드록시, C1-4알킬카르보닐옥시, -S-C1-4알킬, 니트로, 경우에 따라 하나 또는 두 개의 C1-4알킬기로 치환된 아미노, 시아노 또는 Cl-4알콕시카르보닐임)이거나,
R3와 R4가 함께 경우에 따라 Cl-4알킬에 의해 치환된 C2-5폴리메틸렌이고;
R5는 C1-6알킬카르보닐옥시, 벤조일옥시, ONO2, 벤질옥시, 페닐옥시 또는 C1-6알콕시이고, R6및 R9은 수소이거나, 또는
R5는 히드록시이고, R6는 수소 또는 C1-2알킬이며, R9은 수소이고;
R7은 헤테로아릴 또는 페닐 (이들은 모두 경우에 따라 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로, 경우에 따라 C1-4알킬에 의해 치환된 아미노, 시아노, 아지도, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 기 또는 원자로 1회 이상 독립적으로 치환됨)이고;
R8은 수소; C1-6알킬, OR9또는 NHCOR10(여기서, R9은 수소, C1-6알킬, 포르밀, C1-6알카노일, 아로일 또는 아릴-C1-6알킬이고, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노 또는 디C1-6알킬 아미노, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6아실옥시-C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐-C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고;
R8-h-CO-R7기는 R5기에 대해 트랜스 관계에 있으며,
X는 산소 또는 NR10(여기서, R10은 수소 또는 C1-6알킬임)이다.
본 발명은 또한 하기 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량 또는 예방량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어진, 불안증, 조(陵)증, 우울증, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단 증상 및(또는) 간질과 같이 항경련제로 치료 및(또는) 방지할 수 있는 질병의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
(Ia)
식 중,
Y가 N이고 R2가 수소이거나; 또는
Y가 C-R1이고,
R1과 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 a) 수소, C3-8시클로알킬, 경우에 따라 산소에 의해 단속되거나 히드록시, C1-6알콕시 또는 치환된 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, CF3S, 또는 식 CF3-A-(여기서, A는 -CF2-, -CO-, -CH2- 또는 CH(OH)임)의 기, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시설피닐, C1-6알콕시설포닐; 방향족 잔기가 경우에 따라 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐; C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬-티오카르보닐, C1-6알콕시-티오카르보닐, C1-6알킬-티오카르보닐옥시, 1-메르캅토 C2-7알킬, 포르밀, 또는 아미노 잔기가 경우에 따라 하나 또는 두 개의 C1-6알킬기에 의해 치환된 아미노설피닐, 아미노설포닐 또는 아미노카르보닐, 또는 C1-6알킬설피닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알콕시설피닐아미노 또는 C1-6알콕시설포닐아미노, 또는 말단이 C1-6알킬카르보닐, 니트로 또는 시아노에 의해 치환된 에틸레닐, 또는 -C(C1-6알킬)NOH 또는 -C(C1-6알킬)NNH2로 구성된 제1의 군으로부터 선택되거나,
R1과 R2중 하나는 니트로, 시아노 또는 C1-3알킬카르보닐이고, 다른 하나는 메톡시 또는 경우에 따라 하나 또는 두 개의 C1-6알킬로 또는 C2-7알카노일로 치환된 아미노이거나, 또는
b) 식 CF3A (여기서, A는 SO2또는 CONH임)의 기, 또는 C2-6퍼플루오로알킬술포닐 또는 식 CF2H-A'- (여기서, A'은 산소, 황, SO, SO2, CF2또는 CFH임)의 기, 포스포노, 아릴카르보닐옥시 또는 헤테로아릴카르보닐옥시로 구성된 제2의 군으로부터 선택되거나, 또는
R1과 R2가 함께 -(CH2)4- 또는 -CH=CH-CH=CH-이거나 경우에 따라 치환된 트리아졸 또는 옥사디아졸 고리를 형성하고;
R3와 R4중 하나는 수소 또는 C1-4알킬이고, 다른 하나는 C1-4알킬, CF3또는 CH2Xa(여기서, Xa는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알콕시, 히드록시, C1-4알킬카르보닐옥시, -S-C1-4알킬, 니트로, 경우에 따라 하나 또는 두 개의 C1-4알킬기로 치환된 아미노, 시아노 또는 C1-4알콕시카르보닐임)이거나,
R3와 R4가 함께 경우에 따라 C1-4알킬에 의해 치환된 C2-5폴리메틸렌이고;
R5는 C1-6알킬카르보닐옥시, 벤조일옥시, ONO2, 벤질옥시, 페닐옥시 또는 C1-6알콕시이고, R6및 R9은 수소이거나, 또는
R5는 히드록시이고, R6는 수소 또는 C1-2알킬이며, R9은 수소이고;
R7은 헤테로아릴 또는 페닐 (경우에 따라 아지도, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 니트로, 경우에 따라 C1-4알킬에 의해 1회 또는 2회 치환된 아미노, C1-4알킬, 시아노, C1-4알콕시, 트리플루오로알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 기 또는 기들로 1회 이상 치환됨)이고;
R8은 c) 수소 또는 C1-6알킬인 제1의 군 또는 d) OR9또는 NHCOR10(여기서, R9은 수소, C1-6알킬, 포르밀, C1-6알카노일, 아로일 또는 아릴-C1-6알킬이고, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노 또는 디C1-6알킬 아미노, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6아실옥시-C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐-C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)인 제2의 군 중에서 선택되고,
R8-N-CO-R7기는 R5기에 대해 트랜스 관계에 있으며,
X는 산소 또는 NR10(여기서, R10은 수소 또는 C1-6알킬임)이되, 단,
R7이 플루오로만으로 치환된 페닐인 경우에는 R1(또는 R2) 및 R8가 동시에 각각 a) 및 c) 군에서 선택되지는 않는다.
본 명세서에서 언급되는 아릴은 언제나 폐및 및 나프털을 포함하지만 그에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 언급되는 헤테로아릴은 언제나 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 9- 또는 10-원 이환식을 포함하며, 그 중에서 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이 바람직하다. 또한, 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 9- 또는 10-원 이환식 헤테로 아릴은 바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되면서 두 개 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우에는 동일 또는 상이한, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴의 예에는 푸릴, 티에닐, 피릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 티아디아졸릴, 및 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴 및 트리아졸릴이 포함된다. 이러한 기의 바람직한 예에는 푸라닐, 티에닐, 피릴 및 피리딜, 특히 2- 및 3-푸릴, 2- 및 3-피릴, 2- 및 3-티에닐, 및 2-, 3-, 및 4-피리딜이 포함된다. 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 9- 또는 10-원 이환식 헤테로아릴의 예에는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴 및 인다졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴, 및 퀴나졸릴이 포함된다. 이러한 기의 바람직한 예에는 2- 및 3-벤조푸릴, 2- 및 3-벤조티에닐, 2- 및 3-인돌릴 및 2- 및 3-퀴놀릴이 포함된다.
특히 아릴 및 헤테로아릴의 임의적 치환에 적당한 기 또는 원자의 예에는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 (예, 플루오로, 클로로, 브로모), 히드록시, 니트로, 시아노 및 SOnH (여기서, n은 0 내지 2임)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체가 포함된다.
바람직하게는 R1치환체는 시아노, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로, 트리플루오로메틸, 에틸카르보닐, 아세틸, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 니트로, C2F5, 메톡시카르보닐, 페닐설포닐, 페닐, 플루오로, 요오도, 시클로펜틸, 아미노카르보닐메틸 또는 1-히드록시에틸이다. 더욱 바람직하게는 R1은 시아노, 에틸, 아세틸 또는 니트로이다. 가장 바람직하게는 R1은 아세틸이다.
바람직하게는 R2는 수소이다.
바람직하게는 R3및 R4는 모두 메틸이다.
바람직하게는 R5는 히드록시이고, R6및 R9은 수소이거나; 또는 R5는 히드록시이고, R6는 C1-2알킬이며 R9은 수소이고, 더 바람직하게는 R5는 히드록시이고, R6및 R9은 수소이다.
바람직하게는 R7은 2-피리딜, 2-푸릴, 5-클로로-2-푸릴, 4-클로로페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 페닐, 4-시아노페닐, 3-니트로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-요오도페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 5-브로모-2-푸릴, 2-아지도페닐, 3-아지도페닐, 3-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-요오도페닐, 2-니트로페닐, 2-클로로페닐, 3-시아노페닐, 2-아미노페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로폐닐, 3-클로로-2-티오페닐, 5-브로모-2-티오페닐, 3,5-디브로모페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-아지도-4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-클로로-3-니트로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 2-피라지닐이다.
가장 바람직하게는 R7은 2-클로로페닐 또는 2-클로로-4-플루오로페닐이다.
바람직하게는 R8은 수소 또는 Cl-4알킬이고, 더 바람직하게는 R8은 수소, 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는 R8은 수소이다.
바람직하게는 X는 산소이다.
일반식 (I)의 화합물은 2, 3 및 4 위치에 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 따라서 에난티오머로 존재할 수 있다는 것을 인식해야 한다. 본 발명은 각각의 에난티오머 및 라세미체를 포함한 이들의 혼합물에까지 미치는 것이다. 파킨슨씨병, 편두통, 정신증 및(또는) 조(躁)증 및(또는) 우울증 및(또는) 코카인, 니코틴,알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단 증상 및(또는) 간질과 같이 항경련제로 치료 및(또는) 방지할 수 있는 질병의 치료에 사용되는 경우 일반식 (Ia)의 화합물은 4S, 3R 에난티오머인 것이 바람직하다.
지망막하 출혈 또는 신경 쇼크에 기인한 질병의 치료에 사용되는 경우 일반식(I)의 화합물은 3S, 4R 에난티오머인 것이 바람직하다. 이러한 질병의 치료에 사용할 특히 바람직한 화합물은 국제 특허 출원 제PCT/GB92/01045호의 실시예 22인 트랜스-6-시아노-4R-(3-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올인 것을 인식해야 한다.
일부 R1치환체 역시 비대칭 중심을 가지며 따라서 에난티오머로 존재할 수 있다는 것도 유의해야 한다. 본 발명은 각각의 에난티오머 및 라세미체를 포함한 이들의 혼합물에까지 미치는 것이다.
일반식 (I) 및 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에는 예를 들어 수화물과 같은 용매화물 역시 포함된다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 또한 대부분이 4S, 3R 에난티오머 형태로 존재하는 일반식 (Ia)의 화합물 또는 상기에서 정의한 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
"대부분이 4S, 3R 에난티오머 형태로 존재한다"는 표현은 4R, 3S 에난티오머와 비교할 때 4S, 3R 에난티오머가 50%보다 많이 있다는 것을 뜻한다고 이해하면 된다. 더욱 바람직하게는 4S, 3R 에난티오머가 60%보다 많이, 더더욱 바람직하게는 70%보다 많이, 그보다 더 바람직하게는 80%보다 많이, 그리고 더욱 더 바람직하게는 90%보다 훨씬 많이 존재한다. 가장 바람직하게는 4R, 3S 에난티오머와 비교할 때 4S, 3R 에난티오머가 95%보다 많이 존재한다.
본 발명은 또한 대부분이 4S, 3R 에난티오머 형태로 존재하는 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료제로서의 용도, 특히 본 명세서에서 언급한 적용증에 대한 이러한 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 대부분이 4S, 3R 에난티오머 형태로 존재하는 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 혼합하여 이루어진 제약 조성물을 제공한다.
포유동물에 대한 투여는 경구 또는 비경구 투여에 의할 수 있다.
상기에 기재한 질병을 치료하기에 유효한 양은 치료할 질병의 특성 및 정도, 그리고 포유동물의 체중과 같은 통상의 요인에 의존한다. 그러나, 단위 투여량은 통상 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 1 내지 500 mg, 예를 들면 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 또는 400 mg 등 2 내지 400 mg 범위의 양의 활성 화합물을 함유한다. 단위 투여량은 통상 하루에 1회 이상, 예를 들어 1일 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회, 더욱 흔히는 1일 1 내지 4회 투여되며, 1일 총 투여량이 70 kg의 성인에 대해 통상 1 내지 1000 mg, 예를 들어 50 내지 500 mg 범위, 즉 대략 0.01 내지 15 mg/kg/1일, 더욱 흔히는 0.1 내지 6 mg/kg/1일, 예를 들어 1 내지 6 mg/kg/1일 범위 내가 되도록 한다.
일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 단위 투여량의 경구용, 직장용, 국소용 또는 비경구용 (특히 정맥내) 조성물과 같은 단위 투여용 조성물 형태로 투여하는 것이 매우 바람직하다.
이러한 조성물은 혼합에 의해 제조하며, 경구 또는 비경구 투여에 적합하고, 그 자체는 정제, 캡슐제, 경구 액상 제제, 산제, 과립제, 로젠지제, 환원성 산제, 주사용 및 관주용 용액제 또는 현탁액제, 또는 좌약제의 형태일 수 있다. 경구 투여할 수 있는 조성물, 특히 형상이 일정한 경구용 조성물이 바람직한데, 이는 이러한 것들이 보편적인 사용에 간편하기 때문이다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 통상 단위 투여량으로 출시되며, 결합제, 충전제, 희석제, 타정 보조제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유한다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 피복된 것일 수도 있다.
사용하기에 적합한 충전제에는 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 및 기타 유사한 물질이 포함된다. 적당한 붕해제에는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 스타치 글리콜레이트와 같은 전분 유도체가 포함된다. 적당한 윤활제에는 예를 들어 스테아르산마그네슘이 포함된다. 적당한 제약상 허용되는 습윤제에는 소듐 라우릴 설페이트가 포함된다.
상기 고상 경구용 조성물은 블렌딩, 충전, 타정 등의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 활성 화합물을 다량의 충전제를 사용하는 조성물 전체에 분배시키기 위해 반복적인 블렌딩 조작을 이용할 수도 있다. 이러한 조작은 물론 당 업계에서 통상적인 것이다.
경구용 액상 제제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 에멀전제,시럽제 또는 엘릭시르제 형태일 수 있으며, 그 외에도 사용전에 물 또는 기타 적당한 비히클을 사용하여 환원시키는 건조 제품으로 출시될 수도 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제 (예, 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아르산알루미늄 겔 또는 수소첨가 식용 유지), 유화제(예, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아라비아고무), 비수성 비히클 (식용유를 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분별 코코넛 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올의 에스테르와 같은 유성 에스테르, 방부제(예, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 같은 통상의 첨가제 및 필요에 따라 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
경구 제형에는 또한 통상의 서방성 제형, 예를 들어 장용피를 입힌 정제 또는 과립제가 포함된다.
비경구 투여를 위해서는 본 발명의 화합물과 멸균 비히클을 함유하는 유동성 단위 투여 형태를 제조한다. 화합물은 비히클과 농도에 따라 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 비경구용 용액제는 보통 화합물을 비히클에 용해시키고, 적당한 바이알 또는 앰플에 충전하기 전에 여과 멸균하고, 밀봉함으로써 제조한다. 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제도 비히클에 용해시키는 것이 유리하다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전한 후 동결시키면서 진공 하에서 물을 제거할 수 있다.
비경구용 현탁액제는 화합물을 비히클에 용해시키지 않고 현탁시키며, 멸균 비히클에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시킴으로써 멸균한다는 것을 제외하고는 거의 동일한 방법으로 제조한다. 계면 활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 본 발명의 화합물의 균일한 분배를 돕는 것이 유리하다.
통상의 관례대로 조성물에는 대개 해당되는 의학적 처치시의 명문화된 용법이 수반될 것이다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진, 포유 동물, 특히 사람에서 지망막하 출혈 또는 신경 쇼크 및(또는) 뇌 허혈에 기인한 질병 및(또는) 파킨슨씨병, 편두통 및(또는) 정신증의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진, 불안증, 조(躁)증, 우울증, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단 증상 및(또는) 간질과 같이 항경련제로 피로 또는 방지할 수 있는 질병의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또다른 면에서, 포유동물, 특히 사람에서 지망막하 출혈에 기인한 질병, 신경 쇼크, 뇌 허혈, 파킨슨씨병, 편두통 및(또는) 정신증의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조를 위한, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또다른 면에서, 불안증, 조(躁)증, 우울증, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단 증상 및(또는) 간질과 같이 항경련제로 치료 또는 방지할 수 있는 질병의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조를 위한,일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
이러한 조성물은 상기에 기재한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 (I) 및 (Ia)의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체와 혼합한 상기 신규한 화합물을 함유한 제약 조성물 및 상기 신규 화합물의 치료제로서의 용도, 특히 본 명세서에서 언급한 적용증 중 어느 하나에 대한 용도를 포함한다.
신규한 화합물을 다음과 같다.
트랜스-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4S-(2-피리디닐카르보닐아미노)-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-시아노-4S-(5-클로로-2-티오페닐카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-4-(4-클로로벤조일아미노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4S-(4-니트로벤조일아미노)-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-4S-(4-아미노벤조일아미노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-시아노-4-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-시아노-4-(2-요오도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-4-(3-브로모-4-플루오로벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-4S-(3-브로모-4-플루오로벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-에틸-4-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-4-(4-브로모벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-4-(3-플루오로-4-메틸벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-4-(3-플루오로-4-메톡시아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-4-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-4-(3-브로모벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-4-(4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(3-브로모-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(3-브로모벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-브로모벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(5-브로모-2-푸라노일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-아지도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(3-아지도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(3-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-벤조일아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-요오도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(3-요오도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-니트로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(3-시아노벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(4-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-아미노벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(3-니트로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-트리플루오로메톡시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(2-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2,3-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(2-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(2-트리플루오로메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(3-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4-(3-클로로티오펜-2-카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(2-클로로티오펜-3-카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4-(5-브로모티오펜-2-카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(3,5-디브로모벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-6-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(3-클로로-2-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-아지도-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-아지도-5-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(2-메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(4-메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-3-니트로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-5-니트로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4-(2-메톡시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
트랜스-6-아세틸-4S-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올, 및
트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-4-히드록시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올.
일반적으로, 일반식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 유럽 특허 제0126311호, 동 제0376524호, 동 제205292호, 동 제0250077호, 동 제0093535호, 동 제0150202호, 동 제 0076075호, 국제 특허 공개 제89/05808호, 유럽 특허 제0350805호, 동 제0277611호, 동 제0277612호, 동 제0337179호, 동 제0355565호, 유럽 특허 공개 제415 065호, 동 제450 415호, 유럽 특허 공개 제0482934호, 동 제0296975호, 일본국 특허 공개 제 2004791호 및 국제 특허 공개 제89/07103호, 유럽 특허 제0466131호에 개괄적으로 기재되어 있거나, 그와 유사한 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 아실화제로 아실화시키고, 그 후 임의로나 필요에 따라 적절한 순서로, R1', R2' 및 R5' 기를 각각 R1, R2및 R5로 전환시키고, R8이 수소일 때에는 이를 C1-6알킬로 전환시키고, 에난티오머를 분리하고, 그의 제약상 허용되는 염을 형성시키는 것으로 이루어진, 대부분이 4S, 3R 형태로 존재하는 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방범을 제공한다.
R7COL1(III)
식 중,
Y', R2' 및 R5'은 일반식 (Ia)에서 정의한 바와 같이 요구되는 변수 Y, R2또는 R5이거나, 그로 전환시킬 수 있는 기이고,
R3, R4, R6, R8, R9및 X는 일반식 (Ia)에서 정의한 바와 같은 요구되는 변수이며,
R8NH기는 R5기와 트랜스 관계에 있으며,
R7은 일반식 (Ia)에서 요구되며 정의된 바와 같고,
L1은 이탈기이다.
적절한 이탈기 L1의 예에는 상기한 특허 문헌, 특히 유럽 특허 공개 제0 126 311호에서 언급된 것들 또는 당 업계에서 통상적인 것이 포함된다.
상기 반응을 수행하기 위해 사용할 수 있는 반응 조건은 상기한 특허 문헌, 특히 유럽 특허 공개 제0 126 311호에 설명된 것 또는 그와 유사한 것이다.
특히, 이탈기 (L1)은 일급 또는 2급 아미노 친핵성 기에 의해 치환될 수 있는 것이다. 이러한 기의 예에는 C1-4알킬카르보닐옥시 및 할로겐, 예를 들어 클로로 및 브로모가 포함된다. 이탈기 (L1)가 이들 예 중의 하나일 때에는 일반식 (III)의 아실화제는 산 무수물 또는 산 할로겐화물 중 하나이다. 이것이 산 무수물일 때에는, 방향족 또는 헤테로방향족 카르복실산과 에틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로카르보네이트로부터 그 자리에서 제조할 수 있는 혼합 무수물이 바람직하다.
일반식 (III)의 아실화제가 산 무수물일 때, 일반식 (II)의 화합물의 아실화는 아세트산나트륨과 같은 산 수용체가 존재하는 가운데 당해 무수물을 용매로 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
일반식 (III)의 아실화제가 산 할로겐화물일 때에는, 일반식 (II)의 화합물의 아실화는 트리에틸아민, 트리메틸아민 또는 피리딘과 같은 산 수용체가 존재하는 가운데 메틸렌 클로라이드와 같은 비수성 매질 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
Y (또는 R1), R2및 R5로 전환시킬 수 있는 적당한 기의 예는 상기한 특허 문헌들에 기재된 것이 포함하며, 당 업계에서 통상적인 것이다
R8이 수소인 경우 C1-6알킬로의 전환은 통상의 알킬화 방법, 예를 들면 염기의 존재 중에서 할로겐화알킬을 사용하여 수행할 수 있다.
당업계에서 통상적인 방법 및 특히 유럽 특허 제0430631호 및 동 제035584호에 기재된 방법을 사용하여 일반식 (I) 및 (Ia)의 화합물의 라세미체를 분해하거나 에난티오머 이성질적으로 순수한 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
촉매 및 국제 특허 공개 제91/14694호 또는 동 제93/17026호에 개괄적으로 기재된 조건을 사용하여 일반식 (II)의 화합물에 대한 대칭적으로 순수한 에폭시드 전구체를 형성시키고, 그 후에 본 명세서에 기재한 방법을 사용하여 요구되는 화합물로 전환시킴으로써 일반식 (I) 및 (Ia)의 화합물을 요구되는 에난티오머 형태로 제조하는 것이 바람직하다는 것을 또한 인식해야 한다.
일반식 (III)의 화합물은 시중에서 구입하거나 유기 화학 분야에서 공지된 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
R5가 히드록시이고, R6가 C1-2알킬이며 R9이 수소인 일반식 (I)의 화합물은 문헌[R. Gericke et al., J. Med. Chem. Vol. 34, p 3074 (1991)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
하기 화합물은 상기한 특허 문헌에 기재된 방법들 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
하기 실시예 및 약리학적 시험 결과는 본 발명을 분명히 보여준다.
실시예 1
트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-피리디닐카르보닐아미노)-2H-1-벤조피란-3-올
본 화합물은 에틸 아세테이트-펜탄으로부터 유럽 특허 제126 311호의 명세서에 기재된 대로 제조하였다.
융점: 165℃
실시예 2
트랜스-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4S-(2-피리디닐카르보닐)아미노-2H-1-벤조피란-3R-올
디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 피콜린산 (0.66 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.724 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.03 g) 용액을 20분 동안 교반하고, 트랜스-4S-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-을 D-(-)-만델레이트 염 (2.0 g) 및 트리에틸아민 (0.542 g)을 가하였다. 용액을 추가로 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 묽은 HCl, 물, 5% 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발, 그리고 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화시켜 실시예 2의 화합물을 융점 94-95℃의 결정으로 얻었다.
실시예 3
트랜스-6-시아노-4-(2-푸로일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
본 실시예의 화합물은 유럽 특허 제126 311호의 명세서에 기재된 대로 제조하였다.
실시예 4
트랜스-6-시아노-4-(3-푸로일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
본 실시예의 화합물은 유럽 특허 제126 311호의 명세서에 기재된 대로 제조하였다.
실시예 5
트랜스-6-시아노-4S-(5-클로로-2-티오페닐카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
디메틸포름아미드 (60 ml) 및 트리에틸아민 (1.01 g) 중의 5-클로로-2-티오펜카르복실산 (1.625 g, 리튬화된 2-클로로티오펜의 카르보닐화에 의해 제조), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.35 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.92 g) 빙냉 교반 용액에 트랜스-4S-아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 (2.535 g)을 가하였다. 용액이 실온으로 되도록 한 다음 추가로 72시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 유기상을 1N HCl, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후에 에틸 아세테이트-60-80° 석유에테르에서 재결정화시켜 융점 234-236℃의 결정으로 고체 (3.3 g)를 얻었다.
실시예 6
트랜스-4-(4-클로로벤조일아미노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
트랜스-4-아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올 (1.0g), 트리에틸아민 (0.64 ml) 및 디클로로메탄의 교반 용액에 4-클로로벤조일클로라이드 (0.55 ml)를 가하였다. 용액을 추가로 1.5시간 동안 교반시켰다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과 및 증발시킨 다음 에틸 아세테이트-60-80° 석유 에테르에서 재결정화시켜 융점 226-229℃의 백색 고체를 얻었다.
실시예 7
트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4S-(4-니트로벤조일아미노)-2H-1-벤조피란-3R-올
본 화합물은 4-니트로벤조일 클로라이드를 아실화제로 사용하여 실시예 9에 기재된 대로 반수화물로 제조하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하면, 실시예 7의 화합물이 침전 석출되고, 이것을 여과로 수집하였다. 이 고상 생성물은 융점이 228-294℃이었다.
실시예 8
트랜스-4S-(4-아미노벤조일아미노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
실시예 7의 화합물 (450 mg) 및 염화제1주석 (470 mg)을 질소 분위기 중에서 1시간 동안 온화한 환류 하에 가열하였다. 추가로 380 mg의 주석 반응제를 가하고, 반응을 추가로 2 시간 동안 지속시켰다. 용액을 냉각시키고, 빙수에 쏟아붓고, 클로로포름으로 추출한 다음 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발에 이어 컬럼 크로마토그래피하여 실시예 8의 화합물을 융점 279-283℃의 고체로 얻었다.
실시예 9
트랜스-6-시아노-4-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
실시예 9의 화합물은 4-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드를 아실화제로 사용하여 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에서 재결정화시켜 융점 225℃의 결정으로 얻었다.
실시예 10
트랜스-6-시아노-4-벤조일아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 : 192.5-194℃
(유럽 특허 제126 311호 및 문헌[Ashwood et al., J. Med. Chem. 33, 2667-2672(1990)]애서 실시예 1 및 제조 방법으로 공지되었음)
실시예 11
트랜스-6-시아노-4-(4-시아노벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 260-262℃
(유럽 특허 제126 311호의 실시예 2)
실시예 12
트랜스-6-시아노-4-(3-니트로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 218-220℃
(유럽 특허 제126 311호의 실시예 3)
실시예 13
트랜스-4-(3,4-디클로로벤조일아미노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 230-231℃
(유럽 특허 제126 311호의 실시예 4)
실시예 14
트랜스-6-시아노-4-(2-요오도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 189-192℃
실시예 15
트랜스-4-(3-브로모-4-플루오로벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 122℃
실시예 16
트랜스-4S-(3-브로모-4-플루오로벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 70℃
실시예 17
트랜스-6-에틸-4-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 177℃
실시예 18
트랜스-4-(4-브로모벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 190-191℃
실시예 19
트랜스-4-(3-플루오로-4-메틸벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 166℃
실시예 20
트랜스-4-(3-플루오로-4-메톡시아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 178℃
실시예 21
트랜스-4-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 146℃
실시예 22
트랜스-4-(3-브로모벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 151℃
실시예 23
트랜스-4-(4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 103℃
실시예 24
트랜스-6-아세틸-4-(3-브로모-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 181℃
실시예 25
트랜스-6-아세틸-4-(3-브로모벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 206℃
실시예 26
트랜스-6-아세틸-4-(2-브로모벤조일아미노)-3,4-디히도로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 212℃
실시예 27
트랜스-6-아세틸-4-(5-브로모-2-푸라노일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 185℃
실시예 28
트랜스-6-아세틸-4-(2-아지도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 177-179℃
실시예 29
트랜스-6-아세틸-4-(3-아지도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 181-183℃
실시예 30
트랜스-6-아세틸-4-(3-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 180℃
실시예 31
트랜스-6-아세틸-4-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 206℃
실시예 32
트랜스-6-아세틸-4-벤조일아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 217℃
실시예 33
트랜스-6-아세틸-4-(2-요오도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 239℃
실시예 34
트랜스-6-아세틸-4-(3-요오도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 215℃
실시예 35
트랜스-6-아세틸-4-(2-니트로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 251℃
실시예 36
트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 207℃
실시예 37
트랜스-6-아세틸-4-(3-시아노벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 184℃
실시예 38
트랜스-6-아세틸-4-(4-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 215℃
실시예 39
트랜스-6-아세틸-4-(2-아미노벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 193℃
실시예 40
트랜스-6-아세틸-4-(3-니트로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 243℃
실시예 41
트랜스-6-아세틸-4-(2-트리플루오로메톡시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 201℃
실시예 42
트랜스-6-아세틸-4S-(2-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 195℃
실시예 43
트랜스-6-아세틸-4-(2,3-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 213-215℃
실시예 44
트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디 메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 196℃
실시예 45
트랜스-6-아세틸-4S-(2-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 204℃
실시예 46
트랜스-6-아세틸-4S-(2-트리플루오로메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 219-221℃
실시예 47
트랜스-6-아세틸-4S-(3-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 168℃
실시예 48
트랜스-6-아세틸-4-(3-클로로티오펜-2-카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 173℃
실시예 49
트랜스-6-아세틸-4S-(2-클로로티오펜-3-카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
실시예 50
트랜스-6-아세틸-4-(5-브로모티오펜-2-카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 186℃
실시예 51
트랜스-6-아세틸-4-(3,5-디브로모벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 262℃
실시예 52
트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-6-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 193℃
실시예 53
트랜스-6-아세틸-4-(3-클로로-2-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 190℃
실시예 54
트랜스-6-아세틸-4-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 187-188℃
실시예 55
트랜스-6-아세틸-4-(2-아지도-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 181-183℃
실시예 56
트랜스-6-아세틸-4-(2-아지도-5-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 166-168℃
실시예 57
트랜스-6-아세틸-4S-(2-메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 198-200℃
실시예 58
트랜스-6-아세틸-4S-(4-메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
실시예 59
트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-3-니트로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 221℃
실시예 60
트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-5-니트로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 216-217℃
실시예 61
트랜스-6-아세틸-4-(2-메톡시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 149℃
실시예 62
트랜스-6-아세틸-4S-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
융점 110℃
실시예 63
트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-4-히드록시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
실시예 64
트랜스-4-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올
융점: 197-198℃
실시예 65
트랜스-6-아세틸-4-(4-메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
융점 255-256℃
실시예 66
트랜스-6-시아노-4R-(3-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올
국제 특허 출원 제PCT/GB92/01045호의 실시예 22에서와 같음.
실시예 67
트랜스-6-아세틸-4S-(2,3-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올
실시예 68
트랜스-6-아세틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-피라진카르복시벤조일아미노)-2H-1-벤조피란-3-올
융점 265-267℃
약리학적 데이타
1. 흰쥐의 사회적 상호작용 시험
다음에 설명한 방법을 사용하여 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 활용성을 시험할 수 있다.
화합물이 지닐 수 있는 불안해소 성질을 원래 파일(File)의 문헌[1980, J. Neurosci. Methods, 2, 219-238]에 기재된 방법에 기초한 흰쥐의 사회적 상호작용 방법을 사용하여 평가하였다. 이 모델에서, 불안해소제는 운동 활성에 대한 영향여부에 관계없이 사회적 상호작용을 선택적으로 증가시킨다.
방법
스프라그-돌리 (Sprague-Dawley)종 흰쥐 수컷 (Charles River, U.K., 250-300 g)을 시험에 앞서 3일 동안 단독 수용하였다. 시험일이 되면, 동물을 무작위적으로 8 내지 16 마리씩의 그룹으로 나누고 여러 용량의 화합물 (1 - 300 mg/kg) 또는 비히클을 1 ml/kg의 투여 부피로 경구 투여하였다. 투여 후 60분에 흰쥐를 중량 및 처치별로 짝지은 수컷 짝 (처음 만나는 것)과 함께 매우 밝고, 친숙하지 않은 조건하에 있는 사회적 상호작용 상자에 넣었다. 상자는 54 × 37 × 26 cm의 백색 퍼스펙스로 된 것으로, 전면은 투명한 퍼스펙스이다. 바닥은 24개의 동등한 사각형으로 분할되어 있으며, 밝게 조명된다 (115 룩스). 능동적인 사회적 상호작용 (코를 킁킁 거리기, 몸단장하기, 따라다니기, 올라타기, 위아래로 기어가기, 때리기, 물기)에 소비된 시간 (초)을 원격 감시에 의해 "맹목적으로" 기록하며, 건너간 사각형의 수 (운동의 지표로서) 또한 마찬가지이다.
다음으로, 각각의 특정한 처치 그룹에 대해 사회적 상호작용에 소비된 시간및 건너간 사각형 개수의 평균 및 표준 편차를 계산하고, 약물에 의해 유발된 변화를 대조군의 값에 대한 증가 및 감소 백분율로 나타낸다. 비히클 및 약물 처치 그룹 사이의 통계적 비교는 유의 일방 편차 분석을 따라 던넷 (Dunnett)의 다중 비교임을 사용하여 행하였다.
약물은 1% 메틸셀룰로오스에 현탁시켰다.
2. MES 시험
설치류의 최대 전기충격 발작 (MES) 역치 시험은 화합물이 지닐 수 있는 항경련 성질을 검출하는 데 특히 민감하다1. 이 모델에서, 항경련제는 전기적으로 유발된 발작에 대한 역치를 상승시키고, 경련촉진제는 발작 역치를 저하시킨다.
다음에 설명한 방법을 사용하여 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 활용성을 시험할 수 있다.
방법
생쥐 (수컷, Charles River, U.K. CD 1종, 25 - 30 g)를 무작위적으로 10 내지 20 마리씩 그룹으로 나누고 여러 용량의 화합물 (0.3 - 300 mg/kg) 또는 비히클을 10 ml/kg의 투여 부피로 경구 또는 복강내 투여하였다. 그 다음, 투여 후 30 또는 60분에 각막 전극을 통해 1회의 전기충격 (0.1초, 50 Hz, 사인파 형태)을 가하였다. 특정한 처치 그룹의 생쥐 중 50%에서 긴장성 발작을 유도하는데 요구되는 평균 전류 (CC5O) 및 표준 편차를 딕슨 (Dixon) 및 무드 (MOOd) (1948)2의 "상승 및 저하" 방법에 의해 측정하였다. 비히클 처치 및 약물 처치 그룹 사이의 통계적 비교는 리치필드 (Litchfield) 및 윌콕슨 (Wilcoxon) (1949)3의 방법을 사용하여 수행하였다.
대조 동물에서는 CC50이 대개 14 - 18 mA이다. 그래서 대조 그룹의 첫번째 동물을 16 mA의 전류에 노출시켰다. 긴장성 발작이 일어나지 않으면, 다음 번 생쥐에 대해서는 전류를 증가시켰다. 긴장성 경련이 일어나면 다음에는 전류를 감소시키며, 그룹 내의 모든 동물을 시험할 때까지 이런 식으로 하였다.
대조와 비교하여 각 그룹에 대한 CC50의 증가 또는 감소 백분율을 계산하였다. 조사는 충격 수준이 0 에서 300 mA까지 완전히 가변적으로 조절되는 휴고 삭스 (Hugo Sachs)사의 전기 정류 충격 발생기를 사용하여 수행하였으며, 한 단계는 대개 2 mA로 하였다.
약물은 1% 메틸셀룰로오스에 현탁시켰다.
참고 문헌
1. 로셰 등 [Loscher, W. & Schmidt, D. (1988), Epilepsy Res., 2, 145 - 181]
2. 딕슨 등 [Dixon, W. J. & Mood, A. M. (1948), J. Amer Stat. Assn., 43, 109 - 1261]
3. 리치필드 등 [Litchfield, J. T. & Wilcoxon, F. (1949), J. Pharmacol, exp, Ther., 96, 99 - 113]
결과
실시예 2의 화합물은 30 mg/kg 경구 투여시 발작 역치를 44% 상승시켰다. 실시예 42의 화합물은 30 mg/kg 경구 투여시 발작 역치를 129% 상승시켰다. 실시예 44의 화합물은 30 mg/kg 경구 투여시 발작 역치를 154% 상승시켰다.
3. X-미로
서론
아래에 설명한 방법을 사용하여 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 활용성을 시험할 수 있다.
불안증의 X-미로 시험 (문헌[Handly & Mithani, 1984])은 불안조장성 (개방된 가지) 및 비교적 비불안조장성 (닫힌 가지) 구역을 모두 제공하는 환경에서 훈련받지 않은 흰쥐의 탐색적 반응을 검사한다. 그러므로 약물 사전처치 후에 개방된 가지의 탐색이 선택적으로 증가하는 것은 불안해소 효과를 보여주는 것이라고 여겨진다.
방법
X-미로는 바닥에서 70 cm 위로 올려져 있으며, 두 개의 닫힌 가지 45 cm (길이) × 15 cm (폭) × 10 cm (높이)와 두 개의 개방된 가지 45 × 10 × 1 cm가 각 유형의 두 가지가 서로를 마주하도록 배열되어 있는 것이다. 흰쥐를 X-미로의 중앙에 놓고 10분의 기간 동안 다음 요소들을 기록하면서 관찰하였다: 1) a) 개방된 가지 b) 닫힌 가지, c) 개방된 가지의 단부 및 d) 닫힌 가지의 단부에 대한 출입 회수 및 소비한 시간 2) 건너간 구획의 수. 개방된 가지에서 유발되는 공포동인은 닫힌 가지에서 유발되는 것을 능가하며 흰쥐들은 대개 닫힌 가지에 대한 명확한 선호를 보인다. 불안해소 약물은 개방된 가지의 외측반부에 대한 출입 회수 및 소비된 시간을 증가시키며, 개방된 가지 전체에 대한 출입 및 소비된 시간의 백분률 역시 증가시킨다. 불안에 대한 이들 네 가지 척도 및 횡단한 구획의 총수를 각 동물에 대해 계산하였다. 시험 30 내지 60분 전에 6 내지 12마리의 흰쥐로 된 그룹에 약물을 복강내 또는 경구로 투여하였다. 비히클 처치 및 약물 처치 그룹 사이의 통계적 비교는 만-휘트니 (Hann-Whitney)의 "U" 시험 (양측 미부 있음)을 이용하여 수행하였다.
S. L. Handley & S. Mithani, Arch. Pharmacol., 1984 327, 1 - 5
4. 몬그렐 개의 만발성 뇌 혈관경련
체중이 9 내지 12 kg인 25마리의 몬그렐 개 수컷을 이 시험에 사용하였다. 동물을 문헌[Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (DHEW(DHHS) 출간 번호 (NIH) 85-23, 1985년 개정)]에 따라 수용하고 돌보았다. 실험 동물을 사용한 모든 과정은 스미스클라인 비참 파마슈티칼스사의 기관 [Institutional Animal Care and Use Committee]에 의해 인증되었다. 각 동물을 펜토바르비탈 (35 mg/kg, 정맥내)로 마취시키고, 바닥에 등을 대고 누운 자세로 가온된 수술대에 놓았다. 그 다음 모든 동물을 기관절개하고, 마비시키고 (투보쿠라린, 0.1 mg/kg:, 정맥내), 대기를 인공적으로 호흡시켰다. 최후배출시의 CO2(et CO2)를 지속적으로 감시하고, 동맥혈 가스 분석을 주기적으로 행하여 각 실험 전반에 걸쳐 안정하고 적절한 호흡이 일어나는 것을 확인하였다. 약물 투여, 동맥 혈압 측정 및 채혈을 위해 폴리에틸렌 카뉼라를 좌측 외측 경정맥 및 우측 대퇴 동맥 및 정맥에 각각 삽입하였다. 그 다음 5 프렌치 레만 다크론 카테터 (Bard, Tewksbury MA)를 사용하여 좌측 대퇴 동맥을 통해 좌측 추골 동맥의 대퇴부 경유 카테터 삽입을 수행하였다. 실험 기간에 앞서 필요하면 펜토바르비탈 (5 mg/kg, 정맥내)로 마취를 보강하였다.
급성 뇌 혈관경련에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 15마리의 개에서 평가하였다. 모든 동물에서 방사성조영제 (Omnipaque 300)의 추골내 주사에 이어 복측 척수 동맥 및 기저 동맥의 대조용 디지탈 차감 혈관촬영상을 얻었다. 그 다음 각 개에서 환추후두골막의 천자를 통해 배면조에서 4 ml의 뇌척수액을 제거하고 4 ml의 자기 정맥혈을 주사하였다. 혈액의 조내 투여 30분 후 각 개에서 혈관촬영상을 다시 얻고, 기저 및 복측 척수 동맥의 급성 혈관경련을 동정 및 정량하였다. 비히클 (10% 폴리에틸렌 글리콜 200)을 30분 동안 관주한 것은 급성 혈관경련에 효과가 없었다. 급성 혈관경련의 역전에 대한 시험 화합물 30분 관주의 효과가 기저 및 복측 척수 동맥에서 관찰되었다.
본 발명의 화합물의 효과를 만성 만발성 뇌 혈관경련의 개 모델 (뇌 혈관경련의 두 가지 출혈 모델)에서도 시험하였다. 이 모델에서, 대조용 추골 혈관촬영상을 얻고, 1일 째에 자기 혈액을 조내로 투여하였다 (상기와 같음). 3일 째에 혈액의 조내 투여를 반복하고, 모든 동물에서 7일 째에 혈관촬영술을 이용하여 중증 만발성 혈관경련을 정량하였다. 비히클 (10% 폴리에틸렌 글리콜 200)을 60분 동안 관주한 것은 기저 및 복측 척수 동맥에서 관찰되는 지연된 혈관경련에 효과가 없었다 (n =5). 상당히 지연된 혈관경련의 역전에 대한 시험 화합물 관주의 효과가 관찰되었다.
5. 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아래에 설명한 방법을 사용하여 그 치료 활용성을 시험할 수 있다.
1) 항파킨슨씨병 활성
6-히드록시도파민-병변 흰쥐 모델
문헌[Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol. Scand 367, 49-68] 및(또는) 문헌[Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol. Scand., 367, 69-93]에 기재된 바와 같은 상기 시험을 사용하여 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 영의 항파킨슨씨병 활성을 측정할 수 있다.
2) 항정신증 활성
암페타민으로 유발된 흰쥐 운동과다 모델
문헌 [Kokindis, L. & Anisman, M., 1980, Psychological Bulletin, 88, 551-579]에 기재된 상기 시험을 사용하여 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 항정신증 활성을 측정할 수 있다.
3) 항편두통 활성
피질 분산 감압 및 편두통
문헌 [Wahl et al., 1987, Brain Research, 411, 72-80]에 기재된 상기 시험을 사용하여 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 항편두통 활성을 측정할 수 있다.
6. 뇌 허혈
a) 몽골리안 게르빌 (Mongolian Gerbil) 시험
이 생체내 실험은 체중 60-80 g인 몽골리안 게르빌 성체 (Tumblebrook Farm (MA))에서 수행하였다. 체온을 37℃로 유지하기 위해 동물을 가온기 상에 두고 100% O2중 2.5 % 이소플루오란 마취 하에서 양측 경동맥 결찰에 의해 일과성 전(前)뇌 허혈을 일으켰다. 경동맥을 노출시키고, 동맥류 클립을 양쪽 동맥에 도면 해설에 지시된 일정 기간 동안 두었다. 염수에 용해시킨 PBN을 폐색 30분 전 (전처리), 또는 직후 및 재관류 후 6 시간에 다시, 이어서 동일한 투여량을 2일 동안 1일 2회 (후처리) 거환으로 복강내 투여하였다. CA1 뉴런의 정량을 위해 허혈후 7일째에 동물을 희생시키고, 완충 포르말린으로 관류시켰다. 뇌를 적출하고, 포르말린에 3일 동안 저장하고, 파라핀에 묻은 후 7㎛ 두께의 환상 조각 (전정에서 1.5-1.9 mm 후측15)으로 잘라내고 티오닌으로 염색하였다. 각 동물에 대해 3 조각의 양쪽해마 측면에 있는 CA1층 750 ㎛ 길이에 걸쳐 온전한 뉴런을 계수하였다.
b) MCAO 방법
생후 18주 (체중 250-300 g)인 세 가지 종의 성숙한 흰쥐 수컷 (SHR)을 구입(각각 Taconic Farms, Germanwown, NY; Charles River, Danvers, MA; Charles River로부터)하고 본 조사에 사용하기 전에 2 내지 4주 동안 수용하였다. 조사할 동물의 종이 고혈압성 및 정압성인 것을 검증하기 위해 각 종의 동물 그룹을 2% 이소플루오란 (Anaquest, Madison WI)으로 마취시키고, 무균 조건하에서 장시간에 걸쳐 혈압을 기록하기 위해 준비하였다. 대퇴 동맥에 폴리에틸렌 튜브 (PE6O, ClayAdams. Parsippany, NJ)로 카뉼레를 하향 대동맥 내까지만 가도록 삽입하였다. 튜브는 상기 동맥으로부터 피하로 진행하여 목뒤 바로 아래의 견갑골 사이에서 체외로 나오며 멸균 등장 식염수로 세정 및 충전하였다. 절개부는 2-0 견 봉합사를 사용하여 봉합하고 5% 리도카인 연고 (Astra Pharmaceuticals, Westborough, MA)로 처치하였다. 동물은 수술 및 마취에서 5분 내에 회복하였다. 수술후 4 내지 5 시간에 각 동물의 체외로 나온 튜브를 스타담(Statham) 압력 전도계 (P2.3Db, Statham Medical Instruments, Los Angeles, CA)에 연결시키고 출력을 다중 기록기(모델 R711, Beckman Instruments, Inc., Fullerton, CA)로 보내어 평균 동맥 혈압을 흰 쥐 한 마리당 5 분 동안 기록하였다.
국소 발작 과정
소등 펜토바르비탈 (65 mg/kg, 복강내 투여 및 필요시 보충)로 마취시킨 상태에서, SHR, SD 흰쥐에 MCAO 또는 모의 수술을 행하였다. 수술 전 및 후에는 모든 동물을 음식 및 물에 자유로이 접근하게 하였다. 수술 과정 전체에 걸쳐 가온 패드를 사용하여 체온을 37℃로 유지시켰다. 수술은 상기한 것 (2.4)과 유사하게 수행하였다. 머리의 우측 후방 표면을 면도하고 프로비돈 요오드로 예비처리한 다음 흰쥐를 입체정위 장치 (David Kopf Instruments, Tujunga, CA)에 머리의 수술 (우측) 측면을 위쪽으로 하여 놓았다. 안와와 외이도 사이에 1-2 cm 절개를 행하였다. 측두근을 두골에서 분리하고 협골 결합 또는 하악 신경을 손상시키지 않으면서 후퇴시켰다. 수술용 현미경을 작동시키고, 식염수로 세정하면서 협골-측두린 두개 봉선의 정 문측에 2-3 mm 개두를 행하였다. 30번 바늘의 변형 팁을 사용하여 경막을 동맥 위쪽에서 개방하였다. 영구 우측 MCAO를 위해, 전기응혈 (Force 2 Electrosurgical Generator, Valley Lab Inc., Boulder, CO)을 사용하여 동맥을 폐색하고 동시에 하부 뇌 정맥 높이에서 외측 후신경관에 대해 배면쪽으로 잘랐다. 그 다음 멸균 염수 침지 겔폼 (Gelfoam) (Upjohn, Kalamazoo, MI) 작은 조각을 개두부 위에 놓고 측두근 및 피부를 두 층으로 봉합하였다. 가열 램프 하에서 동물이 마취에서 회복되도록 한 다음 우리로 돌려보냈다. 동물을 MCAO 24시간 후에 희생시키고 반응성 조직학 검사를 위해 뇌를 표본화하였다.
허혈성 손상의 측정
신경학적 평가 (수술후 24시간)에 이어 흰쥐를 소듐 펜토바르비탈을 과다투여하여 안락사시켰다. 2-3분 내에 뇌를 적출하고, 흰쥐 뇌 절단기[(59), Zivic-Miller Laboratories Inc., Allison Park, PA]를 사용하여 후신경구에서 피질-소뇌 연결부로 가는 면에 평행하게 6개의 환상 전뇌편 (2 mm 두께)을 만들었다. 이들 전뇌편을 즉시 37℃의 인산염 완충액 중 트리페닐테트라졸륨 클로라이드 (TTC) 1% 용액에 20-30분 동안 (6.78) 침지하였다. 그 다음 염색된 조직을 10% 인산염 완충 포르말린 중에서 여과시켜 고정하였다. 각 TTC-염색된 조각의 두 면을 폴라로이드 카메라를 사용하여 천연색으로 촬영하였다. 영상 분석 장치 (Amersham RAS 3000, Loats Associates, Inc.)를 사용하여 이들 사진을 분석하여 허혈성 손상을 정량하였다. 각 동물에 대해 전뇌 전체 (총 11 편평 표면)에서 수술에 따른 형태학적 변화를 평가하였다. 이 11개의 평면 영상은 6개의 2 mm 두께 조각의 각면으로부터 얻었으며, 이것은 대략 전정 (97)으로부터 +5 mm에서 -5 mm까지의 1 mm 조각 표면에해당하고, 전직 전부를 포함하는 것이다. 이들 평면 영상 표면 (사진에서 얻음)을 디지탈화하고 영상 분석 시스템에서 경색의 크기 및 팽윤의 면적 측정에 사용하였다. 각 절편에 대해 MCAO로 인한 허혈성 손상의 두 가지 파라미터를 상기한 바와 같이 (2, 4, 98, 122) 측정하였다. "반구 팽윤"은 대측 (정상) 반구에 대한 동측(즉, 수술 측) 반구의 크기 증가 백분률로서 표현하며, 아래와 같이 계산하였다.
대측 (정상) 반구에 대비한 경색된 조직의 백분률로 표현되는 "경색 크기"는 아래와 같이 계산하였다.
팽윤 및 경색 크기는 대측 반구를 기준으로 표현하였다 (즉, 동측 허혈성 손상은 정상 대측 반구에 대해 정규화하였다). 이들 파라미터를 각 절편에 대해 측정하여 전직 전체에 걸친 손상의 분포 (즉, "전뇌 분포도")를 평가하고 이들 식 중의 개별 절편의 데이타의 합을 사용하여 "총" 전뇌 변화에 대해서도 측정하였다.
이전에 기술된 바와 같이 (45, 118) 습윤 및 건조 중량의 비교에 의해 MCAO에 이은 반구 팽윤과 관련된 뇌 부종의 발생을 측정하였다. 모의 또는 MCAO 수술 후 24시간에 소듐 펜토바르비탈의 과다투여로 흰쥐를 희생시컸다. 뇌를 신속하게 적출하고 전뇌를 소뇌-피질 연결부에서 분리하여 두 개의 반구로 절단하고, 각 전뇌 반구를 단두 후 2분 이내에 메틀러 (Mettler)형 H5 화학 천칭 (MettlerInstruments Corp. Hightstown, Nj)에서 측정하였다. 건조 중량은 반구를 80℃의 오븐에서 48-72 시간 동안 건조시킨 다음 동일한 저울에서 측정하였다. 각 반구의 수분 함량은 습윤 중량에 대한 백분률로 나타낸 습윤 중량과 건조 중량의 차이로 계산하였다.
결과
a) 몽골리안 게르빌 시험
실시예 66의 화합물은 허혈 사건 1시간 전 또는 허혈 사건 2시간 후에 3 mg/kg의 용량으로 투여하였을 때 일과성 (6.5 분) 전뇌 허혈 1주일 후의 CA1 뉴런 생존을 현저히 증가시켰다.
b) MCAO 방법
하기 표와 같다.
SHR 흰 쥐의 PMCAO에 대한 실시예 66의 화합물의 효과
6일간 조사 경구 투여 (1일 2회)

Claims (18)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 혼합하여 이루어진, 뇌허혈의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물.
    식 중,
    Y가 N이고 R2가 수소이거나; 또는
    Y가 C-R1이고,
    R1과 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, C3-8시클로알킬, 경우에 따라 산소에 의해 단속되거나 히드록시, C1-6알콕시 또는 치환된 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, CF3S, 또는 식 CF3-A- (여기서, A는 -CF2-, -CO-, -CH2-, CH(OH), SO2, SO, CH2-O 또는 CONH임)의 기, 또는 식 CF2H-A'- (여기서, A'은 산소, 황, SO, SO2, CF2또는 CFH임)의 기; 트리플루오로메톡시, C1-6알킬설피닐, 퍼플루오로 C2-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시설피닐, C1-6알콕시설포닐; 방향족 잔기가 경우에 따라 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 포스포노, 아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴카르보닐옥시, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐; C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬-티오카르보닐, C1-6알콕시-티오카르보닐, C1-6알킬-티오카르보닐옥시, 1-메르캅토 C2-7알킬, 포르밀, 또는 아미노 잔기가 경우에 따라 하나 또는 두 개의 C1-6알킬기에 의해 치환된 아미노설피닐, 아미노설포닐 또는 아미노카르보닐, 또는 C1-6알킬설피닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알콕시설피닐아미노 또는 C1-6알콕시설포닐아미노, 또는 말단이 C1-6알킬카르보닐, 니트로 또는 시아노에 의해 치환된 에틸레닐, 또는 -C(C1-6알킬)NOH 또는 -C(C1-6알킬)NNH2의 군으로부터 선택되거나,
    R1과 R2중 하나는 니트로, 시아노 또는 C1-3알킬카르보닐이고, 다른 하나는 메톡시 또는 경우에 따라 하나 또는 두 개의 C1-6알킬로 또는 C2-7알카노일로 치환된 아미노이거나, 또는
    Rl과 R2가 함께 -(CH2)4- 또는 -CH=CH-CH=CH-이거나 경우에 따라 치환된 트리아졸 또는 옥사디아졸 고리를 형성하고;
    R3와 R4중 하나는 수소 또는 C1-4알킬이고, 다른 하나는 C1-4알킬, CF3또는 CH2Xa(여기서, Xa는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알콕시, 히드록시, C1-4알킬카르보닐옥시, -S-C1-4알킬, 니트로, 경우에 따라 하나 또는 두 개의 C1-4알킬기로 치환된 아미노, 시아노 또는 C1-4알콕시카르보닐임)이거나,
    R3와 R4가 함께 경우에 따라 C1-4알킬에 의해 치환된 C2-5폴리메틸렌이고;
    R5는 C1-6알킬카르보닐옥시, 벤조일옥시, ONO2, 벤질옥시, 페닐옥시 또는 C1-6알콕시이고, R6및 R9은 수소이거나, 또는
    R5는 히드록시이고, R6는 수소 또는 C1-2알킬이며, R9은 수소이고;
    R7은 헤테로아릴 또는 페닐 (이들은 모두 경우에 따라 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로, 경우에 따라 C1-4알킬에 의해 치환된 아미노, 시아노, 아지도, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 기 또는 원자로 1회 이상 독립적으로 치환됨)이고;
    R8은 수소; C1-6알킬, OR9또는 NHCOR10(여기서, R9은 수소, C1-6알킬, 포르밀, C1-6알카노일, 아로일 또는 아릴-C1-6알킬이고, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노 또는 디C1-6알킬 아미노, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6아실옥시-C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐-C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고;
    R8-N-CO-R7기는 R5기에 대해 트랜스 관계에 있으며,
    X는 산소 또는 NR10(여기서, R10은 수소 또는 C1-6알킬임)이다.
  2. 하기 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 혼합하여 이루어진, 간질과 같이 항경련제로 치료 및(또는) 방지할 수 있는 질병의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물.
    식 중,
    R2가 수소이고;
    Y가 C-R1이고,
    R1은 C3-8시클로알킬, 히드록시 또는 아미노카르보닐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 식 CF3-A- (여기서, A는 -CF2-, 트리플루오로메톡시, 페닐, 페닐설포닐임)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3와 R4중 하나는 수소 또는 C1-4알킬이고, 다른 하나는 C1-4알킬이고;
    R5는 히드록시이고, R6는 수소 또는 C1-2알킬이며, R9은 수소이고;
    R7은 헤테로아릴 또는 페닐 (경우에 따라 아지도, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 니트로, 경우에 따라 C1-4알킬에 의해 1회 또는 2회 치환된 아미노, C1-4알킬, 시아노, C1-4알콕시, 트리플루오로알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 기 또는 기들로 1회 이상 치환됨)이고;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R8-N-CO-R7기는 R5기에 대해 트랜스 관계에 있으며,
    X는 산소이되, 단,
    R7이 플루오로만으로 치환된 페닐은 아니다.
  3. 제1항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물 중의 R1이 시아노, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로, 트리플루오로메틸, 에틸카르보닐, 아세틸, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부및, 니트로, C2F5, 메톡시카르보닐, 페닐설포닐, 페닐, 플루오로, 요오도, 시클로펜틸, 아미노카르보닐메틸 또는 1-히드록시에틸인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물 중의 R3및 R4가 모두 메틸인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물 중의 R5가 히드록시이고, R6및 R9이수소이거나; 또는 R5가 히드록시이고, R6가 C1-2알킬이며 R9이 수소이고, 더 바람직하게는 R5가 히드록시이고, R6및 R9이 수소인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물 중의 R7이 2-피리딜, 2-푸릴, 5-클로로-2-푸릴, 4-클로로페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 페닐, 4-시아노페닐, 3-니트로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-요오도페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 5-브로모-2-푸릴, 2-아지도페닐, 3-아지도페닐, 3-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-요오도페닐, 2-니트로페닐, 2-클로로페닐, 3-시아노페닐, 2-아미노페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-2-티오페닐, 5-브로모-2-티오페닐, 3,5-디브로모페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-아지도-4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-클로로-3-니트로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 2-피라지노인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, R8이 수소, 메틸 또는 에틸인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 트랜스-6-시아노-4R-(3-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올인, 뇌 허혈의 치료 및(또는) 예방용 조성물.
  9. 4S, 3R 에난티오머 형태 대 4R, 3S 에난티오머 형태의 비율이 1:1보다 큰, 제2항에서 정의한 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 트랜스-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4S-(2-피리디닐카르보닐)아미노-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-시아노-4S-(5-클로로-2-티오페닐카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-4-(4-클로로벤조일아미노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4S-(4-니트로벤조일아미노)-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-4S-(4-아미노벤조일아미노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트린스-6-시아노-4-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-시아노-4-(2-요오도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-4-(3-브로모-4-플루오로벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-4S-(3-브로모-4-플루오로벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-에틸-4-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-4-(4-브로모벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-4-(3-플루오로-4-메틸벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-4-(3-플루오로-4-메톡시아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-4-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-4-(3-브로모벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-4-(4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-6-에틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(3-브로모-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(3-브로모벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-브로모벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(5-브로모-2-푸라노일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-아지도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(3-아지도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(3-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-벤조일아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-요오도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(3-요오도벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-니트로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(3-시아노벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(4-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-아미노벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(3-니트로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-트리플루오로메톡시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(2-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2,3-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(2-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(2-트리플루오로메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(3-클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-밴조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(3-클로로티오펜-2-카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(2-클로로티오펜-3-카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(5-브로모티오펜-2-카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(3,5-디브로모벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-6-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(3-클로로-2-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-아지도-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-아지도-5-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(2-메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(4-메틸벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-3-니트로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-5-니트로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-메톡시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올,
    트랜스-6-아세틸-4-(2-클로로-4-히드록시벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올,
    트랜스-6-아세틸-4S-(2,3-디클로로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올, 및
    트랜스-6-아세틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-피라진카르복시벤조일아미노)-2H-1-벤조피란-3-올
    중에서 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 아실화제로 아실화시키는 것을 포함하는, 4S, 3R 에난티오머 형태 대 4R, 3S 에난티오머 형태의 비율이 1:1보다 큰, 제11항에서 정의한 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    식 중,
    Y', R2' 및 R5'은 제2항에서 정의한 일반식 (Ia)에서 정의한 바와 같이 요구되는 변수 Y, R2또는 R7이거나, 그로 전환시킬 수 있는 기이고,
    R3, R4, R6, R8, R9및 X는 제2항에서 정의한 일반식 (Ia)에서 정의한 바와 같은 요구되는 변수이며,
    R8NH기는 R5기와 트랜스 관계에 있으며,
    R7은 일반식 (Ia)에서 요구되며 정의된 바와 같고,
    L1은 이탈기이다.
  12. 제2항이 있어서, 일반식 (Ia)의 화합물 중의 R1이 시아노, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로, 트리플루오로메틸, 에틸카르보닐, 아세틸, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부릴, 니트로, C2F5, 메톡시카르보닐, 페닐설포닐, 페닐, 플루오로, 요오도, 시클로펜틸, 아미노카르보닐메틸 또는 1-히드록시에틸인 조성물.
  13. 제2항에 있어서, 일반식 (Ia)의 화합물 중의 R2가 수소인 조성물.
  14. 제2항에 있어서, 일반식 (Ia)의 화합물 중의 R3및 R4가 모두 메틸인 조성물.
  15. 제2항에 있어서, 일반식 (Ia)의 화합물 중의 R5가 히드록시이고, R6및 R9이 수소이거나; 또는 R5가 히드록시이고, R6가 C1-2알킬이며 R9이 수소이고, 더 바람직하게는 R5가 히드록시이고, R6및 R9이 수소인 조성물.
  16. 제2항에 있어서, 일반식 (Ia)의 화합물 중의 R7이 2-피리딜, 2-푸릴, 5-클로로-2-푸릴, 4-클로로페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 페닐, 4-시아노페닐, 3-니트로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-요오도페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 5-브로모-2-푸릴, 2-아지도페닐, 3-아지도페닐, 3-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-요오도페닐, 2-니트로페닐, 2-클로로페닐, 3-시아노페닐, 2-아미노페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로페널, 3-클로로-2-티오페닐, 5-브로모-2-티오페닐, 3,5-디브로모페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-아지도-4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-클로로-3-니트로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 2-피라지노인 조성물,
  17. 제2항에 있어서, R8이 수소 또는 C1-4알킬이며, 더 바람직하게는 R8이 수소, 메틸 또는 에틸인 조성물.
  18. 제2항에 있어서, 일반식 (Ia)의 화합물 중의 X가 산소인 조성물.
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