UA77189C2 - Benzopyran derivatives as antiarrhythmic agents - Google Patents
Benzopyran derivatives as antiarrhythmic agents Download PDFInfo
- Publication number
- UA77189C2 UA77189C2 UA2004010583A UA2004010583A UA77189C2 UA 77189 C2 UA77189 C2 UA 77189C2 UA 2004010583 A UA2004010583 A UA 2004010583A UA 2004010583 A UA2004010583 A UA 2004010583A UA 77189 C2 UA77189 C2 UA 77189C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- alkyl group
- benzopyran
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 101100516572 Caenorhabditis elegans nhr-8 gene Proteins 0.000 abstract 1
- -1 2-pentyl Chemical group 0.000 description 210
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 17
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 12
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RIKUOLJPJNVTEP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1F RIKUOLJPJNVTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(F)C=C1 CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001112285 Berta Species 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 241001274613 Corvus frugilegus Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 description 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical class OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001659863 Panna Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 241000218180 Papaveraceae Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037681 Protein FEV Human genes 0.000 description 1
- 101710198166 Protein FEV Proteins 0.000 description 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 241000350393 Sinna Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 description 1
- 241000079527 Ziziphus spina-christi Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910001120 nichrome Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical class C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 101150041594 soti gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до заміщених похідних бензопірану, що надають пролонгуючу дію на 2 рефракторний період, які використовуються для лікування аритмії у ссавців, включаючи людину.
Як похідні бензопірану відомі похідні 4-ациламінобензопірану, представлені як приклад СготакКаїйт'ом викладена патентна заявка Японії Мо Зпо 58-67683). Відомо, що ці 4-ациламінопохідні бензопірану, представлені як приклад Сготакаїїшом, відкривають АТФ-чутливий канал К', будучи з цієї причини ефективними для лікування гіпертензії і астми, але яка-небудь згадка про можливість лікування аритмії, основаній на 70 пролонгуючій дії на рефракторний період, відсутня.
У цей час загальноприйняті засоби проти аритмії, що володіють, як основний механізм впливу, пролонгуючою дією на рефракторний період (такі як лікарські засоби класу І! згідно з класифікацією протиаритмічних засобів за Мацопап УМіШатве або а-соталол, що належить до класу ІІ), пов'язані з терапевтичними проблемами, які полягають в індукуванні дуже небезпечної аритмії, що приводить до раптової смерті від таких порушень, в числі т інших, як трепетання-мерехтіння, пов'язаними з пролонгуванням потенціалу дії в м'язі шлуночка, що корелюється з пролонгуючою дією на рефракторний період. Таким чином, надто необхідні лікарські засоби з меншим небажаним впливом.
Заявниками даного винаходу відкриті сполуки, що надають пролонгуючу дію на рефракторний період, селективну відносно м'яза передсердя, але не м'яза шлуночка, і виявлено, що сполука формули (1) або формули (2) володіє пролонгуючою дією на рефракторний період, селективною відносно м'яза передсердя, не надаючи впливу, на рефракторний період і потенціал дії в м'язі шлуночка.
Заявники даного винаходу з цікавістю вивчали похідні бензопірану і виявили, що сполука формули (1) або формули (2) володіє досить сильною пролонгуючою дією на рефракторний період для того, щоб бути корисним як протиаритмічний засіб. Таким чином, винахід був завершений. с 29 Даний винахід стосується похідного бензопірану формули (1) або формули (2) Ге)
К и 5 й й Що ен с з У щі - ко Що з ек : о дач юдл од и бек со дай їй
КІ х Кт СЕ Я а; ши з
З шй - ші р: ї й ся їй їЄ рей ча їЕ ся ді -
З их т АЙ ча ред ко де кожний з К! і К? незалежно від іншого означає атом водню або С. в-алкільну групу (де вказана алкільна група може бути, необов'язково, замішена атомом галогену, Сі в-алкоксигрупою або гідроксильною групою); « дю ВЗ означає гідроксильну групу або Сі в-алкілкарбонілоксигрупу; -о с В" означає атом водню або С. в-алкільну групу;
В? означає С. в-алкільну групу, заміщену Св4-арильною групою або гетероарильною групою |де з зазначена С..в-алкільна група може бути, необов'язково, заміщена гідроксильною групою, метильною групою, і зазначена Св 44-арильна група або гетероарильна група може бути, необов'язково, заміщена 1-3 К" (де К/ може бути, необов'язково, заміщений атомом галогену, нітрогрупою, ціаногрупою, гідроксильною групою, формільною -І групою, формамідною групою, аміногрупою, С. в-алкільною групою, С. в-алкоксигрупою (де зазначена
С.ів-алкільна група, Сі 6в-алкоксигрупа може бути, необов'язково, заміщена атомом галогену), і Сз в-циклоалкільною групою, С. в-алкіламіногрупою, ді-С4 в-алкіламіногрупою, - С. в-алкілкарбоніламіногрупою, С. в-алкілсульфоніламіногрупою, амінокарбонільною групою,
Сі. в-алкіламінокарбонільною групою, ді-С4 в-алкіламінокарбонільною групою, Сі в-алкілкарбонільною бо групою, Сі в-алкоксикарбонільною групою, аміносульфонільною групою, С. в-алкілсульфонільною групою,
Ге) карбоксильною групою або бензоїльною групою (де зазначена бензоїльна група може бути, необов'язково, заміщена С.і.в-алкільною групою, Сі. 6в-алкоксигрупою, атомом галогену, нітрогрупою або ціаногрупою))), або лінійною Св в-алкільною групою (де зазначена Св в-алкільна група може бути, необов'язково, заміщена атомом фтору або гідроксильною групою);
ВУ означає С. в-алкільну групу (де вказана алкільна група може бути, необов'язково, заміщена о гідроксильного групою, карбоксильною групою, аміногрупою, С. в-алкіламіногрупою, ді-С.4.6-алкіламіногрупою, іме) с(0)Ов8, МНІЗОВУ, С(О)МН»о, С(О)МНЕЗ або С(О)МЕЗеЗ (де кожний з КЗ ї КУ? незалежно від іншого означає
С. д-алкільну групу, заміщену Св-14-арильною групою або гетероарильною групою, або Сі в-алкільною групою)), 60 С. в-алкоксигрупу, атом галогену, нітрогрупу, СІО)МН»о, С(О)МНЕЗ або С(СОМЕ ЗЕ (де кожний з ВЗ і Е? незалежно від іншого означає С..в-алкільну групу, заміщену Се44-арильною групою або гетероарильною групою, або
Сі. в-алкільною групою)|; або його фармацевтично прийнятної солі.
Сполука згідно з даним винаходом надає сильну пролонгуючу дію на рефракторний період і може бути використана для лікування аритмії. бо Конкретні відповідні замісники для сполуки (1) згідно з даним винаходом вказані нижче.
Крім того, в даному описі "п" означає нормальний (н), "і" означає ізо (ізо), "8" означає вторинний (втор), "" означає третинний (трет), "с" означає цикло (цикло), "о" означає орто (0), "т" означає мета (м) і "р" означає пара (п).
Прикладами С. в-алкільної групи є такі, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-пентил, 2-пентил, З-пентил, ізопентил, неопентил, 2,2-диметилпропіл, 1-гексил, 2-гексил, З-гексил, 1-метил-н-пентил, 1,1,2-триметил-н-пропіл, 1,2,2-триметил-н-пропіл, З3,3З-диметил-н-бутил, трифторметил, трифторетил, пентафторетил, ціанометил, гідроксиметил і тому подібне.
Переважними є: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл і н-бутил. 70 Прикладами галогенів є такі як фтор, хлор, бром і йод. Переважно можуть бути згадані: фтор, хлор і бром.
Прикладами С.в-алкоксигрупи є такі, як метокси, трифторметокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 1-пентилокси, 2-пентилокси, З-пентилокси, ізопентилокси, неопентилокси, 2,2-диметилпропокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси, З-гексилокси, 1-метил-н-пентилокси, 1,1,2-триметил-н-пропокси, 1,2,2-триметил-н-пропокси, 3,3-диметил-н-бутокси і тому подібне.
Переважними є: метокси, етокси, н-пропокси і ізопропокси.
Прикладами С. в-алкілкарбонілоксигрупи є такі, як метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, н-пропілкарбонілокси, ізопропілкарбонілокси, н-бутилкарбонілокси, ізобутилкарбонілокси, втор-бутилкарбонілокси, трет-бутилкарбонілокси, 1-пентилкарбонілокси, 2-пентилкарбонілокси,
З-пентилкарбонілокси, ізопентилкарбонілокси, неопентилкарбонілокси, трет-пентилкарбонілокси, 1-гексилкарбонілокси, 2-гексилкарбонілокси, З-гексилкарбонілокси, 1-метил-н-пентилкарбонілокси, 1,1,2-триметил-н-пропілкарбойілокси, 1,2,2-триметил-н-пропілкарбонілокси, 3,3З-диметил-н-бутилкарбонілокси і тому подібне.
Переважними є: метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, н-пропілкарбонілокси, ізопропілкарбонілокси, н-бутилкарбонілокси і трет-бутилкарбонілокси. с
Прикладами С» 44-арильної групи є такі, як феніл, дифеніл, нафтил, антрил, фенантрил і тому подібне.
Переважним є феніл. і)
Прикладами гетероарильної групи є такі, як 2-тієнільна група, З-тієнільна група, 2-фурильна група,
З-фурильна група, 2-піранільна група, З-піранільна група, 4-піранільна група, 2-бензофуранільна група,
З-бензофуранільна група, 4-бензофуранільна група, 5-бензофуранільна група, б-бензофуранільна група, Ге! зо 7-бензофуранільна група, 1-ізобензофуранільна група, 4-ізобензофуранільна група, 5-ізобензофуранільна група, 2-бензотієнільна група, З-бензотієнільна група, 4-бензотієнільна група, Б-бензотієнільна група, со б-бензотієнільна група, 7-бензотієнільна група, 1-ізобензотієнільна група, 4-ізобензотієнільна група, (п 5-ізобензотієнільна група, 2-хроменільна група, З-хроменільна група, 4-хроменільна група, 5-хроменільна група, б-хроменільна група, 7-хроменільна група, 8-хроменільна група, 1-піролільна група, 2-піролільна група, ї-
З-піролільна група, 1-імідазолільна група, 2-імідазолільна група, 4-імідазолільна група, 1-піразолільна ї- група, З-піразолільна група, 4-піразолільна група, 2-тіазолільна група, 4-тіазолільна група, 5-тіазолільна група, З-ізотіазолільна група, 4-ізотіазолільна група, 5-ізотіазолільна група, 2-оксазолільна група, 4-оксазолільна група, 5-оксазолільна група, З-ізооксазолільна група, 4-ізооксазолільна група, 5-ізооксазолільна група, 2-піридильна група, З-піридильна група, 4-піридильна група, 2-пірадинільна група, « 2-піримідинільна група, 4-піримідинільна група, 95-піримідинільна група, З-піридазинільна група, щу с 4-піридазинільна група, 1-індолізинільна група, 2-індолізинільна група, З-індолізинільна група, . 5-індолізинільна група, б-індолізинільна група, 7-індолізинільна група, 8-індолізинільна група, и? 1-ізоїіндолільна група, 4-ізоіїндолільна група, 5-ізоїндолільна група, 1-індолільна група, 2-індолільна група,
З-індолільна група, 4-індолільна група, б5-індолільна група, б-індолільна група, 7-індолільна група, 1-індазолільна група, 2-індазолільна група, З-індазолільна група, 4-індазолільна група, 5-індазолільна група, -І б-індазолільна група, 7-індазолільна група, 2-хінолільна група, З-хінолільна група, 4-хінолільна група, 5-хінолільна група, б-хінолільна група, 7-хінолільна група, 8-хінолільна група, 1-ізохінолільна група,
Ш- З-ізохінолільна група, 4-ізохінолільна група, б5-ізохінолільна група, б-ізохінолільна група, 7-ізохінолільна - група, 8-ізохінолільна група, 1-фталазинільна група, 5-фталазинільна група, б-фталазинільна група, во 2г-нафтиридинільна група, З-нафтиридинільна група, 4-нафтиридинільна група, 2-хіноксалінільна група, со 5-хіноксалінільна група, б-хіноксалінільна група, 2-хіназолінільна група, 4-хіназолінільна група,
Ге) 5-хіназолінільна група, 6-хіназолінільна група, 7-хіназолінільна група, 8-хіназолінільна група і тому подібні.
Переважними є: 2-піридильна група, З-піридильна група і 4-піридильна група.
Прикладами Сзв-циклоалкільної групи є такі, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, ЦцИКЛОГептил, циклооктил і тому подібне.
Переважними є: циклопропіл, циклобутил і циклогексил.
Ф) Прикладами С. в-алкіламіногрупи є такі, як метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, ка циклопропіламіно, н-бутиламіно, ізобутиламіно, втор-бутиламіно, трет-бутиламіно, циклобутиламіно, 1-пентиламіно, 2-пентиламіно, З-пентиламіно, ізопентиламіно, неопентиламіно, трет-пентиламіно, во циклопентиламіно, 1-гексиламіно, 2-гексиламіно, З гексиламіно, циклогексиламіно, 1-метил-н-пентиламіно, 1,1,2-триметил-н-пропіламіно, 1,2,2-триметил-н-пропіламіно, 3З,3-диметил-н-бутиламіно і тому подібне.
Переважно можуть бути згадані: метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно і н-бутиламіно.
Прикладами ді-С-в-алкіламіногрупи є такі як диметиламіні діетиламіно, ди-н-пропіламіно, діізопропіламіно, дициклопропіламіно, ди-н-бутиламіно, діізобутиламіно, ди-втор-бутиламіно, 65 ди-трет-бутиламіно, дициклобутиламіно, ди-1-пентиламіно, ди-2-пентиламіно, ди-З-пентиламіно, діззопентиламіно, динеопентиламіно, ди-трет-пентиламіно, дициклопентиламіно, ди-1-гексиламіно,
ди-2-гексиламіно, ди-3-гексиламіно, дициклогексиламіно, ди-(1-метил-н-пентил)аміно, ди-(1,1,2-триметил-н-пропіл)аміно, ди-(1,2,2-триметил-н-пропіл)аміно, ди-(3,3-диметил-н-бутил)аміно, метил(етил)аміно, метил(н-пропіл)аміно, метил(ізопропіл)аміно, метил(циклопропіл) аміно, метил(н-бутил)аміно, метил(ізобутил)аміно, метил(втор-бутил)аміно, метил(трет-бутил)-аміно, метил(циклобутил)аміно, етил(н-пропіл)аміно, етил(ізопропіл)даміно, етил(циклопропіл)аміно, етил(н-бутил)-аміно, етил(ізобутил)аміно, етил(втор-бутил)аміно, етил(трет-бутил) аміно, етил(циклобутил)аміно, н-пропіл(ізопропіл)аміно, н-пропіл(іциклопропіл)аміно, н-пропіл(н-бутил)аміно, н-пропіл-(ізобутил)аміно, н-пропіл(втор-бутил)аміно, н-пропіл(трет-бутил)аміно, н-пропіл(іциклобутил)аміно, ізопропіл(іциклопропіл)аміно, ізопропіл(н-бутил)аміно, 70 ізопропіл(ізобутил)аміно, ізопропіл(втор-бутил)аміно, ізопропіл(трет-бутил)аміно, ізопропіл(іциклобутил)аміно, циклопропіл(н-бутил)аміно, циклопропіл(ізобутил)аміно, циклопропіл(втор-бутил)аміно, циклопропіл(трет-бутил)аміно, циклопропіл(циклобутил)аміно, н-бутил(ізобутил)аміно, н-бутил-(втор-бутил)аміно, н-бутил(трет-бутил)аміно, н-бутил-(циклобутил)аміно, ізобутил(втор-бутил)аміно, ізобутил(трет-бутил) аміно, ізобутил(циклобутил)аміно, втор-бутил(трет-бутил) аміно, 7/5 Втор-бутил(циклобутил)аміно, трет-бутил-(циклобутил)аміно і тому подібне.
Переважними є: диметиламіно, діетиламіно, ди-н-пропіламіно, діїзопропіламіно і ди-н-бутиламіно.
Прикладами С. в-алкілкарбоніламіногрупи є такі, як метилкарбоніламіно, етилкарбоніламіно, н-пропілкарбоніламіно, ізопропілкарбоніламіно, н-бутилкарбоніламіно, ізобутилкарбоніламіно, втор-бутилкарбоніламіно, трет-бутилкарбоніламіно, 1-пентилкарбоніламіно, 2-пентилкарбоніламіно,
З-пентилкарбоніламіно, ізопентилкарбоніламіно, неопентилкарбоніламіно, трет-пентилкарбоніламіно, 1-гексилкарбоніламіно, 2-гексилкарбоніламіно, З-гексилкарбоніламіно і тому подібне.
Переважними є: метилкарбоніламіно, етилкарбоніламіно, н-пропілкарбоніламіно, ізопропілкарбоніламіно і н-бутилкарбоніламіно.
Прикладами С. в-алкілсульфоніламіногрупи є такі як метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно, сч доб Нн-пропілсульфоніламіно, ізопропілсульфоніламіно, н-бутилсульфоніламіно, ізобутилсульфоніламіно, втор-бутилсульфоніламіно, трет-бутилсульфоніламіно, 1-пентилсульфоніламіно, 2-пентилсульфоніламіно, і)
З-пентилсульфоніламіно, ізопентилсульфоніламіно, неопентилсульфоніламіно, трет-пентилсульфоніламіно, 1-гексилсульфоніламіно, 2-гексилсульфоніламіно, З-гексилсульфоніламіно і тому подібне.
Переважними є: метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно, н-пропілсульфоніламіно, ФЗу
Зо іІзопропілсульфоніламіно і н-бутилсульфоніламіно.
Прикладами С. в-алкіламінокарбонільної групи є такі, як метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, со н-пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл, н-бутиламінокарбоніл, ізобутиламінокарбоніл, - п втор-бутиламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, 1-пентиламінокарбоніл, 2-пентиламінокарбоніл,
З-пентиламінокарбоніл, ізо-пентиламінокарбоніл, неопентиламінокарбоніл, трет-пентиламінокарбоніл, ї- 1-гексиламінокарбоніл, 2-гексиламінокарбоніл, З-гексиламінокарбоніл і тому подібне. ї-
Переважними є: метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл і н-бутиламінокарбоніл.
Прикладами ді-С. 6с-алкіламінокарбонільної групи є такі, як диметиламінокарбоніл, діетиламінокарбоніл, ди-н-пропіламінокарбоніл, діізопропіламінокарбоніл, дициклопропіламінокарбоніл, ди-н-бутиламінокарбоніл, « Діїзобутиламінокарбоніл, ди-втор-бутиламінокарбоніл, ди-трет-бутиламінокарбоніл, дициклобутиламінокарбоніл, 7) с ди-1-пентиламінокарбоніл, ди-2-пентиламінокарбоніл, ди-З-пентиламінокарбоніл, дііззопентиламінокарбоніл, ди-неопентиламінокарбоніл, ди-трет-пентиламінокарбоніл, дициклопентиламінокарбоніл, з ди-1-гексиламінокарбоніл, ди-2-гексиламінокарбоніл, ди-3-гексиламінокарбоніл і тому подібне.
Переважними є: диметиламінокарбоніл, діетиламінокарбоніл, ди-н-пропіламінокарбоніл, діізопропіламінокарбоніл, дициклопропіламінокарбоніл і ди-н-бутиламінокарбоніл. -І Прикладами С. в-алкілкарбонільної групи є такі, як метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, - 1-пентилкарбоніл, 2-пентилкарбоніл, З-пентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, неопентилкарбоніл, - трет-пентилкарбоніл, 1-гексилкарбоніл, 2-гексилкарбоніл, З-гексилкарбоніл і тому подібне.
Переважними є: метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл. со Прикладами С. 6-алкоксикарбонільної групи є такі як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл,
Ге н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1-пентилоксикарбоніл, 2-пентилоксикарбоніл, З-пентилоксикарбоніл, ізопентилоксикарбоніл, неопентилоксикарбоніл, трет-пентилоксикарбоніл, 1-гексилоксикарбоніл, 2-гексилоксикарбоніл, З-гексилоксикарбоніл і тому подібне.
Переважними є: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пролоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл,
Ф) н-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл. ка Прикладами С. в-алкілсульфонільної групи є такі, як метансульфоніл, етансульфоніл і тому подібне.
Прикладами лінійної Св в-алкільної групи є такі, як н-пентильна група, 5-гідрокси-н-пентильна група, бо б-трифтор-н-пентильна група, н-гексильна група, б-гідрокси-н-гексильна група, б-трифтор-н-гексильна група, н-гептильна група, н-октильна група і тому подібне.
Переважними є: н-пентильна група, н-гексильна група.
Як переважні сполуки, що використовуються згідно з даним винаходом, можуть бути згадані наступні сполуки. 1. Похідне бензопірану формули (1) або формули (2), або його фармацевтично прийнятна сіль, де як В 7, б5 такі 2 означають метильну групу, ВЗ означає гідроксильну групу і КЕ" означає атом водню. 2. Похідне бензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль, вказані вище в п. (1), де БК? означає
С. д-алкільну групу, заміщену Св.14-арильною групою. 3. Похідне бензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль, вказані вище в п.(2), де Б У означає нітрогрупу. 4. Похідне бензопірану формули (2) або його фармацевтично прийнятна сіль, вказані вище в п.(3). 5. Похідне бензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль, вказані вище в п.(2), де КЗ? означає С(ІО)МН». 6. Похідне бензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль, вказані вище в п.(2), де Б У означає метальну групу.
Конкретні приклади сполук, які можуть бути використані згідно з даним винаходом, представлені нижче, але 70 даний винахід не обмежується вказаними прикладами. Додатково, "Ме" означає метильну групу, "ЕС означає етильну групу, "Рг" означає пропільну групу, "Ви" означає бутильну групу, "Реп" означає пентильну групу, "Нех" означає гексильну групу, "Р" означає фенільну групу, "о" означає "орто" (про), "т" означає "мета" (м) і "р" означає "пара" (п), відповідно ,; .
МИ Ед тд: я роли сія ЙО віраж. зомсст тя "й пс Не в: о ЗБ с о Не тар: а и АК, те о в. ЦІ й ех. пе тв В. Кн на ть соч В їв й Кт 2 ША віник те хох а го в 00
ВН овес М. ов р стем рт ам, ще НЕ в: 17 Я В ге Ц їх ; я Це х їй
ВН що Є о з АЙ я: й У ДЕК:
Бо Ес В 0 перілкенения ВИК іон й ої
УТ. вх Б. То Н ге їй І МИ а ів ез до, ре Й те т: сих Мер тат т Н ти «ли о и НЕ нн я вні ок ви и ВН ДО На и ие см і іх рр ке кове їх дети вульви. я За тити или нини ет де а рити и рт, ТА Б -- сн змія ци ие ПРИ В Р т пи в о и в В Ка п аа и рн пе и, ВА ПОН си ие; ша т лику: ; КИЙ п БЕ ПКЯК пр й т дя Дак ут.
Яка ет ре тк В
Бо м: ся кВ осо я й сети В Бест Битом Шк сс вій ем; че Ж. ВЕ А. - іа нят соя. Шк й я
Он я: ща: щен й со сн с: ЯНВ Цена дон А же ЯМ: БЕН, БУ З --
Пак ся КЕ оевед НН. я. щі
Дк ЕЕ ій ще сх ут МИ А: че вна свій ЯН Я вЕееа ер О.О плей и и: У шо Т.В Би кох тв лід: гор ся
Банка ша звітаян ря од жан ен Пт; сей ртуті ахик, Кх
Ве щіЗ й ща ЗМЕН ! го «
Кері сяасящя еввор ага й с гуу й : зюетнне и : КВ ж» ще
ЗУН то в до миля Пас
Неси Ер. НЕБУ Шесеи "я . Ім ахіх НН. Кр с тай Кк "» ел Ме тен дог я Яд: НЕсоже чАДНех ХНИ: Енн КВ зе Не
І тстн МКК: ль мл яти тт дя ля: па, Простак я з Ще. ер ЗЕ 7 МЛН ЗИ Ві:
ТК ри 1. у В Пан гас де три
ЗИ хара: ВЕК тя сток ки и: - ціях
В. Ж «НЕ я її; їв. я "Щи: ІН. З ТБ сш с :: есте ті ІК - по й: ще й. Б
СВ Й пот, г. хан. г: Й лаку у лева - Берта дгри у Ж бе 72 га панни: віх о В жна гежай тен вне Мт іЧе) ей Ел ї стае й т й «МИХ.
Ще Я. «Я ще вк ре БЕК Я: З. ЖЕ я: к рев: ІВ Вияв мет ех я НЯ. ЛЕ. ЗЕ я: ІВ жиши сит панни: де гьИ сл ге еЖасх Вид хр вити ЗІ ВХ ЧЕ іФ) тя «ке. «(БК я ок іме) ті і С УсиИ Но; гр ще лен ЗННЕ:
Воно Деичю г суне а я я вас. ле ай г й ях: ока я Й з еКемя аа й Й 60 т й ре ; Негря сних; ве,
Бе геЯ ги ВЕБ тов РИ Б п ї вес сг ЕН віх УВК: Як - пер ЕН схов: ІВ реак зкбср а "ЯН «я Я: гг с оку б5
ВАТА
Гринь - я ч КО г я Яй ? | хр т: т . ств, сетьтв т здвоні й. «лайок геквдснь, :
Ед Я нин и нев кі ва хх. ХАЙ п АННИ кн ння: у рвана іх с: Вес «ях па квт НЯ і,
Елі нт пешеня ! ТЕ: доня Б. дев
КИ дсп і вн ово ккд В ЩЕ ННЩК АНЩНЩЕК У бл
Несе та т ни шт Кн ен АКА
Я бі КАФ і: ЗЕ ШЕ Кс Я БАН: йо хі ни. АВ я сви
З, се Б Кіа те г ДЕдиіЕИЄ:
В Он не рве ел Ва ен «ПЕоВ сте и о КИ вет КЕ рія ЯКУ дит Й с соов
Ен МК ЗИ сірнт тІслоив лита т тА М ди інш ноти ітд Ля дув аж штир рр с ро ти рми вирок
ЩЕ лі І-чЕї тк хлв ах, її пінка и и в в А НЕТ ди у п уд те цій й ес Ес й аск Я: сени Во я,
Мк сьжій и зедунни оужекАй ВЕ
Яеіе пон Ва: латей се ва тня АИАЕ ку: Ті ее
Енн САНЯ -БНЯЕ Не що - - гОЯ Я ти АБИ: х кі Не Я
ЗХ Ан пнітій свт її дак 15 а рея тт Ж х щЕ ПЕ те
Ісак рда ЗИАЛНтЯ ТЕ а Ми аа рез. з. т З іЕ а. пи вич лес: па, ок кл А З: лиш ранка ня сви ртаечи їй й ех г: те -
ЯМ ки Кт; ік р с во ЯЗ 7 АЖ НО Дан: Ше. Я дес а КАМ вк Яся Нв ях М и Яна В Не: сет тй ТАН ЯНЯх я Дн
ТКА и: Іти ЕЙ КИ ПЕ
ДВ Ки а на, рег вия нена ше, шен «ЕЕ Ге) і оя й тях й Не ДЕ а
Ей ЕК ве дела «ЗЕ а де а, сен Во ШК 3 (ге)
МА НЯ Бо влен е вт а 1-й ет й
ЯР Ще о трі Я: ОД Ех «ч- и и мя: ко ж де Ех тав ника Яка А Пт нн Бех ей ВЕД ечи те Бк КН ях
Шия Ше їх БА Бе; їв Не: в.
КН Яилрит им я пло п .
ЕЕ ЗД ж: их пн сире ТВ яке кл ще лето а Кров НЕ «Ен и ВН з Е-Я с дить Ще НЕ ть |:
Бін. реле вого Їх у ще
Я и: и Й с рнк і Й НО я ел їй Те, дл кт гади: с.
Си дея тн жилою гади мк «сід туеия т тої Н тла. С ЕК. п - тах ле ! зад вра Ц й Кк хви з
Ба их м ВЕ МИБНИК СНЕНЕ В ще ред ДТ у Мт -Ех с Кк В Бен зааовни Й ро ча ке сіні, я. т "» дж ЕВ - Воло етет я и Бий
Неля мм ЗНА пен ШЕ " де їй ет регі у З; а
Ів Її хе ЗК Шоу г тя
ЕІ ЗЯНс: Б шт й "ие "Вк ех рен: пис: зн Ї ее віл тоавай ле я о "тв плин тлу ши ах ТИ Затв ЗК -І Ди: сте гія ДН ЗЕ іа
ВІ ее сли ть й де пгнижо їй таравя де
Пе житні ж пе ДЕ: би ву
Іа ЗНА: Я Ех в -л -І лит кит Ес тай тк детеках Пси ин по САД ня я в: ДЕД а ВИ л ар е М 1: са яд:
Зісах ЕКС Ми ї я а у г; те "ЖЕ шк п лвлсаьт ших й рити: снешь жк
ПЕ МБ: нт Б г» БІЙ На рі В осн ско СО ТУ Б: 7-Й я
Го) 20 вн, Кн й Виеву НЕ: тах іш в в г; ТЗ ев ІН "а
В В св В вк з НАЯННА са се дб ейбжаеюо вам: ви ше ОНИ: межа. 60 65
ВЕЖ чив
ПО сно ЯК сс Гек Я -- Ки се ко 2 вх Ки іт БА Я па Ян с пива вро ке, яв с соти ЗИ ИН се є у мая Бесл'є-я Що се Б, З ж па ші:
ОДН судвояся Ж, лю: слой Пожйвити гл. Ки чив. ння, Дей с ВА ні нан: С-ЩЕ за
Не сі: тах Ії чен: М ни НИ щеня:
НЕ з Я Я и ОВ дер Ст с
Ні о В с я я я он с ван, З сви: М но ІН; НК т нку си
І М ох І В т сх лет спря их родаин пе Еяй сит лот інно. С їз й сі іх й кля СВІДКИ т: НН нок: нт; нір, дж Я й ВИК п ви я тд ин АеЦІлсцИ і пятйтя рн мх рив и лін лін Урі ке ВЕ Ее пов Еко тьне я нев ля жін
А 2 ї ре пити Ето Ве КА ВХ ни ЕК а отр ля сарі ний ІК одн тА НЕ іден о КН В Вк пеня й Не й ак м сітки ші М: нт ТІВ ит Де плині : я. Ну Я
Зевс. сл Й УНН пан і ер в я оксхній шана МІХ арте БА тя Та канві РЕЯ в ЕЙ миль РА Шо те і пане, тої вес НН: ря я.
Гете ване: у с ЕВ Ви Ятее
Ек ові Кекс РЕЯ си.
Патика ока «ра ви ДН: ря «МОЖЕ. ВОК пе сто
Зк о зн: вол е ви оці Ін с сао зар: ск «ВЕНИ, І відрив ОШИХ. МАЕ Задсава ій : Ер, ї Та в пт Я І КЕКЕНОчЯ о: ЕОМ й ще х
Белл ре 252 р за НЕЯУ Я дяки Хор м ля - ан Ве Й ОН иа В о
Яся Тс пар о Ше ат се я зак Е - В ся в Бики ї я Й
АН ко її М: (й НЯ І ме т
Но кис ях й сіння т. МІВ "я рен хв г м ки ідкеу с ща ге гм «НЕ ИНЕ т, ж
ТоАНн уні НЕ ННя зар ва пе ов, Бог пики в с сті іще КІ Той мах у 7 мая штанях сота Й Ге) "МЕ ст. реостат кі "В яки
М ту м ит со ХЕ НК: с т: ИЙ ли ре ку ДИ кс я ді пи т, В зон ЖК, ЩЕ Буг же ант ЯН: ЕТ КЕ тя «Ніде де
СС ЯКА а СИ ня ж ще За о Кк ой со кас сек ові гла Щи долей
Ніко че сін ясне Віл Я об-длнй Е.І скло «Км нкх сок
В ЯАЯеЕ Ба" ща ся їн жах М кклЯй Ай. Я се
АНЯ дн Кн ді т- Я со олія й ра нан їй Би -- о НЕоЯ і іа роя: мой Вей свв З же о
З с МПосення ЗЕ й
М Не МЕН В НЯ За. 70 Моя Мне зна лей БЕ « с нн Вей а т, в
Че ее ЕчЕЖЕн ох Я ікси НИ БО Ен ДИ шщ ; Р. й й. ; р ктізний КУН ТНК ад к ІЙ Мн. Ши вес Ще
Вика прив В щен зали
Ен ясне ТЯ НЯ сн се зе Ер пек, Ба я ЩИХ сша чих: о каса Я Вис ікес нв іт МИ НАХ чі пек сла ЕД УДенЕ 55 Я ге ей ВЕУ еко «ях Де БЖ -І НН НА Мелані в ле й п. насе Мане. В ря с. Й сх й я
МН ах нд Я сш шКИ НЕ ти З
У чи В іл я Я п ща - Шк ТЕ. І ще д тмесх ННЧНЙ ШЕ си "Бе а: ст, ЯН не Кен КЕ рик п НА Ще є: АТишк й (Фе) МН: ак А Лрвв с вчинити ї щен г 1: Й А. зт епі я НИ ЕН НЕ гів тет маслі о ли ЗДА пат атм Ух. А
КЕКВ но в С во -- -. ВН хг тив
Ге) ТЕКИ денти и В ок йод: хйнея С: я рин с С НВК зак іс З ес т ініт іній Топи іні и Ес --- ЩЕ іні вв вне кр рів ін ок уві й |) 25 60 бо
І и ха НЕК висів. зей ри т ся с - схслже ре "зе вона Ти поч
ЗЕ й я ти діжх "Зедне іша 'ежне села ших фс Ярі ша ой Пси ти ЖК пев кі
РТ ре. М Коти. ра: нія сеннеюся т рр я ДИНИ ТЕ ог пен. зх 00 па се с Й
Ера ки сс и и" Й о - ША ера
Мей ліки Кн евкий Енн ки Уся
Ко їй ПИ Мети Кф сон
М. ге В ше ИН Ж тов 215 ЩЕ де. я Ей хі Я НИК тя ли нт и В І: ЩЕ й б їй р МЕ Всі пика си кх і п а ВО и ПЕ ЖЕНЯ дх. А пу! рі Й п з ад в та п сли дн рр ння со
НМ І ЛЕМ г с Мн тах ТЯ «нки ав сві: НВ се: ВИД: з. Ж пхрст кет жан - й я ті зай Ще ся т. пенні закрив нт ЕЕ: ЖК кіля тент " нан СНУ: оте гещдх сет и У пет и ва всих - й й
Пн г сви рен ета певні НИ осі кланів зели я со о на Нр ак цс пас он же с вки
НКУ НИ нин Р пн В и, ек оон КЕ РЕКС КНЕУ фея нн тив ше винні на ння, 2 5 сЕЕАЕЕ У го днк бан ЕЕ нас ше Раш нан а свв жені рено о гг ДН
НА БУВ: оо рем Ен нар ай 2 я ї
ШІ а ах мив 1 Ше: са езшх Кескев А.
Ех - рт о що план пан КАН нео
АД М сет КА голи В сі Кв Кия же окр хр
Би З ва: "вне "МНЕ сонне ел -е Ше пащі НН: те кі вині тт АЙ десканя Бе: г тА Ки я х К х ТЕ саені с ЗВ І Е 2 -Я ія Б вони я
Я: НЕЕНек КН ИН
Вес дез сах: В пий сто ИЙ хв Моллі Ж не жо сен НЯ сч и й ста ТІ зда
Нд тб пря Дитя т, ЛЕ т яке, сек БАНЯ; ВОМ МЕ Ге) -: ЗИ: кляр ясне Ц ч со зм я ника пі ті і ли він ст ліс пери ств КІВ
Беж арх п од кажи :
Дт я Бо: лі жре пак ху, ут "М: Кан Я ІК я ЕЕ, си п Де НН: ли ік ух т І-Я
Я 1 епіркти хо 5 КУ іс и чаю лихої Несе вин т
НВ. кі КН:
АН НЯ і Й Вр ев рій ек зі вав І Ек
МК да лю ч- па З а; саке от В; ' пвх ПІ; м Я вн. -
Плжтетий ат соте НВ ня Бо і-та у НН. «АК ик ей -
Шсятееся т. З ет
І; тс с НІЙ 5 т ге: Унія. « - ВЕ ДАЩе А тоди
ЛАК: свя Шен,
НИХ сухоїре т ЕН шщ "з КК: ж УСЕ КО ВАМИ
ХК лей Героя Ек г вв " «мини С ПЕН КНЯ пен: ЕКн тт о ї у о ій са оо Пдрсюно г Кн -- ОЕантг. 45 . ке з я є: Кі нео ТАН нт пос. М ще й, С. і: Пе 1, лі їх т що и, сли й ним, Піжи "ВЕ ра пе - Не Ж БІЙ АКВА НИ сі Ті «і, й кв
Несе 15 УМСА
А она Таня Ку ект
Ед с ей дн,
На ГІ и й ИНА е- ше ах У ЖЕК (ее) "ІВЕН с ту Е и Ве ик шк ЧИ КХ
Ге) шт що схех о НИЄ лено я ОО сти ВН екс: гл Ве пев ПЕ ей ув Я итя ще ск М днз і слух опи ща ГИ з г. ,
Р ЕЕ В т нале са АЕН жа зве й сидр кпк
Бл, ес м НИ : плрнея ку т «ие (Ф) ее Бест ет є й . зе се З КЕ ; Ь піч хй и ще Ск спів вет Б: 27. ДННЙ В й т се щу сте С тяг тот Е і
Й т ак вето ТЕ окмі кино но ко М ие Зх ШІ дн т а й то дО ОО "ЯН ЧА ОН 6о ДНІ. жен се я. мк ше ЗІ гі Ед, ст Бей НВ ва и й Дек ої з НЯ зай - НІ вл: я їте Ттнй сла "АД тонн пк Ва по Ку ЩЕ їде дя с НН ШУ зо ДАНЕ пе І КО: НАХ тик онко, осо нь кн ке тп. С Не зе иа; тя піно траст ТК 65
УНН ИН НИКИ ЕК ОККО ти опе ун етиимен і , МО Ти :ля ові ни Ко вті кі В і Пі о і о Ка прі и во у йй
ПИ и т тетак УК по дит
Е їх ка с ОК -щЯ
ПЕН: ДЕК: а во
Я Ге ші ще
Де зали, й, зо . і ї Бех, Аг Я Є
Ван: Тв ше 70 Не кре
Я тм
Уа їй я
БЕ ЛЕВ.
Кн нене кі пій Б
ЕРЯК - ВЕК в св ер тедВ соки КВ, боти сен мав Пекун
БІВ іе Я НК:
КІН в о й и я Енн я. 7 й що; зовн 1
ЗАННЕ Не Дай
САН тні ВІ пів ИН:
БЕН ВЕК
Шосе и
ЯН ОЦ
ГІЕтя т ДВК ін и Тег: Й "КК пере нека
Гріяенеея М сосок: Й со
Мія о ЕН
ЯН "ад
Б с ї- яЕ: Мая ї- я й
ЗК: сн
М Я вия н лий
Кия в чУ Едя т, « - НН
БК: ЕВ
Бай ден
ЯН з ак - с ЕЕ М Кс ЕК нти з ре ти ВО Ви Он іконки а вне асо ке ун нки сні іконі с а Сполука згідно з даним винаходом має асиметричні вуглецеві атоми в З-положенні і 4-положенні, тому з» . Що й . . , існують оптичні ізомери, основані на асиметричних вуглецевих атомах, і оптично активні речовини також можуть бути використані при застосуванні даного винаходу, як і рацемічні модифікації. Крім того, можуть бути включені цис- і трансізомери, основані на конфігурації в З-положенні і 4-положенні, але трансізомер є -і переважним. - Далі, коли сполуки можуть утворювати солі, їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути використані як активні інгредієнти. - Прикладами фармацевтично прийнятної солі є такі солі, як гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, со 50 метансульфонати, ацетати, бензоати, тартарати, фосфати, лактати, малеати, фумарати, малати, фумарати, глюконати, саліцилати і тому подібні. іЧе) Переважними є гідрохлориди, метансульфонати і малеати.
Нижче ілюструється спосіб одержання сполуки згідно з даним винаходом.
Сполука формули (1) або формули (2) може бути одержана взаємодією сполуки формули (3) або формули (4) із сполукою (5) в інертному розчиннику, як вказано нижче на реакційній схемі. о Сполука формули (3) або формули (4) може бути синтезована відомими способами |способи описані в .). М.
Емапз еї ау., У. Мед. Спет. 1984, 27, 1127; 9). Мед. Спет. 1986, 29, 2194; 9. Т. Мой еї аї., 9У. Огд. Спет. іме) 1995, 60, 3397; а також у викладеній патентній заявці Японії Мо Зпо 56-57785, викладеній патентній заявці
Японії Мо Зпо 56-57786, викладеній патентній заявці Японії Мо 5по 58-188880, викладеній патентній заявці Японії 60 Мо Неї 2-141, викладеній патентній заявці Японії Мо Неї 10-87650 і викладеній патентній заявці Японії Мо Неї 11-209366 і тому подібному). б5 зл в їй ке пло я є В Я М до тор з АЙ ей . ся ДЯ пи, ПОН ля 7 СВ и
БЕН ДИ НЕ Я яко ДЕ и жи Ха Е: а: : т ЖЕ пу ві с ШЕННЯ іш ИН
Я Бе Я Ноя ше ЩЕ Еіє
М я наши Ше ШК ШИ Ж ж й дн а р, ЗЕ КВ Кв вт сьо Жана гло їмї ння ср ня Н них ів ши НЯ У з НЯ же
ЗКУ ІННИ
- й шяве р шк 2. ТЕХ 55. й НЯ Ж їх вх бен й т СЕ кей . є: рек. СИ но МИ ДЕ; ой рок Й ши ши З кни й лот й ія в где се Бутан іх й жк зер і Ще її шк . я же У : ее ВЕ у Б: З ІБК: : во тя з ши і де ой тів їх од й со шк дя шилиті У : ве Ї у зр 2
Як розчинники, що використовуються при взаємодії сполуки формули (3) або формули (4) із сполукою (5),
Можуть бути використані наступні.
Можуть використовуватися розчинники сульфоксидного типу, представлені диметилсульфоксидом; розчинники амідного типу, представлені диметилформамідом або диметилацетамідом; розчинники типу простих ефірів, представлені діетиловим ефіром, диметоксіетаном або тетрагідрофураном; розчинники галогенового типу, представлені дихлорметаном, хлороформом і дихлоретаном; розчинники нітрилового типу, представлені с ов ацетонітрилом і пропіонітрилом; розчинники ароматичного вуглеводневого типу, представлені бензолом і толуолом; розчинники вуглеводневого типу, представлені гексаном і гептаном; і розчинники складноефірного і) типу, представлені етилацетатом. Крім того, взаємодія може бути проведена за відсутності розчинника.
Переважно можуть бути згадані розчинники типу простих ефірів і розчинники нітрилового типу.
Температура взаємодії знаходиться звичайно в межах від -80 «С до температури кипіння реакційного Ге! розчинника, переважно, від -102С до 10096.
Молярне співвідношення реакційних матеріалів знаходиться в межах 0,5-20,0, переважно, 1,0-10,0, для со співвідношень сполука (5)/сполука (3) або сполука (5)/сполука (4). --
При взаємодії може бути використаний кислотний каталізатор.
Прикладами кислотного каталізатора, що використовується, служать такі як неорганічні кислоти, т представлені хлористоводневою кислотою і сірчаною кислотою, і кислоти Л'юїса, представлені хлоридом - алюмінію, тетрахлоридом титану, також можуть бути згадані комплекс трифториду бору і діетилового ефіру, перхлорна кислота, перхлорат літію, бромід літію і трифторметансульфонат ітербію.
Переважними є: бромід літію, перхлорна кислота і перхлорат літію. «
Сполуки формули (2) можуть бути одержані діазотуванням сполуки формули (6) з подальшою реакцією відновного деамінування, як показано на приведеній нижче реакційній схемі (спосіб, описаний у викладеній - с патентній заявці Японії Мо Зпо 52-918661. ц Сполука формули (6) може бути синтезована відомими способами |способами, описаними в .). М. Емапз еї аї., "» У. Мед. Спет. 1984, 27, 1127; 93. Мед. Спет. 1986, 29, 2194; а також у викладеній патентній заявці Японії Мо
Зпо 56-57785, викладеній патентній заявці Японії Мо Зпо 56-57786, викладеній патентній заявці Японії Мо ЗНпо 58-188880, викладеній патентній заявці Японії Мо Неї 2-141, викладеній патентній заявці Японії Мо Неї 10-87650 -І і викладеній патентній заявці Японії Мо Неї 11-209366, викладеній патентній заявці Японії Мо 2001-151767 і тому подібному). - ще: НЕ: Я ж 00 20 ЕЕ се о. 0 жен: ИЙ ОВННЙОЯИЙ сотих сс: Й с о ее ШЕ: р дн нен діл сл НВ Я й
В го зх СИ. асо ііі ША Н ХК пре ло сок сад КО ІК ПД НИ ЯН Я ЩЕ ся
ШЕ мк и айв М су ЖИ ть в с Я зд и в се 1 » що їв
Е Я л (Ф) Прикладами кислоти, що використовується при діазотуванні, є такі, як хлористоводнева кислота, сірчана
ГІ кислота і тому подібні.
Прикладами відновлюючого агента, що використовується в реакції відновного деамінування солі діазонію, є во такі сполуки як спирт, представлений метанолом і етанолом, фосфорноватиста кислота, боргідрид натрію і тому подібні, але переважною є фосфорноватиста кислота.
Синтез оптично активних сполук, що відносяться до числа сполук формули (1) або формули (2), може бути здійснений шляхом використання методів оптичного розділення |викладена патентна заявка Японії Мо Неї 3-141286, патент США Мо5.097.037 і європейський патент Мо409.165). 65 Крім того, синтез оптично активних сполук формули (3) або формули (4) може бути здійснений шляхом використання методів асиметричного синтезу Інаціональна заявка Японії Мо Неї 5-507645, викладена патентна заявка Японії Мо Неї 5-301878, викладена патентна заявка Японії Мо Неї 7-285983, європейська викладена патентна заявка Мо535377 і патент США Мо5420314).
Як указано вище, заявниками даного винаходу виявлено, що сполука формули (1) або формули (2) володіє пролонгуючою дією на рефракторний період. Пролонгуюча дія на рефракторний період є одним з механізмів протиаритмічної дії і служить важливим показником, на основі якого можна провести оцінку ефективності при клінічній аритмії. Загальноприйняті засоби проти аритмії, що володіють, як основний механізм впливу, пролонгуючою дією на рефракторний період (такі як а-соталол, що належить до класу ІІІ згідно з класифікацією протиаритмічних засобів за Мацопап УМіПйатв), пов'язані з терапевтичними проблемами, які полягають в 7/о індукуванні дуже небезпечної аритмії, що приводить до раптової смерті від таких порушень, в числі інших, як трепетання-мерехтіння, пов'язаними з пролонгуванням потенціалу дії в м'язі шлуночка, яке корелює з пролонгуючою дією на рефракторний період і, таким чином, терапевтична задача зводиться в основному до аритмії м'яза передсердя (такої як суправентрикулярна тахікардія, трепетання передсердь, мерехтіння передсердь і тому подібне).
З метою розв'язання проблем заявники даного винаходу провели дослідження сполук, що надають пролонгуючу дію на рефракторний період, селективну відносно м'яза передсердя, але не м'яза шлуночка, і виявили, що сполука формули (1) або формули (2) володіє пролонгуючою дією на рефракторний період, селективною відносно м'яза передсердя, не надаючи впливу на рефракторний період і потенціал дії в м'язі шлуночка. Відмінність між відкриттями заявників згідно з даним винаходом і відомими з попереднього рівня го техніки полягає в забезпеченні пролонгуючої дії вказаної групи сполук на рефракторний період, селективної відносно м'яза предсердя, така дія може бути підтверджена тими фактами, що відсутній вплив на потенціал дії протягом тривалого часу для ізольованого м'яза шлуночка і відсутній вплив на ОТ в електрокардіограмі анестезованої тварини. Зі сказаного вище витікає, що сполуки згідно з даним винаходом не надають індукуючої дії відносно аритмії м'яза шлуночка, таким чином, вони можуть бути набагато безпечніші при використанні у сч ов випадку аритмії, головним чином, м'яза передсердя в порівнянні із сполуками відомими з рівня техніки.
Представлені технічні знання корисні при терапевтичному і профілактичному застосуванні як агенти проти і) мерехтіння передсердь, агенти проти трепетання передсердь і агентів проти суправентрикулярної тахікардії, пов'язаних з пароксизмальною, хронічною, доопераційною, інтраопераційною або післяопераційною передсердною аритмією, попередження прогресування, що веде до емболу, Через аритмію передсердного б зо характеру, попередження прогресування, що веде до шлуночкової аритмії або тахікардії, Через передсердну аритмію або тахікардію, і запобігання небезпечному для життя прогнозу шляхом профілактичного впливу на со передсердну аритмію або тахікардію, яка веде до шлуночкової аритмії або тахікардії. «-
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції або фармацевтичної композиції для ветеринарії, що містить сполуку формули (1) або формули (2) в кількості, ефективній для вказаного лікування. ї-
Як форми введення сполуки згідно з даним винаходом можуть бути згадані парентеральні форми введення, ча такі як ін'єкції (підшкірна, внутрішньовенна, внутрішньом'язова і внутрішньочеревинна ін'єкції), мазі, супозиторії, аерозолі і тому подібне, і пероральні форми введення, такі як таблетки, капсули, гранули, пілюлі, сиропи, розчини, емульсії, суспензії і тому подібне.
Вищезгадана фармацевтична композиція або фармацевтична композиція для ветеринарії містить сполуку « згідно з даним винаходом в кількості близько 0,01-99,5956, переважно, близько 0,1-30956 по відношенню до пл») с загальної маси композиції.
Додатково сполука згідно з даним винаходом або композиція, що містить сполуку, можуть включати інші ;» фармацевтично активні або фармацевтично активні у ветеринарії сполучення.
Крім того, дані композиції можуть містити цілий ряд сполук згідно з даним винаходом.
Кількість сполуки згідно з даним винаходом, що використовується з метою клінічного введення, може -І варіюватися в залежності від віку, маси і чутливості пацієнта, симптоматичного стану і тому подібного, але ефективна кількість для клінічного введення звичайно становить близько 0,003-1,5г, переважно, 0,01-0,6г, на ш- день для дорослого пацієнта. Однак при необхідності може бути використана кількість, що виходить за - вищезгадані межі.
Сполуку згідно з даним винаходом формулюють для введення загальноприйнятими фармацевтичними со способами.
Ге Так, таблетки, капсули, гранули і пілюлі для перорального введення одержують, використовуючи наповнювачі, такі як сахароза, лактоза, глюкоза, крохмаль і маніт; зв'язувальні речовини, такі як гідроксипропілделюлоза, очищена патока, гуміарабік, желатин, сорбіт, трагакант, метилцелюлоза (4 дв Полівінілпіролідон; дезінтегратори, такі як крохмаль, карбоксиметилцелюлоза або її кальцієва сіль, мікрокристалічна целюлоза і поліетиленгліколь; агенти ковзання, такі як тальк, стеарат магнію або кальцію і
Ф) діоксид кремнію; змащувальні агенти, такі як лаурат натрію і гліцерин і тому подібне. ка Ін'єкції, розчини, емульсії, суспензії, сиропи і аерозолі одержують, використовуючи розчинники для активних компонентів, такі як вода, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, пропіленгліколь, 1,3-бутил енгліколь бо | поліетиленгліколь; поверхнево-активні речовини, такі як ефір сорбітану і жирної кислоти, ефір поліоксіетиленсорбітану і жирної кислоти, ефір поліокс і етилену і жирної кислоти, поліоксіетгиленовий ефір гідрогенізованої касторової олії і лецитини; суспендуючі агенти, такі як карбоксиметилнатрієва сіль, похідні целюлоза, такі як метилцелюлоза, трагакант і природний каучук, такий як гуміарабік; і консерванти, такі як ефір п-гідроксибензойної кислоти, бензалконій хлорид і солі сорбінової кислоти і тому подібне. 65 Для мазей, які є фармацевтичними засобами, що адсорбуються трансдермально, використовують, наприклад, білий вазелін, вазелінове масло, вищі спирти, Масгодо! мазі, гідрофільні мазі, водні основи гелевого типу і тому подібне.
Супозиторії одержують, використовуючи, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, ланолін, тригліцерид жирних кислот, кокосову олію, полісорбат і тому подібне.
Даний винахід ілюструється детально наступними прикладами, але даний винахід не обмежується цими прикладами.
Далі комплекс сален-марганець означає оптично активну сполуку приведеної нижче формули, що синтезується способом, подібним до описаного у викладеній патентній заявці Японії Мо Неї 7-285983.
Кат й Е, ке - ках я Бо ряд це швкці ще саке
Хор ЕРИ 5 та ни с ее Я 5 г «й ж З : с З ї ки
Я «Я ох Й
Я. ре "іконі де
Крім того, (3К"457)-6-аміно-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-(2і-фенетиламіно)-2Н-1-бензопіран-3-ол, що використовується як початковий матеріал в прикладі синтезу б, одержують нагріванням сполуки, що синтезується способом, описаним у викладеній патентній заявці Японії Мо2001-151767 (приклад синтезу 72), в етанолі і 3595 хлористоводневій кислоті. Ге!
Приклади синтезу о
Посилальний приклад синтезу 1 (34 )-6-ціано-3,4-епокси-3,4-дигідро-2,2'димегал-2Н-1-бензотран оо дя Ф я зд рен -
До розчину (34мл) етилацетату, що містить 3,4г (18ммоль) 6б-ціано-2,2-диметил-2Н-1-бензопірану М синтезований способом, описаним в 5УМТН5ІЗ, 1995, 707), додають при кімнатній температурі комплекс
Зо сален-марганець (0,56г, 0,54ммоль), 4-(3З-фенілпропіл)піридиноксид (0,42г, 1,8ммоль) і водний розчин ї- гіпохлориту натрію (21г, 12,8мас.9Уо, Збммоль) і потім перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі. Після фільтрації через целіт при промиванні водою відділяють органічну фазу, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом натрію. Після відгонки « розчинника залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (гексангацетон - 5:1) і потім перекристалізовують з суміші етилацетат-гексан, одержуючи 2,05г заданої сполуки у вигляді ясно-коричневої З с кристалічної речовини (вихід 5790).
Із» ТН-ЯМР (СОСІз) 5: 1,30 (с, ЗН), 1,60 (с, ЗН), 3,54 (д, 9-4,3Гц, 1Н), 3,91 (д, 9-4,3Гц, 1Н), 6,87 (д, 9уЕ8,оГЦ, 1Н), 7,53 (дд, 9У-1,9, 8,5Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-1,9 ц, 1Н).
МС (ЕЇ) т/2: 145 (уш.п.), 201. -1 що т.пл. 145,3-146,62С (91029-74,7 (с-1,0, СНО»).
Посилальний приклад синтезу 2 -| (ЗАМ4НИ) З,а-епокси-б-етил-З,4-дигідро-2,2-диметил-2Н-1-бензопіран во 0 я я гтж Ж До нат
До розчину (2мл) етилацетату, що містить 100мг (0,5Зммоль) б-етил-2,2-диметил-2Н-1-бензопірану 5 синтезований способом, описаним у викладеній патентній заявці Японії Мо Зпо 62-273972), додають при кімнатній температурі комплекс сален-марганець (17мг, 0,01бммоль), 4-(3-фенілпропіл)ушридиноксид) (12мг, (Ф) 0,05З3ммоль) і водний розчин гіпохлориту натрію (0,96г, 1,14кг/моль, 1,1ммоль) і потім перемішують протягом
Ге двох годин при кімнатній температурі. Після фільтрації через целіт при промиванні водою відділяють органічну фазу, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом натрію. во Після відгонки розчинника залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (хлороформ), одержуючи 75мг заданої сполуки у вигляді коричневої маслянистої речовини (вихід 6995). "Н-ЯМР (СОСІВ) 8: 1,21-1,24 (м, 6Н), 1,57 (с, ЗН), 2,54-2,59 (м, 2Н), 3,47 (д, 9-44ГЦ, 1Н), 3,87 (д, у-4,4Гц, 1Н), 6,72 (д, У-8,2Гц, 1Н), 7,66 (дд, У-2,2, 8,2Гц, 1Н), 7,20 (д, У-2,2Гц, 1Н).
Посилальний приклад синтезу З 65 (3К"4К)-3,4-епокси-3,4-дигідро-6-метил-2,2-диметил-2Н-1-бензопіран гом. сел Щі в це й ЗИ: сс й "Н-ЯМР (СОСІВ) 5: 1,23 (с, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 3,47 (д, 4-4,4ГЦ, 1Н), 3,85 (д, 9У-44Гц, 1Н), 6,69-7,14 (м, ЗН). /0 МС (ЕЇ) т/2: 135 (уш.п.), 189 М-1)".
Посилальний приклад синтезу 4 (3К"457)-6-ціано-4-(2-фенілетиламіно)-3,4-дигідро-2,2-диметил-2Н-1-бензопіран-3-ол ї ї г. тай й С се
Ж оте ол й Яерех ЗЖ ОС ! фе З Еш 720 До розчину (1Змл) ацетонітрилу, що містить сполуку, синтезовану за посилальним прикладом синтезу 1, (1,3г, б,5ммоль) і перхлорат літію (2,8г, 2бммоль), додають при кімнатній температурі 2-фенілетиламін (3,Змл, 26бммоль) і перемішують протягом однієї години при 659. Після додання етилацетату органічну фазу промивають водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, і потім сушать над безводним сульфатом сч натрію. Після відгонки розчинника залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (гексанхсетилацетат - 3:1), одержуючи 1,88г заданої сполуки у вигляді коричневої маслянистої речовини (вихід (о) 9096).
ТНА-ЯМР (СОСІ) 8: 1,18 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 2,76-2,97 (м, 5Н), 3,50 (д, 9У-10,0Гц, 7Н), 3,63 (д, 4-10,0ГцЦ, 1Н), 6,81 (д, У-8,5ГцЦ, 1Н), 7,22-7,41 (м, 7Н). Ге»)
МО (ЕЇ) т/2: 202 (уш.п,), 323 (М--1". со
Посилальний приклад синтезу 5 (3"457)-6-ціано-4-(2-(4-фторфеніл)етиламіно)-3,4-дигідро-2.2-диметил-2Н-1-бензопіран-3-ол -- іє т зо воно оф ій и
ЖИ сей ек х сінна й тва се й лін
Те « пажчаая, З с Сполуку синтезують, використовуючи 2-(4-фторфеніл)етиламін, способом, аналогічним способу, описаному в :з» посилальному прикладі синтезу 4.
Вихід 9190 15 Коричнева масляниста речовина -1 ТНА-ЯМР (СОСІ) 8: 1,19 (с, ЗН), 1,50 (с, ЗН), 2,74-2,94 (м, 5Н), 3,51 (д, 9-101ГцЦ, 7Н), 3,64 (д,
У-10,1Гц, 1Н), 6,82 (д, У-8,5Гц, 1Н), 7,01-7,07 (м, 2Н), 7,16-7,21 (м, 2Н), 7,36-7,42 (м, 2Н).
Ше МС (ЕЇ) т/2: 109, 132 (уш.п,), 269, 340 (М)". - Посилальний приклад синтезу 6 (327,457)-6-ціано-4-І2-(2-фторфеніл)етиламіно)-3,4-дигідро-2,2-диметил-2Н-1-бензопіран-3З-ол
З п: Не ве Сен сей й ня о
І ях дит
СОВИ и о Берн: ек ХУ
Сполуку синтезують, використовуючи 2-(2-фторфеніл)етиламін, способом, аналогічним способу, описаному в 60 посилальному прикладі синтезу 4.
Вихід 7390
Коричнева масляниста речовина
ТНА-ЯМР (СОСІЗ) 85: 1,18 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 2,74-2,94 (м, 5Н), 3,50 (д, 9У-10,0Гц, 1Н), 3,64 (д, ря У-10,0ГцЦ, 1Н), 6.81 (д, У-8,5Гц, 1Н), 7,01-7,41 (м, 6Н).
МС (ЕЇ) т/з: 109, 160 (уш.п.), 268, 341 (М.Н.
Приклад синтезу 1 (3К7457)-4-(2-(4-хлорфеніл)етиламіно)|-б-етил-3,4-дигідро-2,2-диметил-2Н-1-бензопіран-3-ол
ІА птн ур сей те з сні їли ще й ятяу МСЕ 70 І о ії сс х же З
До розчину (0,3Омл) ацетонітрилу, що містить сполуку, синтезовану за посилальним прикладом синтезу 2, (БО9мг, 0,2Оммоль) і перхлорат літію (0,38г, 1,2ммоль), додають при кімнатній температурі 2-(4-хлорфеніл)етиламін (0,21мл, 1,2ммоль) | перемішують протягом двох годин при 6520. Після додання то етилацетату органічну фазу промивають водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, і потім сушать над безводним сульфатом натрію. Після відгонки розчинника залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (хлороформ:'етилацетат - 5:1), одержуючи Збмг заданої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини (вихід 3496).
ТН-ЯМР (СОСІ) 8: 1,15-120 (м, 6Н), 1,47 (с, ЗН), 2,51 (кв, 9-7,7ГцЦ, 2Н), 2,77-2,84 (м, 4Н), 3,52 (д,
У-10,0ГцЦ, 1Н), 3,62 (д, У-10,0Гц, 1Н), 6,68-7,30 (м, 7Н).
МС (ЕЇ) т/2: 290 (уш.п.), 341, 358 |М-1)".
Приклад синтезу 2 (37457)-4-(2-(4-хлорфеніл)етил аміно) -3,4-дигідро-б-метил-2,2-диметил-2Н-1-бензопіран-3-ол с
Вч ті сн с й УК с ой тив
М НЕ о я -
Сполуку синтезують, використовуючи сполуку, синтезовану в посилальному прикладі синтезу З, способом, /-|че аналогічним способу, описаному в прикладі синтезу 1.
Вихід 6095 -
Безбарвна кристалічна речовина 7"Н-ЯМР (СОСІ») 5: 1,16 (с, ЗН), 1,47 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,77-2,83 (м, 5Н), 3,50-3,59 (м, 2Н), 6,66-7,28 (м, 7Н).
МС (ЕАВ) т/г: 346 МІ" (уш.п.). « т.пл. 133-135960 -о с Приклад синтезу З ху (3"457)-6-карбамоїл-4-(2-фенілетиламіно)-3,4-ди гідро-2,2-диметил-2Н-1-бензопіран-3-ол и Е ше Я:
ЕЕ орки - КЕ | Ех ві ч і ях т й св бо се
До розчину (7,2мл) диметилсульфіду, що містить сполуку, синтезовану в посилальному прикладі синтезу 4,
Ге) (1,44г, 4,47ммоль) при охолоджуванні льодом додають 3095 водний розчин перекису водню (1,44мл) і карбонат калію (9Змг, О0,67ммоль) і перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Після додання невеликої кількості води і подальшого додання насиченого бікарбонату натрію екстрагують етилацетатом і сушать над безводним сульфатом натрію. Після відгонки розчинника залишок перекристалізовують з розчинника етилацетат-гексан, одержуючи 1,28г заданої сполуки у вигляді безбарвної кристалічної речовини (вихід 8496).
ІФ) ТН-ЯМР (СОСІЗ) 8: 1,10 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 2,72-2,83 (м, 4Н), 3,54 (дд, 9У-5,2, 9,1ГЦ, ІН), 3,64 (д, іме) 99,1ГЦ, 1), 5,27 (д, 9-5,2ГЦ, 1), 6,72 (д, 9У-8,4ГЦ, 1), 7,22-7,41 (м, 5Н), 7,61 (дд, 9У-1,9, 84Гц, 1), 8,05 (д, У-1,9Гц, 1Н). бо МС (ЕЇ) т/2: 267 (уш.п.), 341 (МН. т.пл. 162,0-162,590
Приклад синтезу 4 (3К7457)-6-карбамоїл-4-(2-(4-рторфеніл)етиламіно|-3,4-дигідро-2 142-диметил-2Н-1-бензопіран-3-ол б5 ав
Я перех по СЕ пеки осо сенс НБН
Др виро а в сою Й
Сполуку синтезують, використовуючи сполуку, синтезовану в посилальному прикладі синтезу 5, способом, аналогічним способу, описаному в прикладі синтезу 3.
Вихід 79905
Безбарвна кристалічна речовина "Н-ЯМР (СОСІВ) 8: 1,10 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 2,54-2,83 (м, 4Н), 3,54 (дд, 4-5,1, 8,9ГЦ, 1Н), 3,63 (д, т У-8,9ГцЦ, 1), 5,26 (д, 9У-5,1ГЦ, 1), 6,71 (д, 9У-8,3ГцЦ, 1), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,21-7,26 (м, 2Н), 7,61 (дд, 3-22, 8,3ГЦ, 1Н), 8,03 (д, 9-2,2Гц, 1Н).
МС (ЕЇ) т/2: 177 (уш.п.), 286, 358 МІ". т.пл. 186,5-189,390
Приклад синтезу 5 (3К"45"7)-6-карбамоїл-4-|2-(4- фторфеніл)етиламіно!-3,4-дигідро-2,2-диметил-2Н-1-бензопіран-3-ол
Же ее. в 2: Ін зв ше во: дджкя йо Й, о
МАКИ. сей Аня
Я рені т Я й пак, Я: (є)
Сполуку синтезують, використовуючи сполуку, синтезовану в посилальному прикладі синтезу б, способом, с аналогічним способу, описаному в прикладі синтезу 3.
Вихід 3496 -
Безбарвна кристалічна речовина ч-
ТНА-ЯМР (СОСІв) 5: 1,10 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН), 2,20-2,80 (м, 4Н), 3,54-3,63 (м, 2Н), 5,27 (д, 9У-5,2Гу, м 1Н)У, 6,71 (д, 9-8,5Гц, 1Н), 7,07-7,29 (м, 4Н), 7,61 (дд, У-8,5Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н).
МС (ЕЇ) т/2: 286 (уш.п.), 359 |МН). т.пл. 149,0-152,126
Приклад синтезу 6 « (ЗА"417)-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-(2 -фенетидаміно)-2Н-1-бензопіран-3-олмалеат шщ я чі з вукнне ай бесй
А... ВШ в а -1 в щі ; дог о - і; шин ще пе ве - До змішаного розчину оцтової кислоти (135мл) і 4моль/л хлористоводневої кислота (135мл), що містить со 50 (3К"457)-6-аміно-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-(2'-фенетиламіно)-2Н-1-бензопіран-З-ол (45г, 125,9ммоль), додають по краплях водний розчин нітриту натрію (8,69г, 125,9ммоль, розчинений в 45мл води) при -209С
Ме, протягом ЗО хвилин, з подальшим доданням по краплях 5095 розчину фосфористої кислоти (225мМлЛ).
Температуру реакційного розчину підвищують до 02С і вказаний розчин перемішують протягом однієї години.
Реакційну суміш підлуговують (рН 12) за допомогою 1Омоль/л водного розчину гідроксиду натрію, екстрагують го етилацетатом, потім органічну фазу промивають моль/л водним розчином гідроксиду натрію, насиченим
Ге) водним розчином хлориду амонію і насиченим водним розчином хлориду натрію, і, нарешті, сушать над безводним сульфатом натрію. Після відгонки розчинника залишок очищають хроматографією на колонці з о силікагелем (гексан'етилацетат - 5:11), задану сполуку у вільній формі одержують у вигляді коричневої маслянистої речовини. Потім етанольний розчин (172мл), що містить малеїнову кислоту (13,5г, 115ммоль), 60 додають по краплях в етанольний розчин (345мл), що містить сполуку у вільній формі, в умовах кипіння розчинника. Реакційний розчин перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі. Одержані кристали фільтрують, промивають етанолом і сушать, одержуючи задану сполуку (41,3г, вихід 7296).
Ясно-жовті кристали, т.пл. 201-20290, ТН-ЯМР (СОСІ5) 5: 1,15 (с, ЗН), 1,47 (с, ЗН), 2,87-3,05 (м, ЗН), 3З,23-3,26 (м, 1Н), 3,35 (уш.с, 1Н), 3,97 (дд, 9У-4,7 і 9,0Гц, 1), 4,42 (д, 9У-9,0Гц, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 6,21 бо (уш.с, 1Н), 7,20-7,35 (м, 5Н), 7,60 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н).
МС (ЕЇ) т/2; 343 |МА117, 105 (уш.п.).
Препаративні приклади
Препаративний приклад 1 й Пет 1 сполука за витакодом ог з /мієровристалчна целюлоза 500 о івуюувудояний крожмаль (30 пдрокситрогіл целюлоза 100 кмася 00000 теаратманю ж (Затльна маса 000 БО0г
Вищезгадані інгредієнти змішують загальноприйнятим способом і потім одержують 10000 таблеток, покритих цукровою оболонкою, кожна з яких містить 1мг активного інгредієнта на таблетку.
Препаративний приклад 2 ю Сас 31 сполука за винаходом ог лакто мікрокристалічна целюлоза 10007. теаратматню ж сч в (Затльна маса 000 БО0г о
Вищезгадані інгредієнти змішують загальноприйнятим способом і потім заповнюють в желатинові капсули, одержуючи 10000 капсул, кожна з яких містить мг активного інгредієнта на капсулу.
Препаративний приклад З ФУ зо Омяестютт 1 со сполуюа зе виняжодом ог паю 0000 -
Гритіцерид насичених жирних пистотивосг ча з Тешжк 77 о Як
Загальна маса 2о0ог
Вищезгадані інгредієнти змішують загальноприйнятим способом і потім заповнюють в м'які желатинові « капсули Мо3, одержуючи 10000 м'яких капсул, кожна з яких містить 1мг активного інгредієнта на капсулу. З с 70 Препаративний приклад 4 г беж сполука за винаходом ог
Івезелнове масто Под 2 шашок в. бий важли ваг - етлтеравен мг меню ов т Загальна маса обГ о 50
Вищезгадані інгредієнти змішують загальноприйнятим способом, одержуючи 195 мазь. ще Препаративний приклад 5 о булемювя 1 ( оюолузазинакдм г о С мервянв 00 тера 000 е С алоорввтяо г / ІЗажльямкя Меюг бо
Вищезгадані інгредієнти змішують в розплаві загальноприйнятим способом, заливають в контейнери для супозиторіїв і охолоджують до твердіння, одержують 1000 супозиторіїв (1г), кожний утримуючий 1мг активного інгредієнта на супозиторій. 65 Препаративний приклад 6
Ін'єкційний розчин: сполука за винаходом 1мг дистильована вода для ін'єкції Бмл
Використовують, розбавляючи перед вживанням.
Приклад фармакологічного дослідження
Дії на ефективний рефракторний період
Методика 70 Гончих собак анестезують за допомогою пентобарбіталу натрію і здійснюють торакотомію вздовж серединної лінії, застосовуючи апарат штучної вентиляції легенів, роблять розріз на перикардії для розкриття серця.
Знімають ЕКГ, використовуючи біполярні електроди, приєднані до поверхні звільненої стінки правого передсердя, вушка правого передсердя і звільненої стінки правого шлуночка. Стимулюють блукаючі нерви, використовуючи апарат для електростимуляції з ніхромовими проводками, введеними двосторонньо в блукаючі /5 нерви шиї. Умови для електростимуляції блукаючих нервів встановлюють так, щоб КК інтервали на ЕКГ мали тривалість майже на 10Омсек більше в порівнянні з КК інтервалами до початку стимуляції.
Передсердний і шлуночковий ефективні рефракторні періоди визначають, застосовуючи 51-82-метод екстрастимуляції при довжині основного циклу ЗО0Омсек під час білатеральної стимуляції блукаючих нервів, використовуючи електростимулятор, що програмується. Після ряду з 10 основних стимулів (51) виникають передчасні екстрастимули (52) при 2-кратній діастолічній граничній величині. Інтервал 51-52 послідовно знижують до 2мсек, і ефективний рефракторний період визначають як точку, при якій 52 виявляється недостатнім, щоб викликати поширену відповідь.
Для оцінки ефективності лікарського засобу визначають передсердний і шлуночковий ефективні рефракторні періоди перед введенням лікарського засобу, потім вводять внутрішньовенно відповідну сполуку при дозі сч
О,Змг/кг і передсердний і шлуночковий ефективні рефракторні періоди визначають через 5хв. після введення.
Результати виражені під часі пролонгації передсердного і шлуночкового ефективних рефракторних періодів, (о) тобто (ефективний рефракторний період після введення лікарського засобу) - (ефективний рефракторний період до введення лікарського засобу) (мсек).
Ф зо со 111010000опередоввдя./ | 0 Шлуюючж З | - т зв ма 61618
Результати « дю Сполуки згідно з даним винаходом надають пролонгуючу дію на ефективний рефракторний період, -о селективну у відношенні передсердя. с Ефективність дії сполук даного винаходу :з» Сполуки згідно з даним винаходом надають пролонгуючу дію на ефективний рефракторний період, селективну у відношенні передсердя, і тому можуть бути використані як агенти проти мерехтіння передсердь і агентів проти суправентрикулярної тахікардії і корисні як фармацевтичні засоби. Далі, оскільки сполуки згідно -1 15 з даним винаходом впливають слабким чином на шлуночок, вони здатні забезпечити безпечне лікування вищезгаданих аритмічних станів. -І
Claims (7)
1. Похідне бензопірану формули (1) або формули (2): о «ШИ ШО Шен ни Конта ТЕ я і Й сах Ф ши ши й 6о " й Шев б5 шк Ше НВ "і й свражк -- Бен й сх Мк ЯК соч зн дхуаня в фийд: ек 70 м де кожний з К/! і К? незалежно від іншого означає водень або С. в-алкільну групу (де вказана алкільна група може бути, необов'язково, заміщена галогеном, С. 6в-алкоксигрупою або гідроксильною групою); ВЗ означає гідроксильну групу або С. в-алкілкарбонілоксигрупу; 19 В" означає водень або С. в-алкільну групу; В? означає Сі в-алкільну групу, заміщену Св4-арильною групою або гетероарильною групою (де зазначена С..в-алкільна група може бути, необов'язково, заміщена гідроксильною групою, метильною групою, і зазначена Св .14-арильная група або гетероарильна група може бути, необов'язково, заміщена 1-3 В " (де В! являє собою галоген, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, формільну групу, формамідну групу, аміногрупу, С..в-алкільну групу, Сі в-алкоксигрупу (де зазначена С. 6б-алкільна група, Сі 6д-алкоксигрупа може бути, необов'язково, заміщена галогеном), Сб о/з 6-циклоалкільну групу, С. в-алкіламіногрупу, ді-С4.в-алкіламіногрупу, Сі в-алкілкарбоніламіногрупу, Сі в-алкілсульфоніламіногрупу, амінокарбонільну групу, С.-в-алкіламінокарбонільну групу, ді-С.4.6-алкіламінокарбонільну групу, С..в-алкілкарбонільну групу,
С. в-алкоксикарбонільну групу, аміносульфонільну групу, С..6-алкілсульфонільну групу, карбоксильну групу або сч бензоїльну групу (де зазначена бензоїльна група може бути, необов'язково, заміщена С 4 в-алкільною о групою, С..в-алкоксигрупою, галогеном, нітрогрупою або ціаногрупою)), або лінійною С» вд-алкільною групою (де зазначена Св в-алкільна група може бути, необов'язково, заміщена атомом фтору або гідроксильною групою); ВУ означає С. в-алкільну групу (де вказана алкільна група може бути, необов'язково, заміщена Фо гідроксильною групою, карбоксильною групою, аміногрупою, С. в-алкіламіногрупою, ді-С-.в-алкіламіногрупою, с(Ф)Оов8, МНВОжЖе, С(О)МН»о, С(О)МНАЗ або С(О)МАЗВЗ (де кожний з ВЗ і Б? незалежно від іншого означає 99
С. в-алкільну групу, заміщену Св.14-арильною групою або гетероарильною групою, або С. в-алкільною групою)), "пе
С. в-алкоксигрупу, галоген, нітрогрупу, С(ІО)МНо, С(О)МНЕЗ або С(О)МеЗЕ? (де кожний з КЗ і 2? незалежно від іншого означає С.в-алкільну групу, заміщену Сел4-арильною групою або гетероарильною групою, або ге Сів-алкільною групою); або його фармацевтично прийнятна сіль. ї-
2. Похідне бензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п.1, де обидва, Б і Б, означають метильну групу, ЕЗ означає гідроксильну групу і ВЕ" означає атом водню.
3. Похідне бензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 2, де КЕ? означає Сі в-алкільну групу, « заміщену Св.44-арильною групою. - 70
4. Похідне бензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 3, де 2? означає нітрогрупу.
с
5. Похідне бензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 4, в якому похідне бензопірану являє :з» собою сполуку формули 2.
6. Похідне бензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 3, де КЗ? означає С(О)МН».
7. Похідне бензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 3, де КУ означає метильну групу. -І 8. Фармацевтичний препарат для лікування аритмії, який відрізняється тим, що включає похідне бензопірану -1 або його фармацевтично прийнятну сіль за п. 1 як активний інгредієнт. - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 5о Мікросхем", 2006, М 11, 15.11.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і со науки України. 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001190594 | 2001-06-25 | ||
| PCT/JP2002/006012 WO2003000675A1 (en) | 2001-06-25 | 2002-06-17 | Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77189C2 true UA77189C2 (en) | 2006-11-15 |
Family
ID=19029343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004010583A UA77189C2 (en) | 2001-06-25 | 2002-06-17 | Benzopyran derivatives as antiarrhythmic agents |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7041700B2 (uk) |
| EP (1) | EP1401823B1 (uk) |
| KR (1) | KR100869897B1 (uk) |
| CN (1) | CN1279036C (uk) |
| AT (1) | ATE305930T1 (uk) |
| CA (1) | CA2450541A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20033469A3 (uk) |
| DE (1) | DE60206505T2 (uk) |
| HK (1) | HK1063785A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0400362A3 (uk) |
| IL (2) | IL159218A0 (uk) |
| NO (1) | NO20035774L (uk) |
| NZ (1) | NZ529916A (uk) |
| RU (1) | RU2291867C2 (uk) |
| SK (1) | SK15782003A3 (uk) |
| UA (1) | UA77189C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003000675A1 (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| TWI346112B (en) | 2004-02-25 | 2011-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Benzopyran compound |
| US7647250B2 (en) * | 2004-03-08 | 2010-01-12 | Sap Ag | Method and program product for event monitoring |
| UA91189C2 (en) | 2004-03-23 | 2010-07-12 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Tricyclic benzopyran compound as anti-arrhythmic agents |
| GB0412986D0 (en) | 2004-06-10 | 2004-07-14 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US7576212B2 (en) | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
| US7714150B2 (en) * | 2005-04-12 | 2010-05-11 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chroman-6-yl derivatives |
| GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| GB0815781D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815784D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815782D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB201105659D0 (en) | 2011-04-01 | 2011-05-18 | Xention Ltd | Compounds |
| NO3175985T3 (uk) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| US20140357662A1 (en) | 2011-11-15 | 2014-12-04 | Xention Limited | Thieno (2,3 - c) pyrazoles for use as potassium channel inhibitors |
| AR090037A1 (es) | 2011-11-15 | 2014-10-15 | Xention Ltd | Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio |
| NZ627942A (en) | 2012-01-27 | 2016-03-31 | Gilead Sciences Inc | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers |
| WO2014134419A1 (en) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Gilead Sciences, Inc. | Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES454888A1 (es) | 1976-01-27 | 1978-05-01 | Beecham Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de nuevos cromados. |
| JPS5657786A (en) | 1979-09-28 | 1981-05-20 | Beecham Group Ltd | Chromanol derivative* its manufacture and medicinal composition containing it |
| JPS5657785A (en) | 1979-09-28 | 1981-05-20 | Beecham Group Ltd | Chromanol derivative* its manufacture and medicinal composition containing it |
| ZM7682A1 (en) | 1981-09-25 | 1983-05-23 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| EP0091748B1 (en) | 1982-04-08 | 1986-06-18 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
| GB8610911D0 (en) | 1986-05-03 | 1986-06-11 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DK691488A (da) | 1987-12-14 | 1989-06-15 | Beecham Group Plc | Hidtil ukendte forbindelser |
| US5097037A (en) | 1989-07-17 | 1992-03-17 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds |
| JP2876712B2 (ja) | 1989-07-17 | 1999-03-31 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 |
| US5095016A (en) * | 1989-08-11 | 1992-03-10 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions |
| CA2077541C (en) | 1990-03-21 | 1998-08-18 | Eric N. Jacobsen | Chiral catalysts and epoxidation reactions catalyzed thereby |
| AU651105B2 (en) | 1990-06-18 | 1994-07-14 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
| US5276168A (en) | 1990-06-18 | 1994-01-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
| US5624954A (en) * | 1991-06-13 | 1997-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Benzo- and pyridopyran derivatives having anxiolytic and anti-convulsant activity |
| US5352814A (en) | 1991-08-30 | 1994-10-04 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Asymmetric epoxidation reaction |
| JPH05301878A (ja) | 1991-08-30 | 1993-11-16 | Nissan Chem Ind Ltd | 不斉エポキシ化反応 |
| JP2734457B2 (ja) | 1994-02-23 | 1998-03-30 | 日産化学工業株式会社 | 不斉エポキシ化反応 |
| ES2156880T3 (es) | 1994-02-23 | 2001-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Procedimiento de epoxidacion asimetrica utilizando complejos de manganeso opticamente activos. |
| US5843989A (en) | 1994-06-10 | 1998-12-01 | Smithkline Beecham P.L.C. | C4 -amide substituted compounds and their use as therapeutic agents |
| US5679706A (en) * | 1994-09-30 | 1997-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent |
| JP4129601B2 (ja) | 1996-07-26 | 2008-08-06 | 日産化学工業株式会社 | クロマン誘導体 |
| JPH11209366A (ja) | 1998-01-23 | 1999-08-03 | Nissan Chem Ind Ltd | クロマン誘導体及び心不全治療薬 |
| AU754204B2 (en) * | 1998-09-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Potassium channel inhibitors and method |
| JP2001151767A (ja) | 1999-09-17 | 2001-06-05 | Nissan Chem Ind Ltd | ベンゾピラン誘導体 |
-
2002
- 2002-06-17 KR KR1020037016875A patent/KR100869897B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-17 WO PCT/JP2002/006012 patent/WO2003000675A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-17 AT AT02736131T patent/ATE305930T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-17 NZ NZ529916A patent/NZ529916A/en unknown
- 2002-06-17 EP EP02736131A patent/EP1401823B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-17 CN CNB028127161A patent/CN1279036C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-17 IL IL15921802A patent/IL159218A0/xx unknown
- 2002-06-17 RU RU2004101964/04A patent/RU2291867C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-17 CZ CZ20033469A patent/CZ20033469A3/cs unknown
- 2002-06-17 SK SK1578-2003A patent/SK15782003A3/sk unknown
- 2002-06-17 HU HU0400362A patent/HUP0400362A3/hu unknown
- 2002-06-17 DE DE60206505T patent/DE60206505T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-17 CA CA002450541A patent/CA2450541A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-17 US US10/479,118 patent/US7041700B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-17 UA UA2004010583A patent/UA77189C2/uk unknown
-
2003
- 2003-12-07 IL IL159218A patent/IL159218A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 NO NO20035774A patent/NO20035774L/no unknown
-
2004
- 2004-08-31 HK HK04106558A patent/HK1063785A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20035774L (no) | 2004-02-25 |
| HUP0400362A2 (hu) | 2004-08-30 |
| HK1063785A1 (en) | 2005-01-14 |
| KR100869897B1 (ko) | 2008-11-24 |
| WO2003000675A1 (en) | 2003-01-03 |
| RU2004101964A (ru) | 2005-03-27 |
| DE60206505T2 (de) | 2006-07-06 |
| NZ529916A (en) | 2005-04-29 |
| IL159218A0 (en) | 2004-06-01 |
| EP1401823B1 (en) | 2005-10-05 |
| EP1401823A1 (en) | 2004-03-31 |
| ATE305930T1 (de) | 2005-10-15 |
| US7041700B2 (en) | 2006-05-09 |
| HUP0400362A3 (en) | 2007-05-29 |
| IL159218A (en) | 2009-12-24 |
| DE60206505D1 (de) | 2006-02-16 |
| KR20040018391A (ko) | 2004-03-03 |
| CN1279036C (zh) | 2006-10-11 |
| CZ20033469A3 (cs) | 2004-04-14 |
| CN1520406A (zh) | 2004-08-11 |
| RU2291867C2 (ru) | 2007-01-20 |
| US20040152763A1 (en) | 2004-08-05 |
| SK15782003A3 (sk) | 2004-05-04 |
| CA2450541A1 (en) | 2003-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA77189C2 (en) | Benzopyran derivatives as antiarrhythmic agents | |
| RU2380370C2 (ru) | Трициклические соединения бензопирана в качестве противоаритмических агентов | |
| RU2234502C2 (ru) | Бензопирановое производное и лекарственное средство на его основе | |
| US6555574B1 (en) | 4-oxybenzopyran derivative | |
| KR100849351B1 (ko) | 4-아미노벤조피란 유도체 | |
| US6677371B1 (en) | 4-oxybenzopyran derivative | |
| RU2366658C2 (ru) | Бензопирановое соединение | |
| CN106866555B (zh) | 1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物其制备方法和应用 | |
| JP2001151767A (ja) | ベンゾピラン誘導体 | |
| JP4386159B2 (ja) | 置換ベンゾピラン誘導体 | |
| US4894378A (en) | Lowering blood sugar with novel 4-thienyl-dihydropyridines | |
| JP2010065030A (ja) | ３環性スピロベンゾピラン化合物 | |
| JP2001158780A (ja) | ４−オキシベンゾピラン誘導体 | |
| JP2001172275A (ja) | ４−オキシベンゾピラン誘導体 | |
| AU2002309284A1 (en) | Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia | |
| JP2010065029A (ja) | 複素環ピラン化合物 |