JPH05505797A

JPH05505797A - 抗不整脈剤

Info

Publication number: JPH05505797A
Application number: JP91505414A
Authority: JP
Inventors: ギル，エドワード・ウィリアム; テーラー，デレク・アンソニー; コナーズ，シーン・パトリック; デニス，ポール・デーヴィッド
Original assignee: ブリテイッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド
Priority date: 1990-03-09
Filing date: 1991-03-11
Publication date: 1993-08-26
Also published as: EP0518939A1; WO1991013865A1; GB9005318D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗不整脈剤本発明は、抗不整脈剤、特にカリウムチャンネル遮断薬であるクラスｍ抗不整脈剤に関する。

一般に、心室不整脈が突然心臓死における重要な要因であることは受け入れられているロリエノトラント（ｒｅｅｎｔｒａｎｔ）心室不整脈の治療には３つの主要なアプローチが用いられている。第４はクラスｒ抗不整脈剤を用いた異常なインパルスの防止である。第２はりエントラント不整脈を誘発しつる異所性病巣を抑制することができる（クラスＩ及びクラス■薬剤）。第３はクラスｍ抗不整脈剤を用いて心筋の不応性（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｉｎｅｓｓ）を高めることができる。

抗不整脈性化合物のこれらの分類はＶａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａ■Ｓ１による研究に基づくものである。例えば、心筋の作用有効期間（Ａ　Ｐ　Ｄ、ａｃｔｉｏｎ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｄｕｒａｔｉｏｎ）と不応期間とを他の有意な影響なしに高める薬物はクラスｍ抗不整脈剤と呼ばれる。

幾つかの理由から、新規なりラス■化合物の探索が重要である。第一に、このカテゴリーにはごく少数の化合物が存在するにすぎず、第二には、存在する化合物があまりにも非特異的であるか、又は重大な臨床的副作用を有する。例えば、クラス■薬剤の中で最も周知の薬剤であるアミオダロンは甲状腺機能に影響を与えるのみでなく、角膜ミクロデポジット！（組ｃｒｏｄｅｐｏｓｉｔ）を生ずることがある。それ故、特定のクラスｍ抗不整脈剤が必要とされており、−二のような薬剤は突然心臓死に有効な影響を与える可能性があると考えられる。

ツクロールは１９６０年代にβ−遮断薬（クラス■抗不整脈剤）として開発された薬剤である。これは非特異的であり、固有の交感神経作用活性を有さず、膜安定化作用をも存さない。しかし、ソタロールはまたその抗アドレナリン作用性とは関係なく、全ての心臓組織における再分極と不応期間とを長くするが、クラスｍ活性はクラスｍ活性よりも非常に低い。

最近、クラスｍ抗不整脈剤についての多くの報告が発表されている。Ｌｉｓ等フはソタロールのイミダゾリウム類似体が特異的なりラス■活性を示すことを報告している。Ｌｕｍｍａ等４はプロ力インアミド誘導体［（アルキルスルホニル）アミノコベ／ズアミドも特異的ｔムクラス■活性を鍔することを報告している。

Ｇｗｉｌｔ等５はＪ！！ｇ、Ｊ！ｌｘカリウム流の遮断によってその作用を及ぼすクラスｍ抗不整脈剤を報告している（英国特許第６３７９８号）。

Ｍｏｒｇ：Ｉｎ：！ｉ’はβ−也断性フ７−マコフオア（ｐｈａｒｐａｃｏｐｈｏｒｅ）とクラスｍファーフコフォアとを各ファーマコフオアのアミノ部分を介して結合させることによって、匹敵しうるレヘルのクラスｎとクラスｍ活性を有する化合物を得ようと試みている。

Ｇｕｐｔａ等７はＣＮＳ抑制栗と降圧剤としての多くの３メタンスルホンアミドフエノキ／−２−ヒドロキシ−１−アミノプロオパンを研究している。

本発明者は今回、カリウムチャンネル遮断作用を有し、その結果クラスｍ抗不整脈剤であるが、β遮断作用を実質的に有さない、ツクロールの一連のフェノキンフロパノールアミン誘導体を製造した。

従って、本発明は式Ｉ［式中、Ａは酸性基であり、好ましくはメタノスルホンアミル又はカルボキシル基である：Ｒ１は１〜３個のＣ，−Ｃ，アルキル、アルケニル、アルコキ／、ハロアルキルもＲ２はＣ，−Ｃ，アルキル、アルケニル、ハロアルキル、１〜３個のＣ，−Ｃ４アルキル、アルケニル、アルコキン、ハロアルキルもしくはハロゲン置換基を宵しうるｃｓ−ｃ１’＋アルアルキル又はアルアルケニル基である。又はＲ１とＲ１はＮ原子と共に、下記要素。

（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃｓの、圧意にｉｌｌ！Ｉ以上の〕１０ゲン基によってＷｌ＠されるアルキルもしくはアルケニル、アルコキノ又は７％ロゲンであり、ｎ −０〜３であるから選択される央素環を形成する］で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩を提供する、但しＲ１とＲ２が共に、を形成し、ｎが１〜３であるとき、及びＲ１とＲ１が共に、を形成し、ｎが１であるときには、Ｒ１はアルコキン又はハロゲンではない。

酸性基は好ましくはアルキルスルホニルアミド基であり、最も好ましくは、Ｎ原子において非置換であるメチルスルホンアミド基である。他の好ましく１酸性基はカルボキシル基である。酸性基は最も好ましくは４−位置、すなわち／々う位置に配置されるが、他の位置、例えば３−位置に配置されることもできる。

側鎖アミノ基が第三アミンであることが本発明の本質的な特徴である。この特徴は、本発明の化合物が本質的にβ遮断活性を有さないことを保証する上で重要であり、カリウムチャンネルｅ断力を強化する。

Ｒ１は好ましくは、圧ヱに１個以上の疎水装置ｍ基によって２換された疎水性フェニルアルキル基である。好ましい置換基はハロゲン、ハロアルキル又はＣｌ− Ｃ４アルコキノ置換基を含む。フェニルアルキル基の疎水性の増強は化合物のカリウムチャン早ル遮断力を強化する。

Ｒ２も好ましくは疎水性基であり、好ましい基はＲ１と同様である他に、池の好ましい基はメチル、イソプロピル又はアルアルキル基である。

Ｒ１とＲ２は共に復素環を形成することもできる。好ましい環はである。

好ましい２換基はＣ，−Ｃ，アルコキン、ハロアルキル又はノーロゲンであり、ジハロ置換化合物が特に好ましい。

本発明の化合物は第１図に示した反応図式（式中、Ｒ１とＲ１は上記と同じ意味を有する）に従って合成された。

図１は比較のために第二アミン化合物合成の反応図式をも示す。

本発明の化合物の合成を、以下の１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ） −３−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ−２−プロパツールの調製例によって、さらに説明する。

１−（４−ニトロフェノキシ）−３−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパツールＮ−メチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミン　２ｇ　（１０ｍｍｏ　＋）を１−（４−ニトロフェノキン）−２，３−エポキシプロパン　２ｇ（１０，３ｍｍｏｌ）と共に、エタノール　２５ｍ１中に溶解した。次に混合物を１２時間還流させ、冷却時にエタノールｌＱｍｌ中の蓚酸０．９３ｇ　（１０，３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。静置中に白色粉末が分離し、これを濾過し、エタノール／エーテルから再結晶した。収量４．０ｇ　（８，２ｍｍｏｌ、８２％）、ｍ。

９．９２−９４℃。

ＩＮ　ＮａＯＨ２０ｍ１を添加し、酢酸エチル　１００ｍ１によつて２回抽出することによってＪ殖アミンが得られた。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧除去すると、黄色油状物としてアミンが残された。

Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１３，Ｉｌｌ）ｍ）　：８．１１　ｄ、　２１１．　Ｊ□９）１ｚ（Ａｒ−Ｎｏ＝）　６．８０−７．５０　ｍ、@５８３．９０−４．２０　ｍ、　３Ｈ２，４５−３，０ＯＬ　６１１２．４０　ｓ、　３Ｈ（Ｎ−Ｃ１ｌ、）１−（４ −７ミノフエノキ／）−３−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパツール１−（４−ニトロフェノキシ）−３−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパツール　１．４ｇ　（３，５ｍｍｏｌ）をエタノール　２０ｍ１と濃ＭＣＩ　２ｍｌ中の鉄粉　３ｇの溶液に、迅速に撹拌しながら徐々に加えた。次に混合物を４時間連成させ、冷却させた。鉄を濾別した後に、エタノールを減圧除去し、ＩＮ　ＮａＯＨ２５ｍ１を酢酸エチル　５０ｍ１と共に徐々に加えた。水層をさらに酢酸エチル５９ｍ１によって２回抽出した。次に訂機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸発させて、淡賛色油状物としてアミンを得た。収ｆ０．５ｇ　（１，４ｍｍｏｌ、３９％）。アミンはＴＬＣによって純粋であり、さらに精製することなく、次の段階に直接用いた。

Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩ　ｓ、ｐｐｍ）　：６．８５−７．４５　ｍ、　３Ｈ（ＡｒＣ１ｔ）　６．６０−６．７７　ｍ、　４Ｎ、　（`ｒ）　３．７５− ４．３０　ｍ。

５Ｈ２，５０−３，００ｍ、　６Ｈ２，４０ｓ、　３１１（Ｎ−ＣＨ３）ｌ−（４−７ミノフエノキシ’Ｉ　−３−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−７０パノール　３．４１　（ｌｌｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド　８ｍｌ中に溶解し、水浴中で０℃に冷却した。次にメタンスルホニルクロリド　０．９０ｍ１　（１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を乾燥管下に０℃において１時間放置した。この時間後に、溶液を放置し、２時間かけて徐々に室温にまで温度上昇させ、その後にエーテル　２００ｍ１を加えた。油状物が沈殿し、エーテルをデカントした後に、油状物を２Ｎ　ＮａＯＨ１５ｍ１中に溶解した。酢酸エチル　５Ｏｍｌを加え、次に水層を抽出した。有機層をさらに２ＮＮａＯＨ１０ｍ１によって２回抽出した。−緒にした水性画分を次に濃ＨＣＩによってｐＨ７に中和して、油状物を沈殿させた。二の水溶液を次に酢酸エチル５０ｍ１によって３回抽出し、硫酸マグネ／ラム上で乾燥させた。溶媒を減圧除去すると、生成物が透明な油状物として傳られた。エタノール中の当量の濃ＨＣ１の添加によってアミンを塩酸塩に転化させた。溶媒を除去すると、ガラス状固体が残され、これは結晶化を誘導させることができず、ＴＬＣによって純粋であった。

収量４．０ｇ　（８，３ｍｍｏｌ、７６％）。

Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１３，ｐｐ＋＋）　ニア、　０−７．５　ｍ、　５Ｈ（ＡｒＣ１２＝＾ｒ）　６．７−７、　Ｏｄ、　２８．　Ｊ■XＨｚ（Ａｒ）　５．８０　ｓ、ＩＨ（Ｇｉ’−：＋１ｌＳＯ２）　３．７−４．３　ｔ　３８２．８８　ｓ、３８　（−３ＯｚＣＨ３）　２．５０−３．１５　ｍ、　６g２，３５ｓ、　３）１（＼ＣＨ，）分析　ＣｎＨｕＮｚＯ４ＳＣ１２・ＨＣＩ・Ｈ，０計算ｆｕ！：Ｃ４５，５Ｈ５，４４Ｎ　５．５８　５　６．３８：実α１１直：Ｃ４５，８Ｈ５，９Ｎ　５．９　５　６．２下記実施例は、トリフルオロ酢酸Ｎ−（３−（４−カルボキシルフェノキン）−２−ヒドロキシプロピル）−４−７二二ルビペリジンの合成によってメチルスルホンアミド基をカルボキシル基によって置換した、本発明による化合物の合成を説明する。

１．２エポキシ−３−（４−ｔ−ブトキンカルボニルフェノキシ）−プロパン安息香酸４−ヒドロキシ−ｔ−ブチル（１，９４ｇ）をメタノール中ＩＮ　ナトリウムメトキンド　１０ｍ１中に溶解した。溶液を蒸発させて、固体残渣を乾燥ジメチルホルムアミド（１Ｏｎｌ）中に溶解した。エビクロロヒドリン（３ｍｌ）を加え、混合物を７５℃に１８時間維持した。反応混合つを冷却し、１０％クエン酸溶液（４Ｏｎｌ）中に注入し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を水及び飽和塩水溶液とによって洗浄し、乾燥させた（ｉｌＫ酸マグネシウム）、溶媒を除去し、残虐をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって分画し、二塩化メチレン／トルエン（１：１ｖ、ｖ）によって溶出させた。エポキシプロパン調導体が屋切に溶出される化合物であり、溶媒を除去して結晶化した。

収量１．４ｇ（５６％）、ｍ、ｐ、３９℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ、Ｉｌｌ）＠）ニア、９（ｄ、２Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、４．１（＋、２Ｈ）、３．３（履、ｌＨ）、２．８（鹿、QＨ）、１゜５５（ｓ、　９Ｈ）Ｎ−（３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルフェノキシ）−２−ヒトａキシ−プロピル）−４−フェニルピペリノン上記エポキシプロパン誘導体（１，０ｇ）と４−フェニルピペリジン（０，６５ｇ）とをエタノール（６ｍｌ）中に溶解し、混合物を２時間還Ａさせた。冷却すると生成物が結晶化した。これを回収し、エタノールから再結晶した。収量１．３７ｇ、ｒｎ、ｐ、１０５℃。

分析：　Ｃ：ＩＨ，３ＮＯ，計算値：Ｃ７２，９９Ｈ８，０３Ｎ　３．４１トリフルオロ　、酸Ｎ−（３−（４−カルボキノフェノキン）−２−ヒドロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン上記ｔ−ブチルエステル（０，８２ｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解し、室温に１時間静置した。乾燥エーテル（５Ｏｎｌ）を加え、白色結晶質沈殿を回収した。収量０．７６ｇ、ｍ、ｐ、２１２−２１４℃。

ＩＲ（ＫＣＩ　ディスク）：１６６０ｃｍ−’分析：Ｃｔ３ＨｕＮＯＪ１計算値：Ｃ５８，８５Ｈ５，５４Ｎ　２．９８実測値：Ｃ５９，ＯＨ５，６５Ｎ　３．０ｌ−（４−メタンスルホンアミドフェノキン）−３−（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパツールの合成を、比較研究に用いた第二アミン誘導体の調製１−（４−ニトロフェノキシ）−３−（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−２−プロｍｏ　１）をエタノール１００ｍ１中に１−フェネチルアミン６．４０ｇ　（５１ｍｍｏ　＋）と共に溶解した。混合物を６０℃において２時間加熱し、その後にエタノールを減圧除去すると、全褐色の溶液が残った。これを６０−８０℃石油エーテルによって洗浄すると、黄色固体が得られ、これを酢酸エチルから再結晶した。収量　７．７ｇ　（２４ｍｍｏｌ、４８％）、ｍ、ｐ、１０４℃。

Ｎ、　３１．　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ、　ｐｐｍ）　：８．１７　ｄ、　２Ｈ，Ｊ：９Ｈｚ（Ａｒ−ＮＯり　７．２０　ｇ、　５Ｈ（Ａｒ）　６D９１　ｄ、　２Ｈ，Ｊ−９Ｈｚ（Ａｒ−Ｎｏｔ）　３．９０−４．２０　ｔ　３Ｈ２，３０−３，００鳳、　６Ｏ分析：Ｃ１７Ｈ２゜Ｎ、０４計算値：Ｃ６４，５Ｈ，６，３９Ｎ　８．８６実測値：Ｃ６４，３Ｈ６，５Ｎ８．６２−フェニル−３−（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−５−（４−ニトロフェノキ１−（４−ニトロフェノキシ）−３−（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパツール　５ｇ　（１５，Ｉｌｍｍｏ　ｌ）をトルエン７５ｍ１中に、新たに蒸留されたベンズアルデヒド　１．８ｍｌ　（１７，７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸　５０ｍｇと共に溶解した。次に混合物をＤｅａｎ　５ｔａｒｋ装置中で１６時間還流させ、冷却し、ＩＮ　炭酸水素ナトリウム　５０ｍ１によって２回洗浄した。有機層をＦｉＬ酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得た。油状物を４０−６０℃の石油エーテル　５０ｍ１によって３回洗浄した、−緒にした抽出物を冷却して白色結晶質物質を得た。収量　４．６ｇ（ｌ１ｍｍｏ＋、７２％）。結晶化時に１体異性体が一部分離し、２糧類の融点が生じた、６４℃、９０−９１℃。

Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣｒ）、　ｐｐｍ）　：８．　ｋ７　ｄ、　２１１．Ｊ９Ｈｚ（Ａｒ−Ｎｏｗ）　７．３８　ｍ、　５Ｈ（Ａｒ）　V．２０　ｍ、　５Ｍ（Ａｒ）　６゜９７　ｄ、２Ｈ，Ｊ□９１１ｚ（Ａｒ−Ｎｏ＋）　４．９８．４．９２両方とも　１重項、異なる異性体、　（ＯＣＨＮ）　４０−・１．８１１．　’３Ｈ２，５−３，０ｍ、　６１１１、　Ｒ，ニーＮＯｚ　１５９０ｃｍ−’（ｓ）、　Ｏ −Ｈ，Ｎ　−１（存在せず分析：Ｃ１，Ｈ！、Ｎｆｆ０．ｔｔＸｌｌ：Ｃ７１，２Ｈ６，００Ｎ　６．９３実測値：Ｃ７１，２Ｈ６，Ｉ　Ｎ　６．８２−フェニル−３−（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−５−（４−アミノフェノキシメチル）オキサゾリジン２−フェニル−３−（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−５１にトロフェノキンメチル）オキサゾリジン　Ｉｇ　（２，５ｍｍｏｌ）を２Ｎ　ＮａＯＨ１ｍｌ及び１ θ％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇと共にエタノール　３０ｍ１中に溶解した。Ｈ。

（ｇ）１気圧中で振とうすると、水素が４０分間内に定量的に吸収された。次に反応混合物を遠心分離し、溶媒をデカントし、減圧蒸発させると、無色不透明の油状物が残された。これを次にエーテルによって抽出し、水　５Ｑｍｌによって２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去すると、無色油状物０．９０ｇ　（２，４ｍｍｏｌ、９７％）が残された。このアミンはメシル化に直接用いるために充分純粋であった。

１−（４−メタンスルホンアミドフェノキノ）−３−（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパツール２−７二二ルー３−（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−５−（４−アミノフェノキツメチル）オキサゾリジン　０．９０ｇ　（２，４ｍｍｏｌ）をナトリウム乾燥エーテル　１９ｍｌ中に溶解し、５−１０℃に冷却した。溶液上の雰囲気は　ＣａＣ１１（ｓ）乾燥管を用いて乾燥状態に維持した。次にナトリウム乾燥エーテル１０ｍ１中のメタンスルホニルクロリド　０．２０ｍ１　（２，６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えると、白色沈殿が徐々に形成された。溶液を１２時間放置して、室温に温度上昇させた。エーテルをデカントして、ＩＮ　ＭＣＩ　５０ｍ１を加えた。溶液を１時間撹拌し、次にエーテル　５９ｍ１によって２回洗浄した。水を減圧除去し、生じた固体をエタノール／エーテルから再結晶し、微細な白色結晶、０．５０ｇ　（１，２ｍｍｏｌ、５２％）として塩酸塩を得た。

ｍ、ｐ、２１２　２１３℃。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（塩酸塩、　ｏ、−ｏｗｓｏ、　ｐｐｌｌ）　：９．４０　ｓ、　ＩＨ（幅広、ｌＦ換可能なＮＨ３０り？、２０ｓ、　５）１（Ａｒ）　？、　１２　ｄ、　２）１．Ｊ’９Ｈｚ（Ａｒ）　６．８３　ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ（：Ａｒ）　４．’Ｏ−４，R５１，ＩＨ，（ＣＨＯ）ｌ）　３゜７０−４．００　エ、２Ｈ（−０ＣＨＩ）　２．９０−３．６０　飄、６Ｈ２，８０Ｓ、３Ｈ（ＳＯ２ＣＴｏ）分析　ＣｕＨｔ＋ＮｔＯｔＳ　＋ＨＣ１計算値・Ｃ５３，９８Ｈ５，０６Ｎ　６．９９　５　７．９８実測１１１［：Ｃ５３，６Ｈ６，２Ｎ　６．８　Ｓ　７．７化合物Ｗ、１−（４−メタンスルホンアミドフェノキン）−２−ヒドロキシ−プロピル−３−（Ｎ−（４−クロロフェニル−４ −ピペラジン））と化合物Ｙ１１−（４−メタンスルホンアミドフェノキン）− ２−ヒドロ−キシ−プロピル−３−（Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル−４−ピペラジン））は次のように合成した。

３−（４−クロロフェニル）グルタル酸４−クロロベンズアルデヒド　７０．０ｇをエチルアセトアセテート　１２７ｍ１中に穏やかに加熱しながら溶解した。

ピペリジン　ｌＱｍｌを加え、溶液を２Ｌ　フラスコ中で一晩放置した。５当量のＮａＯＭｅ／ＥｔＯＨを加え、１８時間還流させた。蒸発残渣を水中に入れ、エーテル中に抽出し、濃ＨＣＩ　２２Ｑｍｌによって酸性化した。黄色固体を酢酸エチル／ベンゼンから再結晶して、固体（ｍ＋）　１６４℃）７４．０ｇを得た。

４−（４−クロロフェニル）ピペリジン３−（４−クロロフェニル）グルタル酸　４１１．５ｇを８８０アンモニア　ＢＱｍｌ中に溶解し、蒸発乾固させ、次に油浴中、１７０−１８０℃において４時間囲動してから、−晩装置した。エタノールからの再結晶はスクノノイミド（ｍ９１７４℃）２２１ｇを生した。スクシンイミド２２３ｇをＴＨＦ　２００ｍ１中に溶解し、水浴中の乾燥ＴＨＦ　２ＱＱｍｌ中Ｌ＋ＡＩＨ＋　７．６ｇに、１時間かけて１加した。この混合物を３０分間還流させてから、水中で冷却した。激しく撹拌しながら、細心に水　７．５ｍｌを加え、次に１５％ＮａＯＨ（ａｑ）７．５ｍｌを加えて、さらに水２０ｍ１を加え、次に硫酸マグネシウムを加えて、Ｉ！液を乾燥させ、蒸留した。０．５ｍｍＨｇ、１１５−１２０℃において物質　１１３ｇが留出した。ｎ’：＋− １，５６００゜３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタル酸モノクロロフェニル類似体と同様の方法を用いた。３．４−ジクロロベンズアルデヒド７５．０ｇから、詐酸エチル／６０−８０℃石油エーテルからの再結晶によって生成物４９３ｇを得た。生成物は淡黄色固体で、１７２℃の融点を有した。

４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジンモノクロロフェニル類似体と同様の方法を用いた。グルタル酸４５．Ｏｇからスクシンイミド２８．８ｇを得た。

これをＴＨＦ／水から再結晶して、シャープなｍ、ｐ、２３３℃を存する固体を傳た。

分析、Ｃ１１Ｈ１，ＮＣ１，ｉ計算値　Ｃ５１，２Ｈ３，５Ｎ　５．４　ＣＩ　２７．５実測＃　Ｃ５１，２Ｈ３，４Ｎ　５．３　Ｃ１２７，２０、ｌｍｍＨｇ、１３０−１３５℃において蒸留して、最終生成物１１．３ｇを得たａ　ｎＤ！３−１．　５７４０ｓ１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル−３ −（Ｎ−（４−クロロフェニル−４−ピペリジン））及び１−（４−メタンスルホンアミドフェノキン）−２−ヒドロキシ−プロピル−３−（Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル−４−ピペリジン））４−フェニルピペリジン（化合物Ｈを生ずる）に関して述べたように、２種のクロロフェニルピペリノンをエポキシブロノくンに加えた。しかし、ニトロ基の還元は非塩素化フェニルピペリジンに対して用いた条件よりも温和な条件下で実施した。ニトロフェノキノ化合物　５ｍｍｏｌをエタノール　７Ｑｍｌ中に注入し、大気圧において１０％Ｐｄ／Ｃ２ｏｏｍｇ上で水素の穏やかな取り込みが１５分間践察された。化合物Ｈに対して用いた方法と同じ方法に従って、それぞれのアミノにメタノスルホニルクロリドを添加し、化合物Ｗ及びＹを得た。

モノクロロ化合物の微量分析（ＨＣＩ塩）　：　ＣｔＩｋｈｔＮ＝Ｏ＋ＣＩ　５ −ＨＣＩ＝十算１直　Ｃ５３，Ｉ　Ｈ５，９Ｎ　５．９　５　６．７実Ｊｌｉｌｉ：Ｃ５３，Ｉ　Ｋ　６．Ｉ　Ｎ　５．６　Ｓ　６．６ｍ、ｐ、２１５℃ ジクロロ化合物の＠量分析（ＭＣＩ塩）　：　ＣｚＩＨ＋ｓｌ’ｈＯｔＣＩ！Ｓ −１（ＣＩ計算鎮　Ｃ４９，５Ｈ５，３Ｎ　５．５　５　６．３実測値　Ｃ４９，５１（５，５Ｎ　５．７　３　６．３ｍ、ｐ、２８８℃ 本発明の化合物の例を表１に記載する。表２は本発明の化合物のカリウムチャンネル遮断能とβ遮断活性の比較研究に用いた化合物の例を示す。

表１表２２理学的テスト単離したモルモット心室筋細胞を、矩形電流パルス（ＩＨｚ、２ｍ５）によって１１激し、作用電位（ａｃｔｉｏｎ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を持続させる能力によって、薬理学的活性を評価した（ＴｅｒｒａｒとＭｔｔｃｈｅｌｌ”）　。応答は、９０％再分極レベル（ＡＰＤ。

。）における作用電位の持続として測定した。ＡＰＤ、。の約３３％の増加は最大であると思われる。これはこの増加が遅延整流カリウム’：４　’ａ、　Ｉ　ｘの殆ど完全な抑制によって引き起こされたものであるためである。表３に示した応答は、所定投与瓜によって引き起こされた持続を、この最大持続に対する％として表現したものである。

遅延ｆｆ流カリウム電流■には電位クランプ条件下で、例えば３０　Ｏｍｓ間で一５０ｍＶの保持電位から＋４０ｍＶに、ステ／プ減極を適用することによって記録し、保持ｉ位へ再分掻する時の外部テール電流の大きさとしてＣ１足した（同様な方法に関する、ＭａＣｓｕｕｒａ等９を参照のこと）。ＩＫに対する本発明の化合物の効果を外部テール電流の減少度から評価した。単一電場電位クランプ（０，５ＭＫ、ＳＯ，含有＠極）をこれらの実験に用いた（Ｔｅｒｒａｒと輩１ｔｃｈｅｌ内ａある場合には、ニソルジピン（３μＭ）を外部溶液中に存在させて、カルシウムによって運搬される電五を遮断し、他の場合には細胞中にカルシウムを注入し、また池の場合にはカルシウムキレート剤ＢＡＰＴＡ　（１，２ −ビス（２−アミノフェノキン）エタンＮ、Ｎ、　Ｎ’　、Ｎ’　−テトラ酢酸）を注入して、細胞質ゾル中カルシウムの増加によって活性化される［流を抑制した。

β遮断活性は、脳を髄を穿刺したラット標本を用いて、Ｌ　１μｇ／ｍｌイソプレナリン　Ｑ、１ｍｌに応答して励起される心拍数上昇の減少度から測定した表３は、本発明の化合物例によって、単離したモルモット心室細胞に生じた９０％再分極レベルにおける持続に関して得られた結果を示す。表４はソタロール並びにソタロール化合物の第三アミン誘導体とジアルキルアミン誘導体を含む比較化合物によって得られた結果を示す。

３．４−ノクロロ誘導体（Ｑ）と３．４−ジメトキシ誘導体（Ｊ）との比較は、フェニルアルキル系の疎水性度が上昇すると、カリウム遮断活性が増加することを示す。このことはジエチルアミノ基を宵する比較化合物Ｖとフェニルエーテル置換基を有する化合物Ｇとの比較において、ＧＭＶよりも大きい桁数の活性を釘する二とからも示される。同様に、第二窒素置換基の疎水性度が上昇すると活性か増加することが、化合物（Ｊ）と（Ｋ）によって示される。化合物Ｈ，Ｉ。

Ｌ、　Ｒ，Ｕ、　Ｗ及びＹにおけるように、側鎖窒素が環を形成していても活性の減少は生じず、実際に、環がさらに置換されると非富に強力な化合物が得られる。

化合物Ｈ，ｗ、　ｙの比較は、第三アミノ基の疎水性度の上昇と共にカリウムチャンネル遮断活性が増加することを示す。特に、化合物ＨからＷへと、驚Ｘはど活性が増加する。化合物Ｗにおけるようにフェニルビリジン基のフェニルをクロロ置換すると、化合物Ｈの非置換基に比べて約１００倍の活性増加を生ずる。化合物Ｙにおけるようなシクロロ置換はさらに活性を強化する。

メタンスルホノアミド基に関するかぎり、化合物りとＥのＮ−メチル置換が活性低下を生ずることを見ることができる。しかし、化合物りは対応３−ｉｔ換換金合物活性を保持するが、活性が低下するとはいえ、４−位置が好ましいことを示すので、基の位置は重要ではない。

第三アミン誘導体はβ辻斬活性を保持するが、本発明の第三アミン誘導体はβ遮断活性を実質的に有さないことが判明した。図２は第三アミンである化合物ＡとＣ１及び本発明の化合物Ｈ，Ｓ、　Ｑに関して得られた典型的な結果を示す。

多くの第三アミンがカリウムチャンネル遮断活性を示すが、これらの化合物は有！なβ遮断、すなわちクラス■活性をも有することを見ることができる。周知の β遮断剤である化合物ＡはｉＰｒ窒素ズ換基を含むプロパツールアミン側鎖によってβ遮断を量適化する。化合物Ｃはフェニルエチル窒素置換基を冑するが、依然として抗アドレナリン作用性活性を有する。しかし、化合物Ｈ，Ｓ、Ｑにおけるように、プロパツールアミン側鎖のアミンを第三アミンにすると、β受容体は遮断されない。

！乙ス壓１．　Ｖａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｅ、Ｈ，Ｓｙｍｐｏｓｘｕｍ　ｏｎ　Ｃａｒｄｉａｃ入ｒｒｈｙｔｈｍｘａｓ　ＤＱｎｍａｒｋ：　ＡＳセｒａ、１９７０．　４４９−４７２２、　Ｎａｔｔｅｌ、Ｓ、ａｎｄ　Ｔａ１ａｊｃ、Ｍ、Ｄｒｕｇｓ、１９８８．３６，１２１−１３１゜６、　Ｍｏｒｇａｎ、τ、に、ａｔ、ａｌ、１９８９　Ｇｏｒｄｏｎ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎＭｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈａｍｉｓセｒｙ。

濃　度（ｍｍｏｌ／Ｌ）要約１特異的クラスｒｎ坑不整脈活性を有し、クラスＵ活性を実賀釣に有さない、ソタロールの７二ノキンブロパノ一ルアミン誘導体を開示する。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　４年　９月　９日１、特許出願の表示ＰＣＴ／ＧＢ９１１００３７９２、発明の名称抗不整脈剤３、特許出願人名　称　アイシス・イノベーションφリミテッド４、代理人住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区従って、本発明は式Ｉ〔式中、Ａは酸性基であり、好ましくはメタンスルホンアミル又はカルボキシル越である。

Ｒ「は１〜３個のＣ，−Ｃ，アルキルしくはハロゲン置換基を有しうるＣｇ−ＣＩ□アルアルキル又はアルアルケニル基である。

Ｒ２はＣ，−Ｃ６アルキル、アルケニル、ハロアルキル、１〜３個のＣ，−Ｃ，アルキル、アルケニル、アルコキン、ハロアルキルもしくはハロゲン置換基を有しうるＣｌ−ＣＩ２フルアルキル又はアルアルケニル基である；又はＲ１とＲ２はＮ原子と共に、下記要素・（式中　Ｒ２はＣ．−Ｃ．の、任意に１個以上のハロゲン基によって置換されるアルキルもしくはアルケニル、アルコキシ又はハロゲンであり、ｎ−θ〜３であるから選択される複素環を形成する］で示される化合物又はそのズ剤学的に受容される塩を提供する、但しＲ１とＲ′ が共に、を形成し、ｎが１〜３であるとき、及びＲ１とＲ２が共に、を形成し、ｎが１であるときには　Ｒ３はアルコキン又はハロゲンではない。

Ｒ２も好ましくは疎水性基であり、好ましい基はＲ１と同様である他に、池の好ましい基はメチル、イノプロピル又はアルアルキル基である。

である。

好ましい′ａ換基はＣ，−Ｃ，アルコキノ、ハロアルキル又はｌ＼ロゲンであり、ノハロ置換化合物が特に好ましい。

本発明は、池の３様によると、心臓不整脈の治療用薬剤の製造に用いるための式ｃ式中、Ａは酸性基であり、好ましくはメタンスルホンアミル又はカルボキシル基である。

１１ｊｌは１〜３個のＣ，−Ｃ，アルキル、アルケニル、アルコキン、ハロアルキル又はハロゲン置換基を有しうるＣｇ−Ｃ１ｔアルアルキル又はアルアルケニル基である；Ｒ２はＣ，−Ｃ，アルキル、アルケニル、ハロアルキル、１〜３個のＣ，−Ｃ，アルキル、アルケニル、アルコキン、ハロアルキルもしくはハロゲン置換基を有しうるｃ＋−ｃ目アルアルキル又はアルアルケニル基である：又はＲ１とＲ１はＮ原子と共に、下記要素ルキルもしくはアルケニル、アルコキ／又はハロゲンであり、ｎ−０〜３であるから選択される１反素環を形成する］で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩をも提供する。

本発明の化合物は第１図に示した反応２式（式中、Ｒ１とＲ２は上記と同じ意味を存する）に従って合成された。

区１は比較のために第二アミン化合物合成の反応図式をも示す。

本発明の化合物の合成を、以下の１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ） −３−＋’Ｎ−メチルー３．４−ンクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパツールの調製的によって、さらに説明する。

１　式！［式中、Ａは酸性基であり、好ましくはメタンスルホンアミル又はカルボキシル基である１Ｒ５は１〜３藺のＣ，−Ｃ，アルキル、アルケニル、アルコキ／、）１０アルキルもしくはハロゲン置換基を有しうるＣｇ　ＣＤアルアルキル又はアルアルケニル基である；Ｒ２はＣ１’−Ｃａアルキル、アルケニル、ノーロアルキル、１〜３個のＣ，− Ｃ，アルキル、アルケニル、アルコキン、ハロアルキルもしくはノーロゲン置換基を宵しうるｃ、ＣＩ！アルアルキル又はアルアルケニル基である。又はＲ１とＲ′はＮ原子と共に、下記要素（式中、Ｒ３はＣ，−Ｃ，の、任意に１個以上のハロゲン基によって置換されるアルキルもしくはアルケニル、アルコキシ又はハロゲンであり、ｎ−０〜３であるから選択される複素環を形成する、但しＲ１とＲ２が共に、を形成し、ｎが１〜３であるとき、及びＲ１とＲ１が共に、を形成し、ｎが１であるときには、Ｒ８はアルコキン又はハロゲンではない】で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩。

２、Ｒ’ｂＬ＜はＲ１又はＲ１とＲ物両方が任官にＺｔａされるフェニルＣ，− Ｃ，アルキルであり、前記フェニル基が１〜３個のＣ，−Ｃ，アルコキシ、ハロアルキル又はハロゲンｔｔａｉによって置換される、請求項１に！載の化合物又はその薬剤学的に受容される塩。

３、　Ｒ’とＲ鴨（購造・（式中、ｎは１〜３であり、Ｒ’はＣ，−Ｃ，アルコキン、ハロアルキル又はハロゲンである）で示されるｌｊ［素環を特徴する請求項１１８社の化合物。

４、ｕ性基Ａがフェニル環の４−位置に存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。

５．１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−（ヒドロキシプロピル −３−（Ｎ−（４−クロロフェニル−４−ピペラジン））又は１−（４−メタンスルホンアミドフェノキン）−２−（ヒドロキシプロピル−３−（Ｎ−（３，４ −ジクロロフェニル−４〜ピペラジン））である、請求項３記載の化合物。

６、請求項１〜５に記載の化合物の医薬品における使用。

７　心臓不整脈の治療用薬剤の製造に用いるための式：［式中、Ａは酸性基であり、好ましくはメタンスルホンアミル又はカルボキシル基である５Ｒ１は１〜ｌｌのＣ，−Ｃ，アルキル、アルケニル、アルコキン、）λロアルキルもしくはハロゲン置換基をぎしうるＣ＠−Ｃ１２アルアルキル又はアルアルケニル基である：Ｒ１はＣ＋　−Ｃｓアルキル、アルケニル、ハロアルキル、１〜３個のＣ，−Ｃ，アルキル、アルケニル、アルコキノ、ハロアルキルもしくはハロゲン置換基を有しうるＣ４−Ｃｕアルアルキル又はアルアルケニル基である：又はＲ１とＲ１はＮ原子と共に、下記要素（式中、Ｒ１はＣ，−Ｃ，Ｏ５任意に１個以上の）１０ゲン基によって置換されるアルキルもしくはアルケニル、アルコキシ又はＩ＼ロゲンであり、ｎ−０〜３である）から選択される痕素環を形成する】で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩。

国際調査報告１ｍａｍｌ　ａ＊＊、＋ｍ１．．　ＰＣＴ／ＧＢ　９１１００３７９

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａは酸性基であり、好ましくはメタンスルホンアミル又はカルボキシル基である；Ｒ１は１〜３個のＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロゲン置換基を有しうるＣ６−Ｃ１２アルアルキル又はアルアルケニル基である；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、アルケニル、ハロアルキル、１〜３個のＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロゲン置換基を有しうるＣ６−Ｃ１２アルアルキル又はアルアルケニル基である；又はＲ１とＲ２はＮ原子と共に、下記要素：▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６の、任意に１個以上のハロゲン基によって置換されるアルキルもしくはアルケニル、アルコキシ又はハロゲンであり、ｎ＝０〜３である）から選択される複素環を形成する、但しＲ１とＲ２が共に、▲数式、化学式、表等があります▼ を形成し、ｎが１〜３であるとき、及びＲ１とＲ２が共に、▲数式、化学式、表等があります▼ を形成し、ｎが１であるときには、Ｒ３はアルコキシ又はハロゲンではない］で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩。
２．Ｒ１もしくはＲ２又はＲ１とＲ２の両方が任意に置換されるフェニルＣ１− Ｃ６アルキルであり、前記フェニル基が１〜３個のＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル又はハロゲン置換基によって置換される、請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に受容される塩。
３．Ｒ１とＲ２が構造： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは１〜３であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル又はハロゲンである）で示される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
４．酸性基Ａがフェニル環の４−位置に存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
５．１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−（ヒドロキシブロピル −３−（Ｎ−（４−クロロフェニル−４−ピペラジン））又は１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−（ヒドロキシプロピル−３−（Ｎ−（３，４ −ジクロロフェニル−４−ピペラジン））である、請求項３記載の化合物。
６．請求項１〜５に記載の化合物の医薬品における使用。
７．心臓不整脈の治療用薬剤の製造に用いるための式：▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼．（式中、ｎは１であり、Ｒ３はアルコキシ又はハロゲンであり、Ａは請求項１におけるものと同じ意味を有する）で示される化合物。