CN1057461A - 苯并吡喃衍生物及其杂环类似物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物的制备方法，式I为：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定 义以及方法的说明，详见说明书。

Description

本发明涉及新颖的钾道活化剂以及将这些活化剂和其他具有钾道活化活性的化合物作为抗局部缺血剂和抗心律不齐剂使用的方法。
本发明公开了将具有钾道活化活性的化合物作为抗局部缺血剂和抗心律不齐剂使用的新方法。可用于本发明方法的这些化合物的通式为：
Figure 911041109_IMG14
式中A可以是-CH2-、-O-、-NR9-、-S-、-SO-或-SO2-，其中R9是氢或1-4个碳原子的低级烷基;
X是氧或硫;
Y是-NR8、-O-、-S-或
Figure 911041109_IMG15
;
R1是芳基、芳基烷基、杂环或（杂环）烷基;
R2是氢、羟基或
Figure 911041109_IMG16
;
R3和R4各自分别是氢、烷基或芳基烷基，或者，R3和R4与与之相连的碳原子一起形成一个5-7元碳环;
R5选自H、烷基、囟代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONR2、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 911041109_IMG17
、囟素、氨基、取代氨基、O-烷基、OCF3、OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，每个上述基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或（环烷基）烷基或囟代烷基;
R6选自H、烷基、囟素、OH、O-烷基、氨基和取代的氨基、O-烷基、OCO烷基、OCONR烷基、NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCON（R）2，每个上述基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、（环烷基）烷基或囟代烷基;
R7和R8各自分别选自氢、烷基、芳基烷基;
或者R1和R8、或者R1和R7、或者R7和R8一起可以形成一个5-7元的饱和或不饱和环，该环可以进一步包括稠合在该5-7元环的两个碳原子上的芳基;
n等于1、2或3;
R10是氢、羟基、烷基或O-烷基。
本发明还公开了新颖的化合物，该化合物是含下列附加条件下的式Ⅰ化合物：当Y是-NH时R2是羟基，R3和R4各自是甲基，R5是氢，R6是6-氰基，R7是氢，A和X各自是氧，R1不可以是苯基。
广义上讲，本发明涉及将式Ⅰ化合物作为抗局部缺血剂和抗心律不齐剂使用的新方法以及新颖的式Ⅰ化合物。
本发明的新颖化合物是式中Y是-NH-，R1是苯基，R2是羟基，R3和R4各自是甲基，R5是氢，R6是6-氰基，R7是氢以及A和X各自是氧的那些化合物除外的全部的式Ⅰ化合物。优选的化合物是具有3S、4R立体构型的那些化合物。
美国专利4，575，511公开了下式化合物：
Figure 911041109_IMG18
式中X是氧或硫，R7选自氨基取代的C1-6烷基，其中氨基被1个或2个C1-6烷基（可以相同或不同）任意取代;被一个C1-6烷基或一个C1-6链烯基或一个C1-6链烷酰基（该基团被至多3个囟原子或被一个苯基任意取代，该苯基被C1-6烷基、C1-6烷氧基或囟素、或C1-6烷氧基或苯氧基任意取代，该苯氧基被C1-6烷基、C1-6烷氧基或囟素任意取代）任意取代的氨基;或者，当X是氧时，R7进一步选自羧基、C1-6烷氧基羰基、或被1个或2个C1-6烷基（可以相同或不同）任意取代的氨基羰基。
这些化合物被当作具有抗高血压作用来公开。事实上，现在发现美国专利4，575，511中的特定化合物几乎没有抗高血压活性，但令人惊讶的是，它们是有效的抗局部缺血剂。具体地说，如下式所示的美国专利4，575，511实施例3的化合物几乎没有抗高血压活性但具有抗局部缺血活性。此外，该化合物和所有的式Ⅰ化合物是有效的抗心律不齐剂。
Figure 911041109_IMG19
在所定义的各种符号中所用的“烷基”一词是指具有至多8个碳原子的直链或支链的饱和烃基，优选1-5个碳原子。类似地，“烷氧基”和“烷硫基”是指这类烷基接在氧上或硫上的基团。
“链烯基”一词是指具有2-8个碳原子和一个双键的直链或支链烃基，优选3-5个碳原子。“炔基”一词是指具有2-8个碳原子和一个三键的直链或支链烃基，优选3-5个碳原子。
“环烷基”一词是指3-7个碳原子的饱和碳环，最优选环丙基、环戊基和环己基。
“囟”或“囟素”是指氯、溴和氟。
“囟代烃”是指上述烷基中的一个或多个氢被氯、溴或氟置换所形成的基团，如三氟甲基（为优选基团）、五氟乙基、2，2，2-三氯乙基、氯甲基、溴甲基等等。
“芳基”一词是指苯基、1-萘基、2-萘基或-取代苯基、1-萘基、2-萘基，其中所述取代基是1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、囟、硝基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基（其中烷基含1-4个碳原子）、-N（烷基）2（其中烷基含1-4个碳原子）、-CF3、-OCHF2、
Figure 911041109_IMG20
Figure 911041109_IMG21
其中R10是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子原子的烷硫基、囟、羟基或CF3）、-O-CH2-环烷基、或-S-CH2-环烷基、和二取代苯基、二取代1-萘基、二取代2-萘基，其中所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、囟、CF3、硝基、氨基和OCHF2。
优选的芳基包括未取代的苯基和-取代的苯基，其中取代基是硝基、囟、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。
“杂环”是指含1个或2个氧和硫原子和/或1-4个氮原子的饱和或不饱和5或6元环，其条件是环中的杂原子总数小于或等于4。杂环接在一个可用的碳原子上。优选的杂单环基包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-和3-呋喃基、2-，3-和4-吡啶基、和咪唑基。杂环还包括双环，其中如上定义过的含氧、硫和氮原子的5元或6元环稠合在苯环上，双环接在一个可用的碳原子上，优选的杂双环基包括4、5、6或7-吲哚基、4、5、6或7-异吲哚基、5、6或7或8-喹啉基、5、6、7或8异喹啉基、4、5、6或7-苯并噻唑基、4、5、6或7-苯并噁唑基、4、5、6或7-苯并咪唑基、4、5、6或7-苯并噁二唑和4、5、6或7-苯并呋咱基。
杂环还包括其中有一个碳原子被下列基团取代的单环和双环，所述取代基为1-4个碳原子的低级烷基、1-4个碳原子的低级烷硫基、1-4个碳原子的低级烷氧基、囟、硝基、酮基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基[其中烷基是1-4个碳原子的烷基）、-N（烷基）2（其中烷基是1-4个碳原子的烷基）、CF3、或OCHF2或者其中的两个或三个可用碳原子被选自甲基、甲氧基、甲硫基、囟、CF3、硝基、羟基、氨基和OCHF2的基团取代的单环或双环。
“取代氨基”是指式为-NZ1Z2的基团，其中Z1是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基，Z2是烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基或者Z1、Z2和与之相连的氮子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吖庚因基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或被烷基、烷氧基、烷硫基、囟、三氟甲烷基或羟基取代的1-吖庚因基。
制备式Ⅰ化合物的方法包括：
在有机溶剂中式Ⅲ化合物与式Ⅹ化合物反应，式Ⅲ和Ⅹ如下：
或在有机溶剂中，式Ⅴ化合物与式Ⅹ化合物反应，式Ⅴ和Ⅹ如下：
Ⅴ R1N＝C＝Z
其中Z是氧或硫，
Figure 911041109_IMG23
或在胺催化剂存在下，在有机溶剂中式Ⅵ化合物与式Ⅹ化合物反应，式Ⅵ和Ⅹ如下：
Figure 911041109_IMG24
或在碱存在下，在有机溶剂中式Ⅶ化合物与式Ⅹ化合物反应，式Ⅶ和Ⅹ如下：
Figure 911041109_IMG25
其中X1是羟基或氯，
或在有机溶剂中用Lawesson试剂或P4S10与其中Ⅹ是氧的式Ⅰ化合物反应，
或在有机溶剂中用氯甲酸4-硝基苯酯和碱与式Ⅺ化合物反应，得到其中R1和R7连在饱和环上的化合物，式Ⅺ如下：
Figure 911041109_IMG27
和在有机溶剂中用碱环化式ⅩⅤ化合物。式ⅩⅤ如下：
Figure 911041109_IMG28
具体地说，其中A是氧、X是氧、Y是NR8的式Ⅰ化合物可以通过下述方法制备：式Ⅱ化合物与氯甲酸4-硝基苯酯反应得到式Ⅲ中间体，式Ⅱ和式Ⅲ如下;
随后中间体Ⅲ与式Ⅳ的胺在有机溶剂（如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷）中反应，得到式Ⅰ化合物（其中A和X各自是氧，Y是NR8）。式Ⅳ如下：
其中Ⅹ是氧或硫、Y是NR8（R8是氢）的式Ⅰ化合物还可以通过将式Ⅳ化合物与式Ⅴ的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应来制备，式Ⅴ如下：
Ⅴ R1N＝C＝Z（Z＝O，S）
其中X、Y和A是氧的式Ⅰ化合物可以通过下述方法制备：在有机溶剂中，在胺催化剂存在下，式Ⅳ化合物与式Ⅵ的氯甲酸酯反应，式Ⅵ如下：
其中X和A是氧、Y是 的式Ⅰ化合物可以通过下述方法制备：在有机溶剂和碱（如三乙胺和吡啶）中，式Ⅳ的化合物与式Ⅶ的酸和碳化二亚胺或式Ⅶ的酰氯反应。式Ⅶ如下：
Ⅶ
Figure 911041109_IMG33
（式中X′＝OH，Cl）
其中X是硫的式Ⅰ化合物可通过下述方法制备：在有机溶剂（如四氢呋喃和甲苯）中，其中X是氧的式Ⅰ化合物与Lawesson试剂或P4S10反应。
式Ⅳ氨基醇（其中R2是反式羟基）的制备方法见文献，如J.M.Evans、C.S.Fake、T.C.Hamilton、R.H.Poyser、E.A.Watts，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194;R.W.Lang、P.F.Wenk《Helvetica Chimica Acta》，1988年，71，596;欧洲专利0205292 A2（1986年）和世界专利WO 87/07607。式Ⅳ氨基醇（其中A是-O-，R2是顺式羟基）的制法见G.Burrell、J.M.Evans、G.E.Jones和G.Stemp，《Tetrahedron Letters》，31卷，3649页（1990年）。
式Ⅳ的胺（其中R2是氢，A是-O-）可以用式Ⅷ的酮作原料采用标准的方法制备。式Ⅷ的酮可以按文献介绍的方向制备，如P.Sebok和T.Timar，《Heterocycles》，1988年，27，2595;P.Teixidor等，《Heterocycles》，1988年，27，2459;A.Benerji和N.C.Goomer，《Tetrahedron Letters》，1979年，3685;G.Ariamala和K.K.Subramanian，《Tetrahedron Letters》，29卷，第28号，3487-3488页（1988年）。式Ⅷ如下：
Figure 911041109_IMG34
式Ⅳ的胺（其中A是-O-，R2是氢）也可以以式Ⅸ的烯烃为原料制备，步骤包括：（a）催化氢化双键，（b）用N-溴琥珀酰亚胺光溴化得到的化合物，（c）用叠氮化钠使得溴被叠氮基取代，（d）催化还原叠氮化物。式Ⅸ如下：
Figure 911041109_IMG35
式Ⅰ化合物（其中A是CH2、NR9、-S、-SO-和-SO2-）可以用式Ⅹ的胺作原料，按类似的方法制备，式Ⅹ如下：
Figure 911041109_IMG36
式中A是CH2、NR9、-S-、-SO-、-SO2-。
式Ⅹ化合物（其中A是NH）见世界专利WO85/00602。
式Ⅹ化合物（其中A是S、-SO-、-SO2-）见欧洲专利EP 322-251-A。
式Ⅹ化合物（其中A是CH2）的制备方法见欧洲专利EP-168-619-A。
式Ⅰ化合物（其中R1和R7通过一饱和和环相连）可以通过下述方法制备：在有机溶剂（如二氯甲烷、乙腈等）中，用氯甲酸4-硝基苯酯和碱（如三乙胺）处理式Ⅺ中间体。式Ⅺ如下：
式Ⅺ化合物（其中R2是反式羟基）的制备方法有：在醇溶剂（如乙醇）中，将式Ⅻ环氧化合物与式ⅩⅢ的胺反应。式Ⅻ和ⅩⅢ如下：
式Ⅻ环氧化合物的制备方法见J.M.Evans、C.S.Fake、T.C.Hamilton、R.H.Poyser、E.A.Watts，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194;和R.W.Lang、P.F.Wenk，《Helvetica  Chimica  Acta》，1988年，71，596。
式Ⅺ化合物也可以用式ⅪⅤ的烷化剂烷化式Ⅳ的胺来制备。式ⅪⅤ如下：
Figure 911041109_IMG39
式Ⅰ化合物（其中R1和R7通过芳环相连）的制备方法有：在甲醇中，用碱（如甲醇钠）环化式ⅩⅤ中间体。式ⅩⅤ如下：
Figure 911041109_IMG40
式ⅩⅤ化合物的制备方法有：在有机溶剂（如乙腈）中，在高氯酸镁存在下，以环氧化合物Ⅻ和式ⅩⅥ的苯胺为原料制备。式ⅩⅥ如下：
Figure 911041109_IMG41
式ⅩⅥ化合物见文献，如J.Davoll和D.H.Lancy，《J.Chem.Soc.》，314页（1960年）。
式Ⅰ化合物（其中R2＝H、OH、A＝O）的单独的对映体按下述方法制备：在二环己基碳化二亚胺存在下，用手性的非外消旋扁桃酸处理化合物Ⅳ（R2＝H、OH、A＝O），使之转化为式ⅩⅦ和ⅩⅧ的非对映体胺。式ⅩⅥ和ⅩⅧ如下：
用结晶或色谱法将化合物ⅩⅦ和ⅩⅧ分离。在拆分外消旋步骤中，优选扁桃酸的对映体，该对映体与期望的4R-立体构型的苯并吡喃（见式ⅩⅤ）形成结晶非对映体。
然后，在二噁烷中，在硫酸存在下，加热水解化合物ⅩⅦ和ⅩⅧ，得到式ⅪⅩ和ⅩⅩ的对映体，式ⅪⅩ和ⅩⅩ如下：
Figure 911041109_IMG43
Figure 911041109_IMG44
然后，对映体ⅪⅩ和ⅩⅩ被转化为手性的非外消旋的式Ⅰ化合物。可用类似技术制备其中A不是氧的相应的对映体。
本发明化合物可以有不对称中心（在苯并吡喃环的2-4位碳原子处）。任一个R也可以有一个不对称碳原子。因而，式Ⅰ化合物可以以非对映体的形式或其混合物的形式存在。上述方法可以用外消旋体、对映体或非对映体作原料。当制备非对映体的产物时，可以采用常用的色谱法或分步结晶法进行分离。
本发明化合物（其中R7是氢，Y是NR8，R8是氢）可以以下列结构式代表的互变体的混合物形式存在。获得原互变体产物的相对量依化合物的不同而不同，其所有形式包括在式Ⅰ的范围内。
Figure 911041109_IMG45
Figure 911041109_IMG46
类似于Ⅰ′和Ⅱ″的式Ⅰ的互变体（其中Y是O、S和 ）也可以存在，并被包括在本发明范围内。
式Ⅰ化合物和药学上可接受的盐起到钠道活化剂的作用。因而，本发明化合物是有效的心血管剂，如抗心律不齐剂和抗局部缺血剂。
如前所述，由于发现式Ⅰ化合物几乎没有抗高血压活性，所以它们是特别有效的抗局部缺血剂。因而式Ⅰ化合物可以用来治疗局部缺血疾病;如心肌缺血、大脑缺血、下肢缺血等等。选择性（即具有抗局部缺血活性而几乎没有抗高血压活性）意味着在治疗如心肌缺血过程中，这些化合物引起冠状动脉血流改道、极度低血压和冠状灌注不足的可能性较小。几乎没有血管舒张活性是指这些化合物的IC50（鼠主动脉）值比钾道活化剂（cromakalim）的大。常用的“选择的”抗局部缺血剂是IC50（鼠主动脉）值大于cromakalim的10倍（即1/10的血管舒张作用）的那些化合物，优选IC50值大于cromakalim的50倍的那些化合物。
因而，例如通过一种含本发明化合物（一种或多种）的组合物的给药，可大大减轻哺乳动物（如人）的局部缺血病状。单次剂量（或优选每天2-4次的剂量）为每天每公斤体重约0.001-100mg，优选每天每公斤约0.1-25mg，该剂量对于减轻局部缺血症状是恰当的。优选的给药方法是口服，但也可以通过非肠道途径给药，如皮下、肌内、或静脉内或其它任何合适的传递系统，如吸入或鼻用溶液或贴敷。上述剂量也适合其他心血管和非心血管的应用。
由于本发明化合物具有钾道活化的活性，这些化合物也适用于治疗心血管疾病。例如，本发明化合物可以用来治疗充血性心力衰竭、用作抗心绞痛剂、抗纤维性颤动剂、溶解血栓剂和抑制心肌梗塞。
此外，预期本发明化合物还可用于治疗中枢神经系统疾病（如帕金森氏综合症，用作抗震颤剂，癫癎病。
本发明化合物也可以与下述材料混合形成制剂：利尿剂如氯噻嗪、双氢克尿噻嗪、氟噻嗪、双氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪或苄噻嗪以及利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、利尿磺胺、musolimine、丁苯氧酸、氨苯喋啶、氨氯吡脒和安体舒通以及这些化合物的盐，血管紧张肽转变酶抑制剂如巯甲丙脯酸、zofenopril、fosinopril、enalapril、ceranopril、cilazopril、delapril、pentopril、quinapril、ramipril、lisinopril以及这些化合物的盐，溶解血栓剂如组织纤维蛋白溶酶原活化剂（tPA）、重组体tPA、链激酶、尿激酶、prourokinase、和茴香酰化纤维蛋白溶液酶原链激酶活化剂复合物（APSAC，Eminase，Beecham  Laboratories）、或钙道阻滞剂如硝苯吡啶或硫氮）酮。如果使用本发明化合物配制一种固定剂量的制剂，则这些混合物的剂量范围如上所述，其他药物活性剂用量在其许可的范围内。
式Ⅰ化合物及其混合物可以按照上述方法配制成组合物如片剂、胶囊剂或酏剂（用于口服给药），无菌溶液或混悬液（用于非肠道给药），也可经贴敷或鼻用吸入溶液给药。在单位剂型（按药学实践接受的要求制定）中，约10-500毫克的式Ⅰ化合物与生理上可接受的媒介物、载体、赋形剂、结合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等混合。在这些组合物或制剂中活性物质的用量适中，在指出的范围内。
优选的那些化合物是其中
A是-O-;
X是O、S;
Y是NH、CH2;
R1是芳基、芳基烷基、杂环、杂环（烷基）;
R2是羟基、氢;
R3和R4各自是烷基;
R5是吸电子基团;
R6是氢、烷基、O-烷基;和
R7是氢;
R1和R7一起形成一个5-6元环，Y是N-芳基;
R1和R7一起成为芳环的一部分，Y是NH。
最优选的那些化合物是其中
A是-O-;
X是O;
Y是NH;
R1是苯基、苯基甲基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-或4-吡啶基甲基;
R2是反-羟基、氢;
R3和R4各自是甲基;
R5是-CN或-NO2;
R6是氢;和
R7是氢;
R1和R7一起形成一个5元饱和环，Y是N-苯基;
R1和R7一起成为芳环的一部分，Y是NH。
本发明特定的例子见下述实施例。
实施例1
反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并啶喃-4-基）-3-苯脲
在氩气氛下，在乙醇（4ml）中使异氰酸苯酯（0.55g，4.6mmol）与反-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈（按照Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制备）（1.0g，4.6mmol）反应，该反应混合物在回流温度下加热反应4小时。产物从反应混合物中沉淀。将反应混合物在真空中浓缩，剩余物用异丙醚研制，得到无色固态的标题化物（0.9g，63%），m.p.240-241℃：
1H NMR（CDCl3/DMSO）δ8.3（s，1H），7.7（s，1H），7.4（d，J＝8.0Hz，3H），7.26（t，J＝8.0Hz，2H），7.0（t，J＝9.0 & 7.0Hz，1H），6.86（d，J＝9.0Hz，1H），6.4（d，J＝8.0Hz，1H），5.3（d，J＝5.0Hz，1H），4.9（t，J＝9.0 & 8.0Hz，1H），3.6（dd，J＝4.0 & 6.0Hz，1H），1.5（s，3H），1.3（s，3H）;13C NMR（CDCl3/DMSO）157.0，156.5，139.1，132.2，132.1，128.4，123.9，121.8，118.2，117.8，80.0，74.3，49.9，26.1，18.4;IR（KBr）1132，1267，1491，1550，1612，1645，2226，2932，2978，3433cm-1.
元素分析 C19H19N3O3：
C，67.64;H，5.68;N，12.45;
实测值：C，67.35;H，5.45;N，12.35.
实施例2
反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-苯硫脲
在氩气气氛下，在乙醇（4ml）中使异硫氰酸苯酯（0.62g，4.6mmol）与反-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈（按照Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制备）（1.0g，4.6mmol）反应，该反应混合物在回流温度下加热反应4小时，反应混合物在真空中浓缩，剩余物用异丙醚研制，得到无色固态的标题化合物（1.4g，85%），
m.p.183-185℃;1H NMR（CDCl3）δ8.5（s，1H），7.4（m，7H），6.83（d，J＝8.0Hz，1H），6.1（s，1H），6.0（s，1H），4.0（s，1H），3.67（d，J＝10.0Hz，1H），1.5（s，3H），1.3（s，3H）;13C NMR（CDCl3）182.5，156.8，133.3，131.9，130.4，128.2，126.0，125.8，122.2，118.8，118.6，104.0，80.5，75.8，50.0，26.3，18.6;IR（KBr）1070，1265，1491，1531，2226，2978，3312，3362cm-1.
元素分析 C19H19N3O2S：
C，64.56;H，5.42;N，11.89;S，9.07;
实测值：C，64.50;H，5.41;N，11.64;S，8.76.
实施例3
反-N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-苯乙酰胺
向反-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈、盐酸盐（按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制备）（1.0g，3.9mmol）与20%四氢呋喃水溶液（25ml）形成的溶液中滴加苯基乙酰氯（0.91g，5.9mmol，0.8ml），同时，加入25%碳酸钠水溶液以维持反应混合物的pH在8.5-9.0之间，加完后，反应混合物搅拌1个多小时，然后用乙酸乙酯（200ml）稀释并分层。有机层水洗、干燥，并且在真空中浓缩，得到1.1g（84%）的产物。粗制固体用氯仿重结晶，得到白色固态的标题化合物（0.7g），m.p.204-205℃：
1H NMR（DMSO-d6）δ8.55（d，J＝8.0Hz，1H），7.6（dd，J＝1.0 & 9.0Hz，1H），7.35（m，6H），6.95（d，J＝9.0Hz，1H），5.7（d，J＝6.0Hz，1H），4.85（t，J＝10.0 & 9.0Hz，1H），3.6（m，3H），1.4（s，3H），1.2（s，3H）;13C NMR（DMSO-d6）171.5，156.5，136.5，132.8，129.3，128.5，126.8，125.4，119.1，118.1，103.0，80.6，71.3，48.8，43.0，26.8，19.1;IR（KBr）1071，1126，1268，1489，1652，2225，2976，3411cm-1.
元素分析 C20H20N2O3·0.1H2O：
C，71.02;H，6.02;N，8.28;
实测值：C，70.94;H，5.94;N，8.05.
实施例4
[3R-[3α-4β（S＊）]]-N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-α-羟基-苯乙酰胺
在0℃下，向反-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈（按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制备）（10.0g，45.9mmol）、S-（+）扁桃酸（6.98g，45.9mmol）、羟基苯并三唑水合物（6.2g，45.9mmol）的二甲基甲酰胺（60ml）溶液加入二环己基碳化二亚胺（9.5g，45.9mmol），室温下搅拌20小时，然后冰浴冷却。过滤出沉淀固体，滤液在真空中浓缩，剩余物溶解在5%的甲醇的氯仿溶液中，用1N氢氧化钠、1N盐酸、盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，除去干燥剂后，在真空中除去溶剂。剩余物用乙醇结晶得到白色固态的标题化合物（6.0g），
m.p.238-240℃，[αD]25＝+94.6°（c＝1，MeOH）：1H NMR（CDCl3）δ7.4（m，5H），7.26（t，J＝1.0Hz，1H），6.97（d，J＝9.0Hz，1H），6.83（d，J＝9.0Hz，1H），5.16（s，1H），4.98（t，J＝9.0Hz，1H），3.8（d，J＝5.0Hz，1H），3.55（dd，J＝4.0 & 5.0Hz，1H），1.45（s，3H），1.2（s，3H）.
元素分析 C20H20N2O4：
C，68.17;H，5.72;N，7.95;
实测值：C，67.92;H，5.49;N，8.05.
实施例5
[3S-[3α，4β（R＊）]]-N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-α-羟基-苯乙酰胺
上述实施例4的母液的剩余材料用硅胶闪色谱纯化，用己烷与乙酸乙酯的混合物（3∶7）洗脱。剩余物用二氯甲烷-异丙醚结晶得到白色固态的标题化合物（6.0g）。m.p.100-102℃（发泡）;
[αD]25＝-26.1°（c＝1，MeOH）：1H NMR（DMSO-d6）δ8.45（d，J＝8.0Hz，1H），7.5（m，4H），7.3（m，2H），7.0（s，1H），6.88（d，J＝8.0Hz，1H），6.2（s，1H），5.57（d，J＝5.0Hz，1H），5.0（s，1H），4.76（t，J＝9.0Hz，1H），3.75（dd，J＝4.0 & 5.0Hz，1H），1.40（s，3H），1.15（s，3H）.
元素分析 C20H20N2O4·0.25H2O：
C，67.30;H，5.78;N，7.84;
实测值：C，67.54;H，5.95;N，7.44.
实施例6
[3S-[3α-4β（S＊）]]-N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-α-羟基苯乙酰胺
向0℃的反-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈（按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制备）（1.64g，7.5mmol）、R（-）-扁桃酸（1.14g，7.5mmol）、羟基-苯并三唑水合物（1.0g，7.5mmol）的二甲基甲酰胺（15ml）溶液中，于室温下加入二环己基碳化二亚胺（1.55g，7.5mmol），反应混合物在室温下搅拌20小时，然后冰浴冷却，过滤除去固体，滤液在真空中浓缩。剩余物溶解在5%的甲醇的氯仿溶液中，然后用1N氢氧化钠、1N盐酸、盐水洗涤，随后用无水硫酸镁干燥，除去干燥剂后，在真空中除去溶剂，剩余物用乙醇结晶得到白色固态的标题化合物（0.85g），
m.p.235-237℃：[αD]25＝-94.9°（c＝1，MeOH）;1H NMR（DMSO-d6）δ8.45（d，J＝8.0Hz，1H），7.5（m，4H），7.3（m，2H），7.0（s，1H），6.88（d，J＝8.0Hz，1H），6.2（s，1H），5.57（d，J＝5.0Hz，1H），5.0（s，1H），4.76（t，J＝9.0Hz，1H），3.75（dd，J＝4.0 & 5.0Hz，1H），1.40（s，3H），1.15（s，3H）.
元素分析 C20H20N2O4：
C，68.17;H，5.72;N，7.95;
实测值：C，68.00;H，5.52;N，7.95.
实施例7
[3R-[3α-4β（R＊）]]-N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-α-羟基苯乙酰胺
从上述实施例6的母液回收的剩余材料用硅胶闪色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯（3∶7）洗脱，产物用二氯甲烷-异丙醚结晶，得到白色固态的标题化合物，m.p.100-102℃（发泡）：
[αD]25＝+25.6°（c＝1，MeOH）：1H NMR（CDCl3）δ7.4（m，5H），7.26（t，J＝1.0Hz，1H），6.97（d，J＝9.0Hz，1H），6.83（d，J＝9.0Hz，1H），5.16（s，1H），4.98（t，J＝9.0Hz，1H），3.8（d，J＝5.0Hz，1H），3.55（dd，J＝4.0 & 5.0Hz，1H），1.45（s，3H），1.2（s，3H）.
元素分析 C20H20N2O4·0.25H2O：
C，67.30;H，5.78;N，7.84;
实测值：C，67.17;H，5.87;N，7.44.
实施例8
N-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-N′-苯脲
A.6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃
用钯-碳（0.35g）处理6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃（5.5g，29.7mmol，按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制备）的无水乙醇（40ml）溶液，然后在氢气气氛下搅拌2小时。催化剂用硅藻土滤出，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液在真空中浓缩得到5.71g黄色油状物。粗产物溶解在乙酸乙酯（60ml）中，依次用5%的盐酸溶液（60ml）、饱和碳酸氢钠溶液（60ml）、饱和氯化钠溶液（60ml）洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在真空下回收溶剂得到5.14g标题A化合物（黄色固体），该固体无需进一步纯化就可用于下一个步骤。
1H NMR（CDCl3）δ7.37（s，1H），7.34（s，1H），6.80（d，J＝8.8Hz，1H），2.78（dd，2H），1.80（dd，2H），1.35（s，6H）.13C NMR（CDCl3）δ157.95，133.82，131.34，122.07，119.53，118.24，102.66，75.76，32.13，26.81，22.06.
B.4-溴-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃
向标题A化合物（6.40g，34.18mmol）的四氯化碳（90ml）溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺（6.69g，37.6mmol，1.1当量），该溶液用氩气清扫，加入偶氮二异丁腈（0.4g，3.42mmol）的四氯化碳（10ml）溶液;将反应混合物光照（高强度可见光）加热回流1个半小时，反应混合物在真空下浓缩，剩余物溶解在乙酸乙酯（75ml）中，该溶液依次用蒸馏水（4×75ml）、饱和碳酸氢钠溶液（75ml）、饱和氯化钠溶液（75ml）洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在真空下回收溶剂得到9.51g橘黄色蜡状固体，该固体与冷戊烷研制得到7.19g米色固体，该固体用10%乙酸乙酯的己烷（25ml）溶液结晶得到4.60g标题B化合物（灰白色针状结晶体）。将母液合并，经硅胶色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯（19∶1）洗脱，得到额外的2.26g产物。
1H NMR（CDCl3）δ7.86（d，J＝1.17Hz，1H），7.42（dd，J＝1.76和8.79Hz，1H），6.82（d，J＝8.80Hz，1H），5.35（dd，1H），2.45（m，2H），1.51（s，3H），1.31（s，3H）.13C NMR（CDCl3）δ156.71，136.25，133.21，122.61，118.87，103.81，76.54，43.57，40.34，28.36，25.45.
C.4-叠氮基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃
将叠氮化钠（3.29g，50.57mmol，2当量）与标题B化合物（6.73g，25.29mmol）的无水N，N-二甲基甲酰胺（100ml）溶液反应，并在室温氮气气氛中搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯（100ml）和蒸馏水（200ml）之间分配。分出有机层，水层用乙酸乙酯（100ml）提取。合并有机相，依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。真空下蒸发掉溶剂，得到5.62g橘黄色胶状物，该胶状物用戊烷研制得到4.50g标题C化合物（灰白色固体）。
1H NMR（CDCl3）δ7.69（s，1H），7.46（d，J＝8.80Hz，1H），6.86（d，J＝8.21Hz，1H），4.59（dd，J＝6.45和2.34Hz，1H），2.24（m，1H），2.01（m，1H），1.49（s，3H），1.36（s，3H）.13C NMR（CDCl3）δ157.66，133.79，133.41，121.20，119.24，104.21，76.80，53.73，38.30，28.97，26.29.
D.4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃
用钯-碳（0.25g）处理标题C化合物（2.00g，8.77mmol）的无水乙醇（50ml）溶液，并且在室温、氢气气氛下搅拌1.25小时。过滤反应混合物除去催化剂。滤液用浓盐酸（0.85ml）酸化至pH为1-2，然后在真空下浓缩得到一白色固体。粗胺·盐酸盐溶解在蒸馏水（100ml）中，并用乙酸乙酯提取（弃去）。水层用50%的氢氧化钠溶液调节pH至11-12并且用乙酸乙酯提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空下蒸发掉溶剂得到1.542g标题D化合物（黄色油状物），该油状物静置固化。该产品无需纯化即可直接用于下一个步骤。
1H NMR（DMSO-d6）δ8.01（s，1H），7.51（d，J＝8.21，1H），6.82（d，J＝8.21，1H），3.86（dd，1H），2.07（dd，J＝5.87和13.49Hz，1H），1.56（m，1H），1.39（s，3H），1.24（s，3H）.13C NMR（DMSO-d6）δ156.82，132.51，131.59，129.40，119.47，117.45，101.70，76.99，43.13，42.47，29.39，24.70.
E.N-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-N′-苯脲
将标题D化合物（0.70g，3.46mmol）和异氰酸苯酯（0.41g，3.46mmol）的无水乙醇（11.5ml）溶液加热回流1小时，然后冷却至室温，反应产物从溶液中沉淀，吸滤收集产物，然后用二异丙醚洗涤，真空干燥得到0.743g标题化合物（白色固体），
m.p.214-215℃.1H NMR（CDCl3）δ8.60（s，1H），7.67（s，1H），7.62（d，J＝8.80Hz，1H），7.48（s，1H），7.45（s，1H），7.26（m，2H），6.94（m，2H），6.64（d，J＝8.21Hz，1H），5.00（m，1H），2.19（m，1H），1.76（m，1H），1.44（s，3H），1.32（s，3H）.13C NMR（CDCl3）δ157.31，155.23，140.20，132.46，132.11，128.68，125.37，121.34，119.18，118.14，117.86，102.10，77.22，41.86，38.87，28.96，24.56.
元素分析 C19H19N3O2：
C，71.01;H，5.96;N，13.07;
实测值：C，71.14;H，5.97;N，12.91.
实施例9
N-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-N′-（苯基甲基）脲
将标题D化合物（0.50g，2.47mmol，来自实施例8）和异氰酸苄酯（0.33g，2.47mmol）的无水乙醇（4ml）溶液加热回流3小时，然后冷却至室温，反应产物从溶液中沉淀，吸滤收集固体产物;用二异丙醚研制该固体并真空干燥，得到0.71g标题化合物（白色固体），
m.p.168-169℃.1H NMR（DMSO-d6）δ7.59（s，1H），7.56（s，1H），7.38-7.24（m，5H）6.89（d，J＝8.21Hz，1H），6.56（t，J＝5.87Hz，1H），6.50（d，J＝8.21Hz，1H），4.94（M，1H），4.30（d，J＝5.86Hz，2H），2.10（m，1H），1.74（m，1H），1.41（s，3H），1.28（s，3H）.13C NMR（DMSO-d6）δ158.11，157.19，140.78，132.25，132.08，128.22，126.93，126.61，126.12，119.18，118.03，102.02，77.28，43.01，41.95，38.81，29.08，24.42.
元素分析 C20H21N3O2：
C，71.62;H，6.31;N，12.53;
实测值：C，71.56;H，6.40;N，12.29.
实施例10
反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-（苯基甲基）脲
将异氰酸苄酯（0.6g，4.6mmol）与反-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈（1.0g，4.6mmol，按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制备）的乙醇（4ml）溶液反应，反应混合物在回流温度下加热4小时，产物从反应混合物中沉淀出来，真空浓缩反应混合物，剩余物用异丙醚研制，得到标题化合物（1.3g，无色固体），
m.p.147-148℃.1H NMR（DMSO）δ7.60（d，J＝2.4，1H），7.52（s，1H），7.35（m，3H），6.90（d，J＝8.8Hz，1H），6.59（t，J＝5.9 & 6.4Hz，1H），6.50（d，J＝8.2Hz，1H），5.67（d，J＝5.9Hz，1H），4.64（t，J＝9.3 & 8.8Hz，1H），4.3（m，2H），3.52（dd，J＝3.5 & 5.9Hz，1H），1.40（s，3H），1.17（s，3H）;13C NMR（DMSO）158.8，156.2，140.8，132.7，132.3，128.2，126.9，126.6，119.1，117.8，102.5，80.3，71.7，49.5，43.0，26.5，18.8;IR（KBr）1266.5，1305.8，1489.5，1566.1，1611.5，1634.8，2226.4，2979.3，3355.0cm-1.
元素分析 C20H21N3O3：
C，68.36;H，6.02;N，11.96;
实测值：C，68.38;H，6.02;N，11.89.
实施例11
反-N-[3-（乙酰氧基）-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]-N′-苯脲
实施例1的标题化合物（2.70g，8.0mmol）和乙酸酐（2.04g，20.0mmol）的吡啶（30ml）溶液在室温下搅拌4天。反应混合物在10%的氯化氢水溶液和乙酸乙酯之间分配，有机相先有蒸馏水洗涤，随后用饱和氯化钠溶液洗涤。真空下回收溶剂;得到的白色固体（2.78g，m.p.263-264℃）用乙醇共挥发进行干燥。
1H NMR（DMSO-d6）δ8.65（s，1H），7.66（m，2H），7.46（s，1H），7.43（s，1H），7.26（m，2H），7.02（d，J＝7.62，1H），6.94（m，1H），6.67（d，J＝8.79，1H），5.17（d，J＝8.79），4.96，（t，J＝8.79，1H），2.09（s，3H），1.38（s，3H），1.30（s，3H）.13C NMR（DMSO-d6）δ169.72，155.84，155.18，140.11，132.86，132.66，128.65，124.62，121.43，118.84，118.17，117.94，103.2，78.35，72.42，47.16，25.65，20.64，20.15.
元素分析 C21H21N3O4：
C，66.48;H，5.58;N，11.07;
实测值：C，66.32;H，5.52;N，11.06.
实施例12
反-1-（6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-苯脲
A.6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃
向95%4-羟基苯乙酮（13.6g，100mmol）、3-氯-3-甲基丁炔（17.4g，170mmol）的二氯甲烷（75ml）溶液中加入水（75ml）、氢氧化钠（6.4g，160mmol）和Triton  B（40%的甲醇溶液，23.0g，52mmol）。反应混合物在室温下搅拌6天。分出有机层，水层用二氯甲烷（2×200ml）反提取。合并提取液并在真空下浓缩，剩余物加入乙酸乙酯（500ml）中，用1N氢氧化钠（3×250ml）、盐水（200ml）洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，剩余物溶解在1，2-二氯苯（40ml）中，并且在回流温度下加热4小时，用维格罗分留柱常压蒸馏除去溶剂，剩余物再减压（b.p.140-150℃，2.0mm下）蒸馏，得到标题A化合物（7.0g，浅黄色固体）。
1H NMR（CDCl3）δ7.75（dd，J＝2.3 & 8.8Hz，1H），7.73（d，J＝2.4Hz，1H），6.78（d，J＝8.8Hz，1H），6.35（d，J＝10.0Hz，1H），5.66（d，J＝9.9Hz，1H），2.53（s，3H），1.45（s，6H）;
13C NMR（CDCl3）δ196.7，157.4，131.1，130.2，126.8，121.6，120.6，116.0，77.5，28.3，26.2
B.6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-溴-4-羟基-2H-1-苯并吡喃
室温下，向标题A化合物（2.0g，10mmol）的二甲亚砜/水（30∶3ml）溶液中一次加入N-溴琥珀酰亚胺（1.9g，10.8mmol），反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后将其倒入水（50ml）中，并用乙酸乙酯提取（2×100ml），有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到无色剩余物，该剩余物用异丙醚-己烷研制得到标题B化合物（2.5g，白色固体），
m.p.84-86℃.1H NMR（CDCl3）δ8.15（s，1H），7.83（dd J＝2.3 & 6.5Hz，1H），6.85（d，J＝8.7Hz，1H），4.95（d，J＝9.4Hz，1H），4.14（d，J＝9.4Hz，1H），3.0（m，1H），2.56（s，3H），1.64（s，3H），1.43（s，3H）;13C NMR（CDCl3）δ197.1，156.5，131.0，130.5，129.5，122.4，117.5，80.2，70.0，62.1，28.9，26.7，20.6.
C.6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-氨基-2H-1-苯并吡喃
向标题B化合物（2.5g，8.4mmol）的乙醇（20ml）溶液中加入浓的氢氧化铵溶液（20ml）。反应混合物在一压力瓶（密封）中加热4小时，然后真空浓缩得到标题C化合物（1.9g，无色固体），
m.p.232-233℃.1H NMR（DMSO）δ8.34（s，1H），7.75（dd，J＝2.3 & 6.5Hz，1H），6.82（d，J＝8.8Hz，1H），4.10（d，J＝9.4Hz，1H），3.64（d，J＝9.4Hz，1H），2.49（s，3H），1.41（s，3H），1.10（s，3H）;13C NMR（CDCl3）δ195.7，156.3，129.8，129.0，122.4，118.0，117.2，79.1，70.8，50.4，26.3，26.2，17.9
D.反-1-（6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-苯脲
在氩气气氛下，将三乙胺（0.04g，0.42mmol）与标题C化合物（0.1g，0.42mmol）的二氯甲烷（5ml）悬浮液反应，然后再与异氰酸苯酯（0.05g，0.42mmol）反应。反应混合物在室温下搅拌4小时，产物从反应混合物中沉淀，过滤，用二氯甲烷洗涤，得到标题化合物（0.15g），m.p.210-211℃.1H NMR（DMSO）δ8.6（s，1H），7.82（m，3H），7.44（d，J＝9.0Hz，2H），7.25（m，2H），6.95（m，1H），6.86（d，J＝9.0Hz，1H），6.55（d，J＝9.0Hz，1H），5.6（d，J＝8.0Hz，1H），4.7（m，1H），3.5（m，1H），3.4（m，1H），2.4（s，3H），1.4（s，3H），1.2（s，3H）;IR（KBr）3340.9，2980.2，1653.1，1601.0，1550.9，1498.8，1442.8，1357.9，1371.5，1271.2，1130.4cm-1.
元素分析 C20H22N2O4·0.44H2O：
C，66.31;H，6.36;N，7.73;
实测值：C，66.28;H，6.08;N，7.76.
实施例13
反-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4（2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈
A.N-（乙氧基羰基）-2-硝基苯胺
在0℃、氩气气氛下，氯甲酸乙酯（7.3ml，75.0mmol）经加料漏斗加入2-硝基苯胺（6.9g，50.0mmol）的吡啶（6ml）和二氯甲烷（25ml）溶液中，加料完毕后移去冷却浴，反应混合物在室温下搅拌过夜，将该反应混合物倒入2N盐酸中，并用乙酸乙酯提取，合并提取液，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到标题A化合物（7.7g，黄色固体）。
1H NMR（CDCl3）δ8.55（d，J＝8.0Hz，1H），8.2（d，J＝8.0Hz，1H），7.6（t，J＝8.0Hz，1H），7.1（t，J＝7.5Hz，1H），4.25（q，J＝6.0Hz，2H），1.3（t，J＝6.0Hz，3H）;13C NMR（CDCl3）153.0，135.8，135.4，125.7，122.1，120.5，63.6，14.3ppm.
B.2-[（乙氧基羰基）氨基]苯胺
在10%氢氧化钯/碳催化剂（200mg）存在下，常压氢化标题A化合物（2.0g，9.5mmol）的无水乙醇（25ml）溶液，用硅藻土过滤器滤去催化剂，蒸发滤液，剩余物用异丙醚结晶得到标题B化合物（820mg，无色固体）。
1H NMR（CDCl3）δ7.2（d，J＝7.0Hz，1H），7.0（t，J＝6.5Hz，1H），6.7（m，3H），4.2（q，J＝6.0Hz，2H），3.75（brs，2H），1.3（t，J＝6.0Hz，3H）;13C NMR（CDCl3）158.2，140.0，126.3，124.9，124.0，119.3，117.3，61.3，14.4ppm.
C.反-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4[2-（（乙氧基羰基）氨基）苯基]氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-腈
在室温、氩气气氛下，将标题B化合物（900mg，5.0mmol）、6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃（1.0g，5.0mmol，按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制备）和高氯酸镁（1.12g，5.0mmol）在乙腈（5ml）中的混合物搅拌48小时，反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，蒸发掉溶剂得到标题C化合物（2.02g，无色泡沫）。
1H NMR（CDCl3）δ7.57（s，1H），7.30（dd，J＝8.8和2.3Hz，1H），7.0（m，2H），6.75（d，J＝8.2Hz，2H），6.60（m，3H），4.3（m，2H），4.05（m，3H），3.60（d，J＝8.8Hz，1H），1.4（s，3H），1.2（s，3H），1.16（t，J＝7.0Hz，3H）;13C NMR（CDCl3）156.5，155.9，142.9，132.6，128.0，127.3，126.5，124.9，122.8，119.2，118.2，118.0，113.5，103.5，80.0，72.5，61.88，54.7，26.7，19.2，14.3ppm.
D.反-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4（2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈
向标题C化合物（1.15g，3.02mmol）的甲醇（6.0ml）溶液中加入甲醇钠-甲醇溶液（1.04ml的4.4M溶液，9.0mmol），在氩气气氛下，反应混合物回流4小时，再加入甲醇钠溶液（1.04ml）并继续加热回流4小时，将反应混合物冷至室温，然后用乙酸乙酯稀释，用10%柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，蒸发掉溶剂，剩余物用闪色谱（20%丙酮的二氯甲烷溶液洗脱）纯化，得到的产物用异丙醇两次结晶得到标题化合物（605mg），
m.p.255-257℃.IR（KBr）2225，1682，1491cm-1;1H NMR（DMSO-d6）δ7.60（dd，J＝8.4和1.8Hz，1H），7.55，7.38（d，J＝8.8Hz，1H），7.18（s，1H），7.06（m，2H），6.95（t，J＝8.1Hz，1H），6.77（t，J＝7.6Hz，1H），6.16（d，J＝7.7Hz，1H），5.91（d，J＝6.3Hz，1H），5.41，5.13，（d，J＝10.0Hz，1H），4.45，4.07（dd，J＝9.5和5.8Hz，1H），1.45，1.43（s，3H），1.27，1.25（s，3H）.
NMR表明双信号是由于溶液中存在2种异构体。
元素分析 C19H17N3O3：
C，68.05;H，5.11;N，12.53;
实测值：C，67.95;H，5.05;N，12.37.
实施例14
反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-（3-吡啶基）-脲
A.4-硝基苯基-（3-吡啶基）氨基甲酸酯
在氩气气氛下，将氯甲酸4-硝基苯酯（10.7g，5.3mmol）的二氯甲烷（40ml）溶液与3-氨基吡啶（5.0g，5.3mmol）的二氯甲烷（40ml）溶液反应，接着与吡啶（4.2g，5.3mmol）反应，在室温下，该反应混合物搅拌24小时，滤出固体并用二氯甲烷洗涤，得到标题A化合物（13.0g，淡黄色固体）。
1H NMR（DMSO）δ8.14（d，J＝7.1Hz，2H），8.02（d，J＝1.8Hz，1H），7.9（m，1H），7.5（m，2H），6.98（d，J＝7.0Hz，2H）.
B.反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-（3-吡啶基）-脲
在氩气气氛下，将标题A化合物（1.8g，6.9mmol）与反-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈（1.0g，4.6mmol，按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制备）的乙腈（20ml）溶液反应，反应混合物在80℃下加热4小时，滤去固体，滤液在真空下浓缩，剩余物用乙酸乙酯稀释，用水（3×200ml）、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，真空浓缩。用乙酸乙酯研制该剩余物得到标题化合物（1.4g，无色固体）。m.p.225-227℃.1H NMR（DMSO）δ9.0（s，1H），8.42（d，J＝4.7Hz，1H），8.25（d，J＝8.2Hz，1H），7.80（m，1H），7.79（m，2H），7.38（d，J＝8.8Hz，1H），6.95（d，J＝8.8Hz，1H），4.74（t，J＝8.8Hz，1H），3.65（d，J＝9.4Hz，1H），1.44（s，3H），1.21（s，3H）;13C NMR（DMSO）156.3，155.3，139.5，135.8，132.6，132.3，130.8，126.4，125.5，119.1，117.9，102.7，80.4，71.2，49.5，26.5，18.9;IR（KBr）1265.4，1369.5，1487.2，1548.9，1610.71697.5，2222.1，1769.9，2986.0，3068.9，3296.6cm-1.
元素分析 C18H18N4O3·1.53H2O：
C，59.07;H，5.80;N，15.31;
实测值：C，59.07;H，6.12;N，15.12.
实施例15
反-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-氧-3-苯基-1-咪唑烷基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈
A.反-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-（苯基乙二胺基-2H-1-苯并吡喃-6-腈
在氩气气氛下，将苯基乙二胺（0.74g，5.4mmol）与6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃（1.0g，5.0mmol，按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制备）的乙醇（10ml）溶液反应，反应混合物在室温下搅拌24小时，然后真空浓缩得到标题化合物（1.5g，无色固体）。
B.反-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-氧-3-苯基-1-咪唑烷基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈
在0℃、氩气气氛下，将氯甲酸4-硝基苯酯（1.3g，6.4mmol）的二氯甲烷（10ml）溶液与标题A化合物（1.67g，5.0mmol）的二氯甲烷（20ml）溶液反应，随后与三乙胺（0.65g，4.6mmol）反应，反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用二氯甲烷稀释，用10%氯化氢溶液和水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩得到粗产品，该粗产品用醚和乙酸乙酯的混合物重结晶得到标题化合物（0.7g，无色固体）。
m.p.205-206℃.1H NMR（CDCl3）δ7.52（m，7H），7.24（t，J＝7.6Hz，1H），7.02（d，J＝8.7Hz，1H），5.30（d，J＝10.5Hz，1H），3.88（d，J＝5.8Hz，1H），3.87（m，1H），3.57（m，1H），3.27（m，1H），1.71（s，3H），1.45（s，3H）;13C NMR（DMSO）159.0，157.5，139.6，133.1，131.8，128.8，123.0，120.9，119.0，118.7，117.7，104.0，80.4，69.7，52.7，42.5，36.8，26.7，18.5;IR（KBr）1269.2，1429.3，1487.2，1599.1，1684.0，2224.1，2895.3，2978.3，3445.1cm-1.
元素分析 C21H21N3O3：
C，69.40;H，5.83;N，11.56;
实测值：C，69.08;H，5.70;N，11.54.
实施例16
顺-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-苯脲
A.反-4-乙酰氨基-8-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃
在快速搅拌下，向反-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃（3.0g，13.8mmol，按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制备）的20%水/四氢呋喃（40ml）溶液同时加入（滴加）乙酰氯（1.66g，21.1mmol）和20%碳酸氢钠水溶液，维持pH≥9.0，室温下，反应混合物再搅拌15分钟，然后真空蒸发，将剩余物分配在乙酸乙酯和5%氯化氢水溶液中，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，回收溶剂，得到3.30g标题A化合物（白色固体）。
1H NMR（DMSO-d6）δ8.28（d，J＝8.80Hz，1H），7.59（d，J＝9.97Hz，1H），7.49（s，1H），6.92（d，J＝8.21Hz，1H），4.82（t，J＝8.80Hz，1H），3.55（dd，J＝5.57和9.68Hz，1H），1.99（s，3H），1.42（s，3H），1.18（s，3H）.
13C NMR（DMSO-d6）δ170.50，156.27，132.74，132.57，125.28，119.06，117.88，102.80，80.22，71.23，48.54，38.58，26.54，22.94.
B.顺-4-乙酰基氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃
在室温、氩气气氛下，向标题A化合物（3.25g，12.5mmol）的二氯甲烷（30ml）溶液中加入二乙氨基硫的三氟化物（2.21g，13.7mmol，1.1当量），反应混合物搅拌18小时，真空下回收溶剂，将剩余物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸发得到3.02g无色胶状物。粗噁唑啉溶解在二噁烷（30ml）中，与0.25N硫酸水溶液（1ml）反应，室温下搅拌18小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和蒸馏水之间，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发得到2.53g粗顺-酰胺基醇，粗产物用二氧化硅色谱提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到1.08g标题B化合物（白色固体）。
1H NMR（DMSO-d6）δ8.12（d，J＝8.79Hz，1H），7.58（d，J＝8.21Hz，1H），7.48（s，1H），6.88（d，J＝8.21Hz，1H），5.67（d，J＝5.27Hz，1H），5.20（d，J＝5.87Hz，1H），3.60（m，1H），2.02（s，3H），1.39（s，3H），1.25（s，3H）.13C NMR（DMSO-d6）δ170.12，157.29，132.51，132.25，122.75，119.32，117.42，101.93，79.58，67.66，45.17，24.90，24.04，22.65.
C.顺-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃
标题B化合物（0.80g，3.1mmol）在二噁烷（9ml）和1.5M硫酸水溶液（6.4ml）中的溶液在75℃下加热48小时，将反应混合物真空浓缩，并分配在2N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯中，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发得到0.65g灰白色固体，粗胺醇用二氧化硅色谱纯化，用5%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到0.54g标题C化合物（白色纯固体）。
1H NMR（DMSO-d6）δ8.00（s，1H），7.52（d，J＝8.79Hz，1H），6.80（d，J＝8.21Hz，1H），5.31（broad s，1H），3.92（d，J＝3.52Hz，1H），3.50（宽带s，1H），3.33（宽带s，1H），1.38（s，3H），1.20（s，3H）.13C NMR（DMSO-d6）δ156.93，133.06，131.56，127.36，119.61，116.85，101.61，79.41，70.43，46.64，25.07，24.32.
D.顺-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-苯脲
将标题C化合物（0.18g，0.80mmol）和异氰酸苯酯（0.10g，0.84mmol，1.05当量）的乙醇（2ml）溶液加热回流3小时，真空下回收乙醇，剩余物用异丙醚研制得到0.26g标题化合物（白色固体），
m.p.226-227℃.1H NMR（DMSO-d6）δ8.89（s，1H），7.58（d，J＝8.20Hz，1H），7.54（s，1H），7.45（d，J＝7.62Hz，2H），7.26（m，2H），6.92（m，2H），6.58（d，J＝8.79Hz，1H），5.84（d，J＝5.86Hz，1H），5.08（m，1H），3.66（m，1H），1.41（s，3H），1.28（s，3H）.
元素分析 C19H19N3O3·0.26H2O：
C，66.71;H，5.75;N，12.28;
实测值：C，66.90;H，5.77;N，12.09.
实施例17
反-N-[3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吡喃-4-基]-N′-苯脲
在氩气气氛下，将异氰酸苯酯（0.23g，1.9mmol）与反-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃（0.5g，1.9mmol）（按D.R.Buckle等，《J.Med.Chem.》，1990年，33，3028页制备）的乙醇（5ml）悬浮液反应，反应混合物在回流温度下加热4小时。产物从反应混合物中沉淀，然后反应混合物在真空下浓缩，剩余物用异丙醚己烷研制得到标题化合物（0.5g，无色固体）。
m.p.174-175℃：1H NMR（CDCl3）δ7.4（s，1H），7.32（d，J＝9.8Hz，1H），7.17（m，5H），7.0（m，1H），6.77（d，J＝8.2Hz，1H），5.22（br d，1H），4.80（br t，1H），3.45（d，J＝9.4Hz，1H），1.37（s，3H），1.12（s，3H）;13C NMR（CDCl3）157.0，156.5，139.1，137.3，129.4，126.5，125.0，124.7，122.0，121.7，118.0，79.6，76.4，51.4，26.3，18.2;IR（KBr）1118.5，1264.8，1332.1，1443.4，1500.9，1558.3，1598.8，1647.8，2981.4，3391.3cm-1.
元素分析 C19H19F3N2O3：
C，59.99;H，5.03;N，7.37;F，14.99;
实测值：C，59.78;H，5.08;N，7.39;F，15.13.
实施例18
反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（2-吡啶基）-脲
A.4-硝基苯基-（2-吡啶基）氨基甲酸酯
将氯甲酸4-硝基苯酯（4.3g，21.3mmol）的二氯甲烷（30ml）溶液与2-氨基吡啶（2.0g，21.3mmol）的二氯甲烷（20ml）溶液反应，随后在氩气气氛下加入吡啶（1.7g，21.3mmol）。反应混合物在室温下搅拌24小时，滤出固体，用二氯甲烷洗涤得到标题A化合物（4.8g，淡黄色固体）。
B.反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（2-吡啶基）-脲
在氩气气氛下，将标题A化合物（1.8g，6.9mmol）与反-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈（按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制备）（1.0g，4.6mmol）的二甲基甲酰胺（10ml）溶液反应，反应混合物在80℃下加热4小时，然后真空下浓缩，剩余物用乙酸乙酯稀释，用水（3×200ml）、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，然后真空浓缩，剩余物用醚-己烷结晶得到固体（0.84g），该固体用异丙醚-二氯甲烷重结晶得到标题化合物（无色固体，0.5g）。
m.p.192-194℃：1H NMR（CDCl3）δ9.2（s，1H），8.17（d，J＝4.1Hz，1H），7.83（s，1H），7.71（t，J＝6.5Hz，1H），7.57（d，J＝8.8Hz，1H），6.99（m，3H），5.20（t，J＝8.2Hz，1H），5.0（s，1H），3.91（d，J＝8.8Hz，1H），1.64（s，3H），1.42（s，3H）;13C NMR（CDCl3）158.4，156.9，152.6，146.0，138.8，133.1，132.3，123.1，119.0，118.6，117.7，112.2，104.1，80.2，75.7，51.2，26.4，18.7;IR（KBr）1268.2，1305.5，1489.9，1556.1，1584.2，1679.1，2224.8，2979.7，3063.6，3411.1cm-1.
元素分析 C18H18N4O3·0.66H2O：
C，63.47;H，5.40;N，16.45;
实测值：C，63.37;H，5.31;N，16.55.
实施例19
反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基）（4-吡啶基）-脲
A.4-硝基苯基-（4-吡啶基）氨基甲酸酯
向4-氨基吡啶（2.0g，21.3mmol）的二氯甲烷（20ml）溶液加入氯甲酸4-硝基苯酯（4.3g，21.3mmol）的二氯甲烷（30ml）溶液，随后在氩气气氛下加入吡啶（1.7g，21.3mmol）。反应混合物在室温下搅拌24小时，滤出固体，用二氯甲烷洗涤得到标题A化合物（5.0g，淡黄色固体）。
B.反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（4-吡啶基）-脲
在氩气气氛下，将标题A化合物（1.8g，6.9mmol）与反-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈（按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582页和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194页制备）（1.0g，4.6mmol）的二甲基甲酰胺（10ml）溶液反应，反应混合物在80℃下加热16小时，然后真空下浓缩，剩余物用乙酸乙酯稀释，用水（3×200ml）、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，然后真空浓缩，剩余物用硅胶闪色谱纯化，用丙酮/乙酸乙酯（1∶1）洗脱，得到固体（0.21g）。该固体用乙酸乙酯研制得到标题化合物（0.18g，无色固体）。
m.p.227-228℃：1H NMR（CDCl3）δ8.73（s，1H），8.30（d，J＝5.9Hz，2H），7.58（s，1H），7.35（m，3H），6.79（d，J＝9.8Hz，1H），6.52（d，J＝7.7Hz，1H），5.29（s，1H），4.80（t，J＝9.4Hz，1H），3.53（d，J＝10.0Hz，1H），1.44（s，3H），1.22（s，3H）;13C NMR（CDCl3）156.0，155.7，149.6，146.5，132.1，124.1，117.7，102.9，79.9，73.0，49.6，26.0，18.3;IR（KBr）1267.0，1334.0，1490.6，1532.8，1594.3，1699.5，2226.9，2979.9，3365.4cm-1.
元素分析 C18H18N4O3·0.72H2O：
C，61.53;H，5.58;N，15.94;
实测值：C，61.94;H，5.15;N，15.53.

Claims (4)

1、一种制备式Ⅰ化合物的方法，
Figure 911041109_IMG2
式中A可以是-CH2-、-O-、-NR9-、-S-、-SO-或-SO2-，其中R9是氢或1-4个碳原子的低级烷基；
X是氧或硫；
Y是-NR8、-O-、-S-或-
Figure 911041109_IMG3
；
R1是芳基、芳基烷基、杂环或(杂环)烷基；
R2是氢、羟基或-
Figure 911041109_IMG4
；
R3和R4各自分别是氢、烷基或芳基烷基，或者R3和R4与与之相连的碳原子一起形成一个5-7元碳环；
R5选自H、烷基、囟代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-CONHR、-CONR2、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 (O-烷基)2、
Figure 911041109_IMG6
、囟素、氨基、取代氨基、O-烷基、OCF3、OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，每个上述基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或(环烷基)烷基或囟代烷基；
R6选自H、烷基、囟素、OH、O-烷基、氨基和取代的氨基、O-烷基、OCO烷基、OCONR烷基、NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCON(R)2，每个上述基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基或囟代烷基；
R7和R8各自分别选自氢、烷基、芳基烷基；
或者R1和R8、或者R1和R7、或者R7和R8一起可以形成一个5-7元的饱和或不饱和环，该环可以进一步包括稠合在该5-7元环的两个碳原子上的芳基；
n等于1、2或3；和
R10是氢、羟基、烷基或O-烷基；
该方法包括：
在有机溶剂中，式Ⅲ化合物与式Ⅹ化合物反应，式Ⅲ和Ⅹ如下：
或在有机溶剂中，式Ⅴ化合物与式Ⅹ化合物反应，式Ⅴ和Ⅹ如下：
Ⅴ R1N=C=Z (Z=O，S)
其中Z是氧或硫，
Figure 911041109_IMG8
或在胺催化剂存在下，在有机溶剂中式Ⅵ化合物与式Ⅹ化合物反应，式Ⅵ和Ⅹ如下：
Figure 911041109_IMG9
或在碱存在下，在有机溶剂中式Ⅶ化合物与式Ⅹ化合物反应，式Ⅶ和Ⅹ如下：
Figure 911041109_IMG10
其中X1是羟基或氯，
或在有机溶剂中将Lawesson试剂或P4S10与其中X是氧的式Ⅰ化合物反应，
或在有机溶剂中将氯甲酸4-硝基苯酯和碱与式Ⅺ化合物反应，得到其中R1和R7连在饱和环上的化合物，式Ⅺ如下：
Figure 911041109_IMG12
和在有机溶剂中用碱环化式ⅩⅤ化合物，式ⅩⅤ如下：
Figure 911041109_IMG13
2、按权利要求1的方法，其中
A是-O-;
X是O、S;
Y是NH、CH2;
R1是芳基、芳基烷基、杂环、杂环（烷基）;
R2是羟基、氢;
R3和R4各自是烷基;
R5是吸电子基团;
R6是氢、烷基、O-烷基;和
R7是氢;
R1和R7一起形成一个5-6元环，Y是N-芳基;
R1和R7一起成为芳环的一部分，Y是NH。
3、按权利要求1的方法，其中
A是-O-;
X是O;
Y是NH;
R1是苯基、苯基甲基、吡啶基、3-或4-吡啶基甲基;
R2是反-羟基、氢;
R3和R4各自是甲基;
R5是-CN或-NO2;
R6是氢;和
R7是氢;
R1和R7一起形成一个5元饱和环，Y是N-苯基;
R1和R7一起成为芳环的一部分，Y是NH。
4、权利要求1的化合物，包括选择原料制备出：
反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-苯脲，
反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-苯硫脲，
反-N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯乙酰胺，
[3R-[3α-4β（S＊）]]-N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-α-羟基-苯乙酰胺，
[3S-[3α，4β（R＊）]]-N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-α-羟基-苯乙酰胺，
[3S-[3α，4β（S＊）]]-N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-α-羟基苯乙酰胺，
[3R-[3α，4β（R＊）]]-N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-α-羟基苯乙酰胺，
N-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-N′-苯脲，
N-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-N′-（苯基甲基）脲
反-1-（6-（氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-（苯基甲基）脲，
反-N-[3-（乙酰氧基）-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]-N′-苯脲，
反-1-（6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-苯脲，
反-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4（2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈，
反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-（3-吡啶基）-脲，
反-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-氧-3-苯基-1-咪唑烷基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈，
顺-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-苯脲，
反-N-[3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吡喃-4-基]-N′-苯脲，
反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（2-吡啶基）-脲，
反-1-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（4-吡啶基）-脲。
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