DE60206505T2

DE60206505T2 - Substituierte benzopyranderivate gegen arrhytmie

Info

Publication number: DE60206505T2
Application number: DE60206505T
Authority: DE
Inventors: Yoshio Funabashi-shi OHARA; Kazuhiko Funabashi-shi OHRAI; Kazufumi Funabashi-shi YANAGIHARA; Yukihiro Funabashi-shi SHIGETA; Toru Funabashi-shi TSUKAGOSHI; Toru Yamashita
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 2001-06-25
Filing date: 2002-06-17
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2022-06-18
Also published as: NO20035774L; CN1279036C; KR100869897B1; CZ20033469A3; NZ529916A; KR20040018391A; EP1401823B1; HUP0400362A3; IL159218A0; UA77189C2; RU2291867C2; US20040152763A1; ATE305930T1; EP1401823A1; DE60206505D1; IL159218A; SK15782003A3; WO2003000675A1; CA2450541A1; US7041700B2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Benzopyranderivate mit einem Verlängerungseffekt auf die refraktorische Periode, welche zur Behandlung von Arrhythmie bei Säugern, einschließlich des Menschen, verwendet werden.
Stand der Technik
Als Benzopyranderivate sind 4-Acylaminobenzopyranderivate, die z.B. als Cromakalim bezeichnet werden (JP-OS Sho 58-67 683), bereits bekannt. Diese als Cromakalim bezeichneten 4-Acylaminobenzopyranderivate sind dafür bekannt, den ATP-empfindlichen K⁺-Kanal zu öffnen, um dadurch zur Behandlung von Überdruck und Asthma wirkungsvoll zu sein, die Behandlung von Arrhythmie auf der Basis eines Verlängerungseffekts auf die refraktorische Periode ist allerdings nicht genannt worden.
Indane, Benzopyrane und Analoga davon, die als Kalium-Kanal-Inhibitoren wirken und sich als antiarrhythmische Mittel eignen, sind in WO 00/12 077 beschrieben. S. P. Conners et al. (J. Med. Chem. 34 (1991), S. 1570–1577) betrifft (4-Methansulfonamidophenoxy)propanolamine als potenzielle Klasse III-antiarrhythmische Mittel. Das "Bibliotheken aus Bibliotheken"-Prinzip zur Diversitätssteigerung von Benzopyran-Bibliotheken ist in K. C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc. 122 (2000), S. 9968–9976) diskutiert. In US 5,679,706 ist ein Verfahren zur Behandlung von Ischämie (Blutleere) und Arrhythmie beschrieben, wobei eine Kombination aus einem Kalium-Kanal-Öffner und einer antiarrhythmischen Verbindung der Klasse III verabreicht wird. EP 0 462 761 A2 betrifft Benzopyranderivate und heterocyclische Analoga davon als antiischämische Mittel.
Bisher haben herkömmliche antiarrhythmische Mittel, die einen Verlängerungseffekt auf die refraktorische Periode als Hauptmechanismus aufweisen (wie Klasse I-Arzneien der Antiarrhythmiemittel-Klassifikation gemäß Vaughan Williams oder wie d-Sotalol, das zur Klasse III gehört) therapeutische Probleme insofern aufgewiesen, als sie eine hoch gefährliche Arrhythmie induzierten, die zum plötzlichen Tod aus solchen Vorfällen wie Punktverzerrungen (torsades de pointes) u.a. wegen einer Verlängerung des Wirkpotenzials im Ventrikularmuskel (Herzmuskel) in Korrelation mit einem Verlängerungseffekt auf die refraktorische Periode führte. Somit sind Behandlungsmittel mit weniger Gegenwirkung in hohem Maße erwünscht gewesen.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen mit einem Verlängerungseffekt auf die refraktorische Periode untersucht, der eher selektiv für den Atriummuskel (Vorkammermuskel) als für den Ventrikularmuskel (Herzkammermuskel) ist, und sie haben herausgefunden, dass die Verbindung der Formel (1) oder der Formel (2) den Verlängerungseffekt auf die refraktorische Periode, welcher selektiv für den Atriummuskel ist, ohne jeden Einfluss auf die refraktorische Periode und das Wirkpotential im Ventrikularmuskel aufweist.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben Benzopyranderivate intensiv und sorgfältig untersucht und dabei in überraschender Weise herausgefunden, dass die Verbindung der Formel (1) oder der Formel (2) den starken Verlängerungseffekt auf die refraktorische Periode zur Verwendung als antiarrhythmisches Mittel aufweist. Somit ist die vorliegende Erfindung erfolgreich abgeschlossen worden.
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzopyranderivte der Formel (1') oder der Formel (2'):
worin gilt:
R¹ und R² stellen, unabhängig von einander, ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe dar (worin die Alkylgruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkoxy- oder einer Hydroxylgruppe substituiert ist);
R³ stellt eine Hydroxy- oder C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe dar;
R⁴ stellt ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe dar;
R⁵ stellt eine Alkylgruppe dar, ausgewählt aus Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 1-Methyl-n-pentyl, 1,1,2-Trimethyl-n-propyl, 1,2,2-Trimethyln-propyl, 3,3-Dimethyl-n-butyl, substituiert mit einer C_6-14-Aryl- oder Heteroarylgruppe [worin die genannte Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe und die genannte C_6-14-Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen R⁷ substituiert sind (worin die Gruppe R⁷ ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, Formyl-, Formamid-, Amino-, C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxygruppe (worin die genannte C_1-6-Alkyl- und C_1-6-Alkoxygruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sind), eine C_3-6-Cycloalkyl-, C_1-6-Alkylamino-, Di-C_1-6-alkylamino-, C_1-6-Alkylcarbonylamino-, C_1-6-Alkylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-6-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-6-alkylaminocarbonyl-, C_1-6-Alkylcarbonyl-, C_1-6-Alkoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-6-Alkylsulfonyl- oder eine Benzoylgruppe darstellt (worin die genannte Benzoylgruppe gegebenenfalls mit einer C_1-6-Alkylgruppe, C_1-6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe oder mit einer Cyanogruppe substituiert ist))];
R⁶ stellt eine C_1-6-Alkylgruppe (worin die genannte Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, Carboxyl-, Amino-, C_1-6-Alkylamino-, Di-C_1-6-alkylamino-, C(O)OR⁸-, NHSO₂R⁸-, C(O)NH₂-, C(O)NHR⁸- oder mit einer C(O)NR⁸R⁹-Gruppe substituiert ist (worin R⁸ und R⁹, unabhängig von einander, eine mit einer C_6-14-Aryl- oder Heteroarylgruppe oder mit einer C_1-6-Alkylgruppe substituierte C_1-6-Alkylgruppe darstellen)), eine C_1-6-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine C(O)NH₂-, eine C(O)NHR⁸- oder eine C(O)NR⁸R⁹-Gruppe dar (worin R⁸ und R⁹, unabhängig von einander, eine mit einer C_6-14-Aryl- oder Heteroarylgruppe oder mit einer C_1-6-Alkylgruppe substituierte C_1-6-Alkylgruppe darstellen);
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkbestandteil umfasst:
Ein Benzopyranderivat der Formel (1) oder der Formel (2):
worin gilt:
R¹ und R² stellen, unabhängig von einander, ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe dar (worin die Alkylgruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkoxy- oder einer Hydroxylgruppe substituiert ist); R³ stellt eine Hydroxyl- oder C_1-6-Alkoxycarbonyloxygruppe dar;
R⁴ stellt ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe dar;
R⁵ stellt eine mit einer C_6-14-Aryl- oder Heteroarylgruppe substituierte C_1-6-Alkylgruppe [worin die genannte C_1-6-Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer Hydroxyl- oder Methylgruppe und die genannte C_6-14-Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen R⁷ substituiert sind (worin die Gruppe R⁷ ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, Formyl-, Formamid-, Amino-, C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxygruppe (worin die genannte C_1-6-Alkyl- und C_1-6-Alkoxygruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sind), eine C_3-6-Cycloalkyl-, C_1-6-Alkylamino-, Di-C_1-6-alkylamino-, C_1-6-Alkylcarbonylamino-, C_1-6-Alkylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-6-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-6-alkylaminocarbonyl-, C_1-6-Alkylcarbonyl-, C_1-6-Alkoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-6-Alkylsulfonyl-, Carboxyl- oder eine Benzoylgruppe darstellt (worin die Benzoylgruppe gegebenenfalls mit einer C_1-6-Alkylgruppe, C_1-6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitro- oder mit einer Cyanogruppe substituiert ist))] oder eine geradkettige C_5-8-Alkylgruppe dar (worin die genannte C_5-8-Alkylgruppe gegebenenfalls mit einem Fluoratom oder einer Hydroxylgruppe substituiert ist);
R⁶ stellt eine C_1-6-Alkylgruppe (worin die genannte Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, Carboxyl-, Amino-, C_1-6-Alkylamino-, Di-C_1-6-alkylamino-, C(O)OR⁸-, NHSO₂R⁸-, C(O)NH₂-, C(O)NHR⁸- oder mit einer C(O)NR⁸R⁹-Gruppe substituiert ist (worin R⁸ und R⁹, unabhängig von einander, eine mit einer C_6-14-Aryl- oder Heteroarylgruppe oder mit einer C_1-6-Alkylgruppe substituierte C_1-6-Alkylgruppe darstellen)), eine
C_1-6-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitro-, C(O)NH₂-, C(O)NHR⁸- oder eine C(O)NR⁸R⁹-Gruppe dar (worin R⁸ und R⁹, unabhängig von einander, eine mit einer C_6-14-Aryl- oder Heteroarylgruppe oder mit einer C_1-6-Alkylgruppe substituierte C_1-6-Alkylgruppe darstellen);
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
Die Verbindung gemäß der Erfindung weist den starken Verlängerungseffekt auf die refraktorische Periode auf und ist als Arznei zur Behanldung einer Arrhythmie verwendbar.
Die jeweiligen Substituenten für die Verbindung (1) gemäß der vorliegenden Erfindung werden nun konkret definiert.
Dabei bedeuten des Weiteren "n" normal, "i" iso, "s" sekundär, "t" tertiär, "c" cyclo, "o" ortho, "m" meta und "p" para in der vorliegenden Beschreibung.
Beispiele der C_1-6-Alkylgruppe sind solche Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 1-Methyl-n-pentyl, 1,1,2-Trimethyl-n-propyl, 1,2,2-Trimethyl-n-propyl, 3,3-Dimethyl-n-butyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Cyanomethyl, Hydroxymethyl und dgl..
Bevorzugt können Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und n-Butyl genannt werden.
Beispiele des Halogenatoms sind das Fluor-, Chlor-, Brom- und das Jodatom. Bevorzugt können das Fluor-, Chlor- und das Bromatom genannt werden.
Beispiele der C_1-6-Alkoxygruppe sind solche Gruppen wie Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, 1-Pentyloxy, 2-Pentyloxy, 3-Pentyloxy, i-Pentyloxy, Neopentyloxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Hexyloxy, 2-Hexyloxy, 3-Hexyloxy, 1-Methyl-n-pentyloxy, 1,1,2-Trimethyl-n-propoxy, 1,2,2-Trimethyl-n-propoxy, 3,3-Dimethyl-n-butoxy und dgl..
Bevorzugt können Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und i-Propoxy genannt werden.
Beispiele der C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe sind solche Gruppen wie Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, i-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy, i-Butylcarbonyloxy, s-Butylcarbonyloxy, t-Butylcarbonyloxy, 1-Pentylcarbonyloxy, 2-Pentylcarbonyloxy, 3-Pentylcarbonyloxy, i-Pentylcarbonyloxy, Neopentylcarbonyloxy, t-Pentylcarbonyloxy, 1-Hexylcarbonyloxy, 2-Hexylcarbonyloxy, 3-Hexylcarbonyloxy, 1-Methyl-n-pentylcarbonyloxy, 1,1,2-Trimethyl-n-propylcarbonyloxy, 1,2,2-Trimethyl-n-propylcarbonyloxy, 3,3-Dimethyl-n-butylcarbonyloxy und dgl..
Bevorzugt können Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, i-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und t-Butylcarbonyloxy genannt werden.
Beispiele der C_6-14-Arylgruppe sind solche Gruppen wie Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und dgl..
Bevorzugt kann Phenyl genannt werden.
Beispiele der Heteroarylgruppe sind solche Gruppen wie 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyranyl, 3-Pyranyl, 4-Pyranyl, 2-Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl, 4-Benzofuranyl, 5-Benzofuranyl, 6-Benzofuranyl, 7-Benzofuranyl, 1-Isobenzofuranyl, 4-Isobenzofuranyl, 5-Isobenzofuranyl, 2-Benzothienyl, 3-Benzothienyl, 4-Benzothienyl, 5-Benzothienyl, 6-Benzothienyl, 7-Benzothienyl, 1-Isobenzothienyl, 4-Isobenzothienyl, 5-Isobenzothienyl, 2-Chromenyl, 3-Chromenyl, 4-Chromenyl, 5-Chromenyl, 6-Chromenyl, 7-Chromenyl, 8-Chromenyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 3-Isooxazolyl, 4-Isooxazolyl, 5-Isooxazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyradinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 1-Indolizinyl, 2-Indolizinyl, 3-Indolizinyl, 5-Indolizinyl, 6-Indolizinyl, 7-Indolizinyl, 8-Indolizinyl, 1-Isoindolyl, 4-Isoindolyl, 5-Isoindolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 4-Indolyl, 5-Indolyl, 6-Indolyl, 7-Indolyl, 1-Indazolyl, 2-Indazolyl, 3-Indazolyl, 4-Indazolyl, 5-Indazolyl, 6-Indazolyl, 7-Indazolyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 8-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 6-Isochinolyl, 7-Isochinolyl, 8-Isochinolyl, 1-Phthalazinyl, 5-Phthalazinyl, 6-Phthalazinyl, 2-Naphthyridinyl, 3-Naphthyridinyl, 4-Naphthyridinyl, 2-Chinoxalinyl, 5-Chinoxalinyl, 6-Chinoxalinyl, 2-Chinazolinyl, 4-Chinazolinyl, 5-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 7-Chinazolinyl, 8-Chinazolinyl und dgl..
Bevorzugt können 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl genannt werden.
Beispiele der C_3-6-Cycloalkylgruppe sind solche Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dgl..
Bevorzugt können Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl genannt werden.
Beispiele der C_1-6-Alkylaminogruppen sind solche Gruppen wie Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamino, c-Propylamino, n-Butylamino, i-Butylamino, s-Butylamino, t-Butylamino, c-Butylamino, 1-Pentylamino, 2-Pentylamino, 3-Pentylamino, i-Pentylamino, Neopentylamino, t-Pentylamino, c-Pentylamino, 1-Hexylamino, 2-Hexylamino, 3-Hexylamino, c-Hexylamino, 1-Methyl-n-pentylamino, 1,1,2-Trimethyl-n-propylamino, 1,2,2-Trimethyl-n-propylamino, 3,3-Dimethyl-n-butylamino und dgl..
Bevorzugt können Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamino und n-Butylamino genannt werden.
Beispiele der Di-C_1-6-Alkylaminogruppe sind solche Gruppen wie Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino, Di-c-propylamino, Di-n-butylamino, Di-i-butylamino, Di-s-butylamino, Di-t-butylamino, Di-c-butylamino, Di-1-pentylamino, Di-2-pentylamino, Di-3-pentylamino, Di-i-pentylamino, Di-neopentylamino, Di-t-pentylamino, Di-c-pentylamino, Di-1-hexylamino, Di-2-hexylamino, Di-3-hexylamino, Di-c-hexylamino, Di-(1-methyl-n-pentyl)amino, Di-(1,1,2-trimethyl-n-propyl)amino, Di-(1,2,2-trimethyl-n-propyl)amino, Di-(3,3-dimethyl-n-butyl)amino, Methyl(ethyl)amino, Methyl(n-propyl)amino, Methyl(i-propyl)amino, Methyl(c-propyl)amino, Methyl(n-butyl)amino, Methyl(i-butyl)amino, Methyl(s-butyl)amino, Methyl(t-butyl)amino, Methyl(c-butyl)amino, Ethyl(n-propyl)amino, Ethyl(i-propyl)amino, Ethyl(c-propyl)amino, Ethyl(n-butyl)amino, Ethyl(i-butyl)amino, Ethyl(s-butyl)amino, Ethyl(t-butyl)amino, Ethyl(c-butyl)amino, n-Propyl(i-propyl)amino, n-Propyl(c-propyl)amino, n-Propyl(n-butyl)amino, n-Propyl(i-butyl)amino, n-Propyl(s-butyl)amino, n-Propyl(t-butyl)amino, n-Propyl(c-butyl)amino, i-Propyl(c-propyl)amino, i-Propyl(n-butyl)amino, i-Propyl(i-butyl)amino, i-Propyl(s-butyl)amino, i-Propyl(t-butyl)amino, i-Propyl(c-butyl)amino, c-Propyl(n-butyl)amino, c-Propyl(i-butyl)amino, c-Propyl(s-butyl)amino, c-Propyl(t-butyl)amino, c-Propyl(c-butyl)amino, n-Butyl(i-butyl)amino, n-Butyl(s-butyl)amino, n-Butyl(t-butyl)amino, n-Butyl(c-butyl)amino, i-Butyl(s-butyl)amino, i-Butyl(t-butyl)amino, i-Butyl(c-butyl)amino, s-Butyl(t-butyl)amino, s-Butyl(c-butyl)amino, t-Butyl(c-butyl)amino und dgl..
Bevorzugt können Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino and Di-n-butylamino genannt werden.
Beispiele der C_1-6-Alkylcarbonylaminogruppe sind solche Gruppen wie Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, i-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, i-Butylcarbonylamino, s-Butylcarbonylamino, t-Butylcarbonylamino, 1-Pentylcarbonylamino, 2-Pentylcarbonylamino, 3-Penylcarbonylamino, i-Pentylcarbonylamino, Neopentylcarbonylamino, t-Pentylcarbonylamino, 1-Hexylcarbonylamino, 2-Hexylcarbonylamino, 3-Hexylcarbonylamino und dgl..
Bevorzugt können Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, i-Propylcarbonylamino and n-Butylcarbonylamino genannt werden.
Beispiele der C_1-6-Alkylsulfonylaminogruppe sind solche Gruppen wie Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, i-Propylsulfonylamino, n-Butylsulfonylamino, i-Butylsulfohylamino, s-Butylsulfonylamino, t-Butylsulfonylamino, 1-Pentylsulfonylamino, 2-Pentylsulfonylamino, 3-Pentylsulfonylamino, i-Pentylsulfonylamino, Neopentylsulfonylamino, t-Pentylsulfonylamino, 1-Hexylsulfonylamino, 2-Hexylsulfonylamino, 3-Hexylsulfonylamino und dgl..
Bevorzugt können Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, i-Propylsulfonylamino und n-Butylsulfonylamino genannt werden.
Beispiele der C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe sind solche Gruppen wie Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, i-Propylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, i-Butylaminocarbonyl, s-Butylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, 1-Pentylaminocarbonyl, 2-Pentylaminocarbonyl, 3-Pentylaminocarbonyl, i-Pentylaminocarbonyl, Neopentylaminocarbonyl, t-Pentylaminocarbonyl, 1-Hexylaminocarbonyl, 2-Hexylaminocarbonyl, 3-Hexylaminocarbonyl und dgl..
Bevorzugt können Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, i-Propylaminocarbonyl und n-Butylaminocarbonyl genannt werden.
Beispiele der Di-C_1-6-alkylaminocarbonylgruppe sind solche Gruppen wie Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl, Di-i-propylaminocarbonyl, Di-c-propylaminocarbonyl, Di-n-butylaminocarbonyl, Di-i-butylaminocarbonyl, Di-s-butylaminocarbonyl, Di-t-butylaminocarbonyl, Di-c-butylaminocarbonyl, Di-1-pentylaminocarbonyl, Di-2-pentylaminocarbonyl, Di-3-pentylaminocarbonyl, Di-i-pentylaminocarbonyl, Dineopentylaminocarbonyl, Di-t-pentylaminocarbonyl, Di-c-pentylaminocarbonyl, Di-1-hexylaminocarbonyl, Di-2-hexylaminocarbonyl, Di-3-hexylaminocarbonyl und dgl..
Bevorzugt können Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl, Di-i-propylaminocarbonyl, Di-c-propylaminocarbonyl und Di-n-butylaminocarbonyl genannt werden.
Beispiele der C_1-6-Alkylcarbonylgruppe sind solche Gruppen wie Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, i-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, i-Butylcarbonyl, s-Butylcarbonyl, t-Butylcarbonyl, 1-Pentylcarbonyl, 2-Pentylcarbonyl, 3-Pentylcarbonyl, i-Pentylcarbonyl, Neopentylcarbonyl, t-Pentylcarbonyl, 1-Hexylcarbonyl, 2-Hexylcarbonyl, 3-Hexylcarbonyl und dgl..
Bevorzugt können Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, i-Propylcarbonyl und n-Butylcarbonyl genannt werden.
Beispiele der C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe sind solche Gruppen wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, i-Butoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 1-Pentyloxycarbonyl, 2-Pentyloxycarbonyl, 3-Pentyloxycarbonyl, i-Pentyloxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, 1-Hexyloxycarbonyl, 2-Hexyloxycarbonyl, 3-Hexyloxycarbonyl und dgl..
Bevorzugt können Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, i-Butoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl genannt werden.
Beispiele der C_1-6-Alkylsulfonylgruppe sind solche Gruppen wie Methansulfonyl, Ethansulfonyl und dgl..
Beispiele der geradkettigen C_5-8-Alkylgruppe sind solche Gruppen wie n-Pentyl, 5-Hydroxy-n-pentyl, 5-Trifluor-n-pentyl, n-Hexyl, 6-Hydroxy-n-hexyl, 6-Trifluor-n-hexyl, n-Heptyl, n-Octyl und dgl..
Bevorzugt können n-Pentyl und n-Hexyl genannt werden.
Als bevorzugte Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können die folgenden Verbindungen genannt werden:

(1) ein Benzopyranderivat der Formel (1) oder der Formel (2) oder pharmazeutisch zulässige Salze davon, worin sowohl R¹ als auch R² eine Methylgruppe, R³ eine Hydroxylgruppe und R⁴ ein Wasserstoffatom darstellen;
(2) ein vorstehend unter (1) beschriebenes Benzopyranderivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin R⁵ eine mit einer C_6-14-Alkylgruppe substituierte C_1-6-Alkylgruppe darstellt;
(3) ein vorstehend unter (2) beschriebenes Benzopyranderivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin R⁶ die Nitrogruppe darstellt;
(4) ein vorstehend unter (3) beschriebenes Benzopyranderivat der Formel (2) oder pharmazeutisch zulässige Salze davon;
(5) ein oben unter (2) beschriebenes Benzopyranderivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin R⁶ die C(O)NH₂-Gruppe darstellt;
(6) ein oben unter (2) beschriebenes Benzopyranderivat oder pharmazeutisch zulässige Salze davon, worin R⁶ die Methylgruppe darstellt.

Konkrete Beispiele der Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in den folgenden Tabellen 1 bis 5 dargestellt, wobei aber die vorliegende Erfindung nicht auf diese Verbindungen eingeschränkt ist. Außerdem bedeuten "Me" die Methylgruppe, "Et" die Ethylgruppe, "Pr" die Propylgruppe, "Bu" die Butylgruppe, "Pen" die Pentylgruppe, "Hex" die Hexylgruppe, "Ph" die Phenylgruppe, "o" "ortho", "m" "meta" bzw. "p" "para".
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 5
Die vorliegende Erfindung weist asymmetrische Kohlenstoffatome an der 3-Position und 4-Position auf, somit liegen auch optische Isomere davon auf der Grundlage der asymmetrischen Kohlenstoffatome vor, und die optisch aktiven Substanzen können ebenfalls zur Anwendung in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, was auch für die razemischen Modifikationen gilt. Ferner können cis- und trans-Isomere auf der Grundlage der Konfiguration an der 3-Position und 4-Position ebenfalls eingeschlossen sein, wobei aber die trans-Isomeren bevorzugt sind.
Ferner können, wenn die Verbindungen in ihre Salze überführt werden, die dann erhältlichen pharmazeutisch zulässigen Salze davon ebenfalls als die Wirkbestandteile verwendet werden.
Beispiele pharmazeutisch zulässiger Salze sind solche Salze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Benzoate, Tartrate, Phosphate, Lactate, Maleate, Fumarate, Malate, Gluconate, Salicylate und dgl..
Bevorzugt können die Hydrochloride, Methansulfonate und Maleate genannt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung wird nun erläutert.
Die Verbindung der Formel (1) oder der Formel (2) ist durch Reaktion einer Verbindung der Formel (2) oder der Formel (4) mit der Verbindung (5) in einem inerten Lösungsmittel erhältlich, wie dargestellt im unten beschriebenen Reaktionsschema.
Die Verbindung der Formel (3) oder der Formel (4) kann gemäß bekannten Verfahren (beschrieben in J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; sowie in JP-OSsen Sho 56-57 785, Sho 56-57 786, Sho 58-188 880, Hei 2-141, Hei 10-87 650 und Hei 11-209 366 und dgl.) synthetisiert werden:
Als Lösungsmittel, die in der Reaktion der Verbindung der Formel (3) oder der Formel (4) mit der Verbindung (5) verwendet werden, können die folgenden genannt werden:
Lösungsmittel vom Sulfoxid-Typ, z.B. Dimethylsulfoxid; Lösungsmittel vom Amid-Typ, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Lösungsmittel vom Ether-Typ, z.B. Ethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran; Lösungsmittel vom Halogen-Typ, z.B. Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan; Lösungsmittel vom Nitril-Typ, z.B. Acetonitril und Propionitril; Lösungsmittel vom aromatischen Kohlenwasserstoff-Typ, z.B. Benzol und Toluol; Lösungsmittel vom Kohlenwasserstoff-Typ, z.B. Hexan und Heptan; sowie Lösungsmittel vom Ester-Typ, z.B. Ethylacetat. Ferner kann die Reaktion auch in der Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, vorzugsweise können aber Lösungsmittel vom Ether- und Nitril-Typ genannt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen im Bereich von –80°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionslösungsmittels, vorzugsweise beträgt sie –10 bis 100°C.
Das Molverhältnis der Reaktionsmaterialien liegt im Bereich von 0,5 bis 20,0 und vorzugsweise von 1,0 bis 10,0 für Verbindung (5)/Verbindung (3) oder für Verbindung (5)/Verbindung (4).
Ein Säure-Katalysator kann in der Reaktion verwendet werden.
Beispiele der verwendeten Säure-Katalysatoren sind solche Säuren wie anorganische Säuren, z.B. Salz- und Schwefelsäure, und Lewis-Säuren, z.B. Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Perchlorsäure, Lithiumperchlorat, Lithiumbromid und Ytterbiumtrifluormethansulfonat, und dgl..
Bevorzugt können Lithiumbromid, Perchlorsäure und Lithiumperchlorat genannt werden.
Die Verbindungen der Formel (2) sind nach Diazotierung der Verbindung der Formel (6) und anschließender reduktiver Entaminierungsreaktion, dargestellt im unten beschriebenen Reaktionsschema (beschrieben in JP-OS Sho 52-91 866) erhältlich.
Die Verbindungen der Formel (6) können gemäß bekannten Verfahren (beschrieben in J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127 J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; sowie in JP-OSsen Sho 56-57 785, Sho 56-57 786, Sho 58-188 880, Hei 2-141, Hei 10-87 650 und Hei 11-209 366, 2001-151 767 und dgl.) synthetisiert werden.
Beispiele der zur Diazotierung verwendeten Säure sind solche Säuren, wie Salz-, Schwefelsäure und dgl..
Beispiele des zur reduktiven Entaminierungsreaktion des Diazoniumsalzes verwendeten reduzierenden Mittels sind solche Mittel wie Alkohol, z.B. Methanol und Ethanol, Hypophosphorsäure, Natriumborhydrid und dgl., wobei aber Hypophosphorsäure bevorzugt ist.
Synthesen optisch aktiver Verbindungen unter den Verbindungen der Formel (1) oder der Formel (2) können unter Anwendung optischer Auflösungsverfahren durchgeführt werden (JP-OS Hei 3-141 286, US 5,097,037 und EP 0 409 165 ).
Des Weiteren können Synthesen optisch aktiver Verbindungen der Formel (3) oder der Formel (4) durch Anwendung asymmetrischer Syntheseverfahren durchgeführt werden (JP-PS Hei 5-507 645, JP-OS Hei 5-301 878, JP-OS Hei 7-285 983, EP 0 535 377 und US 5,420,314 ).
Wie oben beschrieben, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung herausgefunden, dass die Verbindungen der Formel (1) oder der Formel (2) einen starken Verlängerungseffekt auf die refraktorische Periode zeigen und ergeben. Der Verlängerungseffekt auf die refraktorische Periode ist einer der Mechanismen anti-arrhythmischer Wirkung und stellt einen wichtigen Indikator dar, der zur Beurteilung der Auswirkungen bei klinischer Arrhythmie herangezogen werden kann. Herkömmliche anti-arrhythmische Mittel, die den Verlängerungseffekt auf die refraktorische Periode als den Hauptmechanismus aufweisen (wie d-Sotalol, das zur Klasse III der Antiarrhythmie-Mittel-Klassifikation gemäß Vaughan Williams gehört), haben insofern therapeutische Probleme ergeben, als sie hoch gefährliche Arrhythmie induzierten, die zum plötzlichen Tod aus solchen Vorfällen wie Punktverzerrungen (torsades de pointes) u.a. wegen einer Verlängerung des Wirkpotenzials im Ventrikularmuskel in Korrelation zum Verlängerungseffekt auf die refraktorische Periode führte und somit zu einem therapeutischen Problem bei Arrhythmie hauptsächlich des Atrialmuskels wurde (wie supraventrikulare Tachykardie, Vorhofflimmern, Vorhoffibrillation und dgl.).
Zur Lösung der Probleme haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Untersuchungen mit Verbindungen durchgeführt, die einen Verlängerungseffekt auf die refraktorische Periode zeigen und ergeben, welcher selektiver für den Atriummuskel als für den Ventrikularmuskel ist, und sie haben dabei herausgefunden, dass die Verbindungen der Formel (1) oder der Formel (2) den Verlängerungseffekt für die refraktorische Periode aufweisen, welcher für den Atriummuskel selektiv ist, und zwar ohne jeden Einfluss auf die refraktorische Periode und das Wirkpotenzial im Ventrikularmuskel. Der Unterschied zwischen den Erkenntissen der Erfinder der vorliegenden Erfindung und denen aus dem Stand der Technik beruht darauf, dass der für den Atriummuskel selektive Verlängerungseffekt für die refraktorische Periode durch diese Verbindungsgruppe bereitgestellt wird, was sich durch die Tatsachen belegen lässt, dass kein Einfluss auf die Periode der Wirkpotenzialdauer eines isolierten Ventrikularmuskels und kein Einfluss auf QT im Elektrokardiogramm eines betäubten Tieres bestehen. Daher zeigen und ergeben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung keine induzierende Wirkung einer Arrhythmie im Ventrikularmuskel und vermögen somit einen Beitrag zu einer viel sichereren Anwendung bei hauptsächlicher Arrhythmie des Atrialmuskels im Vergleich zum Stand der Technik zu leisten. Die vorliegende technische Erkenntis ist für therapeutische oder vorbeugende Anwendungen als Mittel gegen Vorhoffibrillation, Vorhofflimmern und gegen Vorhoftachykardie von Vorteil, betreffend paroxysmale, chronische, prä-, intra- oder postoperative Vorhofarrhythmie, Vorbeugung und Verhinderung fortschreitender Embolien wegen Arrhythmie atrialer Natur, Vorbeugung und Verhinderung fortschreitender Herzkammerarrhythmie oder Tachykardie aus Vorhofarrhythmie oder Tachykardie sowie Abwendung der lebensbedrohenden Prognose wegen der vorbeugenden Wirkung auf eine Vorhofarrhythmie oder Tachykardie, die zur Herzkammerarrhythmie oder Tachykardie führen.
Durch die vorliegende Erfindung werden eine pharmazeutische Zusammensetzung oder eine veterinäre pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (1) oder der Formel (2) in einer wirkungsvollen Menge für die einschlägigen Behandlungen enthalten.
Als Verabreichungsformen für die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung können parenterale Verabreichungsformen wie Injektionen (subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Infektionen), Salben, Suppositorien, Aerosile und dgl., und orale Verabreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Körner, Pillen Sirup, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und dgl. genannt werden.
Die oben beschriebene pharmazeutische oder veterinäre pharmazeutische Zusammensetzung enthält die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in einer Menge von ca. 0,01 bis 99,5 und vorzugsweise von 0,1 bis 30%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Zusätzlich zur Verbindung der vorliegenden Erfindung oder zur die Verbindung enthaltenden Zusammensetzung können weitere pharmazeutische oder veterinäre pharmazeutisch wirksame Verbindungen enthalten sein.
Ferner können die Zusammensetzungen eine Vielzahl von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten.
Die Menge der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, die bei klinischer Verabreichung angewandt wird, kann abhängig vom Alter, Gewicht und der Empfindlichkeit des Patienten, symptomatischen Bedingungen und dgl. schwanken, wobei aber die wirkungsvolle Menge bei klinischer Verabreichung ganz allgemein ca. 0,003 bis 1,5 und vorzugsweise 0,01 bis 0,6 g pro Tag für einen Erwachsenen beträgt. Nötigenfalls kann allerdings auch eine Menge außerhalb des oben genannten Bereichs angewandt werden.
Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung wird zur Verabreichung durch herkömmliche pharmazeutische Mittel und Maßnahmen formuliert und zubereitet.
D.h., Tabletten, Kapseln, Körner und Pillen werden zur oralen Verabreichung unter Verwendung von Exzipienten wie von Saccharose, Lactose, Glucose, Stärke und von Mannit, von Bindemitteln wie von Hydroxypropylcellulose, Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanth, Methylcellulose und von Polyvinylpyrrolidon, von Zerfallförderungsmitteln wie von Stärke, Carboxymethylcellulose oder ihrem Calciumsalz, mikrokristalliner Cellulose und von Polyethylenglykol, von Schmiermitteln wie von Talkum, Magnesium- oder Calciumstearat und von Silica, von Gleitmitteln wie von Natriumlaurat und Glycerin und dgl. hergestellt und zubereitet.
Die Injektionen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirup- und Aerosol-Produkte werden unter Verwendung von Lösungsmitteln für die Wirkkomponenten, wie von Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol und von Polyethylenglykol, von oberflächenaktiven Mitteln wie von Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureester und von Polyoxyethylenether von hydriertem Rizinusöl und Lecithin, von Suspendiermitteln, wie von Carboxymethylcellulose-Natriumsalz, Cellulosederivaten wie Methylcellulose, Tragacanth und von natürlichen Gummiprodukten wie Gummi arabicum, sowie von Konservierungsmitteln, wie von p-Hydroxybenzoesäureestern, Benzalkoniumchlorid und von Sorbinsäuresalzen, und dgl. hergestellt und zubereitet.
Für Salbenprodukte, die transdermal adsorptive Pharmazeutika darstellen, werden z.B. weiße Vaseline, flüssiges Paraffin, höhere Alkohole, Makrogol-Salben, hydrophile Salben, wässrige Gel-Typ-Grundlagen und dgl. verwendet.
Suppositorien werden durch Verwendung von z.B. Kakao-Fetten, Polyethylenglykol, Lanolin, Fettsäuretriglycerid, Kokosnussöl, Polysorbat und dgl. hergestellt und zubereitet.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird nun im Detail durch die folgenden Beispiele noch weiter erläutert, die vorliegende Erfindung ist aber nicht auf diese Beispiele eingeschränkt.
Ferner bedeutet der Salen-Mangan-Komplex eine optisch aktive Verbindung der folgenden Formel, die gemäß einem Verfahren ähnlich dem in JP-OS Hei 7-285 983 beschriebenen synthetisiert wurde:
Außerdem wurde die Verbindung (3R*,4S*)-6-Amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-(2'-phenethylamino)-2H-1-benzopyran-3-ol, die als die Ausgangsverbindung im Synthesebeispiel 6 verwendet wird, durch Erhitzen der gemäß dem in JP-OS 2001-151 767 beschriebenen Verfahren synthetisierten Verbindung (Synthesebeispiel 72) in Ethanol und 35%iger Salzsäure hergestellt.
[Synthesebeispiele] Bezugssynthesebeispiel 1 (3R*,4R*)-6-Cyano-3,4-epoxi-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung (34 mL) aus Ethylacetat, enthaltend 3,4 g (18 mmol) 6-Cyano-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (synthetisiert gemäß dem Verfahren, beschrieben in SYNTHESIS, 1995, 707), wurden ein Salen-Mangan-Komplex (0,56 g, 0,54 mmol), 4-(3-Phenylpropyl)pyridinoxid (0,42 g, 1,8 mmol) und wässrige Natriumhypochlorit-Lösung (21 g, 12,8 Gew.-%, 36 mmol) bei Raumtemperatur gegeben, worauf das Ganze 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Celite-Filtration unter Zugabe von Wasser wurde die organische Phase abgetrennt, mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan:Aceton = 5:1) gereinigt und dann aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, um 2,05 g der beabsichtigten Verbindung in hellbraunen Kristallen zu erhalten (Ausbeute = 57%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,30 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,54 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H)
MS (EI) m/z: 145 (bp), 201
F. = 145,3–146,6°C
[α]_D ²⁵ = 74,7 (c = 1,0, CHCl₃)
Bezugssynthesebeispiel 2 (3R*,4R*)-3,4-Epoxi-6-ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung (2 mL) aus Ethylacetat, enthaltend 100 mg (0,53 mmol) 6-Ethyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (synthetisiert gemäß dem Verfahren, beschrieben in JP-OS Sho 62-273 972), wurden ein Salen-Mangan-Komplex (17 mg, 0,016 mmol), 4-(3-Phenylpropyl)pyridinoxid (12 mg, 0,053 mmol) und wässrige Natriumhypochlorit-Lösung (0,96 g, 1,14 kg/mol, 1,1 mmol) bei Raumtemperatur gegeben, worauf das Ganze 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Celite-Filtration unter Zugabe von Wasser wurde die organische Phase abgetrennt, mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform) gereinigt, um 75 mg der beabsichtigten Verbindung in brauner öliger Substanz zu erhalten (Ausbeute = 69%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,21–1,24 (m, 6H), 1,57 (s, 3H), 2,54–2,59 (m, 2H), 3,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H) Bezugssynthesebeispiel 3 (3R*,4R*)-3,4-Epoxi-3,4-dihydro-6-methyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,23 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,69–7,14 (m, 3H)
MS (EI) m/z: 135 (bp), 189 [M – 1]⁺
Bezugssynthesebeispiel 4 (3R*,4S*)-6-Cyano-4-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol
Zu einer Lösung (13 mL) aus Acetonitril, enthaltend die in Bezugssynthesebeispiel 1 synthetisierte Verbindung (1,3 g, 6,5 mmol) und Lithiumperchlorat (2,8 g, 26 mmol), wurde 2-Phenylethylamin (3,3 mL, 26 mmol) bei Raumtemperatur gegeben, worauf das Ganze 1 h lang bei 65°C gerührt wurde. Nach Zugabe von Ethylacetat wurde die organische Phase mit Wasser und mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um 1,88 g der beabsichtigten Verbindung in brauner öliger Substanz zu erhalten (Ausbeute = 90%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,76–2,97 (m, 5H), 3,50 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22–7,41 (m, 7H)
MS (EI) m/z: 202 (bp), 323 [M + 1]⁺
Bezugssynthesebeispiel 5 (3R*,4S*)-6-Cyano-4-[2-(4-fluorphenyl)ethylamino]-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol
Die Verbindung wird mit 2-(4-Fluorphenyl)ethylamin gemäß einem Verfahren ähnlich dem im Bezugssynthesebeispiel 4 beschriebenen synthesiert.
Ausbeute = 91%
Braune ölige Substanz
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,19 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,74–2,94 (m, 5H), 3,51 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01–7,07 (m, 2H), 7,16–7,21 (m, 2H), 7,36–7,42 (m, 2H)
MS (EI) m/z: 109, 132 (bp), 269, 340 [M]⁺
Bezugssynthesebeispiel 6 (3R*,4S*)-6-Cyano-4-[2-(2-fluorphenyl)ethylamino]-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol
Die Verbindung wurde mit 2-(2-Fluorphenyl)ethylamin gemäß einem Verfahren ähnlich dem in Bezugssynthesebeispiel 4 beschriebenen synthesiert.
Ausbeute = 73%
Braune ölige Substanz
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,74–2,94 (m, 5H), 3,50 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01–7,41 (m, 6H)
MS (EI) m/z: 109, 160 (bp), 268, 341 [M + 1]⁺
Synthesebeispiel 1 (3R*,4S*)-4-[2-(4-Chlorphenyl)ethylaminol]-6-ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol
Zu einer Lösung (0,30 mL) aus Acetonitril, enthaltend die in Bezugssynthesebeispiel 2 synthetisierte Verbindung (59 mg, 0,29 mmol) und Lithiumperchlorat (0,38 g, 1,2 mmol), wurde 2-(4-Chlorphenyl)ethylamin (0,21 mL, 1,2 mmol) bei Raumtemperatur gegeben, worauf das Ganze 2 h lang bei 65°C gerührt wurde. Nach Zugabe von Ethylacetat wurde die organische Phase mit Wasser und wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform:Ethylacetat = 5:1) gereinigt, um 36 mg der beabsichtigten Verbindung als braunen Feststoff zu erhalten (Ausbeute = 34%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,15–1,20 (m, 6H), 1,47 (s, 3H), 2,51 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 2,77–2,84 (m, 4H), 3,52 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,68–7,30 (m, 7H)
MS (EI) m/z: 290 (bp), 341, 358 [M – 1]⁺
Synthesebeispiel 2 (3R*,4S*)-4-[2-(4-Chlorphenyl)ethylamino]-3,4-dihydro-6-methyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol
Die Verbindung wurde mit der in Bezugssynthesebeispiel 3 synthetisierten Verbindung gemäß einem Verfahren ähnlich dem im Synthesebeispiel 1 beschriebenen synthetisiert.
Ausbeute = 60%
Farblose Kristalle
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,16 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,77–2,83 (m, 5H), 3,50–3,59 (m, 2H), 6,66–7,28 (m, 7H)
MS (FAB) m/z: 346 [M]⁺ (bp)
F. = 133–135°C
Synthesebeispiel 3 (3R*,4S*)-6-Carbamoyl-4-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol
Zu einer Lösung (7,2 mL) aus Dimethylsulfid, enthaltend die in Bezugssynthesebeispiel 4 synthetisierte Verbindung (1,44 g, 4,47 mmol), wurden unter Eis-Kühlung eine 1%ige wässrige Wasserstoffperoxid-Lösung (1,44 mL) und Kaliumcarbonat (93 mg, 0,67 mmol) gegeben, worauf das Ganze 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe einer kleinen Menge Wasser und dann von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Ganze über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillierten des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus einem Ethylacetat-Hexan-Lösungsmittel umkristallisiert, um 1,28 g der beabsichtigten Verbindung in farblosen Kristallen zu erhalten (Ausbeute = 84%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,10 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,72–2.83 (m, 4H), 3,54 (dd, J = 5,2, 9,1 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22–7,41 (m, 5H), 7,61 (dd, J = 1,9, 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H)
MS (EI) m/z: 267 (bp), 341 [M + 1]⁺
F. = 162,0–162,5°C
Synthesebeispiel 4 (3R*,4S*)-6-Carbamoyl-4-[2-(4-fluorphenyl)ethylamino]-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol
Die Verbindung wurde mit der im Bezugssynthesebeispiel 5 synthetisierten Verbindung gemäß einem Verfahren ähnlich dem in Synthesebeispiel 3 beschriebenen synthetisiert.
Ausbeute = 79%
Farblose Kristalle
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,10 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,54–2,83 (m, 4H), 3,54 (dd, J = 5,1, 8,9 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04–7,10 (m, 2H), 7,21–7,26 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H)
MS (EI) m/z: 177 (bp), 286, 358 [M]⁺
F. = 186,5–189,3°C
Synthesebeispiel 5 (3R*,4S*)-6-Carbamoyl-4-[2-(4-fluorphenyl)ethylamino]-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol
Die Verbindung wurde mit der im Bezugssynthesebeispiel 6 synthetisierten Verbindung gemäß einem Verfahren ähnlich dem in Synthesebeispiel 3 beschriebenen synthetisiert.
Ausbeute = 34%
Farblose Kristalle
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,10 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,20–2,80 (m, 4H), 3,54–3,63 (m, 2H), 5,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07–7,29 (m, 4H), 7,61 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H)
MS (EI) m/z: 286 (bp), 359 [M + 1]⁺
F. = 149,0–152,1°C
Synthesebeispiel 6 (3R*,4S*)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-(2'-phenethylamino)-2H-1-benzopyran-3-ol-Maleat

Zu einer gemischten Lösung aus Essigsäure (135 mL) und 4 mol/L Salzsäure (135 mL), enthaltend (3R*,4S*)-6-Amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-(2'-phenethylamino)-2H-1-benzopyran-3-ol (45 g, 125,9 mmol), wurde eine wässrige Natriumnitrit-Lösung (8,69 g, 125,9 mmol, gelöst in 45 mL Wasser) bei –20°C 30 min lang getropft, worauf eine 50%ige Phosphorsäure-Lösung (225 mL) zugetropft wurde. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf 0°C angehoben, worauf das Ganze 1 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 10 mol/L wässrigen Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt (pH = 12) und mit Ethylacetat extrahiert, worauf die organische Phase mit 1 mol/L wässrigem Natriumhydroxid, wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (Hexan:Ethylacet = 5:1), und es wurde die beabsichtigte Verbindung des freien Typs in brauner öliger Substanz erhalten. Als Nächstes wurde eine Ethanol-Lösung (172 mL), enthaltend Maleinsäure (13,5 g, 115 mmol), in eine Ethanol-Lösung (345 mL), enthaltend die Verbindung des freien Typs, unter Rückfluss getropft. Die Reaktionslösung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden filtriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um die beabsichtigte Substanz zu ergeben (41,3 g, 72%ige Ausbeute).
Hellgelbe Kristalle, F. = 201–202°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,87–3,05 (m, 3H), 3,23–3,26 (m, 1H), 3,35 (br. s, 1H), 3,97 (dd, J = 4,7 und 9,0 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,21 (br. s, 1H), 7,20–7,35 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 7,84 (s, 2H)
MS (EI) m/z; 343 [M + 1]⁺, 105 (bp) [Zubereitungsbeispiele] Zubereitungsbeispiel 1 Tablette:

Verbindung gemäß der Erfindung	10 g
Lactose	260 g
mikrokristalline Cellulose	600 g
Maisstärke	350 g
Hydroxypropylcellulose	100 g
CMC-Ca	150 g
Magnesiumstearat	30 g
Gesamtgewicht	1.500 g

Die vorgenannten Bestandteile wurden mit einem herkömmlichen Verfahren vermischt, und es wurden 10.000 mit Zucker überzogene Tabletten, jeweils enthaltend 1 mg Wirkbestandteil pro Tablette, hergestellt. Zubereitungsbeispiel 2 Kapsel:

Verbindung gemäß der Erfindung 10 g

Lactose 440 g

mikrokristalline Cellulose 1.000 g

Magnesiumstearat 50 g

Gesamtgewicht 1.500 g
Die folgenden Bestandteile wurden mit einem herkömmlichen Verfahren vermischt und dann in Gelatinekapseln eingefüllt, um 10.000 Kapseln, jeweils enthaltend 1 mg Wirkbestandteil pro Kapsel, herzustellen. Zubereitungsbeispiel 3 Weichkapsel:

Verbindung gemäß der Erfindung 10 g

PEG 400 479 g

gesättigtes Fettsäuretriglycerid 1.500 g

Pfefferminzöl 1 g

Polysorbat 80 10 g

Gesamtgewicht 2.000 g
Die vorgenannten Bestandteile wurden mit einem herkömmlichen Verfahren vermischt und in Nr. 3-Weichgelatinekapseln eingefüllt, um 10.000 Weichkapseln, jeweils enthaltend 1 mg Wirkbestandteil pro Kapsel, herzustellen. Zubereitungsbeispiel 4 Salbe:

Verbindung gemäß der Erfindung 1,0 g

flüssiges Paraffin 10,0 g

Cetanol 20,0 g

weiße Vaseline 68,4 g

Ethylparaben 0,1 g

1-Menthol 0,5 g

Gesamtgewicht 100,0 g
Die vorgenannten Bestandteile wurden mit einem herkömmlichen Verfahren vermischt, um eine 1%ige Salbe zu erhalten. Zubereitungsbeispiel 5 Suppositorium:

Verbindung gemäß der Erfindung 1 g

Witepsol H15 478 g

Witepsol W35 520 g

Polysorbat 80 1 g

Gesamtgewicht 1.000 g
Die vorgenannten Bestandteile wurden in der Schmelze mit einem herkömmlichen Verfahren vermischt, in Suppositorien-Behältnisse gegossen und zur Verfestigung abgekühlt, und es wurden 1.000 Suppositorien (1 g), jeweils enthaltend 1 mg Wirkbestandteil pro Suppositorium, hergestellt. Zubereitungsbeispiel 6 Injektion:

Verbindung gemäß der Erfindung 1 mg

Destilliertes Wasser zur Injektion 5 mL
Diese wurde durch Auflösen bei Anwendung verwendet.
[Pharmakologisches Testbeispiel]
Auswirkungen auf die effektive refraktorische Periode
Verfahren
Hunde wurden mit Pentobarbitalnatrium betäubt, und es wurden eine Thorakotomie entlang der Mittellinie unter einem Beatmungsgerät durchgeführt und der Einschnitt auf dem Perikardium zur Freilegung des Nerzes vorgenommen. Das EKG wurde mit bipolaren Elektroden aufgenommen, die auf der Oberfläche der rechten atrialen freien Wand, des rechten atrialen Aurikels und der rechten ventrikularen freien Wand angeordnet worden waren. Die Vagalnerven wurden mit einer Elektrostimulationsvorrichtung mit Nichrom-Drähten stimuliert, die in die Vagalnerven im Hals bilateral eingeführt worden waren. Die Bedingungen zur Elektrostimulation der Vagalnerven wurden so festgelegt, dass die RR-Intervalle am EKG um ca. 100 ms im Vergleich mit denjenigen vor dem Start der Stimulation verlängert wurden.
Die atrialen und ventrikularen effektiven refraktorischen Perioden wurden mit S1-S2-Extrastimulus-Technik bei einer Basis-Zykluslänge von 300 ms während der bilateralen Vagalnervenstimulation mit einem programmierbaren Elektrostimulator ermittelt und bestimmt. Auf einen Zug von 10 Basisstimuli (S1) folgte ein vorzeitigter Extrastimulus (S2) bei 2-facher diastolischer Schwelle. Das S1-S2-Intervall wurde nach einander um 2 ms abgesenkt, und die effektive refraktorische Periode wurde als derjenige Punkt definiert, bei dem S2 versagte, eine fortgepflanzte Reaktion zu erzeugen.
Zur Bewertung der Effekte der Arznei wurden die atrialen und ventrikularen effektiven refraktorischen Perioden vor Verabreichung der Arznei ermittelt, und es wurden die jeweiligen Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,3 mg/kg verabreicht und die atrialen und ventrikularen effektiven refraktorischen Perioden 5 min nach der Verabreichung bestimmt.
Die Ergebnisse wurden als die Verlängerungszeit auf bzw. für die atrialen und ventrikularen effektiven refraktorischen Perioden, d.h. [effektive refraktorische Periode nach Arzneiverabreichung] – [effektive refraktorische Periode vor Arzneiverabreichung] (ms), dargestellt und angegeben:
Tabelle 6:
Ergebnisse
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten den Verlängerungseffekt auf bzw. für die effektive refraktorische Periode, welcher für das Atrium (die Vorkammer) selektiv ist.
Effekt der Erfindung
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen und ergeben den Verlängerungseffekt für die effektive refraktorische Periode, welcher für das Atrium selektiv ist, sie können somit als anti-atriale Fibrillationsmittel und supraventrikulares antiarrhythmisches Mittel verwendet werden und sind als Pharmazeutika nützlich. Da die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ferner nur einen geringen Einfluss auf das Ventrikel (die Herzkammer) ausüben, vermögen sie zu sicheren Behandlungen der vorgenannten arrhythmischen Bedingungen einen Beitrag zu leisten.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend als Wirkstoff ein Benzopyranderivat der Formel (1) oder der Formel (2):
worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkylgruppe darstellen (worin die Alkylgruppe gegebenenfalls mit Halogenatom, C_1-6-Alkoxygruppe oder Hydroxygruppe substituiert sein kann); R³ Hydroxygruppe oder C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe darstellt; R⁴ Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkylgruppe darstellt; R⁵ darstellt: C_1-6-Alkylgruppe, substituiert mit C_6-14-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe [worin die C_1-6-Alkylgruppe gegebenenfalls mit Hydroxygruppe, Methylgruppe substituiert sein kann, und die C_6-14-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 R⁷ substituiert sein kann (worin R⁷ darstellt: ein Halogenatom, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Hydroxygruppe, Formylgruppe, Formamidgruppe, Aminogruppe, C_1-6-Alkylgruppe, C_1-6-Alkoxygruppe (worin die C_1-6- Alkylgruppe, C_1-6-Alkoxygruppe gegebenenfalls mit Halogenatom substituiert sein kann), C_3-6-Cycloalkylgruppe, C_1-6-Alkylaminogruppe, Di-C_1-6-alkylaminogruppe, C_1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, C_1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, Aminocarbonylgruppe, C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, Di-C_1-6-alkylaminocarbonylgruppe, C_1-6-Alkylcarbonylgruppe, C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, Aminosulfonylgruppe, C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, Carboxylgruppe oder Benzoylgruppe (worin die Benzoylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann mit C_1-6-Alkylgruppe, C_1-6-Alkoxygruppe, Halogenatom, Nitrogruppe oder Cyanogruppe))] oder geradkettige C_5-8-Alkylgruppe (worin die C_5-8-Alkylgruppe gegebenenfalls mit Fluoratom oder Hydroxygruppe substituiert sein kann); R⁶ darstellt: C_1-6-Alkylgruppe (worin die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann mit Hydroxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, C_1-6-Alkylaminogruppe, Di-C_1-6-alkylaminogruppe, C(O)OR⁸, NHSO₂R⁸, C(O)NH₂, C(O)NHR⁸ oder C(O)NR⁸R⁹ (worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander mit C_6-14-Arylgruppe substituierte C_1-6-Alkylgruppe oder Heteroarylgruppe oder C_1-6-Alkylgruppe darstellen)), C_1-6-Alkoxygruppe, Halogenatom, Nitrogruppe, C(O)NH₂, C(O)NHR⁸ oder C(O)NR⁸R⁹ (worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander C_1-6-Alkylgruppe substituiert mit C_6-14-Arylgruppe, oder Heteroarylgruppe oder C_1-6-Alkylgruppe darstellen)]; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin in Formel (1) oder (2) sowohl R¹ als auch R² Methylgruppe darstellen, R³ Hydroxygruppe darstellt und R⁴ Wasserstoffatom darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin in Formel (1) oder (2) R⁵ mit C_6-14-Arylgruppe substituierte C_1-6-Alkylgruppe darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, worin in Formel (1) oder (2) R⁶ Nitrogruppe darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, worin das Benzopyranderivat dargestellt ist durch Formel (2) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, worin in Formel (1) oder (2) R⁶ C(O)NH₂ darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, worin in Formel (1) oder (2) R⁶ Methylgruppe darstellt.
Verwendung eines Benzopyranderivats der Formel (1) oder (2) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Arrhythmie.
Benzopyranderivat der Formel (1') oder der Formel (2'):
worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkylgruppe darstellen (worin die Alkylgruppe gegebenenfalls mit Halogenatom, C_1-6-Alkoxygruppe oder Hydroxygruppe substituiert sein kann; R³ Hydroxygruppe oder C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe darstellt; R⁴ Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkylgruppe darstellt; R⁵ darstellt: eine Alkylgruppe, die ausgewählt ist aus Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 1-Methyl-n-pentyl, 1,1,2-Trimethyl-n-propyl, 1,2,2-Trimethyl-n-propyl, 3,3-Dimethyl-n-butyl, substituiert mit C_6-14-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe [worin die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann mit Hydroxygruppe, und die C_6-14-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 R⁷ (worin R⁷ darstellt: ein Halogenatom, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Hydroxygruppe, Formylgruppe, Formamidgruppe, Aminogruppe, C_1-6-Alkylgruppe, C_1-6-Alkoxygruppe (worin die C_1-6-Alkylgruppe, C_1-6-Alkoxygruppe gegebenenfalls mit Halogenatom substituiert sein kann), C_3-6-Cycloalkylgruppe, C_1-6-Alkylaminogruppe, Di-C_1-6-alkylaminogruppe, C_1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, C_1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, Aminocarbonylgruppe, C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, Di-C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, C_1-6-Alkylcarbonylgruppe, C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, Aminosulfonylgruppe, C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, Carboxylgruppe oder Benzoylgruppe (worin die Benzoylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann mit C_1-6-Alkylgruppe, C_1-6-Alkoxygruppe, Halogenatom, Nitrogruppe oder Cyanogruppe))]; R⁶ darstellt: C_1-6-Alkylgruppe (worin die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann mit Hydroxygrupope, Carboxylgruppe, Aminogruppe, C_1-6-Alkylaminogruppe, Di-C_1-6-alkylaminogruppe, C(O)OR⁸, NHSO₂R⁸, C(O)NH₂, C(O)NHR⁸ oder C(O)NR⁸R⁹ (worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander mit C_6-14-Arylgruppe substituierte C_1-6-Alkylgruppe oder Heteroarylgruppe oder C_1-6-Alkylgruppe darstellen)), C_1-6-Alkoxygruppe, Halogenatom, C(O)NH₂, C(O)NHR⁸ oder C(O)NR⁸R⁹ (worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander C_1-6-Alkylgruppe substituiert mit C_6-14-Arylgruppe, oder Heteroarylgruppe oder C_1-6-Alkylgruppe darstellen); oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.