KR100869897B1 - 부정맥 치료용 치환 벤조피란 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것으로, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬 그룹, R3는 하이드록실 그룹 또는 C1-6 알킬카르보닐옥시 그룹, R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬 그룹, R5는 C6-14 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C1-6 알킬 그룹, R6는 C1-6 알킬 그룹, C1-6 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹, C(O)NH2, C(O)NHR8 또는 C(O)NR8R9이다. 상기 화합물은 항부정맥제로 유용하다.
화학식 1 화학식 2
Figure 112003049467636-pct00029
Figure 112003049467636-pct00030
부정맥, 벤조피란, 불응기, 심방, 심실

Description

부정맥 치료용 치환 벤조피란 유도체{Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia}
본 발명은 인간을 포함한 포유류의 부정맥(arrhythmia) 치료를 위해 사용되는 불응기(refractory period)의 지속 효과를 갖는 치환 벤조피란 유도체에 관한 것이다.
크로마칼림(Cromakalim)에 의해 예시된 4-아크릴아미노벤조피란 유도체가 벤조피란 유도체로 알려져 있다(일본 특개소 제58-67683호). 상기 크로마칼림에 의해 예시된 4-아크릴아미노벤조피란 유도체는 ATP 민감 K+ 채널을 열어 고혈압 및 천식 치료에 효과적이나, 불응기의 지속 효과를 기초로 한 부정맥 치료에 대해서는 언급되지 않았다.
오늘날에는, 주요 기작으로 불응기의 지속 효과를 갖는 통상적인 항-부정맥제(보간 윌리엄에 따른 항부정맥제 분류의 클래스 Ⅰ 약물, 또는 클래스 Ⅲ에 속하는 d-소타롤)는 불응기의 지속 효과와 상관있는 심실 근육의 활동 전위의 지속성에 의해 토사드 드 포인트(torsades de pointes)와 같은 급사를 야기하는 매우 위험한 부정맥을 유도하게 되어 치료학적으로 문제가 있었다. 따라서, 역효과를 줄일수 있 는 치료제가 매우 요구되어 왔다.
본 발명의 발명자들은 심실 근육보다는 심방 근육에서 선택적으로 불응기의 지속 효과를 갖는 화합물을 연구하였고, 불응기 및 심실 근육에서의 활동 전위에 어떠한 영향도 없이 심방 근육에 선택적으로 불응기의 지속 효과를 갖는 하기 화학식 1 및 화학식 2의 화합물을 발견하였다.
본 발명의 발명자들은 벤조피란 유도체를 열심히 연구하였고, 항부정맥제로 매우 유용한 불응기의 강한 지속 효과를 갖는 하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물을 발견하였다. 따라서, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112003049467636-pct00001
Figure 112003049467636-pct00002
상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬 그룹이고(여기서 상기 알킬 그룹은 선택적으로 할로겐 원자, C1-6 알콕시 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있다);
R3는 하이드록실 그룹 또는 C1-6 알킬카르보닐옥시 그룹이며;
R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬 그룹이고;
R5는 C6-14 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C1-6 알킬 그룹[여기서 상기 C1-6 알킬 그룹은 선택적으로 하이드록실 그룹, 메틸 그룹으로 치환될 수 있으며, 상기 C6-14 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 1 내지 3 R7으로 치환될 수 있다(여기서 R7은 선택적으로 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 포밀 그룹, 포름아마이드 그룹, 아미노 그룹, C1-6 알킬 그룹, C1-6 알콕시 그룹(여기서 상기 C1-6 알킬 그룹, C1-6 알콕시 그룹은 선택적으로 할로겐 원자로 치환될 수 있다), C3-6 사이클로알킬 그룹, C1-6 알킬아미노 그룹, 디-C1-6 알킬아미노 그룹, C1-6 알킬카르보닐아미노 그룹, C1-6 알킬설포닐아미노 그룹, 아미노카르 보닐 그룹, C1-6 알킬아미노카르보닐 그룹, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐 그룹, C1-6 알킬카르보닐 그룹, C1-6 알콕시카르보닐 그룹, 아미노설포닐 그룹, C1-6 알킬설포닐 그룹, 카르복실 그룹 또는 벤조일 그룹(여기서 상기 벤조일 그룹은 선택적으로 C1-6 알킬 그룹, C1-6 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹 또는 시아노 그룹일 수 있다)으로 치환될 수 있다)] 또는 직쇄 C5-8 알킬 그룹(여기서 상기 C5-8 알킬 그룹은 선택적으로 불소 원자 또는 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있다)이며;
R6는 C1-6 알킬 그룹(여기서 상기 알킬 그룹은 선택적으로 하이드록실 그룹, 카르복실 그룹, 아미노 그룹, C1-6 알킬아미노 그룹, 디-C1-6 알킬아미노 그룹, C(O)OR8, NHSO2R8, C(O)NH2, C(O)NHR8, 또는 C(O)NR 8R9(여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 C6-14 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C1-6 알킬 그룹 또는 C1-6 알킬 그룹이다.)으로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹, C(O)NH2, C(O)NHR8, 또는 C(O)NR8R9(여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 C6-14 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C1-6 알킬 그룹 또는 C1-6 알킬 그룹이다)이다.
본 발명에 따른 화합물은 불응기의 강한 지속 효과를 가지며 부정맥 치료용 원료로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 1에 대한 각각의 치환기를 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
또한, 본 명세서에서 "n"은 정상, "i"는 이소, "s"는 2차, "t"는 3차, "c"는 사이클로, "o"는 올쏘, "m"은 메타 및 "p"는 파라를 의미한다.
C1-6 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸프로필, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-메틸-n-펜틸, 1,1,2-트리메틸-n-프로필, 1,2,2-트리메틸-n-프로필, 3,3-디메틸-n-부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 시아노메틸, 하이드록시메틸 및 이의 유도체이다.
바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 n-부틸을 언급할 수 있다.
할로겐의 예는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요드 원자이다. 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 언급할 수 있다.
C1-6 알콕시 그룹은 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 1-펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시, i-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-헥실옥시, 2-헥실옥시, 3-헥실옥시, 1-메틸-n-펜틸옥시, 1,1,2-트리메틸-n-프로폭시, 1,2,2,-트리메틸-n-프로폭시, 3,3-디메틸-n-부톡시 및 이의 유도체이다.
바람직하게, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 i-프로폭시를 언급할 수 있다.
C1-6 알킬카르보닐옥시 그룹의 예는 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, i-프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, i-부틸카르보닐옥시, s-부틸카르보닐옥시, t-부틸카르보닐옥시, 1-펜틸카르보닐옥시, 2-펜틸카르보닐옥시, 3-펜틸카르보닐옥시, i-펜틸카르보닐옥시, 네오펜틸카르보닐옥시, t-펜틸카르보닐옥시, 1-헥실카르보닐옥시, 2-헥실카르보닐옥시, 3-헥실카르보닐옥시, 1-메틸-n-펜틸카르보닐옥시, 1,1,2-트리메틸-n-프로필카르보닐옥시, 1,2,2-트리메틸-n-프로필카르보닐옥시, 3,3-디메틸-n-부틸카르보닐옥시 및 이의 유도체이다.
바람직하게, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, i-프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시 및 t-부틸카르보닐옥시를 언급할 수 있다.
C6-14 아릴 그룹의 예는 페닐, 바이페닐일, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 이의 유도체이다.
바람직하게, 페닐을 언급할 수 있다.
헤테로아릴 그룹의 예는 2-티에닐 그룹, 3-티에닐 그룹, 2-퓨릴 그룹, 3-퍼릴 그룹, 2-피라닐 그룹, 3-피라닐 그룹, 4-피라닐 그룹, 2-벤조퓨라닐 그룹, 3-벤조퓨라닐 그룹, 4-벤조퓨라닐 그룹, 5-벤조퓨라닐 그룹, 6-벤조퓨라닐 그룹, 7-벤조퓨라닐 그룹, 1-이소벤조퓨라닐 그룹, 4-이소벤조퓨라닐 그룹, 5-이소벤조퓨라닐 그룹, 2-벤조티에닐 그룹, 3-벤조티에닐 그룹, 4-벤조티에닐 그룹, 5-벤조티에틸 그룹, 6-벤조티에닐 그룹, 7-벤조티에닐 그룹, 1-이소벤조티에닐 그룹, 4-이소벤조 티에닐 그룹, 5-이소벤조티에닐 그룹, 2-크롬에닐 그룹, 3-크롬에닐 그룹, 4-크롬에틸 그룹, 5-크롬에닐 그룹, 6-크롬에틸 그룹, 7-크롬에틸 그룹, 8-크롬에틸 그룹, 1-피롤릴 그룹, 2-피롤릴 그룹, 3-피롤릴 그룹, 1-이미다졸릴 그룹, 2-이미다졸릴 그룹, 4-이미다졸릴 그룹, 1-피라졸릴 그룹, 3-피라졸릴 그룹, 4-피라졸릴 그룹, 2-티아졸릴 그룹, 4-티아졸릴 그룹, 5-티아졸릴 그룹, 3-이소티아졸릴 그룹, 4-이소티아졸릴 그룹, 5-이소티아졸릴 그룹, 2-옥사졸릴 그룹, 4-옥사졸릴 그룹, 5-옥사졸릴 그룹, 3-이소옥사졸릴 그룹, 4-이소옥사졸릴 그룹, 5-이소옥사졸릴 그룹, 2-피리딜 그룹, 3-피리딜 그룹, 4-피리딜 그룹, 2-피라디닐 그룹, 2-피리미디닐 그룹, 4-피리미디닐 그룹, 5-피리미디닐 그룹, 3-피리다지닐 그룹, 4-피리다지닐, 1-인돌리지닐 그룹, 2-인돌리지닐 그룹, 3-인돌리지닐 그룹, 5-인돌릴지닐 그룹, 6-인돌리지닐 그룹, 7-인돌릴지닐 그룹, 8-인돌릴지닐 그룹, 1-이소인돌릴 그룹, 4-이소인돌릴 그룹, 5-이소인돌릴 그룹, 1-인돌릴 그룹, 2-인돌릴 그룹, 3-인돌릴 그룹, 4-인돌릴 그룹, 5-인돌릴 그룹, 6-인돌릴 그룹, 7-인돌릴 그룹, 1-인다졸릴 그룹, 2-인다졸릴 그룹, 3-인다졸릴 그룹, 4-인다졸릴 그룹, 5-인다졸릴 그룹, 6-인다졸릴 그룹, 7-인다졸릴 그룹, 2-퀴놀릴 그룹, 3-퀴놀릴 그룹, 4-퀴놀릴 그룹, 5-퀴놀릴 그룹, 6-퀴놀릴 그룹, 7-퀴놀릴 그룹, 8-퀴놀릴 그룹, 1-이소퀴놀릴 그룹, 3-이소퀴놀릴 그룹, 4-이소퀴놀릴 그룹, 5-이소퀴놀릴 그룹, 6-이소퀴놀릴 그룹, 7-이소퀴놀릴 그룹, 8-이소퀴놀릴 그룹, 1-프탈라지닐 그룹, 5-프탈라지닐 그룹, 6-프탈라지닐 그룹, 2-나프티리디닐 그룹, 3-나프티리디닐 그룹, 4-나프티리디닐 그룹, 2-퀴녹살리닐 그룹, 5-퀴녹살리닐 그룹, 6-퀴녹살리닐 그룹, 2-퀴 나졸리닐 그룹, 4-퀴나졸리닐 그룹, 5-퀴나졸리닐 그룹, 6-퀴나졸리닐 그룹, 7-퀴나졸리닐 그룹, 8-퀴나졸리닐 그룹 및 이의 유도체이다.
바람직하게, 2-피리딜 그룹, 3-피리딜 그룹 및 4-피리딜 그룹을 언급할 수 있다.
C3-6 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 이의 유도체이다.
바람직하게, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로헥실을 언급할 수 있다.
C1-6 알킬아미노 그룹의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, c-프로필아미노, n-부틸아미노, i-부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, c-부틸아미노, 1-펜틸아미노, 2-펜틸아미노, 3-펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, t-펜틸아미노, c-펜틸아미노, 1-헥실아미노, 2-헥실아미노, 3-헥실아미노, c-헥실아미노, 1-메틸-n-펜틸아미노, 1,1,2-트리메틸-n-프로필아미노, 1,2,2-트리메틸-n-프로필아미노, 3,3-디메틸-n-부틸아미노 및 이의 유도체이다.
바람직하게는, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노 및 n-부틸아미노를 언급할 수 있다.
디-C1-6 알킬아미노 그룹의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노,디-i-프로필아미노, 디-c-프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-i-부틸아미노, 디-s-부틸아미노, 디-t-부틸아미노, 디-c-부틸아미노, 디-1-펜틸아미노, 디-2-펜틸 아미노, 디-3-펜틸아미노, 디-i-펜틸아미노, 디-네오핀텔아미노, 디-t-펜틸아미노, 디-c-펜틸아미노, 디-1-헥실아미노, 디-2-헥실아미노, 디-3-헥실아미노, 디-c-헥실아미노, 디-(1-메틸-n-펜틸)아미노, 디-(1,1,2-트리메틸-n-프로필)아미노, 디-(1,2,2-트리메틸-n-프로필)아미노, 디-(3,3-디메틸-n-부틸)아미노, 메틸(에틸)아미노, 메틸(n-프로필)아미노, 메틸(i-프로필)아미노, 메틸(c-프로필)아미노, 메틸(n-부틸)아미노, 메틸(i-부틸)아미노, 메틸(s-부틸)아미노, 메틸(t-부틸)아미노, 메틸(c-부틸)아미노, 에틸(n-프로필)아미노, 에틸(i-프로필)아미노, 에틸(c-프로필)아미노, 에틸(n-부틸)아미노, 에틸(i-부틸)아미노, 에틸(s-부틸)아미노, 에틸(t-부틸)아미노, 에틸(c-부틸)아미노, n-프로필(i-프로필)아미노, n-프로필(c-프로필)아미노, n-프로필(n-부틸)아미노, n-프로필(i-부틸)아미노, n-프로필(s-부틸)아미노, n-프로필(t-부틸)아미노, n-프로필(c-부틸)아미노, i-프로필(c-프로필)아미노, i-프로필(n-부틸)아미노, i-프로필(i-부틸)아미노, i-프로필(s-부틸)아미노, i-프로필(t-부틸)아미노, i-프로필(c-부틸)아미노, c-프로필(n-부틸)아미노, c-프로필(i-부틸)아미노, c-프로필(s-부틸)아미노, c-프로필(t-부틸)아미노, c-프로필(c-부틸)아미노, n-부틸(i-부틸)아미노, n-부틸(s-부틸)아미노, n-부틸(t-부틸)아미노, n-부틸(c-부틸)아미노, i-부틸(s-부틸)아미노, i-부틸(t-부틸)아미노, i-부틸(c-부틸)아미노, s-부틸(t-부틸)아미노, s-부틸(c-부틸)아미노, t-부틸(c-부틸)아미노 및 이의 유도체이다.
바람직하게, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-i-프로필아미노 및 디-n-부틸아미노를 언급할 수 있다.
C1-6 알킬카르보닐아미노 그룹의 예는 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, n-프로필카르보닐아미노, i-프로필카르보닐아미노, n-부틸카르보닐아미노, i-부틸카르보닐아미노, s-부틸카르보닐아미노, t-부틸카르보닐아미노, 1-펜틸카르보닐아미노, 2-펜틸카르보닐아미노, 3-펜틸카르보닐아미노, i-펜틸카르보닐아미노, 네오펜틸카르보닐아미노, t-펜틸카르보닐아미노, 1-헥실카르보닐아미노, 2-헥실카르보닐아미노, 3-헥실카르보닐아미노 및 이의 유도체이다.
바람직하게, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, n-프로필카르보닐아미노, i-프로필카르보닐아미노 및 n-부틸카르보닐아미노를 언급할 수 있다.
C1-6 알킬설포닐아미노 그룹의 예는 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, n-프로필설포닐아미노, i-프로필설포닐아미노, n-부틸설포닐아미노, i-부틸설포닐아미노, s-부틸설포닐아미노, t-부틸설포닐아미노, 1-펜틸설포닐아미노, 2-펜틸설포닐아미노, 3-펜틸설포닐아미노, i-펜틸설포닐아미노, 네오펜틸설포닐아미노, t-펜틸설포닐아미노, 1-헥실설포닐아미노, 2-헥실설포닐아미노, 3-헥실설포닐아미노 및 이의 유도체이다.
바람직하게, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, n-프로필설포닐아미노, i-프로필설포닐아미노 및 n-부틸설포닐아미노를 언급할 수 있다.
C1-6 알킬아미노카르보닐 그룹의 예는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, i-프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, i-부틸아미노카르보닐, s-부틸아미노카르보닐, t-부틸아미노카르보닐, 1-펜틸아미노 카르보닐, 2-펜틸아미노카르보닐, 3-펜틸아미노카르보닐, i-펜틸아미노카르보닐, 네오펜틸아미노카르보닐, t-펜틸아미노카르보닐, 1-헥실아미노카르보닐, 2-헥실아미노카르보닐, 3-헥실아미노카르보닐 및 이의 유도체이다.
바람직하게, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보밀, i-프로필아미노카르보닐 및 n-부틸아미노-카르보닐을 언급할 수 있다.
디-C1-6 알킬아미노카르보닐 그룹의 예는 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디-n-프로필아미노카르보닐, 디-i-프로필아미노카르보닐, 디-c-프로필아미노카르보닐, 디-n-부틸아미노카르보닐, 디-i-부틸아미노카르보닐, 디-s-부틸아미노카르보닐, 디-t-부틸아미노카르보닐, 디-c-부틸아미노카르보닐, 디-1-펜틸아미노카르보닐, 디-2-펜틸아미노카르보닐, 디-3-펜틸아미노카르보닐, 디-i-펜틸아미노카르보닐, 디-네오펜틸아미노카르보닐, 디-t-펜틸아미노카르보닐, 디-c-펜틸아미노카르보닐, 디-1-헥실아미노카르보닐, 디-2-헥실아미노카르보닐, 디-3-헥실아미노카르보닐 및 이의 유도체이다.
바람직하게, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디-n-프로필아미노카르보닐, 디-i-프로필아미노카르보닐, 디-c-프로필아미노카르보닐 및 디-n-부틸-아미노카르보닐을 언급할 수 있다.
C1-6 알킬카르보닐 그룹의 예는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, i-부틸카르보닐, s-부틸카르보닐, t-부틸카르보닐, 1-펜틸카르보닐, 2-펜틸카르보닐, 3-펜틸카르보닐, i-펜틸카르보닐, 네 오펜틸카르보닐, t-펜틸카르보닐, 1-헥실카르보닐, 2-헥실카르보닐, 3-헥실카르보닐 및 이의 유도체이다.
바람직하게, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, i-프로필카르보닐 및 n-부틸카르보닐을 언급할 수 있다.
C1-6 알콕시카르보닐 그룹의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 1-펜틸옥시카르보닐, 2-펜틸옥시카르보닐, 3-펜틸옥시카르보닐, i-펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시-카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 1-헥실옥시카르보닐, 2-헥실옥시카르보닐, 3-헥실옥시카르보닐 및 이의 유도체이다.
바람직하게, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐을 언급할 수 있다.
C1-6 알킬설포닐 그룹의 예는 메탄설포닐, 에탄설포닐 및 이의 유도체이다.
직쇄 C5-8 알킬 그룹의 예는 n-펜틸 그룹, 5-하이드록시-n-펜틸 그룹, 5-트리플루오로-n-펜틸 그룹, n-헥실 그룹, 6-하이드록시-n-헥실 그룹, 6-트리플루오로-n-헥실 그룹, n-헵틸 그룹, n-옥틸 그룹 및 이의 유도체이다.
바람직하게, n-펜틸 그룹, n-헥실 그룹을 언급할 수 있다.
본 발명에서 사용된 바람직한 화합물은 다음과 같다.
(1) 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조피란 유도체 또는 이의 약제학적으 로 허용가능한 염, 여기서 R1 및 R2는 메틸 그룹, R3는 하이드록실 그룹 및 R4는 수소 원자를 나타낸다.
(2) (1)에서 기술한 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 여기서, R5는 C6-14 아릴 그룹으로 치환된 C1-6 알킬 그룹을 나타낸다.
(3) (2)에서 기술한 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 여기서 R6는 니트로 그룹을 나타낸다.
(4) 화학식 2의 벤조피란 유도체 또는 (3)에서 기술한 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
(5) (2)에서 기술한 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 여기서 R6는 C(O)NH2를 나타낸다.
(6) (2)에서 기술한 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 여기서 R6는 메틸 그룹을 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 구체적인 예를 하기에 설명하나, 이에 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 또한, "Me"는 메틸 그룹, "Et"는 에틸 그룹, "Pr"은 프로필 그룹, "Bu"는 부틸 그룹, "Pen"은 펜틸 그룹, "Hex"는 헥실 그룹, "Ph"는 페닐 그룹, "o"는 올쏘, "m"은 메타 및 "p"는 파라를 각각 의미한다.
Figure 112003049467636-pct00003
R1 R2 R3 R4 n
H H OH H 0
Me Me OH Me 1
Me Me OH Et 2
Me Me OH n-Pr 3
Me Me OH i-Pr 4
Me Me OH n-Bu 0
Me Me OH i-Bu 1
Me Me OH t-Bu 2
Me Me OH n-Pen 3
Me Me OH n-Hex 4
Me Me OH H 2
Me Me OH ME 2
Me Me OH Et 3
Me Me OCOMe H 2
Me Me OCOEt H 2
Me Me OH H 1
Me Me OH H 2
Me Me OH H 3
Me Me OH H 4
Et Et OH H 2
n-Pr n-Pr OH H 2
i-Pr i-Pr OH H 2
n-Bu n-Bu OH H 2
i-Bu i-Bu OH H 2
t-Bu t-Bu OH H 3
n-Pen n-Pen OH H 3
n-Hex n-Hex OH H 3
CF3 CF3 OH H 3
CH2OCH3 CH2OCH3 OH H 3





Figure 112003049467636-pct00004
R1 R2 R3 R4 n
H H OH H 0
Me Me OH Me 1
Me Me OH Et 2
Me Me OH n-Pr 3
Me Me OH i-Pr 4
Me Me OH n-Bu 0
Me Me OH i-Bu 1
Me Me OH t-Bu 2
Me Me OH n-Pen 3
Me Me OH n-Hex 4
Me Me OH H 2
Me Me OH Me 2
Me Me OH Et 3
Me Me OCOMe H 2
Me Me OCOEt H 2
Me Me OH H 1
Me Me OH H 2
Me Me OH H 3
Me Me OH H 4
Et Et OH H 2
n-Pr n-Pr OH H 2
i-Pr i-Pr OH H 2
n-Bu n-Bu OH H 2
i-Bu i-Bu OH H 2
t-Bu t-Bu OH H 3
n-Pen n-Pen OH H 3
n-Hex n-Hex OH H 3
CF3 CF3 OH H 3
CH2OCH3 CH2OCH3 OH H 3





Figure 112003049467636-pct00005
R1 R2 R3 R4 n
H H OH H 0
Me Me OH Me 1
Me Me OH Et 2
Me Me OH n-Pr 3
Me Me OH i-Pr 4
Me Me OH n-Bu 0
Me Me OH i-Bu 1
Me Me OH t-Bu 2
Me Me OH n-Pen 3
Me Me OH n-Hex 4
Me Me OH H 2
Me Me OH Me 2
Me Me OH Et 3
Me Me OCOMe H 2
Me Me OCOEt H 2
Me Me OH H 1
Me Me OH H 2
Me Me OH H 3
Me Me OH H 4
Et Et OH H 2
n-Pr n-Pr OH H 2
i-Pr i-Pr OH H 2
n-Bu n-Bu OH H 2
i-Bu i-Bu OH H 2
t-Bu t-Bu OH H 3
n-Pen n-Pen OH H 3
n-Hex n-Hex OH H 3
CF3 CF3 OH H 3
CH2OCH3 CH2OCH3 OH H 3





Figure 112003049467636-pct00006
R3 R4 R6
OH H Me
OH Me Et
OH Et n-Pr
OH n-Pr n-Bu
OH i-Pr t-Bu
OH n-Bu n-Pen
OH i-Bu n-Hex
OH t-Bu CH2OH
OH n-Pen CH2NH2
OH n-Hex CH2NHMe
OH H CH2NMe2
OH Me CH2COOEt
OH Et CH2CONH2
OCOMe H MeO
OCOEt H EtO
OH H Cl
OH H F
OH H Br
OH H NO2
OH H CONH2
OH H CONHMe
OH H CONMe2
OH H Me
OH H CONH2
OH H CONH2
OH H CONH2
OH H CONH2
OH H CONH2
OH H CONH2




Figure 112003049467636-pct00007
R3 R4
OH p-F
OH p-Cl
OH p-Br
OH m-F
OH m-Cl
OH o-F
OH o-Cl
OH p-NO2
OH p-CN
OH p-OH
OH m-OH
OH o-OH
OH p-CHO
OCOMe p-CONH2
OCOEt p-NH2
OH p-F
OH p-OMe
OH o-OMe
OH p-cHex
OH p-NHMe
OH p-NMe2
OH p-NHCOMe
OH p-COMe
OH p-F
OH p-Cl
OH m-F
OH m-Cl
OH o-F
OH o-Cl
본 발명에 따른 화합물은 3-위치 및 4-위치에 비대칭 탄소 원자를 가지므로 비대칭 탄소 원자를 기초로한 이의 광학 이소머가 존재하며, 라세믹 변형과 같은 광학 활성 물질을 또한 본 발명의 응용분야에서 사용할 수 있다. 또한, 3-위치 및 4-위치의 배열을 기초로한 시스- 및 트랜스-이소머를 포함하며, 트랜스-이소머가 바람직하다.
또한, 상기 화합물은 이의 염을 형성할 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 활성 성분으로 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 이의 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로프로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 타트레이트, 포스페이트, 락테이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 말레이트, 글루코네이트, 살리실레이티 및 이의 유도체이다.
바람직하게, 하이드로클로라이드, 메탄설포네이트 및 말리에이트를 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 다음과 같다.
상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 하기의 반응식 1에 나타낸 바와 같이 불활성 용매하에서 하기 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure 112003049467636-pct00008
Figure 112003049467636-pct00009
Figure 112003049467636-pct00010
하기 화학식 3 또는 화학식 4는 종래 알려진 방법에 따라 합성할 수 있다(J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397에 기술된 방법 참조; 또한 일본 특개소 제56-57785호, 일본 특개소 제56-57786호, 일본 특개소 제58-188880호, 일본 특개평 제2-141호, 일본 특개평 제10-87650호 및 일본 특개평 제11-209366호 및 이의 유사물 참조).
Figure 112003049467636-pct00011
상기 반응식 1의 화학식 3 또는 화학식 4와 화학식 5의 반응에서 사용된 용매를 하기에 설명하였다.
설폭사이드 타입 용매는 디메틸설폭사이드가 있으며; 아미드 타입 용매는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드가 있으며; 에테르 타입 용매는 에틸에테르, 디메톡시에탄 또는 테트라하이드로퓨란이 있고; 할로겐 타입 용매는 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄이 있으며; 니트릴 타입 용매는 아세토니트릴 및 프로피오니트릴이 있고; 아로마틱 하이드로카본 타입 용매는 벤젠 및 톨루엔이 있으며; 하이드로카본 타입 용매는 헥산 및 헵탄이 있고; 및 에스테르 타입 용매는 에틸아세테이트가 있다. 또한, 상기 반응은 용매 없이 수행될 수 있다. 바람직하게, 에테르 타입 용매 및 니트릴 타입 용매를 언급할 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -80℃ 내지 반응 용매의 환류 온도이며, 바람 직하게는 -10 내지 100℃이다.
상기 반응 물질의 몰 비율은 화학식 5/화학식 3 또는 화학식5/화학식 2에 대해 0.5 내지 20.0이며, 바람직하게는 1.0 내지 10.0이다.
상기 반응식 1에서는 산 촉매를 사용할 수 있다.
상기 산 촉매의 예는 염산 및 황산의 무기산, 알루미늄 클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 합성물, 과염소산, 리튬 퍼콜레이트, 리튬 브로마이드 및 이테르븀 트리플루오로메탄설포네이트의 루이스(Lewis)산 및 이의 유도체를 언급할 수 있다.
바람직하게, 리튬 브로마이드, 과염소산 및 리튬 퍼콜레이트를 언급할 수 있다.
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물의 디아조화를 거치고 환원 탈아미노 반응을 수행하여 얻을 수 있다(일본 특개소 제52-91866호에 기술된 방법).
Figure 112003049467636-pct00012
상기 화학식 6의 화합물은 종래 알려진 방법에 따라 합성될 수 있다(J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194에 기술된 방법 참조; 또한 일본 특개소 제56-57786호, 일본 특개소 제56-57786호, 일본 특개소 제58-188880호, 일본 특개평 제2-141호, 일본 특개평 제10-87650호 및 일본 특개평 제11-209366호, 일본 공개특허 제2001-151767호 및 이의 유사물 참조).
Figure 112003049467636-pct00013
상기 디아조화에 사용된 산의 예로는 염산, 황산 및 이의 유도체가 있다.
상기 디아조늄 염의 환원 탈아미노 반응에 사용된 환원제의 예로는 메탄올 및 에탄올, 차인산(hypophosphorus acid), 소듐 보로하이드라이드 및 이의 유도체가 있으며, 바람직하게는 차인산이다.
화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 중 광학적으로 활성이 있는 화합물의 합성은 광학분해 방법을 사용하여 얻을 수 있다(일본 특개평 제3-141286호, 미국 특허 제5,097,037호 및 유럽 특허 제409,165호).
또한, 화학식 3 또는 화학식 4의 광학적으로 활성있는 화합물의 합성은 비대칭 합성 방법을 사용하여 얻을 수 있다(일본 특개평 제5-507645호, 일본 특개평 제5-301878호, 일본 특개평 제7-285983호, 유럽 공개특허 제535377호 및 미국 특허 제5420314호).
상술한 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 불응기의 강한 지속 효과를 갖음을 발견하였다. 불응기의 지속 효과는 항-부정맥 작용 기작 중 하나이며 임상적인 부정맥에서 효과를 판단할 수 있는 중요한 척도이다. 주요 기작으로 불응기의 지속 효과를 갖는 통상적인 항-부정맥제(보간 윌리엄에 따른 항부정맥제 분류의 클래스 Ⅲ에 속하는 d-소타롤등)는 불응기의 지속 효과와 상관있는 심실 근육에서의 활동 전위의 지속성에 기인하여 토사드 드 포인트와 같은 급사를 일으키는 매우 위험한 부정맥을 야기하여 치료학적인 문제가 있었으며, 따라서 심방 근육의 주요 부정맥(상실성 빈박증, 심방 조동, 심방 세동 및 이의 유사증상)에서 치료학적 문제가 되었다.
상술한 문제를 해결하기 위해, 본 발명의 발명자들은 심실 근육보다는 심방 근육에 선택적으로 불응기의 지속 효과를 갖는 화합물에 대한 연구를 수행하였고, 심실 근육에서 불응기와 활동 전위에 어떠한 영향도 없이 심방 근육에 선택적으로 불응기에 효과를 갖는 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 발견하였다. 본 발명의 발명자들에 의한 발견과 종래 기술간의 차이점은 절연(isolated) 심실 근육의 지속 기간동안 활동 전위상에 어떠한 영향도 없다는 사실로 부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물 그룹은 심방 근육에 선택적으로 불응기의 지속 효과를 제공하고 마취상태 동물의 심전도에서 QT에 어떠한 영향도 없었다. 상술한 바로 부터, 본 발명의 화합물은 심실 근육에서 부정맥 활성을 유도하지 않음을 보여주며, 따라서, 종래 기술과 비교하여 본 발명의 화합물은 심방 근육의 주요 부정맥에서 보다 안전하게 사용될 수 있다. 본 발명의 기술 지식은 발작성, 만성적, 수술전, 수술중 또는 수술후 심방성 부정맥과 관련된 항-심방 세동, 항-심방 조동제 및 항-상실성 빈박증제로써 치료학적 또는 예방학적으로 사용되고, 심방성 부정맥 또는 심급박증으로 부터 심실성 부정맥 또는 심급박증으로의 진행을 예방하고, 심실성 부정맥 또는 심급박증을 야기하는 심방성 부정맥 또는 심급박성에 대한 예방적 활성에 기인한 생명 위협 예후를 막는데 유용하다.
본 발명은 치료 유효량으로 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 또는 가축 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여 방법으로는, 주사(피하, 정맥내, 근육내, 복강내 주사), 연고, 좌약, 연무제 및 이와 유사한 형태의 비경구 투여, 정제, 캡슐, 분말, 환계, 시럽, 용액, 에멀젼, 현탁액 및 이와 유사한 형태의 경구 투여 등을 언급할 수 있다.
상술한 약제학적 또는 가축 약제학적 조성물은 조성물의 총 무게에 기초하여 0.01 내지 99.5%, 바람직하게는 0.1 내지 30%의 양으로 본 발명에 따른 화합물을 함유한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물 이외에도, 약제학적으로 또는 가축 약제학적으로 활성있는 화합물을 함유할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 본 발명에 따른 다수의 화합물을 함유할 수 있다.
임상 투여에 사용되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 나이, 몸무게, 환자의 민감도, 증상 조건 등에 따라 다양하나, 임상적 투여에서 유효량은 일반적으로, 성 인에 대해 하루 당 0.003 내지 1.5g, 바람직하게 0.01 내지 0.6g이다. 그러나, 필요하다면, 상술한 범위를 벗어날 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물은 통상적인 약제학적 방법을 통한 투여를 위해 공식화하였다.
즉, 경구 투여용 정제, 캡슐, 분말 및 환제는 수크로즈, 락토즈, 포도당, 녹말 및 만니톨과 같은 부형제; 하이드록시프로필 셀룰로즈, 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 솔비톨, 트래거캔스(tragacanth), 메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 바인더; 녹말, 카르복시메틸 셀룰로즈 및 이의 칼슘 염, 미정질 셀룰로즈 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 붕해제; 탈크, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및 실리카와 같은 윤활제; 소듐 라우레이트 및 글리세롤과 같은 윤활제등을 사용하여 제조된다.
주사제, 용액, 이멀젼, 현탁액, 시럽 및 연무제는 물, 에틸알콜, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활성 성분을 위한 용매; 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 수소화 비버향 오일의 폴리옥시에틸렌 에테르 및 레시틴과 같은 표면 활성제; 카르복시메틸 소듐 염, 메틸 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유도체, 트래거캔스 및 아라비아 고무와 같은 천연 고무등의 현탁용제; 및 p-하이드록시벤조산 에스테르, 벤잘코늄 클로라이드 및 소르브산 염과 같은 보존제등을 사용하여 제조된다.
연고는 경피성 흡수 약제로, 예를 들어, 백색 바셀린, 액상 파라핀, 고등 알 콜, 매크로골 연고, 친수성 연고, 수성 겔-타입 염기 및 이의 유도체를 사용한다.
좌약은 예를 들어, 코코아 지방, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 지방산 트리글리세라이드, 코코넛 오일, 폴리솔베이트 등을 사용하여 제조된다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 이에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
또한, 살렌 망간 복합체(salen manganese complex)는 일본 특개평 제7-185983호에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 합성된 하기 화학식 7로 표시되는 광학 활성 화합물을 의미한다.
Figure 112003049467636-pct00014
또한, 합성 실시예 6에서 원료 물질로 사용된 (3R *,4S *)-6-아미노-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-7-니트로-4-(2'-펜에틸아미노)-2H-1-벤조피란-3-올은 일본 공개특허 제2001-151767호에 기술된 방법에 따라 합성된 화합물(합성 실시예 72)을 에탄올과 35% 염산에서 가열하여 제조하였다.
비교 합성 실시예 1
(3R *,4S *)-6-시아노-3, 4-에폭시-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1벤조피란
Figure 112003049467636-pct00015
3.4g(18mmol)의 6-시아노-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란(SYNTHSIS, 1995, 707에 기술된 방법에 따라 합성됨)을 함유하는 에틸아세테이트 용액(34㎖)에, 살렌 망간 복합체(0.56g, 0.54mmol), 4-(3-페닐프로필)-피리딘옥사이드)(0.42g, 1.8mmol) 및 수용성 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite) 용액(21g, 12.8중량%, 36mmol)을 상온에서 첨가하고 상온에서 1시간동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 셀라이트(Celite) 여과한 후에, 유기 층을 분리하고, 수용성 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세톤 = 5:1)를 통해 정제하였고, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 밝은 갈색 결정의 원하는 화합물을 2.05g 획득하였다(수율 57%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(s,3 H), 1.60(s, 3H), 3.54(d, J = 4.3Hz, 1H), 3.91(d, J = 4.3Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.53(dd, J = 1.9, 8.5Hz, 1H), 7.65(d, J = 1.9Hz, 1H).
MS(EI) m/z : 145(bp), 201
m.p. 145.3-146.6℃
[α]D 25 = 74.7 (c = 1.0, CHCl3)
비교 합성 실시예 2
(3R *,4S *)-3, 4-에폭시-6-에틸-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란
Figure 112003049467636-pct00016
100㎎(0.53mmol)의 6-에틸-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란(일본 특개소 제62-273972호에 기술된 방법에 따라 합성됨) 용액(2㎖)에, 살렌 망간 복합체(17㎎, 0.016mmol), 4-(3-페닐프로필)-피리딘옥사이드)(12㎎, 0.053mmol) 및 수용성 차아염소산나트륨(0.96g, 1.14㎏/mol, 1.1mmol)을 상온에서 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 셀라이트 여과한 후에, 유기 층을 분리하고, 수용성 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산으로 건조시켰다. 용매를 증류한 후에, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름)로 정제하여 갈색 유질 물질의 원하는 화합물 75㎎을 획득하였다(수율 69%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21 - 1.24(m, 6H), 1.57(s, 3H), 2.54 - 2.59(m, 2H), 3.47(d, J = 4.4Hz, 1H), 3.87(d, J = 4.4Hz, 1H), 6.72(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.66(dd, J = 2.2, 8.2Hz, 1H), 7.20(d, J = 2.2Hz, 1H).
비교 합성 실시예 3
(3R *,4S *)-3, 4-에폭시-3,4-디하이드로-6-메틸-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란
Figure 112003049467636-pct00017
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(s, 3H), 1.57(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.47(d, J = 4.4Hz, 1H), 3.85(d, J = 4.4Hz, 1H), 6.69 - 7.14(m, 3H).
MS (EI) m/z : 135 (bp), 189 {M-1}+.
비교 합성 실시예 4
(3R *,4S *)-6-시아노-4-(2-페닐에틸아미노)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
Figure 112003049467636-pct00018
비교 합성 실시예 1에서 합성된 화합물(1.3g, 6.5mmol)과 차아염소산리튬(2.8g, 26mmol)을 함유하는 아세토니트릴 용액(13㎖)에, 2-페닐에틸 아민(3.3㎖, 26mmol)을 상온에서 첨가하고 65℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물과 수용성 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류한 후에, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 3;1)로 정제하여 갈색 유질 물질의 원하는 화합물 1.88g을 획득하였다(수율 90%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18(s, 3H), 1.49(s, 3H), 2.76 - 2.97(m, 5H), 3.50(d, J = 10.0Hz, 1H), 3.63(d, J = 10.0Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.22 - 7.41(m, 7H).
MS (EI) m/z : 202 (bp), 323 {M+1}+.
비교 합성실시예 5
(3R *,4S *)-6-시아노-4-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
Figure 112003049467636-pct00019
상기 화합물은 비교 합성 실시예 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 2-(4- 플루오로페닐)에틸아민을 사용하여 합성하였다.
수율 91%
갈색 유질 물질
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.74 - 2.94(m, 5H), 3.51(d, J = 10.1Hz, 1H), 3.64(d, J = 10.1Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.01 - 7.07(m, 2H), 7.16 - 7.21(m, 2H), 7.36 - 7.42(m, 2H).
MS (EI) m/z : 109, 132 (bp), 269, 340 {M}+.
비교 합성 실시예 6
(3R *,4S *)-6-시아노-4-[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
Figure 112003049467636-pct00020
상기 화합물은 비교 합성 실시예 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라2-(2-플루오로페닐)에틸아민을 사용하여 합성하였다.
수율 73%
갈색 유질 물질
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18(s, 3H), 1.49(s, 3H), 2.74 - 2.94(m, 5H), 3.50(d, J = 10.0Hz, 1H), 3.64(d, J = 10.0Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.01 - 7.41(m, 6H).
MS (EI) m/z : 109, 160 (bp), 268, 341 {M+1}+.
합성 실시예 1
(3R *,4S *)-4-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-6-에틸-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
Figure 112003049467636-pct00021
비교 합성 실시예 2에서 합성된 화합물(59㎎, 0.29mmol) 및 차아염소산리튬(0.38g, 1.2mmol)을 함유하는 아세토니트릴 용액(0.30㎖)에, 2-(4-클로로페닐)에틸아민(0.21㎖, 1.2mmol)을 상온에서 첨가하고 65℃에서 2 시간동안 교반시켰다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물과 수용성 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:에틸아세테이트 = 5:1)로 정제하여 갈색 고체의 원하는 화합물 36㎎을 획득하였다(수율 34%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15 - 1.20(s, 6H), 1.47(s, 3H), 2.51(q, J = 7.7Hz, 2H), 2.77 - 2.84(m, 4H), 3.52(d, J = 10.0Hz, 1H), 3.62(d, J = 10.0Hz, 1H), 6.68 - 7.30(m, 7H).
MS (EI) m/z : 290 (bp), 341, 358 {M-1}+.
합성 실시예 2
(3R *,4S *)-4-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-3,4-디하이드로-6-메틸-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
Figure 112003049467636-pct00022
합성 실시예 1에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라 비교 합성 실시예 3에서 합성된 화합물을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
수율 60%
무색 결정
1H-NMR(CDCl3)δ:1.16(s, 3H), 1.47(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.77 - 2.83(m, 5H), 3.50 - 3.59(m, 2H), 6.66 - 7.28(m, 7H).
MS (FAB) m/z : 346 {M}+ (bp).
m.p. 133 - 135℃.
합성 실시예 3
(3R *,4S *)-6-카바모일-4-(2-페닐에틸아미노)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
Figure 112003049467636-pct00023
얼음 냉각하의 비교 합성 실시예 4에서 합성된 화합물(1.44g, 4.47mmol)을 함유하는 디메틸설파이드 용액(7.2㎖)에, 30% 수용성 과산화수소 용액(1.44㎖) 및 탄산칼륨(93㎎, 0.67mmol)을 첨가하고 상온에서 30분간 교반시켰다. 소량의 물을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시키고, 잔여물을 에틸아세테이트-헥산 용매로 부터 재결정화하여 무색 결정의 원하는 화합물 1.28g을 획득하였다(수율 84%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(s, 3H), 1.37(s, 3H), 2.72 - 2.83(m, 4H), 3.54(dd, J = 5.2, 9.1Hz, 1H), 3.64(d, J = 9.1Hz, 1H), 5.27(d, J = 5.2Hz, 1H), 6.72(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.22 - 7.41(m, 5H), 7.61(dd, J = 1.9, 8.4Hz, 1H), 8.05(d, J = 1.9Hz, 1H).
MS (EI) m/z : 267 (bp), 341 {M}+.
m.p. 162.0 - 162.5℃.
합성 실시예 4
(3R *,4S *)-6-카바모일-4-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
Figure 112003049467636-pct00024
합성 실시예 3에서 기술한 것과 유사한 방법에 따라 비교 합성 실시예 5에서 합성한 화합물을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
수율 79%
무색 결정
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(s, 3H), 1.37(s, 3H), 2.54 - 2.83(m, 4H), 3.54(dd, J = 5.1, 8.9Hz, 1H), 3.63(d, J = 8.9Hz, 1H), 5.26(d, J = 5.1Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.04 - 7.10(m, 2H), 7.21 - 7.26(m, 2H), 7.61(dd, J = 2.2, 8.3Hz, 1H), 8.03(d, J = 2.2Hz, 1H).
MS (EI) m/z : 177 (bp), 286, 358 {M}+.
m.p. 186.5 - 189.3℃.
합성 실시예 5
(3R *,4S *)-6-카바모일-4-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올
Figure 112003049467636-pct00025
합성실시예 3에서 기술한 것과 유사한 방법에 따라 비교 합성실시예 6에서 합성한 화합물을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
수율 34%
무색 결정
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(s, 3H), 1.36(s, 3H), 2.20 - 2.80(m, 4H), 3.54 - 3.63(m, 2H), 5.27(d, J = 5.2Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.07 - 7.29(m, 4H), 7.61(dd, J = 8.5Hz, 1H), 8.03(s, 1H).
MS (EI) m/z : 286 (bp), 359 {M+1}+.
m.p. 149.0 - 152.1℃.
합성 실시예 6
(3R *,4S *)-3.4-디하이드로-2,2-디메틸-7-니트로-4-(2'-펜에틸아미노)-2H-1-벤조피란-3-올 말리에이트
Figure 112003049467636-pct00026
(3R *,4S *)-6-아미노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-니트로-4-(2'-펜에틸아미노)-2H-1-벤조피란-3-올(45g, 125.9mmol)을 함유하는 아세트산(135㎖)과 4몰/ℓ염산(135㎖)의 혼합 용액에, 수용성 아질산나트륨 용액(8.69g, 125.9mmol, 45㎖ 물에 용해됨)을 20℃에서 30분 이상 방울로 첨가하였고, 50% 인산 용액(225㎖)을 방을로 첨가하였다. 상기 반응 용액의 온도를 0℃로 증가시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 수용성 수산화 나트륨 용액 10몰/ℓ를 사용하여 알카리성(pH 12)으로 만들고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기 층을 1몰/ℓ수용성 수산화 나트륨, 수용성 포화 염화암모늄 용액 및 수용성 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 최정적으로 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1)로 정제하여, 원하는 자유 타입 화합물을 갈색 유질 물질로 획득하였다. 이후, 말릭산(13.5g, 115mmol)을 함유하는 에탄올 용액(172㎖)을 자유 타입 화합물을 함유하는 에탄올 용액(345㎖)에 환류 조건하에서 방울로 첨가하였다. 상기 반응 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 획득한 결정을 여과하고, 에탄올로 세척하고 원하는 물질을 얻기 위해 건조하였다(41.3g, 72% 수율).
연한 노란색 결정, mp.; 201 - 202℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15(s, 3H), 1.47(s, 3H), 2.87 - 3.05(m, 3H), 3.23 - 3.26(m, 1H), 3.35(br.s, 1H), 3.97(dd, J = 4.7 및 9.0Hz, 1H), 4.42(d, J = 9.0Hz, 1H), 6.08(s, 2H), 6.21(br.s, 1H), 7.20 - 7.35(m, 5H), 7.60(s, 1H), 7.84(s, 2H).
MS (EI) m/z : 343 {M+1}+, 105(bp).
제조 실시예 1
하기 표 6의 성분을 통상적인 방법으로 혼합하고 정제 당 1㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 10,000 설탕-코팅된 정제를 제조하였다.
본 발명에 따른 화합물 10g
락토즈 260g
미정질 셀룰로즈 600g
콘 녹말 350g
하이드록시프로필 셀룰로즈 100g
CMC-Ca 150g
마그네슘 스테아레이트 30g
총 무게 1,500g
제조 실시예 2
하기 표 7의 성분을 통상적인 방법으로 혼합하고 젤라틴 캡슐에 채워넣어 캡슐 당 1㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 10,000 캡슐을 제조하였다.
본 발명에 따른 화합물 10g
락토즈 440g
미정질 셀룰로즈 1,000g
마그네슘 스테아레이트 50g
총 무게 1,500g
제조 실시예 3
하기 표 8의 성분을 통상적인 방법으로 혼합하고 No. 3 소프트 젤라틴 켑슐에 채워넣어 캡슐 당 1㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 10,000 소프트 캡슐을 제조하였다.
본 발명에 따른 화합물 10g
PEG 400 479g
포화 지방산 트리글리세라이드 1,500g
페퍼민트 기름 1g
폴리솔베이트 80 10g
총 무게 2,000g
제조 실시예 4
하기 표 9의 성분을 통상적인 방법으로 혼합하여 1% 연고를 제조하였다.
본 발명에 따른 화합물 1.0g
액상 파라핀 10.0g
세타놀 20.0g
백색 바셀린 68.4g
에틸파라벤 0.1g
1-멘솔 0.5g
총 무게 100.0g
제조 실시예 5
하기 표 10의 성분을 통상적인 방법으로 용융-혼합시키고, 좌약 컨테이너에 붓고 냉각하여 고형화시켜서 좌약 당 1㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 1,000 좌약(1g)을 제조하였다.
본 발명에 따른 화합물 1g
위텝솔 H15* 478g
위텝솔 W35* 520g
폴리솔베이트 80 1g
총 무게 1,000g
(* 트리글리세라이드 타입 화합물의 상품명)
제조 실시예 6
주사제로 적용 시 하기 표 1과 같이 증류수에 용해시켜 사용한다.
본 발명에 따른 화합물 1㎎
주사용 증류수 5㎖
실험 실시예 1
유효 불응기에서의 효과
방법 :
비글을 펜토바비탈 소듐으로 마취시키고 인공호흡기하에서 중동맥 선을 따라 개흉술을 수행하고 심낭을 절개하여 심장을 노출시켰다. 우심방 자유벽, 우심방 이개, 및 우심실 자유 벽의 표면에 부착된 양극 전극봉을 사용하여 ECG를 기록하였다. 목에서 양방향으로 미주 신경에 삽입된 니크롬 선의 전기 자극 디바이스를 사용하여 미주 신경을 자극하였다. 미주 신경에 대한 전기 자극 조건은 자극이 시작되기 전과 비교하여 ECG에서 RR 간격이 10msec동안 지속되도록 정하였다.
심방 및 심실 유효 불응기는 프로그램가능한 전기 자극기를 사용한 양방향 미주 신경 자극 동안 300msec의 기본 사이클 기간에서 S1-S2 자극외(extrastimulus) 기술로 결정하였다. 10 기본 자극(S1)의 훈련이후에 2배 심장확장기 한계에서 조기 자극외(S2)를 수행하였다. S1-S2 간격은 2msec 마다 연속적으로 감소하였고, 유효 불응기를 전도 반응 생성에 실패한 S2 지점으로 정의하였다.
약물 효과를 평가하기 위해서, 심방 및 심실 유효 불응기를 약물 투여전에 결정하고, 각각의 화합물을 0.3㎎/㎏의 복용량으로 정맥내 투여하였고, 심방 및 심실 유효 불응기를 투여 이후 5분 부터 결정하였다.
심방 및 심실 유효 불응기의 지속 시간, 즉, [약물 투여 후 유효 불응기] - [약물 투여 전 유효 불응기](msec)으로 결과를 나타내었으며, 하기 표 12와 같다.
화합물 (합성 실시예 번호) 유효 불응기의 지속 시간(msec)
심방 심실
2 23 4
3 21 4
4 23 -10
5 19 3
6 36 9
결과 :
본 발명에 따른 화합물은 심방에 선택적으로 유효 불응기의 지속 효과를 나타낸다.
본 발명의 효과 :
본 발명에 따른 화합물은 심방에 선택적으로 유효 불응기의 지속 효과를 나타내며, 따라서, 항-심방 세동 및 상실성 항부정맥제로 사용할 수 있으며, 약제로 유효하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 심실에 대한 영향력이 작기 때문에, 상술한 부정맥 조건에서 안전한 치료에 도움을 줄 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염;
    화학식 1
    Figure 112008047062012-pct00027
    화학식 2
    Figure 112008047062012-pct00028
    여기서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬 그룹이고(여기서 상기 알킬 그룹은 선택적으로 할로겐 원자, C1-6 알콕시 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있다);
    R3는 하이드록실 그룹 또는 C1-6 알킬카르보닐옥시 그룹이며;
    R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬 그룹이고;
    R5는 C6-14 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C1-6 알킬 그룹[여기서 상기 C1-6 알킬 그룹은 선택적으로 하이드록실 그룹, 메틸 그룹으로 치환될 수 있으며, 상기 C6-14 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 1 내지 3 R7로 치환될 수 있다(여기서 R7은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 포밀 그룹, 포름아마이드 그룹, 아미노 그룹, C1-6 알킬 그룹, C1-6 알콕시 그룹(여기서 상기 C1-6 알킬 그룹, C1-6 알콕시 그룹은 선택적으로 할로겐 원자로 치환될 수 있다), C3-6 사이클로알킬 그룹, C1-6 알킬아미노 그룹, 디-C1-6 알킬아미노 그룹, C1-6 알킬카르보닐아미노 그룹, C1-6 알킬설포닐아미노 그룹, 아미노카르보닐 그룹, C1-6 알킬아미노카르보닐 그룹, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐 그룹, C1-6 알킬카르보닐 그룹, C1-6 알콕시카르보닐 그룹, 아미노설포닐 그룹, C1-6 알킬설포닐 그룹, 카르복실 그룹 또는 벤조일 그룹(여기서 상기 벤조일 그룹은 선택적으로 C1-6 알킬 그룹, C1-6 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹 또는 시아노 그룹일 수 있다)이다)] 또는 직쇄 C5-8 알킬 그룹(여기서 상기 C5-8 알킬 그룹은 선택적으로 불소 원자 또는 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있다)이며;
    R6는 C1-6 알킬 그룹[여기서 상기 알킬 그룹은 선택적으로 하이드록실 그룹, 카르복실 그룹, 아미노 그룹, C1-6 알킬아미노 그룹, 디-C1-6 알킬아미노 그룹, C(O)OR8, NHSO2R8, C(O)NH2, C(O)NHR8, 또는 C(O)NR8R9(여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 C6-14 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C1-6 알킬 그룹 또는 C1-6 알킬 그룹이다)으로 치환될 수 있다], C1-6 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹, 또는 C(O)NH2이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 모두 메틸 그룹이고, R3는 하이드록실 그룹이며 R4는 수소 원자인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R5는 C6-14 아릴 그룹으로 치환된 C1-6 알킬 그룹인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R6는 니트로 그룹인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  5. 제4항에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  6. 제3항에 있어서, 상기 R6는 C(O)NH2인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  7. 제3항에 있어서, 상기 R6는 메틸 그룹인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  8. 삭제
  9. 제1항에 따른 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료용 약제.
KR1020037016875A 2001-06-25 2002-06-17 부정맥 치료용 치환 벤조피란 유도체 KR100869897B1 (ko)

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