CN1270169A - 苯并吡喃衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种可药用的苯并吡喃衍生物,其结构如式(Ⅰa)所示,其中各基团的定义同说明书所述。本发明还提供了制备该苯并吡喃衍生物的方法。

Description

苯并吡喃衍生物及其制备方法
本发明是申请号为93121686.9、申请日为1993年12月10日、题为“新治疗剂”的专利申请的分案申请。
本发明涉及一种可药用的苯并吡喃衍生物及其制备方法。
欧洲公开专利申请No.0126311提示了具有降低血压活性的取代的苯并吡喃化合物，该化合物包括6-乙酰基-反-4-(4-氟苯甲酰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-醇。
EP-A-0376524、EP-A-0205292、EP-A-0250077、EP-A-0093535、EP-A-0150202、EP-A-0076075和WO/89/05808(Beecham Group plc)还叙述了某些具有抗高血压活性的苯并吡喃衍生物。
EP-A-0350805(Biersdorf)、EP-A-0277611、EP-A-0277612、EP-A-0337179和EP-A-0355565(Hoechst Aktiengesellschaft)；EP-A-415065(E.Merck)和EP-A450415(Squibb)、EP-A-0466131(Nissan ChemicalIndustries Ltd)、EP-A-0339562(YoshitomiPharmaceuticals)、EP-A-0482934、EP-A-0296975、JO-2004791和WO/89/07103也叙述了某些据信是具有抗高血压活性的苯并吡喃衍生物。
PCT/GB12/01045(Smith Kline Beechamplc；在优选权日未公开)叙述了某些具有特别抗焦虑和抗惊厥活性的氟苯甲酰基苯并吡喃。
EP-A-0430621和EP-A-0385584(Beecham Group plc)叙述了在制备上述专利申请所述化合物时有用的某些中间产物的解析。
EP-A-0194885叙述了具有抗惊厥活性的某些氨基取代的苯并吡喃衍生物。
现已意外地发现：式(Ia)的某些化合物具有抗焦虑和抗惊厥活性，并且据信已被用于治疗或预防躁狂症、抑郁症、与滥用物质戒除有关的症状，另外式(I)的化合物已被用于治疗或预防由蛛网膜下出血引起的疾病、神经性休克、大脑局部缺血、帕金森氏病、偏头痛和/或精神病。
据此，本发明提出了一种方法，它用于治疗和/或预防动物，特别是人的由蛛网膜下出血引起的疾病、神经性休克、大脑局部缺血、帕金森氏病、偏头痛和/或精神病，该方法包括给需要用药的患者给予有效量的或预防量的式(I)化合物或其可药用的盐。
Figure A9912489300061
式中：或者Y是N且R2是氢，或者Y是C-R1，其中或者R1和R2之一是氢且另一个选自氢、C3-8环烷基、任意由氧断开或由羟基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基取代的C1-6烷基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、CF3S、或基团CF3-A-(其中A是-CF2-、-CO-、-CH2-、CH(OH)、SO2、SO、CH2-O，或CONH)、或基团CF2H-A′-(其中A′是氧、硫、SO、SO2、CF2或CFH)；三氟甲氧基、C1-6烷基亚磺酰基、全氟C2-6烷磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基亚磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、芳基、杂芳基、芳羰基、杂芳羰基、膦酰基、芳羰基氧基、杂芳羰氧基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳磺酰基、杂芳基磺酰基(其中芳基部份任意地被取代，C1-6烷羰氨基、C1-6烷氧基羰氨基、C1-6烷基-硫代羰基、C1-6烷氧基-硫代羰基、C1-6烷基-硫代羰氧基、1-巯基C2-7烷基、甲酰基、或氨基亚磺酰基、氨基磺酰基或氨基羰基所取代，而任一氨基部份任意地被一个或两个C1-6烷基基团、或C1-6烷基亚磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基亚磺酰氨基或C1-6烷氧基磺酰氨基、或由C1-6烷羰基、硝基或氰基、或-C(C1-6烷基)NOH或C(C1-6烷基)NNH2在未端被取代的乙烯基所取代，
或者R1和R2之一是硝基、氰基或C1-3烷羰基且另一个是甲氧基或是被一个或2个C1-6烷基任意取代的，或被C2-7链烷醇基任意取代的氨基，
或者R1和R2共同是(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-，或形成任意取代的三唑或噁二唑环；
R3和R4之一是氢或C1-4烷基且另一个是C1-4烷基、CF3或CH2Xa(其中Xa是氟、氯、溴、碘、烷氧基、羟基、C1-4烷羰氧基、-S-C1-4烷基、硝基、由一个或两个C1-4烷基基团任意取代的氨基、氰基或C1-4烷氧羰基)，
或者R3和R4共同是由C1-4烷基任意取代的C2-5多亚甲基；
R5是C1-6烷羰氧基、苯甲酰氧基、ONO2、苄氧基、苯氧基或C1-6烷氧基且R6和R9是氢，
或者R5是氢且R6是氢或C1-2烷基，而R9是氢；
R7是杂芳基或苯基，这二者都用选自以下基团或原子一次或分别多次任意被取代：氯、氟、溴、硝基、由C1-4烷基任意取代的氨基、氰叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
R8是氢；C1-6烷基、OR9或NHCOR10，其中R9是氢、C1-6烷基、甲酰基、C1-6链烷醇基、芳酰基或芳基-C1-6烷基，而R10是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-或二C1-6烷氨基、氨基、氨基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-C1-6烷基、C1-6酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基-C1-6-烷基、芳基或杂芳基；
该R8-N-CO-R7基团是反式于R5基团；
并且X是氧或NR10，其中R10是氢或C1-6烷基。
本发明还提出了一种治疗和/或预防焦虑症、躁狂症、抑郁症、滥用物质如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂戒除瘾有关的症状和/或用抗惊厥药剂可治疗预防的疾病如癫痫的方法；该方法包括给需要用药的患者给予足够有效量的或足够预防量的式(Ia)化合物或其可药用盐：
Figure A9912489300091
式中：或者Y是N且R2是氢，或者Y是C-R1，其中或者R1和R2之一是氢，而另一个选自以下第一组或选自以下第二组：
a)第一组的组成为：氢、C3-8环烷基、任意由氧断开或由羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、CF3S、或基团CF3-A-(其中A是-C2F-、-CO-、-CH2-、或CH(OH))、三氟甲氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基亚磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、芳基、杂芳基、芳羰基、杂芳羰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基(其中任一芳基部份任意被取代)、C1-6烷羰氨基、C1-6烷氧基羰氨基、C1-6烷基-硫代羰基、C1-6烷氧基-硫代羰基、C1-6烷基-羰氧基、1-巯基C2-7烷基、甲酰基、或氨基亚磺酰基、氨基磺酰基或氨基羰基(任一氨基部份任意被一个或两个C1-6烷基基团取代)、或C1-6烷基亚磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基亚磺酰基氨基或C1-6烷氧基磺酰氨基、或由C1-6烷羰基在未端被取代的乙烯基、硝基或氰基、或-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NNH2。
或者R1和R2之一是硝基、氰基或C1-3烷基羰基，而另一个是甲氧基或由一个或两个C1-6烷基任意取代的，或由一个或两个C2-7链烷醇基任意取代的氨基；
b)第二组的组成为：CF3A(其中A是SO2或CONH)、或C2-6全氟烷基磺酰基或基团CF2H-A′-(其中A′是氧、硫、SO、SO2、CF2或CFH)；膦酰基、芳羰基氧基或杂芳羰基氧基)；
或者R1和R2一起代表-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-，或形成任意被取代的三唑或噁二唑环；
R3和R4之一是氢或C1-4烷基，而另一个是C1-4烷基CF3或CH2Xa(其中Xa是氟、氯、溴、碘、烷氧基、羟基、C1-4烷羰氧基、-S-C1-4-烷基、硝基、由一个或两个C1-4烷基基团任意取代的氨基、氰基或C1-4烷氧羰基)，
或者R3和R4共同是由C1-4烷基任意取代的C2-5多亚甲基；
R5是C1-6烷羰氧基、苯甲酰氧基、ONO2、苄氧基、苯氧基或C1-6烷氧基，并且R6和R9是氢，
或者R5是羟基，而R6是氢或C1-2烷基，而R9是氢；
R7是杂芳基或苯基；这二者都用选自下列物组的原子一个基团和多个基团任意一次或多次被取代：叠氮基、氯、氟、溴、碘、硝基、由C1-4烷基任意取代一次或两次的氨基、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟烷基和三氟甲基；
R8或是选自以下第一组，或是选自第二组：
c)第一组：R8是氢或C1-6烷基，
d)第二组：R8是OR9或NHCOR10，其中R9是氢、C1-6烷基、甲酰基、C1-6链烷醇基、芳酰基或芳基-C1-6烷基，而R10是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、一个或二个C1-6烷基氨基、氨基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤素-C1-6烷基、C1-6酰氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基-C1-6-烷基、芳基或杂芳基；
该R8-N-COR7基团是反式于R5基团；
X是氧或NR10，其中R10是氢或C1-6烷基；
附加条件是，当R7是仅用氟取代的苯基时，R1/R2和R8不得同时分别选自a)组和c)组。
本文各处所述的芳基包括但不限于苯基和萘基。
本文各处所述的杂芳基包括5-或6-元的单环杂芳基，或9-或10-元的双环杂芳基，其中5-或6-元的单环杂芳基较佳。此外，5-或6-元单环或9-或10-元的双环杂芳基较佳地是含有一个、两个或三个杂原子，该杂原子选自氧、氮和硫，并且在具有多于1个杂原子的情况下，这些杂原子是相同的或不同的。含有一个、两个或3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元单环杂芳基的实例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基和噻二唑基、以及吡啶基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基和三唑基。这些基团中较佳的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基和吡啶基，特别是2-和3-呋喃基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、以及2-，3-和4-吡啶基。含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子的9-或10-元双环杂芳基的实例包括：苯并吡喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吲唑基、喹啉基和异喹啉基、以及喹唑啉基。这些基团的较佳实例包括2-和3-苯并吡喃基、2-和3-苯并噻吩基、以及2-和3-吲哚基、及2-和3-喹啉基。
主要用于芳基和杂芳基任意取代的基团或原子的适宜实例包括：各自选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素(如氟、氯、溴)、羟基、硝基、氰基和SOnH的一个(其中n＝0-2)、两个或3个取代基。
较佳的R1取代基是氰基、甲氧基、三氟甲氧基、氯、三氟甲基、乙羰基、乙酰基、氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、硝基、C2F5、甲氧基羰基、苯磺酰基、苯基、氟、碘、环戊基、氨基羰甲基和1-羟乙基。更佳的R1是氰基、乙基、乙酰基、或硝基。最佳的R1是乙酰基。
R2较佳为氢。
R3和R4较佳都是甲基。
较佳地，R5是羟基且R6和R8是氢，或R5是羟基，R6是C1-2烷基且R9是氢，更佳地，R5是羟基且R6和R9是氢。
R7较佳是2-吡啶基、2-呋喃基、5-氯-2-呋喃基、4-氯苯基、4-硝苯基、4-氨苯基、4-三氟甲苯基、苯基、4-氰苯基、3-硝苯基、3，4-二氯苯基、2-碘苯基、3-溴-4-氟苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、4-溴苯基、3-氟-4-甲苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴苯基、4-氟-3-甲苯基、5-溴-2-呋喃基、2-叠氮苯基、3-叠氮苯基、3-氯苯基、3-氟甲苯基、3-碘苯基、2-硝基苯基、2-氯苯基、3-氰苯基、2-氨苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2-三氟甲苯基、3-氯苯基、3-氯-2-硫代苯基、5-溴-2-硫代苯基、3，5-二溴苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2，6-二氯苯基、2-叠氮基-4-氟苯基、2-甲基-苯基、4-甲苯基、2-氯-3-硝苯基、2-氯-5-硝苯基、2-甲氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基或2-吡嗪基。
R7最佳为2-氯苯基或2-氯-4-氟苯基。
R8较佳为氢或C1-4烷基，R8更佳为氢，甲基或乙基。R8最佳为氢。
X较佳为氧。
应当了解的是，式(I)化合物可在位置2，3和4具有手性碳原子，并因而可作为对映体存在。本发明扩展到每个对映体并扩展到其包括外消旋物的混合体。当用于治疗帕金森氏病，偏头痛，精神病各/或躁狂症，和/或抑郁症和/或与滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂)戒除有关的症状，和/或用抗惊厥剂可治疗和/或可预防的疾病如癫痫时，式(Ia)的化合物较佳为4S，3R对映体，
当用于治疗由于蛛网膜下出血或神经性振荡而导致的疾病时，式(I)化合物较佳为3S，4R对映体。应当了解，用于治疗这些疾病的特佳化合物是反-6-氰基-4R-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，它在PCT/GB92/01045中是实施例22。
还应当了解，某些R1取代基也具有手性中心，并因而可作为对映体存在。本发明扩展到每个对映体，并扩展到其包括外消旋物的混合体。
应当了解的是，式(I)和(Ia)的化合物，或其可药用盐也包括该化合物的溶合物，例如示例的水合物。
本发明进而提出如前文所规定的式(Ia)化合物，或其可药用的盐，它主要以4S，3R对映体形式存在。
应当了解，术语“主要以4S，3R对映体形式存在”指的是与4R，3S对映体比较有大于50％的4S，3R对映体存在。更佳是有大于60％的4S，3R对映体存在，再更佳是大于70％的4S，3R对映体存在，愈佳是大于80％的4S，3R对映体存在，而再更佳是大于90％的4S，3R对映体存在。最佳是相对4S，3R对映体有大于95％的4S，3R对映体化合物。
本发明还提出了主要以4S，3R对映体形式存在的式(Ia)化合物或其可药用盐作为治疗剂的用途，特别是该化合物在本文所述的任一使用当中的用途。
本发明还提出了含式(Ia)化合物或其可药用盐的药用组合物，它主要以4S，3R对映体形式存在，并与可药用载体混合。
对哺乳动物的给药可以是通过口服或肠胃外给药的形式。
治疗上述疾病的有效量取决于通常的因素，例如待治疗疾病的性质和严重程度，以及哺乳动物的体重。然而，单位剂量一般含1-1000mg，适宜地为1-500mg，例如含量为2-400mg如2，5，10，20，30，40，50，100，200，300或400mg该活性化合物。一般将单位剂量按每天1次或大于1次给药，例如实例12，也可每天3，4，5或6次，更通常地是每天1-4次，使得对于70Kg的成年人总的日剂量一般在1-1000mg的范围内，例如50-500mg，这相当于约0.01-15mg/Kg/日，更通常为0.1-6mg/Kg/日，例如1-6mg/Kg/日。
相当优选的是，式(I)或(Ia)的化合物的给药形式为单位剂量组合物，例如单位剂量的口服、直肠、局部或肠胃外(特别是静脉内)用的组合物。
该组合物通过混合制备，并适用于口服或肠胃外给药，它们可采用的形式是片剂、胶囊、口服液制剂、粉剂、丸剂、糖锭，可重组粉剂、可注射和可灌入的溶液或悬浮液、或者栓剂。可口服给药的组合物，特别是成形的口服组合物，由于一般使用起来更方便，所以是优选的。
用于口服给药的片剂和胶囊通常以单位剂量形式制成，并且含有常用的赋形剂，例如粘结剂、填充剂、稀释剂、成片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、香料、以及润湿剂。片剂可按该领域众所周知的方法涂覆。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似制剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂例如包括硬脂酸镁。适宜的可药用润湿剂包括十二烷基硫酸钠。
这种固态口服组合物可通过传统的方法经混合、填充、制片等方法制备。可使用重复混合操作以便将活性药剂遍及分布在使用大量填充剂的这些组合物中。当然这种操作在该领域中是惯用的。
口服液态制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳状液、浆状体，或酏剂，或者可以干态产品存在，而在使用前与水或其它适宜载体重组。该液体制剂可含有一般的添加剂，例如悬浮剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或加氢的食用脂肪；乳化剂如卵磷酯、脱水山梨醇一油酸酯、或阿拉伯胶；非水性载体(可含食用油)如杏仁油、分馏的椰子油，油性酯类如甘油酯、丙二醇酯、或乙醇的酯；保藏剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸，以及需要时常用的香料或着色剂。
口服配方还包括一般的持续释放的配方，例如具有可服用包衣的片剂或丸剂。
对于肠胃外给药，则制成含该化合物和无菌载体的流体单位剂量的形式。根据载体和浓度使该化合物或是悬浮或是溶解。肠胃外溶液一般的制备步骤是将该化合物溶于载体并过滤灭菌，然后填充进适宜的管瓶或安瓿瓶并密封。有利的是，将辅助剂如局部麻醉剂、保藏剂和缓冲剂也溶于载体内。为提高稳定性，在填充进管瓶并真空脱水后将该组合物冰冻。
肠胃外悬浮液以基本相同的方法制备，不同的是将该化合物悬浮在载体中而不是溶解于其中，并且在悬浮于无菌载体之前通过暴露于环氧乙烷中以灭菌。有利的是，该组合物包含表面活性剂和润湿剂以提高本发明化合物的均匀分布。
如同一般实践的那样，本组合物通常配备有手写的或印制的用于有关医疗的指导书。
本发明还提出了一种药用组合物，用以治疗和预防哺乳动物中特别是人类中由于蛛网膜下出血导致的疾病或神经性休克和/或大脑局部缺血，和/或帕金森氏病，偏头痛或精神病，该组合物含有式(I)化合物，或其可药用盐，和可药用载体。
本发明还提出了一种药用组合物，用于治疗和/或预防焦虑症，躁狂症，抑郁症，与滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精、苯并二氮杂的)戒除有关的症状和/或用抗惊厥剂可治疗或可预防的疾病如癫痫；该组合物含有式(Ia)化合物，或其可药用盐，和可药用载体。
另一方面，本发明提出了用式(I)化合物，或其可药用盐制造一种药物的用途，该药物用于治疗和/或预防哺乳动物中，特别是人类中由蛛网膜下出血引起的疾病，神经性休克，大脑局部缺血，帕金森氏病，偏头痛和/或精神病。
再一方面，本发明提出了用式(Ia)化合物，或其可药用盐制造一种药物的用途，该药物用于治疗和/或预防焦虑症，躁狂症，抑郁症，与滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精、苯并二氮杂)脱瘾有关的症状和/或用抗惊厥剂可治疗或预防的疾病，例如癫痫。
上述组合物可按前文所述的方法制备。
本发明还提出了式(I)和(Ia)的新化合物及其可药用盐。本发明还扩展到含有新化合物并与可药用载体混合的药用化合物，还扩展到这些新化合物作为治疗剂的用途，特别是在本文所述的任一应用中该化合物的用途。
这些新化合物是：
反-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4S-(2-吡啶基羰基)氨基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-6-氰基-4S-(5-氯-2-硫代苯羰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-4-(4-氯苯甲酰氨基)-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4S-(4-硝基苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-4S-(4-氨基苯甲酰氨基)-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-6-氰基-4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-氰基-4-(2-碘苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-4-(3-溴-氟苯甲酰基氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-4S-(3-溴-4-氟苯甲酰基氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-6-乙基-4-(3-三氟-4-氟苯甲酰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-4-(4-溴苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-4-(3-氟-4-甲基苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-4-(3-氟-4-甲氧基氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-4-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-4-(3-溴苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-4-(4-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-6-乙基--3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(3-溴-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(3-溴苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(2-溴苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(5-溴-2-呋喃氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(2-叠氮基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(3-叠氮基-苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(3-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-苯甲酰氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(2-碘苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(3-碘苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(2-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(2-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(3-氰基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(4-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(4-氨基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(3-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-(2-三氟甲氧基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4S-(2-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(2，3-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4S-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-6-乙酰基-4S-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-6-乙酰基-4S-(3-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-6-乙酰基-4-(3-氯噻吩-2-羰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-6-乙酰基-4S-(2-氯噻吩-3-羰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-6-乙酰基-4-(5-溴噻吩-2-羰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(3，5-二溴苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(3-氯-2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(2-叠氮基-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(2-叠氮基-5-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4S-(2-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-6-乙酰基-4S-(4-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-6-乙酰基-4-(2-氯-3-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(2-氯-5-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
反-6-乙酰基-4S-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
反-6-乙酰基-4-(2-氯-4-羟基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
通常式(I)和(Ia)的化合物可经过以下文献所述的一般步骤或与其类似的步骤制备：EP-0126311、EP-0376524、EP-205292、EP-0250077、EP-0093535、EP-0150202、EP-0076075、WO/89/05808、EP-0350805、EP-0277611、EP-0277612、EP-0337179、EP-0355565、EP-A-415065、EP-A-450415、EP-A-0482934、EP-A-0296975、JO-2004-791和WO/89/07103、EP-0466131。
本发明还提出了一种制备主要以4S、3R形式存在的式(Ia)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括酰化式(II)化合物：其中Y′，R′2和R′5是如同式(Ia)规定的需要的可变基团Y，R2或R5，或者是在该处转化的基团，而R3，R4、R6、R8、R9和X是如同式(Ia)规定的需要的可变基团，R8NH基团对于R5基团是反式的，其中所使用的酰化剂如式(III)：
R7COL1                                   (III)其中R7是需要的并如同式(Ia)的规定，L1是离去基团；据此任意地或必需地并以任一适宜的次序将任一R′1、R′2和R′5基团各自转化成R1、R2和R5、R8当是氢时互变成C1-6烷基，分离任一对映体，并形成可药用盐。
适宜的离去基团L1包括在上述专利中，特别是在EP-A-0126311中所述的基团，或者是在该技术领域中惯用的基团。
可用于进行上述反应的反应条件是如同本文所概述的，或者类似于在上述专利中，特别是在EP-A-0126311中所述的条件。
特别是离去基团(L1)是可由伯或仲氨亲核试剂置换的基团。这种基团的实例包括C1-4烷基羰基氧和卤素，如氯和溴。当离去基团(L1)是这些实例中任一种时，式(III)的酰化剂或是酸酐或是酸性卤化物。当它是酸酐时，它较佳的是混合酐并可由芳族或杂芳族羧酸和烷基氯甲酸酯，例如氯甲酸乙酯就地制备。
当式(III)酰化剂是酸酐时，式(II)化合物的酰化较佳是使用酐作为溶剂，并在酸受体如乙酸钠存在的情况下进行。
当式(III)酰化剂是酸性卤化物时，式(II)化合物的酰化较佳是在非水介质例如亚甲基氯中，在酸受体如三乙胺、三甲胺或吡啶存在的情况下进行。
可转化成Y(或R1)，R2和R5的适宜基团的实例包括在上述专利中所述的基团，或者是该技术领域中惯用的基团。
当R8是氢时，向C1-6烷基的互变可使用惯用的烷基化步骤，例如使用烷基卤化物在碱存在的情况下进行。
应当了解的是，式(I)和(Ia)的外消旋物可被解析，或者对映提纯的式(I)的化合物可使用该领域惯用步骤，特别是使用EP-0430631和EP-0355584概述的步骤制备。
应当了解，较佳的是可通过使用在WO91/14694或WO/91/17026中一般概述的催化剂和条件将手性纯环氧化物前体制成式(II)化合物，然后使用前文概述的步骤转化成所需的化合物这种方法来制备成具有所需对映体形式的式(I)和(Ia)化合物。
式(III)化合物或是市售购得，或者可按照有机化学技术领域公知的惯用步骤制备。
R5为羟基，R6为C1-2烷基且R9为氢的式(I)化合物可按照R.Gericke等人在J.Med.Chem.Vol.34，p3074(1991)中概述的步骤制备。
下列化合物按所叙述的方法制备，或使用与上述专利公开中叙述的方法制备。
使用下列实施例和药理试验结果说明本发明。
实施例1
反-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-吡啶羰基)氨基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
此化合物完全地按照欧洲专利说明书126311所述方法由乙酸乙酯-戊烷制备，mp：165℃。
实施例2
反-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4S-(2-吡啶羰基)氨基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇
向经搅拌20分钟的吡啶甲酸(0.66g)，1-羟基苯并三唑(0.724g)和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(1.03g)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液加入反-4S-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇D-(-)-扁桃酸盐(2.0g)和三乙胺(0.542g)。再搅拌该溶液16小时。蒸发此溶剂并将残留物取入乙酸乙酯中，再用稀HCL，水、5％碳酸氢钠溶液，以及盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发，再由乙酸乙酯-己烷中再结晶，得到晶粒状的实施例2化合物，mp：94-95℃。NMR(DMSO-d6)d1.03(3H，t)，1.14(3H，s)，1.36(3H，s)，2.43(2H，q)，3.85(1H，q)，5.02(1H，t)，5.47(1H，d)，6.67(1H，d)，6.86(1H，brs)，6.97(1H，q)，7.63(1H，m)，8.03(1H，m)，8.14(1H，m)，8.64(1H，m)，8.96(1H，d)。[α]25 D+81.0°，MeOH(C＝1.0)
实施例3
反-6-氰基-4-(2-呋喃甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
本实施例的化合物确切地按欧洲专利说明书126311所述方法制备。
实施例4
反-6-氰基-4-(3-呋喃甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
本实施例的化合物完全地按欧洲专利说明书126311所述方法制备。
实施例5
反-6-氰基-4S-(5-氯-2-苯硫基羰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇
向被搅拌的用冰冷却的5-氯-2-噻吩羧酸(1.625g，通过Lithiated 2-氯噻吩的羰基化制备)，1-羟基苯并三唑(1.35g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(1.92g)在二甲基甲酰胺(60ml)和三乙胺(1.01g)中的溶液加入反-4S-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(2.535g)。使该反应混合物达到室温，并另搅拌72小时。蒸发溶剂，将残留物取至乙酸乙酯中，用1NHCl，水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，并用无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发，由乙酸乙酯-60-80℃石油醚中再结晶，得到晶粒状固体(3.3g)，mp：234-236℃；[α]20 D+53.4°，(MeOH，C＝1)。
实施例6
反-4-(4-氯苯甲酰氨基)-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
向搅拌过的反-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1.0g)，三乙胺(0.64ml)和二氯甲烷溶液加入4-氯苯甲酰氯(0.55ml)。再搅拌该溶液1.5小时。用水和盐水洗涤该溶液并用无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发该溶液，再由乙酸乙酯-60-80°石油醚再结晶，得到一种白色固体，mp：226-229℃。
实施例7
反-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4S-(4-硝基苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-3R-醇
此化合物作为半水化合物按照实施例9所述方法使用4-硝基苯甲酰氯作为酰化剂而制备。当用水洗涤该反应混合物时，本实施例的化合物沉淀出来，经过滤收集。固态产物的mp为288-294℃。
实施例8
反-4S-(4-氨基苯甲酰氨基)-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇
将实施例7的化合物(450g)和氯化锡(II)(470mg)在氮气氛中缓慢回流加热1小时。另加380mg锡试剂，再持续反应2小时。将该溶液冷却并倒入冰水中，再用氯仿萃取，并用无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发，再用柱色谱法得到固态的实施例8化合物，mp：279-283℃。
实施例9
反-6-氰基-4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
实施例9的化合物按照实施例6所述的方法，使用4-三氟甲基-苯甲酰氯作为酰化剂而制备。粗产物以晶粒状由乙酸乙酯再结晶制备，mp225℃。
实施例10
反-6-氰基-4-苯甲酰氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp192.5-194℃[已在EP126311中和在Ashwood等人，J.Med.Chem.332667-2672(1990)中作为实施例1和制备方法公开]
实施例11
反-6-氰基-4-(4-氰基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp260-262℃[EP126311中的例2]
实施例12
反-6-氰基-4-(3-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp218-220℃[EP126311中的例3]
实施例13
反-4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp230-231℃[EP126311中的例4]
实施例14
反-6-氰基-4-(2-碘苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp189-192℃
实施例15
反-4-(3-溴-4-氟苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp122℃
实施例16
反-4S-(3-溴-4-氟苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp70℃；[α]25 D+54.5°，MeOH(C＝1.0)
实施例17
反-6-乙基-4-(3-三氟-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp177℃
实施例18
反-4-(4-溴苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp190-191℃
实施例19
反-4-(3-氟-4-甲基苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp166℃
实施例20
反-4-(3-氟-4-甲氧氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp178℃
实施例21
反-4-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp146℃
实施例22
反-4-(3-溴苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp151℃
实施例23
反-4-(4-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp103℃
实施例24
反-6-乙酰基-4-(3-溴-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp181℃
实施例25
反-6-乙酰基-4-(3-溴苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp206℃
实施例26
反-6-乙酰基-4-(2-溴苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp212℃
实施例27
反-6-乙酰基-4-(5-溴-2-呋喃氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp185℃
实施例28
反-6-乙酰基-4-(2-叠氮基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp177-179℃
实施例29
反-6-乙酰基-4-(3-叠氮基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp181-183℃
实施例30
反-6-乙酰基-4-(3-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp180℃
实施例31
反-6-乙酰基-4-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp206℃
实施例32
反-6-乙酰基-4-苯甲酰氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp217℃
实施例33
反-6-乙酰基-4-(2-碘苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp239℃
实施例34
反-6-乙酰基-4-(3-碘苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp215℃
实施例35
反-6-乙酰基-4-(2-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp251℃
实施例36
反-6-乙酰基-4-(2-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp207℃
实施例37
反-6-乙酰基-4-(3-氰基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp184℃
实施例38
反-6-乙酰基-4-(4-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp215℃
实施例39
反-6-乙酰基-4-(2-氨基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp193℃
实施例40
反-6-乙酰基-4-(3-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp243℃
实施例41
反-6-乙酰基-4-(2-三氟甲氧基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp201℃
实施例42
反-6-乙酰基-4S-(2-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp195℃；[α]25|-D|+6.8°，MeOH(C＝1.0)；NMR(DMSOd-6)δ1.32(s，3H)，1.53(s，3H)，2.57(s，3H)，3.77(q，J＝10,6Hz，1H)，5.14(t，J＝10,10Hz，1H)，5.88(d，J＝6Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz)，7.50-7.72(m，4H)，7.88(q，J＝8,2Hz，1H)，8.09(d，J＝2Hz，1H)，8.95(d，J＝10Hz，1H)。
实施例43
反-6-乙酰基-4-(2，3-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp213-215℃
实施例44
反-6-乙酰基-4-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp196℃
实施例45
反-6-乙酰基-4S-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp204℃
NMR(DMSOd-6)δ1.23(s，3H)，1.46(s，3H)，2.48(s，3H)，3.66(d，J＝9,6Hz，1H)，5.02(t，J＝9,9Hz，1H)，5.85(d，J＝6Hz，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.57(m，1H)，7.67(m，mH)，7.79(q，J＝8,2Hz，1H)，7.97(窄m，1H)，8.91(d，J＝9Hz，1H)。[α]25 D+10.0°，MeOH(C＝0.97)
实施例46
反-6-乙酰基-4S-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp219-221℃
实施例47
反-6-乙酰基-4S-(3-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp168℃；[α]25 D+21.9°，MeOH(C＝1.01)
实施例48
反-6-乙酰基-4-(3-氯噻吩-2-羰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp173℃
实施例49
反-6-乙酰基-4S-(2-氯噻吩-3-羰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇
实施例50
反-6-乙酰基-4-(5-溴噻吩-2-羰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp186℃
实施例51
反-6-乙酰基-4-(3，5-二苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp262℃
实施例52
反-6-乙酰基-4-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp193℃
实施例53
反-6-乙酰基-4-(3-氯-2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp190℃
实施例54
反-6-乙酰基-4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp187-188℃
实施例55
反-6-乙酰基-4-(2-叠氮基-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp181-183℃
实施例56
反-6-乙酰基-4-(2-叠氮基-5-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp166-168℃
实施例57
反-6-乙酰基-4S-(2-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp198-200℃
实施例58
反-6-乙酰基-4S-(4-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇
实施例59
反-6-乙酰基-4-(2-氯-3-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp221℃
实施例60
反-6-乙酰基-4-(2-氯-5-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp216-217℃
实施例61
反-6-乙酰基-4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp149℃
实施例62
反-6-乙酰基-4S-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp110℃
实施例63
反-6-乙酰基-4-(2-氯-4-羟基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
实施例64
反-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp197-198℃
实施例65
反-6-乙酰基-4-(4-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp255-256℃
实施例66
反-6-氰基-4R-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇如PCT/GB92/01045中实施例22一样。
实施例67
反-6-乙酰基-4S-(2，3-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇Nmr(CDCl3)31.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.55(s，3H)，3.80(d，1H)，5.33(t，1H)，6.55(d，1H)，6.90(d，1H)，7.28-7.42(m，1H)，7.52-7.70(m，2H)7.82(m，1H)，8.06(5，1H)
实施例68
反-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-吡嗪羧基苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp265-267℃药理数据1.鼠群相互作用试验
式(I)的化合物或其可药用盐采用下面叙述的步骤来测试其在治疗学上的用途。
采用依据由File(1980，J。Neurosci.Methods，2，219-238)原先描述的鼠群相互作用的步骤来评价可能的抗焦虑性，在此模型中抗焦虑剂选择性地提高群居相互作用，而与运动器官活性的任何影响无关。方法
将雄性Sprague-Dawley鼠(Charles River，u.k.，250～300g)在试验前独自地关养三天，在试验当天，这些动物随意地分成8～16只的多个组，然后将有各种剂量的化合物(1～300mg/Kg)或载体以体积剂量为1ml/Kg的量口服给药。在服药后60分钟将这些鼠同一只重量和治疗情况相匹配的雄性鼠(第一次遇到)共同放置在处于高亮度陌生条件下的群居相互作用箱中，此箱由白色的皮尔斯培克斯塑料制成(54×37×26cm)它有一个透明的皮尔斯培克斯塑料前面。底板分成24个等同的正方形，并被照亮(115lux)。通过远距离监测穿过正方形的次数(作为一种动物指数)单凭仪表记录在有效的群居相互作用(呼吸、刷拭、跟随、上升、向上和向下攀登、击斗、啃咬)中的时间花费(秒)。
然后对每个特定治疗组计算在群居相互作用的时间和穿过正方形次数的平均值和标准偏差，而药物导致的变化表达成对参照值的百分数上升或下降。采用Dunnett′s多级比较步骤，在有效地进行一种方式的变量分析之后对经载体-药物治疗过的动物组之间作统计比较。
药物悬浮于1％的甲基纤维素中。2.MES试验
啮齿动物的最大电休克发作(MES)阈试验对测出可能的抗惊厥性质是特别灵敏的，在此模型中抗惊厥剂提高了电诱的发作阈，而原惊厥药降低发作阈。方法
采用下述的步骤来试验式(I)化合物或其可药用盐在治疗学上的用途。
将小鼠(雄性，Charles River，U.K.CD-1种，25～30g)随机地分成10～20组，用各种剂量的化合物(0.3～300mg/Kg)或载体以体积剂量为10ml/Kg为量口骤给药或腹膜内给药。用药30至60分钟后使小鼠经受一次通过角膜电极支配的电休克(0.1sec，50Hz，正弦波形)。采用“向上和向下”的Dixon和Mood(1948)2的方法确定引起在一特定治疗组中的50％小鼠(CC50)强直性惊厥所需要的平均电流和标准误差，用Litchfield和Wilcoxon(1949)3方法对经载体和药物治疗过的组之间进行统计性比较。
在对照动物中CC50通常是14-18mA。因而在对照组中的第一批动物是承受16mA电流。如果强直性发作来产生的话，则对后面的鼠提高电流，如果强直性惊厥产生的话，则将电流降低，一直这样进行直到组中的所有动物都已被测试。
与对照组比较的每组的CC50的提高或降低百分数都被计算。
研究的进行是使用具有于0～300mA范围完全可变控制电震程度的Hugo Sachs Electronik恒电流电震发生器，通常使用2mA的梯度。
药物悬浮于1％的甲基纤维素中。参考文献：
1.Loscher，W.和Schmidt，D.(1988)。Epilepsy Res.，2，145-181
2.Dixon，W.J.和Mood，A.M.(1948).J.Amer.Stat.Assn.，43，109-126
3.Litchfield，J.T.和Wilcoxon，F.(1949).J.Pharmaco.exp.Ther.，96，99-113结果：例2化合物提高发作阈44％(30mg/Kg P.O).例42化合物提高发作阈129％(30mg/Kg P.O).例44化合物提高发作阈154％(30mg/Kg P.O).3.X-迷津实验说明
使用下述的步骤测试式(I)的化合物或其可药用盐在治疗学上的应用。
焦虑X-迷津实验(Handley和Mithani，1984)是检查在提供有产生焦虑区域(开启臂)和相对无焦虑(关合臂)区域环境中的天真鼠的探索性应答。由此，经药剂预处理后在开启臂探索中选择性的提高被假定成表示抗焦虑效果。方法
此X-迷津是在地面70cm以上，由两个关合臂45cm(长)×15cm(宽)×10cm(高)和两个开启臂45×10×1cm组成，每种类型的两臂是以彼此相对的形式布置的。两种臂型都标记为相等截面。将鼠放置于X-迷津中心，观察10分钟，在此期间，记录下面参数：1)进入，(a)开启臂，(b)关闭臂，(c)开启臂末端和(d)关闭臂末端入口的次数和耗费的时间。2)穿过截面的次数。在开臂中由于担心引起的驱赶超过在关臂中的，鼠都典型地显示出对关臂的明显选择。抗焦虑剂提高了进入开启臂外半部入口的次数和耗费的时间、还提高了进入整个开启臂入口的百分数和耗费的时间。对每个动物都进行这四种焦虑测试，以及计算穿越截面的总次数。在测试前30至60分钟对6～12只鼠的各组以腹膜内的或口服的形式给药。用Mann-Whitney｀U′试验(双尾端的)对经载体和经药物处理的鼠组之间进行统计比较。S.L.Handley和S.Mithani，Arch.Pharmacol.，19843271-54.Mongrel狗延迟大脑血管痉挛试验
25只重量为9-12Kg的雄mongrel狗用于此项研究中。这些动物根据the Guide for the Care abd Use ofLaboratory  Animals [DHEW(DHHS)出版号：(NIH)85-23，1985年修订]一书进行关养和照料，所有使用实验动物的方法都得到Institutional Animal Care and UseCommittee of Simthkline Beecham Pharmaceutical的许可，每种动物都用戊巴比妥(35mg/Kg，iv)麻醉，并以仰卧位置放置在一温热的手术台上，然后对这些动物施气管切开术，使其瘫痪(筒箭毒碱；0.1mg/Kg，i.v.)并人为地对室内通风。连续地监控端部定时涨落的CO2(et CO2)，并定期地完成动脉血气分析以确定在每个实验全部过程中的稳定和适宜的通风。聚乙烯套管分别设置在左侧外颈的静脉和右侧股动脉和静脉处以便给药，分别监测动脉血压和取血样。采用5 french Lehman 涤纶导管(Bard，Tewksbury MA)通过左侧股动脉完成穿过股骨的左脊椎动脉的导管插入术，在实验前的麻醉根据需要用戊巴比妥(5mg/Kg，i.v)补充。
本发明的化合物对急性大脑血管痉挛的作用在15只狗上进行估价。在脊柱内注射放射性示踪物质(Omnipaque 300)后，得到所有动物前脊柱动脉和基础动脉的对照数字减少的血管造影照片，然后对每只狗将4ml的脑脊髓流体通过针刺穿寰枕骨膜从背池取走，并注射4ml自体静脉血，然后对每只狗在脑池内给血30分钟后重复血管造影照片，并鉴定基础动脉和前脊柱动脉的急性血管痉挛并定量化。注入载体(10％聚乙二醇200)30分钟对急性血管痉挛无影响。注入所测试化合物30分钟观察到在基础的和前脊柱动脉内对急性血管痉挛逆向的影响。
本发明化合物的效果也在延迟大脑血管痉挛慢性犬牙模型(两种大脑血管痉挛出血模型)中得以检验。在此模型中得到一对照脊椎血管痉挛血管造影照片，并用自体血第一天(如上述)脑池内给药。第三天脑池内重复供血，第7天对所有动物的急剧延迟性血管痉挛从血管造影术照片上测定。注入载体60分钟(10％聚乙二醇200)在基础动脉和前脊椎动脉内(n＝5)观察到对延迟性血管痉挛无影响。注入所测试化合物观察到显著地对延迟性大脑血管痉挛的逆向影响。5.使用下述步骤测试式(I)化合物或其可药用盐在治疗学上的用途：1)抗帕金森氏综合症活性
6-羟基多巴胺损伤的鼠模型
上述实验描述在Ungerstedt，U，1971，Acta Physiol.Scand 367，49-68和/或Ungerstedt，U，1971，Acta Physiol Scand.367，69-93中，这些实验可用来确定式(I)化合物或其可药用盐抗帕金森综合症活性。2)抗精神病活性
安非他明诱发的鼠过量运动模型
由Kokkindis L，和Anisman，M在PsychologicalBulletin，88，551-579(1980)中记载的上述试验可用来确定式(I)的化合物或其可药用盐抗精神病活性。3)抗偏头痛活性
皮层散布的抑郁症和偏头痛
使用Wahl等人于Brain Research，411，72-80一文记载的上述试验确定式(I)的化合物或其可药用盐抗偏头痛活性。6.大脑局部缺血a)蒙古沙鼠
对成年蒙古沙鼠(Tumblebrook Farm(MA)，重量60～80g)进行体内实验。用2.5％异氟烷在100％O2麻醉剂的条件下通过两侧颈动脉结扎导致瞬间前脑局部缺血，将动物旋转到加热垫上以保持体温在37℃。普通颈动脉被暴露，并将动脉瘤夹钳夹在两动脉上，时间如在数字代号表示的范围内。溶解在盐水中的PBN以药丸形式腹膜内给药(在闭合(预处理)之前30分钟或在另6小时灌注后)，接着又按相同剂量b.i.d给药2天(后处理)。为定量CA1神经元，将动物局部缺血7天后致死，用缓冲的富尔马林充满。切除脑，在富尔马林中保存三天，浸没于石蜡中，切成7μm厚冠状截面(后面到前囟151.5-1.9mm)，用硫堇染色。对每种动物都计数在CA1层的750μm整个长度上于3个截面上的两个海马侧处的未受损伤的神经元数量。b)MCAO方法
从商业提供者(分别从Taconic Farms，Germantown，NY；Charles River，Danver，MA；和Charles River)处购得三种成熟的雄鼠SHR(18周龄，重250～300g)，在用于这些研究之前圈养2～4周。为鉴定所研究的动物种类确实是高血压或压力正常，每种动物组都用2％异氟烷(Anaquest，Madison，W1)麻醉，并在无菌条件下长期准备以用于记录血压。股骨动脉用聚乙烯管(PE60；Clay Adams，Parsippany，NJ)伸入并刚好延伸到降主动脉中。导管从动脉处导入到皮下，并外露在恰位于颈背部的肩胛之间，且用灭菌的等渗盐水清洗和填充。切口用2-0丝制缝线缝合，并用5％利多卡因软膏(Astra Pharmaceuticals，Westborough，M.A.)处理。动物在5分钟内从手术/麻醉中恢复，通过将每只鼠的外露导管连接到Statham压力换能器(P2.3Db；Statham Medical Instruments Los Angeles，CA)上，并输出到记录仪(Model R711：BeckmanInstruments，Inc.，Fullerton，CA)中，以记录手术后4-5小时的平均动脉血压，每只鼠5分钟。
病灶性发作方法
在戊巴比妥钠盐(65mg/Kg，i.p.和依需要补充)麻醉下对SHR、SD鼠施MCAO或假手术，所有动物在手术前后都允许自由摄取食物和水。在整个手术过程中使用加热垫使体温保持在37℃。手术按类似于前述的方法(2.4)进行。右背侧表面至头部被薄薄地削去一层，并用Providone一碘预备，将此鼠放置在定向装置(David Kopf Instruments，Tujunga，CA)上使头部的手术(右侧)面向上。在眶和外听音道之间切一个1-2cm的切口。从头颅骨处侵分割颞肌肉并使其缩卷，而不损伤颧骨联接或下颔骨神经。在手术显微镜下用盐水冲洗，向嘴侧做2-3mm的穿颅术到达颧骨-鳞状头颅骨缝。用一根30-计量计的改良的尖部在动脉上方打开硬脑膜。为保证持久正确的MCAO，采用电凝聚(Force 2Electrosurgical Generator，Valley Lab Inc.，Boulder，CO)，动脉刺激性地闭合，在下方大脑静脉水平处切开背侧到外侧嗅束。将一小块灭菌盐水浸泡过的Gelfoam(Vppjohn，Kalamazoo，M1)放置在颅骨开孔上方，并将颞肌和皮肤夹裹在两层中。在加热灯下使动物从麻醉中恢复，然后返回到笼中。这些动物在进行MCAO24小时后致死，由反应性组织学检测中预备脑髓。测量局部缺血损伤
在进行神经病学评价(手术后24小时)之后，用过剂量的戊巴比妥钠使鼠安然死去。在2～3分钟内，切除脑组织，六个冠状的前脑切片(2mm厚)从嗅觉球到皮质一小脑接合处的平面用鼠脑切片器[(59)；Zivic-Miller Laboratories Inc.，AllisonPark，PA]切得。然后，将这些前脑切片立即浸到37℃1％三苯基四唑鎓化氯(TTC)在磷酸盐缓冲液中的溶液延续20～30分钟(6.78)。将损伤组织经过滤固定在10％的磷酸盐缓冲的福尔马林溶液中。每个TTC-损伤截面的两侧都用偏振光相机彩色拍照。这些照片应用图象分析系统(Amersham RAS3000；Loats Associates，Inc)宣分析局部缺血损伤。对每只动物在手术后检查在整个前脑共11个平面中的形态学变化。对每种动物有11个平面图像。此11张平面图像得自于六个2mm厚截面的各侧，并且大致对应于距前囟(97)5mm至-5mm处的1mm截面，且包括整个前脑。这些平面图像表面(来自照片)被数字化，并在图像分析系统中被用于面积计算法以确定梗塞程度和肿胀。如前文所述(2，4，98，122)对每个切片确定由MCAO所致的局部缺血损伤的两个参数。“半球肿胀”以同侧(即手术面)半球超过对侧(正常)半球尺寸的百分数提高表示，计算方法如下：
Figure A9912489300471
“梗塞程度”表示为相对于对铡(正常)半球的梗塞组织的百分数，计算如下：
Figure A9912489300472
此肿胀和梗塞程度以相对于对侧半球方式表达(即同侧局部缺血损伤规范化到正常同侧半球)。对每个切片确定这些参数以估价整个前脑的损伤全貌(即“前脑全貌”)，对于“全部”前脑变化使用在这些式中的单个切片数据的累加来确定。
与在MCAO之后的半球肿胀有关联的脑水肿的出现通过前文所述的(45，118)比较湿/干重量来确定。鼠在假的或MCAO手术后24小时服用过量的戊巴比妥钠后致死。将脑快速去除，前脑在小脑-皮质接合处分离并切成两个半球，每个前脑半球在断头术后2分钟内在Mettler Types H5化学天平上测量。在80℃下的炉中干燥此半球48～72小时后在同一天平上测量其干重量。每个半球的水含量以湿和干重量之差相对于湿重量的百分数来计算：
Figure A9912489300481
结果：a)蒙古沙鼠实验
当以3mg/Kg剂量在局部缺血前1小时和局部缺血后2小时给药后，在短暂(6.5分钟)前脑局部缺血后一周，例66的化合物都明显地提高了CA1神经元的存活。b)MCAO方法例66对SHR鼠的PMCAO作用
6天研究P.O.(b.i.d)组      N        ％半球梗塞        梗塞        NG        HLP体积(mm3)对照    24       x15.3             x90.2       x1.4      x0.4载体             SE1.1             SE6.5       SE0.1     SE0.1例66    6        x15.8             x91.2       x1.5      x0.50.15             SE1.8             SE11.1      SE0.2     SE0.2mg/kg例66    12       x14.3             x83.5       x1.2      x0.120.3              SE1.1             SE6.3       SE0.1     SE0.1mg/kg例66    15       x127              x75.8       x1.7      x0.61.0              SE1.2             SE6.7       SE0.1     SE0.1mg/kg例66    14       x12.3             x73.7       x1.7      x0.53.0              SE1.3             SE7.8       SE0.1     SE0.1mg/kg例66    10       x8.2*             x47.6*      x1.8      x0.610               SE1.6             SE8.8       SE0.1     SE0.2mg/kg*显著性P＜0.05

Claims (3)

1.下式(Ia)的化合物或其可药用盐，其主要以4S，3R对映体形式存在：
Figure A9912489300021
式中：或者Y是N且R2是氢，或者Y是C-R1其中或者R1和R2之一是氢，而另一个选自以下第一组或选自以下第二组：
a)第一组的组成为：氢、C3-8环烷基、任意由氧断开或由羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、CF3S、或其中A是-CF2-、-CO-、-CH2-或CH(OH)的基团CF3-A-、三氟甲氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基亚磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、芳基、杂芳基、芳羰基、杂芳羰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、其中任一芳基部份被任意取代的杂芳基磺酰基、C1-6烷羰氨基、C1-6烷氧基羰氨基、C1-6烷基-硫代羰基、C1-6烷氧基-硫代羰基、C1-6烷基-羰氧基、1-巯基C2-7烷基、甲酰基、或任一氨基部份任意被一个或两个C1-6烷基基团取代的氨基亚磺酰基、氨基磺酰基或氨基羰基、或C1-6烷基亚磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基亚磺酰基氨基或C1-6烷氧基磺酰氨基、或由C1-6烷羰基在末端取代的乙烯基、硝基或氰基、或-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NNH2；
或者R1和R2之一是硝基、氰基或C1-3烷基羰基，而另一个是甲氧基或由一个或两个C1-6烷基任意取代的，或由一个或两个C2-7链烷醇基任意取代的氨基；
b)第二组的组成为：其中A是SO2或CONH的CF3A、或C2-6全氟烷基磺酰基或其中A′是氧、硫、SO、SO2、CF2或CFH的基团CF2H-A′-；膦酰基、芳羰基氧基或杂芳羰基氧基；
或者R1和R2一起代表-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-，或形成任意被取代的三唑或噁二唑环；
R3和R4之一是氢或C1-4烷基，而另一个是C1-4烷基CF3或CH2Xa其中Xa是氟、氯、溴、碘，烷氧基、羟基、C1-4烷羰氧基、-S-C1-4烷基、硝基、由一个或两个C1-4烷基基团任意取代的氨基、氰基或C1-4烷氧羰基，
或者R3和R4共同是由C1-4烷基任意取代的C2-5多亚甲基；
R5是C1-6烷羰氧基、苯甲酰氧基、ONO2、苄氧基、苯氧基或C1-6烷氧基，并且R6和R9是氢，
或者R5是羟基，而R6是氢或C1-2烷基，而R9是氢；
R7是杂芳基或苯基；这二者都用选自下列物组的一个基团或多个基团任意一次或多次取代：叠氮基、氯、氟、溴、碘、硝基、由C1-4烷基任意取代一次或两次的氨基、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟烷基和三氟甲基；
R8或是选自以下第一组，或是选自第二组：
c)第一组：R8是氢或C1-6烷基，
d)第二组：R8是OR9或NHCOR10，其中R9是氢、C1-6烷基、甲酰基、C1-6链烷醇基、芳酰基或芳基-C1-6烷基，而R10是氢、C1-6烷基C1-6烷氧基、一个或二个C1-6烷基氨基、氨基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤素-C1-6烷基、C1-6酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基-C1-6-烷基、芳基或杂芳基；
该R8-N-COR7基团对于R5基团是反式的；
X是氧或NR10，其中R10是氢或C1-6烷基；
附加条件是，当R7是仅用氟取代的苯基时，R1/R2和R8不得同时分别选自a)组和c)组。
2.含有一种与一种可药用载体相混的如权利要求1所定义化合物的药用组合物。
3.一种制备主要以4S，3R形式存在的权利要求1所限定的式(Ia)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括酰化式(II)化合物：其中Y′，R2′和R5′是如同权利要求1所述的式(Ia)规定的所要求的可变基团Y，R2或R5，或者是在该处可转化的基团，而R3、R4、R6、R8、R9和X是如同权利要求1所述的式(Ia)规定的所要求的可变基团，R8NH基团对于R5基团是反式的，其中所使用的酰化剂如式(III)：
R7COL1                                     (III)其中R7是所要求的并如同式(Ia)的规定，L1是离去基团；据此任意地或必需地并以任一适宜的次序将任一R1′，R2′和R5′基团各自转化成R1，R2和R5，R8当是氢时互变成C1-6烷基，分离任一对映体，并形成可药用盐。
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