JP2001151767A - ベンゾピラン誘導体 - Google Patents
ベンゾピラン誘導体Info
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- JP2001151767A JP2001151767A JP2000278994A JP2000278994A JP2001151767A JP 2001151767 A JP2001151767 A JP 2001151767A JP 2000278994 A JP2000278994 A JP 2000278994A JP 2000278994 A JP2000278994 A JP 2000278994A JP 2001151767 A JP2001151767 A JP 2001151767A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 不整脈治療剤の提供。
【解決手段】 式（Ｉ）
【化１】
〔式中、R1及びR2は、それぞれ独立してC1-6アルキル基
等を意味し、R3は、水酸基又はC1-6アルキルカルボニル
オキシ基を意味し、R4は水素原子を意味するか、又はR3
とR4が一緒になって結合を意味し、ｍは０〜４の整数を
意味し、ｎは０〜４の整数を意味し、Ｙは存在しないか
又はCR11R12を意味し、R5は、アリール基又はヘテロア
リール基を意味し、R6は、水素原子又はC1-6アルキル基
を意味し、R7は、水素原子又はC1-6アルキル基を意味
し、Ｘは、存在しないか、又はC=O若しくはSO2を意味
し、R8は、C1-6アルキル基等を意味し、R9は、ニトロ基
等を意味する。〕により表されるベンゾピラン誘導体又
はその医薬的に許容され得る塩を有効成分とする不整脈
治療剤の提供。
等を意味し、R3は、水酸基又はC1-6アルキルカルボニル
オキシ基を意味し、R4は水素原子を意味するか、又はR3
とR4が一緒になって結合を意味し、ｍは０〜４の整数を
意味し、ｎは０〜４の整数を意味し、Ｙは存在しないか
又はCR11R12を意味し、R5は、アリール基又はヘテロア
リール基を意味し、R6は、水素原子又はC1-6アルキル基
を意味し、R7は、水素原子又はC1-6アルキル基を意味
し、Ｘは、存在しないか、又はC=O若しくはSO2を意味
し、R8は、C1-6アルキル基等を意味し、R9は、ニトロ基
等を意味する。〕により表されるベンゾピラン誘導体又
はその医薬的に許容され得る塩を有効成分とする不整脈
治療剤の提供。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、不応期延長作用を
有するベンゾピラン誘導体に関するものであり、ヒトを
含む哺乳動物に対する不整脈の治療に用いられるもので
ある。
有するベンゾピラン誘導体に関するものであり、ヒトを
含む哺乳動物に対する不整脈の治療に用いられるもので
ある。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ベンゾ
ピラン誘導体としてはクロマカリム（特開昭５８-６７
６８３）に代表される４-アシルアミノベンゾピラン誘
導体が知られている。これらクロマカリムに代表される
４-アシルアミノベンゾピラン誘導体はＡＴＰ感受性Ｋ+
チャンネルを開口し、高血圧や喘息の治療に有効である
ことが知られているが、不応期延長作用に基づく不整脈
の治療に関しては言及されていない。ところで、不応期
延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えば
Vaughan Williamsによる抗不整脈薬分類の１群薬や、３
群に属するｄ−ソタロールなど）は、不応期延長作用と
関連のある心室筋活動電位の延長に基づくtorsades de
pointes等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘
発作用が治療上の課題になっており、より副作用の少な
い薬剤が望まれている。本発明者らはこの課題を解決す
るために、心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作
用を有する化合物の探索研究を実施し、一般式（Ｉ）で
表される化合物に、心室筋の不応期および活動電位に影
響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用がある
ことを見出した。
ピラン誘導体としてはクロマカリム（特開昭５８-６７
６８３）に代表される４-アシルアミノベンゾピラン誘
導体が知られている。これらクロマカリムに代表される
４-アシルアミノベンゾピラン誘導体はＡＴＰ感受性Ｋ+
チャンネルを開口し、高血圧や喘息の治療に有効である
ことが知られているが、不応期延長作用に基づく不整脈
の治療に関しては言及されていない。ところで、不応期
延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えば
Vaughan Williamsによる抗不整脈薬分類の１群薬や、３
群に属するｄ−ソタロールなど）は、不応期延長作用と
関連のある心室筋活動電位の延長に基づくtorsades de
pointes等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘
発作用が治療上の課題になっており、より副作用の少な
い薬剤が望まれている。本発明者らはこの課題を解決す
るために、心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作
用を有する化合物の探索研究を実施し、一般式（Ｉ）で
表される化合物に、心室筋の不応期および活動電位に影
響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用がある
ことを見出した。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ベンゾピ
ラン誘導体を鋭意探索した結果、驚くべきことに式
（Ｉ）で表される化合物に強い不応期延長作用があり、
不整脈治療剤として有用であることを見いだし、本発明
を完成した。
ラン誘導体を鋭意探索した結果、驚くべきことに式
（Ｉ）で表される化合物に強い不応期延長作用があり、
不整脈治療剤として有用であることを見いだし、本発明
を完成した。
【０００４】本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中、R1及びR2は、それぞれ独立して水
素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原
子、C1-6アルコキシ基又は水酸基により任意に置換され
ていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、ハ
ロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキ
ル基又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていて
もよい。）を意味し、R3は、水酸基若しくはC1-6アルキ
ルカルボニルオキシ基を意味するか、又はR4と一緒にな
って結合を意味し、R4は水素原子を意味するか、又はR3
と一緒になって結合を意味し、ｍは０〜４の整数を意味
し、ｎは０〜４の整数を意味し、Ｙは存在しないか又は
CR11R12（R11及び、R12はそれぞれ独立して水素原子又
はC1-6アルキル基を意味する。）を意味し、R5は、アリ
ール基又はヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロ
アリール基は何れもｑ個のR10（R10はハロゲン原子、水
酸基、C1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子又
はC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい）、ニトロ
基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ
基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、
C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホ
ニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミ
ノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、
C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル
基、アミノスルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基、
カルボキシル基又はアリールカルボニル基を意味す
る。）により任意に置換されていてもよい。ｑは１〜３
の整数を表し、ｑが２又は３の場合、R10は同じでも異
なっていてもよい。）を意味し、R6は、水素原子又はC
1-6アルキル基を意味し、R7は、水素原子又はC1-6アル
キル基を意味し、Ｘは、存在しないか、又はC=O若しく
はSO2を意味し、R8は、水素原子、C1-6アルキル基（該
アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はC1-6アルコキシ
基で置換されていてもよい）又はC3-6シクロアルキル基
を意味し、R9は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又
はシアノ基を意味する。〕により表されるベンゾピラン
誘導体又はその医薬的に許容され得る塩に関する。
素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原
子、C1-6アルコキシ基又は水酸基により任意に置換され
ていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、ハ
ロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキ
ル基又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていて
もよい。）を意味し、R3は、水酸基若しくはC1-6アルキ
ルカルボニルオキシ基を意味するか、又はR4と一緒にな
って結合を意味し、R4は水素原子を意味するか、又はR3
と一緒になって結合を意味し、ｍは０〜４の整数を意味
し、ｎは０〜４の整数を意味し、Ｙは存在しないか又は
CR11R12（R11及び、R12はそれぞれ独立して水素原子又
はC1-6アルキル基を意味する。）を意味し、R5は、アリ
ール基又はヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロ
アリール基は何れもｑ個のR10（R10はハロゲン原子、水
酸基、C1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子又
はC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい）、ニトロ
基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ
基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、
C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホ
ニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミ
ノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、
C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル
基、アミノスルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基、
カルボキシル基又はアリールカルボニル基を意味す
る。）により任意に置換されていてもよい。ｑは１〜３
の整数を表し、ｑが２又は３の場合、R10は同じでも異
なっていてもよい。）を意味し、R6は、水素原子又はC
1-6アルキル基を意味し、R7は、水素原子又はC1-6アル
キル基を意味し、Ｘは、存在しないか、又はC=O若しく
はSO2を意味し、R8は、水素原子、C1-6アルキル基（該
アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はC1-6アルコキシ
基で置換されていてもよい）又はC3-6シクロアルキル基
を意味し、R9は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又
はシアノ基を意味する。〕により表されるベンゾピラン
誘導体又はその医薬的に許容され得る塩に関する。
【０００７】本発明化合物は、強い不応期延長作用を有
し、不整脈治療薬として用いることができる。
し、不整脈治療薬として用いることができる。
【０００８】次に、本発明化合物（Ｉ）の各置換基を具
体的に説明する。なお、本明細書中「ｎ」はノルマルを
「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はタ
ーシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、
「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。
体的に説明する。なお、本明細書中「ｎ」はノルマルを
「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はタ
ーシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、
「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。
【０００９】C1-6アルキル基としては、メチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-
ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチ
ル、i-ペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピ
ル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-n
-ペンチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリ
メチル-n-プロピル、3,3-ジメチル-n-ブチル、トリフル
オロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、シアノメチル及びヒドロキシメチル等が挙げられ
る。好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロ
ピル及びn-ブチルが挙げられる。
ル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-
ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチ
ル、i-ペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピ
ル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-n
-ペンチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリ
メチル-n-プロピル、3,3-ジメチル-n-ブチル、トリフル
オロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、シアノメチル及びヒドロキシメチル等が挙げられ
る。好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロ
ピル及びn-ブチルが挙げられる。
【００１０】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましく
は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。
原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましく
は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。
【００１１】C1-6アルコキシ基としては、メトキシ、ト
リフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロ
ポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブト
キシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチ
ルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2,
2-ジメチルプロポキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシル
オキシ、3-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキ
シ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチ
ル-n-プロポキシ及び3,3-ジメチル-n-ブトキシ等が挙げ
られる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ及びi-プロポキシが挙げられる。
リフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロ
ポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブト
キシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチ
ルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2,
2-ジメチルプロポキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシル
オキシ、3-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキ
シ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチ
ル-n-プロポキシ及び3,3-ジメチル-n-ブトキシ等が挙げ
られる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ及びi-プロポキシが挙げられる。
【００１２】C1-6アルキルカルボニルオキシ基として
は、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニ
ルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、i-ブチルカルボ
ニルオキシ、s-ブチルカルボニルオキシ、t-ブチルカル
ボニルオキシ、1-ペンチルカルボニルオキシ、2-ペンチ
ルカルボニルオキシ、3-ペンチルカルボニルオキシ、i-
ペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオ
キシ、t-ペンチルカルボニルオキシ、1-ヘキシルカルボ
ニルオキシ、2-ヘキシルカルボニルオキシ、3-ヘキシル
カルボニルオキシ、1-メチル-n-ペンチルカルボニルオ
キシ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキ
シ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ及
び3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルオキシ等が挙げら
れる。好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカ
ルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロ
ピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ及び
t-ブチルカルボニルオキシが挙げられる。
は、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニ
ルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、i-ブチルカルボ
ニルオキシ、s-ブチルカルボニルオキシ、t-ブチルカル
ボニルオキシ、1-ペンチルカルボニルオキシ、2-ペンチ
ルカルボニルオキシ、3-ペンチルカルボニルオキシ、i-
ペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオ
キシ、t-ペンチルカルボニルオキシ、1-ヘキシルカルボ
ニルオキシ、2-ヘキシルカルボニルオキシ、3-ヘキシル
カルボニルオキシ、1-メチル-n-ペンチルカルボニルオ
キシ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキ
シ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ及
び3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルオキシ等が挙げら
れる。好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカ
ルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロ
ピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ及び
t-ブチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００１３】アリール基としては、フェニル、ビフェニ
リル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等が挙
げられる。好ましくは、フェニル、ビフェニリル及びナ
フチルが挙げられる。
リル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等が挙
げられる。好ましくは、フェニル、ビフェニリル及びナ
フチルが挙げられる。
【００１４】ヘテロアリール基としては、２−チエニル
基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２
−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、２−
ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾ
フラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニ
ル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル
基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニ
ル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、
４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベ
ンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベン
ゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベ
ンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル
基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメ
ニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−ピ
ロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミ
ダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル
基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾ
リル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チ
アゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリ
ル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４
−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキ
サゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサ
ゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリ
ジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−
ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニ
ル基、４−ピリダジニル基、１−インドリジニル基、２
−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−イン
ドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジ
ニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル
基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１
−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル
基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インド
リル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−
インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリ
ル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−
インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３
−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−
プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キ
ノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノ
リル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イ
ソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル
基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イ
ソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル
基、６−フタラジニル基、２−ナフチリジニル基、３−
ナフチリジニル基、４−ナフチリジニル基、２−キノキ
サリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニ
ル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−
キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニ
ル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−
シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニ
ル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−
プテニジニル基、４−プテニジニル基、６−プテニジニ
ル基、７−プテニジニル基及び３−フラザニル基等が挙
げられる。好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル
及び基４−ピリジル基が挙げられる。
基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２
−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、２−
ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾ
フラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニ
ル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル
基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニ
ル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、
４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベ
ンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベン
ゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベ
ンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル
基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメ
ニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−ピ
ロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミ
ダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル
基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾ
リル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チ
アゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリ
ル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４
−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキ
サゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサ
ゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリ
ジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−
ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニ
ル基、４−ピリダジニル基、１−インドリジニル基、２
−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−イン
ドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジ
ニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル
基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１
−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル
基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インド
リル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−
インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリ
ル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−
インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３
−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−
プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キ
ノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノ
リル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イ
ソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル
基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イ
ソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル
基、６−フタラジニル基、２−ナフチリジニル基、３−
ナフチリジニル基、４−ナフチリジニル基、２−キノキ
サリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニ
ル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−
キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニ
ル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−
シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニ
ル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−
プテニジニル基、４−プテニジニル基、６−プテニジニ
ル基、７−プテニジニル基及び３−フラザニル基等が挙
げられる。好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル
及び基４−ピリジル基が挙げられる。
【００１５】C1-6アルキルアミノ基としては、メチルア
ミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルア
ミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルア
ミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミ
ノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチル
アミノ、i-ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、t-ペ
ンチルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、
2-ヘキシルアミノ、3-ヘキシルアミノ、c-ヘキシルアミ
ノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-
プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ
及び3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ等が挙げられる。好
ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルア
ミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチルアミノが挙げられ
る。
ミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルア
ミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルア
ミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミ
ノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチル
アミノ、i-ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、t-ペ
ンチルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、
2-ヘキシルアミノ、3-ヘキシルアミノ、c-ヘキシルアミ
ノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-
プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ
及び3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ等が挙げられる。好
ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルア
ミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチルアミノが挙げられ
る。
【００１６】ジC1-6アルキルアミノ基としては、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチル
アミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t
-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-1-ペンチルア
ミノ、ジ-2-ペンチルアミノ、ジ-3-ペンチルアミノ、ジ
-i-ペンチルアミノ、ジ-ネオペンチルアミノ、ジ-t-ペ
ンチルアミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-1-ヘキシルア
ミノ、ジ-2-ヘキシルアミノ、ジ-3-ヘキシルアミノ、ジ
-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミ
ノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,
2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル
-n-ブチル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(n-
プロピル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、メチル
(c-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチル)アミノ、メチル
(i-ブチル)アミノ、メチル(s-ブチル)アミノ、メチル(t
-ブチル)アミノ、メチル(c-ブチル)アミノ、エチル(n-
プロピル)アミノ、エチル(i-プロピル)アミノ、エチル
(c-プロピル)アミノ、エチル(n-ブチル)アミノ、エチル
(i-ブチル)アミノ、エチル(s-ブチル)アミノ、エチル(t
-ブチル)アミノ、エチル(c-ブチル)アミノ、n-プロピル
(i-プロピル)アミノ、n-プロピル(c-プロピル)アミノ、
n-プロピル(n-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-ブチル)ア
ミノ、n-プロピル(s-ブチル)アミノ、n-プロピル(t-ブ
チル)アミノ、n-プロピル(c-ブチル)アミノ、i-プロピ
ル(c-プロピル)アミノ、i-プロピル(n-ブチル)アミノ、
i-プロピル(i-ブチル)アミノ、i-プロピル(s-ブチル)ア
ミノ、i-プロピル(t-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-ブ
チル)アミノ、c-プロピル(n-ブチル)アミノ、c-プロピ
ル(i-ブチル)アミノ、c-プロピル(s-ブチル)アミノ、c-
プロピル(t-ブチル)アミノ、c-プロピル(c-ブチル)アミ
ノ、n-ブチル(i-ブチル)アミノ、n-ブチル(s-ブチル)ア
ミノ、n-ブチル(t-ブチル)アミノ、n-ブチル(c-ブチル)
アミノ、i-ブチル(s-ブチル)アミノ、i-ブチル(t-ブチ
ル)アミノ、i-ブチル(c-ブチル)アミノ、s-ブチル(t-ブ
チル)アミノ、s-ブチル(c-ブチル)アミノ及びt-ブチル
(c-ブチル)アミノ等が挙げられる。好ましくは、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ及びジ-n-ブチルアミノが挙げられ
る。
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチル
アミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t
-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-1-ペンチルア
ミノ、ジ-2-ペンチルアミノ、ジ-3-ペンチルアミノ、ジ
-i-ペンチルアミノ、ジ-ネオペンチルアミノ、ジ-t-ペ
ンチルアミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-1-ヘキシルア
ミノ、ジ-2-ヘキシルアミノ、ジ-3-ヘキシルアミノ、ジ
-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミ
ノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,
2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル
-n-ブチル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(n-
プロピル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、メチル
(c-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチル)アミノ、メチル
(i-ブチル)アミノ、メチル(s-ブチル)アミノ、メチル(t
-ブチル)アミノ、メチル(c-ブチル)アミノ、エチル(n-
プロピル)アミノ、エチル(i-プロピル)アミノ、エチル
(c-プロピル)アミノ、エチル(n-ブチル)アミノ、エチル
(i-ブチル)アミノ、エチル(s-ブチル)アミノ、エチル(t
-ブチル)アミノ、エチル(c-ブチル)アミノ、n-プロピル
(i-プロピル)アミノ、n-プロピル(c-プロピル)アミノ、
n-プロピル(n-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-ブチル)ア
ミノ、n-プロピル(s-ブチル)アミノ、n-プロピル(t-ブ
チル)アミノ、n-プロピル(c-ブチル)アミノ、i-プロピ
ル(c-プロピル)アミノ、i-プロピル(n-ブチル)アミノ、
i-プロピル(i-ブチル)アミノ、i-プロピル(s-ブチル)ア
ミノ、i-プロピル(t-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-ブ
チル)アミノ、c-プロピル(n-ブチル)アミノ、c-プロピ
ル(i-ブチル)アミノ、c-プロピル(s-ブチル)アミノ、c-
プロピル(t-ブチル)アミノ、c-プロピル(c-ブチル)アミ
ノ、n-ブチル(i-ブチル)アミノ、n-ブチル(s-ブチル)ア
ミノ、n-ブチル(t-ブチル)アミノ、n-ブチル(c-ブチル)
アミノ、i-ブチル(s-ブチル)アミノ、i-ブチル(t-ブチ
ル)アミノ、i-ブチル(c-ブチル)アミノ、s-ブチル(t-ブ
チル)アミノ、s-ブチル(c-ブチル)アミノ及びt-ブチル
(c-ブチル)アミノ等が挙げられる。好ましくは、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ及びジ-n-ブチルアミノが挙げられ
る。
【００１７】C1-6アルキルカルボニルアミノ基として
は、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミ
ノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニ
ルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボ
ニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカル
ボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチ
ルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、i-
ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルア
ミノ、t-ペンチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボ
ニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ及び3-ヘキシ
ルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロ
ピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ及
びn-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
は、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミ
ノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニ
ルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボ
ニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカル
ボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチ
ルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、i-
ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルア
ミノ、t-ペンチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボ
ニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ及び3-ヘキシ
ルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロ
ピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ及
びn-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００１８】C1-6アルキルスルホニルアミノ基として
は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニ
ルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホ
ニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスル
ホニルアミノ、1-ペンチルスルホニルアミノ、2-ペンチ
ルスルホニルアミノ、3-ペンチルスルホニルアミノ、i-
ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルア
ミノ、t-ペンチルスルホニルアミノ、1-ヘキシルスルホ
ニルアミノ、2-ヘキシルスルホニルアミノ及び3-ヘキシ
ルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロ
ピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ及
びn-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニ
ルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホ
ニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスル
ホニルアミノ、1-ペンチルスルホニルアミノ、2-ペンチ
ルスルホニルアミノ、3-ペンチルスルホニルアミノ、i-
ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルア
ミノ、t-ペンチルスルホニルアミノ、1-ヘキシルスルホ
ニルアミノ、2-ヘキシルスルホニルアミノ及び3-ヘキシ
ルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロ
ピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ及
びn-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００１９】C1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカ
ルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、i-ブチルアミノ
カルボニル、s-ブチルアミノカルボニル、t-ブチルアミ
ノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチ
ルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、i-
ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボ
ニル、t-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノ
カルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル及び3-ヘキシ
ルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロ
ピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル及
びn-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカ
ルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、i-ブチルアミノ
カルボニル、s-ブチルアミノカルボニル、t-ブチルアミ
ノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチ
ルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、i-
ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボ
ニル、t-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノ
カルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル及び3-ヘキシ
ルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロ
ピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル及
びn-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２０】ジC1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボ
ニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピル
アミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、
ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノカル
ボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルア
ミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、ジ-1-
ペンチルアミノカルボニル、ジ-2-ペンチルアミノカル
ボニル、ジ-3-ペンチルアミノカルボニル、ジ-i-ペンチ
ルアミノカルボニル、ジ-ネオペンチルアミノカルボニ
ル、ジ-t-ペンチルアミノカルボニル、ジ-c-ペンチルア
ミノカルボニル、ジ-1-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-
2-ヘキシルアミノカルボニル及びジ-3-ヘキシルアミノ
カルボニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルアミ
ノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロ
ピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニ
ル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル及びジ-n-ブチルア
ミノカルボニルが挙げられる。
は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボ
ニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピル
アミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、
ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノカル
ボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルア
ミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、ジ-1-
ペンチルアミノカルボニル、ジ-2-ペンチルアミノカル
ボニル、ジ-3-ペンチルアミノカルボニル、ジ-i-ペンチ
ルアミノカルボニル、ジ-ネオペンチルアミノカルボニ
ル、ジ-t-ペンチルアミノカルボニル、ジ-c-ペンチルア
ミノカルボニル、ジ-1-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-
2-ヘキシルアミノカルボニル及びジ-3-ヘキシルアミノ
カルボニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルアミ
ノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロ
ピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニ
ル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル及びジ-n-ブチルア
ミノカルボニルが挙げられる。
【００２１】C1-6アルキルカルボニル基としては、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニ
ル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、i-ブ
チルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカルボ
ニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、
3-ペンチルカルボニル、i-ペンチルカルボニル、ネオペ
ンチルカルボニル、t-ペンチルカルボニル、1-ヘキシル
カルボニル、2-ヘキシルカルボニル及び3-ヘキシルカル
ボニルが挙げられる。好ましくは、メチルカルボニル、
エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピル
カルボニル及びn-ブチルカルボニルが挙げられる。
ルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニ
ル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、i-ブ
チルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカルボ
ニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、
3-ペンチルカルボニル、i-ペンチルカルボニル、ネオペ
ンチルカルボニル、t-ペンチルカルボニル、1-ヘキシル
カルボニル、2-ヘキシルカルボニル及び3-ヘキシルカル
ボニルが挙げられる。好ましくは、メチルカルボニル、
エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピル
カルボニル及びn-ブチルカルボニルが挙げられる。
【００２２】C1-6アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシ
カルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカル
ボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニ
ル、t-ブトキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニ
ル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカ
ルボニル、i-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチル
オキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、1-ヘ
キシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニル
及び3-ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。好ま
しくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-
プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブ
トキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシ
カルボニル及びt-ブトキシカルボニルが挙げられる。
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシ
カルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカル
ボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニ
ル、t-ブトキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニ
ル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカ
ルボニル、i-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチル
オキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、1-ヘ
キシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニル
及び3-ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。好ま
しくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-
プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブ
トキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシ
カルボニル及びt-ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００２３】C1-6アルキルスルホニル基としては、メタ
ンスルホニル及びエタンスルホニルが挙げられる。
ンスルホニル及びエタンスルホニルが挙げられる。
【００２４】アリールカルボニル基としては、ベンゾイ
ル、p-メチルベンゾイル、p-t-ブチルベンゾイル、p-メ
トキシベンゾイル、p-クロルベンゾイル、p-ニトロベン
ゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。好ましく
は、ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベン
ゾイルが挙げられる。
ル、p-メチルベンゾイル、p-t-ブチルベンゾイル、p-メ
トキシベンゾイル、p-クロルベンゾイル、p-ニトロベン
ゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。好ましく
は、ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベン
ゾイルが挙げられる。
【００２５】C3-6シクロアルキル基としては、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられ
る。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシ
クロヘキシルが挙げられる。
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられ
る。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシ
クロヘキシルが挙げられる。
【００２６】本発明に用いられる好ましい化合物として
は、以下に示す化合物が挙げられる。
は、以下に示す化合物が挙げられる。
【００２７】（１）R1及びR2が共にメチル基であり、R3
が水酸基であり、R4が水素原子である式（Ｉ）で表され
るベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る
塩。
が水酸基であり、R4が水素原子である式（Ｉ）で表され
るベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る
塩。
【００２８】（２）R9が水素原子又はニトロ基である上
記（１）記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許
容され得る塩。
記（１）記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許
容され得る塩。
【００２９】（３）ＸがC=Oであり、R6及びR7が共に水
素原子である上記（２）記載のベンゾピラン誘導体又は
その医薬的に許容され得る塩。
素原子である上記（２）記載のベンゾピラン誘導体又は
その医薬的に許容され得る塩。
【００３０】（４）R5がベンゼン環であり、Ｙは存在せ
ず、ｍが０であり、ｎが1又は２であるである上記
（３）記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容
され得る塩。
ず、ｍが０であり、ｎが1又は２であるである上記
（３）記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容
され得る塩。
【００３１】（５）R8が、アルキル基であり、R9がニト
ロ基であり、ｎが２である上記（４）記載のベンゾピラ
ン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
ロ基であり、ｎが２である上記（４）記載のベンゾピラ
ン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【００３２】以下に、本発明に用いることができる化合
物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるもの
ではない。なお、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエ
チル基を、「Ｐｒ」はプロピル基を、「Ｂｕ」はブチル
基を、「Ａｃ」はアセチル基（COCH3）を、「−」は結
合をそれぞれ意味する。
物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるもの
ではない。なお、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエ
チル基を、「Ｐｒ」はプロピル基を、「Ｂｕ」はブチル
基を、「Ａｃ」はアセチル基（COCH3）を、「−」は結
合をそれぞれ意味する。
【００３３】
【化３】
【００３４】
【化４】
【００３５】
【化５】
【００３６】
【化６】
【００３７】
【化７】
【００３８】
【化８】
【００３９】
【化９】
【００４０】本発明化合物は、３位と４位に不斉炭素を
有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在する
が、ラセミ体と同様に光学活性体も本発明の用途に用い
ることができる。又、３位と４位の立体配置に基づくシ
ス又はトランス異性体も包含するが、好ましくはトラン
ス異性体である。
有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在する
が、ラセミ体と同様に光学活性体も本発明の用途に用い
ることができる。又、３位と４位の立体配置に基づくシ
ス又はトランス異性体も包含するが、好ましくはトラン
ス異性体である。
【００４１】又、塩の形成可能な化合物であるときはそ
の医薬的に許容し得る塩も有効成分として用いることが
できる。医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香
酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩及びサリチル酸塩
等が挙げられる。好ましくは、塩酸塩及びメタンスルホ
ン酸塩が挙げられる。
の医薬的に許容し得る塩も有効成分として用いることが
できる。医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香
酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩及びサリチル酸塩
等が挙げられる。好ましくは、塩酸塩及びメタンスルホ
ン酸塩が挙げられる。
【００４２】
【００４３】次に本発明化合物の製法を説明する。
【００４４】一般式（Ｉ）によって表される化合物のう
ち、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ3が水酸基である、（Ｉ−
ａ）で表される化合物は、下記の反応式によって示され
るように、一般式（２）により表される化合物と化合物
（３）を不活性溶媒中反応させることにより得ることが
できる。一般式（２）により表される化合物は、既知の
方法（J. M. Evansら、J. Med.Chem. 1984, 27, 1127、
J. Med. Chem. 1986, 29, 2194、J. T. NorthらJ. Org.
Chem. 1995, 60, 3397や、特開昭５６−５７７８５号
公報、特開昭５６−５７７８６号公報、特開昭５８−１
８８８８０号公報、特開平２−１４１号公報、特開平１
０−８７６５０号広報及び特開平１１−２０９３６６号
広報等に記載の方法）に従って合成することができる。
ち、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ3が水酸基である、（Ｉ−
ａ）で表される化合物は、下記の反応式によって示され
るように、一般式（２）により表される化合物と化合物
（３）を不活性溶媒中反応させることにより得ることが
できる。一般式（２）により表される化合物は、既知の
方法（J. M. Evansら、J. Med.Chem. 1984, 27, 1127、
J. Med. Chem. 1986, 29, 2194、J. T. NorthらJ. Org.
Chem. 1995, 60, 3397や、特開昭５６−５７７８５号
公報、特開昭５６−５７７８６号公報、特開昭５８−１
８８８８０号公報、特開平２−１４１号公報、特開平１
０−８７６５０号広報及び特開平１１−２０９３６６号
広報等に記載の方法）に従って合成することができる。
【００４５】
【化１０】
【００４６】一般式（２）によって表される化合物と化
合物（３）の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙
げられる。ジメチルスルホキシドによって代表されるス
ルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチル
アセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチル
エーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランに
よって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲ
ン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって
代表されるニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエンによっ
て代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタ
ンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによ
って代表されるエステル系溶媒が挙げられる。又、無溶
媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはエーテ
ル系溶媒とニトリル系溶媒が挙げられる。
合物（３）の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙
げられる。ジメチルスルホキシドによって代表されるス
ルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチル
アセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチル
エーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランに
よって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲ
ン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって
代表されるニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエンによっ
て代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタ
ンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによ
って代表されるエステル系溶媒が挙げられる。又、無溶
媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはエーテ
ル系溶媒とニトリル系溶媒が挙げられる。
【００４７】反応温度は、通常−８０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃
〜１００℃である。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃
〜１００℃である。
【００４８】反応原料のモル比は、化合物（３）／化合
物（２）は０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは
１．０〜１０．０の範囲である。
物（２）は０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは
１．０〜１０．０の範囲である。
【００４９】反応には酸触媒を用いてもよい。
【００５０】用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸に代表
される無機酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フ
ッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、過塩素酸、過塩素酸
リチウム、臭化リチウム、トリフルオロメタンスルホン
酸イッテルビウムに代表されるルイス酸等が挙げられ
る。
される無機酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フ
ッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、過塩素酸、過塩素酸
リチウム、臭化リチウム、トリフルオロメタンスルホン
酸イッテルビウムに代表されるルイス酸等が挙げられ
る。
【００５１】好ましくは、臭化リチウム、過塩素酸、過
塩素酸リチウムが挙げられる。
塩素酸リチウムが挙げられる。
【００５２】一般式（Ｉ）によって表される化合物のう
ち、（Ｉ−ａ）で表される化合物に含まれないもの（Ｒ
3とＲ4が一緒になって結合を意味する化合物及びＲ4が
水素原子でありＲ3がＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基
である化合物）は、特開昭５２−９１８６６号公報及び
特開平１０−８７６５０号公報等に記載の製造法と同様
な方法により製造することができる。
ち、（Ｉ−ａ）で表される化合物に含まれないもの（Ｒ
3とＲ4が一緒になって結合を意味する化合物及びＲ4が
水素原子でありＲ3がＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基
である化合物）は、特開昭５２−９１８６６号公報及び
特開平１０−８７６５０号公報等に記載の製造法と同様
な方法により製造することができる。
【００５３】一般式（I）により表される化合物のうち
光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特
開平３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０３７
号及び欧州特許４０９１６５号）を利用することにより
達成される。 又、一般式（２）により表される化合物
の光学活性体の合成は、不斉合成による方法（特表平５
−５０７６４５号公報、特開平５−３０１８７８号公
報、特開平７−２８５９８３号公報、欧州特許５３５３
７７号公開公報及び米国特許５４２０３１４号）を利用
することにより達成される。
光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特
開平３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０３７
号及び欧州特許４０９１６５号）を利用することにより
達成される。 又、一般式（２）により表される化合物
の光学活性体の合成は、不斉合成による方法（特表平５
−５０７６４５号公報、特開平５−３０１８７８号公
報、特開平７−２８５９８３号公報、欧州特許５３５３
７７号公開公報及び米国特許５４２０３１４号）を利用
することにより達成される。
【００５４】前述したように、本発明者らは一般式
（Ｉ）で表わされる化合物には強い不応期延長作用を有
していることを見い出した。不応期延長作用は抗不整脈
作用の奏功機序の１つであり，臨床の不整脈に対する有
効性を外挿しうる重要な指標である。不応期延長作用を
主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えばVaughan Wi
lliamsによる抗不整脈薬分類の第３群に属するｄ−ソタ
ロールなど）は，不応期延長作用と関連のある心室筋活
動電位の延長に基づくtorsades de pointes等の突然死
を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が重大な課題
とされており，心房筋が主体の不整脈（上室性頻拍症，
心房粗動，心房細動など）に対する治療の問題になって
いる。この課題を解決するために本発明者らは，心室筋
よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物
の探索研究を実施し，一般式（Ｉ）で表される化合物
に，心室筋の不応期および活動電位に影響することなく
心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出し
た。本発明者らの発見の既存技術との違いは，これらの
化合物群に対して心房筋に選択的な不応期延長作用を付
与し得たところにあり，このことは，摘出した心室筋の
活動電位持続時間に影響しないこと，および麻酔動物の
心電図ＱＴに影響を及ぼさないことによっても示されて
いる。以上のことから，本化合物は心室筋における不整
脈誘発作用を持ち合わせず，既存技術に比べて心房筋が
主体の不整脈においてより安全な使用に貢献できる可能
性を提供しうるものである。この技術は，心房性不整脈
に係わる，例えば発作性，慢性，手術前，手術中あるい
は手術後の抗心房細動剤，抗心房粗動剤，抗心房性頻脈
剤としての治療あるいは予防的な利用，心房性不整脈に
基づく塞栓症への進展予防，心房性不整脈あるいは頻脈
を原因とする心室性不整脈あるいは頻脈への移行の予
防，心室性不整脈あるいは頻脈に移行しうる心房性不整
脈あるいは頻脈予防作用に基づく生命予後悪化の予防の
目的として有用である。
（Ｉ）で表わされる化合物には強い不応期延長作用を有
していることを見い出した。不応期延長作用は抗不整脈
作用の奏功機序の１つであり，臨床の不整脈に対する有
効性を外挿しうる重要な指標である。不応期延長作用を
主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えばVaughan Wi
lliamsによる抗不整脈薬分類の第３群に属するｄ−ソタ
ロールなど）は，不応期延長作用と関連のある心室筋活
動電位の延長に基づくtorsades de pointes等の突然死
を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が重大な課題
とされており，心房筋が主体の不整脈（上室性頻拍症，
心房粗動，心房細動など）に対する治療の問題になって
いる。この課題を解決するために本発明者らは，心室筋
よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物
の探索研究を実施し，一般式（Ｉ）で表される化合物
に，心室筋の不応期および活動電位に影響することなく
心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出し
た。本発明者らの発見の既存技術との違いは，これらの
化合物群に対して心房筋に選択的な不応期延長作用を付
与し得たところにあり，このことは，摘出した心室筋の
活動電位持続時間に影響しないこと，および麻酔動物の
心電図ＱＴに影響を及ぼさないことによっても示されて
いる。以上のことから，本化合物は心室筋における不整
脈誘発作用を持ち合わせず，既存技術に比べて心房筋が
主体の不整脈においてより安全な使用に貢献できる可能
性を提供しうるものである。この技術は，心房性不整脈
に係わる，例えば発作性，慢性，手術前，手術中あるい
は手術後の抗心房細動剤，抗心房粗動剤，抗心房性頻脈
剤としての治療あるいは予防的な利用，心房性不整脈に
基づく塞栓症への進展予防，心房性不整脈あるいは頻脈
を原因とする心室性不整脈あるいは頻脈への移行の予
防，心室性不整脈あるいは頻脈に移行しうる心房性不整
脈あるいは頻脈予防作用に基づく生命予後悪化の予防の
目的として有用である。
【００５５】本発明は、これらの治療に一般式（Ｉ）で
表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物又は獣医
薬組成物を提供する。
表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物又は獣医
薬組成物を提供する。
【００５６】本発明に係る化合物の投与形態としては、
注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏
剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、
懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。
注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏
剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、
懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。
【００５７】本発明に係る化合物を含有する上記の医薬
的又は獣医薬的組成物は、全組成物の重量に対して、本
発明に係る化合物を約0.01〜99.5％、好ましくは、約0.
1〜30％を含有する。
的又は獣医薬的組成物は、全組成物の重量に対して、本
発明に係る化合物を約0.01〜99.5％、好ましくは、約0.
1〜30％を含有する。
【００５８】本発明に係る化合物に又は該化合物を含有
する組成物に加えて、他の医薬的に又は獣医薬的に活性
な化合物を含ませることができる。また、これらの組成
物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができ
る。
する組成物に加えて、他の医薬的に又は獣医薬的に活性
な化合物を含ませることができる。また、これらの組成
物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができ
る。
【００５９】本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体
重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常
効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ、好ましく
は、0.01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の
範囲外の量を用いることもできる。
重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常
効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ、好ましく
は、0.01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の
範囲外の量を用いることもできる。
【００６０】本発明化合物は、製薬の慣用手段によって
投与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、
ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒド
ロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、
カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微
結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例
えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウ
ム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グ
リセロール等を使用して調製される。
投与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、
ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒド
ロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、
カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微
結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例
えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウ
ム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グ
リセロール等を使用して調製される。
【００６１】注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤
及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレング
リコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油の
ポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例え
ばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等
のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天
然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して
調製される。
及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレング
リコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油の
ポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例え
ばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等
のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天
然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して
調製される。
【００６２】経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラ
ノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリ
ソルベート等を使用して調製される。
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラ
ノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリ
ソルベート等を使用して調製される。
【００６３】
【００６４】合成例１ トランス−6−アセチルアミノ−3，4−ジヒドロ−2，2
−ジメチル−7−ニトロ−４−(２−フェネチルアミノ)
−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オール
−ジメチル−7−ニトロ−４−(２−フェネチルアミノ)
−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オール
【００６５】
【化１１】
【００６６】6−アセチルアミノ−3，4−エポキシ−3，
4−ジヒドロ−2，2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベ
ンゾピラン (500 mg, 1.80 mmol) と過塩素酸リチウム
(766mg, 7.20 mmol) のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)
に室温で 2−フェネチルアミン (904 μL, 7.20 mmol)
を加え、65 ℃で 9 時間撹拌した。酢酸エチルを加
え、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和
食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残査を中圧カラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1) で精製した後、
ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、目的物を黄色結晶と
して得た（収率 61 %）。
4−ジヒドロ−2，2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベ
ンゾピラン (500 mg, 1.80 mmol) と過塩素酸リチウム
(766mg, 7.20 mmol) のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)
に室温で 2−フェネチルアミン (904 μL, 7.20 mmol)
を加え、65 ℃で 9 時間撹拌した。酢酸エチルを加
え、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和
食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残査を中圧カラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1) で精製した後、
ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、目的物を黄色結晶と
して得た（収率 61 %）。
【００６７】mp. : 172-174 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.17 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.60
(br s, 2H), 2.28 (s,3H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 2
H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.47 (d, A part of AB,J = 1
0.3 Hz, 1H), 3.67 (d, B part of AB, J = 10.3 Hz, 1
H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H),
9.96 (s, 1H). MS (EI) m / z; 400[M+1]+, 327 (bp).
(br s, 2H), 2.28 (s,3H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 2
H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.47 (d, A part of AB,J = 1
0.3 Hz, 1H), 3.67 (d, B part of AB, J = 10.3 Hz, 1
H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H),
9.96 (s, 1H). MS (EI) m / z; 400[M+1]+, 327 (bp).
【００６８】同様の方法により下記の化合物を得た。
（合成例２〜３６）
（合成例２〜３６）
【００６９】合成例２ トランス−6−アセチルアミノ−3，4−ジヒドロ−2，2
−ジメチル−7−ニトロ−４−（3−フェニルプロピルア
ミノ）−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オール
−ジメチル−7−ニトロ−４−（3−フェニルプロピルア
ミノ）−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オール
【００７０】
【化１２】
【００７１】収率 71 %1 H-NMR (CDCl3)δ:1.21 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.87
(quint, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (br s, 2H), 2.27 (s,
3H), 2.63-2.73 (m, 4H), 3.54 (d, A part ofAB, J =
10.3 Hz, 1H), 3.71 (d, B part of AB, J = 10.3 Hz,
1H), 7.16-7.23(m, 3H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.63
(s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.02 (s, 1H). MS (EI) m / z; 413[M]+, 221 (bp).
(quint, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (br s, 2H), 2.27 (s,
3H), 2.63-2.73 (m, 4H), 3.54 (d, A part ofAB, J =
10.3 Hz, 1H), 3.71 (d, B part of AB, J = 10.3 Hz,
1H), 7.16-7.23(m, 3H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.63
(s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.02 (s, 1H). MS (EI) m / z; 413[M]+, 221 (bp).
【００７２】合成例３ トランス−6−アセチルアミノ−3，4−ジヒドロ−2，2
−ジメチル−7−ニトロ−4−（4−フェニルブチルアミ
ノ）−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オール
−ジメチル−7−ニトロ−4−（4−フェニルブチルアミ
ノ）−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オール
【００７３】
【化１３】
【００７４】収率 50 %1 H-NMR (CDCl3)δ:1.20 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.55-
1.60 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.4
0 (br s, 2H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58-2.72
(m, 2H), 3.57 (d, A part of AB, J = 10.0 Hz, 1H),
3.70 (d, B partof AB, J = 10.0 Hz, 1H), 7.15-7.18
(m, 3H), 7.24-7.62 (m, 2H), 7.62 (s,1H), 8.67 (s,
1H), 10.00 (s, 1H). MS (EI) m / z; 427[M]+, 150 (bp).
1.60 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.4
0 (br s, 2H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58-2.72
(m, 2H), 3.57 (d, A part of AB, J = 10.0 Hz, 1H),
3.70 (d, B partof AB, J = 10.0 Hz, 1H), 7.15-7.18
(m, 3H), 7.24-7.62 (m, 2H), 7.62 (s,1H), 8.67 (s,
1H), 10.00 (s, 1H). MS (EI) m / z; 427[M]+, 150 (bp).
【００７５】合成例４ トランス−6−アセチルアミノ−3，4−ジヒドロ−2，2
−ジメチル−7−ニトロ−4−［2−（4−ヒドロキシフェ
ニル）エチルアミノ］−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オ
ール
−ジメチル−7−ニトロ−4−［2−（4−ヒドロキシフェ
ニル）エチルアミノ］−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オ
ール
【００７６】
【化１４】
【００７７】収率 29 %1 H-NMR (CDCl3)δ:1.17 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.00
(br s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.70-2.85 (m, 3H), 2.86-
2.95 (m, 1H), 3.51 (d, A part of AB, J = 10.3 Hz,
1H), 3.66 (d, B part of AB, J = 10.3 Hz, 1H), 6.77
(d, J = 8.4 Hz,2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.6
0 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.95 (s, 1H). MS (EI) m / z; 416[M+1]+, 308 (bp).
(br s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.70-2.85 (m, 3H), 2.86-
2.95 (m, 1H), 3.51 (d, A part of AB, J = 10.3 Hz,
1H), 3.66 (d, B part of AB, J = 10.3 Hz, 1H), 6.77
(d, J = 8.4 Hz,2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.6
0 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.95 (s, 1H). MS (EI) m / z; 416[M+1]+, 308 (bp).
【００７８】合成例5 トランス−6−アセチルアミノ−3，4−ジヒドロ−2，2
−ジメチル−7−ニトロ−４−［2−（4−メトキシフェ
ニル）エチルアミノ］−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オ
ール
−ジメチル−7−ニトロ−４−［2−（4−メトキシフェ
ニル）エチルアミノ］−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オ
ール
【００７９】
【化１５】
【００８０】収率 18 %1 H-NMR (CDCl3)δ:1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.80
(br s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.76-3.00 (m, 4H), 3.56
(d, A part of AB, J = 10.5 Hz, 1H), 3.77 (d,B part
of AB, J = 10.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.83 (d, J
= 8.6 Hz, 2H),7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (s,
1H), 8.55 (s, 1H), 9.93 (s, 1H) . MS (EI) m / z; 430[M+1]+, (bp).
(br s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.76-3.00 (m, 4H), 3.56
(d, A part of AB, J = 10.5 Hz, 1H), 3.77 (d,B part
of AB, J = 10.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.83 (d, J
= 8.6 Hz, 2H),7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (s,
1H), 8.55 (s, 1H), 9.93 (s, 1H) . MS (EI) m / z; 430[M+1]+, (bp).
【００８１】合成例6 トランス−6−アセチルアミノ−3，4−ジヒドロ−2，2
−ジメチル−7−ニトロ−４−［2−（4−クロロフェニ
ル）エチルアミノ］−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オー
ル
−ジメチル−7−ニトロ−４−［2−（4−クロロフェニ
ル）エチルアミノ］−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オー
ル
【００８２】
【化１６】
【００８３】収率 66 %1 H-NMR (CDCl3)δ:1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.70
(br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2
H), 2.84-2.99 (m, 2H), 3.50 (d, A part of AB,J = 1
0.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, B part of AB, J = 10.2 and
1.0 Hz, 1H), 7.17(d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.97 (s,
1H). MS (EI) m / z; 434[M+1]+, 361 (bp).
(br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2
H), 2.84-2.99 (m, 2H), 3.50 (d, A part of AB,J = 1
0.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, B part of AB, J = 10.2 and
1.0 Hz, 1H), 7.17(d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.97 (s,
1H). MS (EI) m / z; 434[M+1]+, 361 (bp).
【００８４】合成例7 トランス−6−アセチルアミノ−3，4−ジヒドロ−2，2
−ジメチル−7−ニトロ−４−［2−（4−アミノフェニ
ル）エチルアミノ］−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オー
ル
−ジメチル−7−ニトロ−４−［2−（4−アミノフェニ
ル）エチルアミノ］−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オー
ル
【００８５】
【化１７】
【００８６】収率 40 %1 H-NMR (CDCl3)δ:1.17 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.69
(br s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2
H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.48 (d, A part of AB,J = 1
0.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, B part of AB, J = 10.3 and
1.1 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.96 (s,
1H). MS (EI) m / z; 415[M+1]+, 237(bp).
(br s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2
H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.48 (d, A part of AB,J = 1
0.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, B part of AB, J = 10.3 and
1.1 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.96 (s,
1H). MS (EI) m / z; 415[M+1]+, 237(bp).
【００８７】合成例８ トランス−6−アセチルアミノ−3，4−ジヒドロ−2，2
−ジメチル−7−ニトロ−４−［2−（4−ニトロフェニ
ル）エチルアミノ］−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オー
ル
−ジメチル−7−ニトロ−４−［2−（4−ニトロフェニ
ル）エチルアミノ］−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オー
ル
【００８８】
【化１８】
【００８９】収率 19 % mp.: 211-213 °C (decomposition)1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.15 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.
05 (s, 3H), 3.05-3.40(m, 5H), 4.06 (m 1H), 4.51
(m, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.56 (d,J =
8.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 10.14 (s, 1H). MS (EI) m / z; 444[M]+, 371 (bp).
05 (s, 3H), 3.05-3.40(m, 5H), 4.06 (m 1H), 4.51
(m, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.56 (d,J =
8.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 10.14 (s, 1H). MS (EI) m / z; 444[M]+, 371 (bp).
【００９０】合成例９〜３６
【００９１】
【化１９】
【００９２】
【化２０】
【００９３】
【化２１】
【００９４】
【化２２】
【００９５】
【化２３】
【００９６】合成例９
【００９７】赤色結晶 mp. : 176.5-178.0 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.17 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.27
(s, 3H), 2.86-2.98 (m, 4H), 3.46 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 3.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2
H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H),
9.98 (s, 1H). MS (EI) m / z; 418[M+1]+, 346, 309, 179 (bp).
(s, 3H), 2.86-2.98 (m, 4H), 3.46 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 3.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2
H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H),
9.98 (s, 1H). MS (EI) m / z; 418[M+1]+, 346, 309, 179 (bp).
【００９８】合成例１０
【００９９】赤色結晶 mp. : 163.5-165.0 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.27
(s, 3H), 2.81-2.99 (m, 4H), 3.49 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.89-6.95 (m, 2
H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H),
7.61 (s, 1H), 8.58(s, 1H), 9.96 (s, 1H). MS (EI) m / z; 418[M+1]+, 344, 298 (bp).
(s, 3H), 2.81-2.99 (m, 4H), 3.49 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.89-6.95 (m, 2
H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H),
7.61 (s, 1H), 8.58(s, 1H), 9.96 (s, 1H). MS (EI) m / z; 418[M+1]+, 344, 298 (bp).
【０１００】合成例１１
【０１０１】橙色結晶 mp. : 141.0-142.0 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.27
(s, 3H), 2.78-2.97 (m, 4H), 3.49 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 8.8 H
z, 2H), 7.19 (dd, J = 2.9, 5.5 Hz, 2H), 7.61 (s, 1
H), 8.57 (s, 1H), 9.97 (s, 1H). MS (EI) m / z; 417[M]+, 345, 302, 176 (bp).
(s, 3H), 2.78-2.97 (m, 4H), 3.49 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 8.8 H
z, 2H), 7.19 (dd, J = 2.9, 5.5 Hz, 2H), 7.61 (s, 1
H), 8.57 (s, 1H), 9.97 (s, 1H). MS (EI) m / z; 417[M]+, 345, 302, 176 (bp).
【０１０２】合成例１２
【０１０３】黄色結晶 mp. : 151.0-152.0 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.26
(s, 3H), 2.77 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.87-2.97 (m, 2
H), 3.51 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J =10.1 H
z, 1H), 6.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2
Hz, 2H), 7.60(s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.93 (s, 1H). MS (EI) m / z; 459[M]+, 441, 307, 278, 193 (bp).
(s, 3H), 2.77 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.87-2.97 (m, 2
H), 3.51 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J =10.1 H
z, 1H), 6.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2
Hz, 2H), 7.60(s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.93 (s, 1H). MS (EI) m / z; 459[M]+, 441, 307, 278, 193 (bp).
【０１０４】合成例１３
【０１０５】赤色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.27
(s, 3H), 2.78-2.97 (m, 4H), 3.50 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 3.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H),3.79 (s, 3H), 6.75
-6.83 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s,
1H), 8.56 (s, 1H), 9.94 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 430[M+1]+ (bp).
(s, 3H), 2.78-2.97 (m, 4H), 3.50 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 3.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H),3.79 (s, 3H), 6.75
-6.83 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s,
1H), 8.56 (s, 1H), 9.94 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 430[M+1]+ (bp).
【０１０６】合成例１４
【０１０７】赤色結晶 mp. : 171.5-172.8 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.27
(s, 3H), 2.86-2.98 (m, 4H), 3.48 (d, J = 10.4 Hz,
1H), 3.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2
H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz,
1H), 7.61 (s, 1H),8.64 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). MS (EI) m / z; 433[M+1]+, 357, 318(bp).
(s, 3H), 2.86-2.98 (m, 4H), 3.48 (d, J = 10.4 Hz,
1H), 3.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2
H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz,
1H), 7.61 (s, 1H),8.64 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). MS (EI) m / z; 433[M+1]+, 357, 318(bp).
【０１０８】合成例１５
【０１０９】黄色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.28
(s, 3H), 2.79 (t, J =6.9 Hz, 2H), 2.86-2.98 (m, 2
H), 3.50 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J =10.1 H
z, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2
Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). MS (EI) m / z; 481[M+2]+, 479[M]+, 406 (bp).
(s, 3H), 2.79 (t, J =6.9 Hz, 2H), 2.86-2.98 (m, 2
H), 3.50 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J =10.1 H
z, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2
Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). MS (EI) m / z; 481[M+2]+, 479[M]+, 406 (bp).
【０１１０】合成例１６
【０１１１】橙色結晶 mp. : 90.0-91.0 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.22
(s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.75-2.78
(m, 2H), 2.88-2.91 (m, 2H), 3.50 (d, J = 10.1Hz, 1
H), 3.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 H
z, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
7.60 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.97 (s, 1H). MS (EI) m / z; 428[M+1]+, 356 (bp).
(s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.75-2.78
(m, 2H), 2.88-2.91 (m, 2H), 3.50 (d, J = 10.1Hz, 1
H), 3.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 H
z, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
7.60 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.97 (s, 1H). MS (EI) m / z; 428[M+1]+, 356 (bp).
【０１１２】合成例１７
【０１１３】茶色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.16 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.29
(s, 3H), 2.82 (brs, 1H), 3.25 (dd, J = 2.1, 7.7 H
z, 2H), 3.52 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.69 (d,J = 10.
3 Hz, 1H), 7.18-7.35 (m, 10H), 7.61 (s, 1H), 8.61
(s, 1H), 9.98 (s, 1H). MS (EI) m / z; 475[M+1]+, 310, 280 (bp).
(s, 3H), 2.82 (brs, 1H), 3.25 (dd, J = 2.1, 7.7 H
z, 2H), 3.52 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.69 (d,J = 10.
3 Hz, 1H), 7.18-7.35 (m, 10H), 7.61 (s, 1H), 8.61
(s, 1H), 9.98 (s, 1H). MS (EI) m / z; 475[M+1]+, 310, 280 (bp).
【０１１４】合成例１８
【０１１５】黄色結晶 mp. 186.0-188.0 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 H
z, 3H), 1.49 (s, 3H),2.27 (s, 3H), 2.78-3.02 (m, 4
H), 3.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J =10.3 H
z, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.76-6.82 (m, 3
H), 7.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.93 (s, 1H). MS (EI) m / z; 473[M+1]+, 440, 401, 308 (bp).
z, 3H), 1.49 (s, 3H),2.27 (s, 3H), 2.78-3.02 (m, 4
H), 3.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J =10.3 H
z, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.76-6.82 (m, 3
H), 7.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.93 (s, 1H). MS (EI) m / z; 473[M+1]+, 440, 401, 308 (bp).
【０１１６】合成例１９
【０１１７】茶色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.19 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.27
(s, 3H), 2.84-2.95 (m, 4H), 3.51 (d, J = 10.4 Hz,
1H), 3.71 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 2.0,
8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J
= 2.0 Hz, 1H),7.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.99
(s, 1H). MS (EI) m / z; 468[M]+, 396, 353 (bp).
(s, 3H), 2.84-2.95 (m, 4H), 3.51 (d, J = 10.4 Hz,
1H), 3.71 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 2.0,
8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J
= 2.0 Hz, 1H),7.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.99
(s, 1H). MS (EI) m / z; 468[M]+, 396, 353 (bp).
【０１１８】合成例２０
【０１１９】赤色結晶 mp. : 156.0-157.0 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.28
(s, 3H), 2.93-3.04 (m, 4H), 3.52 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 3.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 3.3 H
z, 1H), 6.95 (dd, J = 3.3, 5.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J
= 5.1 Hz, 1H),7.62 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.98
(s, 1H). MS (EI) m / z; 405[M]+, 332, 308 (bp).
(s, 3H), 2.93-3.04 (m, 4H), 3.52 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 3.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 3.3 H
z, 1H), 6.95 (dd, J = 3.3, 5.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J
= 5.1 Hz, 1H),7.62 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.98
(s, 1H). MS (EI) m / z; 405[M]+, 332, 308 (bp).
【０１２０】合成例２１
【０１２１】茶色結晶 mp. : 172.0-174.0 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.19 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.28
(s, 3H), 2.84 (t, J =6.6 Hz, 2H), 2.90-3.03 (m, 2
H), 3.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J =10.1 H
z, 1H), 7.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.
49 (d, J = 5.9Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 401[M+1]+, 171, 157 (bp).
(s, 3H), 2.84 (t, J =6.6 Hz, 2H), 2.90-3.03 (m, 2
H), 3.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J =10.1 H
z, 1H), 7.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.
49 (d, J = 5.9Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 401[M+1]+, 171, 157 (bp).
【０１２２】合成例２２
【０１２３】茶色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.28
(s, 3H), 2.80-2.87 (m, 3H), 2.93-2.96 (m, 1H), 3.
58 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.3 Hz, 1
H), 7.24 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 H
z, 1H), 8.42 (t, J= 1.5 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.9
6 (s, 1H). MS (EI) m / z; 400[M]+, 328, 280 (bp).
(s, 3H), 2.80-2.87 (m, 3H), 2.93-2.96 (m, 1H), 3.
58 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.3 Hz, 1
H), 7.24 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 H
z, 1H), 8.42 (t, J= 1.5 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.9
6 (s, 1H). MS (EI) m / z; 400[M]+, 328, 280 (bp).
【０１２４】合成例２３
【０１２５】橙色結晶 mp. : 147.0-149.0 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.24 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.26
(s, 3H), 2.94-3.07 (m, 2H), 3.19-3.21 (m, 2H), 3.
66 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.1 Hz, 1
H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
7.58 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.7
1 (s, 1H), 9.94 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 400[M]+, 366, 328, 120 (bp).
(s, 3H), 2.94-3.07 (m, 2H), 3.19-3.21 (m, 2H), 3.
66 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.1 Hz, 1
H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
7.58 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.7
1 (s, 1H), 9.94 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 400[M]+, 366, 328, 120 (bp).
【０１２６】合成例２４
【０１２７】茶色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.14 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.24
(s, 3H), 2.91-3.02 (m, 4H), 3.51 (d, J = 10.3 Hz,
1H), 3.67 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 7.0 H
z, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.0
Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.
1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.10 (brs,1H), 8.43 (s, 1
H), 9.82 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 437[M-1]+, 307, 278, 233, 194 (b
p).
(s, 3H), 2.91-3.02 (m, 4H), 3.51 (d, J = 10.3 Hz,
1H), 3.67 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 7.0 H
z, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.0
Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.
1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.10 (brs,1H), 8.43 (s, 1
H), 9.82 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 437[M-1]+, 307, 278, 233, 194 (b
p).
【０１２８】合成例２５
【０１２９】茶色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.23
(s, 3H), 2.87 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.94-2.99 (m, 2
H), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J =10.1 H
z, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.52
-7.59 (m, 4H),7.60 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.96 (s,
1H). MS (EI) m / z; 475[M]+, 442, 401 (bp).
(s, 3H), 2.87 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.94-2.99 (m, 2
H), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J =10.1 H
z, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.52
-7.59 (m, 4H),7.60 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.96 (s,
1H). MS (EI) m / z; 475[M]+, 442, 401 (bp).
【０１３０】合成例２６
【０１３１】赤色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.19 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.26
(s, 3H), 2.76-2.79 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.
93-2.98 (m, 1H), 3.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H),3.70
(d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H),
6.76-6.81 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.9
3 (s, 1H). MS (EI) m / z; 460[M+1]+, 237, 165 (bp).
(s, 3H), 2.76-2.79 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.
93-2.98 (m, 1H), 3.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H),3.70
(d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H),
6.76-6.81 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.9
3 (s, 1H). MS (EI) m / z; 460[M+1]+, 237, 165 (bp).
【０１３２】合成例２７
【０１３３】58 % 収率 黄色結晶 mp. 225 °C1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.15 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.
04 (s, 3H), 2.90-3.10(m, 5H), 3.21 (br s, 1H), 4.0
0-4.05 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 5.09 (s,2H), 5.
12 (s, 2H), 6.75 (dd, J = 8.2 and 1.8 Hz, 1H), 6.9
7 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.
28-7.46 (m, 11H), 7.96 (s, 1H), 10.20 (s, 1H). MS (EI) m / z; 611 [M]+ (bp).
04 (s, 3H), 2.90-3.10(m, 5H), 3.21 (br s, 1H), 4.0
0-4.05 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 5.09 (s,2H), 5.
12 (s, 2H), 6.75 (dd, J = 8.2 and 1.8 Hz, 1H), 6.9
7 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.
28-7.46 (m, 11H), 7.96 (s, 1H), 10.20 (s, 1H). MS (EI) m / z; 611 [M]+ (bp).
【０１３４】合成例２８
【０１３５】32 % 収率 黄色結晶 mp. 227-228 °C1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.15 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.0
Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.90-3.10
(m, 4H), 3.25 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.96 (q, J
= 7.0 Hz, 2H), 4.00-4.05 (br s, 1H), 4.42 (br s,
1H), 6.45 (br s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4 and 2.4 H
z, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 10.16 (s, 1
H). MS (EI) m / z; 473 [M]+, 233 (bp).
Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.90-3.10
(m, 4H), 3.25 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.96 (q, J
= 7.0 Hz, 2H), 4.00-4.05 (br s, 1H), 4.42 (br s,
1H), 6.45 (br s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4 and 2.4 H
z, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 10.16 (s, 1
H). MS (EI) m / z; 473 [M]+, 233 (bp).
【０１３６】合成例２９
【０１３７】40 % 収率 黄色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.11 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 H
z, 3H), 1.91 (s, 3H),2.00 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 2
H), 2.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75-2.85 (m,1H), 3.
58 (dd, A part of AB, J = 9.6 and 5.3 Hz, 1H), 3.6
5 (d, B part of AB, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (q, J =
7.0 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s,
1H), 8.32 (s, 1H), 9.95 (s, 1H). MS (EI) m / z; 443 [M]+, 237 (bp).
z, 3H), 1.91 (s, 3H),2.00 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 2
H), 2.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75-2.85 (m,1H), 3.
58 (dd, A part of AB, J = 9.6 and 5.3 Hz, 1H), 3.6
5 (d, B part of AB, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (q, J =
7.0 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s,
1H), 8.32 (s, 1H), 9.95 (s, 1H). MS (EI) m / z; 443 [M]+, 237 (bp).
【０１３８】合成例３０
【０１３９】98 % 収率 黄色結晶 mp. 214-216 °C MS (EI) m / z; 467 [M]+, 308 (bp).
【０１４０】合成例３１
【０１４１】96 % 収率 橙色結晶 mp. 133-134 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.60
(br s, 1H), 2.28 (s,3H), 2.75-3.00 (m, 5H), 3.50
(d, A part of AB, J = 10.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, B pa
rt of AB, J = 10.2 and 1.0 Hz, 1H), 7.05-7.20 (m,
4H), 7.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.97 (s, 1H). MS (EI) m / z; 433[M]+ (bp).
(br s, 1H), 2.28 (s,3H), 2.75-3.00 (m, 5H), 3.50
(d, A part of AB, J = 10.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, B pa
rt of AB, J = 10.2 and 1.0 Hz, 1H), 7.05-7.20 (m,
4H), 7.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.97 (s, 1H). MS (EI) m / z; 433[M]+ (bp).
【０１４２】合成例３２
【０１４３】82 % 収率 橙色固形物1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.27
(s, 3H), 2.80-3.00 (m, 6H), 3.49 (d, A part of A
B, J = 10.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, B part of AB,J = 1
0.1 and 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.62 (s, 1
H), 8.63 (s, 1H),9.99 (s, 1H). MS (EI) m / z; 467 [M]+, 348 (bp).
(s, 3H), 2.80-3.00 (m, 6H), 3.49 (d, A part of A
B, J = 10.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, B part of AB,J = 1
0.1 and 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.62 (s, 1
H), 8.63 (s, 1H),9.99 (s, 1H). MS (EI) m / z; 467 [M]+, 348 (bp).
【０１４４】合成例３３
【０１４５】84 % 収率 黄色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.19 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.58
(br s, 1H), 2.27 (s,3H), 2.80-2.98 (m, 3H), 3.08-
3.23 (m, 2H), 3.50 (d, A part of AB, J = 10.3 Hz,
1H), 3.72 (d, B part of AB, J = 10.3 Hz, 1H), 7.02
-7.08 (m, 1H),7.25-7.28 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.6
8 (s, 1H), 10.00 (s, 1H). MS (EI) m / z; 467 [M]+, 354 (bp).
(br s, 1H), 2.27 (s,3H), 2.80-2.98 (m, 3H), 3.08-
3.23 (m, 2H), 3.50 (d, A part of AB, J = 10.3 Hz,
1H), 3.72 (d, B part of AB, J = 10.3 Hz, 1H), 7.02
-7.08 (m, 1H),7.25-7.28 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.6
8 (s, 1H), 10.00 (s, 1H). MS (EI) m / z; 467 [M]+, 354 (bp).
【０１４６】合成例３４
【０１４７】黄色結晶 mp. : 160.0-165.0 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.33 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.14
(s, 3H), 2.61 (d, J =2.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J =
2.8, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.78
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.2
3 (t, J = 8.0 Hz,2H), 7.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H),
9.79 (s, 1H). MS (EI) m / z; 371[M]+, 299, 257 (bp).
(s, 3H), 2.61 (d, J =2.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J =
2.8, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.78
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.2
3 (t, J = 8.0 Hz,2H), 7.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H),
9.79 (s, 1H). MS (EI) m / z; 371[M]+, 299, 257 (bp).
【０１４８】合成例３５
【０１４９】87 % 収率 黄色非晶質，ジアステレオマー１：１混合物．1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.15 (s, 6H), 1.29 (d, J = 5.5 H
z, 6H), 1.45 (s, 3H),1.48 (s, 3 H), 2.28 (s, 3H),
2.29 (s, 3H), 2.58 (br s, 1H), 2.75-2.90 (m, 8H),
2.95 (br s, 1H), 3.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.50
(d, J = 10.0 Hz,1H), 3.62 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.
64 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 10H), 7.59
(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H),
9.95 (s,1H), 10.00 (s, 1H). MS (EI) m / z; 414[M+1]+, 279 (bp).
z, 6H), 1.45 (s, 3H),1.48 (s, 3 H), 2.28 (s, 3H),
2.29 (s, 3H), 2.58 (br s, 1H), 2.75-2.90 (m, 8H),
2.95 (br s, 1H), 3.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.50
(d, J = 10.0 Hz,1H), 3.62 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.
64 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 10H), 7.59
(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H),
9.95 (s,1H), 10.00 (s, 1H). MS (EI) m / z; 414[M+1]+, 279 (bp).
【０１５０】合成例３６
【０１５１】27 % 収率 橙色固形物，ジアステレオマーＡ（more polar）.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 H
z, 3H), 1.44 (s, 3H),1.72 (br s, 2H), 2.26 (s, 3
H), 2.61 (dd, A part of AB, J = 13.4 and 7.1Hz, 1
H), 2.86 (dd, B part of AB, J = 13.4 and 6.5 Hz, 1
H), 3.28-3.36 (m,1H), 3.34 (d, A part of AB, J =
9.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, B part of AB, J= 9.7 and 1.
1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.06 (s,
1H). MS (EI) m / z; 447 [M]+ (bp).
z, 3H), 1.44 (s, 3H),1.72 (br s, 2H), 2.26 (s, 3
H), 2.61 (dd, A part of AB, J = 13.4 and 7.1Hz, 1
H), 2.86 (dd, B part of AB, J = 13.4 and 6.5 Hz, 1
H), 3.28-3.36 (m,1H), 3.34 (d, A part of AB, J =
9.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, B part of AB, J= 9.7 and 1.
1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.06 (s,
1H). MS (EI) m / z; 447 [M]+ (bp).
【０１５２】32 % 収率 黄色固形物，ジアステレオマーＢ（less polar）．1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.23
(s, 3H), 1.49 (s, 3H),1.60 (br s, 2H), 2.29 (s, 3
H), 2.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (d, A partof A
B, J = 10.0 Hz, 1H), 3.51 (dq, J = 6.8 and 6.0 Hz,
1H), 3.65 (dd, Bpart of AB, J = 10.0 and 1.0 Hz,
1H), 7.25 (s, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.54(s, 1H), 9.91
(s, 1H). MS (EI) m / z; 447 [M]+ (bp).
(s, 3H), 1.49 (s, 3H),1.60 (br s, 2H), 2.29 (s, 3
H), 2.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (d, A partof A
B, J = 10.0 Hz, 1H), 3.51 (dq, J = 6.8 and 6.0 Hz,
1H), 3.65 (dd, Bpart of AB, J = 10.0 and 1.0 Hz,
1H), 7.25 (s, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.54(s, 1H), 9.91
(s, 1H). MS (EI) m / z; 447 [M]+ (bp).
【０１５３】合成例３７〜４９
【０１５４】
【化２４】
【０１５５】
【化２５】
【０１５６】合成例３７〜４９における一般合成法
【０１５７】6−イソプロピルアミド−3，4−エポキシ
−3，4−ジヒドロ−2，2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−
1−ベンゾピラン (200 mg, 0.65 mmol)、臭化リチウム
(226mg, 2.6 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL)
に室温でアミン(1.31 mmol)を加え、65 ℃で 4 時間撹
拌した。酢酸エチルを加え、有機相を飽和食塩水で2回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し目的物を粗物として得た。続いて目的物のメタノール
溶液 (10 倍量) に氷冷下、10 % 塩化水素−メタノール
溶液 (2 倍量)を加え 30 分間撹拌した。ジイソプロピ
ルエーテル (100 倍量)を加え、得られた結晶を濾取、
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物の塩酸塩を得
た。得られた塩酸塩を酢酸エチル，飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で抽出後，1H-NMRを測定した。
−3，4−ジヒドロ−2，2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−
1−ベンゾピラン (200 mg, 0.65 mmol)、臭化リチウム
(226mg, 2.6 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL)
に室温でアミン(1.31 mmol)を加え、65 ℃で 4 時間撹
拌した。酢酸エチルを加え、有機相を飽和食塩水で2回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し目的物を粗物として得た。続いて目的物のメタノール
溶液 (10 倍量) に氷冷下、10 % 塩化水素−メタノール
溶液 (2 倍量)を加え 30 分間撹拌した。ジイソプロピ
ルエーテル (100 倍量)を加え、得られた結晶を濾取、
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物の塩酸塩を得
た。得られた塩酸塩を酢酸エチル，飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で抽出後，1H-NMRを測定した。
【０１５８】合成例３７
【０１５９】33 % 収率 黄色結晶 mp. : 228 °C (decomp). MS (FAB) m / z; 414[M+H]+.
【０１６０】合成例３８
【０１６１】30 % 収率 黄色結晶 mp. : 257 °C (decomp).1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 H
z, 6 H), 1.49 (s, 3H),1.60 (br s, 1H), 2.65 (quin
t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.95-3.05 (m,
4H), 3.50 (d, A part of AB, J = 10.3 Hz, 1H), 3.6
8 (d, B part ofAB, J = 10.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 2
H), 8.74 (s, 1H), 10.18 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 473 [M+H]+.
z, 6 H), 1.49 (s, 3H),1.60 (br s, 1H), 2.65 (quin
t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.95-3.05 (m,
4H), 3.50 (d, A part of AB, J = 10.3 Hz, 1H), 3.6
8 (d, B part ofAB, J = 10.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 2
H), 8.74 (s, 1H), 10.18 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 473 [M+H]+.
【０１６２】合成例３９
【０１６３】33 % 収率 黄色結晶 mp. : 244-245 °C (decomp).1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 H
z, 6H), 1.48 (s, 3H),1.60 (br s,1H), 2.63 (quint,
J = 6.8 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H),2.95-3.0
0 (m, 3H), 3.50 (d, A part of AB, J = 10.3 Hz, 1
H), 3.68 (d, B part of AB, J = 10.3 Hz, 1H), 3.78
(s, 6H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.
4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.14 (s, 1
H). MS (FAB) m / z; 488 [M+H]+.
z, 6H), 1.48 (s, 3H),1.60 (br s,1H), 2.63 (quint,
J = 6.8 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H),2.95-3.0
0 (m, 3H), 3.50 (d, A part of AB, J = 10.3 Hz, 1
H), 3.68 (d, B part of AB, J = 10.3 Hz, 1H), 3.78
(s, 6H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.
4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.14 (s, 1
H). MS (FAB) m / z; 488 [M+H]+.
【０１６４】合成例４０
【０１６５】46 % 収率 黄色結晶 mp. : 239 °C (decomp). MS (FAB) m / z; 446 [M+H]+.
【０１６６】合成例４１
【０１６７】38 % 収率 黄色結晶 mp. : 249 °C (decomp). MS (FAB) m / z; 496 [M+H]+.
【０１６８】合成例４２
【０１６９】23 % 収率 黄色結晶 mp. : 228 °C (decomp). MS (FAB) m / z; 458 [M+H]+.
【０１７０】合成例４３
【０１７１】31 % 収率 黄色結晶 mp. : 243 °C (decomp). MS (FAB) m / z; 446 [M+H]+.
【０１７２】合成例４４
【０１７３】26 % 収率 黄色結晶 mp. : 242 °C (decomp).1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.17 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 H
z, 6H), 1.48 (s, 3H),2.00 (br s, 2H), 2.64 (quint,
J = 6.9Hz, 1H), 2.75-3.00 (m, 4H), 3.50 (d, A par
t of AB, J = 10.0 Hz, 1H), 3.69 (d, B part of AB,
J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15-
7.26 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.15
(s, 1H). MS (FAB) m / z; 446 [M+H]+.
z, 6H), 1.48 (s, 3H),2.00 (br s, 2H), 2.64 (quint,
J = 6.9Hz, 1H), 2.75-3.00 (m, 4H), 3.50 (d, A par
t of AB, J = 10.0 Hz, 1H), 3.69 (d, B part of AB,
J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15-
7.26 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.15
(s, 1H). MS (FAB) m / z; 446 [M+H]+.
【０１７４】合成例４５
【０１７５】9 % 収率 黄色結晶 mp. : 112-116 °C (decomp). MS (FAB) m / z; 442 [M+H]+.
【０１７６】合成例４６
【０１７７】24 % 収率 黄色結晶 mp. : 250 °C (decomp).1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.0 H
z, 6H), 1.49 (s, 3H),1.62 (br s, 2H), 2.65 (quint,
J = 7.0 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H),2.88-3.
00 (m, 2H), 3.48 (d, A part of AB, J = 10.3 Hz, 1
H), 3.66 (d, Bpart of AB, J = 10.3 Hz, 1H), 7.18
(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.63
(s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.16 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 462 [M+H]+.
z, 6H), 1.49 (s, 3H),1.62 (br s, 2H), 2.65 (quint,
J = 7.0 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H),2.88-3.
00 (m, 2H), 3.48 (d, A part of AB, J = 10.3 Hz, 1
H), 3.66 (d, Bpart of AB, J = 10.3 Hz, 1H), 7.18
(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.63
(s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.16 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 462 [M+H]+.
【０１７８】合成例４７
【０１７９】35 % 収率 黄色結晶 mp. : 249 °C (decomp). MS (FAB) m / z; 462 [M+H]+.
【０１８０】合成例４８
【０１８１】16 % 収率 黄色結晶 mp. : 204-208 °C (decomp). MS (FAB) m / z; 443 [M+H]+.
【０１８２】合成例４９
【０１８３】赤色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.17 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.0 H
z, 6H), 1.48 (s, 3H),2.27 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.
0 Hz, 1H), 2.86-2.98 (m, 4H), 3.46 (d, J =10.0 Hz,
1H), 3.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 5
H), 7.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). MS (EI) m / z; 420[M+1]+, 344, 179 (bp).
z, 6H), 1.48 (s, 3H),2.27 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.
0 Hz, 1H), 2.86-2.98 (m, 4H), 3.46 (d, J =10.0 Hz,
1H), 3.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 5
H), 7.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). MS (EI) m / z; 420[M+1]+, 344, 179 (bp).
【０１８４】合成例５０〜７５
【０１８５】
【化２６】
【０１８６】
【化２７】
【０１８７】
【化２８】
【０１８８】
【化２９】
【０１８９】
【化３０】
【０１９０】合成例５０〜７５における一般合成法
【０１９１】6−シクロプロピルアミド−3，4−エポキ
シ−3，4−ジヒドロ−2，2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ
−1−ベンゾピラン (200 mg, 0.66 mmol)、臭化リチウ
ム (226mg, 2.6 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (2 m
L) に室温で、アミン(1.31 mmol) を加え、65 ℃で 4
時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水
で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し目的物を得た。
シ−3，4−ジヒドロ−2，2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ
−1−ベンゾピラン (200 mg, 0.66 mmol)、臭化リチウ
ム (226mg, 2.6 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (2 m
L) に室温で、アミン(1.31 mmol) を加え、65 ℃で 4
時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水
で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し目的物を得た。
【０１９２】合成例５０
【０１９３】収率 30％1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.96-0.98 (m, 2H), 1.10-1.78 (m,
5H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.66 (m, 1H), 2.93-3.01
(m, 4H), 3.52 (d, J =10.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J=10.1
Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.14-8.
17 (m, 2H), 8.66(s, 1H), 10.29 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 334 (bp), 471 [M]+.
5H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.66 (m, 1H), 2.93-3.01
(m, 4H), 3.52 (d, J =10.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J=10.1
Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.14-8.
17 (m, 2H), 8.66(s, 1H), 10.29 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 334 (bp), 471 [M]+.
【０１９４】合成例５１
【０１９５】収率 38％1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.92-0.95 (m, 2H), 1.09-1.13 (m,
2H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.63-1.64 (m, 1
H), 1.80-1.84 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 4H), 3.56 (d,
J =10.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J =0.9, 10.1 Hz, 1H),
7.14-7.27 (m, 5H), 7.61 (s, 1H), 8.72 (d, J =0.9 H
z, 1H), 10.30 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 300 (bp), 439 [M]+.
2H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.63-1.64 (m, 1
H), 1.80-1.84 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 4H), 3.56 (d,
J =10.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J =0.9, 10.1 Hz, 1H),
7.14-7.27 (m, 5H), 7.61 (s, 1H), 8.72 (d, J =0.9 H
z, 1H), 10.30 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 300 (bp), 439 [M]+.
【０１９６】合成例５２
【０１９７】収率 71％1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.94-0.96 (m, 2H), 1.10-1.17 (m,
5H), 1.47 (s, 3H), 1.63-1.66 (m, 1H), 2.81-2.94
(m, 4H), 3.50 (d, J =10.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J=10.1
Hz, 1H), 6.96-7.22 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 8.64
(s, 1H), 10.25 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 303 (bp), 443 [M]+.
5H), 1.47 (s, 3H), 1.63-1.66 (m, 1H), 2.81-2.94
(m, 4H), 3.50 (d, J =10.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J=10.1
Hz, 1H), 6.96-7.22 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 8.64
(s, 1H), 10.25 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 303 (bp), 443 [M]+.
【０１９８】合成例５３
【０１９９】収率 47％1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.93-0.96 (m, 2H), 1.10-1.17 (m,
5H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.65 (m, 1H), 2.72-2.89
(m, 4H), 3.50 (d, J =10.1 Hz, 1H), 3.67 (dd,J =0.
7, 10.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.80-6.82 (m, 2H),
7.10-7.13 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.
25 (bs, 1H). MS (FAB) m / z; 121, 456 [M+1]+.
5H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.65 (m, 1H), 2.72-2.89
(m, 4H), 3.50 (d, J =10.1 Hz, 1H), 3.67 (dd,J =0.
7, 10.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.80-6.82 (m, 2H),
7.10-7.13 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.
25 (bs, 1H). MS (FAB) m / z; 121, 456 [M+1]+.
【０２００】合成例５４
【０２０１】収率 54％1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.95-0.97 (m, 2H), 1.10-1.17 (m,
2H), 1.26 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 1
H), 2.76-2.94 (m, 4H), 3.50 (d, J =10.2 Hz, 1H),
3.67 (dd, J =1.0, 10.2 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H),
7.15-7.26 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.61 (d, J =1.0
Hz, 1H), 10.26 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 260 (bp), 443 [M]+.
2H), 1.26 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 1
H), 2.76-2.94 (m, 4H), 3.50 (d, J =10.2 Hz, 1H),
3.67 (dd, J =1.0, 10.2 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H),
7.15-7.26 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.61 (d, J =1.0
Hz, 1H), 10.26 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 260 (bp), 443 [M]+.
【０２０２】合成例５５
【０２０３】収率 53％1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.94-0.97 (m, 2H), 1.11-1.17 (m,
5H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.65 (m, 1H), 2.79-2.94
(m, 4H), 3.49 (d, J =10.3 Hz, 1H), 3.67 (dd,J =0.
9, 10.3 Hz, 1H), 6.90-7.01 (m, 3H), 7.23-7.26 (m,
1H), 7.62 (s, 1H), 8.63 (d, J =0.9 Hz, 1H), 10.27
(bs, 1H). MS (EI) m / z; 301 (bp), 443 [M]+.
5H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.65 (m, 1H), 2.79-2.94
(m, 4H), 3.49 (d, J =10.3 Hz, 1H), 3.67 (dd,J =0.
9, 10.3 Hz, 1H), 6.90-7.01 (m, 3H), 7.23-7.26 (m,
1H), 7.62 (s, 1H), 8.63 (d, J =0.9 Hz, 1H), 10.27
(bs, 1H). MS (EI) m / z; 301 (bp), 443 [M]+.
【０２０４】合成例５６
【０２０５】収率 58％1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.87-0.90 (m, 2H), 1.11-1.14 (m,
2H), 1.17 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 1
H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.89-2.93 (m, 2H), 3.48 (d,
J =10.3 Hz, 1H), 3.65 (d, J =10.3 Hz, 1H), 7.16-
7.26 (m, 4H), 7.62(s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.28 (b
s, 1H). MS (EI) m / z; 305 (bp), 460 [M]+.
2H), 1.17 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 1
H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.89-2.93 (m, 2H), 3.48 (d,
J =10.3 Hz, 1H), 3.65 (d, J =10.3 Hz, 1H), 7.16-
7.26 (m, 4H), 7.62(s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.28 (b
s, 1H). MS (EI) m / z; 305 (bp), 460 [M]+.
【０２０６】合成例５７
【０２０７】収率 56％1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.92-0.95 (m, 2H), 1.09-1.18 (m,
5H), 1.49 (s, 3H), 1.62-1.65 (m, 1H), 2.73-2.92
(m, 4H), 3.51 (d, J =10.2Hz, 1H), 3.67 (d, J=10.2
Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 6.31 (s, 3H), 6.37 (s, 2H),
7.61 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.26 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 470 (bp), 486 [M]+.
5H), 1.49 (s, 3H), 1.62-1.65 (m, 1H), 2.73-2.92
(m, 4H), 3.51 (d, J =10.2Hz, 1H), 3.67 (d, J=10.2
Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 6.31 (s, 3H), 6.37 (s, 2H),
7.61 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.26 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 470 (bp), 486 [M]+.
【０２０８】合成例５８
【０２０９】収率 52％1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.92-0.97 (m, 2H), 1.10-1.16 (m,
2H), 1.20 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.63-1.68 (m, 1
H), 3.64 (d, J =10.1 Hz, 1H), 3.77-3.84 (m, 3H),
7.25-7.39 (m, 5H), 7.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.
34 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 339 (bp), 411 [M]+.
2H), 1.20 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.63-1.68 (m, 1
H), 3.64 (d, J =10.1 Hz, 1H), 3.77-3.84 (m, 3H),
7.25-7.39 (m, 5H), 7.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.
34 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 339 (bp), 411 [M]+.
【０２１０】合成例５９
【０２１１】収率 57％1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.93-0.96 (m, 2H), 1.11-1.17 (m,
5H), 1.47 (s, 3H), 1.63-1.65 (m, 1H), 2.68-2.71
(m, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 3.46 (d, J =10.1Hz, 1
H), 3.64 (d, J =10.1 Hz, 1H), 6.62-6.64 (m, 2H),
6.70-7.02 (m, 2H),7.61 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.2
6 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 333 (bp), 439 [M]+.
5H), 1.47 (s, 3H), 1.63-1.65 (m, 1H), 2.68-2.71
(m, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 3.46 (d, J =10.1Hz, 1
H), 3.64 (d, J =10.1 Hz, 1H), 6.62-6.64 (m, 2H),
6.70-7.02 (m, 2H),7.61 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.2
6 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 333 (bp), 439 [M]+.
【０２１２】合成例６０
【０２１３】収率 42％1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.94-0.97 (m, 2H), 1.12-1.17 (m,
5H), 1.49 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 1H), 2.77-2.94
(m, 4H), 3.49 (d, J =10.3 Hz, 1H), 3.67 (dd,J =0.
9, 10.3 Hz, 1H), 7.10-7.22 (m, 4H), 7.62 (s, 1H),
8.63 (d, J =0.9 Hz, 1H), 10.27 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 334 (bp), 460 [M]+.
5H), 1.49 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 1H), 2.77-2.94
(m, 4H), 3.49 (d, J =10.3 Hz, 1H), 3.67 (dd,J =0.
9, 10.3 Hz, 1H), 7.10-7.22 (m, 4H), 7.62 (s, 1H),
8.63 (d, J =0.9 Hz, 1H), 10.27 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 334 (bp), 460 [M]+.
【０２１４】合成例６１
【０２１５】収率 61％1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.94-0.97 (m, 2H), 1.10-1.18 (m,
5H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.66 (m, 1H), 2.85-2.96
(m, 4H), 3.53 (d, J =10.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J=10.1
Hz, 1H), 7.28-7.46 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 8.66
(s, 1H), 10.26 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 259 (bp), 494 [M]+.
5H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.66 (m, 1H), 2.85-2.96
(m, 4H), 3.53 (d, J =10.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J=10.1
Hz, 1H), 7.28-7.46 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 8.66
(s, 1H), 10.26 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 259 (bp), 494 [M]+.
【０２１６】合成例６２
【０２１７】赤色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.94-0.97 (m, 2H), 1.12-1.15 (m,
2H), 1.16 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 1
H), 2.79-2.96 (m, 4H), 3.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H),
3.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.61
(s, 1H), 8.62 (s,1H), 10.26 (s, 1H) MS (EI) m / z; 418[M+1]+, 346, 309, 179 (bp).
2H), 1.16 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 1
H), 2.79-2.96 (m, 4H), 3.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H),
3.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.61
(s, 1H), 8.62 (s,1H), 10.26 (s, 1H) MS (EI) m / z; 418[M+1]+, 346, 309, 179 (bp).
【０２１８】合成例６３
【０２１９】赤色結晶 mp. : 169.0-170.0 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.17 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.47
(s, 3H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.
47 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.1 Hz, 1
H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 8.74 (s, 1H),
10.44 (s, 1H). MS (EI) m / z; 441[M+1]+, 322, 268 (bp).
(s, 3H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.
47 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.1 Hz, 1
H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 8.74 (s, 1H),
10.44 (s, 1H). MS (EI) m / z; 441[M+1]+, 322, 268 (bp).
【０２２０】合成例６４
【０２２１】赤色結晶 mp. : 176.5-178.0 °C1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.05
-3.16 (m, 3H), 3.26-3.30 (m, 1H), 4.06 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15-7.26 (m,
5H), 7.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.66 (s, 1H). MS (EI) m / z; 453[M]+ (bp).
-3.16 (m, 3H), 3.26-3.30 (m, 1H), 4.06 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15-7.26 (m,
5H), 7.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.66 (s, 1H). MS (EI) m / z; 453[M]+ (bp).
【０２２２】合成例６５
【０２２３】赤色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24
(s, 3H), 1.52 (s, 3H),1.83 (s, 3H), 2.68-2.96 (m,
4H), 3.33 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J =10.1 H
z, 1H), 3.74 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.77-3.90 (m, 1
H), 7.19-7.39 (m, 7H). MS (FAB) m / z; 428[M]+ (bp), 268, 105.
(s, 3H), 1.52 (s, 3H),1.83 (s, 3H), 2.68-2.96 (m,
4H), 3.33 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J =10.1 H
z, 1H), 3.74 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.77-3.90 (m, 1
H), 7.19-7.39 (m, 7H). MS (FAB) m / z; 428[M]+ (bp), 268, 105.
【０２２４】合成例６６
【０２２５】赤色非晶質1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.15 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 H
z, 3H), 1.46 (s, 3H),2.82-2.86 (m, 3H), 2.91-2.96
(m, 1H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.59 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 3.65 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.22
-7.26 (m, 3H),7.31-7.34 (m, 2H), 7.53 (brs, 1H),
7.60 (s, 1H), MS (EI) m / z; 385[M]+, 314, 266, 223 (bp).
z, 3H), 1.46 (s, 3H),2.82-2.86 (m, 3H), 2.91-2.96
(m, 1H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.59 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 3.65 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.22
-7.26 (m, 3H),7.31-7.34 (m, 2H), 7.53 (brs, 1H),
7.60 (s, 1H), MS (EI) m / z; 385[M]+, 314, 266, 223 (bp).
【０２２６】合成例６７
【０２２７】黄色油状物1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.75
-3.00 (m, 6H), 3.52 (d, A part of AB, J = 9.9 Hz,
1H), 3.70 (d, B part of AB, J = 9.9 Hz, 1H),7.18-
7.35 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.66 (s,
1H), 9.98 (s, 1H). MS (EI) m / z; 385[M]+, 313 (bp).
-3.00 (m, 6H), 3.52 (d, A part of AB, J = 9.9 Hz,
1H), 3.70 (d, B part of AB, J = 9.9 Hz, 1H),7.18-
7.35 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.66 (s,
1H), 9.98 (s, 1H). MS (EI) m / z; 385[M]+, 313 (bp).
【０２２８】合成例６８
【０２２９】(+)-（3R*，4R*）-6-アセタミド-3，4-エ
ポキシ-3，4-ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-
ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 黄色非晶質 [α] 26 D +104.6 (c 0.64, EtOH)
ポキシ-3，4-ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-
ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 黄色非晶質 [α] 26 D +104.6 (c 0.64, EtOH)
【０２３０】合成例６９
【０２３１】(+)-（3R*，4R*）-6-アセタミド-3，4-エ
ポキシ-3，4-ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-
ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 黄色結晶 (HCl salt): mp. 246-247 °C (decomp). (HCl salt): [α]D 26 -71.8 (c 0.38, EtOH)
ポキシ-3，4-ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-
ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 黄色結晶 (HCl salt): mp. 246-247 °C (decomp). (HCl salt): [α]D 26 -71.8 (c 0.38, EtOH)
【０２３２】合成例７０
【０２３３】(+)-（3R*，4R*）-3，4-エポキシ-6-シク
ロプロピルアミド-3，4-ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニ
トロ-2H-1-ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 (HCl salt): 黄色結晶 (HCl salt): mp. 241-246 °C (decomp). (HCl salt): [α] 26 D -92.1 (c 0.45, EtOH)
ロプロピルアミド-3，4-ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニ
トロ-2H-1-ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 (HCl salt): 黄色結晶 (HCl salt): mp. 241-246 °C (decomp). (HCl salt): [α] 26 D -92.1 (c 0.45, EtOH)
【０２３４】合成例７１
【０２３５】(+)-（3R*，4R*）-3，4-エポキシ-3，4-ジ
ヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-6-トリフルオロアセタ
ミド-2H-1-ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 (HCl salt): 黄色結晶 (HCl salt): mp. 243 °C (decomp). [α] 26 D -54.8 (c 0.5, EtOH)
ヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-6-トリフルオロアセタ
ミド-2H-1-ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 (HCl salt): 黄色結晶 (HCl salt): mp. 243 °C (decomp). [α] 26 D -54.8 (c 0.5, EtOH)
【０２３６】合成例７２ (+)-（3R*，4R*）-6-アセタミド-3，4-エポキシ-3，4-
ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-ベンゾピラン
(99% ee 以上)から誘導 赤色非晶質 [α] 26 D -64.3 (c 1.03, EtOH)
ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-ベンゾピラン
(99% ee 以上)から誘導 赤色非晶質 [α] 26 D -64.3 (c 1.03, EtOH)
【０２３７】合成例７３
【０２３８】(-)-（3R*，4R*）-6-アセタミド-3，4-エ
ポキシ-3，4-ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-
ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 赤色非晶質 [α] 26 D +61.2 (c 0.98, EtOH)
ポキシ-3，4-ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-
ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 赤色非晶質 [α] 26 D +61.2 (c 0.98, EtOH)
【０２３９】合成例７４
【０２４０】(+)-（3R*，4R*）-6-アセタミド-3，4-エ
ポキシ-3，4-ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-
ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 赤色非晶質 [α] 26 D -64.6 (c 1.00, EtOH)
ポキシ-3，4-ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-
ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 赤色非晶質 [α] 26 D -64.6 (c 1.00, EtOH)
【０２４１】合成例７５
【０２４２】(-)-（3R*，4R*）-6-アセタミド-3，4-エ
ポキシ-3，4-ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-
ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 赤色非晶質 [α] 26 D +60.8 (c 0.93, EtOH)
ポキシ-3，4-ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-
ベンゾピラン(99% ee 以上)から誘導 赤色非晶質 [α] 26 D +60.8 (c 0.93, EtOH)
【０２４３】合成例７６ (+)-（3R*，4R*）−3，4−エポキシ−6−イソプロピル
アミド−3，4−ジヒドロ−2，2−ジメチル−7−ニトロ
−2Ｈ−1−ベンゾピラン (1.0 g, 3.59 mmol)、臭化リ
チウム (1.24 g, 14.36 mmol) のアセトニトリル溶液
(10 mL) に室温で それぞれ４位置換基に相当する４−
フルオロフェネチルアミン (1.88 mL, 14.4 mmol) を加
え、65 ℃で 2 時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し４
位アミン置換体を得た。続いて、４位アミン置換体のエ
タノール溶液 (10 倍量) に室温で濃塩酸 (6 当量) を
加え 90 °C で 1 日加熱還流した。飽和炭酸水素ナト
リウム溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機相を飽和食塩
水で1 回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して４位アミン置換体の６位脱アミド体を得
た。続いて６位脱アミド体のジメチルホルムアミド溶液
(20 倍量) に室温で 4 規定塩化水素−ジオキサン溶液
(1.4 当量) を加え、10 分間撹拌した。６位置換基に
対応する酸クロリド (1.5 当量) を滴下して 1 時間撹
拌、続いてメタノール(1 mL) を加えさらに 10 分間撹
拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、有機相を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物を得た。
続いて目的物のメタノール溶液 (10 倍量) に氷冷下、1
0 % 塩化水素−メタノール溶液 (2 倍量)を加え 30 分
間撹拌した。ジイソプロピルエーテル (100 倍量)を加
え、得られた結晶を濾取、ジイソプロピルエーテルで洗
浄し、目的物の塩酸塩を得た。
アミド−3，4−ジヒドロ−2，2−ジメチル−7−ニトロ
−2Ｈ−1−ベンゾピラン (1.0 g, 3.59 mmol)、臭化リ
チウム (1.24 g, 14.36 mmol) のアセトニトリル溶液
(10 mL) に室温で それぞれ４位置換基に相当する４−
フルオロフェネチルアミン (1.88 mL, 14.4 mmol) を加
え、65 ℃で 2 時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し４
位アミン置換体を得た。続いて、４位アミン置換体のエ
タノール溶液 (10 倍量) に室温で濃塩酸 (6 当量) を
加え 90 °C で 1 日加熱還流した。飽和炭酸水素ナト
リウム溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機相を飽和食塩
水で1 回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して４位アミン置換体の６位脱アミド体を得
た。続いて６位脱アミド体のジメチルホルムアミド溶液
(20 倍量) に室温で 4 規定塩化水素−ジオキサン溶液
(1.4 当量) を加え、10 分間撹拌した。６位置換基に
対応する酸クロリド (1.5 当量) を滴下して 1 時間撹
拌、続いてメタノール(1 mL) を加えさらに 10 分間撹
拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、有機相を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物を得た。
続いて目的物のメタノール溶液 (10 倍量) に氷冷下、1
0 % 塩化水素−メタノール溶液 (2 倍量)を加え 30 分
間撹拌した。ジイソプロピルエーテル (100 倍量)を加
え、得られた結晶を濾取、ジイソプロピルエーテルで洗
浄し、目的物の塩酸塩を得た。
【０２４４】黄色結晶 mp. : 244-245 °C (decomp). [α] 26 D -67.3 (c 0.4, EtOH)
【０２４５】〔製剤例〕
【０２４６】製剤例１ 錠剤 本発明化合物 １０ｇ 乳 糖 ２６０ｇ 微結晶セルロース ６００ｇ コーンスターチ ３５０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇ ＣＭＣ−Ｃａ １５０ｇ ステアリン酸マグネシウム ３０ｇ 全 量 １，５００ｇ 上記成分を常法により混合したのち１錠中に１ｍｇの活
性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造する。
性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造する。
【０２４７】製剤例２ カプセル剤 本発明化合物 １０ｇ 乳 糖 ４４０ｇ 微結晶セルロース １，０００ｇ ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ 全 量 １，５００ｇ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有するカ
プセル剤１０，０００カプセルを製造する。
充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有するカ
プセル剤１０，０００カプセルを製造する。
【０２４８】製剤例３ 軟カプセル剤 本発明化合物 １０ｇ ＰＥＧ４００ ４７９ｇ 飽和脂肪酸トリグリセライド １，５００ｇ ハッカ油 １ｇ ポリソルベート(Polysorbate)80 １０ｇ 全 量 ２，０００ｇ 上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有
する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造する。
セルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有
する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造する。
【０２４９】製剤例４ 軟膏 本発明化合物 １．０ｇ 流動パラフィン １０．０ｇ セタノール ２０．０ｇ 白色ワセリン ６８．４ｇ エチルパラベン ０．１ｇ ｌ−メントール ０．５ｇ 全 量 １００．０ｇ 上記成分を常法により混合し、１％軟膏とする。
【０２５０】製剤例５ 坐剤 本発明化合物 １ｇ ウィッテップゾールＨ１５＊ ４７８ｇ ウィッテップゾールＷ３５＊ ５２０ｇ ボリソルベート(Polysorbate)80 １ｇ 全 量 １，０００ｇ 「＊ トリグリセライド系化合物の商標名 ウィッテップゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」 上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注
ぎ冷却固化して１ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤
１，０００個を製造する。
ぎ冷却固化して１ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤
１，０００個を製造する。
【０２５１】製剤例６ 注射剤 本発明化合物 １ｍｇ 注射用蒸留水 ５ｍＬ 用時、溶解して用いる。
【０２５２】〔薬理試験例〕左心房筋および右心室乳頭
筋における不応期に及ぼす影響 試験方法 モルモットより心臓を摘出し，95%O2+5%CO2を通気したK
rebs-Henseleit溶液中にて，左心房あるいは右心室乳頭
筋を分離した。標本は，電気刺激装置を用いて，1Hz，
刺激に反応する閾値の1.5倍の電圧で刺激（基本的な刺
激；Ｓ１）し，その時発生する収縮をFDピックアップ，
歪圧力アンプを介して熱ペンレコーダーに記録した。不
応期は，測定可能な収縮が結果として生じるＳ１および
特別な刺激（Ｓ２）の間の最も小さな間隔として定義し
た。Ｓ１とＳ２の間隔は左心房筋標本では150m秒から開
始し，100m秒までは10m秒ずつ，その後は5m秒ずつ不応
期に至るまで短縮させ，右心室乳頭筋標本では300m秒か
ら開始し，10m秒ずつ不応期に至るまで短縮させた。な
お，Ｓ２は刺激に反応する閾値の2倍に設定した。実験
温度は，36±1℃とした。なお，溶媒は，左心房筋およ
び右心室乳頭筋いずれの不応期にも影響しなかった。化
合物を添加する前の基本的な値を測定後，化合物を累積
的に添加して，各濃度15分間インキュベーションした後
に不応期を測定した。
筋における不応期に及ぼす影響 試験方法 モルモットより心臓を摘出し，95%O2+5%CO2を通気したK
rebs-Henseleit溶液中にて，左心房あるいは右心室乳頭
筋を分離した。標本は，電気刺激装置を用いて，1Hz，
刺激に反応する閾値の1.5倍の電圧で刺激（基本的な刺
激；Ｓ１）し，その時発生する収縮をFDピックアップ，
歪圧力アンプを介して熱ペンレコーダーに記録した。不
応期は，測定可能な収縮が結果として生じるＳ１および
特別な刺激（Ｓ２）の間の最も小さな間隔として定義し
た。Ｓ１とＳ２の間隔は左心房筋標本では150m秒から開
始し，100m秒までは10m秒ずつ，その後は5m秒ずつ不応
期に至るまで短縮させ，右心室乳頭筋標本では300m秒か
ら開始し，10m秒ずつ不応期に至るまで短縮させた。な
お，Ｓ２は刺激に反応する閾値の2倍に設定した。実験
温度は，36±1℃とした。なお，溶媒は，左心房筋およ
び右心室乳頭筋いずれの不応期にも影響しなかった。化
合物を添加する前の基本的な値を測定後，化合物を累積
的に添加して，各濃度15分間インキュベーションした後
に不応期を測定した。
【０２５３】結果 本発明に係わる化合物は，心房に対して強力な不応期延
長作用を示した。
長作用を示した。
【０２５４】
【表１】
【０２５５】
【発明の効果】本発明化合物は、不応期延長作用を示
し、不整脈の改善に有用である。従って、本発明は、有
用な不整脈治療剤を提供することができる。
し、不整脈の改善に有用である。従って、本発明は、有
用な不整脈治療剤を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 繁田 幸宏 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 塚越 透 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 山下 徹 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内 Ｆターム(参考） 4C062 FF07 FF13 4C063 AA01 BB09 CC79 CC92 DD06 DD12 DD79 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 MA01 MA04 NA14 ZA36
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、R1及びR2は、それぞれ独立して水素原子、C1-6
アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、C1-6アル
コキシ基又は水酸基により任意に置換されていてもよ
い。）又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原
子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基又は
C1-6アルコキシ基により任意に置換されていてもよ
い。）を意味し、 R3は、水酸基若しくはC1-6アルキルカルボニルオキシ基
を意味するか、又はR4と一緒になって結合を意味し、 R4は水素原子を意味するか、又はR3と一緒になって結合
を意味し、 ｍは０〜４の整数を意味し、 ｎは０〜４の整数を意味し、 Ｙは存在しないか又はCR11R12（R11及び、R12はそれぞ
れ独立して水素原子又はC1-6アルキル基を意味する。）
を意味し、 R5は、アリール基又はヘテロアリール基（該アリール基
及びヘテロアリール基は何れもｑ個のR10（R10はハロゲ
ン原子、水酸基、C1-6アルキル基（該アルキル基はハロ
ゲン原子又はC1-6アルコキシ基で置換されていてもよ
い）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド
基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキル
アミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アル
キルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6ア
ルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカル
ボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシ
カルボニル基、アミノスルホニル基、C1-6アルキルスル
ホニル基、カルボキシル基又はアリールカルボニル基を
意味する。）により任意に置換されていてもよい。ｑは
１〜３の整数を表し、ｑが２又は３の場合、R10は同じ
でも異なっていてもよい。）を意味し、 R6は、水素原子又はC1-6アルキル基を意味し、 R7は、水素原子又はC1-6アルキル基を意味し、 Ｘは、存在しないか、又はC=O若しくはSO2を意味し、 R8は、水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基はハロ
ゲン原子、水酸基又はC1-6アルコキシ基で置換されてい
てもよい）又はC3-6シクロアルキル基を意味し、R9は、
水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基を意味
する。〕により表されるベンゾピラン誘導体又はその医
薬的に許容され得る塩。 - 【請求項２】 R1及びR2が共にメチル基であり、R3が水
酸基であり、R4が水素原子である請求項１記載のベンゾ
ピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。 - 【請求項３】 R9が水素原子又はニトロ基である請求項
２記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され
得る塩。 - 【請求項４】 ＸがC=Oであり、R6及びR7が共に水素原
子である請求項３記載のベンゾピラン誘導体又はその医
薬的に許容され得る塩。 - 【請求項５】 R5がベンゼン環であり、Ｙは存在せず、
ｍが０であり、ｎが1又は２である請求項４記載のベン
ゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。 - 【請求項６】 R8がアルキル基であり、R9がニトロ基で
あり、ｎが２である請求項５記載のベンゾピラン誘導体
又はその医薬的に許容され得る塩。 - 【請求項７】 請求項１記載のベンゾピラン誘導体又は
その医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有する
ことを特徴とする医薬。 - 【請求項８】 請求項１記載のベンゾピラン誘導体又は
その医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有する
ことを特徴とする不整脈治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000278994A JP2001151767A (ja) | 1999-09-17 | 2000-09-14 | ベンゾピラン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-264455 | 1999-09-17 | ||
| JP26445599 | 1999-09-17 | ||
| JP2000278994A JP2001151767A (ja) | 1999-09-17 | 2000-09-14 | ベンゾピラン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001151767A true JP2001151767A (ja) | 2001-06-05 |
Family
ID=26546520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000278994A Pending JP2001151767A (ja) | 1999-09-17 | 2000-09-14 | ベンゾピラン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001151767A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO2004020428A1 (ja) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | アミノベンゾピラン化合物の製造方法 |
| US7041700B2 (en) | 2001-06-25 | 2006-05-09 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia |
| WO2007105658A1 (ja) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 光学活性クロメンオキシド化合物の製造方法 |
| WO2010018867A1 (ja) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | 日産化学工業株式会社 | ジ置換ベンゾピラン化合物 |
| WO2020138428A1 (ja) * | 2018-12-28 | 2020-07-02 | 国立大学法人大阪大学 | 遺伝性徐脈性不整脈治療薬 |
Citations (6)
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-
2000
- 2000-09-14 JP JP2000278994A patent/JP2001151767A/ja active Pending
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| WO2010018867A1 (ja) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | 日産化学工業株式会社 | ジ置換ベンゾピラン化合物 |
| JPWO2010018867A1 (ja) * | 2008-08-14 | 2012-01-26 | 日産化学工業株式会社 | ジ置換ベンゾピラン化合物 |
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| JPWO2020138428A1 (ja) * | 2018-12-28 | 2020-07-02 | ||
| CN113543849A (zh) * | 2018-12-28 | 2021-10-22 | 国立大学法人大阪大学 | 遗传性缓慢性心律失常治疗药 |
| JP7468869B2 (ja) | 2018-12-28 | 2024-04-16 | 国立大学法人大阪大学 | 遺伝性徐脈性不整脈治療薬 |
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