CZ20033469A3 - Substituované benzopyranové deriváty proti arytmiím - Google Patents

Substituované benzopyranové deriváty proti arytmiím Download PDF

Info

Publication number
CZ20033469A3
CZ20033469A3 CZ20033469A CZ20033469A CZ20033469A3 CZ 20033469 A3 CZ20033469 A3 CZ 20033469A3 CZ 20033469 A CZ20033469 A CZ 20033469A CZ 20033469 A CZ20033469 A CZ 20033469A CZ 20033469 A3 CZ20033469 A3 CZ 20033469A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
pharmaceutically acceptable
amino
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ20033469A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshio Ohara
Kazuhiko Ohrai
Kazufumi Yanagihara
Yukihiro Shigeta
Toru Tsukagoshi
Toru Yamashita
Original Assignee
Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Industries, Ltd. filed Critical Nissan Chemical Industries, Ltd.
Publication of CZ20033469A3 publication Critical patent/CZ20033469A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných benzopyranových derivátů majících účinek na prodloužení refrakterní periody, které jsou používány k léčbě arytmií u savců včetně člověka.
Dosavadní stav techniky
Jako benzopyranové deriváty jsou známy 4acylaminobenzopyranové deriváty, jejichž příklady uvádí společnost Cromaklim (otevřená patentová přihláška Japanese Patent Application č. Sho 58-67683). 0 těchto 4acylaminobenzpyranových derivátech, jejichž příklady uvádí společnost Cromaklim, je známo, že otevírají ATP senzitivní K+ kanály, a že jsou účinné pro léčbu hypertenze a astmatu, ale neuvádí se zde možnost léčby arytmií v důsledku prodloužení refrakterní periody.
V současnosti mají konvenční antiarytmické látky mající prodlužující účinek na refrakterní periodu jako hlavní funkci (jako jsou například antiarytmické látky z Třídy I klasifikace těchto látek podle Vaughan Williamse, nebo d-sotalol patřící do Třídy III) vysoce nebezpečné arytmogenní účinky, které mohou mezi jiným vést k náhlé smrti v důsledku například torsade de pointes způsobených prodloužením akčního potenciálu komorové svaloviny s korelací k prodloužení refrakterní periody. Jsou proto velmi požadovány látky mající méně nežádoucích účinků.
Popis vynálezu
Vynálezci předkládaného vynálezu zkoumali sloučeniny mající prodlužující účinek na refrakterní periodu selektivněji na sinovou svalovinu než na komorovou svalovinu a zjistili, že sloučenina definovaná vzorcem (1) nebo vzorcem (2) má • · · ·· · · · · · • · · ·· · · · · ···· ·· ···· ·· · · · · ·· · prodlužující účinek na refrakterní periodu selektivně na síňovou svalovinu bez jakéhokoli vlivu na refrakterní periodu a akční potenciál svaloviny komorové.
Vynálezci předkládaného vynálezu studovali intenzívně benzopyranové deriváty a zjistili, že sloučenina definovaná vzorcem (1) nebo vzorcem (2) má silný prodlužující účinek na refrakterní periodu, a že je užitečná jako antiarytmická látka. Předkládaného vynálezu bylo tedy dosaženo.
Předkládaný vynález se týká benzopyranového derivátu definovaného vzorcem (I) nebo vzorcem (2)
kde
R1 a R2 reprezentují každý nezávisle vodíkový atom nebo Ci_6 alkylovou skupinu (kde řečená alkylová skupina může být volitelně substituovaná halogenovým atomem, Ci-6 alkoxy skupinou nebo hydroxylovou skupinou);
R3 reprezentuje hydroxylovou skupinu nebo Ci_6 alkylkarbonyloxy skupinu,
R4 reprezentuje vodíkový atom, nebo Ci_6 alkylovou skupinu;
R5 representuje Ci_6 alkylová skupina substituovaná Cg-i4 arylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou [kde řečená CL_6 alkylová skupina může být volitelně substituovaná hydroxylové skupina, metylová skupina, a řečená C6-i4 arylová skupina nebo heteroarylové skupina může být volitelně substituovaná 1 až 3 R7 (kde R7 může být volitelně substituován halogenovým atomem, nitro skupinou, kyano skupinou, hydroxylovou skupinou, formylovou skupinou, formamidovou skupinou, amino skupinou, Ci_ e alkylovou skupinou, Ci_6 alkoxy skupinou (kde řečená Ci-6 • ·
alkylová skupina, Ci_6 alkoxy skupina mohou být nezávisle substituovány halogenovým atomem), C3_6 cykloalkylovou skupinou, Ci-6 alkylamino skupinou di-Ci_6 alkylamino skupinou, skupinou, Ci-6 alkylsulfonylamino skupinou, Ci-6
Ci-6 alkylkarbonylamino skupinou, aminokarbonyl skupinou, di-Ci_6 alkylaminokarbonyl alkylkarbonyl skupinou, Ci-6 aminosulfonyl skupinou, alkylaminokarbonyl skupinou, Ci-6 skupinou, skupinou, alkoxykarbonyl Ci_6 alkylsulfonyl karboxylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou (kde řečená benzoylová skupina může být volitelně substituovaná Ci_6 alkylovou skupinou, Ci_6 alkoxy skupinou, halogenovým atomem, nitro skupinou nebo mkyano skupinou), nebo nevětvenou C5-8 alkylovou skupinou (kde řečená C5-8 alkylová skupina může být volitelně substituovaná atomem fluoru nebo hydroxylovou skupinou);
reprezentuje Ci_6 alkylová skupina (kde řečená alkylová skupina může být volitelně substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, amino skupinou, C1-6 alkylamino skupinou, di-Ci-6 alkylamino skupinou, C(O)OR8, NHSO2R8, C(0) NH2, C(O)NHR8 nebo C(O)NR8R9 (kde R8 a R9 representují nezávisle na sobě Ci_6 alkylovou skupinu substituovanou C6-14 arylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou nebo C1-6 alkylovou skupinou), Ci_6 alkoxy skupinou, halogenovým atomem, nitro skupinou, C(O)NH2, C(O)NHR3 nebo C(O)NR8R9 (kde R8 a R9 representují nezávisle na sobě Ci_6 alkylovou skupinu substituovanou Ce-14 arylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou nebo Ci_6 alkylovou skupinou];
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Příslušné substituenty pro sloučeninu (1) podle předkládaného vynálezu jsou konkrétně definovány níže.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu má silný prodlužující účinek na refrakterní periodu a může být použita jako lék pro léčbu arytmií.
• · • ·
Dále v této specifikaci n zde znamená normální, i” znamená izo, s” znamená sekundární, t znamená terciární, c znamená cyklo a p znamená para.
Příklady Ci_s alkylové skupiny jsou například metyl, etyl, npropyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, 1pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, i-pentyl, neopentyl, 2,2dimetylpropyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1-metyl-n-pentyl, 1,1, 2-trimetyl-n-propyl, 1,2,2-trimetyl-n-propyl, 3,3-dimetyln-butyl, trifluorometyl, trifluoroetyl, pentafluoroetyl, kyanometyl, hydroxymetyl, a podobně.
Přednostně mohou být zmíněny metyl, etyl, n-propyl, i-propyl a n-butyl.
Příklady halogenového atomu jsou například atom fluóru, chlóru, brómu a jódu. Přednostně může být zmíněn atom fluóru, chlóru a brómu.
Příklady Ci_6 alkoxy skupiny jsou například metoxy, trifluorometoxy, etoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, ibutoxy, s-butoxy, t-butoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3pentyloxy, i-pentyloxy, neopentyloxy, 2,2-dimetylpropoxy, 1hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 1-metyl-n-pentyloxy, 1,1, 2trimetyl-n-propoxy, 1,2,2-trimetyl-n-propoxy, 3,3-dimetyl-nbutoxy, a podobně.
Přednostně mohou být zmíněny metoxy, etoxy, n-propoxy a ipropoxy.
Příklady Ci_6 alkylkarbonyloxy skupiny jsou například metylkarbonyloxy, etylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, ipropylkarbonyloxy, n-butylkarbonyloxy, i-butylkarbonyloxy, sbutylkarbonyloxy, t-butylkarbonyloxy, 1-pentylkarbonyloxy, 2• · · ······ ······ pentylkarbonyloxy, 3-pentylkarbonyloxy, i-pentylkarbonyloxy, neopentylkarbonyloxy, t-pentylkarbonyloxy, 1-hexylkarbonyloxy, 2-hexylkarbonyloxy, 3-hexylkarbonyloxy, 1-metyl-npentylkarbonyloxy, 1,1,2-trimetyl-n-propylkarbonyloxy, 1,2,2trimetyl-n-propylkarbonyloxy, 3,3-dimetyl-n-butylkarbonyloxy, a podobně.
Přednostně mohou být zmíněny metylkarbonyloxy, etylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, i-propylkarbonyloxy, nbutylkarbonyloxy a t-butylkarbonyloxy.
Příklady C6-i4 aryl ové skupiny jsou například fenyl, bifenylyl, naftyl, antryl, fenantryl, a podobně.
Přednostně taůže být zmíněn fenyl.
Příklady heteroarylové skupiny jsou například 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-pyranylová skupina, 3-pyranylová skupina, 4pyranylová skupina, 2-benzofuranylová skupina, 3-
benzofuranylová skupina, 4-benzofuranylová skupina, 5-
benzofuranylová skupina, 6-benzofuranylová skupina, 7-
benzofuranylová skupina, 1 -isobenzofuranylová skupina, 4-
isobenzofuranylová skupina, 5-isobenzofuranylová skupina, 2-
benzothienylová skupina, 3-benzothienylová skupina, 4-
benzothienylová skupina, 5-benzothienylová skupina, 6-
benzothienylová skupina, 7-benzothienylová skupina, 1-
isobenzothienylová skupina, 4-isobenzothienylová skupina, 5-
isobenzothienylová skupina, 2-chromenylová skupina, 3-
chromenylová skupina, 4-chromenylová skupina, 5-chromenylová skupina, 6-chromenylová skupina, 7-chromenylová skupina, 8chromenylová skupina, 1-pyrolylová skupina, 2-pyrolylová skupina, 3-pyrolylová skupina, 1-imidazolylová skupina, 2imidazolylová skupina, 4-imidazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina, 3-pyrazolylová skupina, 4-pyrazolylová skupina, 2• ·
nylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4-
skupina, 5-pyrimidinylová skupina, 3-
skupina, 4-pyridazinylová skupina, 1-
skupina, 2-indolizinylová skupina, 3-
skupina, 5-indolizinylová skupina, 6-
skupina, 7-indolizinylová skupina, 8-
skupina, 1-isoindolylová skupina, 4-
thiazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina, 5-thiazolylová skupina, 3-isothiazolylová skupina, 4-isothiazolylová skupina, 5-isothiazolylová skupina, 2-oxazolylová skupina, 4oxazolylová skupina, 5-oxazolylová skupina, 3-isooxazolylová skupina, 4-isooxazolylová skupina, 5-isooxazolylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyre pyrimidinylová pyridazinylová indolizinylová indolizinylová indolizinylová indolizinylová isoindolylová skupina, 5-isoindolylová skupina, 1-indolylová skupina, 2-indolylová indolylová skupina, skupina, 7-indolylová skupina, 46-indolylová skupina, 2skupina, 3-indolylová 5-indolylová skupina, skupina, 1-indazolylová indazolylová skupina, 3-indazolylová skupina, 4-indazolylová skupina, 5-indazolylová skupina, 6-indazolylová skupina, 7indazolylová skupina, 2-chinolylová skupina, 3-chinolylová skupina, 4-chinolylová skupina, 5-chinolylová skupina, 6chinolylová skupina, 7-chinolylová skupina, 8-chinolylová skupina, 1-isochinolylová skupina, 3-isochinolylová skupina,
4-isochinolylová skupina, 5-isochinolylová skupina, 6-
isochinolylová skupina, 7-isochinolylová skupina, 8-
isochinolylová skupina, 1-ftalazinylová skupina, 5-
ftalazinylová skupina, 6-ftalazinylová skupina, 2-
naftyridinylová skupina, 3-naftyridinylová skupina, 4-
naftyridinylová skupina, 2-chinoxalinylová skupina, 5-
chinoxalinylová skupina, 6-chinoxalinylová skupina, 2-
chinazolinylová skupina, 4-chinazolinylová skupina, 5-
chinazolinylová skupina, 6-chinazolinylová skupina, 7-
chinazolinylová skupina, 8-chinazolinylová skupina, a podobně.
Přednostně může být zmíněna 2-pyridylová skupina, 37 pyridylová skupina a 4-pyridylová skupina.
Příklady C3-6 cykloalkylové skupiny jsou například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, a podobně.
Přednostně může být zmíněn cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl.
Příklady Ci_6 alkylamino skupiny jsou například metylamino, etylamino, n-propylamino, i-propylamino, c-propylamino, nt-butylamino,
3-pentylamino, butylamino, butylamino, pentylamino, i-butylamino,
1-pentylamino, ci— s-butylamino,
2-pentylamino, neopentylamino, t-pentylamino, c-pentylamino, 1hexylamino, 2-hexylamino, 3-hexylamino, c-hexylamino, 1-metyln-pentylamino, 1,1,2-trimetyl-n-propylamino, 1,2,2-trimetyl-npropylamino, 3,3-dimetyl-n-butylamino, a podobně.
Přednostně může být zmíněn metylamino, etylamino, npropylamino, i-propylamino a n-butylamino.
Příklady Ci-6 alkylamino skupiny jsou například dimetylamino,
dietylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, di-c-
propylamino, di-n-butylamino, di-i-butylamino, di-s-
butylamino, di-t-butylamino, di-c-butylamino, di-1-
pentylamino, di-2-pentylamino, di-3-pentylamino, di-i-
pentylamino, di-neopentylamino, di-t-pentylamino, di-c-
pentylamino, di-l-hexylamino, di-2-hexylamino, di-3-
hexylamino, di-c-hexylamino, di- (1-metyl-n-pentyl)amino, di-
(1,1,2-trimetyl-n-propyl)amino, di-(1,2,2-trimetyl-npropyl) amino, di-(3,3-dimetyl-n-butyl)amino, metyl(etyl)amino, metyl (n-propyl) amino, metyl (i-propyl) amino, metyl (s-
butyl) amino, metyl (t-butyl) amino, metyl (c-butyl) amino,
etyl ( n-propyl ) amino, . etyl (i -propyl) amino, etyl (c- -propyl)
amino, etyl ( )n-butyl )amino, etyl (i- -butyl)amino, etyl(s-
• · • ·
butyl)amino, etyl(t-butyl)amino, etyl(c-butyl)amino, npropyl(i-propyl)amino, n-propyl(c-propyl)amino, n-propylinfanty!) amino, n-propyl(i-butyl)amino, n-propyl(s-butyl)amino, n-propyl(t-butyl)amino, n-propyl(c-butyl)amino, i-propyl(cpropyl) amino, i-propyl (n-butyl) amino,. i-propyl (i-butyl) amino, i-propyl(s-butyl)amino, i-propyl(t-butyl)amino, i-propyl(cbutyl)amino, c-propyl(n-butyl)amino, c-propyl(i-butyl)amino, c-propyl(s-butyl)amino, c-propyl(t-butyl)amino, c-propyl(cbutyl)amino, n-butyl(i-butyl)amino, n-butyl(s-butyl) amino, nbutyl(t-butyl)amino, n-butyl(c-butyl)amino, i-butyl(sbutyl)amino, i-butyl(t-butyl)amino, i-butyl(c-butyl)amino, sbutyl(t-butyl)amino, s-butyl(c-butyl)amino, t-butyl(cbutyl)amino, a podobně.
Přednostně může být zmíněn dimetylamino, dietylamino, di-npropylamino, di-i-propylamino a di-n-butylamino.
Příklady Ci_6 alkylkarbonylaminové skupiny jsou například metylkarbonylamino, etylkarbonylamino, n-propylkarbonylamino, i-propylkarbonylamino, n-butylkarbonylamino, ibutylkarbonylamino, s-butylkarbonylamino, t-butylkarbonylamino,
1-pentylkarbonylamino, 2-pentylkarbonylamino, 3penylkarbonylamino, i-pentylkarbonylamino, neopentylkarbonylamino, t-pentylkarbonylamino, 1hexylkarbonylamino, 2-hexylkarbonylamino, 3-hexylkarbonylamino, a podobně.
Přednostně může být zmíněn metylkarbonylamino, etylkarbonylamino, n-propylkarbonylamino, i-propylkarbonylamino a n-butylkarbonylamino.
Příklady Ci_6 alkylsulfonylaminové skupiny jsou například metylsulfonylamino, etylsulfonylamíno, n-propylsulfonylamino,
i-propylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, i—
butylsulfonylamino, s-butylsulfonylamíno, t-
buty1sulfonylamino, 1-pentylsulfonylamino, 2-
pentylsulfonylamino, 3-pentylsulfonylamino, i-
pentylsulfonylamino, neopentylsulfonylamino, t-
pentylsulfonylamino, 1-hexylsulfonylamino, 2-
hexylsulfonylamino, 3- •hexylsulfonylamino, a podobně.
Přednostně může být zmíněn metylsulfonylamino,
etylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, i-
propylsulfonylamino a n-butylsulfonylamino.
Příklady Ci_6 alkylaminokarbonylové skupiny jsou například metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, n-propylaminokarbonyl, i-propyl-aminokarbonyl, n-butylaminokarbonyl, ibutylaminokarbonyl, butylaminokarbonyl, pentylaminokarbonyl, pentylaminokarbonyl, karbonyl, 1-hexylaminokarbonyl, hexylaminokarbonyl, a podobně.
s-butylaminokarbonyl, t1-pentylaminokarbonyl, 23-pentyl-aminokarbonyl, ineopentylaminokarbonyl, t-pentylamino2-hexylaminokarbonyl, 3Přednostně může být zmíněn metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, n-propylaminokarbonyl, ipropylaminokarbonyl a n-butylamino-karbonyl.
Příklady di-Ci_6 alkylaminokarbonylové skupiny jsou například dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, dí-npropylaminokarbonyl, di-i-propylaminokarbonyl, di-c-propylamino karbonyl, di-n-butylaminokarbonyl, di-i-butylaminokarbonyl, di-s-butylaminokarbonyl, di-t-butylaminokarbonyl, di-cbutylaminokarbonyl, di-l-pentylaminokarbonyl, di-2pentylaminokarbonyl, di-3-pentylaminokarbonyl, di-ipentylaminokarbonyl, di-neopentylaminokarbonyl, di-t10 • · pentylaminokarbonyl, hexylaminokarbonyl, karbony1, a podobně.
di-c-pentylaminokarbonyl, di-1di-2-hexylaminokarbonyl, di-3-hexylamino
Přednostně může být zmíněn dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, di-n-propylaminokarbonyl, di-i-propylamino karbonyl, di-c-propylaminokarbonyl a di-nbutyl-aminokarbonyl.
Příklady Ci-6 metylkarbonyl, propylkarbonyl, butylkarbonyl, pentylkarbonyl, neopentylkarbonyl, alkylkarbony1ové etylkarbonyl, n-butylkarbonyl, t-butylcarbonyl,
3-pentylkarbonyl, t-pentylkarbonyl, skupiny jsou například n-propylkarbonyl, ii-butylkarbonyl, s1-pentylkarbonyl, 2i-pentylkarbonyl,
1-hexylkarbonyl, 2hexylkarbonyl, 3-hexylkarbonyl, a podobně.
Přednostně může být zmíněn metylkarbonyl, etylkarbonyl, npropylkarbonyl, i-propylkarbonyl a n-butylkarbonyl.
Příklady Ci_6 alkoxykarbonylově skupiny jsou například metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, ipropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, i-butoxykarbonyl, sbutoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, 1-pentyloxykarbonyl, 2pentyloxykarbonyl, 3-pentyloxykarbonyl, i-pentyloxykarbonyl,_ neopentyloxy-karbonyl, t-pentyloxykarbonyl, 1hexyloxykarbonyl, 2-hexyloxykarbonyl, 3-hexyloxykarbonyl, a podobně.
Přednostně může být zmíněn metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, npropoxykarbonyl, i-propoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, ibutoxykarbonyl, s-butoxykarbonyl a t-butoxykarbonyl.
Příklady Ci-6 alkylsulfonylové skupiny jsou například metansulfonyl, etansulfonyl, a podobně.
• · • ·
• · · · • · · · · • · · · · · · • « • · • · · · «
Příklady nevětvené C5. -s alkylové skupiny jsou například n-
pentylová skupina, 5-hydroxy-n-pentylová skupina, 5-
trif luoro· -n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 6-
hydroxy-n-hexylová skupina, 6-trifluoro-n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, a podobně.
Přednostně může být zmíněna n-pentylová skupina, n-hexylová skupina.
Jako přednostní sloučeniny použité v předkládaném vynálezu mohou být zmíněny následující sloučeniny.
(1) Benzopyranový derivát definovaný vzorcem (1) nebo vzorcem (2), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde R1 i R2 representují metylovou skupinu, R3 representuje hydroxylovou skupinu a R4 representuje atom vodíku.
(2) Benzopyranový derivát nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli popsané výše (1), kde R5 representuje Ci_6 alkylovou skupinu substituovanou C6-14 arylovou skupinu.
(3) Benzopyranový derivát nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli popsané výše (2), kde R6 reprezentuje nitro skupina.
(4) Benzopyranový derivát definovaný vzorcem (2) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli popsané výše (3).
(5) Benzopyranový derivát nebo jejich farmaceuticky
přijatelné soli popsané výše (2), kde R6 representuje
C(O)NH2.
(6) Benzopyranový derivát nebo j ej ich farmaceuticky
přijatelné soli popsané výše (2) , kde R6 representuje
• · · · · · · · · · • · · · · « · · · · · · · ·· ···· ·· ···· ·· · metylová skupina.
Konkrétní příklady sloučenin, které mohou být použity v předkládaném vynálezu jsou uvedeny níže, ale předkládaný vynález není tímto omezen. Navíc Me znamená metylová skupina, Et znamená etylová skupina, Pr znamená propylová skupina, Bu znamená butylová skupina, Pen znamená pentylová skupina, Hex znamená hexylová skupina, Ph” znamená fenylová skupina, o znamená orto, ”m” me znamená meta a p” znamená para.
Tabulka 1
KVNx(CH2)n—Pb
Rk^íCHj)—Ph
Wí
HjNOC
R1 R2 R3 R4 n
H H OH H 0
Me Me OH Me 1
Me Me OH Et 2
Me Me OH n-Pr 3
Me Me OH i-Pr 4
Me Me OH n-Bu 0
Me Me OH i-Bu 1
Me Me OH t-Bu 2
Me Me OH n-Pen 3
Me Me OH n-Hex 4
Me Me OH H 2
Me Me OH Me 2
Me Me OH Et 3
Me Me OCOMe H 2
• ·
Me Me OCOEt H 2
Me Me OH H 1
Me Me OH H 2
Me Me OH H 3
Me Me OH H 4
Et Et OH H 2
n-Pr n-Pr OH H 2
i-Pr i-Pr OH H 2
n-Bu n-Bu OH H 2
i-Bu i-Bu OH H 2
t-Bu t-Bu OH H 3
n-Pen n-Pen OH H 3
n-Hex n-Hex OH H 3
cf3 cf3 OH H 3
CH2OCH3 CH2OCH3 OH H 3
Tabulka 2
R1 R2 R3 R4 n
H H OH H 0
Me Me OH Me 1
Me Me OH Et 2
Me Me OH n-Pr 3
Me Me OH i-Pr 4
Me Me OH n-Bu 0
Me Me OH i-Bu 1
Me Me OH t-Bu 2
Me Me OH n-Pen 3
Me Me OH n-Hex 4
Me Me OH H 2
Me Me OH Me 2
Me Me OH Et 3
Me Me OCOMe H 2
Me Me OCOEt H 2
Me Me OH H 1
Me Me OH H 2
Me Me OH H 3
Me Me OH H 4
Et Et OH H 2
n-Pr n-Pr OH H 2
i-Pr i-Pr OH H 2
n-Bu n-Bu OH H 2
i-Bu i-Bu OH H 2
t-Bu t-Bu OH H 3
n-Pen n-Pen OH H 3
n-Hex n-Hex OH H 3
cf3 cf3 OH H 3
CH2OCH3 ch2och3 OH H 3
Tabulka 3
R1 R2 R3 R4 n
H H OH H 0
Me Me OH Me 1
Me Me OH Et 2
Me Me OH n-Pr 3
Me Me OH i-Pr 4
Me Me OH n-Bu 0
Me Me OH i-Bu 1
Me Me OH t-Bu 2
Me Me OH n-Pen 3
Me Me OH n-Hex 4
Me Me OH H 2
Me Me OH Me 2
• · • ·
15
Me Me OH Et 3
Me Me OCOMe H 2
Me Me OCOEt H 2
Me Me OH H 1
Me Me OH H 2
Me Me OH H 3
Me Me OH H 4
Et Et OH H 2
n-Pr n-Pr OH H 2
i-Pr i-Pr OH H 2
n-Bu n-Bu OH H 2
i-Bu i-Bu OH H 2
t-Bu t-Bu OH H 3
n-Pen n-Pen OH H 3
n-Hex n-Hex OH H 3
cf3 cf3 OH H 3
ch2och3 ch2och3 OH H 3
Tabulka 4
R3 R4 R6
OH H Me
OH Me Et
OH Et n-Pr
OH n-Pr n-Bu
OH i-Pr t-Bu
OH n-Bu n-Pen
OH i-Bu n-Hex
OH t-Bu CH2OH
OH n-Pen ch2nh2
OH n-Hex CH2NHMe
• 4
4
444··· ······ ·*
OH H CH2NMe2
OH Me CH2COOEt
OH Et CH2CONH2
OCOMe H MeO
OCOEt H EtO
OH H Cl
OH H F
OH H Br
OH H no2
OH H conh2
OH H CONHMe
OH H CONMe2
OH H Me
OH H CONH2
OH H conh2
OH H conh2
OH H conh2
OH H conh2
OH H conh2
Tabulka 5
R3 R7
OH p-F
OH p-Cl
OH p-Br
OH m-F
OH m-Cl
OH O-F
* » « · • e · ·· * · ® * » • « « ·· a · · · ·««··
OH o-Cl
OH p-NO2
OH p-CN
OH p-OH
OH m-OH
OH o-OH
OH p-CHO
OCOMe p-CONH2
OCOEt p-nh2
OH p-F
OH p-OMe
OH o-OMe
OH p-cHex
OH p-NHMe
OH p-NMle2
OH p-NHCOMe
OH p-COMe
OH p-F
OH p-ci
OH m-F
OH m-Cl
OH o-F
OH o-Cl
Sloučenina podle předkládaného vynálezu má asymetrické uhlíkové atomy v pozici 3 a 4, jsou tedy přítomny jejich optické izomery na základě asymetrických uhlíkových atomů. Pro použití předkládaného vynálezu mohou být tedy použity opticky aktivní substance, jako například racemické modifikace. Dále mohou být použity cis- a trans- izomery založené na konfiguraci v pozici 3 a 4, ale trans-izomer je preferován.
Dále, mohou-li sloučeniny tvořit soli, mohou být také jako aktivní složky použity jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, metansulfonáty, acetáty, benzoáty, tartaráty, fosfáty, laktáty, maleáty, fumaráty, maláty, glukonáty, salicyláty, a podobně.
·· ·· 99 ·· ·· · e · · · · · · * · *· ·· e ··> · · · « » «··» 9 9 9 k ···· • · · · · * ·«« ·· ···· · * 9999 99 »
Přednostně mohou být zmíněny hydrochloridy, metansulfonáty a maleáty.
Ilustrován je způsob přípravy sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny definované vzorcem (1) nebo vzorcem (2) mohou být získány reakcí sloučeniny definované vzorcem (3) nebo vzorcem (4) se sloučeninou (5) v inertním rozpouštědle, jak je uvedeno v reakčním schématu popsaném níže.
Sloučenina definovaná vzorcem (3) nebo vzorcem (4) může být syntetizována podle známých způsobů (způsoby popsané v publikaci J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27,1127; J.
Med. Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North et al., J. Org. Chem.
1995, 60, 3397; stejně tak jako v otevřené přihlášce Japanese Patent Application č. Sho 56-57785, Japanese Patent Application č. Sho 56-57786, Japanese Patent Application č.
Sho 58-188880, Japanese Patent Application č. Hei 2-141, Japanese Patent Application č. Hei 10-87650 a Japanese Patent Application č. Hei 11-209366, a podobně.).
nebo
N
H (5>
(kyselý katalyzátor) >
• · nebo
(2) (1)
Jako rozpouštědla použitá reakci sloučeniny definované vzorcem (3) nebo vzorcem (4) se sloučeninou (5) mohou být zmíněna následující rozpouštědla.
Sulfoxidová rozpouštědla exemplifikovaná dimetylsulfoxidem; amidová rozpouštědla exemplifikovaná dimetylformamidem nebo dimetylacetamidem; éterová rozpouštědla exemplifikovaná etyléterem, dimetoxyetanem nebo tetrahydrofuranem; halogenová rozpouštědla exemplifikovaná dichlorometanem, chloroformem a dichloroetanem; nitrilová rozpouštědla exemplifikovaná acetonitrilem a propionitrilem; aromatická uhlovodíková rozpouštědla exemplifikovaná benzenem a toluenem; uhlovodíková rozpouštědla exemplifikovaná hexanem a heptanem; a esterová
exemplifikovaná etylacetátem. Reakce může být dále provedena v nepřítomnosti jakéhokoli rozpouštědla. Přednostně mohou být zmíněna éterová a nitrilová rozpouštědla.
Reakční teplota je obecně od -80°C do teploty zpětného chlazení reakčního rozpouštědla, přednostně od -10°C do 100°C.
Molární poměr reakčních materiálů je v rozmezí 0.5-20.0, přednostně 1.0-10.0, pro sloučeninu (5)/sloučeninu (3) nebo sloučeninu (5)/sloučeninu (4).
V reakci může být použit kyselý katalyzátor.
Jako příklady použitých kyselých katalyzátorů mohou být zmíněny například anorganické kyseliny exemplifikované chlorovodíkovou ·· ···· ·· .··· ·· kyselinou a sírovou kyselinou, a Lewisovy kyseliny exemplifikované aluminum chloridem, titanium tetrachloridem, boron trifluoridem dietyl éterovým komplexem, perchlorovou kyselinou, lithium perchlorátem, lithium bromidem a yterbium trifluorometansulfonátem, a podobně.
Přednostně může být zmíněn lithium bromid, perchlorová kyselina a lithium perchlorát.
Sloučeniny definované vzorcem (2) mohou být získány po diazotizaci sloučeniny definované vzorcem (6) následované redukční deaminačí reakcí, jak je uvedeno v reakčním schématu popsaném níže (způsob popsaný v otevřené přihlášce Japanese Patent Application č. Sho 52-91866).
Sloučeniny definované vzorcem (6) mohou být syntetizovány podle známých způsobů (způsoby popsané v publikacích J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; stejně tak jako v otevřených přihláškách Japanese Patent Application č. Sho 56-57785, Japanese Patent Application č. Sho 56-57786, Japanese Patent Application č. Sho 58-188880, Japanese Patent Application č. Hei 2-141, Japanese Patent Application č. Hei 10-87650 a Japanese Patent Application č. Hei 11-209366, Japanese Patent Application č. 2001-151767, a podobně.).
Příklady kyseliny, která může být použita pro diazotizaci, jsou například chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, a podobně.
i » · • · · · · · · · · • · ·· · · ·· ···· ···· ·· · · · · ·Λ ·
Příklady redukující látky, která může být použita v redukční deaminační reakci diazoniové soli jsou například alkohol exemplifikovaný metanolem a etanolem, hypofosforečná kyselina, borohydrid sodný, a podobně, ale preferovaná je hypofosforečná kyselina.
Syntézy opticky aktivních sloučenin mezi sloučeninami definovanými vzorcem (1) nebo vzorcem (2) mohou být získány využitím optických rezolučních metod (otevřená přihláška Japanese Patent Application č. Hei 3-141286, U.S. Patent No. 5,097,037 a European Patent No. 409,165).
Syntézy opticky aktivních sloučenin mezí sloučeninami definovanými vzorcem (3) nebo vzorcem (4) mohou být dále získány využitím asymetrických syntetických metod (Japanese National Publication č. Hei 5-507645, otevřená přihláška Japanese Patent Application č. Hei 5-301878, Japanese Patent Application č. Hei 7-285983, European Patent č.535377 a U.S. Patent č. 5420314).
Jak je popsáno výše, vynálezci předkládaného vynálezu zjistili, že sloučenina definovaná vzorcem (1) nebo vzorcem (2) má silný prolongační účinek na refraktorní periodu. Prolongační účinek na refraktorní periodu je jedním z mechanismů antiarytmického účinku a je důležitým indikátorem, který může být brán v úvahu při posuzování účinnosti na klinické arytmie. Konvenční antiarytmické látky mající prolongační účinek na refraktorní periodu jako havní mechanismus (například d-sotalol patřící do Třídy III antiarytmických látek v klasifikaci podle Vaughan Williamse) způsobovaly terapeutické problémy indukcí vysoce nebezpečných arytmií vedoucích k náhlé smrti v důsledku mezi jinými například torsades de pointes z důvodu prodloužení akčního potenciálu ve svalovině komory korelovaného s prolongačním účinkem na refraktorní periodu představujíce tak terapeutický problém zejména u arytmií síňové svaloviny
I Φ ΦΦΦΦ (například supraventrikulární tacykardie, sinový flutter, fibrilace síní, a podobně.
tím, že izolované
Aby bylo možno vyřešit tyto problémy, vynálezci předkládaného vynálezu zkoumali sloučeniny mající prodlužující účinek na refrakterní periodu selektivněji na sinovou svalovinu než na komorovou svalovinu a zjistili, že sloučenina definovaná vzorcem (1) nebo vzorcem (2) má prodlužující účinek na refrakterní periodu selektivně na sinovou svalovinu bez jakéhokoli vlivu na refrakterní periodu a akční potenciál svaloviny komorové. Rozdíl mezi zjištěními vynálezců předkládaného vynálezu a dosavadními poznatky je v zajištění prolongačního účinku na refraktorní periodu selektivně pro svalovinu síní touto skupinou sloučenin, což může být dokázáno nedochází k ovlivnění trvání akčního potenciálu svaloviny komor a k ovlivnění QT na elektrokardiogramu anestetizovaného zvířete. Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu nevykazují žádný indukující účinek na arytmie svaloviny komor, podílejí se tedy na mnohem bezpečnějším použití u arytmií zejména svaloviny síní ve srovnání s dosavadním stavem techniky. Předkládané technické znalosti jsou prospěšné pro terapeutické nebo preventivní použití jako látky proti fibrilaci síní, látky proti flutteru síní a látky proti sinové tachykardii mající vztah k paroxysmální, chronické, preoperativní, intraoperační nebo pooperační síňové arytmii, pro prevenci progrese vedoucí k embolii v důsledku arytmie síňového původu, pro prevenci progrese vedoucí k ventrikulární arytmii nebo tachykardii na podkladě síňové arytmie nebo tachykardii, a zabránění ohrožení života v důsledku preventivního účinku na síňové arytmie nebo tachykardie vedoucí ke komorové arytmii nebo tachykardii.
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutický přípravek nebo veterinární farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu definovanou vzorcem (1) nebo vzorcem (2) v účinném množství • · • « pro tyto léčby.
Jako formy podání pro sloučeninu podle předkládaného vynálezu mohou být zmíněny parenterální podávači formy, například injekce (subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intraperitoneální injekce), masti, čípky, aerosoly, a podobně, a perorální podávači formy, například tablety, kapsle, granule, pilulky, sirupy, roztoky, emulze, suspenze, a podobně.
Farmaceutický nebo veterinární farmaceutický přípravek popsaný výše obsahuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu v množství zhruba 0.01-99.5%, přednostně zhruba 0.1-30%, na základě celkové váhy přípravku.
Navíc ke sloučenině přípravku obsahujícího farmaceuticky nebo sloučeniny.
podle předkládaného vynálezu nebo sloučeninu, mohou být obsaženy další veterinárně farmaceuticky aktivní
Tyto přípravky mohou dále obsahovat celou řadu sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které má být použito pro klinické podání se může lišit v závislosti na věku, váze a senzitivitě pacienta, symptomatickém onemocnění, a podobně, ale účinné množství pro klinické podání je pro dospělého obecně zhruba 0.003-1.5 g, přednostně 0.01-0.6 g na den. Pokud je to však nezbytné, může být použito množství mimo výše uvedené rozmezí.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu je formulovaná pro podání konvenčními farmaceutickými prostředky.
To znamená, že tablety, kapsle, granule a pilulky pro perorální podání jsou připraveny za použití excipientních ·· látek, jako jsou například sacharóza, laktóza, glukóza, škrob a manitol; vazebných látek, jako jsou například hydroxypropyl celulóza, sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragakant, metylcelulóza a polyvínyl pyrolidon; dezintegračních látek, jako jsou například škrob, karboxymetyl celulóza nebo její kalciová sůl, mikrokrystalická celulóza a polyetylén glykol; lubrikačních látek, jak jsou například talek, magnézium nebo kalcium stearát a silika; lubrikačních látek, jako jsou například laurát sodný a glycerol, a podobně.
polyetylenglykol; sorbitan mastné
Injekce, roztoky, emulze, suspenze, sirupy a aerosoly jsou připraveny za použití rozpouštědel pro aktivní složky, jaké jsou například voda, etylalkohol, isopropylalkohol, propylenglykol, 1,3-butylenglykol a surfaktanty, jako jsou například ester kyseliny, ester polyoxyetylen sorbitan mastné kyseliny, ester polyoxyetylen mastné kyseliny, polyoxyetylen éter hydrogenovaného ricinového oleje a lecitin; suspendujících látek, jak jsou například karboxymetyl sodná sůl, deriváty celulózy, jako jsou například metylcelulóza, tragakant a přirozené gumy, jako jsou například arabská guma; konzervačních látek, jako jsou například estery p-hydroxybenzoové kyseliny, benzalkonium chlorid a soli gorbové kyseliny, a podobně.
Pro masti, které jsou transdprmálně adsorptivními farmaceutiky, jsou použity například bílá vazelína, tekutý parafín, vyšší alkoholy, Makrogolové masti, hydrofilni masti, vodné gelové báze, a podobně.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález jě ilustrován detailně Příklady provedení vynálezu, které následují, ale předkládaný vynález není omezen
Čípky jsou připraveny za použití, například, kakaových tuků, polyetylén glykolu, lanolinu, triglyceridu mastné kyseliny, kokosového oleje, polysorbátu, a podobně.
• · těmito Příklady.
Salen manganový komplex dále znamená opticky aktivní sloučeninu definovanou vzorcem uvedeným níže, která byla syntetizována podle způsobu podobnému způsobu popsanému v otevřené patentové přihlášce Japanese Patent Application č. Hei 7-285983.
Ph, Ph
(3R*, 4S*)-6-amino-3, 4-dihydro-2, 2-dimetyl-7-nitro-4-(2'fenetylamino)-2H-l-benzopyran-3-ol použitý jako výchozí materiál v Příkladu syntézy 6 byl navíc připraven zahříváním sloučeniny syntetizované podle způsobu popsaného v otevřené přihlášce Japanese Patent Application č. 2001-151767 (Příklad syntézy 72) v etanolu a 35% chlorovodíkové kyselině.
Příklady syntézy
Referenční syntéza Příklad 1 (3R*, 4R*)-6-kyano-3, 4-epoxy-3, 4-dihydro-2, 2-dimetyl-2H-lbenzopyran .0
K roztoku (34 ml) etylacetátu obsahujícího 3.4 g (18 mmol) 626 • · « · · · ···· • · » ·* · · ·· · < · · ·· «··· «» · ··· ·· · kyano-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyranu (syntetizovaného podle způsobu popsaného v SYNTHSIS, 1995, 707), byly přidány při pokojové teplotě salen manganový komplex (0.56g, 0.54 mmol), 4(3-fenylpropyl)-pyridinoxid) (0.42 g, 1.8 mmol) a vodný roztok chlornanu sodného (21 g, 12.8 %wt, 36 mmol), a poté byla směs promíchávána jednu hodinu při pokojové teplotě. Po filtaci na Celitu po přidání vody byla organická fáze separována, promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, a vysušena sulfátem anhydridu sodného. Po oddestilování rozpouštědla bylo residuum purifikováno chromatografií na koloně silika gelu (hexan:aceton = 5:1), a poté rekrystalizovány z etylacetátu-hexanu k získání 2.05 g zamýšlené sloučeniny ve formě světle hnědých krystalů (výtěžek 57%).
^•H-NMR (CDCls) σ: 1.30 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H), 3.54 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J=4.3 Hz, 1H) , 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J=1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.9 Hz, 1H). MS(EI)m/z: 145 (bp), 201 bod tání 145.3-146.6°C [a]D 25=74.7 (c=1.0, CHC13)
Referenční syntéza Příklad 2 (3R*, 4R*)-3, 4-epoxy-6-etyl-3, 4-dihydro-2, 2-dimetyl-2H-lbenzopyran
K roztoku (2 ml) etyl acetátu obsahujícího 100 mg (0.53 mmol) 6-etyl-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopýranu (syntetizovaného podle způsobu popsaného v otevřené patentové přihlášce Japanese Patent Application č. Sho 62-273972), byly přidány při pokojové teplotě salen manganový komplex (17 mg, 0.016 mmol), 4-(3fenylpropyl)-pyridinoxid) (12 mg, 0.053 mmol) a vodný roztok • · s* · · * · ···· r · » «« · · · · ···· ·· ···· ·» «··· «· · chlornanu sodného (0.96 g, 1.14 Kg/mol, 1.1 mmol), a směs byla promíchávána dvě hodiny při pokojové teplotě. Po filtaci na Celitu po přidání vody byla organická fáze separována, promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, a vysušena sulfátem anhydridu sodného. Po oddestilování rozpouštědla bylo residuum purifikováno chromatografií na koloně silika gelu (chloroform) k získání 75 mg zamýšlené sloučeniny ve formě hnědé olejové substance (výtěžek 69%).
1H-NMR (CDC13) σ: 1.21-1.24 (m, 6H), 1.57 (s, 3H), 2.54-2.59
(m, 2H), 3.47 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.72
(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2. .2, 8.2 Hz, 1H), 7.20
(d,J=2.2Hz, 1H)
Referenční syntéza Příklad 3 (3R*, 4R*)-3, 4-epoxy-3, 4-dihydro-6-metyl-2, 2-dimetyl-2H-lbenzopyran
1H-NMR ( CDCI3) σ: 1.23 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) ,
3.47 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.69-7.14 (m,
3H) . MS (El) m / z: 135 (bp), 189 [M-l] + .
Referenční syntéza Příklad 4 (3R*, 4S*)-6-kyano-4-(2-fenyletylamino)-3, 4-dihydro-2, 2dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol « ·
K roztoku (13 ml) acetonitrilu obsahujícího sloučeninu syntetizovanou v Referenční syntéze v Příkladu 1 (1.3 g, 6.5 mmol) byl přidán při pokojové teplotě lithium perchlorát (2.8 g, 26 mmol), 2-fenyletyl amin (3.3 ml, 26 mmol) a směs byla promíchávána jednu hodinu při teplotě 65°C. Po přidání etylacetátu byla organická fáze promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, a vysušena sulfátem anhydridu sodného. Po oddestilování rozpouštědla bylo residuum purifikováno chromatografií na koloně silika gelu (hexane:etyl acetate = 3:1) k získání 1,18 g zamýšlené sloučeniny ve formě hnědé olejové substance (výtěžek 90%).
1H-NMR (CDCls) σ: 1.18 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 2.76-2.97 (m, 5H), 3.50 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 7H) . MS (El) m /z: 202 (bp), 323 [M+l]+.
Referenční syntéza Příklad 5 (3R*, 4S*)-6-kyano-4-[2-(4-fluorofenyl) etylamino]-3, 4dihydro-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Sloučenina byla syntetizována za použití 2-(4-fluorofenyl) « · etylaminu podle způsobu podobnému způsobu popsaném v Referenční syntéze v Příkladu 4.
Výtěžek 91%, hnědá olejová substance.
1H-NMR (CDC13) <s: 1.19 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H), 2.74-2.94 (m,
5H), 3.51 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H) , 7.16-7.21 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H). MS (El) m /z: 109, 132 (bp), 269, 340 [M] + .
Referenční syntéza Příklad 6 (3R*, 4S*)-6-kyano-4-[2-(2-fluorofenyl) etylamino]-3, 4dihydro-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Sloučenina byla syntetizována za použití 2-(2-fluorofenyl) etylaminu podle způsobu podobnému způsobu popsanému v Referenční syntéze v Příkladu 4.
Výtěžek 73%, hnědá olejová substance.
1H-NMR (CDCI3) σ; 1.18 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 2.74-2.94 (m,
5H), 3.50 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 3.64 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.01-7.41 (m, 6H) . MS (El) m/z: 109, 160 (bp) , 268, 341 [M+l]+.
Příklad syntézy 1 (3R*, 4S*)-4-[2-(4-chlorofenyl) etylamino]-6-etyl-3, 4-dihydro2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol • · • « * · » · ···· • · · «· * · · · ···· •« ··«· · a ««·· «· *
Cl
K roztoku (0.30 ml) acetonitrilu obsahujícího sloučeninu syntetizovanou v Referenční syntéze v Příkladu 2 (59 mg, 0.29 mmol) byl přidán při pokojové teplotě lithium perchlorát (0.38 g, 1.2 mmol) a 2-(4-chlorofenyl) etylamin (0.21 mL, 1.2 mmol) a směs byla promíchávána dvě hodiny při 65°C. Po přidání etylacetátu byla organická fáze promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a poté vysušena sulfátem anhydridu sodného. Po oddestilování rozpouštědla bylo residuum purifikováno chromatografií na koloně silika gelu (chloroform:etyl acetate = 5:1) k získání 36 mg zamýšlené sloučeniny ve formě hnědé pevné látky (výtěžek 34%).
^-NMR (CDC13) σ: 1.15-1.20 (m, 6H) , 1.47 (s, 3H), 2.51 (q,
J=7.7 Hz, 2H), 2.77-2.84 (m, 4H), 3.52 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.62
(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.68-7.30 (m, 7H) . MS (El) m/z: 290 (bp) ,
341, 358 [M-l]+.
Příklad syntézy 2 (3R*, 4S* ) -4-[2-(4-chlorofenyl) etylamino]-3, 4-dihydro-6metyl-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Sloučenina byla syntetizována syntetizované v Referenční syntéze za použití sloučeniny v Příkladu 3 podle způsobu • · podobnému způsobu popsanému v Příkladu syntézy 1.
Výtěžek 60%, bezbarvý krystal 1H-NMR (CDC13) σ: 1.16 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.77-2.83 (m, 5H) , 3.50-3.59 (m, 2H) , 6.66-7.28 (m, 7H) . MS (FAB) m/z: 346 [M]+ (bp) .
bod tání 133-135°C.
Příklad syntézy 3 (3R*, 4S*)-6-karbamoyl-4-(2-fenyletylamino)-3, 4-dihydro-2, 2dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
K roztoku (7.2 ml) dimetylsulfidu obsahujícího sloučeninu syntetizovanou v Referenční syntéze v Příkladu 4 (1.44 g, 4.47 mmol) za chlazení ledem byly přidány 30% vodný roztok peroxidu vodíku (1.44 ml) a uhličitan draselný (93 mg, 0.67 mmol) a poté promíchávána 30 minut při pokojové teplotě. Po přidání malého množství vody a poté nasyceného hydrogenuhličitanu sodného byla směs extrahována etylacetátem a vysušena anhydridem síranu sodného. Po oddestilování rozpouštědla bylo residuum rekrystalizováno z etylacetátu-hexanu, čímž bylo získáno 1.28 g zamýšlené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů (výtěžek 84%).
1H-NMR (DMSO-d6) σ; 1.10 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H), 2.72-2.83 (m,
4H), 3.54 (dd, J=5.2, 9.1 Hz, 1H) , 3.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.27
(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.22-7.41 (m, 5H) ,
7.61 (dd, J=1.9, 8.4 Hz, 1H) , 8.05 (d, J=1 . 9 Hz, 1H) . MS (El)
m/z: 267 (bp), 341 [M+l]+,
4bod tání 162.0-162.5°C
Příklad syntézy 4 (3R*, 4S*)-6-karbamoyl-4-[2-(4-fluorofenyl) etylamino]-3, dihydro-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
H2N
Sloučenina byla syntetizována za použití sloučeniny syntetizované v Referenční syntéze v Příkladu 5 podle způsobu podobnému způsobu popsanému v Příkladu syntézy 3.
Výtěžek 79%, Bezbarvý krystal
1H-NMR (DMSO-d6) σ: 1.10 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.54-2.83 (m,
4H), 3.54 (dd, J=5.1, 8.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.26
(d, J=5.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H) ,
7.21-7.26 (m, 2H) , 7.61 (dd, ,7=2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d,
J=2.2 Hz, 1H). MS (El) m /z: 177 (bp), 286, 358 [M]+.
bod tání 186.5-189.3°C.
Příklad syntézy 5 (3R*, 4S*)-6-karbamoyl-4-[2-(4-fluorofenyl) etylamino]-3, 4dihydro-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Sloučenina byla syntetizovaná za použití sloučeniny syntetizované v Referenční syntéze v Příkladu 6 podle způsobu podobnému způsobu popsanému v Příkladu syntézy 3.
Výtěžek 34%, Bezbarvý krystal « · • ·
...... *.......
‘H-NMR (DMSO-d6) σ: 1.10 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 2.20-2.80 (m,
4H), 3.54-3.63 (m, 2H) , 5.27 (d, J=5.2 Hz, 1H),.6.71 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.07-7.29 (m, 4H) , 7.61 (dd, v/=8.5Hz, IH) , 8.03 (s, IH). MS (El) m/z: 286 (bp) , 359 [M+l]+.
bod tání 149.0-152.1°C
Příklad syntézy 6 (3R*, 4S*)-3, 4-dihydro-2, 2-dimetyl-7-nitro-4-(2'fenetylamino)-2H-l-benzopyran-3-ol maleát
K promíchanému roztoku octové kyseliny (135 ml) a 4 mol/L chlorovodíkové kyseliny (135 ml) obsahující (3R*, 4S*)-6-amino3, 4-dihydro-2, 2-dimetyl-7-nitro-4-(2'-fenetylamino)-2H-1benzopyran-3-ol (45 g, 125.9 mmol), byl po kapkách přidán při 20°C po dobu 30 minut vodný roztok dusitanu sodného (8.69 g, 125.9 mmol, rozpuštěný ve 45 ml vody), následovaný přidáním po kapkách 50% roztoku kyseliny fosforečné (225 ml). Teplota reakčního roztoku byla zvýšena na 0°C a směs byla promíchávána jednu hodinu. Reakční směs byla alkalizována (pH 12) pomocí 10 mol/L vodného roztoku hydroxidu sodného, extrahována etylacetátem, poté byla organická fáze promyta 1 mol/L vodného hydroxidu sodného, vodného nasyceného roztoku ammonium chloridu a vodného nasyceného roztoku chloridu sodného, a nakonec vysušena anhydridem síranu sodného. Po oddestilování rozpouštědla bylo residuum purifikováno chromatograficky na zamýšlená = 5:i:
koloně silika gelu (hexan:etylacetát sloučenina volného typu byla získána ve formě hnědé olejové substance. Dále byl po kapkách za podmínek zpětného chlazení přidán do roztoku etanolu (345 ml) obsahujícího sloučeninu volného typu roztok etanolu (172 ml) obsahující maleinovou • « ·» kyselinu (13.5 g, 115 mmol). Reakční roztok byl promícháván jednu hodinu při pokojové zfiltrován, promyt etanolem teplotě. Získaný krystal byl a vysušen za účelem získání zamýšlené substance (41.3 g, 72% výtěžek).
Světle žlutý krystal, bod tání; 201-202°C, 1H-NMR (DMSO-de) σ:1.15 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 2.87-3.05 (m, 3H) , 3.23-3.26 (m,
1H), 3.35 (br.s, 1H) , 3.97 (dd, J=4.7 a 9.0 Hz, 1H), 4.42 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.21 (br.s, 1H) , 7.20-7.35 (m,
5H), 7.60 (s, 1H), 7.84 (s, 2H) . MS (El) m/z; 343 [M+H, 105 (bp) .
Příklady přípravy
Příklad přípravy 1
Tableta:
sloučenina podle vynálezu lOg
laktóza 260g
mikrokrystalická celulóza 600g
kukuřičný škrob 350g
hydroxypropyl celulóza lOOg
CMC-Ca 150g
magnézium stearát 30g
Celková hmotnost l,500g
Výše zmíněné složky byly smíšeny konvenčním způsobem a poté bylo připraveno 10000 tablet potažených cukrem, kde každá obsahovala 1 mg aktivní složky na tabletu.
Příklad přípravy 2
Kapsle:
sloučenina podle vynálezu laktóza mikrokrystalická celulóza lOg
440g lOOOg * · magnézium stearát__ 50g
Celková hmotnost l,500g
Výše zmíněné složky byly smíšeny konvenčním způsobem a poté naplněny do želatinových kapslí tak, že bylo připraveno 10000 tablet potažených cukrem, kde každá obsahovala 1 mg aktivní složky na kapsli.
Příklad přípravy 3
Měkká kapsle:
sloučenina podle the vynález lOg PEG 400 479g Tríglycerid nasycených mastných kyselin 1500g peprmintový olej lg Polysorbát 80_i_lOg
Celková hmotnost 2,000g
Výše zmíněné složky byly smíšeny konvenčním způsobem a poté naplněny do želatinových kapslí č.3 tak, že bylo připraveno 10000 měkkých kapslí, kde každá obsahovala 1 mg aktivní složky na kapsli.
Příklad přípravy 4
Mast:
sloučenina podle vynálezu l.Og
tekutý parafín 10.Og
cetanol 20.Og
bílá vazelína 68.4g
etylparaben O.lg
1-mentol 0.5g
• · · · • ·
Celková hmotnost 100.Og
Výše zmíněné složky byly smíšeny konvenčním způsobem tak, že byla získána 1% mast.
Příklad přípravy 5
Čípek:
sloučenina podle the vynálezu lg Witepsol H15* 478g Witepsol W35* 520g Polysorbát 80_lg
Celková hmotnost lOOOg (* obchodní název pro sloučeniny triglyceridového typu)
Výše zmíněné složky byly v roztaveném stavu smíšeny konvenčním způsobem, nality do čápkových obalů a ochlazeny až do zpevnění za vzniku 1000 čípků (lg), kde každý obsahoval 1 mg aktivní složky na čípek.
Příklad přípravy 6
Injekce:
sloučenina podle vynálezu lmg destilovaná voda pro injekce 5ml
Injekce je použita rozpuštěním před aplikací.
Příklad farmakologického testu
Účinky na efektivní refraktorní periodu • ·
Způsob
Pokusní psi byli anestetizováni pentobarbitalem sodným a podél mediální linie byla provedena thorakotomie pod respirátorem a poté byla provedena incize perikardu, aby bylo exponováno srdce. ECG bylo zaznamenáváno za použití bipolárních elektrod připevněných k povrchu volné stěny pravé síně. Vagové nervy byly stimulovány za použití elektrostimulačního zařízení pomocí drátů Nichrome vložených bilaterálně do vagových nervů krku. Podmínky elektrostimulace vagových nervů byly nastaveny tak, že RR intervaly na EKG byly prodlouženy zhruba o 100 msek prodlouženy ve srovnání s těmito intervaly před zahájením stimulace.
Síňové a komorové efektivní refraktorní periody byly určeny S1-S2 extrastimulační technikou při základní délce cyklu 300 msek během bilaterální vagové nervové stimulace za použití programovatelného elektrického stimulátoru.
Trénink 10 základních stimulů (Sl) byl následován předčasnými extrastimuli (S2) 2 krát vyššími než je diastolický práh. SlS2 interval byl sukcesivně snížen o 2 msek, a efektivní refraktorní perioda byla definována jako bod, v kterém S2 nevedl k produkci propagované odpovědi.
Pro posouzení účinků léků byly určeny síňové a komorové efektivní refraktorní periody před podáním léku, poté byla podána intravenózně příslušná sloučenina v dávce 0.3 mg/kg a byly určeny síňové a komorové efektivní refraktorní periody po 5 min po podání.
Výsledky byly uvedeny jako prolongační čas na síňové a komorové efektivní refraktorní periody, t.j. [efektivní refraktorní perioda po podání léku] - [efektivní refraktorní perioda před podáním léku] (msek).
• · ·· · ·· · 9 9*9 • · 9 · · · 9 99 99999
9999 99 9999 99 9
Tabulka 6:
sloučenina prolongační čas na efektivní refraktorní periodu
Atrium (msek) Ventricle
(Příklad syntézy č.)
2 23 4
3 21 4
4 23 -10
5 19 3
6 36 9
Výsledky
Sloučeniny předkládaného vynálezu vykázali prolongační účinek na efektivní refraktorní periodu selektivní pro síně.
Účinky vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují prolongační účinek na efektivní refraktorní periodu selektivní pro síň, mohou být tedy použity jako látky proti síňové fibrilaci a suprakomorová antiarytmika, a jsou užitečné jako farmaceutika. Protože sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají malý vliv na srdeční komory, mohou se dále spolupodílet na bezpečné léčbě výše zmíněných arytmií.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzopyranový derivát definovaný vzorcem (1) nebo vzorcem (2) (1) (2) kde
    R1 a R2 reprezentují každý nezávisle vodíkový atom nebo Ci-6 alkylovou skupinu (kde řečená alkylová skupina může být volitelně substituovaná halogenovým atomem, Ci_6 alkoxy skupinou nebo hydroxylovou skupinou);
    R3 reprezentuje hydroxylovou skupinu nebo Ci-β alkylkarbonyloxy skupinu,
    R4 reprezentuje vodíkový atom, nebo Ci_6 alkylovou skupinu;
    R5 representuje Ci_e alkylová skupina substituovaná C6-14 arylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou [kde řečená C1-6 alkylová skupina může být volitelně substituovaná hydroxylovou skupinou, metylovou skupinou, a řečená C6-i4 arylová skupina nebo heteroarylová skupina může být volitelně substituovaná 1 až 3 R7 (kde R7 může být volitelně substituován halogenovým atomem, nitro skupinou, kyano skupinou, hydroxylovou skupinou, formylovou skupinou, formamidovou skupinou, amino skupinou, Ci_ 6 alkylovou skupinou, C1-6 alkoxy skupinou (kde řečená CX-6 alkylová skupina, C1-6 alkoxy skupina může být volitelně substituovaná halogenovým atomem), C3_6 cykloalkylovou skupinou, Ci_6 alkylamino skupinou, di-Ci_6 alkylamino skupinou,
    Ci-6 alkyl karbonylamino ákupinou, Ci_6 alkylsulfonylamino skupinou, aminokarbonyl skupinou, Ci-g alkylaminokarbonyl skupinou, Ci-6 alkylaminokarbonyl skupinou, Ci-β alkylkarbonyl skupinou, Ci-6 alkoxykarbonyl skupinou, aminosulfonyl skupinou, Ci_6 alkylsulfonyl skupinou, karboxyl skupinou nebo benzoyl skupinou (kde řečená benzoyl skupina může být volitelně substituovaná Ci_6 alkylovou skupinou, Ci_6 alkoxy skupinou, halogenovým atomem, nitro skupinou nebo kyano skupinou) nebo nevětvenou C5_8 alkylovou skupinou (kde řečená C5-8 alkylová skupina může být volitelně substituovaná atomem fluoru nebo hydroxylovou skupinou);
    R6 representuje Ci-β alkylová skupina (kde řečená alkylová skupina může být volitelně substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, amino skupinou, Ci_6 alkylamino skupinou, di-Ci-6 alkylamino skupinou, C(O)OR8, NHSO2R8, C(O)NH2, C(O)NHR8 nebo C(O)NR8R9 (kde R8 a R9 representují nezávisle na sobě Ci-6 alkylová skupina substituovaná C6_i4 arylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou nebo Ci_6 alkylovou skupinou) , C1-6 alkoxy skupinou, halogenovým atomem, nitro skupinou, C(O)NH2, C(0)NHR8 nebo C(0)NR8R9 (kde R8 a R9 representuje nezávisle na sobě Ci-6 alkylová skupina substituovaná Ce-14 arylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou nebo Ci_6 alkylovou skupinou); nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Benzopyranový derivát nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle patentového nároku 1, kde R1 i R2 representuje metylová Skupina, R3 representuje hydroxylová skupina a R4 representuje atom vodíku.
  3. 3. Benzopyranový derivát nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle patentového nároku 2, kde R5 representuje
    C1-6 alkylová skupina substituovaná Cs-i4 arylovou skupinou.
    • · • · • · · · « • 9 « · · • « · * · 9
  4. 4. Benzopyranový derivát nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle patentového nároku 3, kde R6 representuje nitro skupina.
  5. 5. Benzopyranový derivát definovaný vzorcem (2) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle patentového nároku 4.
  6. 6. Benzopyranový derivát nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle patentového nároku 3, kde R6 representuje C(O)NH2.
  7. 7. Benzopyranový derivát nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle patentového nároku 3, kde R6 representuje metylová skupina.
  8. 8. Farmaceutikum characterizované tím, že obsahuje benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle patentového nároku 1 jako aktivní složku.
  9. 9. Farmaceutikum pro léčbu arytmie charakterizované tím, že obsahuje benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle patentového nároku 1 jako aktivní složku.
CZ20033469A 2001-06-25 2002-06-17 Substituované benzopyranové deriváty proti arytmiím CZ20033469A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001190594 2001-06-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033469A3 true CZ20033469A3 (cs) 2004-04-14

Family

ID=19029343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033469A CZ20033469A3 (cs) 2001-06-25 2002-06-17 Substituované benzopyranové deriváty proti arytmiím

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7041700B2 (cs)
EP (1) EP1401823B1 (cs)
KR (1) KR100869897B1 (cs)
CN (1) CN1279036C (cs)
AT (1) ATE305930T1 (cs)
CA (1) CA2450541A1 (cs)
CZ (1) CZ20033469A3 (cs)
DE (1) DE60206505T2 (cs)
HK (1) HK1063785A1 (cs)
HU (1) HUP0400362A3 (cs)
IL (2) IL159218A0 (cs)
NO (1) NO20035774L (cs)
NZ (1) NZ529916A (cs)
RU (1) RU2291867C2 (cs)
SK (1) SK15782003A3 (cs)
UA (1) UA77189C2 (cs)
WO (1) WO2003000675A1 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
TWI346112B (en) 2004-02-25 2011-08-01 Nissan Chemical Ind Ltd Benzopyran compound
US7647250B2 (en) * 2004-03-08 2010-01-12 Sap Ag Method and program product for event monitoring
NZ585606A (en) 2004-03-23 2011-11-25 Nissan Chemical Ind Ltd Tricyclic benzopyran compound as anti-arrhythmic agents
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
US7714150B2 (en) 2005-04-12 2010-05-11 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chroman-6-yl derivatives
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (cs) 2011-07-01 2018-04-28
AR090037A1 (es) 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
US20140357662A1 (en) 2011-11-15 2014-12-04 Xention Limited Thieno (2,3 - c) pyrazoles for use as potassium channel inhibitors
WO2013112932A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
WO2014134419A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Gilead Sciences, Inc. Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES454888A1 (es) 1976-01-27 1978-05-01 Beecham Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de nuevos cromados.
JPS5657786A (en) 1979-09-28 1981-05-20 Beecham Group Ltd Chromanol derivative* its manufacture and medicinal composition containing it
JPS5657785A (en) 1979-09-28 1981-05-20 Beecham Group Ltd Chromanol derivative* its manufacture and medicinal composition containing it
ZM7682A1 (en) 1981-09-25 1983-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
DE3364145D1 (de) 1982-04-08 1986-07-24 Beecham Group Plc Antihypertensive benzopyranols
GB8610911D0 (en) 1986-05-03 1986-06-11 Beecham Group Plc Active compounds
AU609232B2 (en) 1987-12-14 1991-04-26 Beecham Group Plc Novel indane derivatives possessing smooth muscle relaxant activity
US5097037A (en) 1989-07-17 1992-03-17 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds
JP2876712B2 (ja) 1989-07-17 1999-03-31 日産化学工業株式会社 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
US5095016A (en) * 1989-08-11 1992-03-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions
AU648301B2 (en) 1990-03-21 1994-04-21 Research Corporation Technologies, Inc. Chiral catalysts and epoxidation reactions catalyzed thereby
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
AU651105B2 (en) * 1990-06-18 1994-07-14 E.R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5624954A (en) * 1991-06-13 1997-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Benzo- and pyridopyran derivatives having anxiolytic and anti-convulsant activity
JPH05301878A (ja) 1991-08-30 1993-11-16 Nissan Chem Ind Ltd 不斉エポキシ化反応
US5352814A (en) 1991-08-30 1994-10-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Asymmetric epoxidation reaction
EP0669339B1 (en) * 1994-02-23 2001-05-23 Nissan Chemical Industries Ltd. Asymmetric epoxidation process using optically active manganese complexes
JP2734457B2 (ja) 1994-02-23 1998-03-30 日産化学工業株式会社 不斉エポキシ化反応
US5843989A (en) 1994-06-10 1998-12-01 Smithkline Beecham P.L.C. C4 -amide substituted compounds and their use as therapeutic agents
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
JP4129601B2 (ja) 1996-07-26 2008-08-06 日産化学工業株式会社 クロマン誘導体
JPH11209366A (ja) 1998-01-23 1999-08-03 Nissan Chem Ind Ltd クロマン誘導体及び心不全治療薬
WO2000012077A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
JP2001151767A (ja) 1999-09-17 2001-06-05 Nissan Chem Ind Ltd ベンゾピラン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040018391A (ko) 2004-03-03
CN1520406A (zh) 2004-08-11
US7041700B2 (en) 2006-05-09
DE60206505D1 (de) 2006-02-16
HUP0400362A2 (hu) 2004-08-30
US20040152763A1 (en) 2004-08-05
ATE305930T1 (de) 2005-10-15
UA77189C2 (en) 2006-11-15
IL159218A (en) 2009-12-24
IL159218A0 (en) 2004-06-01
RU2004101964A (ru) 2005-03-27
NO20035774L (no) 2004-02-25
KR100869897B1 (ko) 2008-11-24
RU2291867C2 (ru) 2007-01-20
CN1279036C (zh) 2006-10-11
WO2003000675A1 (en) 2003-01-03
DE60206505T2 (de) 2006-07-06
SK15782003A3 (sk) 2004-05-04
EP1401823A1 (en) 2004-03-31
HUP0400362A3 (en) 2007-05-29
EP1401823B1 (en) 2005-10-05
HK1063785A1 (en) 2005-01-14
CA2450541A1 (en) 2003-01-03
NZ529916A (en) 2005-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033469A3 (cs) Substituované benzopyranové deriváty proti arytmiím
US6589983B1 (en) Benzopyran derivative
US6555574B1 (en) 4-oxybenzopyran derivative
CA2436438C (en) 4-aminobenzopyran derivatives
US6677371B1 (en) 4-oxybenzopyran derivative
RU2366658C2 (ru) Бензопирановое соединение
JP4386159B2 (ja) 置換ベンゾピラン誘導体
JP2001151767A (ja) ベンゾピラン誘導体
AU2002309284A1 (en) Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia
JP2001172275A (ja) ４−オキシベンゾピラン誘導体
JP2001158780A (ja) ４−オキシベンゾピラン誘導体
JP2010065028A (ja) スピロベンゾピラン化合物