JP2010532382A - 神経保護のためのｎｍｄａ受容体拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
化合物、医薬組成物、ならびに神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、および関連する神経性事象または神経変性を含む、ＮＭＤＡ受容体活性と関連する疾患の治療および予防の方法が与えられる。一般化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体が与えられる
（式中、（Ｌ）k−Ａｒ１は置換または非置換の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｗは、結合、アルキル、またはアルケニルであり、Ｘは、結合、ＮＲ１、またはＯであり、それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアラルキルであり、互いに結合したＲ１およびＲ２は５員から８員の環を形成し、Ｒ３からＲ６は特定の具体的な置換基またはカルボニルから選択され、Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールであるか、あるいはＺはＡｒ２と縮合し、選択された複素環を形成することができる。）。
（式中、（Ｌ）k−Ａｒ１は置換または非置換の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｗは、結合、アルキル、またはアルケニルであり、Ｘは、結合、ＮＲ１、またはＯであり、それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアラルキルであり、互いに結合したＲ１およびＲ２は５員から８員の環を形成し、Ｒ３からＲ６は特定の具体的な置換基またはカルボニルから選択され、Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールであるか、あるいはＺはＡｒ２と縮合し、選択された複素環を形成することができる。）。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願番号６０／９４７，２７６（出願日２００７年６月２９日）、米国仮出願番号６０／９４９，１２０（出願日２００７年７月１１日）、米国仮出願番号６０／９８５，０８２（出願日２００７年１１月２日）および米国仮出願番号６１／１２７，１０５（出願日２００８年５月９日）について優先権を主張する。
本出願は、米国仮出願番号６０／９４７，２７６（出願日２００７年６月２９日）、米国仮出願番号６０／９４９，１２０（出願日２００７年７月１１日）、米国仮出願番号６０／９８５，０８２（出願日２００７年１１月２日）および米国仮出願番号６１／１２７，１０５（出願日２００８年５月９日）について優先権を主張する。
本発明は、神経保護薬としてのｐＨ感受性ＮＭＤＡ受容体遮断薬を含むＮＭＤＡ受容体遮断薬の分野にあり、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因する神経変性の治療のための方法および組成物を含む。
グルタミン酸ゲートイオンチャネルのＮＭＤＡサブタイプは、中枢神経系におけるニューロン間の興奮性シナプス伝達を媒介する(Dingledineら(1999), Pharmacological Reviews 51:7-61)。患部神経からグルタミン酸が放出されていることが確認される脳卒中および脳損傷の動物モデルは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体に刺激を与え過ぎることがあり、それは次いで神経細胞死を引き起こす。従って、ＮＭＤＡ受容体を遮断する化合物は、脳卒中および頭部外傷の治療の候補と考えられてきた。
ＮＭＤＡ受容体はＮＲ１、ＮＲ２（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）、およびＮＲ３（ＡおよびＢ）サブユニットから構成され、それらは天然ＮＭＤＡ受容体の機能特性を定義する。ＮＲ１サブユニットのみの発現は、機能的な受容体を生産しない。１つ以上のＮＲ２サブユニットの共発現は、機能的なチャネルの形成を必要とする。グルタミン酸に加えて、ＮＭＤＡ受容体はコアゴニスト、グリシンの結合を必要とし、受容体が機能することを可能にする。グリシン結合部位はＮＲ１およびＮＲ３サブユニット上に発見されており、一方、グルタミン酸結合部位はＮＲ２サブユニット上に発見されている。残りの膜電位において、ＮＭＤＡ受容体は、マグネシウムイオンによるチャネル孔の電位依存遮断のためにほとんど不活性である。脱分極はこのチャネル遮断を解放し、その他のイオンと同様にカルシウムの通過を可能にする。
ＮＭＤＡ受容体は、このＮＭＤＡ受容体チャネルを通過することができるだけでなく、受容体の活性を調整するナトリウムイオン、カリウムイオンおよびカルシウムイオンを含む、多数の内因性および外因性化合物により調節される。亜鉛はＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｂ含有受容体を通して非競合的に、および、電位依存に則してチャネルを遮断する。ポリアミンもまた、グルタミン酸媒介反応を増強するか、または阻止する。
脳卒中は米国における第三位の死亡原因であり、成人の身体障害の最も一般的原因である。脳卒中のおよそ８０％の原因である虚血性の脳卒中において、血管は閉塞した状態になり、脳の部分への血液供給が遮断される。虚血性脳卒中は、一般的に、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、全身性低潅流（流域または境界域脳卒中）、または静脈血栓症に分けられる。ＮＭＤＡ拮抗薬は急性脳卒中のための神経保護薬剤として研究されてきた。しかしながら、デキストロファン、セルフォテルおよび塩酸アプチガネル（セレステイト）を含むこれらの薬剤は、全てこれらの薬剤の治験を停止することを必要とするある一定の毒性プロフィールを示す。初期の臨床研究は、それほど多くはないが、ＮＭＤＡ拮抗薬のグリシン部位で精神異常の副作用があることを示した。しかしながら、臨床研究はこれらの薬剤の保護作用をサポートしていなかった(http://www.emedicine.com/neuro/topic488.htm, Lutsep ＆ Clark “Neuroprotective Agents in Stroke”,2004年4月30日)。
てんかんもまた、グルタミン酸受容体拮抗薬の有望な治療上の標的と考えられてきた。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、てんかんの多くの実験モデルにおいて抗けいれん薬として知られている（Bradford (1995) Progress in Neurobiology 47:477-511; McNamara, J. O. (2001) Drugs effective in the therapy of the epilepsies. In Goodman ＆ Gliman’s: The pharmacological basis of therapeutics [Eds. J. G. Hardman and L. E. Limbird] McGraw Hill, New York）。
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は慢性痛の治療においても有益である。末梢または中枢神経の損傷によるような神経障害性の痛みを含む慢性痛は、治療することが非常に困難であると証明されてきた。ケタミンおよびアマンタジンによる慢性痛の治療は有益であると証明され、そしてケタミンおよびアマンタジンの鎮痛効果はＮＭＤＡ受容体の遮断により媒介されると考えられている。いくつか症例報告では、アマンタジンまたはケタミンの全身投与が実質的に外傷誘導性神経痛の強度を減少させることを示している。小スケール二重盲検、無作為化された臨床治験は、アマンタジンが実質的にがん患者における神経痛を減少させることができ(Pudら (1998), Pain 75:349-354)、およびケタミンが末梢神経損傷患者(Felsbyら (1996), Pain 64:283-291)、末梢血管疾患(Perrsonら (1998), Acta Anaesthesiol Scand 42:750-758)、または腎臓提供者(Stubhaugら (1997), Acta Anaesthesiol Scand 41:1124-1132)において痛みを減少させることができることを実証した。針で刺したような痛みが繰り返されることにより生じる「ワインドアップ疼痛」は、同様に劇的に減少する。これらの発見は、侵害受容によって引き起こされる中枢感作が、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬の投与によって妨げられることを示している。
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬はパーキンソン病の治療においても有益である(Blandini and Greenamyre (1998), Fundam Clin Pharmacol 12:4-12)。抗パーキンソン治療薬、アマンタジン、は、ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断剤である(Blanpiedら (1997), J Neurophys 77:309-323)。小規模臨床治験では、アマンタジンは、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン効果を減少させることなく、６０％近く重症の運動障害を減少させた(Verhagen Metmanら (1998), Neurology 50:1323-1326)。同様に、他のＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ＣＰ−１０１，６０６は、サルモデルにおいてＬ−ＤＯＰＡよるパーキンソン病症状の軽減を増強した(Steece-Collierら (2000) Exper. Neurol., 163:239-243)。
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、加えて、脳腫瘍の治療にも有益であろう。急速に成長する脳グリオーマは、瀕死のニューロンが腫瘍の成長のための空間を形成するように、グルタミン酸を分泌し、ＮＭＤＡ受容体を過剰活性化することにより近隣のニューロンを死滅させ、そして腫瘍成長を刺激する細胞内成分を放出し得る。研究は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬が、in vivoで、および同様にいくつかのin vitroモデルで腫瘍成長の割合を減少させうることを示している(Takano, T.ら(2001), Nature Medicine 7:1010-1015; Rothstein, J. D. and Bren, H. (2001) Nature Medicine 7:994-995; Rzeski, W.ら (2001), Proc. Nat’l Acad. Sci 98:6372)。
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は多数の超難問疾患の治療に有益である一方で、最近では、用量限定的な副作用が、これらの条件のためＮＭＤＡ受容体拮抗薬の臨床的利用を妨げてきた。それゆえに、多くの深刻な疾患の治療のためのグルタミン酸拮抗薬のおびただしい可能性があるにもかかわらず、副作用の深刻性が、多くの、良好な許容性を示したNMDA受容体拮抗薬が発展することの可能性を断念させていた(Hoyte L.ら (2004) “The Rise and Fall of NMDA Antagonists for Ischemic Stroke Current Molecular Medicine” 4(2): 131-136; Muir, K. W. And Lees, K. R. (1995) Stroke 26:503-513; Herrling, P. L., ed. (1997) “Excitatory amino acid clinical results with antagonists” Academic Press; Parsonsら (1998) Drug News Perspective II: 523 569)。
ｐＨ感受性ＮＭＤＡ受容体
ＮＭＤＡ受容体の最も一般的な２つのサブタイプ（ＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｂサブユニットまたは選択的にＮＲ１にスプライスされたサブユニットを含む）は、一般的に生理的ｐＨの約５０％のプロトンによって阻害される珍しい特性を有する(Traynelis, S. F. and Cull-Candy, S. G. (1990) Nature 345:347; Traynelisら (1995) Science 268: 873-876; Traynelisら (1998), J Neurosci 18:6163-6175)。
ＮＭＤＡ受容体の最も一般的な２つのサブタイプ（ＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｂサブユニットまたは選択的にＮＲ１にスプライスされたサブユニットを含む）は、一般的に生理的ｐＨの約５０％のプロトンによって阻害される珍しい特性を有する(Traynelis, S. F. and Cull-Candy, S. G. (1990) Nature 345:347; Traynelisら (1995) Science 268: 873-876; Traynelisら (1998), J Neurosci 18:6163-6175)。
細胞外ｐＨは、哺乳類の脳において高度に動的であり、そして、グルタミン酸受容体機能を含む多数の生化学的過程およびタンパク質の機能に影響する。このＮＭＤＡ受容体のｐＨ感受性は、少なくとも２つの理由で注意を増加させることを受ける。第一に、ｐＨ７．４のプロトン阻害に対するＩＣ５０値は、生理的ｐＨで持続性阻害下に受容体を置く。第二に、ｐＨ変化はシナプス伝達、グルタミン酸受容体活性化、グルタミン酸受容体取り込み中、顕著には虚血およびてんかん発作のような病理学的状態中の中枢神経系において広範に、実証される(Siesjo, BK (1985), Progr Brain Res 63:121-154; Chesler, M (1990), Prog Neurobiol 34:401-427; Chesler and Kaila (1992), Trends Neurosci 15:396-402; Amatoら (1994), J Neurophysiol 72:1686-1696)。
脳卒中の間に、一過性の虚血は梗塞の中心部位でｐＨ６．４〜６．５の劇的な低下とともに、中心を囲む部位に中程度の低下を引き起こす。中心を取り囲み、外部へ伸長する境界領域は、重大な神経細胞の損失を受ける。この領域のｐＨはｐＨ６．９程度に低下する。ｐＨに誘発される低下は余分なグルタミン酸の存在下で悪化し、低血糖状態で減弱する（例えば、Mutch ＆ Hansen (1984) J Cereb Blood Flow Metab 4: 17-27, Smithら (1986) J Cereb Blood Flow Metab 6: 574-583; Nedergaardら (1991) Am J Physiol 260(Pt3): R581-588; Katsuraら (1992a) Euro J Neursci 4: 166-176; and Katsura ＆ Siesjo (1998) “Acid base metabolism in ischemia” in pH and Brain function (Eds Kaila ＆ Ransom) Wiley-Liss, New Yorkを参照）。
虚血に加えて、神経障害性疼痛、パーキンソン病、てんかんおよび外傷性脳損傷を含むｐＨの変化が病理学的過程に関連している状態の様々な他の例がある。
脊髄の後角中で神経線維の過剰亢進により起こる神経障害性疼痛、脊髄中のｐＨ変化に関連している。子ラットから分離された脊髄の単一電気刺激は、０．０５ｐＨ単位のアルカリシフトを生じ、そして、刺激の休止後、酸性化を受けた１０Ｈｚ刺激に従って０．１ｐＨ単位シフトを生じる。この酸性化は老齢動物においてより多くなり(Jendelova ＆ Sykova (1991) Glia 4: 56-63)、刺激の存在下でｐＨの差が増加することを示す。同様に、カエルの後根に３０〜４０Ｈｚの刺激を与えると、in vivoで、下の後角に最大上限の０．２５ｐＨ単位の減少に到達する一過性の細胞外酸性化を引き起こす。細胞外ｐＨ変化は刺激強度および頻度とともに増加する(Chvatalら (1988) Physiol Bohemoslov 37: 203-212)。さらに、in vivoで、成体ラットの脊髄における高頻度（１０〜１００Ｈｚ）神経刺激は、細胞外ｐＨ中でアルカリ−酸−アルカリシフトの三相性を与える(Sykovaら (1992) Can J Physiol Pharmacol 70: Suppl S301-309)。更に、ラット後肢に加えられる強烈な侵害受容性の刺激（挟む、押す、熱する）は、in vivoで下後角に０．０１〜０．０５ｐＨ単位の一過性の酸性化を引き起こすことが示されている（ラミナＩＩＩ〜ＶＩＩ）。２時間延長された化学的または熱的な末梢の損傷は０．０５〜０．１ｐＨ単位の間質性のｐＨにおいて減少する。高頻度の神経刺激はアルカリｐＨシフトを生じ、続いて、支配的な０．２ｐＨ単位の酸性シフトを生じる(Sykova ＆ Svoboda (1990) Brain Res 512: 181-189)。従って、痛みの線維の興奮が増加することは、脊髄の後角のｐＨ低下（酸性化）を引き起こしうる。
視床下部の神経はパーキンソン病において過敏性であり、それは局所のｐＨ低下という結果になる場合がある。脳の領域においては、活動性により酸性化を引き起こされ、ニューロン活動と細胞外ｐＨとの間に相関関係がある。脳切片の高頻度刺激により、初期酸性化、次いでアルカリ化、次いで遅い酸性化が生じる（例えば、Chesler (1990) Prog Neurobiol 34: 401-427, Chesler ＆ Kaila (1992) Tr Neurosci 15: 396-402,およびKaila ＆ Chesler (1998) “Activity evoked changes in extracellular pH” in pH and Brain function (eds Kaila and Ransom). Wiley-Liss, New Yorkを参照）。
酸性化はてんかん発作の間にもまた引き起こされる。標本の幅広い範囲における電気記録されたてんかん発作は、細胞外ｐＨの変化を引き起こすことが示されている。例えば、ｐＨで０．２〜０．３６低下までは、電気的にあるいは化学的に誘起されたてんかん発作の間、ネコ歯状回またはラット海馬ＣＡ１または海馬歯状回において引き起こされる。０．５に近づくｐＨのより大きい低下は、低酸素状態下で引き起こされる(Siesjoら (1985) J Cereb Blood Flow Metab 5: 47-57; Balestrino ＆ Somjen (1988) J Physiol 396: 247-266; and Xiong ＆ Stringer (2000) J Neurophysiol 83: 3519-3524)。
加えて、脳損傷の他のタイプは、酸性化という結果になりうる。「拡延性抑制」は、脳組織に多数の外傷性の傷害の後に起こる電気的不活性化のゆっくりとした動きの波を示すために使われる用語である。拡延性抑制は脳震盪または片頭痛の間中起こる。酸性ｐＨ変化は拡延性抑制を伴って起こる。全身性アルカローシスは、例えば、過喚起症により全ての二酸化炭素量の減少（低二酸化炭素血症）を伴って起きる。逆に、全身性アシドーシスは、呼吸促迫症または、ガス交換または肺機能の損傷による状態中に、血液中の二酸化炭素の減少（高二酸化炭素血症）を伴って起こる。糖尿病性のケトアシドーシスおよび乳酸アシドーシスは、糖尿病の３つの最も重大な急性の合併症を表し、そして脳酸性化をもたらしうる。さらに、分娩時の胎児窒息は、分娩終了時に１０００分の２５の割合で起こる。類似しているが虚血性のものと同一のものではないことが、低酸素および脳損傷に含まれている。
病理学的な刺激に伴う酸性化は、ＮＭＤＡ受容体で部分的に阻止することができ、それは、神経毒性およびてんかん維持へのそれらの寄与を減少させる負のフィードバックが与えられる(Kakuら (1993), Science 260:1516-1518; Munir and McGonigle (1995), J Neurosci 15 (1993), Science 260:1516-1518; Munir and McGonigle (1995), J Neurosci 15 :7847-7860 ; Vornら (1996), J Neurochem 67 (1996), J Neurochem 67 :2379-2389 ; Grら (1997), J Neurosurg Anesthesiol 9 (1997), J Neurosurg Anesthesiol 9 :180-187 ;’Donnell and Bickler (1994), Stroke 25 Donnell and Bickler (1994), Stroke 25 :171-7 7 ; reviewed by Tombaugh and Sapolsky (1993), J Neurochem 61:793-803; (Balestrino and Somjen (1988), J Physiol (Lond) 396:247-266 ; Velisら (1994), Exp Brain Res 101:44-52)。しかしながら、グルタミン酸担体のｐＨ感受性は、酸性化の期間の間、細胞外グルタミン酸レベルが高いであろう可能性を増加させ(Billups and Attwell (1996), Nature (Lond) 379:171-173)、それは、例えば、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬での脳卒中の発作後の治療の機会を増強する(Tombaugh and Sapolsky (1993), J Neurochem 61:793-803)。
１９９５年まで、治療上の発達のための受容体の小分子調節の標的として、ＮＭＤＡ受容体のプロトン感受性特性を活用することができるかどうかは知られていなかった。Traynelisら(1995 Science 268:873)は、初めて小分子スペルミンが、プロトン阻害の解放を通してＮＭＤＡ受容体機能を調節することができることを報告した。スペルミン、ある種のポリアミンは、酸性値に対するプロトンセンサーのｐＫａを変化させ、生理学上のｐＨにおいて持続性阻害の程度を減少させ、それらは機能の増強として現れる(Traynelisら (1995), Science 268:873-876; Kumamoto, E (1996), Magnes Res 9(4):317-327)。
１９９８年には、フェニルエタノールアミンＮＭＤＡ拮抗薬の活性機構がプロトンセンサーを含有することが特定された。イフェンプロジルおよびＣＰ−１０１，６０６はプロトンに対する受容体の感受性を増加させ、それゆえにプロトン阻害を増強する。より多いアルカリ値に対するＮＭＤＡ受容体のプロトン阻害のためにｐＫａを変化させることにより、イフェンプロジルに結合することは生理学上のｐＨにおいて、受容体のより大きな分画をプロトン化し、そのため阻害させる。加えて、イフェンプロジルは、ラット大脳皮質の第一次培養物中のＮＭＤＡ誘導性の興奮毒性のin vitroモデルにおける試験において、高ｐＨ（７．５）より低ｐＨ（６．５）で、より強力であることが発見された(Mottら 1998 Nature Neuroscience 1:659)。これらの化合物は、前臨床のモデルにおいて神経保護特性が存在し、ＮＭＤＡ拮抗薬の他のタイプの深刻な副作用傾向が欠如している（例えば、ＰＣＰ様精神病性症状または循環器への影響）。イフェンプロジルの他のＮＭＤＡ受容体選択性誘導体は、臨床的な発展を考えることができ、それにはＣＰ１０１，６０６(Mennitiら (1997), Eur J Pharmacol 331:117-126)、Ro 25-6981 (Fischerら (1997), J Pharmacol Exp Ther 283:1285-1292)およびRo 8-4304 (Kewら (1998), Br J Pharmacol 123:463-472)が含まれる。不幸なことに、エリプロジルおよびハロペリドールを含むイフェンプロジルおよびそれらの類縁体 (Lynch and Gallagher (1996), J Pharmacol Exp Ther 279:154-161; Brimecombeら (1998), J Pharmacol Exp Ther 286(2):627-634)は、ＮＭＤＡ受容体に加えて、ある種のセロトニン受容体およびカルシウムチャネルを阻害し、それらの臨床的有効性を制限する(Fletcherら (1995), Br J Pharmacol 116(7):2791-2800; McCool and Lovinger (1995), Neuropharmacology 34:621-629; Barannら (1998), Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 358:145-152)。
エモリー大学のＷＯ０２／０７２５４２は、卵母細胞アッセイを用いるin vitroでおよびてんかんの実験上のモデルにおいて試験されたｐＨ感受性を示すｐＨ依存性のＮＭＤＡ受容体拮抗薬の分類を記述している。
エモリー大学のＷＯ０６／０２３９５７は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬を活性化する方法でｐＨの低下する虚血性の損傷または障害の治療に有用である化合物の選択方法を記述している。
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毒性を減少した、改良された神経保護化合物、および、神経病理の治療のための方法が必要とされている。特に、神経痛、炎症痛、脳卒中、外傷性脳損傷、全虚血、低酸素症、脊髄外傷、てんかんおよびその他の神経変性疾病および疾患のための、改良された治療が必要とされている。
それゆえに、本願発明は、新規化合物、医薬組成物、ならびに神経障害性および神経変性疾病および疾患の治療の方法を提供することを目的とする。
化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶのＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ならびにＮＭＤＡ受容体活性化に起因する神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、および神経性事象または神経変性の治療または予防におけるこれら化合物を使用する組成物および方法が提供される。具体的には、本明細書に記載されている化合物は、神経保護薬として有用である。一実施形態では、当該化合物、組成物、および方法は、神経因性疼痛の治療に有用である。本明細書に記載されている化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、およびＮＭＤＡ受容体拮抗薬を用いる治療に対して敏感であると当該分野に知られているその他神経変性疾患を有する患者における神経変性を予防するのにも有用である。
具体的な実施形態では、本明細書に記載されている特定のＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、病態が原因で通常よりも低いｐＨを有する脳組織における活性を高めている。当該局地的なｐＨを変え得る疾患としては、脳卒中、外傷性脳損傷、心臓手術中に起こり得る広範囲の虚血、呼吸停止に続いて起こり得る低酸素症、前子癇、脊髄損傷、てんかん、てんかん重積症、神経因性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、血管性認知症、または神経膠腫腫瘍が挙げられる。
一実施形態では、化合物、医薬組成物、および神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、その必要があるホストに化合物を投与することを含む方法が提供され、当該化合物は、化学式Ｉ、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体である：
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＡｒ１およびＡｒ２は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｗは、結合、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
Ｘは、結合、ＮＲ１、またはＯであり、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ２からＣ６のアルケニル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成することができ、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ５Ｒ６はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であるか、あるいは式中、−ＮＲ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−は、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ(S)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルであるか、あるいは、
特定の実施形態では、特定のアリール置換が、ｈＥＲＧ結合およびα１アドレナリン受容体活性化等の副次的効果を下げることによって、三環式置換アミンＮＭＤＡ受容体拮抗薬化合物の活性および安全性を高めるということが分かっている。従って、特定の実施形態では、化合物、医薬組成物、およびその必要があるホストに化合物を投与することを含む、神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法が提供され、当該化合物は、化学式Ｖ、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体である：
Ｗ’は、結合またはＣ１からＣ４のアルキルであり、
Ｗ’’は、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｃ１からＣ４のヒドロキシアルキル、Ｃ１からＣ４のハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）−Ｃ１からＣ４のアルキルであり、
Ｙ’は、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、およびＮから選択され、
Ａｒ’は、随意に０個から３個のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の芳香族または非芳香族のシクロアルキルであり、
Ａｒ’’は、随意に０個から３個のヘテロ原子を含み得る芳香族または非芳香族のシクロアルキルであり、
Ｚ’はＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、それぞれのＲは、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルであるか、あるいは、Ａｒ’’−Ｚ’は互いに結合して、
一実施形態では、Ａｒ’は（Ｌ’）ｋ’によって置換され、それぞれのＬ’は独立して、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、アルカリール、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは２つのＬ基がＡｒ’と結合して、ジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してもよく、ｋ’は１、２、３、４、または５である。
特定の実施形態では、当該化合物は、神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、およびＮＭＤＡ受容体遮断薬を用いる治療に対して敏感であると当該分野に知られているその他神経変性疾患の治療のために用いられる。具体的な実施形態では、当該化合物は、神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、およびＮＭＤＡ受容体遮断薬を用いる治療に対して敏感であると当該分野に知られているその他神経変性疾患の予防のために用いられる。当該化合物は、予防基準に基づいて、ＮＭＤＡ受容体過剰活性化と関連する疾患、具体的にはｐＨの減少と関連する疾患の危険性がある患者に投与することができる。具体的な実施形態では、当該化合物は神経保護薬として作用する。
特定の実施形態では、当該化合物はその必要がある患者に投与される。特定のその他実施形態では、当該化合物は、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、およびＮＭＤＡ受容体遮断薬を用いる治療に対して敏感であると当該分野に知られているその他神経変性疾患の治療または予防に有用なその他の化合物と併用するか交互に投与される。
特定のＮＭＤＡ受容体拮抗薬が、神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性、ならびにパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、およびＮＭＤＡ受容体遮断薬を用いる治療に対して敏感であると当該分野で知られているその他神経変性疾患の治療または予防に有用であるということが発見されている。具体的には、下記に記載されている化合物は神経保護薬として有用である。特定の一実施形態では、当該化合物、組成物、および方法は、神経因性疼痛の治療において有用である。特定の実施形態では、本明細書にて提供されている化合物はアロステリックＮＭＤＡ遮断薬である。
一実施形態では、当該化合物のＩＣ５０値は、０．０１μＭから１０μＭ、０．０１μＭから９μＭ、０．０１μＭから８μＭ、０．０１μＭから７μＭ、０．０１μＭから６μＭ、０．０１μＭから５μＭ、０．０１μＭから４μＭ、０．０１μＭから３μＭ、０．０１μＭから２μＭ、０．０１μＭから１μＭ、０．０５μＭから７μＭ、０．０５μＭから６μＭ、０．０５μＭから５μＭ、０．０５μＭから４μＭ、０．０５μＭから３μＭ、０．０５μＭから２μＭ、０．０５μＭから１μＭ、０．０５μＭから０．５μＭ、０．１μＭから７μＭ、０．１μＭから６μＭ、０．１μＭから５μＭ、０．１μＭから４μＭ、０．１μＭから３μＭ、０．１μＭから２μＭ、０．１μＭから１μＭ、０．１μＭから０．５μＭ、０．１μＭから０．４μＭ、０．１μＭから０．３μＭ、または０．１μＭから０．２μＭである。
本明細書に記載されている特定のＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、通常よりも低いｐＨを有する組織内の活性を高める。脳卒中の間の虚血組織またはその他の疾患によって発生する酸性環境は、本明細書に記載されている神経保護薬を活性化させるスイッチとして利用される。このようにして、これら部位の薬剤がより活性を失うため、疾患のない組織内における副作用が最小化される。
具体的な実施形態では、当該化合物はｐＨ感受性である。特定の実施形態では、疾患時のｐＨでのＩＣ５０値に対して生理的ｐＨでのＩＣ５０値を比較する場合（すなわち、（生理的ｐＨでのＩＣ５０値／疾患時のｐＨでのＩＣ５０値））、当該化合物は、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、または少なくとも２０の有効性上昇を示す。特定の実施形態では、患者が脳卒中または関連疾患を患っている場合、当該化合物は梗塞容積において、少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％の減少を示す。
一実施形態では、当該化合物は約６から約９のｐＨにて１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、当該化合物は約６．９のｐＨにて１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。別の実施形態では、当該化合物は約７．６のｐＨにて１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、当該化合物は生理的ｐＨにて１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、当該化合物は疾患時のｐＨにて１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
一実施形態では、ｐＨ６．９での当該化合物のＩＣ５０値は、０．０１μＭから１０μＭ、０．０１μＭから９μＭ、０．０１μＭから８μＭ、０．０１μＭから７μＭ、０．０１μＭから６μＭ、０．０１μＭから５μＭ、０．０１μＭから４μＭ、０．０１μＭから３μＭ、０．０１μＭから２μＭ、０．０１μＭから１μＭ、０．０５μＭから７μＭ、０．０５μＭから６μＭ、０．０５μＭから５μＭ、０．０５μＭから４μＭ、０．０５μＭから３μＭ、０．０５μＭから２μＭ、０．０５μＭから１μＭ、０．０５μＭから０．５μＭ、０．１μＭから７μＭ、０．１μＭから６μＭ、０．１μＭから５μＭ、０．１μＭから４μＭ、０．１μＭから３μＭ、０．１μＭから２μＭ、０．１μＭから１μＭ、０．１μＭから０．５μＭ、０．１μＭから０．４μＭ、０．１μＭから０．３μＭ、または０．１μＭから０．２μＭであり、当該化合物におけるｐＨ６．９でのＩＣ５０値に対するｐＨ７．６でのＩＣ５０値の比率は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００よりも大きい。
一実施形態では、ｐＨ６．９での当該化合物のＩＣ５０値は、０．０１μＭから１０μＭ、０．０１μＭから９μＭ、０．０１μＭから８μＭ、０．０１μＭから７μＭ、０．０１μＭから６μＭ、０．０１μＭから５μＭ、０．０１μＭから４μＭ、０．０１μＭから３μＭ、０．０１μＭから２μＭ、０．０１μＭから１μＭ、０．０５μＭから７μＭ、０．０５μＭから６μＭ、０．０５μＭから５μＭ、０．０５μＭから４μＭ、０．０５μＭから３μＭ、０．０５μＭから２μＭ、０．０５μＭから１μＭ、０．０５μＭから０．５μＭ、０．１μＭから７μＭ、０．１μＭから６μＭ、０．１μＭから５μＭ、０．１μＭから４μＭ、０．１μＭから３μＭ、０．１μＭから２μＭ、０．１μＭから１μＭ、０．１μＭから０．５μＭ、０．１μＭから０．４μＭ、０．１μＭから０．３μＭ、または０．１μＭから０．２μＭであり、当該化合物におけるｐＨ６．９でのＩＣ５０値に対するｐＨ７．６でのＩＣ５０値の比率は、１から１００の間、２から１００の間、３から１００の間、４から１００の間、５から１００の間、６から１００の間、７から１００の間、８から１００の間、９から１００の間、１０から１００の間、１５から１００の間、２０から１００の間、２５から１００の間、３０から１００の間、４０から１００の間、５０から１００の間、６０から１００の間、７０から１００の間、８０から１００の間、または９０から１００の間である。
その他の実施形態では、ｐＨ約７．６での当該化合物のＩＣ５０値は、０．０１μＭから１０μＭ、０．０１μＭから９μＭ、０．０１μＭから８μＭ、０．０１μＭから７μＭ、０．０１μＭから６μＭ、０．０１μＭから５μＭ、０．０１μＭから４μＭ、０．０１μＭから３μＭ、０．０１μＭから２μＭ、０．０１μＭから１μＭ、０．０５μＭから７μＭ、０．０５μＭから６μＭ、０．０５μＭから５μＭ、０．０５μＭから４μＭ、０．０５μＭから３μＭ、０．０５μＭから２μＭ、０．０５μＭから１μＭ、０．０５μＭから０．５μＭ、０．１μＭから７μＭ、０．１μＭから６μＭ、０．１μＭから５μＭ、０．１μＭから４μＭ、０．１μＭから３μＭ、０．１μＭから２μＭ、０．１μＭから１μＭ、０．１μＭから０．５μＭ、０．１μＭから０．４μＭ、０．１μＭから０．３μＭ、または０．１μＭから０．２μＭである。いくつかのこれら実施形態では、当該化合物は、１から１００の間、２から１００の間、３から１００の間、４から１００の間、５から１００の間、６から１００の間、７から１００の間、８から１００の間、９から１００の間、１０から１００の間、１５から１００の間、２０から１００の間、２５から１００の間、３０から１００の間、４０から１００の間、５０から１００の間、６０から１００の間、７０から１００の間、８０から１００の間、または９０から１００の間の、ｐＨ６．９でのＩＣ５０値に対するｐＨ７．６でのＩＣ５０値の比率を示す。特定のその他実施形態では、当該化合物は、１０未満、５未満、４未満、３未満、２未満、または１未満の比率を示す。
化合物
化学式Ｉ
一実施形態では、化合物、医薬組成物、および神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、その必要がある患者に化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む方法が提供される：
化学式Ｉ
一実施形態では、化合物、医薬組成物、および神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、その必要がある患者に化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む方法が提供される：
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＡｒ１およびＡｒ２は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｗは、結合、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
Ｘは、結合、ＮＲ１、またはＯであり、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ２からＣ６のアルケニル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成することができ、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ５Ｒ６はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であるか、あるいは式中−ＮＲ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−は、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルであるか、あるいは、
化学式Ｉの特定の実施形態では、Ｘが結合、ＹがＯ、かつＡｒ２がフェニルである場合、ＺはＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１からＣ６のアルキル）ではなく、ＸがＯである場合、−ＮＲ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ではない。
一実施形態では、ＹがＮＨＣ（＝Ｏ）である場合、ＺはＯＨでもＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１からＣ６のアルキル）でもない。一下位実施形態では、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成し、−ＮＲ１−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＮＲ２−が、
一実施形態では、ＸはＮＲ１である。別の実施形態では、ＸはＯである。別の実施形態では、Ｘは結合である。具体的な下位実施形態では、Ｘは結合であり、ｎは１であり、Ｒ３およびＲ４は両方Ｈであり、ＷはＣ２のアルケニルである。特定の実施形態では、Ｘは結合ではない。
具体的な下位実施形態では、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、またはベンゾイミダゾリルである。
別の具体的な下位実施形態では、Ｌは、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｃ１からＣ４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ４）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノである。さらなる下位実施形態では、Ｌは、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ニトロ、フルオロ、クロロ、またはヒドロキシである。さらなる一下位実施形態では、Ａｒ１を置換するＬ基が１つ、２つ、または３つある。一下位実施形態では、Ａｒ１は１つのフルオロ基で置換される。一下位実施形態では、Ａｒ１は２つのフルオロ基で置換される。一下位実施形態では、Ａｒ１は１つのフルオロ基および１つのクロロ基で置換される。一下位実施形態では、Ａｒ１は１つのクロロ基で置換される。一下位実施形態では、Ａｒ１は２つのクロロ基で置換される。一下位実施形態では、Ａｒ１は１つのメチル基で置換される。一下位実施形態では、Ａｒ１は１つのトリフルオロメチル基で置換される。
一下位実施形態では、Ａｒ１はフェニルである。一下位実施形態では、Ａｒ１はフェニルであり、２位、３位、または４位にてＬ基で置換される。別の下位実施形態では、Ａｒ１はフェニルであり、２位および４位にてＬ基で置換される。別の下位実施形態では、Ａｒ１はフェニルであり、３位および４位にてＬ基で置換される。
一下位実施形態では、Ａｒ１はピリジルである。別の下位実施形態では、Ａｒ１は、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルである。
一実施形態では、Ａｒ１はＷ基が複素環に結合している二環式基である。
一実施形態では、Ｗは結合である。別の実施形態では、ＷはＣＨ２である。別の実施形態では、ＷはＣ２からＣ４のアルケニルである。
一実施形態では、それぞれのＲ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣ１からＣ４のアルキル、例えば、ｎ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成でき、−ＮＲ１−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＮＲ２−は、
一実施形態では、
一実施形態では、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｃ１からＣ４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ４）−アルキル、Ｃ１からＣ４のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノである。一実施形態では、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２である。一実施形態では、ｐは、２、３、または４である。別の実施形態では、ｐは３である。一実施形態では、Ｒ５およびＲ６はＨである。別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうち１つがヒドロキシである。別の実施形態では、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝ＣＨ２である。別の実施形態では、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏである。一実施形態では、（ＣＲ５Ｒ６）ｐは、
一実施形態では、−ＮＲ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−は、
一実施形態では、Ｙは、結合、Ｏ、またはＣＨ２である。一実施形態では、ＹはＯである。別の実施形態では、ＹはＣＨ２である。一実施形態では、ＹはＮＨではない。別の実施形態では、ＹはＮＨＣ（＝Ｏ）ではない。
一実施形態では、Ａｒ２はアリールである。一実施形態では、Ａｒ２はアリールであるが、フェニルでもヘテロアリールでもない。一実施形態では、Ａｒ２はフェニルである。一下位実施形態では、Ａｒ２はフェニルであり、４位にてＺ基で置換される。一実施形態では、Ａｒ２はヘテロアリールではない。一実施形態では、Ａｒ２はアリールであるが、フェニルでもヘテロアリールでもない。
一実施形態では、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ(S)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールである。一実施形態では、
一実施形態では、ＺはＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
別の実施形態では、ＺおよびＡｒ２は互いに結合して、
一実施形態では、当該化合物は、化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体であり、式中、ＬはＣ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、アルカリール、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは２つのＬ基がＡｒ１と結合して、ジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してもよく、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルであり、
Ａｒ２はフェニルであり、
Ｗは、結合、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成することができ、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２であり、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ(S)ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨ−ジヒドロチアゾール、またはＮＨ−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１からＣ６のアルキルであるか、あるいは、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルであり、
Ａｒ２はフェニルであり、
Ｗは、結合、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成することができ、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２であり、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ(S)ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨ−ジヒドロチアゾール、またはＮＨ−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１からＣ６のアルキルであるか、あるいは、
一実施形態では、当該化合物は、化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体であり、式中、ＬはＣ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、アルカリール、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは２つのＬ基がＡｒ１と結合して、ジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してもよく、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルであり、
Ａｒ２はフェニルであり、
Ｗは、結合、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成することができ、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２であり、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ(S)ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨ−ジヒドロチアゾール、またはＮＨ−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１からＣ６のアルキルであるか、あるいは、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルであり、
Ａｒ２はフェニルであり、
Ｗは、結合、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成することができ、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２であり、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ(S)ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨ−ジヒドロチアゾール、またはＮＨ−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１からＣ６のアルキルであるか、あるいは、
一実施形態では、当該化合物は、化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体であり、式中、ＬはＣ１からＣ４のアルキル、Ｃ１からＣ４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ４）−アルキル、Ｃ１からＣ４のハロアルキル、アルカリール、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはニトロであるか、あるいは２つのＬ基は互いに結合して、Ａｒ１を有するジオキソラン環を形成してもよく、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒ１はフェニルまたはピリジルであり、
Ａｒ２はフェニルであり、
Ｗは結合またはＣ１からＣ４のアルキルであり、
ＸはＮＲ１であり、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成することができ、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは２または３であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＯＨであるか、あるいはＣＲ４Ｒ５はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であり、
ＹはＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ(S)ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨ−ジヒドロチアゾール、またはＮＨ−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいは、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒ１はフェニルまたはピリジルであり、
Ａｒ２はフェニルであり、
Ｗは結合またはＣ１からＣ４のアルキルであり、
ＸはＮＲ１であり、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成することができ、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは２または３であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＯＨであるか、あるいはＣＲ４Ｒ５はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であり、
ＹはＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ(S)ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨ−ジヒドロチアゾール、またはＮＨ−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９はＨまたはＣ１からＣ４のアルキルである。
一実施形態では、当該化合物は、化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体であり、式中、ＬはＣ１からＣ４のアルキル、Ｃ１からＣ４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ４）−アルキル、Ｃ１からＣ４のハロアルキル、アルカリール、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはニトロであるか、あるいは２つのＬ基は互いに結合して、Ａｒ１を有するジオキソラン環を形成してもよく、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒ１はフェニルまたはピリジルであり、
Ａｒ２はフェニルであり、
Ｗは結合またはＣ１からＣ４のアルキルであり、
ＸはＯであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであり、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは２または３であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＯＨであるか、あるいはＣＲ４Ｒ５はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であり、
ＹはＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨ−ジヒドロチアゾール、またはＮＨ−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいは、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒ１はフェニルまたはピリジルであり、
Ａｒ２はフェニルであり、
Ｗは結合またはＣ１からＣ４のアルキルであり、
ＸはＯであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであり、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは２または３であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＯＨであるか、あるいはＣＲ４Ｒ５はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であり、
ＹはＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨ−ジヒドロチアゾール、またはＮＨ−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９はＨまたはＣ１からＣ４のアルキルである。
一実施形態では、当該化合物は、化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体であり、式中、ＬはＣ１からＣ４のアルキル、Ｃ１からＣ４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ４）−アルキル、Ｃ１からＣ４のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはニトロであるか、あるいは２つのＬ基は互いに結合して、Ａｒ１を有するジオキソラン環を形成してもよく、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒ１はフェニルまたはピリジルであり、
Ａｒ２はフェニルであり、
ＷはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
Ｘは結合であり、
Ｒ２はＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであり、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは、１、２、または３であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＯＨであるか、あるいはＣＲ４Ｒ５はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であり、
ＹはＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ(S)ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨ−ジヒドロチアゾール、またはＮＨ−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいは、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒ１はフェニルまたはピリジルであり、
Ａｒ２はフェニルであり、
ＷはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
Ｘは結合であり、
Ｒ２はＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであり、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは、１、２、または３であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＯＨであるか、あるいはＣＲ４Ｒ５はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であり、
ＹはＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ(S)ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨ−ジヒドロチアゾール、またはＮＨ−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９はＨまたはＣ１からＣ４のアルキルである。
一実施形態では、当該化合物は表１の化合物類から選択される。
一実施形態では、当該化合物は表２の化合物類から選択される。
一実施形態では、当該化合物は表３の化合物類から選択される。
一実施形態では、当該化合物は表４の化合物類から選択される。
一実施形態では、当該化合物は表５の化合物類から選択される。
一実施形態では、当該化合物は表６から選択される。
一実施形態では、当該化合物は表７から選択される。
別の実施形態では、当該化合物は表８から選択される。
別の実施形態では、当該化合物は表９から選択される。
別の実施形態では、当該化合物は表１０から選択される。
一実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、当該化合物は６００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、当該化合物は、ｐＨ６．９または虚血時のｐＨにて６００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、当該化合物は表１１から選択される。
一実施形態では、当該化合物は、ｐＨ７．６または生理的ｐＨにて６００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、当該化合物は表１２から選択される。
一実施形態では、当該化合物は５以上のｐＨ上昇を有する。一実施形態では、当該化合物は表１３から選択される。
一実施形態では、当該化合物は、６００ｎＭ以下のＩＣ５０値、および５以上のｐＨ上昇を有する。具体的な実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、当該化合物は、
別の実施形態では、当該化合物は、
化学式ＩＩ
一実施形態では、化合物、医薬組成物、および神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、その必要がある患者に化学式ＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む方法が提供される：
一実施形態では、化合物、医薬組成物、および神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、その必要がある患者に化学式ＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む方法が提供される：
ｆは、０、１、２、３、４、または５であり、
ＡｒａおよびＡｒｂは、それぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｂは、
Ｒｊは、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、ＯＨ、またはＰ（Ｏ）（ＯＣ１からＣ４のアルキル）２であり、
Ｒｍは、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
Ｒｎは、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｃ２からＣ４のアルケニル、Ｃ６からＣ１２のアラルキル、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ１からＣ６のアルキル）Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ２からＣ１２のアラルキル）Ｏ−であり、
ｔ、ｗ、ｙ、およびｚはそれぞれ、０、１、２、または３であり、
ＸおよびＸ’は、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、およびＮＨＣ（＝Ｏ）から独立して選択され、
Ｍは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＲｑＲｒ、ＮＯ２、Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、Ｃ６からＣ１２のアラルキル、ＮＲｓＣ（Ｏ）ＣＲｔ ３、またはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ ２であり、それぞれのＲｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｕ、およびＲｖは、それぞれ独立してＨまたはＣ１からＣ６のアルキルであり、それぞれのＲｔは独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはハロであるか、あるいは２つのＭ基がＡｒｂと結合して、
ｈは、１、２、３、４、または５であり、
式中、Ｂがピペリジン−４−オール部分、またはピロリジン−２−オール部分を含み、ＡｒａおよびＡｒｂがそれぞれフェニルである場合、ＭはＡｒｂ上のパラ位のＯＨではない。）
一実施形態では、ＧはＦまたはＣｌである。別の実施形態では、ｆは１または２である。
一実施形態では、Ａｒａはフェニルである。別の実施形態では、Ａｒｂはフェニルである。別の実施形態では、ＡｒａおよびＡｒｂはそれぞれフェニルである。
一実施形態では、Ａｒａはフェニルであり、２つのＧ基で置換される。一下位実施形態では、両方のＧ基がＣｌである。別の下位実施形態では、両方のＧ基がＦである。別の下位実施形態では、一方のＧ基がＣｌであり、他方のＧ基がＦである。一実施形態では、Ｇは、Ｃ６からＣ１２のアラルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、および−ＮＨ−アリールから成る群から選択される。
一実施形態では、Ｂは、
一実施形態では、Ｂは、
一実施形態では、Ｂは、
一実施形態では、ｗ、ｙ、およびｚの合計は６を超えない。一実施形態では、ｗ、ｙ、およびｚの合計は、２、３、４、５、または６である。
一実施形態では、Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２である。別の実施形態では、ＸはＯである。別の実施形態では、ＸはＣＨ２である。
一実施形態では、Ｘ’は、結合、ＮＨ、Ｓ、またはＣＨ２である。別の実施形態では、Ｘ’は結合である。別の実施形態では、Ｘ’はＳである。別の実施形態では、Ｘ’はＮＨである。別の実施形態では、Ｘ’はＣＨ２である。
一実施形態では、ＭはＯＨである。別の実施形態では、ＭはＦまたはＣｌである。別の実施形態では、ＭはＯ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＯＣ（ＣＨ３）３である。別の実施形態では、ＭはＮＨ２である。別の実施形態では、ＭはＮＲｑＲｒである。別の実施形態では、ＭはＮＯ２である。別の実施形態では、ＭはＯＣＦ３である。一実施形態では、ＭはＣＮである。一実施形態では、ＭはＣ（Ｏ）ＯＨである。一実施形態では、ＭはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。一実施形態では、ＭはＣ６からＣ１２のアラルキル、例えば、ＣＨ２−フェニルである。一実施形態では、ＭはＮＲｓＣ（Ｏ）ＣＲｔ ３である。一下位実施形態では、ＲｓはＨである。一下位実施形態では、ＲｔはＨまたはＣｌである。一実施形態では、ＭはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ ２、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。一下位実施形態では、ＲｕはＨであり、ＲｖはＨまたはアルキルである。
一実施形態では、２つのＭ基がＡｒｂと結合して、
一実施形態では、当該化合物は、化学式ＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体であり、式中、それぞれのＧは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
ｆは、０、１、２、３、４、または５であり、
ＡｒａおよびＡｒｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルから成る群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂは、
ｆは、０、１、２、３、４、または５であり、
ＡｒａおよびＡｒｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルから成る群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂは、
Ｒｊは、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ７からＣ１２のアラルキル、またはＯＨであり、
Ｒｍは、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
Ｒｎは、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｃ２からＣ４のアルケニル、Ｃ６からＣ１２のアラルキル、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ１からＣ６のアルキル）Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ２からＣ１２のアラルキル）Ｏ−であり、
ｔ、ｗ、ｙ、およびｚはそれぞれ、０、１、２、または３であり、
Ｘは、結合、ＣＨ２、またはＯであり、
Ｘ’は、結合、ＣＨ２、Ｓ，またはＮＨであり、
Ｍは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＲｑＲｒ、ＮＯ２、Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、Ｃ６からＣ１２のアラルキル、ＮＲｓＣ（Ｏ）ＣＲｔ ３、またはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ ２であり、それぞれのＲｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｕ、およびＲｖは、それぞれ独立してＨまたはＣ１からＣ６のアルキルであり、それぞれのＲｔは独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはハロであり、あるいは２つのＭ基がＡｒｂと結合して、
ｈは、１、２、または３である。
一実施形態では、当該化合物は、化学式ＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体であり、式中、それぞれのＧは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
ｆは、０、１、２、３、４、または５であり、
ＡｒａおよびＡｒｂはそれぞれフェニルであり、
Ｂは、
ｆは、０、１、２、３、４、または５であり、
ＡｒａおよびＡｒｂはそれぞれフェニルであり、
Ｂは、
Ｒｊは、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＯＨであり、
Ｒｍは、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
Ｒｎは、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｃ２からＣ４のアルケニル、Ｃ６からＣ１２のアラルキル、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ１からＣ６のアルキル）Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ２からＣ１２のアラルキル）Ｏ−であり、
ｔ、ｗ、ｙ、およびｚはそれぞれ、０、１、２、または３であり、
Ｘは、結合、ＣＨ２、またはＯであり、
Ｘ’は、結合、ＣＨ２、Ｓ，またはＮＨであり、
Ｍは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＲｑＲｒ、ＮＯ２、Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、Ｃ６からＣ１２のアラルキル、ＮＲｓＣ（Ｏ）ＣＲｔ ３であり、それぞれのＲｑ、Ｒｒ、およびＲｓは、それぞれ独立してＨまたはＣ１からＣ６のアルキルであり、それぞれのＲｔは独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはハロであるか、あるいは２つのＭ基がＡｒｂと結合して、
ｈは、１、２、または３である。
一実施形態では、ＭはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ ２、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
別の実施形態では、Ａｒｂ−Ｍは、
一実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、当該化合物は表１４の化合物類から選択される。
一実施形態では、当該化合物は６００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、当該化合物は、ｐＨ６．９または虚血時のｐＨにて６００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、当該化合物は表１５から選択される。
一実施形態では、当該化合物は５以上のｐＨ上昇を有する。一実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、当該化合物は、
別の実施形態では、当該化合物は、
別の実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈのうち１つ以上は、不斉中心を作成するＯＨ基である。具体的な下位実施形態では、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈのうち１つは、不斉中心を作成するＯＨ基である。別の下位実施形態では、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈのうち１つにおけるＯＨ基はＲ配置にある。別の下位実施形態では、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈのうち１つにおけるＯＨ基はＳ配置にある。
特定の実施形態では、ｈＥＲＧおよびα−１アドレナリン受容体の両方に対する結合は、１つまたは複数のＧ置換基を変更することによって調節することができる。具体的には、Ａｒａがフェニルである化合物に関しては、ｈＥＲＧおよびα−１アドレナリン受容体の両方に対する結合は、３位および／または４位の置換基を変更することによって調節することができる。一実施形態では、Ａｒａフェニルは３位および／または４位にて、例えば、フッ素または塩素で置換される。特定の実施形態では、Ａｒａフェニルの３位および／または４位での置換は、有効性を増加し得る。
特定の実施形態では、ｈＥＲＧおよびα−１アドレナリン結合の両方は、Ｃ７からＣ１２のアラルキルでＲｊ位のＮを置換することによって還元し得る。具体的な下位実施形態では、Ｒｊはベンジルである。
特定の実施形態では、ＲｊがＣ１からＣ６のアルキルである場合、α−１アドレナリン結合は還元される。
Ａｒｂがフェニルである場合、Ｍ置換基のパラ置換が特に好適である。Ａｒｂフェニル上のさらなるＭ置換基は、１つ以上のオルト位にて好適である。１つ以上のメタ位のＡｒｂフェニル上のさらなる置換は、有効性を低減し得る。
特定の実施形態では、Ａｒａフェニルは２つのフルオロ基によって置換されない。一実施形態では、Ａｒａフェニルは２つのメチル基によって置換されない。一実施形態では、Ａｒａフェニルは１つのハロ基によって置換されない。一実施形態では、Ａｒａフェニルは、Ｃ−２位にて１つのフルオロ基またはアルキル基によって置換されない。一実施形態では、Ａｒａフェニルは１つのＯＨ基またはＮＯ２基によって置換されない。
一実施形態では、ＡｒａおよびＡｒｂが両方フェニルである場合、ｆまたはｈのうち少なくとも１つは０ではない。一実施形態では、ＡｒａおよびＡｒｂが両方フェニルである場合、ｆは０ではない。一実施形態では、ＡｒａおよびＡｒｂが両方フェニルである場合、ｈは０ではない。一実施形態では、ＡｒａおよびＡｒｂが両方フェニルである場合、ＸはＣＨ２ではない。一実施形態では、ＡｒａおよびＡｒｂが両方フェニルである場合、Ｘ’はＣＨ２ではない。別の実施形態では、ＭはＯＨではない。一実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、Ｍはアラルコキシではない。一実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、Ｂはピペリジニル部分を含まない。別の実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含み、ＡｒａおよびＡｒｂが両方フェニルである場合、ＭはＯＨではない。一実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含む場合、ＭはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ ２、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。一下位実施形態では、ＲｕはＨであり、ＲｖはＨまたはアルキルである。一実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含む場合、ＸはＣＨ２ではない。一実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含む場合、Ｘ’はＣＨ２ではない。一実施形態では、ＲｋはＯＨではない。一実施形態では、ＲｐはＯＨではない。
一実施形態では、Ｂがヒドロキシ置換ピペリジニル部分を含む場合、ＸはＣＨ２ではない。一実施形態では、Ｂがヒドロキシ置換ピペリジニル部分を含む場合、Ｘ’はＣＨ２ではない。一実施形態では、Ｂはヒドロキシ置換ピペリジニル部分を含まない。
一実施形態では、ＸはＳＯ２ではない。別の実施形態では、Ｘ’はＳＯ２ではない。一実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含む場合、ＸはＳＯ２ではない。一実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含む場合、Ｘ’はＳＯ２ではない。
一実施形態では、ＸはＳではない。別の実施形態では、Ｘ’はＳではない。一実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含む場合、ＸはＳではない。一実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含む場合、Ｘ’はＳではない。
別の実施形態では、ＭはＯＣＨ３ではなくＯＣＦ３でもない。別の実施形態では、ＭはＮＯ２ではない。一実施形態では、Ｂが窒素含有複素環を含む場合、Ａｒｂ−Ｘはヘテロアリール−ＮＨではない。別の実施形態では、Ｂが窒素含有複素環を含む場合、Ａｒａ−Ｘ’はヘテロアリール−ＮＨではない。
一実施形態では、Ｂが窒素含有複素環を含む場合、ＸはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ではない。別の実施形態では、Ｂが窒素含有複素環を含む場合、Ｘ’はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ではない。
化学式ＩＩＩ
一実施形態では、化合物、医薬組成物、および神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、その必要があるホストに化学式ＩＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む方法が提供される：
一実施形態では、化合物、医薬組成物、および神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、その必要があるホストに化学式ＩＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む方法が提供される：
Ａｒ１＊およびＡｒ２＊は、それぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ７＊、Ｒ８＊は独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１からＣ４のアルキルであり、
ｎ＊は、１、２、３、または４であり、
ｐ＊は、０、１、２、または３であり、
ｑ＊は、０、１、または２であり、
Ｒ３＊およびＲ６＊は、それぞれ独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであり、
Ｘ１＊およびＸ２＊は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｃ１からＣ４のアルキル）、またはＣ（ＨまたはＣ１からＣ４のアルキル）２であり、
Ｗ＊はＮＲ９＊またはＣＲ１３＊Ｒ１４＊であり、Ｒ９＊、Ｒ１３＊、およびＲ１４＊はそれぞれ独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであり、
それぞれのＬ＊は独立して、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは２つのＬ＊基がＡｒ２＊と結合して、ジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してもよく、
ｋ＊は、０、１、２、３、４、または５であるか、あるいは、
一実施形態では、Ｚ＊はＯＨ、ＮＲ１２＊ＳＯ２Ｒ１１＊であり、Ｒ１２＊はＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであり、Ｒ１１＊はＣ１からＣ４のアルキル、またはＣ７からＣ１０のアラルキルである。一実施形態では、Ｚ＊はＯＨである。別の実施形態では、Ｚ＊はＮＲ１２＊ＳＯ２Ｒ１１＊、例えば、ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
一実施形態では、Ｚ＊はＮＲ１２＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０＊Ｒ１１＊であるか、あるいは、
一実施形態では、Ａｒ１＊およびＡｒ２＊はそれぞれフェニルである。
一実施形態では、Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ７＊、Ｒ８＊はＨである。
具体的な実施形態では、ｎ＊は２である。
一実施形態では、ｐ＊は、０、１、または２である。別の実施形態では、ｐ＊は０である。別の実施形態では、ｐ＊は１である。別の実施形態では、ｐ＊は２である。
一実施形態では、ｑ＊は０である。別の実施形態では、ｑ＊は１である。別の実施形態では、ｑ＊は２である。
一実施形態では、Ｒ３＊およびＲ６＊は両方ともＨである。一実施形態では、Ｒ６＊はＣ１からＣ４のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
一実施形態では、Ｘ＊はＳである。一実施形態では、Ｘ＊はＯである。
一実施形態では、Ｗ＊はＮＲ７＊、例えば、ＮＨである。別の実施形態では、Ｗ＊はＣＲ１３＊Ｒ１４＊、例えば、ＣＨ２である。
一実施形態では、それぞれのＬ＊は、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１からＣ４のハロアルキル、例えば、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＣＦ３から独立して選択される。一実施形態では、ｋ＊は１である。別の実施形態では、ｋ＊は２である。
一実施形態では、当該化合物は、化学式ＩＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体であり、式中、Ｚ＊はＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、
Ａｒ１＊はフェニルであり、
Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ４＊、Ｒ５＊は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであり、
ｎ＊は２であり、
ｐ＊は、０、１、または２であり、
ｑ＊は、０、１、または２であり、
Ｒ３＊およびＲ６＊は、それぞれ独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであり、
Ｘ＊はＯまたはＳであり、
Ｗ＊はＮＲ７＊またはＣＲ１３＊Ｒ１４＊であり、Ｒ７＊、Ｒ１３＊、およびＲ１４＊はそれぞれ独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであり、
Ａｒ２＊はフェニルであり、
それぞれのＬ＊は、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１からＣ４のハロアルキルから独立して選択され、
ｋ＊は、０、１、２、３、４、または５であるか、あるいは、
Ａｒ１＊はフェニルであり、
Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ４＊、Ｒ５＊は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであり、
ｎ＊は２であり、
ｐ＊は、０、１、または２であり、
ｑ＊は、０、１、または２であり、
Ｒ３＊およびＲ６＊は、それぞれ独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであり、
Ｘ＊はＯまたはＳであり、
Ｗ＊はＮＲ７＊またはＣＲ１３＊Ｒ１４＊であり、Ｒ７＊、Ｒ１３＊、およびＲ１４＊はそれぞれ独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであり、
Ａｒ２＊はフェニルであり、
それぞれのＬ＊は、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１からＣ４のハロアルキルから独立して選択され、
ｋ＊は、０、１、２、３、４、または５であるか、あるいは、
一実施形態では、当該化合物は、
別の実施形態では、当該化合物は、
化学式ＩＶ
一実施形態では、化合物、医薬組成物、および神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、その必要があるホストに化学式ＩＶの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む方法が提供される：
一実施形態では、化合物、医薬組成物、および神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、その必要があるホストに化学式ＩＶの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む方法が提供される：
ｋ＊＊は、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＡｒ１＊＊およびＡｒ２＊＊は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｘ＊＊は、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ３＊＊であり、Ｒ３＊＊は、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルであり、
それぞれのＲ１＊＊およびＲ２＊＊は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ６からＣ１２のアラルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ１Ｒ２はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であり得、
ｎ＊＊は、１、２、３、または４であり、
Ｙ＊＊は、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚ＊＊は、ＯＨ、ＮＲ６＊＊Ｒ７＊＊、ＮＲ８＊＊ＳＯ２（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８＊＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ６＊＊Ｒ７＊＊、ＮＲ８＊＊Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８＊＊−ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８＊＊−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６＊＊、Ｒ７＊＊、およびＲ８＊＊は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルであるか、あるいは、
具体的な下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、またはベンゾイミダゾリルである。一実施形態では、Ａｒ２＊＊はフェニルである。別の実施形態では、Ａｒ１＊＊はベンゾイミダゾリルである。具体的な下位実施形態では、Ａｒ２＊＊はフェニルであり、Ａｒ１＊＊はヘテロアリール、例えば、ベンゾイミダゾリルである。一実施形態では、Ａｒ１＊＊はＸ＊＊基が複素環に結合している二環式基である。
一実施形態では、Ｘ＊＊はＳである。一実施形態では、Ｘ＊＊はＯである。一実施形態では、Ｘ＊＊はＮＲ３＊＊、例えば、ＮＨである。
別の具体的な下位実施形態では、Ｌ＊＊は、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｃ１からＣ４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ４）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノである。さらなる下位実施形態では、Ｌ＊＊は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ニトロ、フルオロ、クロロ、またはヒドロキシである。さらなる一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊を置換するＬ＊＊基が１つ、２つ、または３つある。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は１つのフルオロ基で置換される。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は２つのフルオロ基で置換される。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は１つのフルオロ基および１つのクロロ基で置換される。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は１つのクロロ基で置換される。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は２つのクロロ基で置換される。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は１つのメチル基で置換される。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は１つのトリフルオロメチル基で置換される。
一実施形態では、それぞれのＲ１＊＊およびＲ２＊＊は独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。一実施形態では、Ｒ１＊＊およびＲ２＊＊は両方ともＨである。一実施形態では、Ｒ１＊＊またはＲ２＊＊のうち１つはヒドロキシである。一実施形態では、ｎ＊＊は、２、３、または４である。一実施形態では、ｎ＊＊は３である。
一実施形態では、１つのＣＲ１＊＊Ｒ２＊＊はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２である。一実施形態では、（ＣＲ１＊＊Ｒ２＊＊）ｎ＊＊は、
一実施形態では、Ｙ＊＊は、結合、Ｏ、またはＣＨ２である。一実施形態では、Ｙ＊＊はＯである。一下位実施形態では、Ａｒ２＊＊はフェニルであり、４位にてＺ＊＊基で置換される。
一実施形態では、Ｚ＊＊は、ＯＨ、ＮＲ６＊＊Ｒ７＊＊、ＮＲ８＊＊ＳＯ２（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８＊＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ６＊＊Ｒ７＊＊、ＮＲ８＊＊Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８＊＊−ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８＊＊−ジヒドロイミダゾールである。一下位実施形態では、Ａｒ２＊＊はフェニルであり、４位にてＺ＊＊基で置換される。一実施形態では、
別の下位実施形態では、Ｚ＊＊はＮＲ８＊＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ６＊＊Ｒ７＊＊であるか、あるいは、
一実施形態では、当該化合物は、化学式ＩＶの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体であり、式中、Ｌ＊＊は、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｃ１からＣ４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ４）−アルキル、Ｃ１からＣ４のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはニトロであり、
ｋ＊＊は、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒ１＊＊は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、またはベンゾイミダゾリルから成る群から選択され、
Ａｒ２＊＊はフェニルであり、
Ｘ＊＊はＳであり、
それぞれのＲ１＊＊およびＲ２＊＊は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、またはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＣＲ１＊＊Ｒ２＊＊はＣ＝Ｏであり、
ｎ＊＊は、２、３、または４であり、
Ｙ＊＊はＯであり、
Ｚ＊＊は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６＊＊Ｒ７＊＊、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨ−ジヒドロチアゾール、またはＮＨ−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６＊＊およびＲ７＊＊は、独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいは、
ｋ＊＊は、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒ１＊＊は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、またはベンゾイミダゾリルから成る群から選択され、
Ａｒ２＊＊はフェニルであり、
Ｘ＊＊はＳであり、
それぞれのＲ１＊＊およびＲ２＊＊は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、またはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいはＣＲ１＊＊Ｒ２＊＊はＣ＝Ｏであり、
ｎ＊＊は、２、３、または４であり、
Ｙ＊＊はＯであり、
Ｚ＊＊は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６＊＊Ｒ７＊＊、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ４のアルキル）、ＮＨ−ジヒドロチアゾール、またはＮＨ−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６＊＊およびＲ７＊＊は、独立してＨまたはＣ１からＣ４のアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９＊＊はＨまたはＣ１からＣ４のアルキルである。
一実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、当該化合物は、
一実施形態では、当該化合物は、
別の実施形態では、当該化合物は、
別の実施形態では、当該化合物は表１６から選択される。
化学式Ｖ
一実施形態では、化合物、医薬組成物、および神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、その必要がある患者に化学式Ｖの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む方法が提供される：
一実施形態では、化合物、医薬組成物、および神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、その必要がある患者に化学式Ｖの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む方法が提供される：
Ｗ’は結合またはＣ１からＣ４のアルキルであり、
Ｗ’’は、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｃ１からＣ４のヒドロキシアルキル、Ｃ１からＣ４のハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）−Ｃ１からＣ４のアルキルであり、
Ｙ’は、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、およびＮから選択され、
Ａｒ’は、随意に０個から３個のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の芳香族または非芳香族のシクロアルキルであり、
Ａｒ’’は、随意に０個から３個のヘテロ原子を含み得る芳香族または非芳香族のシクロアルキルであり、
Ｚ’はＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、それぞれのＲは、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルから独立に選択されるか、あるいは、Ａｒ’’−Ｚ’は互いに結合して、
一実施形態では、Ａｒ’は（Ｌ’）ｋ’によって置換され、それぞれのＬ’は独立して、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、アルカリール、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは２つのＬ基がＡｒ’と結合して、ジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してもよく、ｋ’は１、２、３、４、または５である。
一実施形態では、Ｂ’は、
一実施形態では、Ｗ’は結合である。別の実施形態では、Ｗ’はＣ１からＣ４のアルキル、例えば、メチレン、エチレン、またはプロピレンである。具体的な下位実施形態では、Ｗ’はＣＨ２である。
一実施形態では、Ｗ’’はＣ１からＣ４のアルキル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、メチルプロピレン、またはブチレンである。別の実施形態では、Ｗ’’はＣ１からＣ４のヒドロキシアルキル、例えば、ヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレン、またはヒドロキシプロピレンである。具体的な下位実施形態では、Ｗ’’は−ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｗ’’はＣ１からＣ４のハロアルキル、例えば、フルオロエチレン、フルオロプロピレン、クロロエチレン、またはクロロプロピレンである。別の実施形態では、Ｗ’’はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１からＣ４のアルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
一実施形態では、Ａｒ’は芳香族シクロアルキル、例えば、フェニルである。別の実施形態では、Ａｒ’は非芳香族シクロアルキル、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。別の実施形態では、Ａｒ’は１個から３個のヘテロ原子を含む芳香族シクロアルキル、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンである。ヘテロ原子としては、Ｎ、Ｓ、およびＯが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、Ａｒ’は１個から３個のヘテロ原子を含む非芳香族シクロアルキル、例えば、ピロリジン、ピロリン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン、またはジオキサンである。別の実施形態では、Ａｒ’は１個のヘテロ原子を含む芳香族シクロアルキルまたは非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’は２個のヘテロ原子を含む芳香族シクロアルキルまたは非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’は３個のヘテロ原子を含む芳香族シクロアルキルまたは非芳香族シクロアルキルである。
一実施形態では、Ａｒ’’は芳香族シクロアルキル、例えば、フェニルである。別の実施形態では、Ａｒ’’は非芳香族シクロアルキル、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。別の実施形態では、Ａｒ’’は１個から３個のヘテロ原子を含む芳香族シクロアルキル、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンである。別の実施形態では、Ａｒ’’は１個から３個のヘテロ原子を含む非芳香族シクロアルキル、例えば、ピロリジン、ピロリン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン、またはジオキサンである。別の実施形態では、Ａｒ’’は１個のヘテロ原子を含む芳香族シクロアルキルまたは非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’’は２個のヘテロ原子を含む芳香族シクロアルキルまたは非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’’は３個のヘテロ原子を含む芳香族シクロアルキルまたは非芳香族シクロアルキルである。
一実施形態では、Ｚ’はＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
別の実施形態では、ＺおよびＡｒ’’は互いに結合して、
一実施形態では、それぞれのＬ’は独立して、ハロ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＣ１からＣ６のハロアルキルである。具体的な下位実施形態では、Ａｒ’は少なくとも１つのＬ’を有する。具体的な下位実施形態では、Ａｒ’はフェニルであり、１つのＬ’がパラ位にある１つ以上のＬ’基で置換される。具体的な実施形態では、少なくとも１つのＬ’がハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。具体的な下位実施形態では、少なくとも２つのＬ’がハロであり、同一または異なり得る。別の実施形態では、少なくとも１つのＬ’がＣ１からＣ６のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、またはヘキシルである。別の実施形態では、少なくとも１つのＬ’がＣ１からＣ６のハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルである。
一実施形態では、Ａｒ’は非置換である。別の実施形態では、ｋ’は１である。一下位実施形態では、ｋ’が１であり、Ａｒ’がフェニルである場合、Ｌ’はパラ位にある。別の実施形態では、ｋ’は２である。一下位実施形態では、ｋ’が２であり、Ａｒ’がフェニルである場合、１つのＬ’はパラ位にあり、１つのＬ’はメタ位にある。別の実施形態では、ｋ’は３である。別の実施形態では、ｋ’は４である。別の実施形態では、ｋ’は５である。
一実施形態では、当該化合物は、
エナンチオマー
特定の実施形態では、化合物はエナンチオマーとして存在する。一実施形態では、化合物はエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物として提供される。具体的な実施形態では、化合物はラセミ体の混合物として存在する。エナンチオマーはＲまたはＳのような、キラル中心の立体配置により命名することができる。特定の実施形態では、化合物はＲ−およびＳ−エナンチオマーのラセミ混合物として存在する。特定の実施形態では、化合物は２つのエナンチオマーの混合物として存在する。一実施形態では、混合物はＲのエナンチオマー過剰率を有する。一実施形態では、混合物はＳのエナンチオマー過剰率を有する。特定の他の実施形態では、化合物はＲ−またはＳ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率内である。エナンチオマー過剰率は単一のエナンチオマーにおいて５１％以上であってよく、例えば、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上である。このエナンチオマー過剰率はＲエナンチオマーにおいて５１％以上であってよく、例えば、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上である。このエナンチオマー過剰率はＳエナンチオマーにおいて５１％またはそれ以上であってよく、例えば、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上である。
特定の実施形態では、化合物はエナンチオマーとして存在する。一実施形態では、化合物はエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物として提供される。具体的な実施形態では、化合物はラセミ体の混合物として存在する。エナンチオマーはＲまたはＳのような、キラル中心の立体配置により命名することができる。特定の実施形態では、化合物はＲ−およびＳ−エナンチオマーのラセミ混合物として存在する。特定の実施形態では、化合物は２つのエナンチオマーの混合物として存在する。一実施形態では、混合物はＲのエナンチオマー過剰率を有する。一実施形態では、混合物はＳのエナンチオマー過剰率を有する。特定の他の実施形態では、化合物はＲ−またはＳ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率内である。エナンチオマー過剰率は単一のエナンチオマーにおいて５１％以上であってよく、例えば、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上である。このエナンチオマー過剰率はＲエナンチオマーにおいて５１％以上であってよく、例えば、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上である。このエナンチオマー過剰率はＳエナンチオマーにおいて５１％またはそれ以上であってよく、例えば、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上である。
他の実施形態では、この化合物は実質的に単一のエナンチオマーでの形態である。いくつかの実施形態では、この化合物は実質的にＲエナンチオマーの形態で存在する。いくつかの実施形態では、この化合物は実質的にＳエナンチオマーでの形態で存在する。「実質的に単一のエナンチオマーでの形態」という表現は、単一のエナンチオマーでの形態が少なくとも７０％以上であることを意味し、例えばＲまたはＳエナンチオマーのどちらかにおいて７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上で存在することを意味する。
エナンチオマーは、エナンチオマーが偏光面を回転させる方向によって命名されうる。光が進んでいる向きにいる観測者から見ると、時計回りにエナンチオマーが光を回転させる場合、この異性体は（＋）に分類される。反時計回りに光を回転させる場合、この異性体は（−）に分類される。特定の実施形態では、この化合物は（＋）および（−）異性体のラセミ混合物として存在する。特定の実施形態では、この化合物は２つの異性体の混合物として存在する。一実施形態では、この混合物は（＋）過剰である。一実施形態では、混合物は（−）過剰である。特定の他の実施形態では、化合物は（＋）または（−）過剰である。異性体過剰率は、（＋）異性体において５１％以上であってよく、例えば、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上である。このエナンチオマー過剰率は、（−）異性体において５１％以上であってよく、例えば、（−）異性体において５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上である。
他の実施形態では、この化合物は実質的に単一の光学異性体での形態である。いくつかの実施形態では、この化合物は実質的に（＋）異性体の形態で存在する。他の実施形態では、この化合物は実質的に（−）異性体の形態で存在する。「実質的に単一の光学異性体の形態である」という表現は、単一の異性体での形態が少なくとも７０％以上であることを意味し、例えば（＋）または（−）異性体のどちらかにおいて７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上で存在することを意味する。
定義
特定の用語が、ある範囲（すなわち、Ｃ１−４アルキル）として定義されるときはいつでも、この範囲は独立してこの範囲のそれぞれの要素を指す。非限定的な例として、Ｃ１−４アルキルは、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキルを意味する。同様に、１つまたは複数の置換基は、「ある群から独立して選択された」とみなされるとき、これはそれぞれの置換基がその群の任意の要素でありえることを意味し、そして、これらの群の任意の組み合わせは、この群から分離される。例えば、Ｒ１およびＲ２はＸ、ＹおよびＺから独立して選択される場合、この分離性は、Ｒ１はＸおよびＲ２はＸであり、Ｒ１はＸおよびＲ２はＹであり、Ｒ１はＸおよびＲ２はＺであり、Ｒ１はＹおよびＲ２はＸであり、Ｒ１はＹおよびＲ２はＹであり、Ｒ１はＹおよびＲ２はＺであり、Ｒ１はＺおよびＲ２はＸであり、Ｒ１はＺおよびＲ２はＹであり、およびＲ１はＺおよびＲ２はＺである群を含む。
特定の用語が、ある範囲（すなわち、Ｃ１−４アルキル）として定義されるときはいつでも、この範囲は独立してこの範囲のそれぞれの要素を指す。非限定的な例として、Ｃ１−４アルキルは、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキルを意味する。同様に、１つまたは複数の置換基は、「ある群から独立して選択された」とみなされるとき、これはそれぞれの置換基がその群の任意の要素でありえることを意味し、そして、これらの群の任意の組み合わせは、この群から分離される。例えば、Ｒ１およびＲ２はＸ、ＹおよびＺから独立して選択される場合、この分離性は、Ｒ１はＸおよびＲ２はＸであり、Ｒ１はＸおよびＲ２はＹであり、Ｒ１はＸおよびＲ２はＺであり、Ｒ１はＹおよびＲ２はＸであり、Ｒ１はＹおよびＲ２はＹであり、Ｒ１はＹおよびＲ２はＺであり、Ｒ１はＺおよびＲ２はＸであり、Ｒ１はＺおよびＲ２はＹであり、およびＲ１はＺおよびＲ２はＺである群を含む。
ここで用いられる「アルキル」という用語は、他に特定されない限り、置換または非置換の、飽和された、直鎖、分枝または環状の（シクロアルキルとして同定されるものも）、第一級、第二級または第三級の炭化水素であり、限定されるものではないが、Ｃ１からＣ６の上記炭化水素が含まれる。アルキル基の説明的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロブチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびシクロヘキシルである。他に特定されない限り、アルキル基は、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシロキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、チオエーテル、オキシム、またはこの化合物の薬理学的な活性を阻害しない他の実行可能な官能基のいずれか、必要により保護されていないあるいは保護されている官能基、からなる群から選択される部分で非置換または置換され、これらは当業者によって知られており、例えば、Greene, ら, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 2002に教授されている。特定の実施形態では、アルキルは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、複素環、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｈまたはアルキル）、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｈまたはアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、シアノ、アルケニル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、複素環の、ヘテロアリール、アリール、アミノアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２および／またはＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２により随意に置換されてもよい。
ここで用いられる「シクロアルキル」という用語は、他に特定されない限り、置換または非置換、飽和の環状炭化水素を指すが限定されるものではなく、Ｃ３からＣ１２の上記炭化水素を含む。シクロアルキル基の説明的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。他に特定されない限り、シクロアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシロキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリロキシ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、チオエーテル、オキシム、またはこの化合物の薬理学的な活性を阻害しない他の実行可能な官能基のいずれか、必要により保護されていないあるいは保護されている官能基、からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されていなくても置換されてもよく、これらは当業者によって知られており、例えば、Greeneら, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 2002に教授されている。特定の実施形態では、シクロアルキルは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、複素環、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｈまたはアルキル）、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｈまたはアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、シアノ、アルケニル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、複素環の、ヘテロアリール、アリール、アミノアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２および／または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２により随意に置換されてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロを指す。
「複素環の」という用語は、環中に酸素、硫黄、窒素またはリンのようなヘテロ原子が少なくとも１つのある非芳香環または芳香環を指す。「ヘテロアリール」または「芳香族複素環の」という用語は、芳香環に少なくとも１つの硫黄、酸素、窒素またはリンを含む芳香環を指す。ヘテロアリールおよび複素環基の非限定的な例は、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ハイポキサンチニル、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−チアゾール、１，２，４−チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、またはピリダジン、プテリジニル、アジリジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサジラン、フェナジン、フェノチアジン、モルフォリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ハイポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６−アザピリミジン、２−メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ５−アルキルピリミジン、Ｎ５−ベンジルピリミジン、Ｎ５−ハロピリミジン、Ｎ５−ビニルピリミジン、Ｎ５−アセチレンピリミジン、Ｎ５−アシルピリミジン、Ｎ５−ヒドロキシアルキルプリン、およびＮ６−チオアルキルプリンおよびイソオキサゾリルを含む。芳香族複素環または複素環の基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコシキ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択される１つまたは複数の置換基によって、随意に置換されうる。該芳香族複素環は、所望によって、部分的にあるいは全体的に水素化されてもよい。非限定的な例は、ジヒドロピリジンおよびテトラヒドロベンズイミダゾールが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、複素環、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｈまたはアルキル）、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｈまたはアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、シアノ、アルケニル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、複素環の、ヘテロアリール、アリール、アミノアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、および／または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２により随意に置換されてもよい。ヘテロアリール基上の機能的な酸素および窒素の基は、必要によりあるいは所望により保護されてもよい。適切な保護基は当業者によって知られており、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アセチルおよびプロピオニルのようなアシル基、メタンスルホニル、およびｐ−トリスルホニルを含む。
「アリール」という用語は、他に特定されない限り、フェニル、ビフェニル、またはナフチルを含む芳香環をベースとした炭素を指す。アリール基は、保護されていないあるいは必要によって保護されるヒドロキシル、アシル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリロキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩からなる群から選択される１つまたは複数の部分で随意に置換され得、それは当業者に知られており、例えば、Greene, ら, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 2002に教授されている。特定の実施形態では、アリール基は、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、複素環、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｈまたはアルキル）、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｈまたはアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、シアノ、アルケニル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、複素環の、ヘテロアリール、アリール、アミノアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２および／または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２により随意に置換される。
「アラルキル」という用語は、他に特定されない限り、上記に定義したアルキル基を介して分子に結合された上記に定義したアリール基を指す。
「アルカリール基」という用語は、他に特定されない限り、上記に定義したアリール基を介して分子に結合された上記に定義したアルキル基を指す。アシロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アミドアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、スルホンアミドアルキル、スルホニルアルキル、およびチオアルキルのような他の基は、同じ規則で命名される。
「アルコキシ」という用語は、他に特定されない限り、−Ｏ−アルキルの構造の部分を指し、そこでアルキルは上記のように定義される。
「アシル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’または「アルキル−オキシ」基を指し、そこでＲ’はアルキル、アリール、アルカリールまたはアラルキル基、あるいは置換されたアルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリールである。
「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する一価の、分枝していないあるいは分枝した炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、他の不飽和基と非結合もしくは結合することができる。適切なアルケニル基は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル基に限定されるものではないが、ビニル、アリール、ブテニル、ペンテニル、ヘキシニル、ブタンジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブタン）−ペンテニルなどの基が含まれる。あるアルケニル基は、１つまたは２つの適切な置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。
「カルボニル」という用語は、酸素原子と二重結合した炭素原子、すなわち−Ｃ＝Ｏで構成された官能基を指す。同様に、Ｃ（Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）は、カルボニル基を指す。
「アミノ」という用語は−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２を指す。
「チオ」という用語は硫黄基の存在を示す。チオ−という前置詞は、化学薬品に添加された少なくとも１つの余分な硫黄原子が存在することを意味する。「チオ−」という前置詞は、化合物中の酸素原子が硫黄原子によって置き換わっていることを意味する化合物の名前の前に置かれてもよい。典型的に、用語「チオール」が−ＳＨの存在を示すことに用いられる一方で、水素原子が不適切に設計されて、硫黄原子は不適切なバランスのラジカルを有することになる場合、その他の示唆が無い限り、「チオ」および「チオール」という用語は互換的に用いられる。
「アミド」という用語は、（Ｈまたはアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基を示す。
「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ末端基を命名する。
「スルホニル」という用語は、硫黄および酸素の間に２つの二重結合がある一般式（Ｈまたはアルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｈまたはアルキル’）の有機ラジカルを示す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の所望の生物学的活性を保持する塩または複合体を指し、最小限の望まれない毒物学的効果を示す。そのような塩の非限定的な例は、（ａ）無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、など）と形成される酸付加塩、および、塩は酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸のような有機酸と形成される塩、（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム、などのような金属陽イオンまたはアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、またはエチレンジアミンから形成される陽イオンと形成される塩基付加塩、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、例えば、タンニン酸亜鉛塩などである。この定義には当業者に知られている薬学的に許容される第四級の塩もまた含まれ、特異的には、式−ＮＲ＋Ａ−の第四級アンモニウム塩を含み、式中、ＲはＨまたはアルキルであり、Ａは塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸またはカルボン酸（安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、ベンジロン酸、およびジフェニル酢酸など）を含む対イオンである。
ここで用いられ、他に定義されない限り、「保護された」という用語は、さらに反応を防止するためまたは他の目的のために酸素、窒素、またはリン原子に添加された基を指す。幅広い態様な酸素および窒素保護基は、有機合成の分野の当業者に知られている。
上述およびここに言及された基の多様であり可能な光学異性体は、他に特定されない限り、個々の用語および例の意味の範囲内であることを理解されたい。説明的な例として、「１−メチル−ブチル」は（Ｒ）および（Ｓ）体で存在し、従って、他に特定されない限り、（Ｒ）−１−メチル−ブチルおよび（Ｓ）−１−メチル−ブチルの両方が「１−メチル−ブチル」の用語によって網羅される。
使用方法
ここに記載される化合物は、一般的に、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因する神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかんおよび他の神経性事象または神経変性の治療に用いられる。有効量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、あるいは、それらの医薬組成物を、それらを必要とするホストに投与することを含む、ＮＭＤＡ受容体活性に起因する神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、および他の神経性事象または神経変性の治療のための方法が提供される。特定の実施形態では、この化合物は式ＩまたはＶ、あるいはそれらの塩またはエステルである。
ここに記載される化合物は、一般的に、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因する神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかんおよび他の神経性事象または神経変性の治療に用いられる。有効量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、あるいは、それらの医薬組成物を、それらを必要とするホストに投与することを含む、ＮＭＤＡ受容体活性に起因する神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、および他の神経性事象または神経変性の治療のための方法が提供される。特定の実施形態では、この化合物は式ＩまたはＶ、あるいはそれらの塩またはエステルである。
一実施形態では、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因する神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、および他の神経性事象または神経変性の、式Ｉの神経保護因子の投与を含む治療方法が提供される。ここに記載された化合物からなる組成物および方法は、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因する神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、および他の神経性事象または神経変性の治療に有効である。一実施形態では、この方法は、神経障害性疼痛の治療に有効である。他の実施形態では、この方法は、ＮＭＤＡ受容体遮断薬を用いた治療に応答する技術として知られているパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、およびその他の神経変性状態の患者に神経変性を予防するのに有効である。
本発明の化合物は、一般的に、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因する神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、および他の神経性事象または神経変性の危険性のある、あるいは罹患したホストに投与することができる。特定の実施形態では、この化合物は、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因する神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、および他の神経性事象または神経変性の治療または予防のために投与される。
本発明の付加的な態様では、ここに記載された方法または過程に従って選択された化合物を投与することによって患者を治療する方法が提供される。低下したｐＨ（ｐＨ７．６以下）の範囲に誘導された任意の疾病、状態または疾患は、ここに記載された方法に従って治療されることができる。
ここに記載されたあるＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、通常より低いｐＨを有する組織中で活性を増強している。この組織は脳組織でありうる。特定の実施形態では、低下したｐＨは脳卒中、外傷性脳損傷、心臓手術中に起こる全虚血などの全虚血、呼吸停止によって起こる低酸素を含む低酸素、前子癇、脊髄損傷、てんかん、てんかん重積症、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、慢性痛、血管認知症およびグリオーマ腫瘍に起因する低酸素のような病理学的状態が原因である。腫瘍は酸性環境を生じるため、低ｐＨにより活性化される薬剤は、腫瘍の部位でのみ活性が増強されるため、腫瘍の成長を遅くすることに有効である。いくつかの実施形態では、この化合物は腫瘍成長の治療に有効である。特定の実施形態では、化合物は腫瘍塊を減少させる。一実施形態では、化合物は脳または脊髄組織の酸性化を含む神経性事象の治療または予防に有効である。他の実施形態では、本発明のＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、脳卒中および頭部外傷の治療および危険性のある患者のための予防薬としてのどちらにも有効である。脳卒中の間の虚血組織によって生じる酸は、ここに記載された神経保護因子の活性化のスイッチとして利用される。このように、これらの部位で薬剤は活性が低くなるため、副作用は、効果のない組織では最小化される。これらの化合物は脳卒中および頭部外傷に関連した神経死の量が減少するように用いることができる。それらは、慢性的に、てんかんあるいは脳卒中または頭部外傷の危険性のある個々に、危険性の高い心臓／脳手術の手術前などに、後の治療のための絶好のタイミングを長くするために、投与されてもよい。
一実施形態では、ここに記載された化合物の投与によりｐＨが低下したことによる虚血または興奮毒性のカスケードの進行の減弱方法を提供する。加えて、ここに記載された過程または方法に従って選択された化合物を投与することによりｐＨを低下させたことに関連して、梗塞の量が減少する方法を提供する。さらに、ここに記載された過程または方法に従って選択された化合物を投与することによりｐＨを低下させたことに関連して、細胞死が減少する方法を提供する。さらに、ここに記載された過程または方法に従って選択された化合物を投与することによりｐＨを低下させたことに関連して、虚血現象に関連した行動の欠陥を減少する方法を提供する。
本発明の付加的な態様において、ここに記載された化合物または組成物の投与によってそれを必要とする患者の治療方法を提供する。低ｐＨで誘導される任意の疾病、状態もしくは疾患は、ここに記載された方法に従って治療することができる。
一実施形態では、ここに記載された化合物または組成物の投与によって、虚血性損傷または低酸素の患者を治療すること、虚血性損傷または低酸素に関連した神経性の毒性の予防または治療する方法に提供する。一実施形態では、この虚血性損傷は脳卒中である。他の具体的な実施形態では、虚血性損傷はくも膜下出血後の血管けいれんである。他の実施形態では、虚血性損傷は、限定されるものではないが、下記の１つから選択される：外傷性脳損傷、バイパス手術後の認知障害、頸動脈血管形成術後の認知障害、および／または低体温循環性停止による新生児虚血。
他の実施形態では、ここに記載された化合物または組成物を投与することによって、神経障害性疼痛もしくは関連した疾患の患者を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、神経障害性疼痛または関連した疾患は、限定されるものではないが、末梢性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢性神経障害、化学療法誘導性神経障害性疼痛、がん神経障害性疼痛、神経障害性腰痛、ＨＩＶ神経障害性疼痛、三叉神経痛、および／または中枢性脳卒中後疼痛を含む群から選択され得る。
他の実施形態では、ここに記載された方法または過程に従って選択された化合物を投与することにより脳腫瘍の患者の治療方法を提供する。さらなる実施形態では、ここに記載された方法または過程に従って選択された化合物を投与することによって神経変性疾病の患者の治療方法を提供する。一実施形態では、神経変性疾病はパーキンソン病であってもよい。他の実施形態では、神経変性疾病はアルツハイマー病、ハンチントン病、および／または筋委縮性側索硬化症であってもよい。
さらに、ここに記載された方法または過程に従って選択された化合物は、ここに記載されたこれらのような疾病もしくは神経性疾患などに対して予防的に予防または保護するために用いることができる。一実施形態では、遺伝子的疾病などの虚血現象のための要因を備えた患者は、ここに記載された方法および化合物で予防的に治療することができる。他の実施形態では、血管けいれんを示す患者は、ここに記載された方法および化合物で病理学的に治療することができる。さらなる実施形態では、心臓バイパス手術後の患者は、ここに記載された方法および化合物で予防的に治療することができる。
一実施形態では、ここに記載された方法または過程に従って選択された化合物を投与することによって、虚血性損傷または低酸素症の患者を治療する、あるいは、虚血性外傷または低酸素症に関連する神経性毒性を予防または治療する方法を提供する。一実施形態では、虚血性外傷は脳卒中であってよい。他の実施形態では、虚血性外傷は、限定されないが、以下から選択されてもよい：外傷性脳損傷、バイパス手術後の認知障害、頸動脈血管形成後の認知障害、および／または、低体温循環停止による新生児虚血。
他の特定の実施形態では、虚血性損傷はくも膜下出血後の血管けいれんである。くも膜下出血は、血液がくも膜、脳を覆っている膜の真下に集まる、正常でない状態を指す。この領域は、くも膜下腔と呼ばれ、通常は脳脊髄液を含んでいる。くも膜下腔中の血液の貯留およびその結果として血管の血管けいれんは、脳卒中、てんかん発作、およびその他の合併症を導く。ここに記載された方法および化合物はくも膜下出血を経験した患者の治療に用いることができる。一実施形態では、ここに記載された方法および化合物は、くも膜下出血、例えば、脳卒中、および／またはくも膜下出血に起因する虚血を含んだ毒性効果を制限して用いることができる。具体的な実施形態では、ここに記載された方法および化合物は、外傷性くも膜下出血の患者の治療に用いることができる。一実施形態において、外傷性くも膜下出血は、頭部外傷によって起こる。他の実施形態では、患者は自然発症のくも膜下出血を有することができる。
他の実施形態では、方法はここに記載された方法または過程に従って選択された化合物を投与することによって、神経障害性疼痛もしくは関連した疾患の患者を治療することを提供する。特定の実施形態では、神経障害性疼痛または関連した疾患は、限られるものではないが、末梢性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢性神経障害、化学療法誘導性神経障害性疼痛、がん神経障害性疼痛、神経障害性腰痛、ＨＩＶ神経障害性疼痛、三叉神経痛、および／または中枢性脳卒中後疼痛を含む群から選択されてもよい。
神経障害性疼痛は、異所的に発生する信号、しばしば末梢や中枢神経系における病理学的過程による侵害性の現象が起こることの欠如に関連している。この機能障害は、アロディニア、痛覚過敏、断続性知覚異常、および自発性熱傷、銃撃、穿刺、発作性または電気的感覚、知覚異常、痛覚過敏または／または感覚異常のような一般的な症状に関連していてもよく、それらはここに記載した化合物および方法によって治療することもできる。
さらに、ここに記載された化合物および方法は、外傷性、虚血性に限られるものではないが、含む末梢および中枢神経系の病理学的な現象に起因する神経障害性疼痛、限られるものではないが、感染または内分泌学的な疾病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、アミロイド症、アミロイド多発神経障害（原発性および家族性）、モノクローナルタンパク質に伴う神経障害、血管炎性ニューロパチー、ＨＩＶ感染、帯状疱疹−−帯状疱疹および／または帯状疱疹後神経痛を含む感染または代謝のもしくは毒性の疾病の進行、ギラン−バレー症候群に伴う神経障害、ファブリー病に伴う神経障害、解剖学的異常による捕捉、三叉神経性病および、ＣＮＳ神経痛、悪性腫瘍、炎症性状態または自己免疫性疾患、限られるものではないが、脱髄炎症性疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群を含む、および原因不明の遠位性小線維神経障害に限られないが、これを含む原因不明の原因の治療に用いることができる。ここに記載された方法および組成物に従って治療できる神経障害性疼痛の他の原因は、限られるものではないが、毒または薬剤（ヒ素、タリウム、アルコール、ビンクリスチン、シスプラチンおよびジデオキシヌクレオチドなど）の曝露、食事性または吸収異常、免疫性グロブリン血症、遺伝性異常および切断（乳房切断術を含む）を含む。神経障害性疼痛は、神経根障害および手根管症候群のような、神経線維の圧迫から結果として生じてもよい。
他の実施形態では、ここに記載された方法または過程に従って選択された化合物を投与することにより脳腫瘍の患者の治療方法を提供する。さらなる実施例では、ここに記載された方法または過程に従って選択された化合物を投与することによって神経変性疾病の患者の治療方法を提供する。一実施形態では、神経変性疾病はパーキンソン病であってもよい。他の実施形態では、神経変性疾病はアルツハイマー病、ハンチントン病、および／または筋委縮性側索硬化症であってもよい。
他の実施形態では、ここに与えられる方法は、ここに記載されたような疾病または神経性事象に対して予防または保護するために用いることができる。一実施形態では、遺伝的素因のような、虚血現象の素因のある患者は、ここに記載された方法および化合物によって予防的に治療することができる。他の実施形態では、血管けいれんを示す患者は、ここに記載された方法および化合物によって予防的に治療することができる。さらなる実施形態では、心臓バイパス手術を受けた患者は、ここに記載された方法および化合物によって予防的に治療することができる。
加えて、ここに記載された方法または過程に従って選択された化合物を投与することにより、下記の疾病または神経性現象の治療方法を提供され、限られるものではないが、慢性神経障害、慢性痛症候群、糖尿病性神経痛に限られるものではないが、虚血、一過性または持続性の血管閉塞症、てんかん、拡延性抑制、下肢静止不能症候群、低炭酸症、過炭酸症、糖尿病性ケトアシドーシス、胎児性窒息、脊髄損傷、外傷性脳損傷、てんかん重積症、てんかん、低酸素症、出生時低酸素症、脳震盪、片頭痛、低炭酸症、過換気症、乳酸アシドーシス、出産中胎児性窒息、脳グリオーマ、および／または網膜症を含む。
さらにここに記載された特性が存在する化合物の有効量を投与することによるｐＨの低下に関連した虚血、低酸素または興奮毒性のカスケードの進行を減弱する方法が提供される。加えて、ここに記載された特性の存在する化合物を投与することによるｐＨの低下に関連した梗塞の量を減少させる方法が提供される。さらに、ここに記載された特性が存在する化合物を投与することによるｐＨの低下に関連した細胞死を減少させる方法が提供される。さらに、ここに記載された特性の存在する化合物を投与することによるｐＨの低下に関連した虚血現象に関連した行動の欠陥を減少させる方法が提供される。
一実施形態では、本発明の化合物の使用は、神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびその他の神経性事象またはＮＭＤＡ受容体活性化に起因する神経変性の症状を減少させる。
副作用
ここに記載された方法および過程の付加的な態様において、化合物は実質的な有毒なおよび／または精神病性の副作用を示さない。有毒な副作用は、限られるものではないが、扇動、幻覚、錯乱、昏迷、妄想性障害、せん妄、精神異常発現性様症状、ロータッド機能障害、アンフェタミン様常同行動、常同症、精神障害性記憶障害、運動機能障害、抗不安性効果、血圧上昇、血圧降下、脈拍上昇、脈拍低下、血液学的異常、心電図（ＥＣＧ）異常、心毒性、心悸亢進、運動刺激、精神運動機能、気分変動、短期記憶欠損、長期記憶欠損、覚醒、鎮静、錐体外路副作用、心室性頻脈を含む。心臓再分極、運動失調、認識欠乏、および／または統合失調症様症状。
ここに記載された方法および過程の付加的な態様において、化合物は実質的な有毒なおよび／または精神病性の副作用を示さない。有毒な副作用は、限られるものではないが、扇動、幻覚、錯乱、昏迷、妄想性障害、せん妄、精神異常発現性様症状、ロータッド機能障害、アンフェタミン様常同行動、常同症、精神障害性記憶障害、運動機能障害、抗不安性効果、血圧上昇、血圧降下、脈拍上昇、脈拍低下、血液学的異常、心電図（ＥＣＧ）異常、心毒性、心悸亢進、運動刺激、精神運動機能、気分変動、短期記憶欠損、長期記憶欠損、覚醒、鎮静、錐体外路副作用、心室性頻脈を含む。心臓再分極、運動失調、認識欠乏、および／または統合失調症様症状。
一実施形態では、化合物は選択的なＮＭＤＡ受容体遮断薬である。脳全体のＮＭＤＡ受容体の一般の遮断は、運動失調、記憶障害、幻覚およびその他の神経性問題のように、有害な効果を引き起こす。ここに提供される化合物は、ＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体を選択的に阻害することができ、ＮＲ２ＡまたはＮＲ２Ｄを含む受容体に対して様々な活性を有し、さらにＮＭＤＡ受容体ファミリー（ＮＲ２Ｃ、ＮＲ３ＡおよびＮＲ３Ｂ）の他のメンバーに選択的であってもよい。一実施形態では、化合物はＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｃ、ＮＲ２Ｄ、ＮＲ３Ａ、および／またはＮＲ３Ｂに選択的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬であってよく、治療上の濃度において他の受容体またはイオンチャネルに相互作用しない。一実施形態では、化合物は選択的NR1/NR2A NMDA受容体および／またはNR1/NR2B NMDA受容体拮抗薬である。１つの具体的な実施例では、化合物は、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットに結合することができる。他の具体的な実施形態では、化合物はＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットに対して選択的である。一実施形態では、化合物はＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸結合部位の拮抗薬ではない。他の実施形態では、化合物はＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位の拮抗薬ではない。
ここに記載された過程および方法によって選択または同定される化合物は、一般的にＮＭＤＡ受容体拮抗薬の他の分類に関連した実質的な副作用を回避する。一実施形態では、そのような化合物は実質的にグルタミン酸結合部位のＮＭＤＡ拮抗薬に関連した副作用を示さず、セルフォテル、D-CPPene(SDZ EAA 494)およびAR-R15896AR (ARL 15896AR)などであり、扇動、幻覚、錯乱および昏迷(Davisら (2000) Stroke 31(2):347-354; Dienerら (2002), J Neurol 249(5):561-568)、妄想性障害およびせん妄(Grottaら (1995), J Intern Med 237:89-94)、精神異常発現性様症状(Loscherら (1998), Neurosci Lett 240(1):33-36)、貧治癒率(Dawsonら (2001), Brain Res 892(2):344-350)、アンホテリシン様常同行動(Potschkaら (1999), Eur J Pharmacol 374(2):175-187)を含む。他の実施形態では、そのような化合物は、グリシン部位のＮＭＤＡ受容体に関連した副作用を示さず、ＨＡ−９６６、Ｌ−７０１、３２４、ｄ−シクロセリン、ＣＧＰ−４０１１６、およびACEA 1021などであり、重大な記憶障害および運動障害(Wlaz, P (1998), Brain Res Bull 46(6):535-540)を含む。さらに特定の実施形態では、そのような化合物はＮＭＤＡ高親和性受容体チャネル遮断薬の副作用を示さず、ＭＫ−８０１およびケタミンなどであり、精神障害様効果(Hoffman, D C (1992), J Neural Transm Gen Sect 89:1-10)、認知障害（自由想起の減衰、記憶認識、および注意；Malhotraら (1996), Neuropsychopharmacology 14:301-307）、統合失調様症状(Krystalら (1994), Arch Gen Psychiatry 51:199-214; Lahtiら (2001), Neuropsychopharmacology 25:455-467)、および運動亢進および常同性増加(Fordら (1989) Physiology and behavior 46: 755 -758)を含む。
更なる付加的なあるいは代替的な実施形態では、化合物は少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも３０：１、少なくとも４０：１、少なくとも５０：１、少なくとも７５：１、少なくとも１００：１または少なくとも１０００：１と同等あるいはそれ以上の治療係数を有する。この治療係数は、治療応答を生じるために必要な投与量に対する毒性または致死効果を生じるのに必要な投与量の比率によって定義されてもよい。それは、半中毒量（グループの５０％が薬剤の有害な効果を表す濃度）と半有効量（特定の規則において薬剤に反応する集団の５０％の薬用量）との間の比率である。治療係数が高くなると、薬剤の安全性はより高まると考えられる。単純に有益な効果を引き起こす投与量の毒性応答を引き起こす高濃度をとることができると考えられる。
化合物の副作用特性は、当業者に知られている任意の方法によっても定義することができる。一実施形態では、行動機能障害は、例えば、自発運動の活性および／またはロータロッド運動行動を計測する方法によって計測することができる。ロータロッド実験は、動物が加速する棒に留まる度合を計測することを含む。他の実施形態では、記憶障害は、例えば、受動的回避パラダイム、スタンバーグ記憶調査および短期記憶の対単語、または長期記憶の写真自由想起遅延を用いることにより評価することができる。さらなる実施例では、抗不安様効果は、例えば、増加したプラス迷路試験において計測することができる。他の実施形態では、副作用の試験のため、心臓の機能がモニターされてもよく、血圧および／または体温が計測され、および／または心電図計測が行われる。他の実施形態では、精神運動機能および覚醒は、例えば、フリッカー融合頻度閾値、選択反応時間、および／または身体の揺れの解析によって計測できる。他の実施形態では、気分は、例えば、自己評点を用いて評価することができる。さらなる実施形態では、統合失調症の症状は、例えば、ＰＡＮＳＳ、ＢＰＲＳ、およびＣＧＩを用いて評価することができ、副作用は、ＨＡＳおよびＳ／Ａスケールによって評価される。
一実施形態では、化合物は、例えば、運動機能障害または認知機能障害のような有毒の副作用が実質的に示さない。具体的な実施形態では、化合物は治療係数が２に等しいあるいは少なくとも２より高い。他の実施形態では、化合物は、その他のどのグルタミン酸受容体よりＮＭＤＡ受容体に結合する選択性が少なくとも１０倍以上である。特定の実施形態では、化合物は、ｐＨ６．９または７．６あるいは両方のいずれかにおいて、ＮＭＤＡ受容体の阻害ＩＣ５０の少なくとも１０倍のＩＣ５０で、ｈＥＲＧ受容体を活性化する。特定の実施形態では、化合物は、ｐＨ６．９または７．６あるいは両方のどちらでもＮＭＤＡ受容体の阻害のＩＣ５０の少なくとも１０倍のＩＣ５０でα１アドレナリン作動性受容体のようなアドレナリン作動性受容体、特にαアドレナリンを活性化する。特定の実施形態におけるｈＥＧＲ活性またはアドレナリン作動性受容体活性のいずれかとＮＭＤＡ受容体拮抗の間のＩＣ５０の比率は、５０以上、または１００以上、または５００以上である。
医薬組成物
神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびその他のＮＭＤＡ受容体活性化に起因する神経性事象または神経変性、あるいは上記状態のいずれか、および特定の神経障害性疼痛を受ける哺乳類、具体的には、ヒトは、ここに記載された化合物の有効量からなる組成物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、選択的に薬学的に許容される担体中の組成物を標的にし、あるいは全身的投与、経口、吸入、局所的、経粘膜または粘膜下、皮下、非経口、筋肉内、静脈内または経皮投与することによって治療することができる。
神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびその他のＮＭＤＡ受容体活性化に起因する神経性事象または神経変性、あるいは上記状態のいずれか、および特定の神経障害性疼痛を受ける哺乳類、具体的には、ヒトは、ここに記載された化合物の有効量からなる組成物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、選択的に薬学的に許容される担体中の組成物を標的にし、あるいは全身的投与、経口、吸入、局所的、経粘膜または粘膜下、皮下、非経口、筋肉内、静脈内または経皮投与することによって治療することができる。
化合物または組成物は、典型的に、経口投与により投与される。あるいは、化合物は吸入により投与することができる。他の実施形態において、化合物は経皮的に（例えば持続放出性パッチを介して）、または局所的に投与される。さらに他の実施形態では、化合物は皮下に、静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、非経口的に、または粘膜下に投与される。これらのいずれの実施形態でも、化合物は標的状態の治療のために有効投与量の範囲で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は経口的に投与される。経口組成物は、一般的に不活性希釈剤または食用の担体に含有される。それらはゼラチンカプセルに封入または錠剤に圧縮されれてもよい。経口治療投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤に取り込まれ、そして錠剤、トローチまたはカプセルの形状で利用される。薬学的に競合する結合因子、および／またはアジュバント剤は組成物の部分として含まれることができる。
化合物が、錠剤、ピル、カプセル、トローチなどのような投与単位形状で経口投与されるとき、これらは以下の成分、または同様の天然物の化合物のいずれかを含んでもよい：結合剤（結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなど）、賦形剤（スターチまたはラクトースなど）、分解因子（アルギニン酸、プリモゲル、またはコーンスターチなど）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムもしくはステルートなど）、流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）、甘味剤（ショ糖やサッカリンなど）、または／または着香剤（ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料など）。投与単位形状がカプセルであるとき、それは上記種類の材料に加えて、脂質担体（脂肪油など）を含有する場合がある。加えて、投与単位形状が、投与単位の物理的形態を修飾するその他の様々な材料、例えば、糖類、セラック、またはその他の腸溶性剤でのコーティングを含めることができる。
化合物またはその塩は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハ、チューインガムなどの組成物として経口投与することもできる。シロップは、活性物質に加えて、甘味剤（スクロース、サッカリンなどなど）および保存料、色素および着色剤および香料を含めることができる。
本発明の化合物は、特異的に、ポンプスプレーボトルの使用により水性懸濁液の形状量を計測し、投与することができる。本発明の水性懸濁液組成物は、水および他の薬学的に許容される賦形剤と化合物の混合によって調製することができる。本願発明による水性懸濁液組成物は、とりわけ、水、補助的なおよび／または１つまたは複数の賦形剤、すなわち、懸濁剤、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ハイドロプロピル−メチルセルロース；湿潤剤、例えば、グリセリンおよびプロピレングリコール；ｐＨ調整のための酸、塩基または緩衝剤、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウムならびにクエン酸およびリン酸緩衝液；界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０；および抗菌保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコールおよびソルビン酸カリウム、を含むことができる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、吸入投薬の形状である。この実施形態では、化合物はエアロゾル懸濁液、乾燥粉末または液体粒子形状の形態であってもよい。化合物は、吸入する量を計測するような、経鼻のスプレーまたは吸入として輸送されるように調製することができる。加圧された計測吸入量（「ＭＤＩ」）は、一般的に、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２のようなクロロフルオロカーボン、推進剤、または非フルオロカーボン、またはフルオロカーボンなどの代替の噴霧剤、界面活性剤および適切な架橋剤とともにあるいはそれなしのＨＦＣ−１３４ＡまたはＨＦＣ−２２７のような非クロロフルオロカーボンまたは代替の噴霧剤中で粒子懸濁してエアロゾル化して輸送する。乾燥粉末吸入もまた、単独で、あるいはいくつかの薬学的に許容される担体、例えばラクトースと組み合わせてのいずれかで大きく凝集したものをよく粉砕した粉末としてエアロゾル化した粒子の輸送に用いることができるSchering Corporationの国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５２２５（１９９３年１月７日公開）に開示された呼吸活性化または乾燥粉末吸入器などと同様に、Turbuhaler（登録商標）(Astra Pharmaceutical Products, Inc.)またはRotahaler（登録商標）(Allen & Hanburys)の空気または圧縮ガスによる輸送のどちらかを利用することができ、またはネブライザーを利用することができる。
非経口、皮内、皮下、または局所的な適用に用いられた溶液または懸濁液は、少なくともいくつかの下記の組成物を含めることができる：滅菌希釈液（注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒など）、抗菌剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなど）、キレート剤（エチエンジアミン四酢酸など）、緩衝剤（酢酸、クエン酸またはリン酸塩など）、および／または浸透圧調整剤（塩化ナトリウムまたはデキストロースなど）。溶液または懸濁液のｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節することができる。
非経口の調節は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与用バイアルに封入することができる。
局所的適用のための適切な媒体または担体は、ローション、懸濁液、軟膏剤、クリーム、ジェル、チンキ、スプレー、粉、ペースト、持続放出性経皮性パッチ、直腸、膣、鼻または口腔粘膜に適用される座薬などの慣習的な技術によって調製することができる。全身的な投与のための上記の他の材料に加えて、肥厚剤、皮膚軟化薬、および安定剤は局所用の組成物の調製に用いることができる。肥厚剤の例はワセリン、蜜ろう、キサンタンゴム、またはポリエチレン、ソルビトールなどの湿潤剤、鉱物油などの軟膏剤、ラノリンおよびその誘導体、またはスクアレンが含まれる。
静脈内に投与する場合、担体は生理的食塩水、静菌的水、Cremophor EL（登録商標）(BASF, Parsippany, NJ)、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であってもよい。
一実施形態では、活性化合物は、移殖またはマイクロカプセル化輸送経を含む製剤の放出を制御するような、化合物が身体から急速に排出されることを防ぐ担体と調製される。生分解性、生体適合性ポリマーはエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、またはポリ酢酸などを用いることができる。そのような製剤の調製方法は、これらの当業者に明らかである。この材料はAlza Corporation、Nova Pharmaceuticals, Inc.から市販品として手に入れることができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原のモノクローナル抗体に感染した細胞の標的となるリポソームを含む）もまた薬学的に許容される担体として好ましい。これらは当業者に知られている方法に従って調製することができ、例えば、米国特許番号４，５２２，８１１に記載されている（それはここにその全てが参照として取り込まれる）。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質類（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒に溶かし、次にそれをエバポレートし、容器の表面上の乾燥した脂質の薄いフイルムの後ろに残すことにより調製することができる。この化合物の水溶液は、そのとき容器に導入される。この容器はそのとき、容器の側面から脂質材料を取り除くために手で旋回され、そして脂質の凝集が分散し、そこでリポソーム懸濁液が形成される。
薬用量
化合物は治療の状態に関連した望まない症状および臨床的な徴候を緩和する重大な期間に投与される。一実施形態では、化合物は少なくとも日に３回以上投与される。一実施形態では、化合物は日に一または二投与量で投与される。一実施形態では、化合物は日に一度投与される。いくつかの実施形態では、化合物は一日おきに単回経口投与量で投与される。
化合物は治療の状態に関連した望まない症状および臨床的な徴候を緩和する重大な期間に投与される。一実施形態では、化合物は少なくとも日に３回以上投与される。一実施形態では、化合物は日に一または二投与量で投与される。一実施形態では、化合物は日に一度投与される。いくつかの実施形態では、化合物は一日おきに単回経口投与量で投与される。
活性化合物は、患者にｉｎ ｖｉｖｏで重大な中毒効果のない化合物の治療上の量を輸送するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈液に含まれる。効果のある薬用量は、通常の技術を用いることによって、および、類縁体の状況下で得られた結果を観察することによって、速やかに決定することができる。効果のある薬用量を決定するにあたって、多数の要因が考慮され、限られるものではないが、それには患者の種類すなわち、その大きさ、年齢および通常の健康状態；特殊な疾病を有するか；合併症の進行または疾病の重症度；個々の患者の反応；特定の化合物の投与；投与の方法；投与調整の生物学的利用率の特徴；用法選択および随伴性薬物療法の使用、が含まれる。
ここに記載された状態の典型的な全身薬用量は、これらの、一日の薬用量あるいは分割された一日の薬用量として一日当たり体重の０．０１〜１５００ｍｇ／ｋｇまでの範囲である。記載された状態の好ましい薬用量は、一日当たり０．５〜１５００ｍｇまでにわたる。より特定の所望の状態のための好ましい薬用量は、一日当たり５〜７５０ｍｇまでにわたる。典型的な薬用量は、また、０．０１〜１５００まで、０．０２〜１０００まで、０．２〜５００まで、０．０２〜２００まで、０．０５〜１００まで、０．０５〜５０まで、０．０７５〜５０まで、０．１〜５０まで、０．５〜５０まで、１〜５０まで、２〜５０まで、５〜５０まで、１０〜５０まで、２５〜５０まで、２５〜７５まで、２５〜１００まで、１００〜１５０まで、または１５０ｍｇ／ｋｇ／日かそれ以上の範囲であり、それは単回の薬用量あるいは分割された一日の薬用量であってもよい。一実施形態では、一日の薬用量は、１０〜５００ｍｇ／日の間である。他の実施形態では、薬用量は、およそ１０〜４００ｍｇ／日の間、またはおよそ１０〜３００ｍｇ／日の間、またはおよそ２０〜３００ｍｇ／日の間、またはおよそ３０〜３００ｍｇ／日の間、またはおよそ４０〜３００ｍｇ／日の間、または５０〜３００ｍｇ／日の間、またはおよそ６０〜３００ｍｇ／日の間、またはおよそ７０〜３００ｍｇ／日の間、またはおよそ８０〜３００ｍｇ／日の間、またはおよそ９０〜３００ｍｇ／日の間、またはおよそ１００〜３００ｍｇ／日の間、またはおよそ２００ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物は、およそ１〜およそ５、およそ５〜およそ１０、およそ１０〜およそ２５またはおよそ２５〜およそ５０ｍｇ／ｋｇの間の薬用量で与えられる。典型的な適用のための典型的な薬用量は、それらの活性化合物の重量に基づいて０．００１〜１００％の範囲である。
薬剤組成中の活性物質の濃度は、薬剤の吸収、不活性化、および排泄比率と同様にそれらの当業者の知る他の因子に依存する。線量値は、緩和される状態の深刻度とともに変動することも注意する。いずれの特定の対象のために、特定の薬用量療法が個々の必要、および、組成物を投与する投与されもしくは監督される患者への専門的な判断にしたがった時間に調節されるべきであり、ここに開示される薬用量の範囲が実験的のみであり、主張された組成物の対象範囲または実務を限定するものではないことが、さらに理解される。この活性構成要素は一度投与された、あるいは様々な間隔の時間で投与された多数の小薬用量に分割されてもよい。
複合治療
この化合物は、所望の作用を害さないその他の活性物質、または所望の作用を補う物質と混合することもできる。この化合物は、組み合わせて投与することができ、例えば、ＮＭＤＡ受容体活性の結果として生じる神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびその他の神経性現象または神経変性の治療または予防に用いるその他の薬剤と、組み合わせまたは代替することができる。他の実施形態では、この化合物は、炎症性状態の治療または予防に用いられる薬剤と組み合わせて（組み合わせまたは代替）投与することができる。特定の実施形態では、この組み合わせは、他の実施形態において、この組み合わせは相乗作用があってもなくてもよい。
この化合物は、所望の作用を害さないその他の活性物質、または所望の作用を補う物質と混合することもできる。この化合物は、組み合わせて投与することができ、例えば、ＮＭＤＡ受容体活性の結果として生じる神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびその他の神経性現象または神経変性の治療または予防に用いるその他の薬剤と、組み合わせまたは代替することができる。他の実施形態では、この化合物は、炎症性状態の治療または予防に用いられる薬剤と組み合わせて（組み合わせまたは代替）投与することができる。特定の実施形態では、この組み合わせは、他の実施形態において、この組み合わせは相乗作用があってもなくてもよい。
虚血性脳卒中のための緊急的な治療、特に、症状の発現から３時間以内に脳卒中が診断される場合は、原因に依存して、組織プラスミノーゲン活性剤（ｔ−ＰＡ）などの血栓崩壊剤、または血栓溶解薬を含める。虚血性脳卒中の他の治療には、抗血小板薬（アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール）、または抗血液凝固剤（ワルファリン）を、場合に応じて患者に投与することを含める。デキストロルファン、咳抑制薬デキストロメトルファンの代謝活性薬理物質は、ヒト脳卒中患者の研究されたＮＭＤＡ拮抗薬である。セルフォテル、ＮＭＤＡ拮抗薬競合性、もまたヒト患者で試験されてきた。しかしながら、同齢集団のプラシーボ処置よりも、処置した患者において高い死亡率となる傾向にある。従って、治験は未熟に中止された。他のＮＭＤＡ受容体拮抗薬、塩酸アプチガネル（セレステイト）の治験は、終了している。多くの、１３６７名の患者に対する、ＧＶ１５０５２６因子の有効性治験は２０００年に完了した。(http://www.emedicine.com/neuro/topic488.htm, Lutsep & Clark "Neuroprotective Agents in Stroke", Apr. 30, 2004)
下記の実施例は本発明を説明するために与え、本発明の範囲を制限することを目的としていない。当業者は、下記の準備手順の条件および過程の公知の変化形が、目的化合物を製造するために用いることができるということを容易に理解することができる。実施形態および実施例に要件される物質は、文献で知られており、容易に市販されており、あるいは当業者によって知られている開始物質から公知の方法によって製造することができる。
実施例１および２ Ｎ−（４−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（化合物１）、およびＮ−（４−｛３−［２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（化合物２）
段階（ｉ） ３−（４−ニトロ−フェノキシ）−２−（Ｓ）−プロピレンオキシド（ｉ−１）
４−ニトロフェノール（６．６ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させた。フッ化セシウム（１９．９ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、ノシル酸（Ｓ）−グリシジル（６．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を２４時間室温で撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸散させた。酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）溶媒系を用いたカラムクロマトグラフで残留物を精製し、目的生成物ｉ−１を得た。本段階は、Ｒ異性体を得るためにノシル酸（Ｒ）−グリシジルと置き換えることができる。
４−ニトロフェノール（６．６ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させた。フッ化セシウム（１９．９ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、ノシル酸（Ｓ）−グリシジル（６．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を２４時間室温で撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸散させた。酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）溶媒系を用いたカラムクロマトグラフで残留物を精製し、目的生成物ｉ−１を得た。本段階は、Ｒ異性体を得るためにノシル酸（Ｒ）−グリシジルと置き換えることができる。
段階（ｉｉ） ３−（４−アミノ−フェノキシ）−２−（Ｓ）−プロピレンオキシド（ｉ−２）
５ｍｌの無水ＴＨＦ中の（Ｓ）−グリシジル−４−ニトロフェニルエーテル（２．６ｍｍｏｌ、ｉ−１）、および５％のＰｄ／Ｃ（ｅｎ）［Sajikiら, Chemistry- a europian journal 6(12):2200-2204 (2000)］（開始物質の重量の１０％）を、環境気圧および環境温度下において３時間水素化した。反応混合物を、薄膜フィルター（１３、０．２２μｍ）を用いることによって濾過し、濾液を真空中で濃縮した。化合物は、アミノ還元化合物ｉ−２の粗精製混合物として生じた。
５ｍｌの無水ＴＨＦ中の（Ｓ）−グリシジル−４−ニトロフェニルエーテル（２．６ｍｍｏｌ、ｉ−１）、および５％のＰｄ／Ｃ（ｅｎ）［Sajikiら, Chemistry- a europian journal 6(12):2200-2204 (2000)］（開始物質の重量の１０％）を、環境気圧および環境温度下において３時間水素化した。反応混合物を、薄膜フィルター（１３、０．２２μｍ）を用いることによって濾過し、濾液を真空中で濃縮した。化合物は、アミノ還元化合物ｉ−２の粗精製混合物として生じた。
段階（ｉｉｉ） ３−（４−メタンスルホニルアミド−フェノキシ）−２−（Ｓ）−プロピレンオキシド（ｉ−３）
（Ｓ）−グリシジル−４−アミノフェニルエーテル（２．４ｍｍｏｌ、ｉ−２）を２０ｍｌの無水ＤＣＭ中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分撹拌した後、塩化メタンスルホニル（２．６ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴下した。一晩撹拌した後、反応物を水で抽出し、塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸散させた。酢酸エチル：ＤＣＭ（３０：７０）溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製し、目的生成物ｉ−３を得た。
（Ｓ）−グリシジル−４−アミノフェニルエーテル（２．４ｍｍｏｌ、ｉ−２）を２０ｍｌの無水ＤＣＭ中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分撹拌した後、塩化メタンスルホニル（２．６ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴下した。一晩撹拌した後、反応物を水で抽出し、塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸散させた。酢酸エチル：ＤＣＭ（３０：７０）溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製し、目的生成物ｉ−３を得た。
段階（ｉｖ） Ｎ−（４−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（化合物１）
化合物ｉ−３（２．００ｍｍｏｌ）およびＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（２．００ｍｍｏｌ）を、還流条件下において２０ｍｌのエタノール中で８時間加熱した。その後溶媒を蒸散させ、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製し、化合物１を得た。化合物１をエタノール中に溶解させ、ＨＣｌガスでバブリングして化合物１のＨＣｌ塩を得た。
化合物ｉ−３（２．００ｍｍｏｌ）およびＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（２．００ｍｍｏｌ）を、還流条件下において２０ｍｌのエタノール中で８時間加熱した。その後溶媒を蒸散させ、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製し、化合物１を得た。化合物１をエタノール中に溶解させ、ＨＣｌガスでバブリングして化合物１のＨＣｌ塩を得た。
段階（ｖ） Ｎ−（４−｛３−［２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（化合物２）
エポキシド（ｉ−３、１．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解させ、その後３，４−ジクロロ−エチレンジアミン（１．５８ｍｍｏｌ）（調製：Isabel Perillo, M. Cristina Caterina, Julieta Lopez, Alejandra Salerno. Synthesis 2004, 6, 851-856）を添加し、溶液を１６時間還流した。溶媒を蒸散させ、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％のＮＨ４ＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製し、化合物２を得た。
エポキシド（ｉ−３、１．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解させ、その後３，４−ジクロロ−エチレンジアミン（１．５８ｍｍｏｌ）（調製：Isabel Perillo, M. Cristina Caterina, Julieta Lopez, Alejandra Salerno. Synthesis 2004, 6, 851-856）を添加し、溶液を１６時間還流した。溶媒を蒸散させ、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％のＮＨ４ＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製し、化合物２を得た。
下記の化合物類を、実施例１および２にて与えられる手順に従って合成した。
実施例３ ６−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロポキシ｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物３）
段階（ｉ） ６−（２−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（ｉｉ−１）
５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール（３１０ｍｇ）および炭酸セシウム（７８０ｍｇ）を、６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で混合した。反応物を室温で１時間撹拌した。ノシル酸（Ｓ）−グリシダル（５２０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水）溶液で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮＨ４Ｃｌ（水）溶液およびＮａＣｌ（水）溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去の後に、シリカゲル上での吸収が続いた。酢酸エチル／メタノール混合物（４：１）での溶出の後に溶媒除去が続き、４４５ｍｇの黄色で油状の固体が生じた。
５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール（３１０ｍｇ）および炭酸セシウム（７８０ｍｇ）を、６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で混合した。反応物を室温で１時間撹拌した。ノシル酸（Ｓ）−グリシダル（５２０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水）溶液で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮＨ４Ｃｌ（水）溶液およびＮａＣｌ（水）溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去の後に、シリカゲル上での吸収が続いた。酢酸エチル／メタノール混合物（４：１）での溶出の後に溶媒除去が続き、４４５ｍｇの黄色で油状の固体が生じた。
段階（ｉｉ） ６−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロポキシ｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物３）
１０ｍＬの無水エタノール中の３００ｍｇのエポキシド（ｉｉ−１）の溶液に、３００ｍｇの４−（４−クロロフェニル）−ピペラジンを添加した。溶液を８時間７０℃まで加熱した。反応物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチルを溶媒として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。２４０ｍｇの淡褐色の固体（収率４５％）を得た。
1HNMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.37 (dq, 2H, J=6Hz, J=13Hz), 2.51 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 3.68 (q, 1H, J=8Hz), 3.84 (dd, 1H, J=4Hz, J=14Hz), 4.02 (bs, 1H), 5.07 (d, 1H, J=5Hz), 6.61 (dd, 1H, J=2Hz, J=9Hz), 6.73 (d, 1H, J=2Hz), 6.91 (d, 2H, J=9Hz), 7.05 (d, 1H, J=8Hz), 7.21 (d, 2H, J=9Hz), 9.43 (s, 1H); MS (m/z): 404 (M+H), 406 (M+2+H); HRMS 理論値 C20H23ClN3O4: 404.13771; 実測値: 404.13673.
１０ｍＬの無水エタノール中の３００ｍｇのエポキシド（ｉｉ−１）の溶液に、３００ｍｇの４−（４−クロロフェニル）−ピペラジンを添加した。溶液を８時間７０℃まで加熱した。反応物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチルを溶媒として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。２４０ｍｇの淡褐色の固体（収率４５％）を得た。
1HNMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.37 (dq, 2H, J=6Hz, J=13Hz), 2.51 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 3.68 (q, 1H, J=8Hz), 3.84 (dd, 1H, J=4Hz, J=14Hz), 4.02 (bs, 1H), 5.07 (d, 1H, J=5Hz), 6.61 (dd, 1H, J=2Hz, J=9Hz), 6.73 (d, 1H, J=2Hz), 6.91 (d, 2H, J=9Hz), 7.05 (d, 1H, J=8Hz), 7.21 (d, 2H, J=9Hz), 9.43 (s, 1H); MS (m/z): 404 (M+H), 406 (M+2+H); HRMS 理論値 C20H23ClN3O4: 404.13771; 実測値: 404.13673.
下記の化合物類を、実施例３の手順に従って合成した。
実施例４ ４−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェノール（化合物４）
段階（ｉ） ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−フェノキシ）−２−（Ｓ）−プロピレンオキシド（ｉｉｉ−１）
５ｍｌの無水ＴＨＦ中の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェノール（１．４５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＴＨＦ中のＮａＨ（０．１５８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。室温で２時間撹拌した後、ノシル酸グリシジル（１．３０ｇ、５ｍｍｏｌ）およびその後１５−クラウン−５（２５ｍｏｌ％）を反応混合物に添加した。２４時間撹拌した後、反応物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸散させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を用いたカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した（収率：１．０６ｇ、７６％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.17 (6H, s), 0.98 (9H, s), 2.75 (1H, dd, J= 2.4, 4.4 Hz), 2.89 (1H, q, J= 4.4Hz), 3.33-3.36 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J= 5.6, 10.8 Hz), 4.16 (1H, dd, J= 3.6, 11.2 Hz), 6.69-6.81 (4H, m).
５ｍｌの無水ＴＨＦ中の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェノール（１．４５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＴＨＦ中のＮａＨ（０．１５８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。室温で２時間撹拌した後、ノシル酸グリシジル（１．３０ｇ、５ｍｍｏｌ）およびその後１５−クラウン−５（２５ｍｏｌ％）を反応混合物に添加した。２４時間撹拌した後、反応物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸散させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を用いたカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した（収率：１．０６ｇ、７６％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.17 (6H, s), 0.98 (9H, s), 2.75 (1H, dd, J= 2.4, 4.4 Hz), 2.89 (1H, q, J= 4.4Hz), 3.33-3.36 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J= 5.6, 10.8 Hz), 4.16 (1H, dd, J= 3.6, 11.2 Hz), 6.69-6.81 (4H, m).
段階（ｉｉ）。４−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェノキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（ｉｉｉ−２）。
化合物ｉｉｉ−１（０．２８０ｇ、１ｍｍｏｌ）および１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（０．２００ｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＥｔＯＨ中で溶解させ、９０分間還流させた。溶媒を蒸散させ、物質を精製せずに次の段階に用いた。
段階（ｉｉｉ） ４−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェノール（化合物４）
化合物ｉｉｉ−２を５ｍｌのＴＨＦ中で溶解させ、１．０ＭのＴＨＦ中の２ｍｌのＴＢＡＦの溶液を添加し、２時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸散させた。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて生成物を精製した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.36-2.61 (6H, m), 3.11 (4H, t, J= 4.8 Hz), 3.76 (1H, dd, J= 4.0, 6.0 Hz), 386(1H, dd, J= 4.4, 10.0 Hz), 3.91-3.95 (1H, m), 4.85 (1H, d, J= 4.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 8.90 (1H, s). HRMS:計算値: 362.1397, 実測値: 362.14696
化合物ｉｉｉ−２を５ｍｌのＴＨＦ中で溶解させ、１．０ＭのＴＨＦ中の２ｍｌのＴＢＡＦの溶液を添加し、２時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸散させた。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて生成物を精製した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.36-2.61 (6H, m), 3.11 (4H, t, J= 4.8 Hz), 3.76 (1H, dd, J= 4.0, 6.0 Hz), 386(1H, dd, J= 4.4, 10.0 Hz), 3.91-3.95 (1H, m), 4.85 (1H, d, J= 4.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 8.90 (1H, s). HRMS:計算値: 362.1397, 実測値: 362.14696
下記の化合物類を、実施例４の手順に従って合成した。
実施例５ａ （４−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−尿素（化合物５）
段階（ｉ） ［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｉｖ−１）
２０ｍＬのアセトニトリル中の２．１ｇの４−ｔ−ブチルカルボニルアミノフェノールの溶液に、３．２５ｇの炭酸セシウムを添加した。反応物を１時間撹拌し、その後１．５ｍＬの１，３−ジブロモプロパンを添加し、反応物を２０時間撹拌した。反応物をその後ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液で冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液およびＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって、淡褐色で油状の固体が生じた。ヘキサンを添加し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで３回洗浄した。乾燥によって、２．４ｇの灰白色の固体が生じた。
２０ｍＬのアセトニトリル中の２．１ｇの４−ｔ−ブチルカルボニルアミノフェノールの溶液に、３．２５ｇの炭酸セシウムを添加した。反応物を１時間撹拌し、その後１．５ｍＬの１，３−ジブロモプロパンを添加し、反応物を２０時間撹拌した。反応物をその後ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液で冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液およびＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって、淡褐色で油状の固体が生じた。ヘキサンを添加し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで３回洗浄した。乾燥によって、２．４ｇの灰白色の固体が生じた。
段階（ｉｉ） （４−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｉｖ−２）
３０５ｍｇの４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジンおよび３３５ｍｇの化合物ｉｖ−１に、５ｍＬのアセトニトリルを添加した。反応物を一晩６５℃まで加熱した。反応物を冷却し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で２回洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって、淡褐色の固体が生じた。ヘキサンでの希釈、濾過、およびヘキサンでの洗浄によって、４５８ｍｇの白色の固体が生じた（ｉｖ−２）。
MS (m/z): 430 (M+H); HRMS: C24H33FN3O3の実測値: 430.24951.
３０５ｍｇの４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジンおよび３３５ｍｇの化合物ｉｖ−１に、５ｍＬのアセトニトリルを添加した。反応物を一晩６５℃まで加熱した。反応物を冷却し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で２回洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって、淡褐色の固体が生じた。ヘキサンでの希釈、濾過、およびヘキサンでの洗浄によって、４５８ｍｇの白色の固体が生じた（ｉｖ−２）。
MS (m/z): 430 (M+H); HRMS: C24H33FN3O3の実測値: 430.24951.
段階（ｉｉｉ）
化合物ｉｖ−２（４３０ｍｇ）を６ｍＬのジクロロメタン中で溶解させた。次に、４ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応物を６時間撹拌した。その後、泡立ちが止まるまでＮａＨＣＯ３（固体）を添加した。その後、水を反応混合物に添加し、反応物をジクロロメタンで抽出し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で２回洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥し、その後溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を全く精製することなく次の段階で用いた。
化合物ｉｖ−２（４３０ｍｇ）を６ｍＬのジクロロメタン中で溶解させた。次に、４ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応物を６時間撹拌した。その後、泡立ちが止まるまでＮａＨＣＯ３（固体）を添加した。その後、水を反応混合物に添加し、反応物をジクロロメタンで抽出し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で２回洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥し、その後溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を全く精製することなく次の段階で用いた。
段階（ｉｖ） （４−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−尿素（化合物５）
前段階からのアニリンを、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で溶解させた。次に、１ｍＬのイソシアン酸トリメチルシリルを添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をその後ＮａＨＣＯ３（水）溶液で冷却した。反応物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３（水）溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって、茶色の固体が生じた。酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いたシリカゲルのプラグ上での濾過の後に、溶媒除去が続いた。エチルエーテルでの得られた固体の粉砕および濾過によって、９８ｍｇの灰白色の固体が生じた。
MS (m/z): 391 (M+H); HRMS: C20H25F2N4O2の理論値: 391.19456, 実測値: 391.19184.
前段階からのアニリンを、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で溶解させた。次に、１ｍＬのイソシアン酸トリメチルシリルを添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をその後ＮａＨＣＯ３（水）溶液で冷却した。反応物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３（水）溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって、茶色の固体が生じた。酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いたシリカゲルのプラグ上での濾過の後に、溶媒除去が続いた。エチルエーテルでの得られた固体の粉砕および濾過によって、９８ｍｇの灰白色の固体が生じた。
MS (m/z): 391 (M+H); HRMS: C20H25F2N4O2の理論値: 391.19456, 実測値: 391.19184.
下記の化合物類を、実施例５に記載されている方法および変化形に従って合成した。
実施例５ｂ （４−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−尿素
段階（ｉｉ） ｐ−クロロフェニル−ピペラジンによるエポキシド環の開環
１０ｍＬのエタノール中の１．１ｇのｐ−クロロ−フェニル−ピペラジンの溶液に、０．９５ｇのＳ−エポキシドを添加した。溶液を１８時間７０℃で加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（水）溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、その後Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって、油状の残留物が生じた。次に、エチルエーテルを擦り込み、得られた固体を濾過し、乾燥した。淡黄色の固体である１．４９ｇのピペラジン化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.64 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8Hz), 7.01 (d, 2H, J=11Hz), 8.21 (d, 2H, J=9Hz); ms (m/z): 392 (M+H). HRMS: m/z 392.13665 - C19H23O4N3Clの理論値 - 392.13716.
１０ｍＬのエタノール中の１．１ｇのｐ−クロロ−フェニル−ピペラジンの溶液に、０．９５ｇのＳ−エポキシドを添加した。溶液を１８時間７０℃で加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（水）溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、その後Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって、油状の残留物が生じた。次に、エチルエーテルを擦り込み、得られた固体を濾過し、乾燥した。淡黄色の固体である１．４９ｇのピペラジン化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.64 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8Hz), 7.01 (d, 2H, J=11Hz), 8.21 (d, 2H, J=9Hz); ms (m/z): 392 (M+H). HRMS: m/z 392.13665 - C19H23O4N3Clの理論値 - 392.13716.
段階（ｉｉｉ） シリルエーテル調合のためのｐ−クロロフェニル−ピペラジン
ジクロロメタン中の１．２ｇのアルコールｉ−２の溶液に、６００ｍｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン、および６００ｍｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを添加した。反応物を１日の間撹拌し、その後１５０ｍｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを添加した。３分の１日の間撹拌した後、３分の１の一定分量である１５０ｍｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリルの添加が続いた。さらに１日の間撹拌した後、シリカゲル上での溶媒除去および吸収が続いた。残留物を３：１のヘキサン−酢酸エチル混合物で濾過し、溶媒を真空下で除去した。１．１ｇの黄色で油状の固体を得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.08 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 2.52 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 3.13 (t, 4H, J=4Hz), 3.98 (dd, 1H, J=7Hz, J=9Hz), 4.16 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H, J=3Hz, J=9Hz), 6.81 (d, 2H, J=9Hz), 6.96 (d, 2H, J=9Hz), 7.18 (d, 2H, J=9Hz), 8.18 (d, 2H, J=9Hz); MS (m/z): 506 (M+H); HRMS: C25H37ClN3O4Siの理論値: 506.22419; 実測値: 506.22577.
ジクロロメタン中の１．２ｇのアルコールｉ−２の溶液に、６００ｍｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン、および６００ｍｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを添加した。反応物を１日の間撹拌し、その後１５０ｍｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを添加した。３分の１日の間撹拌した後、３分の１の一定分量である１５０ｍｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリルの添加が続いた。さらに１日の間撹拌した後、シリカゲル上での溶媒除去および吸収が続いた。残留物を３：１のヘキサン−酢酸エチル混合物で濾過し、溶媒を真空下で除去した。１．１ｇの黄色で油状の固体を得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.08 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 2.52 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 3.13 (t, 4H, J=4Hz), 3.98 (dd, 1H, J=7Hz, J=9Hz), 4.16 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H, J=3Hz, J=9Hz), 6.81 (d, 2H, J=9Hz), 6.96 (d, 2H, J=9Hz), 7.18 (d, 2H, J=9Hz), 8.18 (d, 2H, J=9Hz); MS (m/z): 506 (M+H); HRMS: C25H37ClN3O4Siの理論値: 506.22419; 実測値: 506.22577.
段階（ｉｖ） ニトロ基の還元
６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２５ｍｇのシリルエーテルｉ−３の溶液に、１ｇの塩化スズ（ＩＩ）水和物を添加した。反応物を２０時間６５℃まで加熱した。反応物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（水）溶液上に注ぐことによって冷却した。混合物をバブリングして、沈下させた。酢酸エチルを添加し、物質をセリットを通じて濾過した。有機層をＮａＨＣＯ３（水）溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、溶媒除去、およびカラムクロマトグラフィーによって、２１０ｍｇの透明な油が生じた。４５０ｍｇのニトロ化合物ｉ−３での反復によって、２９０ｍｇのアニリンが生じた。
６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２５ｍｇのシリルエーテルｉ−３の溶液に、１ｇの塩化スズ（ＩＩ）水和物を添加した。反応物を２０時間６５℃まで加熱した。反応物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（水）溶液上に注ぐことによって冷却した。混合物をバブリングして、沈下させた。酢酸エチルを添加し、物質をセリットを通じて濾過した。有機層をＮａＨＣＯ３（水）溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、溶媒除去、およびカラムクロマトグラフィーによって、２１０ｍｇの透明な油が生じた。４５０ｍｇのニトロ化合物ｉ−３での反復によって、２９０ｍｇのアニリンが生じた。
段階（ｖ） 尿素の生成
６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５００ｍｇのアニリンの溶液に、１ｍＬのイソシアン酸トリメチルシリルを添加した。反応物を２日の間撹拌した。さらに０．５ｍＬのイソシアン酸トリメチルシリルを添加し、その後さらに２日の間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３（水）溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過、溶媒除去、およびカラムクロマトグラフィーによって、４１０ｍｇのロウ質で白色の固体が生じた。
1H NMR(d6-DMSO): δ 0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 2.39 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 3.08 (t, 4H, J=4Hz), 3.75 (dd, 1H, J=7Hz, J=10Hz), 3.98 (dd, 1H, J=3Hz, J=10Hz), 4.08 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 6.76 (d, 2H, J=9Hz), 6.89 (d, 2H, J=9Hz), 7.18 (d, 2H, J=9Hz), 7.23 (d, 2H, J=9Hz), 8.28 (s, 1H).
６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５００ｍｇのアニリンの溶液に、１ｍＬのイソシアン酸トリメチルシリルを添加した。反応物を２日の間撹拌した。さらに０．５ｍＬのイソシアン酸トリメチルシリルを添加し、その後さらに２日の間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３（水）溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過、溶媒除去、およびカラムクロマトグラフィーによって、４１０ｍｇのロウ質で白色の固体が生じた。
1H NMR(d6-DMSO): δ 0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 2.39 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 3.08 (t, 4H, J=4Hz), 3.75 (dd, 1H, J=7Hz, J=10Hz), 3.98 (dd, 1H, J=3Hz, J=10Hz), 4.08 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 6.76 (d, 2H, J=9Hz), 6.89 (d, 2H, J=9Hz), 7.18 (d, 2H, J=9Hz), 7.23 (d, 2H, J=9Hz), 8.28 (s, 1H).
段階（ｖｉ） 脱シリル化
４００ｍｇのシリルエーテルｉ−５を、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中で溶解させた。次に、２ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中で１Ｍ、Aldrich社）を添加した。反応物を一晩撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた固体を濾過した。固体を水、酢酸エチル、およびエチルエーテルで洗浄した（それぞれ３回）。乾燥によって、２２０ｍｇの灰白色の粉末が生じた。
1H NMR (d6-DMSO): 2.42 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 3.08 (t, 4H, J=4Hz), 3.77 (dd, 1H, J=6Hz, J=9Hz), 3.89 (m, 2H), 4.85 (d, 1H, J=5Hz), 5.68 (s, 2H), 6.78 (d, 2H, J=9Hz), 6.89 (d, 2H, J=9Hz), 7.18 (d, 2H, J=9Hz), 7.23 (d, 2H, J=9Hz), 8.27 (s, 1H); MS (m/z): 405 (M+H), 407 (M+2+H); HRMS: C20H26N4O3 35Clの理論値: 405.16934; 実測値: 405.16872.
７０ｍｇの遊離塩基を添加し、５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸水和物中で混合することによって、ｐ−トルエンスルホン酸塩を生成した。混合物を５ｍＬのテトラヒドロフランおよび３ｍＬのエタノールで希釈し、全ての固体が溶解するまで６０℃まで加熱された。混合物を冷却し、９０％の溶媒を真空下で除去した。次に、エタノールを加え、室温に数時間放置した。得られた固体を濾過し、エタノールで３回洗浄し、乾燥した。８０ｍｇのふわふわした白色の固体を得た。
1H NMR (d6-DMSO): 2.25 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 6.81 (d, 2H, J=8Hz), 6.99 (d, 2H, J=8Hz), 7.08 (d, 2H, J=7Hz), 7.27 (t, 4H, J=8Hz), 7.44 (d, 2H, J=8Hz), 8.36 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); Anal. C20H25N4O3Cl-pTsOH-H2Oの理論値: C, 54.49, H, 5.93, N, 9.41; 実測値: C, 54.82, H, 5.77, N, 9.42.
４００ｍｇのシリルエーテルｉ−５を、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中で溶解させた。次に、２ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中で１Ｍ、Aldrich社）を添加した。反応物を一晩撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた固体を濾過した。固体を水、酢酸エチル、およびエチルエーテルで洗浄した（それぞれ３回）。乾燥によって、２２０ｍｇの灰白色の粉末が生じた。
1H NMR (d6-DMSO): 2.42 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 3.08 (t, 4H, J=4Hz), 3.77 (dd, 1H, J=6Hz, J=9Hz), 3.89 (m, 2H), 4.85 (d, 1H, J=5Hz), 5.68 (s, 2H), 6.78 (d, 2H, J=9Hz), 6.89 (d, 2H, J=9Hz), 7.18 (d, 2H, J=9Hz), 7.23 (d, 2H, J=9Hz), 8.27 (s, 1H); MS (m/z): 405 (M+H), 407 (M+2+H); HRMS: C20H26N4O3 35Clの理論値: 405.16934; 実測値: 405.16872.
７０ｍｇの遊離塩基を添加し、５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸水和物中で混合することによって、ｐ−トルエンスルホン酸塩を生成した。混合物を５ｍＬのテトラヒドロフランおよび３ｍＬのエタノールで希釈し、全ての固体が溶解するまで６０℃まで加熱された。混合物を冷却し、９０％の溶媒を真空下で除去した。次に、エタノールを加え、室温に数時間放置した。得られた固体を濾過し、エタノールで３回洗浄し、乾燥した。８０ｍｇのふわふわした白色の固体を得た。
1H NMR (d6-DMSO): 2.25 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 6.81 (d, 2H, J=8Hz), 6.99 (d, 2H, J=8Hz), 7.08 (d, 2H, J=7Hz), 7.27 (t, 4H, J=8Hz), 7.44 (d, 2H, J=8Hz), 8.36 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); Anal. C20H25N4O3Cl-pTsOH-H2Oの理論値: C, 54.49, H, 5.93, N, 9.41; 実測値: C, 54.82, H, 5.77, N, 9.42.
実施例５ｃ ＲおよびＳヒドロキシ−プロピル尿素ピペラジンの合成
段階（ｉ） １−（４−ヒドロキシフェニル）尿素の調製
６５℃の１００ｍＬのテトラヒドロフラン中の１０．９２ｇの４−ヒドロキシ−アニリンの溶液に、２０ｍＬのイソシアン酸トリメチルシリル（８５％、Aldrich社）を添加した。溶液を６５℃で６時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、その後１００ｍＬのエタノールおよび１０ｇのシリカゲルを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。固体をジクロロメタンおよびエタノールの１：１混合物（５００ｍＬ）で希釈した。全ての固体が溶解した後、溶液をシリカゲルのプラグ上で濾過した。溶媒を真空下で除去した。次に、ジクロロメタンを添加し、固体を濾過し、ジクロロメタンで３回洗浄した。得られた固体をその後乾燥した。反応物は１５．５ｇの明白色の粉末（収率１００％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 5.62 (s, 2H), 6.58 (d, 2H, J=9 Hz), 7.1 (d, 2H, J=9 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H); MS: 187 (M+Cl); HRMS: 187.02821.
６５℃の１００ｍＬのテトラヒドロフラン中の１０．９２ｇの４−ヒドロキシ−アニリンの溶液に、２０ｍＬのイソシアン酸トリメチルシリル（８５％、Aldrich社）を添加した。溶液を６５℃で６時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、その後１００ｍＬのエタノールおよび１０ｇのシリカゲルを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。固体をジクロロメタンおよびエタノールの１：１混合物（５００ｍＬ）で希釈した。全ての固体が溶解した後、溶液をシリカゲルのプラグ上で濾過した。溶媒を真空下で除去した。次に、ジクロロメタンを添加し、固体を濾過し、ジクロロメタンで３回洗浄した。得られた固体をその後乾燥した。反応物は１５．５ｇの明白色の粉末（収率１００％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 5.62 (s, 2H), 6.58 (d, 2H, J=9 Hz), 7.1 (d, 2H, J=9 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H); MS: 187 (M+Cl); HRMS: 187.02821.
段階（ｉｉ） （Ｒ）−１−（４−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）尿素の調製（T. Fujiokaら Chem. Pharm. Bull. 44(8), 1996, 1596-1598）
１０ｍＬのメタノールおよび１０ｍＬの水の中の１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−（４−ヒドロキシフェニル）尿素の溶液に、０．５ｍＬのトリエチルアミン、その後８ｍＬの（Ｒ）−エピクロロヒドリンを添加した。反応物は均質であり、室温で２０時間撹拌した。反応物を５０ｍＬの水で希釈し、５回、１００ｍＬ部分の酢酸エチルで抽出した。有機物を希薄ＨＣｌ（水）溶液および希薄ＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって油状の残留物が生じ、これをシリカゲル上で吸収した。その後、ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨの９０：１０：１混合物およびジクロロメタンに基づく勾配を有するカラムクロマトグラフィーによる精製を、粗精製生成物に行った。対象の画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した。得られた桃色の固体を真空下で乾燥し、１．６２ｇのふわふわした白色の固体（収率６６％）を得た。
1H NMR: (d6-DMSO): δ 3.62 (dd, 1H, J=6Hz, J=11Hz), 3.71 (dd, 1H, J=5Hz, J=11Hz), 3.86 (d, 2H, J=5Hz), 3.96 (m, 1H), 5.49 (d, 1H, J=6Hz), 5.69 (s, 2H), 6.78 (d, 2H, J=9Hz), 7.24 (d, 2H, J=9Hz), 8.29 (s, 1H); MS: 279 (M+Cl); HRMS: 279.03124.
１０ｍＬのメタノールおよび１０ｍＬの水の中の１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−（４−ヒドロキシフェニル）尿素の溶液に、０．５ｍＬのトリエチルアミン、その後８ｍＬの（Ｒ）−エピクロロヒドリンを添加した。反応物は均質であり、室温で２０時間撹拌した。反応物を５０ｍＬの水で希釈し、５回、１００ｍＬ部分の酢酸エチルで抽出した。有機物を希薄ＨＣｌ（水）溶液および希薄ＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって油状の残留物が生じ、これをシリカゲル上で吸収した。その後、ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨの９０：１０：１混合物およびジクロロメタンに基づく勾配を有するカラムクロマトグラフィーによる精製を、粗精製生成物に行った。対象の画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した。得られた桃色の固体を真空下で乾燥し、１．６２ｇのふわふわした白色の固体（収率６６％）を得た。
1H NMR: (d6-DMSO): δ 3.62 (dd, 1H, J=6Hz, J=11Hz), 3.71 (dd, 1H, J=5Hz, J=11Hz), 3.86 (d, 2H, J=5Hz), 3.96 (m, 1H), 5.49 (d, 1H, J=6Hz), 5.69 (s, 2H), 6.78 (d, 2H, J=9Hz), 7.24 (d, 2H, J=9Hz), 8.29 (s, 1H); MS: 279 (M+Cl); HRMS: 279.03124.
段階（ｉｉｉ） （Ｓ）−１−（４−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）尿素の調製
Ｒ−エナンチオマーの正確な手順に従い、１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−（４−ヒドロキシフェニル）尿素および８ｍＬの（Ｓ）−エピクロロヒドリンは、１．３９ｇ（収率５７％）の薄桃色の固体を得た。化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーと同一の１ＨＮＭＲおよびＭＳスペクトルを有した。
Ｒ−エナンチオマーの正確な手順に従い、１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−（４−ヒドロキシフェニル）尿素および８ｍＬの（Ｓ）−エピクロロヒドリンは、１．３９ｇ（収率５７％）の薄桃色の固体を得た。化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーと同一の１ＨＮＭＲおよびＭＳスペクトルを有した。
段階（ｉｖ） （Ｓ）−１−（４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）尿素（T. Fujiokaら Chem. Pharm. Bull. 44(8), 1996, 1596-1598）
０℃の７０ｍＬのイソプロパノールおよび１０ｍＬの水の中の１．６２ｇの（Ｒ）−クロロヒドリン（３）の溶液に、１２ｍＬの水の中に溶解した２ｇのＫＯＨの溶液を添加した。反応物を２時間０℃で撹拌し、その時間に白色の沈殿物が生成した。２．５時間後、１００ｍＬの酢酸エチルを添加し、反応物を室温まで温めた。有機層をＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。水層を４回、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって、白色の残留物が生じた。エチルエーテルを添加し、固体を濾過し、エチルエーテルで３回洗浄した。乾燥によって、１．２３ｇの白色でふわふわした固体（収率８９％）が生じた。
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.65 (dd, 1H, J=3Hz, J=5Hz), 2.79 (t, 1H, J=5Hz), 3.25 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz), 4.2 (dd, 1H, J=3Hz, J=12Hz), 5.7 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J=9Hz), 7.25 (d, 2H, J=9Hz), 8.3 (s, 1H); MS: 243 (M+Cl); HRMS: 243.05458.
０℃の７０ｍＬのイソプロパノールおよび１０ｍＬの水の中の１．６２ｇの（Ｒ）−クロロヒドリン（３）の溶液に、１２ｍＬの水の中に溶解した２ｇのＫＯＨの溶液を添加した。反応物を２時間０℃で撹拌し、その時間に白色の沈殿物が生成した。２．５時間後、１００ｍＬの酢酸エチルを添加し、反応物を室温まで温めた。有機層をＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。水層を４回、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって、白色の残留物が生じた。エチルエーテルを添加し、固体を濾過し、エチルエーテルで３回洗浄した。乾燥によって、１．２３ｇの白色でふわふわした固体（収率８９％）が生じた。
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.65 (dd, 1H, J=3Hz, J=5Hz), 2.79 (t, 1H, J=5Hz), 3.25 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz), 4.2 (dd, 1H, J=3Hz, J=12Hz), 5.7 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J=9Hz), 7.25 (d, 2H, J=9Hz), 8.3 (s, 1H); MS: 243 (M+Cl); HRMS: 243.05458.
段階（ｖ） （Ｒ）−１−（４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）尿素
（Ｓ）−エナンチオマーに関するものと同一の手順を用いて、１．３９ｇのＳ−クロロヒドリンが、ふわふわした白色の固体である１．１１ｇ（収率９３％）のＲ−エポキシドを得た。この化合物は、Ｓ−エナンチオマーと同一の１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳを有した。
（Ｓ）−エナンチオマーに関するものと同一の手順を用いて、１．３９ｇのＳ−クロロヒドリンが、ふわふわした白色の固体である１．１１ｇ（収率９３％）のＲ−エポキシドを得た。この化合物は、Ｓ−エナンチオマーと同一の１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳを有した。
段階（ｖｉ）に関する具体的な例示的合成：
０．１ｇの（Ｓ）−１−（４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）尿素、０．１４ｇのＮ−フェニル−ピペラジン、および６ｍＬの無水エタノールの混合物を、２０時間７０℃まで加熱した。反応物を冷却し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。固体をエタノールで３回洗浄し、乾燥した。ふわふわした白色の粉末である、０．１２６ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.36 (dd, 1H, J=6Hz, J=13Hz), 2.48 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 3.08 (t, 4H, J=5Hz), 3.78 (dd, 1H, J=6Hz, J=9Hz), 3.89 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.84 (d, 1H, J=5Hz), 5.68 (s, 2H), 6.73 (t, 1H, J=8Hz), 6.78 (d, 2H, J=9 Hz), 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 7.16 (t, 2H, J=8Hz), 7.24 (d, 2H, J=9Hz), 8.27 (s, 1H); MS: 371 (M+H); HRMS:実測値: 371.20723; HPLC: 100% ピークエリア組成; 溶出時間 = 6.64分。
５ｍｌのエタノール中の０．５ｍｍｏｌの（Ｓ）−エポキシドおよび０．６ｍｍｏｌの（３Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジンの溶液を一晩還流させた。溶媒を蒸散させ、ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。カラム後、それを酢酸エチルで結晶化し、０．１０９ｇ（収率５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.01 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.16 (1H, dd, J = 5.6, 12.8 Hz), 2.34-2.51 (3H, m), 2.78-2.89 (2H, m), 2.99 (1H, d, J = 11.6 Hz ), 3.38 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.75-3.79 (1H, m), 3.88-3.92 (2H, m), 4.84, (1H, d, J = 5.2 Hz ), 5.67 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.25 (1H, s); MS: 419 (M+H); HRMS= 419.18431; HPLC= 96% ピークエリア、溶出時間 7.7分
５ｍｌのエタノール中の０．５ｍｍｏｌの（Ｓ）−エポキシドおよび０．６ｍｍｏｌの（３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジンの溶液を一晩還流させた。溶媒を蒸散させ、ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。カラム後、それを酢酸エチルで結晶化し、０．０９９ｇ（収率４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.05 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.37 (1H, dd, J = 4.8, 13.2 Hz), 2.46-2.53 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J = 6.8, 13.2 Hz), 2.78 (1H, t, J = 8.8 Hz), 2.95 (1H, d, J = 12.0 Hz ), 3.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.80-3.83 (1H, m), 3.89, (2H, d, J = 6.4 Hz ), 4.78 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.71 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, s); MS: 419 (M+H); HRMS= 419.18437; HPLC= 95% ピークエリア、溶出時間7.6分。
０．１０６ｇの（Ｓ）−エポキシド、０．１３５ｇのＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン、および６ｍＬの無水エタノールの溶液を、１８時間７０℃で加熱した。反応物を冷却し、得られた沈殿物を濾過した。固体をエタノールおよびエチルエーテルでそれぞれ３回洗浄した。乾燥によって、０．１２ｇの白色の固体が生じた。
1H NMR (d6-DMSO): 2.36 (dd, 1H, J=7Hz, J=13Hz), 2.45 (m, 1H), 2.53 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 3.77 (dd, 1H, J=6Hz, J=9Hz), 3.88 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.83 (d, 1H, J=4Hz), 5.67 (s, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.78 (d, 2H, J=9Hz), 6.93 (m, 1H), 7.19 (quart, 1H, J=10Hz), 7.23 (d, 2H, J=9Hz), 8.26 (s, 1H); MS: 407 (M+H); HRMS: 407.18890; HPLC: 100% ピークエリア、溶出時間7.1分。
０．１１ｇの（Ｓ）−エポキシド、０．１４ｇのＮ−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、および６ｍＬのエタノールの溶液を、２０時間７０℃で加熱した。溶液を室温まで冷却した。固体を濾過し、エタノールで３回洗浄し、乾燥した。０．１６４ｇの白色の粉末が生じた。
1H NMR (d6-DMSO): d 2.36 (dd, 1H, J=6Hz, J=13Hz), 2.47 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 3.02 (t, 4H, J=5Hz), 3.77 (dd, 1H, J=6Hz, J=9Hz), 3.88 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.84 (d, 1H, J=5Hz), 5.68 (s, 2H), 6.78 (d, 2H, J=9Hz), 6.89 (m, 2H), 6.99 (t, 2H, J=8Hz), 7.23 (d, 2H, J=9Hz), 8.27 (s, 1H); MS: 389. (M+H); HRMS: 389.19782; HPLC: 99.2% ピークエリア、溶出時間6.5分。
０．１１ｇの（Ｓ）−エポキシド、０．１５５ｇのＮ−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、および６ｍＬのエタノールの溶液を、２０時間７０℃で加熱した。溶液を室温まで冷却した。固体を濾過し、エタノールで３回洗浄し、乾燥した。０．１８ｇの白色の粉末が生じた。
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.36 (dd, 1H, J=7Hz, J=13Hz), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.96 (t, 4H, J=5Hz), 3.64 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H, J=6Hz, J=9Hz), 3.87 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.83 (d, 1H, J=5Hz), 5.68 (s, 2H), 6.78 (m, 4H), 6.83 (d, 2H, J=9Hz), 7.23 (d, 2H, J=9Hz), 8.27 (s, 1H); MS: 401 (M+H); HRMS: 401.21861; HPLC: 99% ピークエリア 6.2分.
０．０８ｇの（Ｓ）−エポキシド、０．１２ｇのＮ−（４−エチルフェニル）−ピペラジン、および５ｍＬの無水エタノールの溶液を、３０時間７０℃で加熱した。溶液を室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）の勾配を有するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに残留物を付した。部分および溶媒除去の併用、およびその後の真空下での乾燥によって、０．０６４ｇの白色の固体が生じた。
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.09 (t, 3H, J=8Hz), 2.36 (dd, 1H, J=6 Hz, J=12Hz), 2.44 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 3.03 (t, 4H, J=5Hz), 3.77 (dd, 1H, J=6Hz, J=10Hz), 3.89 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.83 (d, 1H, J=5Hz), 5.67 (s, 2H), 6.78 (d, 2H, J=9Hz), 6.8 (d, 2H, J=8Hz), 7.01 (d, 2H, J=9Hz), 7.23 (d, 2H, J=10Hz), 8.26 (s, 1H); MS: 399 (M+H); HRMS: 399.23896; HPLC: 100% ピークエリア; 溶出時間 7.8分. Elemental - formula+0.25 H2O - 理論値: C, 65.57, H, 7.63, N, 13.9; 実測値: C, 65.58, H, 7.51, N, 13.98.
０．１１ｇの（Ｓ）−エポキシド、０．１５４ｇのＮ−（４−プロピルフェニル）−ピペラジン、および６ｍＬのエタノールの溶液を、２０時間７０℃で加熱した。溶液を室温まで冷却した。固体を濾過し、エタノールで３回洗浄し、乾燥した。０．０９４ｇの白色の粉末が生じた。
1H NMR (d6-DMSO): δ 0.83 (t, 3H, J=7Hz), 1.49 (hextet, 2H, J=7Hz), 2.38 (m, 3H), 2.54 (m, 4H), 3.03 (t, 4H, J=5Hz), 3.77 (dd, 1H, J=6Hz, J=9Hz), 3.89 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.83 (d, 1H, J=5Hz), 5.68 (s, 2H), 6.78 (d, 2H, J=9Hz), 6.8 (d, 2H, J=8Hz), 6.98 (d, 2H, J=8Hz), 7.24 (d, 2H, J=9Hz), 8.27 (s, 1H); MS: 413 (M+H); HRMS: 413.25406; HPLC: 99% ピークエリア、溶出時間8.6分。
０．０８ｇの（Ｓ）−エポキシド、０．１６ｇのＮ−（４−イソプロピルフェニル）−ピペラジン、および５ｍＬの無水エタノールの溶液を、３０時間７０℃で加熱した。溶液を室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン：ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）の勾配を有するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに残留物を付した。その画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した。エチルエーテルを固体に添加し、これを濾過し、エチルエーテルで３回洗浄し、その後乾燥した。０．０４６ｇの白色の固体を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.11 (d, 6H, J=7Hz), 2.36 (dd, 1H, J=7Hz, J=13Hz), 2.45 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.74 (quint, 1H, J=7Hz), 3.03 (t, 4H, J=5Hz), 3.77 (dd, 1H, J=6Hz, J=10Hz), 3.88 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.84 (d, 1H, J=5Hz), 5.68 (s, 2H), 6.8 (t, 4H, J=10Hz), 7.03 (d, 2H, J=8Hz), 7.24 (d, 2H, J=9Hz), 8.27 (s, 1H); MS: 413 (M+H); HRMS: 413.25458; HPLC: 100% ピークエリア、溶出時間8.25分.; 元素分析-理論値: C, 66.96, H, 7.82, N, 13.58; 実測値: C, 66.98, H, 7.82, N, 13.48.
０．１ｇの（Ｓ）−エポキシド、０．１５ｇのＮ−（４−シクロプロピルフェニル）−ピペラジン、および６ｍＬの無水エタノールの溶液を、２０時間７０℃で加熱した。溶液を室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）の勾配を有するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに残留物を付した。その画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した。エタノールを固体に添加し、これを濾過し、エタノールで３回洗浄し、その後乾燥した。０．０６７ｇの白色の固体を得た。
1H NMR: (d6-DMSO): δ 0.5 (quart, 2H, J=4Hz), 0.8 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H, J=6Hz, J=12Hz), 2.46 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 3.01 (t, 4H, J=5Hz), 3.77 (dd, 1H, J=6Hz, J=10Hz), 3.88 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.83 (d, 1H, J=5Hz), 5.68 (s, 2H), 6.78 (m, 4H), 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 7.23 (d, 2H, J=9Hz), 8.27 (s, 1H); MS: 411 (M+H); HRMS: 411.23895; HPLC: 100% ピークエリア、溶出時間7.8分.; 元素分析: 理論値: C, 67.29, H, 7.37, N, 13.65; 実測値: C, 67.27, H, 7.36, N, 13.54.
（Ｓ）−１−（４−（３−（４−（４−イソブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）尿素
０．１１ｇの（Ｓ）−エポキシド、０．１７５ｇのＮ−（２−ナフチル）−ピペラジン、および６ｍＬのエタノールの溶液を、２０時間７０℃で加熱した。溶液を室温まで冷却した。固体を濾過し、エタノールで３回洗浄し、乾燥した。０．１９７ｇの白色の粉末が生じた。
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.39 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz), 2.49 (m, 1H), 2.61 (m, 4H), 3.79 (dd, 1H, J=6Hz, J=10Hz), 3.9 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.86 (d, 1H, J=5Hz), 5.68 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J=9Hz), 7.11 (d, 1H, J=2Hz), 7.23 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 7.69 (m, 4H), 8.27 (s, 1H); MS: 421 (M+H); HRMS: 421.22338; HPLC: 99.9 % ピークエリア、溶出時間7.8分。
段階（ｖｉｉ）に関する具体的な例示的合成：
０．１１ｇの（Ｓ）−エポキシド、０．１５ｇのＮ−（４−エチルフェニル）−ピペラジン、および５ｍＬの無水エタノールの溶液を、３０時間７０℃で加熱した。溶液を室温まで冷却した。固体を濾過し、エタノールおよびエチルエーテルでそれぞれ３回洗浄した。乾燥によって、０．１ｇの白色の固体が生じた。
０．１１ｇの（Ｓ）−エポキシド、０．１７５ｇのＮ−（４−エチルフェニル）−ピペラジン、および５ｍＬの無水エタノールの溶液を、３０時間７０℃で加熱した。当該溶液を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、エタノールおよびエチルエーテルでそれぞれ３回洗浄した。乾燥によって、０．０９４ｇの白色の固体が生じた。
実施例６、７、および８ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−エチル］−３−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−プロピオンアミド（化合物６）、Ｎ−（４−｛３−［２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（化合物７）、およびＮ−（４−（３−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物８）
段階（ｉ） ３−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチル（ｖ−１）
塩化チオニル（１４．６ｍｌ、２００ｍｍｏｌ、３．３当量）を、−１０℃で乾燥メタノール（６０ｍｌ、１４５３ｍｍｏｌ、２４当量）の溶液に滴下した。１０分間撹拌した後、３−（４−アミノフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の懸濁液を得た。当該溶液を１時間撹拌し、室温までゆっくりと温めた。得られた溶液を濃縮し、黄色の固体を得た。当該固体を酢酸エチル中に懸濁し、塩が完全に溶解するまでＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加した。固体の重炭酸ナトリウムを添加し、ｐＨ８となった。当該層を分離し、有機物を塩水（水溶液）で洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体（１０．６ｇ、９８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (bs, NH2, 2H), 2.85 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J=8.3 Hz, 2H). 13C NMR (300 MHz, CDCl3) 173. 8, 144.9, 130.7, 129.3, 115.5, 51.8, 36.4, 30.4. M.S. (ESI) m/z=180.102 (M+H).
塩化チオニル（１４．６ｍｌ、２００ｍｍｏｌ、３．３当量）を、−１０℃で乾燥メタノール（６０ｍｌ、１４５３ｍｍｏｌ、２４当量）の溶液に滴下した。１０分間撹拌した後、３−（４−アミノフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の懸濁液を得た。当該溶液を１時間撹拌し、室温までゆっくりと温めた。得られた溶液を濃縮し、黄色の固体を得た。当該固体を酢酸エチル中に懸濁し、塩が完全に溶解するまでＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加した。固体の重炭酸ナトリウムを添加し、ｐＨ８となった。当該層を分離し、有機物を塩水（水溶液）で洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体（１０．６ｇ、９８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (bs, NH2, 2H), 2.85 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J=8.3 Hz, 2H). 13C NMR (300 MHz, CDCl3) 173. 8, 144.9, 130.7, 129.3, 115.5, 51.8, 36.4, 30.4. M.S. (ESI) m/z=180.102 (M+H).
段階（ｉｉ） ３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）プロパン酸メチル（ｖ−２）
エステル（７．３８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）をピリジン（１７．０ｍｌ、過剰）中で溶解させた。０℃まで冷却した後、塩化メタンスルホニル（４．５５ｍｌ、５７．７ｍｍｏｌ、１．４当量）を滴下した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を水で冷却し、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機物を塩水で洗浄した。得られた溶液を濃縮し、赤色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１ＥｔＯＡｃ／１ヘキサン）を用いて粗精製物質を精製し、白色の固体（８７％）を得た。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.45 (bs, NH,1H), 3.68 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.94 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.5 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3, 400 MHz): 173.4, 137.6, 135.2, 129.4, 121.4, 51.7, 38.5, 35.5, 30.1. M.S. (ESI) m/z= 257.56 (M+H)
エステル（７．３８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）をピリジン（１７．０ｍｌ、過剰）中で溶解させた。０℃まで冷却した後、塩化メタンスルホニル（４．５５ｍｌ、５７．７ｍｍｏｌ、１．４当量）を滴下した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を水で冷却し、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機物を塩水で洗浄した。得られた溶液を濃縮し、赤色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１ＥｔＯＡｃ／１ヘキサン）を用いて粗精製物質を精製し、白色の固体（８７％）を得た。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.45 (bs, NH,1H), 3.68 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.94 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.5 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3, 400 MHz): 173.4, 137.6, 135.2, 129.4, 121.4, 51.7, 38.5, 35.5, 30.1. M.S. (ESI) m/z= 257.56 (M+H)
段階（ｉｉｉ） ３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）プロパン酸（ｖ−３）
スルホンアミドエステル（１．１６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中で溶解させた。この溶液に、１．０ＮのＮａＯＨ（１７．０ｍｌ、１７．０ｍｍｏｌ、３．８当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣが、反応が終了したことを示した。溶液のｐＨを、水性ＨＣｌの溶液で３に調整した。メタノールの体積をロータリーエバポレーター（４０ｍｂａｒ）によって縮小し、それによって生成物が溶液から析出した。黄色の結晶を濾過し、乾燥した（０．９００ｇ、８２％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H). 13C NMR (400 MHz, CD3OD) 176.7, 139.0, 137.7, 130.5, 122.3, 39.1, 36.8, 31.4. M.S. (ESI) m/z= 242.05 (M-H).
スルホンアミドエステル（１．１６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中で溶解させた。この溶液に、１．０ＮのＮａＯＨ（１７．０ｍｌ、１７．０ｍｍｏｌ、３．８当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣが、反応が終了したことを示した。溶液のｐＨを、水性ＨＣｌの溶液で３に調整した。メタノールの体積をロータリーエバポレーター（４０ｍｂａｒ）によって縮小し、それによって生成物が溶液から析出した。黄色の結晶を濾過し、乾燥した（０．９００ｇ、８２％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H). 13C NMR (400 MHz, CD3OD) 176.7, 139.0, 137.7, 130.5, 122.3, 39.1, 36.8, 31.4. M.S. (ESI) m/z= 242.05 (M-H).
段階（ｉｖ） Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）エチル）−３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−プロパンアミド（化合物６）
カルボン酸（０．７００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．０ｍｌ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＭＡＰ（０．３５２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＥＤＣＩ（０．５５２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、透明な懸濁液を得た。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中のアミン（０．５９０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下し、茶色の溶液を得た。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。反応物を冷却するために、２０ｍＬの１．０ＮのＨＣｌを添加し、当該溶液を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して赤色の油を得た。ＤＣＭ中の残留物を取り去って撹拌することによって、粗精製物質を精製した。すぐに白色の粉末が沈殿した（０．９２０ｇ、７４％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.14-7.10 (mult, 5H), 6.72 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J1=8.9 Hz, J2=2.6 Hz, 1H), 3.27 (t, 2H), 3.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.46, (t, J=6.4 Hz, 2H). 13C NMR (300 MHz, CDCl3) 175.8, 150.0, 138.7, 138.3, 131.7, 130.5, 122.3, 114.4, 113.6, 44.0, 39.8, 39.2, 39.0, 32.3. M.S. 計算値 429.0681 実測値 (HRMS) 431.08143 (M+H). E.A. 計算値: C 50.24, H 4.92, N 9.76 実測値: C 49.94, H 4.91, N 9.74.
カルボン酸（０．７００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．０ｍｌ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＭＡＰ（０．３５２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＥＤＣＩ（０．５５２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、透明な懸濁液を得た。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中のアミン（０．５９０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下し、茶色の溶液を得た。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。反応物を冷却するために、２０ｍＬの１．０ＮのＨＣｌを添加し、当該溶液を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して赤色の油を得た。ＤＣＭ中の残留物を取り去って撹拌することによって、粗精製物質を精製した。すぐに白色の粉末が沈殿した（０．９２０ｇ、７４％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.14-7.10 (mult, 5H), 6.72 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J1=8.9 Hz, J2=2.6 Hz, 1H), 3.27 (t, 2H), 3.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.46, (t, J=6.4 Hz, 2H). 13C NMR (300 MHz, CDCl3) 175.8, 150.0, 138.7, 138.3, 131.7, 130.5, 122.3, 114.4, 113.6, 44.0, 39.8, 39.2, 39.0, 32.3. M.S. 計算値 429.0681 実測値 (HRMS) 431.08143 (M+H). E.A. 計算値: C 50.24, H 4.92, N 9.76 実測値: C 49.94, H 4.91, N 9.74.
段階（ｖ） Ｎ−（４−（３−（２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）エチルアミノ）プロピル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物７）
スルホンアミド（０．５００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．０ｍｌ）中で溶解させた。０℃まで冷却した後、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中で２．０Ｍの溶液、２．３ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、氷浴を除去し、混合反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、乳濁液を得た。ロッシェル塩（飽和溶液）を添加し、セリットのパッドで濾過する前に混合物を２０分間撹拌した。得られた液体を分離し、有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して白色の発泡体（０．３５８ｇ、７４％）を得た。エタノール中に溶解した基質の溶液を通じてＨＣｌ（気体）をバブリングすることによって、遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した。白色の粉末が沈殿し、これを濾過した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.20-7.11 (mult, 5H), 6.69 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.8 Hz), 4.36 (bs, 1H, NH), 3.156 (mult, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.1 Hz, 4H), 1.86-1.79 (mult, 3H). 13C NMR (300 MHz, CDCl3) 148.1, 139.4, 134.8, 132.8, 130.7, 129.7, 121.6, 119.7, 113.9, 112.9, 49.0, 48.2, 43.2, 39.3, 32.9, 31.5. M.S. 計算値 416.088. 実測値 (HRMS): 416.069.
スルホンアミド（０．５００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．０ｍｌ）中で溶解させた。０℃まで冷却した後、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中で２．０Ｍの溶液、２．３ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、氷浴を除去し、混合反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、乳濁液を得た。ロッシェル塩（飽和溶液）を添加し、セリットのパッドで濾過する前に混合物を２０分間撹拌した。得られた液体を分離し、有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して白色の発泡体（０．３５８ｇ、７４％）を得た。エタノール中に溶解した基質の溶液を通じてＨＣｌ（気体）をバブリングすることによって、遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した。白色の粉末が沈殿し、これを濾過した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.20-7.11 (mult, 5H), 6.69 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.8 Hz), 4.36 (bs, 1H, NH), 3.156 (mult, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.1 Hz, 4H), 1.86-1.79 (mult, 3H). 13C NMR (300 MHz, CDCl3) 148.1, 139.4, 134.8, 132.8, 130.7, 129.7, 121.6, 119.7, 113.9, 112.9, 49.0, 48.2, 43.2, 39.3, 32.9, 31.5. M.S. 計算値 416.088. 実測値 (HRMS): 416.069.
段階（ｖｉ） Ｎ−（４−（３−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物８）
当該開始物質であるジアミン（０．１１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０４８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、溶液を水分がなくなるまで蒸散させ、残留物を酢酸エチル中で取り去り、塩水（１つ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して透明な油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて粗精製物質を精製し、白色の発泡体（０．０７０ｇ、５８％）を得た。
1H (400 MHz, CDCl3) 7.72 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.64 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J1=8.5 Hz, J2=2.9 Hz), 3.64 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.40-3.36 (mult, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.57 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.3 Hz, 2H). 13C (75 MHz, CDCl3) 152.6, 147.1, 137.3, 136.8, 135.6, 130.9, 129.5, 121.6, 118.0, 113.6, 112.5. M.S. (ESI) 計算値: 441.0681 実測値: 442.07527 (M+H).
当該開始物質であるジアミン（０．１１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０４８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、溶液を水分がなくなるまで蒸散させ、残留物を酢酸エチル中で取り去り、塩水（１つ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して透明な油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて粗精製物質を精製し、白色の発泡体（０．０７０ｇ、５８％）を得た。
1H (400 MHz, CDCl3) 7.72 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.64 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J1=8.5 Hz, J2=2.9 Hz), 3.64 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.40-3.36 (mult, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.57 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.3 Hz, 2H). 13C (75 MHz, CDCl3) 152.6, 147.1, 137.3, 136.8, 135.6, 130.9, 129.5, 121.6, 118.0, 113.6, 112.5. M.S. (ESI) 計算値: 441.0681 実測値: 442.07527 (M+H).
下記の表の化合物類を、実施例６、７、および８に記載されている方法における変化形に従って合成した。
実施例９ キノリノン誘導体に関する一般的合成。（Ｓ）−６−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
段階（ｉ）および（ｉｉ） （Ｓ）−６−（オキシラン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
文献（Uno, T.ら; Chem. Pharm. Bull. 43(10) 1724-1733 (1995)）に従って反応を行った。何れの立体異性体も（Ｓ）−エピクロロヒドリンまたは（Ｒ）−エピクロロヒドリン、および６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから生成することができ得る。
文献（Uno, T.ら; Chem. Pharm. Bull. 43(10) 1724-1733 (1995)）に従って反応を行った。何れの立体異性体も（Ｓ）−エピクロロヒドリンまたは（Ｒ）−エピクロロヒドリン、および６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから生成することができ得る。
段階（ｉｉｉ）。
１０ｍｌのエタノール中の２ｍｍｏｌのキノリノンエポキシド、および３ｍｍｏｌの１−（４−クロロフェニル）ピペラジンの溶液を一晩還流させた。当該固体を還流中に沈殿させ、これを濾過し、乾燥して０．４２ｇの白色の固体（収率５１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55-2.65 (6H, m), 2.81-2.86 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.6 Hz ), 2.95-3.23 (4H, m), 3.48 (1H, bs), 3.94-3.99 (2H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 6.69-6.77 (3H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, s); MS416 (M+H); HRMS416.17306; C22H26ClN3O3に対する元素分析; 計算値: C, 63.53; H, 6.30; N, 10.10; 実測値: C, 63.27; H, 6.29; N, 10.05.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55-2.65 (6H, m), 2.81-2.86 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.6 Hz ), 2.95-3.23 (4H, m), 3.48 (1H, bs), 3.94-3.99 (2H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 6.69-6.77 (3H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, s); MS416 (M+H); HRMS416.17306; C22H26ClN3O3に対する元素分析; 計算値: C, 63.53; H, 6.30; N, 10.10; 実測値: C, 63.27; H, 6.29; N, 10.05.
実施例１０ （Ｓ）−５−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
段階（ｉ）
７５ｍＬのアセトン中の２−アミノ−３−ニトロフェノール（５．０８ｇ、３３ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−（＋）−グリシジル（８．５４ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（５．００ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間還流で撹拌した。懸濁液を環境温度まで冷却し、固体を濾過し、濾液を真空内で水分がなくなるまで濃縮した。得られた固体をジクロロメタンおよび水の間に分割し、水層をＤＣＭで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して橙色の固体（０．３ｇ、収率８６．７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.86-4.03 (1H, m), 4.64-4.67 (1H, m), 4.79 (1H, dd, J = 2.4, 10.8 Hz), 5.14 (1H, t, J = 5.6), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 4.8, 9.2 Hz), 8.36 12H, d, J = 6.8 Hz).
７５ｍＬのアセトン中の２−アミノ−３−ニトロフェノール（５．０８ｇ、３３ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−（＋）−グリシジル（８．５４ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（５．００ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間還流で撹拌した。懸濁液を環境温度まで冷却し、固体を濾過し、濾液を真空内で水分がなくなるまで濃縮した。得られた固体をジクロロメタンおよび水の間に分割し、水層をＤＣＭで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して橙色の固体（０．３ｇ、収率８６．７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.86-4.03 (1H, m), 4.64-4.67 (1H, m), 4.79 (1H, dd, J = 2.4, 10.8 Hz), 5.14 (1H, t, J = 5.6), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 4.8, 9.2 Hz), 8.36 12H, d, J = 6.8 Hz).
段階（ｉｉ）
１０ｍｌのエタノール中の２．５４ｍｍｏｌの（Ｓ）−２−ニトロ−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）アニリン、および３．０ｍｍｏｌの１−（４−クロロフェニル）ピペラジンの溶液を一晩還流させた。溶媒を蒸散させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９５：５：０．５）を用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。１．０３３ｇ（収率１００％）が生じた。
１０ｍｌのエタノール中の２．５４ｍｍｏｌの（Ｓ）−２−ニトロ−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）アニリン、および３．０ｍｍｏｌの１−（４−クロロフェニル）ピペラジンの溶液を一晩還流させた。溶媒を蒸散させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９５：５：０．５）を用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。１．０３３ｇ（収率１００％）が生じた。
段階（ｉｉｉ）
（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）−３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（１．０３３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、室温で４０ｍｌのエタノールおよび３０ｍｌの水の中で懸濁し、過剰量の重炭酸ナトリウム（２．５６ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（６．２４ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。橙色の反応混合物は３時間から４時間でゆっくりと無色になり、混合物を室温で一晩の間撹拌し続けた。懸濁液を濾過し、濾液を真空内で濃縮し、白色の固体を残した。この残留物をＤＣＭおよび水の間に分割し、有機層を塩水で２回洗浄した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮し、淡褐色の固体（０．４３ｇ、収率４５％）を得た。さらなる精製をせずに、次の段階のために当該化合物をそのまま用いた。
（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）−３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（１．０３３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、室温で４０ｍｌのエタノールおよび３０ｍｌの水の中で懸濁し、過剰量の重炭酸ナトリウム（２．５６ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（６．２４ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。橙色の反応混合物は３時間から４時間でゆっくりと無色になり、混合物を室温で一晩の間撹拌し続けた。懸濁液を濾過し、濾液を真空内で濃縮し、白色の固体を残した。この残留物をＤＣＭおよび水の間に分割し、有機層を塩水で２回洗浄した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮し、淡褐色の固体（０．４３ｇ、収率４５％）を得た。さらなる精製をせずに、次の段階のために当該化合物をそのまま用いた。
段階（ｉｖ）
段階（ｉｉｉ）からの化合物（０．４３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、室温で勢いよく撹拌せずに８ｍｌのトルエンおよび１４．２５ｍｌの２ＮのＨＣｌの混合物中で懸濁した。過剰量のトリホスゲン（３．６１ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩の間続けた。二相混合物を注意深く冷却し、重炭酸ナトリウムで中和し、桃白色の沈殿物を界面で形成させた。沈殿物を濾過し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、０．２８３ｇの茶色の固体（収率４７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.32-2.45 (1H, m), 2.53-2.64 (4H, m), 3.11 (4H, t, J = 5.2 Hz ), 3.79-3.83 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J = 4.0, 9.6 Hz), 3.94-4.01 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.54 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.2 Hz), 10.39 (1H, s), 10.52 (1H, s); HRMS= 403.15259; HPLC= 溶出時間2.804 (99% purity); C20H23ClN4O3 x 0.75 mol H2Oに対する元素分析: 計算値: C, 57.69; H, 5.93; N, 13.46; 実測値: C, 57.63; H, 5.63; N, 13.45.
段階（ｉｉｉ）からの化合物（０．４３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、室温で勢いよく撹拌せずに８ｍｌのトルエンおよび１４．２５ｍｌの２ＮのＨＣｌの混合物中で懸濁した。過剰量のトリホスゲン（３．６１ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩の間続けた。二相混合物を注意深く冷却し、重炭酸ナトリウムで中和し、桃白色の沈殿物を界面で形成させた。沈殿物を濾過し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、０．２８３ｇの茶色の固体（収率４７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.32-2.45 (1H, m), 2.53-2.64 (4H, m), 3.11 (4H, t, J = 5.2 Hz ), 3.79-3.83 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J = 4.0, 9.6 Hz), 3.94-4.01 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.54 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.2 Hz), 10.39 (1H, s), 10.52 (1H, s); HRMS= 403.15259; HPLC= 溶出時間2.804 (99% purity); C20H23ClN4O3 x 0.75 mol H2Oに対する元素分析: 計算値: C, 57.69; H, 5.93; N, 13.46; 実測値: C, 57.63; H, 5.63; N, 13.45.
実施例１１ （Ｓ）−６−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
段階（ｉ）および（ｉｉ）：（Ｓ）−６−（オキシラン−２−イルメトキシ）−キノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
文献（Uno, T.ら; Chem. Pharm. Bull. 43(10) 1724-1733 (1995)）に従って反応を行った。何れの立体異性体も（Ｓ）−エピクロロヒドリンまたは（Ｒ）−エピクロロヒドリン、および６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから生成することができ得る。
文献（Uno, T.ら; Chem. Pharm. Bull. 43(10) 1724-1733 (1995)）に従って反応を行った。何れの立体異性体も（Ｓ）−エピクロロヒドリンまたは（Ｒ）−エピクロロヒドリン、および６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから生成することができ得る。
段階（ｉｉｉ）
１０ｍｌのエタノール中の２ｍｍｏｌの（Ｓ）−ジヒドロキノリノンエポキシド、および３ｍｍｏｌの１−（４−クロロフェニル）ピペラジン溶液を一晩還流させた。固体を還流中に沈殿させ、これを濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して０．３１４ｇの白色の固体（収率７６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 2.42 (1H, dd, J = 6.4, 12.8 Hz), 2.53-2.64 (4H, m), 3.11 (4H, t, J = 5.2 Hz ), 3.88-3.92 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.94 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.15-7.25 (5H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.6 Hz), 11.64 (1H, s); HRMS= 414.15720; HPLC= 溶出時間8.196 (純度99%);
元素分析: C22H24ClN3O3; 計算値: C, 63.84; H, 5.84; N, 10.15; 実測値: C, 63.42; H, 5.80; N, 10.11.
１０ｍｌのエタノール中の２ｍｍｏｌの（Ｓ）−ジヒドロキノリノンエポキシド、および３ｍｍｏｌの１−（４−クロロフェニル）ピペラジン溶液を一晩還流させた。固体を還流中に沈殿させ、これを濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して０．３１４ｇの白色の固体（収率７６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 2.42 (1H, dd, J = 6.4, 12.8 Hz), 2.53-2.64 (4H, m), 3.11 (4H, t, J = 5.2 Hz ), 3.88-3.92 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.94 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.15-7.25 (5H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.6 Hz), 11.64 (1H, s); HRMS= 414.15720; HPLC= 溶出時間8.196 (純度99%);
元素分析: C22H24ClN3O3; 計算値: C, 63.84; H, 5.84; N, 10.15; 実測値: C, 63.42; H, 5.80; N, 10.11.
実施例１２ （Ｓ）−５−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）インドリン−２−オンの調製
段階（ｉ）
ジエチルアゾジカルボン酸塩（トルエン中で４０％の溶液、１．９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、０℃で無水テトラヒドロフラン中の５−ヒドロキシオキシンドール（０．６５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−グリシドール（０．２９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。添加後、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。揮発物をロータリーエバポレーター上で蒸散させ、ヘキサン／酢酸エチルの溶媒混合物を用いたシリカゲル上で残留物を精製した。収率：０．４ｇ（不純）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.29 (b.s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 1H).
ジエチルアゾジカルボン酸塩（トルエン中で４０％の溶液、１．９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、０℃で無水テトラヒドロフラン中の５−ヒドロキシオキシンドール（０．６５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−グリシドール（０．２９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。添加後、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。揮発物をロータリーエバポレーター上で蒸散させ、ヘキサン／酢酸エチルの溶媒混合物を用いたシリカゲル上で残留物を精製した。収率：０．４ｇ（不純）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.29 (b.s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 1H).
段階（ｉｉ）
エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−インドリノンエポキシド（０．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびクロロフェニルピペラジン（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を蒸散させた。ジクロロメタン：メタノール：アンモニアの溶媒混合物を用いたシリカゲル上で残留物を精製した。０．１７ｇ（２５％）の茶色の固体が生じた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ10.19 (b.s), 7.21 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.41 (m, 1H). ES-MS m/z 402.16 (C21H24ClN3O3 + 1)+. C21H24ClN3O3の分析計算値: % C 62.76; % H 6.02; % N 10.46; 実測値: % C 62.62; % H 6.06; % N 10.36.
エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−インドリノンエポキシド（０．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびクロロフェニルピペラジン（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を蒸散させた。ジクロロメタン：メタノール：アンモニアの溶媒混合物を用いたシリカゲル上で残留物を精製した。０．１７ｇ（２５％）の茶色の固体が生じた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ10.19 (b.s), 7.21 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.41 (m, 1H). ES-MS m/z 402.16 (C21H24ClN3O3 + 1)+. C21H24ClN3O3の分析計算値: % C 62.76; % H 6.02; % N 10.46; 実測値: % C 62.62; % H 6.06; % N 10.36.
実施例１３ （Ｒ）−６−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
段階（ｉ） （Ｓ）−６−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
０．６ｇの６−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリノンおよび０．７５ｇの炭酸カリウムの混合物を、８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後１．２ｇの（Ｓ）−ノシル酸グリシジルを添加した。反応物を室温で３日の間撹拌した。反応物をその後水で冷却し、ＮａＨＣＯ３（水）溶液および酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって残留物が生じ、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルの勾配）に付した。部分混合および溶媒除去によって、０．３９ｇの白色の固体（収率４７％）が生じた。
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.6 (quart, 1H, J=3Hz), 2.76 (t, 1H, J=4Hz), 3.23 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H, J=6Hz, J=15Hz), 4.11 (dd, 1H, J=3Hz, J=15Hz), 6.59 (dd, 1H, J=2Hz, J=9Hz), 6.73 (d, 1H, J=2Hz), 7.06 (d, 1H, J=8Hz), 9.48 (s, 1H).
０．６ｇの６−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリノンおよび０．７５ｇの炭酸カリウムの混合物を、８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後１．２ｇの（Ｓ）−ノシル酸グリシジルを添加した。反応物を室温で３日の間撹拌した。反応物をその後水で冷却し、ＮａＨＣＯ３（水）溶液および酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって残留物が生じ、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルの勾配）に付した。部分混合および溶媒除去によって、０．３９ｇの白色の固体（収率４７％）が生じた。
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.6 (quart, 1H, J=3Hz), 2.76 (t, 1H, J=4Hz), 3.23 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H, J=6Hz, J=15Hz), 4.11 (dd, 1H, J=3Hz, J=15Hz), 6.59 (dd, 1H, J=2Hz, J=9Hz), 6.73 (d, 1H, J=2Hz), 7.06 (d, 1H, J=8Hz), 9.48 (s, 1H).
段階（ｉｉ） （Ｒ）−６−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
５，６−ジクロロ−２−チアベンズイミダゾール。
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.59 (dd, 1H, J=6Hz, J=8Hz), 3.7 (d, 2H, J=6Hz), 3.93 (t, 1H, J=25Hz), 4.93 (M, 2h), 6.17 (dd, 1H, J=2Hz, J=8Hz), 6.3 (d, 1H, J=3Hz), 6.94 (d, 1H, J=8Hz), 7.7 (s, 2H), 9.4 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 12.98 (s, 1H); MS (m/z): 426 (M+H), 428 (M+2+H); HRMS: 理論値 C17H14 35Cl2N3O4S: 426.00821; 実測値: 426.00739.
５，６−ジクロロ−２−チアベンズイミダゾール。
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.59 (dd, 1H, J=6Hz, J=8Hz), 3.7 (d, 2H, J=6Hz), 3.93 (t, 1H, J=25Hz), 4.93 (M, 2h), 6.17 (dd, 1H, J=2Hz, J=8Hz), 6.3 (d, 1H, J=3Hz), 6.94 (d, 1H, J=8Hz), 7.7 (s, 2H), 9.4 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 12.98 (s, 1H); MS (m/z): 426 (M+H), 428 (M+2+H); HRMS: 理論値 C17H14 35Cl2N3O4S: 426.00821; 実測値: 426.00739.
下記の化合物類を、同様の手順を用いて調製した。
４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．１９ｇの５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオールの溶液に、０．３６ｇの炭酸セシウムを添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次に、０．１ｇの（Ｓ）−エポキシドを添加し、反応物を１８時間６０℃まで加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３（水）溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。濾過および溶媒除去によって、暗黄色の固体が生じた。酢酸エチル／メタノールの勾配を有するカラムクロマトグラフィーによって、部分混合および溶媒除去の後に灰白色の固体が生じた。固体を酢酸エチルと１５分間７０℃まで加熱した。当該溶液を冷却し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。乾燥によって、０．０９９ｇの白色の固体が生じた。
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.31 (bs, 1H), 3.38 (dd, 1H, J=7Hz, J=13Hz), 3.55 (dd, 1H, J=5Hz, J=13Hz), 3.91 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J=9Hz), 7.24 (d, 2H, J=9Hz), 7.64 (s, 2H), 8.27 (s, 1H); MS: 429 (M+H+2), 427 (M+H); HRMS: 427.03926; HPLC: 100% ピークエリア、溶出時間 7.1分。
物理データ：1H NMR (d6-DMSO): δ 2.84 (s, 3H), 3.99 (dd, 1H, J=7Hz, J=13Hz), 3.56 (dd, 1H, J=5Hz, J=14Hz), 3.96 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 6.9 (d, 2H, J=9Hz), 7.1 (d, 2H, J=9Hz), 7.65 (s, 2H), 9.38 (bs, 1H); MS: 462 (M+H), 464 (M+2+H); HRMS: 理論値 C17H18 35Cl2N3O4S2: 462.01158; 実測値: 462.01045.
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．２５ｇの６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオールおよび０．５ｇの炭酸セシウムの溶液を室温で１時間撹拌した。次に、０．２５ｇのスルホンアミド（Ｓ）エポキシドを添加し、反応物を８時間６０℃まで加熱した。反応物を冷却し、水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。物理データ：1H NMR (d6-DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H, J=8Hz, J=13Hz), 3.5 (dd, 1H, J=5Hz, J=13Hz), 3.95 (m, 2H), 4.1 (quint, 1H, J=6Hz), 5.7 (bs, 1H), 6.89 (d, 2H, J=9Hz), 6.9 (m, 1H), 7.1 (d, 2H, J=9Hz), 7.17 (bs, 1H), 7.26 (d, 1H, J=6Hz), 9.39 (bs, 1H); MS m/z: 408 (M+H); HRMS: 理論値 C18H22N3O4S2: 408.10517; 実測値: 408.10416.
実施例１４ アフリカツメガエル卵母細胞内でのグルタミン酸受容体の発現
製造業者の仕様（Ambion社）に従って、ラットグルタミン酸受容体サブユニットに対する線形鋳型ｃＤＮＡからｃＲＮＡを合成した。合成したｃＲＮＡの品質をゲル電気泳動によって評価し、分量を分光法およびゲル電気泳動によって推測した。上記の通り３−アミノ−安息香酸エチルエーテル（３ｇｍ／ｌ）で麻酔した、大きく、栄養が十分行き届いており、かつ健康なアフリカツメガエルの卵巣から段階ＶおよびＶＩの卵母細胞を外科的に除去した。２９２Ｕ／ｍｌのWorthington社製（フリーホールド、ニュージャージー州）タイプＩＶコラゲナーゼ、または１．３ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼ（Life Technologies社、ゲイサーズバーグ、メリーランド州；１７０１８−０２９）で２時間、１１５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳから成り、ｐＨが７．５であるＣａ２＋を含まない溶液中で、卵胞細胞層を除去するためにゆっくりと撹拌しながら、摘出した卵母細胞の塊を培養した。その後、１．８ｍＭのＣａＣｌ２で補完し、８８ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＫＣｌ、２，４ｍＭのＮａＨＣＯ３、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．８２ｍＭのＭｇＳＯ４、０．３３ｍＭのＣａ（ＮＯ３）２、および０．９１ｍＭのＣａＣｌ２から成るバルト溶液中で保持し、１００μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、１０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および１０μｇ／ｍｌのペニシリンで補完したのと同一の溶液中で卵母細胞を広範囲にわたって洗浄した。卵母細胞を手作業で濾胞除去し、２４時間の単離中に、３ｎｇから５ｎｇのＮＲ１サブユニットのｃＲＮＡおよび７ｎｇから１０ｎｇのＮＲ２サブユニットのｃＲＮＡを５０ｎｌの体積で、あるいは５ｎｇから１０ｎｇのＡＭＰＡまたはカイニン酸受容体のｃＲＮＡを５０ｎｌの体積で注入し、１８℃で１日から７日の間バルト溶液中で培養した。ガラス製注入ピペットは１０ミクロンから２０ミクロンの範囲の大きさを有し、鉱油で再充填した。
実施例１５ アフリカツメガエル卵母細胞から記録を行う二電極電圧固定法
上記の通り、二電極電圧固定法による記録を注入後２日目から７日目に行った。Ｙ形構造内で別れて２つの卵母細胞をかん流させる単独のかん流路を有する同時並行プレキシガラスの記録室内に卵母細胞を入れた。製造業者が推奨する通りに準備し、二電極電圧固定増幅器Warner OC725Bを２つ用いて室温（２３℃）で同時記録を行った。ガラス管微小電極（１メガオームから１０メガオーム）を、３００ｍＭのＫＣｌ（電圧電極）または３ＭのＫＣｌ（電流電極）で充填した。浴の留め金が当該記録室のそれぞれの側に挿入した塩化銀線に交差して繋がっており、その両方が参照電位である０ｍＶにあると見なした。９０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、および０．５ｍＭのＢａＣｌ２から成る溶液で卵母細胞をかん流させ、１Ｍから３ＭのＮａＯＨまたはＨＣｌの添加によってｐＨを調整した。−４０ｍＶの電位固定下で卵母細胞を記録した。グルタミン酸塩（５０μＭ）およびグリシン（３０μＭ）の制御応用のための終末濃度を、１００ｍＭの原液および３０ｎＭの原液からそれぞれ適切な量を添加することによって実現した。加えて、Ｚｎ２＋等の混入した二価イオンをキレートするために、１０ｍＭのＥＤＴＡの１：１０００希釈液を添加することによって１０μＭの最終的なＥＤＴＡを得た。逐次的に最大のグルタミン酸塩／グリシンを、その後グルタミン酸塩／グリシンおよび実験的化合物の様々な濃度を適用することによって、実験的化合物に関する濃度応答曲線を得た。この方法で４つから８つの濃度から成る用量反応曲線を得た。記録を行う前後に−４０ｍＶでの基準リーク電流を測定し、リーク電流における任意の変化のために完全な記録を直線的に訂正した。５０ｎＡより小さいグルタミン酸塩誘発による反応を伴う卵母細胞を本分析に含めなかった。適用した実験的化合物による阻害のレベルを、初期のグルタミン酸塩反応の百分率として表現し、単独のカエルからの卵母細胞を全てともに平均した。それぞれの実験は、単独のカエルから得た３個から１０個の卵母細胞を記録することから成った。３つから６つの実験からの結果をまとめ、拮抗薬濃度における平均百分率応答を下記の等式に当てはめた：
実施例１６ 副次的効果に関するin vitroでの結合試験
Finlayson らによる方法（K. Finlayson., L. Turnbull, C.T. January, J. Sharkey, J.S. Kelly; [3H]Dofetilide binding to HERG transfected membranes: a potential high throughput preclinical screen. Eur. J. Pharmacol. 2001, 430, 147-148）に従う３［Ｈ］−アステミゾールの除去による、ＨＥＫ２９３細胞内で発現するヒトエーテルアゴーゴーカリウムチャンネル（ｈＥＲＧ）への結合に関して化合物を評価した。１μＭまたは１０μＭの終末濃度で化合物を２回温置し、除去した３［Ｈ］−アステミゾールの量を液体シンチレーション分光法によって測定した。場合によっては、７種類の濃度（各濃度を２回）変位曲線を生成し、ＩＣ５０を測定した。
ラットの脳膜内のラットα−１アドレナリン受容体への結合を、３［Ｈ］−プラゾシンの除去（P. Greengrass and R. Bremner; Binding characteristics of 3H-prazosin to rat brain a-adrenergic receptors. Eur.J. Pharmacol. 1979, 55: 323-326）によって測定した。０．３μＭまたは３μＭの終末濃度で化合物を２回温置し、除去した３［Ｈ］−プラゾシンの量を液体シンチレーション分光法によって測定した。
MathIQ（ID Business Solutions社、英国）を用いた非線形最小二乗法回帰分析に適合した変位曲線（４種類から６種類の濃度、各濃度を２回）から結合のＩＣ５０値を測定した。ChengおよびPrusoffの方法（Y. Cheng and W.H. Prusoff; Relationship between the inhibition constant (K1) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22: 3099-3108）に従って、当該ＩＣ５０から結合Ｋｉの値を測定した。
実施例１７ 代謝的安定性
ClarkeおよびJeffreyの方法（S.E. Clarke and P. Jeffrey; Utility of metabolic stability screening: comparison of in vitro and in vivo clearance. Xenobiotica 2001. 31: 591-598）に従って、震盪水浴内の３７℃の緩衝液中で、回収したヒト肝ミクロソーム（少なくとも１０人の提供者から）またはラット肝ミクロソーム、１．０ｍｇ／ｍｌのミクロソームタンパク質、および１ｍＭのＮＡＤＰＨと化合物を温置した。６０分時点で当該試料を抽出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって親化合物の存在に関して分析した。６０分時点で当該試料内に残存した親物質を０分時点でのものと比較し、これを百分率として表した。対照化合物であるテストステロンを並行して管理した。
実施例１８ プラズマ半減期および脳曝露
２％のジメチルアセトアミド／９８％の２−ヒドロキシ−プロピルシクロデキストリン（５％）にて調製した、尾静脈を通じた単回の急速静注薬の静脈内注射（２ｍｌ／ｋｇ体重）にて、１ｍｇ／ｋｇから４ｍｇ／ｋｇの用量の化合物をラット（１用量当たり３匹）に投与した。用量投与に先立って一晩動物を絶食させ、投薬の２時間後に当該動物に再び食物を与えた。静脈内投薬に従って、投与後の様々な時間に眼窩叢を通じて、抗凝血剤（Ｋ−ＥＤＴＡ）を含む別々のチューブに血液試料（約２００μＬ）を回収した。卓上遠心分離機を用いた１０分間の遠心分離による回収の後、プラズマ試料を直ちに調製し、−８０℃で保管した。脳組織を秤量し、氷冷した５０ｍＭのリン酸緩衝液（脳１つ当たり２ｍｌ）中で均質化し、当該均質化試料を−８０℃で保管した。５種類の体積の冷アセトニトリルの添加によってプラズマ試料および脳の均質試料を抽出し、ボルテックスすることによって十分に混合し、１５分間４，０００ｒｐｍで遠心分離した。多重反応監視モード（ＭＲＭ）でＬＣ−ＭＳ／ＭＳを実施することによって当該浮遊部分を分析した。当該試料中の検体の反応を検量線のものと比較することによって、各試料中の親化合物の量を計算した。
Claims (27)
- 化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＡｒ１およびＡｒ２は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｗは、結合、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
Ｘは、結合、ＮＲ１、またはＯであり、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ２からＣ６のアルケニル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成することができ、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ５Ｒ６はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であるか、
あるいは式中、−ＮＲ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−は、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルであるか、あるいは、
Ｘが結合、ＹがＯ、かつＡｒ２がフェニルである場合、ＺはＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１からＣ６のアルキル）ではなく、ならびに
ＸがＯである場合、−ＮＲ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ではない。）。 - ＸがＮＲ１である、請求項１の化合物。
- Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成し、−ＮＲ１−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＮＲ２−が、
-
- −ＮＲ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−が、
- Ｗが結合である、請求項１の化合物。
- ＹがＯである、請求項１の化合物。
- ＺがＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１の化合物。
-
- 化合物が実質的に単独のエナンチオマーの形態で存在する、請求項１の化合物。
- 薬学的に許容される担体中に請求項１の化合物を含む医薬組成物。
- 神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、随意に薬学的に許容される担体中の、有効量の請求項１の化合物をその必要があるホストに投与することを含む方法。
- 投与が神経因性疼痛を患う患者の治療のためである、請求項１２の方法。
- 投与が脳卒中または外傷性脳損傷を患う患者における神経損傷を緩和するためのものである、請求項１２の方法。
- 化学式Ｖの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体
Ｗ’は結合またはＣ１からＣ４のアルキルであり、
Ｗ’’は、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｃ１からＣ４のヒドロキシアルキル、Ｃ１からＣ４のハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）−Ｃ１からＣ４のアルキルであり、
Ｙ’は、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、およびＮから選択され、
Ａｒ’は、随意に０個から３個のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の芳香族または非芳香族のシクロアルキルであり、
Ａｒ’’は、随意に０個から３個のヘテロ原子を含み得る芳香族または非芳香族のシクロアルキルであり、
Ｚ’はＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、それぞれのＲは、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルから独立に選択されるか、あるいは、
Ａｒ’’−Ｚ’は互いに結合して、
- Ｂ’が、
- Ｗ’’が−ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である、請求項１５の化合物。
- Ａｒ’’がフェニルである、請求項１５の化合物。
- Ｚ’がＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２である、請求項１５の化合物。
- ＺおよびＡｒ’’が互いに結合して、
- Ａｒ’が（Ｌ’）ｋ’で置換され、それぞれのＬ’は独立して、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、アルカリール、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは２つのＬ’基がＡｒ’と結合して、ジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してもよく、ならびにｋ’が０、１、２、３、４、または５である、請求項１５の化合物。
- １つのＬ’基がＡｒ’上のパラ位にある、請求項２２の化合物。
- パラ位にあるＬ’がハロゲンである、請求項２３の化合物。
- パラ位にあるＬ’がＣ１からＣ６のアルキルである、請求項２３の化合物。
- 化合物が、
- 薬学的に許容される担体中に請求項１５の化合物を含む医薬組成物。
- 神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、随意に薬学的に許容される担体中の、有効量の請求項１５の化合物をその必要があるホストに投与することを含む方法。
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