CN101815518A - 用于神经保护的nmda受体拮抗剂 - Google Patents

用于神经保护的nmda受体拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101815518A
CN101815518A CN200880104078A CN200880104078A CN101815518A CN 101815518 A CN101815518 A CN 101815518A CN 200880104078 A CN200880104078 A CN 200880104078A CN 200880104078 A CN200880104078 A CN 200880104078A CN 101815518 A CN101815518 A CN 101815518A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
chemical compound
group
independently
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880104078A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101815518B (zh
Inventor
D·C·利奥塔
J·P·斯奈德
S·F·特雷内利斯
L·威尔逊
C·莫斯利
R·J·丁莱迪纳
S·迈尔斯
Y·A·塔希罗维克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Emory University
NeurOp Inc
Original Assignee
Emory University
NeurOp Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emory University, NeurOp Inc filed Critical Emory University
Publication of CN101815518A publication Critical patent/CN101815518A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101815518B publication Critical patent/CN101815518B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/34—Ethylene-urea
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Abstract

提供了治理或预防与NMDA受体活性相关的病症化合物、药物组合物和方法，所述病症包括神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和相关的神经系统事件或神经变性。化合物具有通式I，或提供了其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：式I其中：每个(L)k-Ar1是取代的或未取代的单环或双环芳基或杂芳基；W是键、烷基或烯基；X是键、NR1或O，且每个R1和R2独立地是H、烷基、烯基或芳烷基，或R1和R2连到一起形成5-8元环；R3 R6选自某些具体的取代基或羰基；Y是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(烷基)或NHC(＝0)；且Z是OH、NR6R7、NR8 SO2(烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(O)O(烷基)、NR8-二氢噻唑或NR8-二氢咪唑，或其中Z可与Ar2稠合以形成所选的杂环。

Description

用于神经保护的NMDA受体拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年6月29日提交的美国临时申请号60/947,276；2007年7月11日提交的美国临时申请号60/949,120；2007年11月2号提交的美国临时申请号60/985,082；和2008年5月9日提交的美国临时申请号61/127,105的优先权。
发明领域
本发明属于作为神经保护药物的包括pH敏感性NMDA受体阻断剂的NMDA受体阻断剂领域，且包括用于治疗由NMDA-受体活化引起的神经变性的方法和组合物。
发明背景
谷氨酸门控离子通道的NMDA亚型介导中枢神经系统中的神经元之间的兴奋性突触传递(Dingledine等人(1999)，PharmacologicalReviews 51：7-61)。中风和脑外伤的动物模型确认受影响的神经元释放的谷氨酸可过度刺激N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，其反过来引起神经元死亡。因此，阻断NMDA受体的化合物被认为是用于中风和脑损伤的治疗的候选物。
NMDA受体由NR1、NR2(A、B、C和D)和NR3(A和B)亚单位组成，它们决定天然NMDA受体的功能特性。NR1亚单位的单独表达不会产生功能受体。需要一种或多种NR2亚单位的共同表达以形成功能通道。除了谷氨酸之外，NMDA受体需要结合协同激动剂(co-agonist)甘氨酸，以使得该受体具有功能。甘氨酸结合位点位于NR1和NR3亚单位，而谷氨酸结合位点位于NR2亚单位。在静息膜电位，NMDA受体在很大程度上是无活性的，这是由于镁离子对通道孔的电压依赖性阻断。去极化解除这一通道阻断，并允许钙以及其他离子通过。
NMDA受体由许多内源和外源化合物调节，所述化合物包括钠、钾和钙离子，其不仅可通过NMDA受体通道，还调节受体的活性。锌通过含有NR2A和NR2B的受体的非竞争性和电压依赖性的方式阻断该通道。聚胺还可加强或抑制谷氨酸介导的响应。
中风是美国的第三主要死因，且为成人伤残的最常见的诱因。缺血性中风是约80％的中风的诱因，在缺血性中风中，血管变得堵塞，并阻断向大脑的一部分的血液供给。缺血性中风一般分成栓塞性中风、栓子中风、全身性灌注不足(分水岭中风或边缘带中风)或静脉血栓形成。已研究NMDA拮抗剂作为用于急性中风的神经保护剂。然而，这些药剂，包括右啡烷、塞福太和盐酸阿替加奈(Cerestat)，都显示出需要阻止这些药剂的试验的某些毒性特征。早期地临床研究表明甘氨酸位点NMDA拮抗剂较小频率地出现拟精神病副作用，然而，临床研究不支持对这些药剂的保护性作用(http://www.emedicine.com/neuro/topic488.htm，Lutsep & Clark“Neuroprotective Agents in Stroke(中风中的神经保护剂)”，2004年4月30日)。
癫痫长期被认为是谷氨酸受体拮抗剂的潜在治疗靶。已知NMDA受体拮抗剂在许多癫痫的实验模型中是抗惊厥剂(Bradford(1995)Progress in Neurobiology 47：477-511；Goodman & Gliman：Thepharmacological basis of therapeutics(治疗药理学基础)[J.G.Hardman和L.E.Limbird编辑]McGraw Hill，New York中的McNamara，J.O.(2001)Drugs effective in the therapy of the epilepsies(癫痫治疗中的有效药物))。
NMDA受体拮抗剂在治疗慢性疼痛中也可能是有益的。慢性疼痛包括神经性疼痛，如由外周神经或中枢神经的损伤引起的神经性疼痛，其经常被证明非常难于治疗。用氯胺酮和金刚烷胺治疗慢性疼痛已证实是有效的，并相信由NMDA受体的阻断来介导氯胺酮和金刚烷胺的镇痛效应。数个病例报告已表明，氯胺酮和金刚烷胺的全身性施用基本上降低创伤诱导的神经性疼痛的强度。小规模的双盲随机临床试验证实，金刚烷胺可明显减轻癌症患者的神经性疼痛(Pud等人(1998)，Pain 75：349-354)，且氯胺酮可减轻具有外周神经损伤的患者(Felsby等人(1996)，Pain 64：283-291)、外周血管疾病的患者(Perrson等人(1998)，Acta Anaesthesiol Scand 42：750-758)或供肾者(Stubhaug等人(1997)，Acta Anaesthesiol Scand 41：1124-1132)的疼痛。还显著减轻由重复针刺引起的“上发条样疼痛(Wind-up pain)”。这些发现表明，可通过施用NMDA受体拮抗剂防止由伤害性输入引起的中枢致敏。
NMDA受体拮抗剂在治疗帕金森病中也可能是有益的(Blandini和Greenamyre(1998)，Fundam Clin Pharmacol 12：4-12)。抗帕金森病的药金刚烷胺是NMDA受体通道阻断剂(Blanpied等人(1997)，JNeurophys 77：309-323)。在小型临床试验中，金刚烷胺将运动障碍的严重性减轻了60％，且没有降低L-DOPA的抗帕金森病的效应(Verhagen Metman等人(1998)，Neurology 50：1323-1326)。相似地，另一种NMDA受体拮抗剂CP-101,606在猴子模型中加强了L-DOPA对帕金森症状的缓解(Steece-Collier等人，(2000)Exper.Neurol.，163：239-243)。
NMDA受体拮抗剂在治疗脑癌中也可能是有益的。快速生长的脑神经胶质瘤可通过分泌谷氨酸并过度表达NMDA受体杀死邻接的神经元，以致死亡的神经元为生长肿瘤制造了空间，并可释放刺激肿瘤生长的细胞组分。研究显示NMDA受体拮抗剂可体内以及在一些体外模型中降低肿瘤生长的速率(Takano，T.，等人(2001)，Nature Medicine7：1010-1015；Rothstein，J.D.和Bren，H.(2001)Nature Medicine7：994-995；Rzeski，W.，等人(2001)，Proc.Nat′l Acad.Sci 98：6372)。
尽管NMDA受体拮抗剂可能用于治疗许多非常具有挑战性的病症，但迄今为止，剂量限制性副作用已阻止了NMDA受体拮抗剂用于这些疾患的临床用途。因此，尽管谷氨酸拮抗剂具有治疗许多严重疾病的巨大潜力，但副作用的严重性已致使许多拮抗剂被禁止，期望可以开发出良好耐受的NMDA受体拮抗剂(Hoyte L等人(2004)“TheRise and Fall of NMDA Antagonists for Ischemic Stroke CurrentMolecular Medicine(缺血性中风的NMDA拮抗剂的沉浮，当今分子医学)”4(2)：131-136；Muir，K.W.和Lees，K.R.(1995)Stroke26：503-513；Herrling，P.L.编(1997)“Excitatory amino acid clinicalresults with antagonists(拮抗剂的兴奋性氨基酸临床结果)”AcademicPress；Parsons等人(1998)Drug News Perspective II：523569)。
pH敏感性NMDA受体
NMDA受体的最普遍亚型中的两种(包括NR2A和NR2B亚单位或可选地剪接的NR1亚单位)具有在生理pH下被质子正常抑制约50％的稀有特性(Traynelis，S.F.和Cull-Candy，S.G.(1990)Nature 345：347；Traynelis等人(1995)Science 268：873-876；Traynelis等人(1998)，JNeurosci 18：6163-6175)。
哺乳动物脑中的细胞外pH是高度动态的，且影响大量生物化学过程和蛋白质的功能，包括谷氨酸受体功能。NMDA受体的pH敏感性已经因至少两个原因而获得日益关注。第一，pH 7.4的质子抑制的IC50值将受体置于生理pH的紧张性抑制下。第二，广泛地证明了突触传递、谷氨酸受体活化、谷氨酸受体摄取期间，以及明显地病理状态，诸如缺血和癫痫发作期间，中枢神经系统中的pH改变(Siesjo，BK(1985)，Progr Brain Res 63：121-154；Chesler，M(1990)，Prog Neurobiol34：401-427；Chesler和Kaila(1992)，Trends Neurosci 15：396-402；Amato等人(1994)，J Neurophysiol 72：1686-1696)。
中风期间，短暂性缺血导致梗塞的核心区域的pH明显降低至6.4-6.5，且核心周围的区域pH适度降低。在核心周围并延伸出去的半影区遭受明显的神经元损失。这一区域的pH降至约pH 6.9。当存在过量的谷氨酸时，加剧pH诱导的下降，并减弱低血糖症疾患(参见例如Mutch & Hansen(1984)J Cereb Blood Flow Metab 4：17-27；Smith等人(1986)J Cereb Blood Flow Metab 6：574-583；Nedergaard等人(1991)Am J Physiol 260(Pt3)：R581-588；Katsura等人(1992a)Euro J Neursci 4：166-176；以及在pH and Brain function(pH和脑功能)(Kaila & Ransom编)Wiley-Liss，New York中的Katsura & Siesjo(1998)“Acid basemetabolism in ischemia(缺血中的酸碱代谢)”)。
除了缺血之外，还有其中pH改变可能与病理过程有关的疾患的多种其他实例，包括神经性疼痛、帕金森病、癫痫和外伤性脑损伤。
由脊髓的背角中神经纤维的过度活跃引起的神经性疼痛可与脊髓中pH的改变有关。对从新生大鼠分离的脊髓的单一电刺激产生0.05pH单位的碱位移，且在10Hz刺激后产生0.1pH单位位移，然后在刺激停止后，进行酸化。这一酸化在年长动物中较大(Jendelova & Sykova(1991)Glia 4：56-63)，表明经受刺激时增加的pH差异。相似地，对青蛙的背跟的30-40Hz的刺激产生体内暂时的细胞外酸化，达到较低背角中的0.25pH单位降低的最大上限。细胞外pH改变随刺激强度和频率增加(Chvatal等人(1988)Physiol Bohemoslov 37：203-212)。此外，成年大鼠脊髓中的体内高频率(10-100Hz)神经刺激产生细胞外pH的三阶段碱-酸-碱位移(Sykova等人(1992)Can J Physiol Pharmacol70：增刊S301-309)。此外，已显示应用于大鼠后爪的急性伤害性刺激(捏、压、热)体内产生在较低背角(III-VII层)中的0.01-0.05pH单位的短暂酸化。化学或热外周损伤产生0.05-0.1pH单位的间质pH的延长2小时的降低。高频率神经刺激产生碱性pH位移，随后是主要的0.2pH单位的酸位移(Sykova & Svoboda(1990)Brain Res 512：181-189)。因此，疼痛纤维的增加的冲动可引起脊髓的背角的pH的降低(酸化)。
丘脑下神经元在帕金森病中过度活跃，其可产生较低的局部pH。在脑区域中，神经元活性和细胞外pH之间具有关联，且活性引起酸化。脑片的高频率刺激提供最初的酸化，随后碱化，随后在缓慢酸化(参见例如Chesler(1990)Prog Neurobiol 34：401-427；Chesler & Kaila(1992)Tr Neurosci 15：396-402；和在pH and Brain function(Kaila和Ransom).Wiley-Liss，New York中的Kaila & Chesler(1998)“Activity evokedchanges in extracellular pH(活性诱发的细胞外pH的改变)”)。
酸化还发生在癫痫发作期间。已显示大范围的制剂中的电图癫痫发作引起细胞外pH的改变。例如，在电或化学诱发的癫痫发作期间，至多0.2-0.36的pH下降可出现在猫的齿状回或大鼠的海马CA1或海马齿状。在缺氧条件下，可出现接近0.5的更大pH下降(Siesjo等人(1985)J Cereb Blood Flow Metab 5：47-57；Balestrino & Somjen(1988)JPhysiol 396：247-266；和Xiong & Stringer(2000)J Neurophysiol 83：3519-3524)。
此外，其他类型的脑损伤可引起酸化。“扩散性抑制”是用于描述对脑组织的许多创伤性损伤后出现的电无活性的缓慢行波的术语。扩散性抑制可在脑震荡或偏头痛期间出现。酸性pH改变伴随着扩散性抑制出现。全身性碱中毒可伴随经由例如换气过度的总二氧化碳含量的降低(低碳酸血症)而出现。相反地，全身性酸中毒可伴随着呼吸性窘迫或损伤气体交换或肺功能的疾患期间的血液二氧化碳的增加(高碳酸血症)而出现。糖尿病酮症酸中毒和乳酸酸中毒代表糖尿病的最严重的急性并发症中的三种，且可产生脑酸化。此外，每1000到期分娩中，有25个出现分娩期间的胎儿窒息。其包括缺氧，和与缺血相似但不同的脑损伤。
与病理学状态相关的酸化可部分地抑制NMDA受体，这提供了降低它们引起神经毒性和癫痫发作维持的负反馈(Kaku等人(1993)，Science 260：1516-1518；Munir和McGonigle(1995)，J Neurosci15：7847-7860；Vornov等人(1996)，J Neurochem 67：2379-2389；Gray等人(1997)，J Neurosurg Anesthesiol 9：180-187；O′Donnell和Bickler(1994)，Stroke 25：171-177；Tombaugh和Sapolsky的综述(1993)，JNeurochem 61：793-803；(Balestrino和Somjen(1988)，J Physiol(Lond)396：247-266；Velisek等人(1994)，Exp Brain Res 101：44-52)。然而，谷氨酸运载体的pH敏感性增加了酸化期间细胞外谷氨酸水平将变高的可能性(Billups和Attwell(1996)，Nature(Lond)379：171-173)，这增加了用NMDA受体拮抗剂损伤后治疗例如中风的机会(Tombaugh和Sapolsky(1993)，J Neurochem 61：793-803)。
1995年之前，还不了解NMDA受体的质子敏感性特性是否可以开发成为受体的小分子调节的靶，以开发治疗法。Traynelis等人(1995Science 268：873)第一次报道了小分子精胺可通过质子抑制的缓解调节NMDA受体功能。精胺是一种聚胺，其将质子传感器的pKa移动到酸性值，降低生理pH下紧张性抑制的程度，这表现为功能的增强(Traynelis等人(1995)，Science 268：873-876；Kumamoto，E(1996)，Magnes Res 9(4)：317-327)。
1998年，确定了苯乙醇胺NMDA拮抗剂的作用机制涉及质子传感器。艾芬地尔和CP-101,606增加受体对质子的敏感性，由此加强质子抑制。通过将质子阻断NMDA受体的pKa移动至更大的碱性值，艾芬地尔结合在生理pH下引起较大部分的受体被质子化，并因此被抑制。此外，如在大鼠的大脑皮层的原始培养物中的NMDA诱导的兴奋毒性体外模型中所测定，发现艾芬地尔在较低pH(6.5)下比在较高pH(7.5)下更有效力(Mott等人1998 Nature Neuroscience 1：659)。这些化合物已在临床前模型中表现出神经保护特性，并缺少其他类型的NMDA拮抗剂的严重的副作用倾向(例如PCP样精神病症状和心血管作用)。艾芬地尔的其他NMDA受体选择性衍生物被考虑用于临床开发，包括CP101,606(Menniti等人(1997)，Eur J Pharmacol 331：117-126)、Ro25-6981(Fischer等人(1997)，J Pharmacol Exp Ther 283：1285-1292)和Ro 8-4304(Kew等人(1998)，Br J Pharmacol 123：463-472)。不幸地是，艾芬地尔和几种它的类似物，包括依利罗地和氟哌啶醇(Lynch和Gallagher(1996)，J Pharmacol Exp Ther 279：154-161；Brimecombe等人(1998)，J Pharmacol Exp Ther 286(2)：627-634)，阻断除NMDA受体之外还有某些血清素受体和钙通道，限制它们的临床应用(Fletcher等人(1995)，Br J Pharmacol 116(7)：2791-2800；McCool和Lovinger(1995)，Neuropharmacology 34：621-629；Barann等人(1998)，NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 358：145-152)。
埃默里大学的WO 02/072542描述了一类pH依赖性NMDA受体拮抗剂，其表现出pH敏感性，其使用卵母细胞测定或在癫痫的实验模型中体外检测。
埃默里大学的WO 06/023957描述了选择可用于治疗缺血性损伤或一种病症的化合物的方法，所述病症以活化NMDA受体拮抗剂的方式降低pH。
仍然有对用于治疗已降低毒性的神经病理的改善的神经保护性化合物和方法的需要。特别是，有对用于神经性疼痛、炎性疼痛、中风、外伤性脑损伤、全心缺血、缺氧、脊髓损伤、癫痫和其他神经变性疾病和病症的改善的治疗的需要。
因此，本发明的目的是提供用于治疗神经病和神经变性疾病和病症的新化合物、药物组合物和方法。
发明概述
提供了式I、II、III、IV和V的NMDA受体拮抗剂，以及组合物和这些化合物在治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化产生的神经系统事件或神经变性中的使用方法。特别地，本文描述的化合物用作神经保护剂。在一个实施方案中，所述化合物、组合物和方法用于治疗神经性疼痛。本文描述的化合物还用于预防具有帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈病、ALS和本领域已知的响应使用NMDA受体拮抗剂的治疗的其它神经变性疾患的患者的神经变性。
在特别的实施方案中，本文描述的某些NMDA受体拮抗剂已增强了在具有由病理状态引起的低于正常pH的脑组织中的活性。可改变区域pH的疾患包括由中风引起的缺氧、外伤性脑损伤、心脏手术期间可能发生的全心缺血、呼吸停止后可能发生的缺氧、子痫前期、脊髓损伤、癫痫、癫痫持续状态、神经性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、血管性痴呆或神经胶质瘤肿瘤。
在一个实施方案中，提供了治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的化合物、药物组合物和方法，包括向需要其的宿主施用化合物，其中所述化合物是式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：
式I
其中：
每个L独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或两个L基团可与Ar1连接到一起以形成：二氧戊环或环丁基环；
k＝0、1、2、3、4或5；
每个Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基；
W是键、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
X是键、NR1或O；
每个R1和R2独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C6-C12芳烷基；或
R1和R2可连接到一起以形成5-8元环；
每个R3和R4独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR3R4是C＝O；
n＝1、2、3或4；
每个R5和R6独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR5R6是C＝O或C＝CH2；
或其中-NR2-(CR5R6)p-可以是
Figure GPA00001032831000091
Y是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)或NHC(＝O)；
Z是OH、NR6R7、NR8SO2(C1-C6烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NR8C(O)O(C1-C6烷基)、NR8-二氢噻唑或NR8-二氢咪唑；其中每个R6、R7和R8独立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或
Ar2-Z是
Figure GPA00001032831000092
其中R9和R10每个独立地是H、C1-C6烷基、芳烷基。
在某些实施方案中，已发现，某些芳基取代通过降低诸如hERG结合和α1肾上腺素能受体活化的继发效应，增强三环取代胺NMDA受体拮抗剂化合物的活性或安全性。因此，在某些实施方案中，提供了治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的化合物、药物组合物和方法，包括向需要其的宿主施用化合物，其中所述化合物是式V的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：
Ar′——W′——B′——W——Y′——Ar″——Z′
式V
其中B’选自由以下基团组成的组：
Figure GPA00001032831000095
W’是键或C1-C4烷基；
W”是C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基或C(＝O)-C1-C4烷基；
Y’选自键、O、S、CH2和N；
Ar’是取代的或未取代的芳族或非芳族环烷基，其可任选地包括0-3个杂原子；
Ar”是芳族或非芳族环烷基，其可任选地包括0-3个杂原子；
Z’是NRC(O)NR2，其中每个R独立地选自H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或
Ar”-Z’连接到一起，且选自由以下基团组成的组：
Figure GPA00001032831000101
Figure GPA00001032831000102
在一个实施方案中，Ar’由(L’)k’取代，其中每个L’独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或两个L’基团可与Ar’连接到一起以形成二氧戊环或环丁基环；且k’＝1、2、3、4或5。
在某些实施方案中，所述化合物用于治疗神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫、由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈病、ALS和本领域已知的响应使用NMDA受体阻断剂的治疗的其他神经变性疾患。在特定的实施方案中，所述化合物用于预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫、由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈病、ALS和本领域已知的响应使用NMDA受体阻断剂的治疗的其他神经变性疾患。所述化合物可预防性地施用于具有与NMDA受体过度活化相关的病症的，且特别是与降低的pH相关的病症的风险的患者。在特定的实施方案中，所述化合物用作神经保护剂。
在某些实施方案中，所述化合物施用于需要其的宿主。在某些其他的实施方案中，所述化合物与用于治疗或预防以下疾病的其他化合物组合或交替施用：由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈病、ALS和本领域已知的响应使用NMDA受体阻断剂的治疗的其他神经变性疾患。
发明详述
已发现，某些NMDA受体拮抗剂用于治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性，以及帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈病、ALS和本领域已知的响应使用NMDA受体阻断剂的治疗的其他神经变性疾患。特别地，以下描述的化合物用作神经保护剂。在一个特别的实施方案中，所述化合物、组合物和方法用于治疗神经性疼痛。在某些实施方案中，本文提供的化合物是变构NMDA抑制剂。
在一个实施方案中，所述化合物的IC50值是0.01至10μM、0.01至9μM、0.01至8μM、0.01至7μM、0.01至6μM、0.01至5μM、0.01至4μM、0.01至3μM、0.01至2μM、0.01至1μM、0.05至7μM、0.05至6μM、0.05至5μM、0.05至4μM、0.05至3μM、0.05至2μM、0.05至1μM、0.05至0.5μM、0.1至7μM、0.1至6μM、0.1至5μM、0.1至4μM、0.1至3μM、0.1至2μM、0.1至1μM、0.1至0.5μM、0.1至0.4μM、0.1至0.3μM或0.1至0.2μM。
本文描述的某些NMDA受体拮抗剂已增强了在具有低于正常pH的组织中的活性。由中风期间的缺血组织，或由其他病症产生的酸性环境用作活化本文描述的神经保护剂的开关。这样，在未受影响的组织中副作用被最小化，因为药物在这些部位活性较差。
在特定的实施方案中，化合物是pH敏感的。在特别的实施方案中，当对比生理pH的IC50与患病的pH的IC50(即(生理pH的IC50/患病pH的IC50))时，该化合物表现出至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15或至少20的效力升高。在某些实施方案中，当患者正患有中风或相关疾患时，该化合物表现出至少30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的梗塞体积的降低。
在一个实施方案中，该化合物在约6至约9的pH下具有小于10μM的IC50值。在一个实施方案中，该化合物在约6.9的pH下具有小于10μM的IC50值。在另一个实施方案中，该化合物在约7.6的pH下具有小于10μM的IC50值。在一个实施方案中，该化合物在生理pH下具有小于10μM的IC50值。在一个实施方案中，该化合物在患病的pH下具有小于10μM的IC50值。
在一个实施方案中，pH 6.9下化合物的IC50值是0.01至10μM、0.01至9μM、0.01至8μM、0.01至7μM、0.01至6μM、0.01至5μM、0.01至4μM、0.01至3μM、0.01至2μM、0.01至1μM、0.05至7μM、0.05至6μM、0.05至5μM、0.05至4μM、0.05至3μM、0.05至2μM、0.05至1μM、0.05至0.5μM、0.1至7μM、0.1至6μM、0.1至5μM、0.1至4μM、0.1至3μM、0.1至2μM、0.1至1μM、0.1至0.5μM、0.1至0.4μM、0.1至0.3μM或0.1至0.2μM，且pH 7.6对pH 6.9的化合物的IC50值的比大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90或100。
在一个实施方案中，pH 6.9下化合物的IC50值是0.01至10μM、0.01至9μM、0.01至8μM、0.01至7μM、0.01至6μM、0.01至5μM、0.01至4μM、0.01至3μM、0.01至2μM、0.01至1μM、0.05至7μM、0.05至6μM、0.05至5μM、0.05至4μM、0.05至3μM、0.05至2μM、0.05至1μM、0.05至0.5μM、0.1至7μM、0.1至6μM、0.1至5μM、0.1至4μM、0.1至3μM、0.1至2μM、0.1至1μM、0.1至0.5μM、0.1至0.4μM、0.1至0.3μM或0.1至0.2μM，且pH 7.6对pH 6.9的化合物的IC50值的比在1和100之间、2和100之间、3和100之间、4和100之间、5和100之间、6和100之间、7和100之间、8和100之间、9和100之间、10和100之间、15和100之间、20和100之间、25和100之间、30和100之间、40和100之间、50和100之间、60和100之间、70和100之间、80和100之间或90和100之间。
在其他的实施方案中，pH约7.6下化合物的IC50值是0.01至10μM、0.01至9μM、0.01至8μM、0.01至7μM、0.01至6μM、0.01至5μM、0.01至4μM、0.01至3μM、0.01至2μM、0.01至1μM、0.05至7μM、0.05至6μM、0.05至5μM、0.05至4μM、0.05至3μM、0.05至2μM、0.05至1μM、0.05至0.5μM、0.1至7μM、0.1至6μM、0.1至5μM、0.1至4μM、0.1至3μM、0.1至2μM、0.1至1μM、0.1至0.5μM、0.1至0.4μM、0.1至0.3μM或0.1至0.2μM，在这些实施方案的某一些中，所述化合物表现出1和100之间、2和100之间、3和100之间、4和100之间、5和100之间、6和100之间、7和100之间、8和100之间、9和100之间、10和100之间、15和100之间、20和100之间、25和100之间、30和100之间、40和100之间、50和100之间、60和100之间、70和100之间、80和100之间或90和100之间的pH 7.6对pH 6.9的IC50值的比。在某些其他的实施方案中，该化合物表现出低于10，或低于5或4、3、2或1的比。
化合物
式I
在一个实施方案中，提供了治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的化合物、药物组合物和方法，包括向需要其的宿主施用式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：
Figure GPA00001032831000131
式I
其中：
每个L独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或两个L基团可与Ar1连接到一起以形成：二氧戊环或环丁基环；
k＝0、1、2、3、4或5；
每个Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基；
W是键、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
X是键、NR1或O；
每个R1和R2独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C6-C12芳烷基；或
R1和R2可连接到一起以形成5-8元环；
每个R3和R4独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR3R4是C＝O；
n＝1、2、3或4；
每个R5和R6独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR5R6是C＝O或C＝CH2；
或其中-NR2-(CR5R6)p-可以是
Figure GPA00001032831000141
Y是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)或NHC(＝O)；
Z是OH、NR6R7、NR8SO2(C1-C6烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NR8C(O)O(C1-C6烷基)、NR8-二氢噻唑或NR8-二氢咪唑；其中每个R6、R7和R8独立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或
Ar2-Z是
Figure GPA00001032831000142
Figure GPA00001032831000143
其中R9和R10每个独立地是H、C1-C6烷基、芳烷基。
在式I的特别的实施方案中，当X是键，Y是O，且Ar2是苯基时，Z不是NR8SO2(C1-C6烷基)；且当X是O，-NR2-(CR5R6)p-不是-NH-C(＝O)-。
在一个实施方案中，当Y是NHC(＝O)，Z不是OH或NR8SO2(C1-C6烷基)。在一个子实施方案中，当R1和R2连接到一起以形成5-8元环，以致-NR1-(CR3R4)n-NR2-是
Figure GPA00001032831000151
时，Y-Ar2不是NH-杂芳基。在另一个子实施方案中，当R1和R2连接到一起以形成5-8元环，以致-NR1-(CR3R4)n-NR2-是时，Y不是NHC(＝O)。
在一个实施方案中，X是NR1。在另一个实施方案中，X是O。在另一个实施方案中，X是键。在特定的子实施方案中，X是键，n是1，R3和R4都是H，且W是C2烯基。在某些实施方案中，X不是键。
在特别的子实施方案中，Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基。
在另一个特别的子实施方案中，L是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基。在进一步的子实施方案中，L是甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟代、氯代或羟基。在一个进一步的子实施方案中，有一个、两个或三个L基团取代Ar1。在一个子实施方案中，Ar1用一个氟代基团取代。在一个子实施方案中，Ar1用两个氟代基团取代。在一个子实施方案中，Ar1用一个氟代基团和一个氯代基团取代。在一个子实施方案中，Ar1用一个氯代基团取代。在一个子实施方案中，Ar1用两个氯代基团取代。在一个子实施方案中，Ar1用一个甲基基团取代。在一个子实施方案中，Ar1用一个三氟甲基基团取代。
在一个子实施方案中，Ar1是苯基。在一个子实施方案中，Ar1是苯基，且用L基团在2、3或4位取代。在另一个子实施方案中，Ar1是苯基，且用L基团在2和4位取代。在另一个子实施方案中，Ar1是苯基，且用L基团在3和4位取代。
在一个子实施方案中，Ar1是吡啶基。在另一个子实施方案中，Ar1是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一个实施方案中，Ar1是双环基团，其中W基团连接于杂环。
在一个实施方案中，W是键。在另一个实施方案中，W是CH2。在另一个实施方案中，W是C2-C4烯基。
在一个实施方案中，每个R1和R2独立地是H或C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一个实施方案中，R1和R2都是H。在一个实施方案中，R1和R2都是C1-C4烷基，例如正丁基。在另一个实施方案中，R1和R2可连接在一起以形成5-8元环，以
致-NR1-(CR3R4)n-NR2-是
Figure GPA00001032831000161
在一个子实施方案中，当R1和R2连接在一起以形成5-8元环以致-NR1-(CR3R4)n-NR2-是
Figure GPA00001032831000162
时，Y-Ar2不是NH-杂芳基。在另一个子实施方案中，当R1和R2连接在一起以形成5-8元环以致-NR1-(CR3R4)n-NR2-是
Figure GPA00001032831000163
时，Y不是NHC(＝O)。在一个实施方案中，n是2。在一个实施方案中，n是3。在另一个实施方案中，R1和R2各自是CH2。在一个子实施方案中，CR3R4是CH2，且n是2。在一个子实施方案中，CR3R4是CH2，且n是3。在一个子实施方案中，CR3R4是C＝O，且n是1。
在一个实施方案中，
Figure GPA00001032831000164
是
Figure GPA00001032831000165
或
Figure GPA00001032831000166
在一个实施方案中，
Figure GPA00001032831000167
是
Figure GPA00001032831000168
在另一个实施方案中，
Figure GPA00001032831000169
是
Figure GPA000010328310001610
在一个实施方案中，每个R5和R6独立地是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基。在一个实施方案中，CR5R6是C＝O或C＝CH2。在一个实施方案中，p是2、3或4。在另一个实施方案中，p是3。在一个实施方案中，R5和R6是H。在另一个实施方案中，R5和R6中的一个是羟基。在另一个实施方案中，CR5R6是C＝CH2。在另一个实施方案中，CR5R6是
C＝O。在一个实施方案中，(CR5R6)p选自由以下基团组成的组：
Figure GPA00001032831000171
Figure GPA00001032831000172
式I的化合物可包括如下化合物，其中当p大于1时，可
独立地选择每个(CR5R6)，例如，在一个实施方案中，p是2，且一个(CR5R6)是C＝O，而另一个(CR5R6)是CH2。在一个实施方案中，R5不是氟代。在另一个实施方案中，R6不是氟代。
在一个实施方案中，-NR2-(CR5R6)p-是
Figure GPA00001032831000173
在特定的子实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831000174
在另一个子实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831000181
在一个实施方案中，Y是键、O或CH2。在一个实施方案中，Y是O。在另一个实施方案中，Y是CH2。在一个实施方案中，Y不是NH。在另一个实施方案中，Y不是NHC(＝O)。
在一个实施方案中，Ar2是芳基。在一个实施方案中，Ar2是芳基，但是苯基或杂芳基。在一个实施方案中，Ar2是苯基。一个子实施方案中，Ar2是苯基，且用Z基团在4位取代。在一个实施方案中，Ar2不是杂芳基。在一个实施方案中，Ar2是芳基，但不是苯基或杂芳基。
在一个实施方案中，Z是OH、NR6R7、NR8SO2(C1-C6烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NR8C(O)O(C1-C6烷基)、NR8-二氢噻唑或
NR8-二氢咪唑。在一个实施方案中，Ar2-Z是
Figure GPA00001032831000182
Figure GPA00001032831000183
Figure GPA00001032831000184
在一个子实施方案中，Ar2-Z是
Figure GPA00001032831000185
在一个子实施方案中，Ar2-Z是
Figure GPA00001032831000186
Figure GPA00001032831000187
在一个子实施方案中，R9和R10各自是H。
在一个实施方案中，Z是NR8C(O)NR6R7，例如NHC(O)NH2或NHC(O)N(CH3)2。
在另一个实施方案中，Z和Ar2连接到一起，且选自由以下基团组成的组：
Figure GPA00001032831000191
Figure GPA00001032831000192
在一个实施方案中，所述化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中：
L是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或两个L基团可与Ar1连接到一起以形成：二氧戊环或环丁基环；
k＝0、1、2、3、4或5；
Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基；
Ar2是苯基；
W是键、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
每个R1和R2独立地是H、C1-C4烷基；或
R1和R2可连接在一起以形成5-8元环；
每个R3和R4独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR3R4是C＝O；
n＝1、2、3或4；
每个R5和R6独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR5R6是C＝O、C＝CH2；
Y是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)、NHC(＝O)；
Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氢噻唑或NH-二氢咪唑；其中每个R6和R7独立地是H、C1-C6烷基；或
Ar2-Z是
Figure GPA00001032831000201
Figure GPA00001032831000202
其中R9和R10每个独立地是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物是式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中：
L是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或两个L基团可与Ar1连接到一起以形成二氧戊环或环丁基环；
k＝0、1、2、3、4或5；
Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基；
Ar2是苯基；
W是键、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
每个R1和R2独立地是H、C1-C4烷基；或
R1和R2可连接在一起以形成5-8元环；
每个R3和R4独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR3R4是C＝O；
n＝1、2、3或4；
每个R5和R6独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR5R6是C＝O、C＝CH2；
Y是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)、NHC(＝O)；
Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氢噻唑或NH-二氢咪唑；其中每个R6和R7独立地是H、C1-C6烷基；或
Ar2-Z是
Figure GPA00001032831000211
Figure GPA00001032831000212
其中R9和R10每个独立地是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物是式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中：
L是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；或
两个L基团可与Ar1连接到一起以形成二氧戊环；
k＝0、1、2、3、4或5；
Ar1是苯基或吡啶基；
Ar2是苯基；
W是键或C1-C4烷基；
X是NR1；
每个R1和R2独立地是H或C1-C4烷基；或
R1和R2可连接在一起以形成5-8元环；
每个R3和R4独立地是H或C1-C4烷基；或CR3R4是C＝O；
n＝2或3；
每个R5和R6独立地是H、C1-C4烷基或OH；或CR4R5是C＝O或C＝CH2；
Y是O或CH2；
Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氢噻唑或NH-二氢咪唑；其中每个R6和R7独立地是H或C1-C4烷基；或
Ar2-Z是
Figure GPA00001032831000213
R9是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物是式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中：
L是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；或
两个L基团可与Ar1连接到一起以形成二氧戊环；
k＝0、1、2、3、4或5；
Ar1是苯基或吡啶基；
Ar2是苯基；
W是键或C1-C4烷基；
X是O；
R2是H或C1-C4烷基；
每个R3和R4独立地是H或C1-C4烷基；或CR3R4是C＝O；
n＝2或3；
每个R5和R6独立地是H、C1-C4烷基或OH；或CR4R5是C＝O或C＝CH2；
Y是O或CH2；
Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氢噻唑或NH-二氢咪唑；其中每个R6和R7独立地是H或C1-C4烷基；或
Ar2-Z是
Figure GPA00001032831000221
R9是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物是式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中：
L是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；或
两个L基团可与Ar1连接到一起以形成二氧戊环；
k＝0、1、2、3、4或5；
Ar1是苯基或吡啶基；
Ar2是苯基；
W是C2-C4烯基；
X是键；
R2是H或C1-C4烷基；
每个R3和R4独立地是H或C1-C4烷基；或CR3R4是C＝O；
n＝1、2或3；
每个R5和R6独立地是H、C1-C4烷基或OH；或CR4R5是C＝O或C＝CH2；
Y是O或CH2；
Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氢噻唑或NH-二氢咪唑；其中每个R6和R7独立地是H或C1-C4烷基；或
Ar2-Z是
Figure GPA00001032831000231
R9是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物是选自表1中的化合物。
表1.
Figure GPA00001032831000232
Figure GPA00001032831000241
Figure GPA00001032831000251
在一个实施方案中，所述化合物是选自表2中的化合物。
表2.
Figure GPA00001032831000252
在一个实施方案中，所述化合物是选自表3中的化合物。
表3.
Figure GPA00001032831000261
Figure GPA00001032831000281
Figure GPA00001032831000291
在一个实施方案中，所述化合物是选自表4中的化合物。
表4.
Figure GPA00001032831000292
Figure GPA00001032831000301
Figure GPA00001032831000311
Figure GPA00001032831000321
Figure GPA00001032831000341
Figure GPA00001032831000351
Figure GPA00001032831000361
在一个实施方案中，所述化合物是选自表5中的化合物。
表5.
Figure GPA00001032831000371
Figure GPA00001032831000381
在一个实施方案中，所述化合物选自表6。
表6.
Figure GPA00001032831000392
Figure GPA00001032831000401
Figure GPA00001032831000411
Figure GPA00001032831000431
Figure GPA00001032831000441
Figure GPA00001032831000451
Figure GPA00001032831000461
在一个实施方案中，所述化合物选自表7。
表7.
Figure GPA00001032831000462
Figure GPA00001032831000481
在另一个实施方案中，所述化合物选自表8。
表8.
Figure GPA00001032831000531
Figure GPA00001032831000541
Figure GPA00001032831000561
Figure GPA00001032831000571
Figure GPA00001032831000581
Figure GPA00001032831000591
Figure GPA00001032831000601
在另一个实施方案中，所述化合物选自表9。
表9.
Figure GPA00001032831000602
Figure GPA00001032831000611
在另一个实施方案中，所述化合物选自表10。
表10.
Figure GPA00001032831000612
Figure GPA00001032831000621
Figure GPA00001032831000631
Figure GPA00001032831000641
Figure GPA00001032831000651
Figure GPA00001032831000661
Figure GPA00001032831000671
Figure GPA00001032831000681
Figure GPA00001032831000691
在一个实施方案中，所述化合物不是
Figure GPA00001032831000692
在另一个实施方案中，所述化合物不是
Figure GPA00001032831000693
在一个实施方案中，所述化合物具有600nM或更小的IC50值。在一个实施方案中，所述化合物在pH 6.9或缺血pH下具有600nM或更小的IC50值。在一个实施方案中，所述化合物选自表11。
表11.
Figure GPA00001032831000694
Figure GPA00001032831000701
Figure GPA00001032831000711
Figure GPA00001032831000721
在一个实施方案中，所述化合物在pH 7.6或生理pH下具有600nM或更小的IC50值。在一个实施方案中，所述化合物选自表12。
表12.
Figure GPA00001032831000731
在一个实施方案中，所述化合物具有5或更大的pH升高。在一个实施方案中，所述化合物选自表13。
表13.
Figure GPA00001032831000742
Figure GPA00001032831000751
Figure GPA00001032831000761
在一个实施方案中，所述化合物具有600nM或更小的IC50，以及5或更大的pH升高。在特定的实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831000762
在另一个实施方案中，所述化合物是在另一个实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831000764
在另一个实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831000765
在特定的实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831000766
在另一个特定的实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831000771
在另一个实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831000772
在另一个实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831000773
在一个实施方案中，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
Figure GPA00001032831000781
Figure GPA00001032831000791
Figure GPA00001032831000801
Figure GPA00001032831000811
Figure GPA00001032831000821
Figure GPA00001032831000831
Figure GPA00001032831000841
Figure GPA00001032831000861
Figure GPA00001032831000871
在一个实施方案中，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
Figure GPA00001032831000872
Figure GPA00001032831000881
Figure GPA00001032831000891
Figure GPA00001032831000901
Figure GPA00001032831000911
在一个实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831000922
在一个实施方案中，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
Figure GPA00001032831000923
Figure GPA00001032831000931
在另一个实施方案中，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
Figure GPA00001032831000932
式II
在一个实施方案中，提供了治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的化合物、药物组合物和方法，其包括向需要其的宿主施用式II的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：
Figure GPA00001032831000941
式II
其中：
每个G独立地是F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基；
f＝0、1、2、3、4或5；
Ara和Arb每个独立地是芳基或杂芳基；
B选自由以下组成的组：
Figure GPA00001032831000942
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk和Rp每个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH或卤代；
Rj是H、C1-C6烷基、OH或P(O)(OC1-C4烷基)2；
Rm是C1-C4烷基或C2-C4烯基；
Rn是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C6-C12芳烷基、-CH2O-、-CH(C1-C6烷基)O-、-CH(C2-C12芳烷基)O-；
t、w、y和z各自＝0、1、2或3；
X和X’独立地选自键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)和NHC(＝O)；
M是OH、F、Cl、Br、I、NH2、NRqRr、NO2、O(C1-C6烷基)、OCF3、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C6-C12芳烷基、NRsC(O)CRt 3或NRuC(O)NRv 2；其中每个Rq、Rr、Rs、Ru和Rv每个独立地是H或C1-C6烷基；且每个Rt独立地是H、C1-C6烷基或卤代；或两个M基团可与Arb连接在一起以形成：
Figure GPA00001032831000951
Figure GPA00001032831000952
且其中Ru和Rw独立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；且
h＝1、2、3、4或5；
其中当B含有哌啶-4-醇或吡咯烷-2-醇部分，且Ara和Arb各自是苯基时，M不是位于Arb上的对位的OH。
在一个实施方案中，G是F或Cl。在另一个实施方案中，f是1或2。
在一个实施方案中，Ara是苯基。在另一个实施方案中，Arb是苯基。在另一个实施方案中，Ara和Arb各自是苯基。
在一个实施方案中，Ara是苯基，并用两个G基团取代。在一个子实施方案中，两个G基团是Cl。在另一个子实施方案中，两个G基团是F。在另一个子实施方案中，一个G基团是Cl，而另一个G基团是F。在一个实施方案中，G选自由C6-C12芳烷基、-O-芳基、-S-芳基和-NH-芳基组成的组。
在一个实施方案中，B是
Figure GPA00001032831000953
在一个子实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg和Rh是H；Rj是H、C1-C6烷基、OH或P(O)(OC1-C4烷基)2；Rf是H、卤代或OH；t是0、1、2或3；且w、y和z各自是1。
在一个实施方案中，B是
Figure GPA00001032831000961
一个子实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg和Rh是H；Rf是H、卤代或OH；Rk是H、卤代或OH；Rm是C1-C4烷基；t是1、2或3；且w、y和z各自是1。
在一个实施方案中，B是
Figure GPA00001032831000962
在一个子实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg和Rh是H；Rf是H、卤代或OH；Rp是H、卤代或OH；Rn是-CH2O-；t是0、1、2或3；且w、y和z各自是1。
在一个实施方案中，w、y和z的总和不超过6。在一个实施方案中，w、y和z的总和是2、3、4、5或6。
在一个实施方案中，X是键、O、S或CH2。在另一个实施方案中，X是O。在另一个实施方案中，X是CH2。
在一个实施方案中，X’是键、NH、S或CH2。在另一个实施方案中，X’是键。在另一个实施方案中，X’是S。在另一个实施方案中，X’是NH。在另一个实施方案中，X’是CH2。
在一个实施方案中，M是OH。在另一个实施方案中，M是F或Cl。在另一个实施方案中，M是O(C1-C6烷基)，例如OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2或OC(CH3)3。在另一个实施方案中，M是NH2。在另一个实施方案中，M是NRqRr。在另一个实施方案中，M是NO2。在另一个实施方案中，M是OCF3。在一个实施方案中，M是CN。在一个实施方案中，M是C(O)OH。在一个实施方案中，M是C(O)O(C1-C6烷基)，例如C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)O(CH2)2CH3、C(O)OCH(CH3)2或C(O)OC(CH3)3。在一个实施方案中，M是C6-C12芳烷基，例如CH2-苯基。在一个实施方案中，M是NRsC(O)CRt 3。在一个子实施方案中，Rs是H。在一个子实施方案中，Rt是H或Cl。在一个实施方案中，M是NRuC(O)NRv 2，例如NHC(O)NH2.在一个子实施方案中，Ru是H，且Rv是H或烷基。
在一个实施方案中，两个M基团可与Arb连接在一起以形成：
Figure GPA00001032831000971
在一个子实施方案中，两个M基团可与Arb连接在一起以形成：
Figure GPA00001032831000973
在一个实施方案中，Ru和Rw都是H。在一个实施方案中，h是1或2。
在一个实施方案中，所述化合物是式II的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中：
每个G独立地是F、Cl、Br或I；
f是0、1、2、3、4或5；
Ara和Arb每个独立地选自由以下基团组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基；
B选自由以下组成的组：
Figure GPA00001032831000974
Figure GPA00001032831000981
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk和Rp每个独立地选自H、C1-C6烷基、OH或卤代；
Rj是H、C1-C6烷基、C7-C12芳烷基或OH；
Rm是C1-C4烷基或C2-C4烯基；
Rn是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C6-C12芳烷基、-CH2O-、-CH(C1-C6烷基)O-、-CH(C2-C12芳烷基)O-；
t、w、y和z各自＝0、1、2或3；
X是键、CH2或O；
X’是键、CH2、S或NH；
M是OH、F、Cl、Br、I、NH2、NRqRr、NO2、O(C1-C6烷基)、OCF3、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C6-C12芳烷基、NRsC(O)CRt 3或NRuC(O)NRv 2；其中每个Rq、Rr、Rs、Ru和Rv每个独立地是H或C1-C6烷基；且每个Rt独立地是H、C1-C6烷基或卤代；或两个M基团可与Arb连接在一起以形成：
Figure GPA00001032831000982
Figure GPA00001032831000983
且其中Ru和Rw独立地是H或C1-C4烷基；且
h＝1、2或3。
在一个实施方案中，所述化合物是式II的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中：
每个G独立地是F、Cl、Br或I；
f＝0、1、2、3、4或5；
Ara和Arb各自是苯基；
B选自由以下组成的组：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk和Rp每个独立地选自H、C1-C6烷基、OH或卤代；
Rj是H、C1-C6烷基或OH；
Rm是C1-C4烷基或C2-C4烯基；
Rn是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C6-C12芳烷基、-CH2O-、-CH(C1-C6烷基)O-、-CH(C2-C12芳烷基)O-；
t、w、y和z各自＝0、1、2或3；
X是键、CH2或O；
X’是键、CH2、S或NH；
M是OH、F、Cl、Br、I、NH2、NRqRr、NO2、O(C1-C6烷基)、OCF3、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C6-C12芳烷基、NRsC(O)CRt 3；其中每个Rq、Rr和Rs各自独立地是H或C1-C6烷基；且每个Rt独立地是H、C1-C6烷基或卤代；或两个M基团可与Arb连接在一起以形成：
Figure GPA00001032831001001
且其中Ru是H或C1-C4烷基；且
h＝1、2或3。
在一个实施方案中，M是NRuC(O)NRv 2，例如NHC(O)NH2或NHC(O)N(CH3)2。
在另一个实施方案中，Arb-M选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，所述化合物是或6-{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-3H-苯并噁唑-2-酮。
在一个实施方案中，所述化合物是
在一个实施方案中，所述化合物是选自表14中的化合物。
表14.
Figure GPA00001032831001011
Figure GPA00001032831001021
在一个实施方案中，所述化合物具有600nM或更小的IC50值。在一个实施方案中，所述化合物在pH 6.9或缺血pH下具有600nM或更小的IC50值。在一个实施方案中，所述化合物选自表15。
表15.
Figure GPA00001032831001041
在一个实施方案中，所述化合物具有5或更大的pH升高。在一个实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831001042
在一个实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure GPA00001032831001043
在一个实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831001052
在另一个实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831001054
在一个实施方案中，Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh中的一个或多个是产生立体中心(stereogenic center)的OH基团。在特定的子实施方案中，Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh中的一个是产生立体中心的OH基团。在另一个子实施方案中，Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh中的一个上的OH基团是以R构型存在。在另一个子实施方案中，Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh中的一个上的OH基团是以S构型存在。
在某些实施方案中，可通过改变一个或多个G取代基来调节对hERG和α-1肾上腺素能受体两者的结合。特别地，对于其中Ara是苯基的化合物，可通过改变3位和/或4位上的取代来调节对hERG和α-1肾上腺素能受体两者的结合。在一个实施方案中，Ara苯基在3位和/或4位上用例如氟或氯取代。在某些实施方案中，Ara苯基的3位和/或4位上的取代可增强效力。
在某些实施方案中，可通过在Rj位置上用C7-C12芳烷基取代N，降低hERG和α-1肾上腺素能两者的结合。在特定的子实施方案中，Rj是苄基。
在某些实施方案中，当Rj是C1-C6烷基时，降低α-1肾上腺素能结合。
当Arb是苯基时，特别优选M取代基的对位取代。优选Arb苯基上的额外M取代基在一个或多个邻位。在Arb苯基上的一个或多个间位的额外取代可降低效力。
在某些实施方案中，所述Ara苯基不是由两个氟代基团取代。在一个实施方案中，所述Ara苯基不是由两个甲基基团取代。在一个实施方案中，所述Ara苯基不是由一个卤代基团取代。在一个实施方案中，所述Ara苯基不是由一个氟代或烷基基团在C-2位取代。在一个实施方案中，所述Ara苯基不是由OH或NO2基团取代。
在一个实施方案中，当Ara和Arb都是苯基时，f或h中的至少一个不是0。在一个实施方案中，当Ara和Arb都是苯基时，f不是0。在一个实施方案中，当Ara和Arb都是苯基时，h不是0。在一个实施方案中，当Ara和Arb都是苯基时，X不是CH2。在一个实施方案中，当Ara和Arb都是苯基时，X’不是CH2。在另一个实施方案中，M不是OH。在一个实施方案中，所述化合物不是
Figure GPA00001032831001061
在一个实施方案中，M不是芳烷氧基。在一个实施方案中，所述化合物不是
在一个实施方案中，B不含哌啶基部分。在另一个实施方案中，当B含有哌啶基部分，且Ara和Arb都是苯基时，M不是OH。在一个实施方案中，当B含有哌啶基部分时，M是NRuC(O)NRv 2，例如NHC(O)NH2。在一个子实施方案中，Ru是H，且Rv是H或烷基。在一个实施方案中，当B含有哌啶基部分时，X不是CH2。在一个实施方案中，当B含有哌啶基部分时，X’不是CH2。在一个实施方案中，Rk不是OH。在一个实施方案中，Rp不是OH。
在一个实施方案中，当B含有羟基取代的哌啶基部分时，X不是CH2。在一个实施方案中，当B含有羟基取代的哌啶基部分时，X’不是CH2。在一个实施方案中，B不合羟基取代的哌啶基部分。
在一个实施方案中，X不是SO2。在另一个实施方案中，X’不是SO2。在一个实施方案中，当B含有哌啶基部分时，X不是SO2。在一个实施方案中，当B含有哌啶基部分时，X’不是SO2。
在一个实施方案中，X不是S。在另一个实施方案中，X’不是S。在一个实施方案中，当B含有哌啶基部分时，X不是S。在一个实施方案中，当B含有哌啶基部分时，X’不是S。
在另一个实施方案中，M不是OCH3或OCF3。在另一个实施方案中，M不是NO2。在一个实施方案中，当B含有含氮杂环时，Arb-X不是杂芳基-NH。在另一个实施方案中，当B含有含氮杂环时，Ara-X’不是杂芳基-NH。
在一个实施方案中，当B含有含氮杂环时，X不是NH(C＝O)。在另一个实施方案中，当B含有含氮杂环时，X’不是NH(C＝O)。
式III
在一个实施方案中，提供了治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的化合物、药物组合物和方法，包括向需要其的宿主施用式III的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：
Figure GPA00001032831001081
式III
其中：
Z*是OH、NR10*R11*、NR12*SO2R11*、NR12*C(O)NR10*R11*、NR12*C(O)OR10*、NR12*-二氢噻唑或NR12*-二氢咪唑；其中每个R10*、R11*和R12*独立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或
Figure GPA00001032831001082
是
Figure GPA00001032831001083
Ar1*和Ar2*每个独立地是芳基或杂芳基；
R1*、R2*、R4*、R5*、R7*、R8*独立地是H、OH或C1-C4烷基；
n*＝1、2、3或4；
p*＝0、1、2或3；
q*＝0.1或2；
R3*和R6*每个独立地是H或C1-C4烷基；
X1*和X2*每个独立地是O、S、N(C1-C4烷基)或C(H或C1-C4烷基)2；
W*是NR9*或CR13*R14*；其中R9*、R13*和R14*每个独立地是H或C1-C4烷基；
每个L*独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或两个L基团可与Ar2*连接在一起以形成二氧戊环和环丁基环；
k*＝0、1、2、3、4或5；
或
Figure GPA00001032831001091
是
Figure GPA00001032831001092
在一个实施方案中，Z*是OH、NR12*SO2R11*；其中R12*是H或C1-C4烷基，且R11*是C1-C4烷基或C7-C10芳烷基。在一个实施方案中，Z*是OH。在另一个实施方案中，Z*是NR12*SO2R11*，例如NHSO2CH3。
在一个实施方案中，Z*是NR12*C(O)NR10*R11，或Ar1＊-Z＊是
Figure GPA00001032831001093
在一个实施方案中，Ar1*和Ar2*各自是苯基。
在一个实施方案中，R1*、R2*、R4*、R5*、R7*、R8*是H。
在特定的实施方案中，n*是2。
在一个实施方案中，p*是0、1或2。在另一个实施方案中，p*是0。在另一个实施方案中，p*是1。在另一个实施方案中，p*是2。
在一个实施方案中，q*是0。在另一个实施方案中，q*是1。在另一个实施方案中，q*是2。
在一个实施方案中，R3*和R6*都是H。在一个实施方案中，R6*是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
在一个实施方案中，X*是S。在一个实施方案中，X*是O。
在一个实施方案中，W*是NR7*，例如NH。在另一个实施方案中，W*是CR13*R14*，例如CH2。
在一个实施方案中，每个L*独立地选自C1-C4烷基、F、Cl、Br、I或C1-C4卤代烷基，例如Cl、CH3或CF3。在一个实施方案中，k*是1。在另一个实施方案中，k*是2。
在一个实施方案中，所述化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中：
Z*是OH、NHSO2CH3；
Ar1*是苯基；
R1*、R2*、R4*、R5*独立地是H或C1-C4烷基；
n*＝2；
p*＝0、1或2；
q*＝0、1或2；
R3*和R6*每个独立地是H或C1-C4烷基；
X*是O或S；
W*是NR7*或CR13*R14*；其中R7*、R13*和R14*每个独立地是H或C1-C4烷基；
Ar2*是苯基；
每个L*独立地选自C1-C4烷基、F、Cl、Br、I、C1-C4卤代烷基；
k*＝0、1、2、3、4或5；
或
Figure GPA00001032831001101
是
Figure GPA00001032831001102
在一个实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure GPA00001032831001103
Figure GPA00001032831001111
在另一个实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure GPA00001032831001112
式IV
在一个实施方案中，提供了治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的化合物、药物组合物和方法，包括向需要其的宿主施用式IV的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：
式IV
其中：
每个L**独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或两个L**基团可与Ar1**连接在一起以形成：二氧戊环或环丁基环；
k**＝0、1、2、3、4或5；
每个Ar1**和Ar2**独立地是芳基或杂芳基；
X**是S、O或NR3；其中R3是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；
每个R1**和R2**独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳烷基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR1R2可以是C＝O或C＝CH2；
n**＝1、2、3或4；
Y**是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)或NHC(＝O)；
Z**是OH、NR6**R7**、NR8**SO2(C1-C6烷基)、NR8**C(O)NR6**R7**、NR8**C(O)O(C1-C6烷基)、NR8**-二氢噻唑或NR8**-二氢咪唑；其中每个R6**、R7**和R8**独立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或
Figure GPA00001032831001131
是
Figure GPA00001032831001132
Figure GPA00001032831001133
Figure GPA00001032831001134
其中R9**和R10**每个独立地是H、C1-C6烷基、芳烷基。
在特别的子实施方案中，Ar1**是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基。在一个实施方案中，Ar2**是苯基。在另一个实施方案中，Ar1**是苯并咪唑基。在特定的子实施方案中，Ar2**是苯基，且Ar1**是杂芳基，例如苯并咪唑基。在一个实施方案中，Ar1**是双环基团，其中X**基团连接于杂环。
在一个实施方案中，X**是S。在一个实施方案中，X**是O。在一个实施方案中，X**是NR3**，例如NH。
在另一个特别的子实施方案中，L**是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基。在进一步的子实施方案中，L**是甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟代、氯代或羟基。在一个进一步的子实施方案中，具有一个、两个或三个L**基团取代Ar1**。在一个子实施方案中，Ar1**用一个氟代基团取代。在一个子实施方案中，Ar1**用两个氟代基团取代。在一个子实施方案中，Ar1**用一个氟代基团和一个氯代基团取代。在一个子实施方案中，Ar1**用一个氯代基团取代。在一个子实施方案中，Ar1**是用两个氯代基团取代。在一个子实施方案中，Ar1**是用一个甲基基团取代。在一个子实施方案中，Ar1**是用一个三氟甲基取代。
在一个实施方案中，每个R1**和R2**独立地是H或C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一个实施方案中，R1**和R2**都是H。在一个实施方案中，一个R1**或R2**是羟基。在一个实施方案中，n**是2、3或4。在一个实施方案中，n**是3。
在一个实施方案中，一个CR1**R2**是C＝O或C＝CH2。在一个实施方案中，(CR1**R2**)n**选自由以下组成的组：
Figure GPA00001032831001141
Figure GPA00001032831001142
Figure GPA00001032831001143
在特别的实施方案中，(CR1**R2**)n**是
Figure GPA00001032831001144
Figure GPA00001032831001145
在一个实施方案中，Y**是键、O或CH2。在一个实施方案中，Y**是O。在一个子实施方案中，Ar2**是苯基，且在4位用Z**基团取代。
在一个实施方案中，Z**是OH、NR6**R7**、NR8**SO2(C1-C6烷基)、NR8**C(O)NR6**R7**、NR8**C(O)O(C1-C6烷基)、NR8**-二氢噻唑或NR8**-二氢咪唑。在一个子实施方案中，Ar2**是苯基，且在4位用Z**基团取代。在一个实施方案中，
Figure GPA00001032831001151
是
Figure GPA00001032831001152
在一个实施方案中，
Figure GPA00001032831001154
是
Figure GPA00001032831001155
在一个子实施方案中，
Figure GPA00001032831001156
是
Figure GPA00001032831001157
在一个子实施方案中，R9**和R10**各自是H。
在另一个子实施方案中，Z**是NR8**C(O)NR6**R7**，或
Figure GPA00001032831001158
是
在一个实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中：
L**是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；
k**＝0、1、2、3、4或5；
Ar1**选自由以下基团组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基；
Ar2**是苯基；
X**是S；
每个R1**和R2**独立地是H、羟基或C1-C4烷基；或CR1**R2**是C＝O；
n**＝2、3或4；
Y**是O；
Z**是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6**R7**、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氢噻唑或NH-二氢咪唑；其中每个R6**和R7**独立地是H或C1-C4烷基；或
是
Figure GPA00001032831001162
R9**是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure GPA00001032831001163
在一个实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831001164
在一个实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure GPA00001032831001171
在一个实施方案中，所述化合物是
Figure GPA00001032831001172
在另一个实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure GPA00001032831001173
在另一个实施方案中，所述化合物选自表16。
表16.
Figure GPA00001032831001174
Figure GPA00001032831001181
式V
在一个实施方案中，提供了治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的化合物、药物组合物和方法，包括向需要其的宿主施用式V的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：
Ar′——W′——B′——W″——Y′——Ar″——Z′
式V
其中B’选自由以下组成的组：
Figure GPA00001032831001182
W’是键或C1-C4烷基；
W”是C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基或C(＝O)-C1-C4烷基；
Y’选自键、O、S、CH2和N；
Ar’是取代的或未取代的芳族或非芳族环烷基，其可任选地包括0-3个杂原子；
Ar”是芳族或非芳族环烷基，其可任选地包括0-3个杂原子；
Z’是NRC(O)NR2，其中每个R独立地选自H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或
Ar”-Z’连接到一起，并选自由以下组成的组：
Figure GPA00001032831001191
在一个实施方案中，Ar’由(L’)k’取代，其中每个L’独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或两个L’基团可与Ar’连接在一起以形成二氧戊环或环丁基环；且k’＝1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，B’是
Figure GPA00001032831001192
在另一个实施方案中，B’是在另一个实施方案中，B’是在另一个实施方案中，B’是
Figure GPA00001032831001195
在另一个实施方案中，B’是
Figure GPA00001032831001196
在一个实施方案中，W’是键。在另一个实施方案中，W’是C1-C4烷基，例如亚甲基、亚乙基或亚丙基。在特定的子实施方案中，W’是CH2。
在一个实施方案中，W”是C1-C4烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、甲基亚丙基或亚丁基。在另一个实施方案中，W”是C1-C4羟基烷基，例如羟基亚甲基、羟基亚乙基或羟基亚丙基。在特定的子实施方案中，W”是-CH2、CH(OH)-CH2-。在另一个实施方案中，W”是C1-C4卤代烷基，例如氟代亚乙基、氟代亚丙基、氯代亚乙基或氯代亚丙基。在另一个实施方案中，W”是C(＝O)-C1-C4烷基，例如-C(＝O)-CH2-或-C(＝O)-CH2-CH2-。
在一个实施方案中，Ar’是芳族环烷基，例如苯基。在另一个实施方案中，Ar’是非芳族环烷基，例如环戊基或环己基。在另一个实施方案中，Ar’是包含1-3个杂原子的芳族环烷基，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪。杂原子包括但不限制于N、S和O。在另一个实施方案中，Ar’是包含1-3个杂原子的非芳族环烷基，例如吡咯烷、吡咯啉、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、吡喃、硫化环戊烷(thiane)、thiiine、哌嗪、噁嗪、二噻烷或二噁烷。在另一个实施方案中，Ar’是包含1个杂原子的芳族或非芳族环烷基。在另一个实施方案中，Ar’是包含2个杂原子的芳族或非芳族环烷基。在另一个实施方案中，Ar’是包含3个杂原子的芳族或非芳族环烷基。
在一个实施方案中，Ar”是芳族环烷基，例如苯基。在另一个实施方案中，Ar”是非芳族环烷基，例如环戊基或环己基。在另一个实施方案中，Ar”是包含1-3个杂原子的芳族环烷基，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪。在另一个实施方案中，Ar”是包含1-3个杂原子的非芳族环烷基，例如吡咯烷、吡咯啉、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、吡喃、硫化环戊烷、thiiine、哌嗪、噁嗪、二噻烷或二噁烷。在另一个实施方案中，Ar”是包含1个杂原子的芳族或非芳族环烷基。在另一个实施方案中，Ar”是包含2个杂原子的芳族或非芳族环烷基。在另一个实施方案中，Ar”是包含3个杂原子的芳族或非芳族环烷基。
在一个实施方案中，Z’是NRC(O)NR2，例如NHC(O)NH2或NHC(O)N(CH3)2。
在另一个实施方案中，Z和Ar”连接到一起，并选自由以下组成的组：
Figure GPA00001032831001211
Figure GPA00001032831001212
在特定的子实施方案中，Ar”-Z’是
Figure GPA00001032831001213
在另一个子实施方案中，Ar”-Z’是
Figure GPA00001032831001214
在另一个子实施方案中，Ar”-Z’是
Figure GPA00001032831001215
在另一个子实施方案中，Ar”-Z’是
Figure GPA00001032831001216
在另一个子实施方案中，Ar”-Z’是
Figure GPA00001032831001217
在另一个子实施方案中，Ar”-Z’是
Figure GPA00001032831001218
在以上任何实施方案中的特定子实施方案中，R是H。在以上任何实施方案中的特定子实施方案中，Ar”是苯基。
在一个实施方案中，每个L’独立地是卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一个特别的子实施方案中，Ar’具有至少一个L’。在一个特别的子实施方案中，Ar’是苯基，且用一个或多个L’基团取代，其中一个L’是在对位。在特定的实施方案中，至少一个L’是卤代，例如氟代、氯代、溴代或碘代。在特定的子实施方案中，至少两个L’是卤代，且可以相同或不同。在另一个实施方案中，至少一个L’是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或己基。在另一个实施方案中，至少一个L’是C1-C6卤代烷基，例如三氟甲基。
在一个实施方案中，Ar’是未取代的。在另一个实施方案中，k’是1。在一个子实施方案中，当k’是1且Ar’是苯基时，L’是在对位。在另一个实施方案中，k’是2。在一个子实施方案中，当k’是2且Ar’是苯基时，一个L’是在对位，且一个L’是在间位。在另一个实施方案中，k’是3。在另一个实施方案中，k’是4。在另一个实施方案中，k’是5。
在一个实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
对映体
在某些实施方案中，所述化合物以对映体存在。在一个实施方案中，所述化合物被提供为对映体或对映体的混合物。在特定的实施方案中，所述化合物以外消旋混合物存在。对映体可以手性中心的构型命名，诸如R或S。在某些实施方案中，所述化合物以R-对映体和S-对映体的外消旋混合物存在。在某些实施方案中，所述化合物以两个对映体的混合物存在。在一个实施方案中，所述混合物具有R的对映体过量。在一个实施方案中，所述混合物具有S的对映体过量。在某些其他的实施方案中，所述化合物以R-对映体或S-对映体的对映体过量存在。单一对映体的对映体过量可以是51％或更高，诸如51％或更高、55％或更高、60％或更高、65％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高。R对映体的对映体过量可以是51％或更高，诸如51％或更高、55％或更高、60％或更高、65％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高。S对映体的对映体过量可以是51％或更高，诸如51％或更高、55％或更高、60％或更高、65％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高。
在其他的实施方案中，所述化合物基本上是以单一对映体的形式存在。在一些实施方案中，所述化合物基本上以R对映体的形式存在。在一些实施方案中，所述化合物基本上以S对映体的形式存在。短语“基本上以单一对映体的形式”旨在指至少70％或更高的单一对映体的形式，例如70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高的R或S对映体。
所述对映体可通过其旋转偏振光平面的方向来命名。如果按照光向其运行的观察者所观察，其使光顺时针旋转，则异构体可标记为(+)，且如果其使光逆时针旋转，则异构体可标记为(-)。在某些实施方案中，所述化合物以(+)和(-)异构体的外消旋混合物存在。在某些实施方案中，所述化合物以两种异构体的混合物存在。在一个实施方案中，所述混合物具有(+)过量。在一个实施方案中，所述混合物具有(-)过量。在某些其他的实施方案中，所述化合物以(+)或(-)异构体过量存在。(+)异构体的异构体过量可以是51％或更高，诸如51％或更高、55％或更高、60％或更高、65％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高。(-)异构体的对映体过量可以是51％或更高，诸如51％或更高、55％或更高、60％或更高、65％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高。
在其他的实施方案中，所述化合物基本上以单一光学异构体的形式存在。在一些实施方案中，所述化合物基本上以(+)异构体的形式存在。在其他的实施方案中，所述化合物基本上以(-)异构体的形式存在。短语“基本上以单一光学异构体的形式”旨在指至少70％或更高的单一异构体形式，例如70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高的(+)或(-)异构体。
定义
在说明书中无论何时术语被定义为范围(即C1-4烷基)时，该范围独立地指该范围中的每个成分。作为非限制性的实例，C1-4烷基独立地指C1、C2、C3或C4烷基。相似地，当一个或更多个取代基被指为“独立地选自”组，这是指每个取代基可以是该组的任何成分，且这些组的任何组合可独立于该组。例如，如果R1和R2可独立地选自X、Y和Z，则这分别地包括组R1是X，且R2是X；R1是X，且R2是Y；R1是X，且R2是Z；R1是Y，且R2是X；R1是Y，且R2是Y；R1是Y，且R2是Z；R1是Z，且R2是X；R1是Z，且R2是Y；以及R1是Z，且R2是Z。
本文使用的术语“烷基”，除非另外说明，否则指取代的或未取代的，饱和的直链、支链或环形(还定义为环烷基)的伯烃、仲烃或叔烃，包括但不限于C1至C6的那些烃基。烷基基团的示例性实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、环戊基、己基、异己基和环己基。除非另外说明，否则烷基基团可以是未取代的，或用一个或多个部分取代，所述部分选自由本领域技术人员所知的未保护的或必要时被保护的以下基团组成的组：烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳基氧基、硝基、氰基、硫、磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、硫醚、肟或不抑制这一化合物的药理学活性的任何其他可变的官能团，如在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护 基)，John Wiley and Sons，第三版，2002中所教导。在某些实施方案中，烷基可由一个或多个如下基团任选地取代：氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、杂环、杂芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH2、N(烷基)2、NH(烷基)、烷氧基羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)2、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)2、-S(O)n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)2、氰基、烯基、环烷基、酰基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)2-NH2、-S(O)n-N(H或烷基)2和/或-S(O)2-N(H或烷基)2。
本文使用的术语“环烷基”，除非另外说明，否则指取代的或未取代的饱和环烃，包括但不限于C3至C12的那些。环烷基基团的示例性实例是环丙基、环丁基、环戊基、环戊基和环己基。除非另外说明，否则环烷基基团可以是未取代的，或用一个或多个部分取代，所述部分选自由本领域技术人员所知的未保护的或必要时被保护的以下基团组成的组：烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳基氧基、硝基、氰基、硫、磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、硫醚、肟或不抑制这一化合物的药理学活性的任何其他可变的官能团，如在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(有 机合成中的保护基)，John Wiley and Sons，第三版，2002中所教导。在某些实施方案中，环烷基可由一个或多个如下基团任选地取代：氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、杂环、杂芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH2、N(烷基)2、NH(烷基)、烷氧基羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)2、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)2、-S(O)n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)2、氰基、烯基、环烷基、酰基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)2-NH2、-S(O)n-N(H或烷基)2和/或-S(O)2-N(H或烷基)2。
术语“卤代”或“卤素”指氯代、溴代、碘代或氟代。
术语“杂环”指非芳族或芳族环基团，其中在环中具有至少一个杂原子，诸如氧、硫、氮或磷。术语“杂芳基”或“杂芳族”指在芳族环中包含至少一个硫、氧、氮或磷的芳族。杂芳基和杂环基团的非限制性实例包括呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基(benzothienyl)、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、异噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、噻吩、呋喃、吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、嘧啶或哒嗪、蝶啶基、氮丙啶、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、哌啶、吡咯烷、oxaziranes、吩嗪、吩噻嗪、吗啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、蝶啶基、5-氮杂胞苷基、5-氮尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-硫烷基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶、尿嘧啶、N5-烷基嘧啶、N5-苄基嘧啶、N5-卤代嘧啶、N5-乙烯基嘧啶、N5-乙炔嘧啶、N5-酰基嘧啶、N5-羟基烷基嘌呤和N6-硫烷基嘌呤，以及异噁唑基。杂芳族或杂环基团可用一个或多个选自以下的取代基任选地取代：卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、羟基、羧基衍生物、酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。必要时，杂芳族可部分地或完全地氢化。非限制性实例包括二氢吡啶和四氢苯并咪唑。在一些实施方案中，所述杂芳基由一个或多个以下基团任选地取代：氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、杂环、杂芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH2、N(烷基)2、NH(烷基)、烷氧基羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)2、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)2、-S(O)n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)2、氰基、烯基、环烷基、酰基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)2-NH2、-S(O)n-N(H或烷基)2和/或-S(O)2-N(H或烷基)2。必要或需要时，杂芳基基团上的官能氧和氮基团可以被保护。合适的保护基为本领域技术人员所公知，且包括三甲基硅烷基、二甲基己基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基以及叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基基团、诸如乙酰基和丙酰基的酰基基团、甲磺酰基和对甲苯基磺酰基。
术语“芳基”，除非另外指出，否则指基于碳的芳族环，包括苯基、联苯基或萘基。所述芳基基团可用一个或多个部分任选地取代，所述部分选自由本领域技术人员所知的未保护的或必要时被保护的以下基团组成的组：羟基、酰基、氨基、卤代、烷基氨基、烷氧基、芳基氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，例如如在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的 保护基)，John Wiley and Sons，第三版，2002中所教导。在某些实施方案中，所述芳基基团由一个或多个以下基团任选地取代：氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、杂环、杂芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH2、N(烷基)2、NH(烷基)、烷氧基羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)2、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)2、-S(O)n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)2、氰基、烯基、环烷基、酰基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)2-NH2、-S(O)n-N(H或烷基)2和/或-S(O)2-N(H或烷基)2。
术语“芳烷基”，除非另外指出，否则指通过以上定义的烷基基团连接到分子的如以上定义的芳基基团。
术语“烷芳基”，除非另外指出，否则指通过以上定义的芳基基团连接到分子的如以上定义的烷基基团。其他基团，诸如酰氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基烷基、烷基硫烷基、酰氨基烷基、氨基烷基、羧基烷基、二烷基氨基烷基、卤代烷基、杂芳烷基、杂环烷基、羟基烷基、亚磺酰氨基烷基、磺酰基烷基和硫烷基以相似的方式命名。
术语“烷氧基”，除非另外指出，否则指结构-O-烷基的部分，其中烷基如上文定义。
术语“酰基”指式C(O)R’或“烷基-氧”的基团，其中R’是烷基、芳基、烷芳基或芳烷基基团，或取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。
术语“烯基”指其中具有一个或多个双键的单价的直链或支链烃链。烯基基团的双键可以是未轭合的，或轭合于另一不饱和基团。合适的烯基基团包括但不限于(C2-C8)烯基基团，诸如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基基团可以是未取代的，或用一个或两个合适的取代基取代。
术语“羰基”指主要由双键键合于氧原子的碳原子组成的官能团：-C＝O。相似地，C(O)或C(＝O)指羰基基团。
术语“氨基”指-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2。
术语“硫”指存在硫基团。前缀硫-指有至少一个额外的硫原子加入到该化学品。前缀“硫-”还可放置在化合物命名之前以指，所述化合物中的氧原子已经由硫原子取代。尽管，通常术语“硫醇”用于指存在-SH，在其中基团中的硫原子将具有不合适的化合价的情况下，如果氢被不正确地命名，则除非另外指出，否则术语“硫”和“硫醇”可交换使用。
术语“酰氨基”指基团(H或烷基)-C(O)-NH-。
术语“羧基”指末端基团-C(O)OH。
术语“磺酰基”指通式(H或烷基)-S(＝O)2-(H或烷基′)的有机基团，其中在硫和氧之间有两个双键。
术语“药学上可接受的盐”指保留本发明的化合物的所需生物活性的，且表现出极少不期望的毒理效应的盐或络合物。这种盐的非限制性实例是(a)用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸以及类似的酸)形成的酸加成盐，和用有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸诸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、扑酸、藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸；(b)用金属阳离子形成的碱加成盐，所述金属阳离子诸如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠、钾以及类似的金属阳离子，或用由以下形成的阳离子形成的碱加成盐：氨、N，N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺、四乙铵或乙二胺；或(c)(a)和(b)的组合物；例如丹宁酸锌盐或类似的盐。这一定义中还包括本领域技术人员所知的药学上可接受的四级盐，其特别包括式-NR+A-的季铵盐，其中R是H或烷基，且A是反离子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(诸如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐(benzyloate)和二苯基乙酸盐)。
如本文所用的术语“保护的”，且除非另外定义，否则指添加到氧、氮或磷原子以防止其进一步反应的或为其它目的的基团。许多种氧和氮保护基为有机合成领域的技术人员所知。
应理解，除非另外指出，否则以上和这里提到的基团的多种可能的立体异构体属于各个术语和实例的含义。如示例性的实例，“1-甲基-丁基”以(R)和(S)形式两者存在，因此，除非另外指出，否则术语“1-甲基-丁基”包括(R)-1-甲基-丁基和(S)-1-甲基-丁基两者。
使用方法
本文描述的化合物一般可用于治疗神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性。提供了用于治疗神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的方法，包括向需要其的宿主施用有效量的式I、II、III、IV或V的的化合物，或其药物组合物。在特别的实施方案中，所述化合物是式I或V的化合物，或其盐或酯。
在一个实施方案中，提供了治疗神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的方法，包括施用式I的神经保护剂。包括本文描述的包括所述化合物的组合物和方法用于治疗神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性。在一个实施方案中，方法用于治疗神经性疼痛。在另一个实施方案中，所述方法用于预防具有帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈病、ALS和本领域已知的响应使用NMDA受体阻断剂的治疗的其他神经变性疾患的患者的神经变性。
本发明的化合物一般可施用至有患有或患有神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的风险的宿主。在一个实施方案中，施用所述化合物用于治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性。
在本发明的额外方面中，提供了通过施用根据本文描述的方法或过程选择的化合物来治疗患者的方法。可根据本文描述的方法治疗诱导具有降低的pH(低于pH 7.6)的区域的任何疾病、疾患或病症。
本文描述的某些NMDA受体拮抗剂在具有低于正常pH的组织中具有增强的活性。所述组织可以是脑组织。在某些实施方案中，降低的pH起因于病理疾患，诸如中风引起的缺氧、外伤性脑损伤、全心缺血诸如心脏手术期间可能发生的全心缺血、缺氧(包括呼吸停止后可能发生的缺氧)、子痫前期、脊髓损伤、癫痫、癫痫持续状态、神经性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、血管性痴呆或神经胶质瘤肿瘤。因为肿瘤产生酸性环境，由低pH活化的药物可用于延缓肿瘤生长，因为它们仅在肿瘤部位处具有增强的活性。在一些实施方案中，所述化合物用于治疗肿瘤生长。在某些实施方案中，所述化合物减少肿块。在一个实施方案中，所述化合物用于治疗或预防涉及脑或脊髓组织的酸化的神经系统事件。在另一个实施方案中，本发明的NMDA受体拮抗剂用于治疗中风和头部创伤，并用作用于具有患病风险的患者的预防剂。中风期间由缺血组织产生的酸用作活化本文描述的神经保护剂的开关。这样，在未受影响的组织中副作用被最小化，因为药物在这些部位活性较差。这些化合物可用于降低与中风和头部创伤相关的神经元死亡的量。它们可在高风险的心脏/脑手术等等的手术前，长期地供给于具有癫痫或有风险患有中风或头部创伤的个体，从而延长后续治疗的机会窗。
在一个实施方案中，提供了通过施用本文描述的化合物，延缓与pH下降相关的缺血或兴奋毒性级联的进展的方法。此外，提供了通过施用根据本文描述的过程或方法选择的化合物，减小与pH下降相关的梗塞体积的方法。此外，提供了通过施用根据本文描述的过程或方法选择的化合物，降低与pH下降相关的细胞死亡的方法。又进一步，提供了通过施用根据本文描述的过程或方法选择的化合物，降低伴随与pH下降相关的缺血事件的行为缺陷的方法。
在本发明的额外方面中，提供了通过施用本文描述的化合物或组合物，治疗需要其的患者的方法。可根据本文描述的方法治疗诱导低pH的任何疾病、疾患或病症。
在一个实施方案中，提供了通过施用本文描述的化合物或组合物，治疗缺血性损伤或缺氧的患者、或预防或治疗与缺血性损伤或缺氧相关的神经元毒性的方法。在一个特别的实施方案中，所述缺血性损伤是中风。在另一个特别的实施方案中，所述缺血性损伤是蛛网膜下出血后的血管痉挛。在其他的实施方案中，所述缺血性损伤选自但不限于以下的一种：外伤性脑损伤、搭桥手术后的认知缺陷、颈动脉血管成形术后的认知缺陷；和/或低体温循环停止后的新生儿缺血。
在另一个实施方案中，提供了通过施用本文描述的化合物或组合物，治疗具有神经性疼痛或相关病症的患者的方法。在某些实施方案中，所述神经性疼痛或相关病症可选自包括但不限于以下的组：外周糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、复杂局部疼痛综合征、外周神经病、化学治疗诱导的神经性疼痛、癌性神经性疼痛、神经性下背痛、HIV神经性疼痛、三叉神经痛和/或中枢性中风后疼痛。
在另一个实施方案中，提供了通过施用根据本文描述的方法或过程选择的化合物，治疗具有脑肿瘤的患者的方法。在一个进一步的实施方案中，提供了通过施用根据本文描述的方法或过程选择的化合物，治疗具有神经变性疾病的患者的方法。在一个实施方案中，所述神经变性疾病可以是帕金森病。在另一个实施方案中，所述神经变性疾病可以是阿尔茨海默病、亨廷顿病和/或肌萎缩侧索硬化。
此外根据本文描述的方法或过程选择的化合物可预防性地用于预防或防止这种疾病或神经学上的疾患，诸如本文描述的那些。在一个实施方案中，可用本文描述的方法和化合物预防性地治疗具有缺血事件的诱因诸如遗传诱因的患者。在另一个实施方案中，可用本文描述的方法和化合物预防性地治疗表现出血管痉挛的患者。在一个进一步的实施方案中，可用本文描述的方法和化合物预防性地治疗经受心脏搭桥手术的患者。
在一个实施方案中，提供了通过施用根据本文描述的方法或过程选择的化合物，治疗缺血性损伤或缺氧的患者、或预防或治疗与缺血性损伤或缺氧相关的神经元毒性的方法。在一个特别的实施方案中，所述缺血性损伤可以是中风。在其他的实施方案中，所述缺血性损伤选自但不限于以下的一种：外伤性脑损伤、搭桥手术后的认知缺陷、颈动脉血管成形术后的认知缺陷；和/或低体温循环停止后的新生儿缺血。
在另一个特别的实施方案中，所述缺血性损伤可以是蛛网膜下出血后的血管痉挛。蛛网膜下出血指其中血液在蛛网膜即覆盖脑部的膜下聚集的异常情况。称为蛛网膜下隙的这一区域正常含有脑脊液。蛛网膜下隙中的血液积累，和导致它的血管的血管痉挛可引起中风、癫痫发作和其他并发症。本文描述的方法和化合物可用于治疗患有蛛网膜下出血的患者。在一个实施方案中，本文描述的方法和化合物可用于限制蛛网膜下出血的毒性效应，包括例如可由蛛网膜下出血产生的中风和/或缺血。在特定的实施方案中，本文描述的方法和化合物可用于治疗具有外伤性蛛网膜下出血的患者。在一个实施方案中，所述外伤性蛛网膜下出血可起因于颅脑损伤。在另一个实施方案中，所述患者可具有自发性蛛网膜下出血。
在另一个实施方案中，提供了通过施用根据本文描述的方法或过程选择的化合物，治疗具有神经性疼痛或相关病症的患者的方法。在某些实施方案中，所述神经性疼痛或相关病症可选自包括但不限于以下的组：外周糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、复杂局部疼痛综合征、外周神经病、化学治疗诱导的神经性疼痛、癌性神经性疼痛、神经性下背痛、HIV神经性疼痛、三叉神经痛和/或中枢性中风后疼痛。
神经性疼痛可与异位产生的信号相关，且经常缺少由外周或中枢神经系统中的病理过程引起的进行性有害事件。这一功能障碍可与常见症状相关，所述常见症状诸如异常性疼痛、痛觉过敏、间歇性感觉异常以及自发的、烧的、射的、刺的、阵发的或电的感觉，感觉异常、痛觉过敏和/或感觉迟钝，其也可由本文描述的化合物和方法来治疗。
此外，本文描述的化合物和方法可用于治疗由外周或中枢神经系统病理事件引起的神经性疼痛，所述病理事件包括但不限于损伤、缺血；感染，或来自进行性代谢或毒性疾病，感染或内分泌病症，包括但不限于糖尿病、糖尿病性神经病、淀粉样变、淀粉样多神经病(原发性和家族性)、单克隆蛋白神经病、血管炎神经病、HIV感染、带状疱疹和/或疱疹后神经痛；与吉兰-巴雷(Guillain-Barre)综合征相关的神经病；与法布里(Fabry)病相关的神经病；解剖异常引起的挤压；三叉神经和其他CNS神经痛；恶性肿瘤；炎性疾患或自身免疫病症，包括但不限于脱髓鞘炎性病症、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、斯耶格伦(Sjogren)综合征；以及隐发性诱因，包括但不限于特发性远端小纤维神经病。可根据本文描述的方法和组合物治疗的神经性疼痛的其他诱因包括但不限于，暴露于毒素或药物(诸如砷、铊、醇、长春新碱、顺铂、二脱氧核糖核苷)、饮食或吸收异常、免疫球蛋白血、遗传异常和截肢术(包括乳房切除术)。神经性疼痛还可由神经纤维的压迫引起，诸如神经根病和腕管综合征。
在另一个实施方案中，提供了通过施用根据本文描述的方法或过程选择的化合物，治疗具有脑肿瘤的患者的方法。在一个进一步的实施方案中，提供了通过施用根据本文描述的方法或过程选择的化合物，治疗具有神经变性疾病的患者的方法。在一个实施方案中，所述神经变性疾病可以是帕金森病。在另一个实施方案中，所述神经变性疾病可以是阿尔茨海默病、亨廷顿病和/或肌萎缩侧索硬化。
在另一个实施方案中，本文提供的方法可预防性地用于预防或防止这种疾病或神经学上的疾患，诸如本文描述的那些。在一个实施方案中，可用本文描述的方法和化合物预防性地治疗具有缺血事件的诱因诸如遗传诱因的患者。在另一个实施方案中，可用本文描述的方法和化合物预防性地治疗表现出血管痉挛的患者。在一个进一步的实施方案中，可用本文描述的方法和化合物预防性地治疗经受心脏搭桥手术的患者。
此外，提供了通过施用根据本文描述的方法或过程选择的化合物，治疗以下疾病或神经学上的疾患的方法，所述疾病或神经疾患包括但不限于：慢性神经损伤、慢性疼痛综合征(诸如但不限于糖尿病性神经病)、缺血、短暂或长期血管堵塞后的缺血、癫痫发作、扩散性抑制、下肢不宁综合征、低碳酸血症、高碳酸血症、糖尿病酮症酸中毒、胎儿窒息、脊髓损伤、外伤性脑损伤、癫痫持续状态、癫痫、缺氧、产期缺氧、脑震荡、偏头痛、低碳酸血症、通气过度、乳酸酸中毒、分娩期间的胎儿窒息、脑神经胶质瘤和/或视网膜病。
进一步提供了通过施用有效量的表现出本文描述的特性的化合物，延缓与pH下降相关的缺血、缺氧或兴奋毒性级联的进展的方法。此外，提供了通过施用表现出本文描述的特性的化合物，减小与pH下降相关的梗塞体积的方法。此外，提供了通过施用表现出本文描述的特性的化合物，降低与pH下降相关的细胞死亡的方法。又进一步，提供了通过施用表现出本文描述的特性的化合物，降低伴随与pH下降相关的缺血事件的行为缺陷的方法。
在一个实施方案中，使用本发明的化合物缓解神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的症状。
副作用
在本文描述的方法和过程的一个额外方面中，所述化合物没有表现出明显的毒性和/或精神病副作用。毒性副作用包括但不限于激动、幻觉、精神错乱、木僵、妄想症、谵妄、致幻觉药样综合征、旋转损伤(rotarod impairment)、安非他明样刻板行为、刻板症、精神病记忆缺陷、运动损伤、抗焦虑药样影响、血压升高、血压降低、脉搏增加、脉搏降低、血液异常、心电图(ECG)异常、心脏毒性、心脏悸动、运动刺激、精神运动性行为、情绪改变、短期记忆缺失、长期记忆缺失、唤醒、镇静、锥体束外副作用、室性心动过速、心脏复极的延长、共济失调、认知缺陷和/或精神分裂症样症状。
在一个实施方案中，所述化合物是选择性NMDA受体阻断剂。整个脑部的NMDA受体的一般阻断引起诸如共济失调、记忆缺失、幻觉和其他神经学上的问题的不利作用。本文提供的化合物可选择性地阻断含有NR2B的NMDA受体，具有针对含有NR2A或NR2D的受体的可变活性，且还可对NMDA受体家族的其他成员(NR2C、NR3A和NR3B)具有选择性。在一个实施方案中，所述化合物是对NR2B、NR2A、NR2C、NR2D、NR3A和/或NR3B具有选择性的NMDA受体拮抗剂，其不与其他受体或离子通道在治疗浓度下相互作用。在一个实施方案中，所述化合物是选择性NR1/NR2A NMDA受体和/或NR1/NR2BNMDA受体拮抗剂。在一个特别的实施方案中，所述化合物可结合NMDA受体的NR2B亚单位。在另一个特别的实施方案中，所述化合物对NMDA受体的NR2B亚单位具有选择性。在一个实施方案中，所述化合物不是NMDA受体谷氨酸位点拮抗剂。在另一个实施方案中，所述化合物不是NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂。
根据本文描述的过程和方法选择或鉴别的化合物一般避免与其他类型的NMDA受体拮抗剂相关的大量副作用。在一个实施方案中，所述化合物未明显地表现出与谷氨酸位点的NMDA拮抗剂诸如塞福太、D-CPPene(SDZ EAA 494)和AR-R15896AR(ARL 15896AR)相关的副作用，包括激动、幻觉、精神错乱和木僵(Davis等人(2000)Stroke31(2)：347-354；Diener等人(2002)，J Neurol 249(5)：561-568)；妄想症和谵妄(Grotta等人(1995)，J Intern Med 237：89-94)；致幻觉药样综合征(Loscher等人(1998)，Neurosci Lett 240(1)：33-36)；较差的治疗比(Dawson等人(2001)，Brain Res 892(2)：344-350)；安非他明样刻板行为(Potschka等人(1999)，Eur J Pharmacol 374(2)：175-187)。在另一个实施方案中，所述化合物未表现出与甘酸位点的NMDA拮抗剂诸如HA-966、L-701,324、d-环丝氨酸、CGP-40116和ACEA 1021相关的副作用，包括明显的记忆缺陷和运动损伤(Wlaz，P(1998)，Brain Res Bull46(6)：535-540)。在又进一步的实施方案中，所述化合物未表现出与NMDA高亲和力受体通道阻断剂诸如MK-801和氯胺酮相关的副作用，包括精神病样影响(Hoffman，D C(1992)，J Neural Transm Gen Sect89：1-10)；认知缺陷(自由回忆、认知记忆和注意力的缩减；Malhotra等人(1996)，Neuropsychopharmacology 14：301-307)；精神分裂症样症状(Krystal等人(1994)，Arch Gen Psychiatry 51：199-214；Lahti等人(2001)，Neuropsychopharmacology 25：455-467)以及活动过度和刻板症增加(Ford等人(1989)Physiology and behavior 46：755-758)。
在一个进一步额外或可选的实施方案中，所述化合物具有等于或大于至少2∶1、至少3∶1、至少4∶1、至少5∶1、至少6∶1、至少7∶1、至少8∶1、至少9∶1、至少10∶1、至少15∶1、至少20∶1、至少25∶1、至少30∶1、至少40∶1、至少50∶1、至少75∶1、至少100∶1或至少1000∶1的治疗指数。所述治疗指数可定义为产生毒性或致死效应所需的剂量对产生治疗响应所需的剂量的比。其可以是半数中毒量(组中的50％表现药物的不利作用的剂量)和半数有效量(群体中的50％以具体方式响应药物的剂量)之间的比。认为治疗指数越高，药物越安全。其简单地指出摄取比引起有益效应的剂量更高的剂量引起毒性响应。
可通过本领域技术人员所知的任何方法确定化合物的副作用特征。在一个实施方案中，可通过例如测量活动能力和/或旋转表现测量运动损伤。旋转实验包括测量动物可保持在加速杆上的持续时间。在另一个实施方案中，可例如通过使用被动回避方式；史坦伯格(Sternberg)记忆扫描和短期记忆的成对单词，或长期记忆的图片的延迟自由回忆来评估记忆缺陷。在一个进一步的实施方案中，例如在悬臂迷宫试验(the elevated plus maze task)中测量抗焦虑药样效应。在其他的实施方案中，可监控心脏功能，测量血压和/或体温，和/或进行心电图以检测副作用。在其他的实施方案中，可例如通过分析临界闪烁融合阈值、选择反应时间和/或身体摇摆，测量心理运动功能和唤醒。在其他的实施方案中，可使用例如自我分级评估情绪。在进一步的实施方案中，可例如使用PANSS、BPRS和CGI评估精神分裂症症状，通过HAS和S/A评分评估副作用。
在一个实施方案中，所述化合物未显示出明显的毒副作用，诸如例如运动损伤或认知损伤。在特定的实施方案中，所述化合物具有等于或大于至少2的治疗指数。在另一个实施方案中，所述化合物对结合于NMDA受体的选择性比任何其他谷氨酸受体高至少10倍。在某些实施方案中，所述化合物在pH 6.9或7.6或两者下，以抑制NMDA受体的IC50的至少10倍的IC50活化hERG受体。在某些实施方案中，所述化合物在pH 6.9或7.6或两者下，以抑制NMDA受体的IC50的至少10倍的IC50活化上腺素能受体，特别是α肾上腺素能受体，诸如α1肾上腺素能受体。在特定的实施方案中，hERG活化或肾上腺素能受体活化与NMDA受体拮抗之间的IC50的比大于50，或大于100，或大于500。
药物组合物
可通过靶向或全身性施用、经口服、吸入、局部、跨黏膜或黏膜下、皮下、肠胃外、肌内、静脉内或透皮施用包含任选地在药学上可接受的载体中的有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药的组合物来治疗患有神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性或任何以上描述的疾患，和特别患有神经性疼痛的哺乳动物，且特别是人。
通常通过口服施用来施用所述化合物或组合物。可选地，可通过吸入来施用所述化合物。在另一个实施方案中，透皮(例如经缓释贴片)或局部施用所述化合物。在又一个实施方案中，皮下、静脉内、腹膜内、肌内、肠胃外或黏膜下施用所述化合物。在任何这些实施方案中，施用有效剂量范围的所述化合物以治疗目标疾患。
在一个实施方案中，口服施用本发明的化合物。口服组合物一般将包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可包封于明胶胶囊，或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可与赋形剂合并，并以片剂、糖锭或胶囊的形式使用。可包括药学上可相容的结合剂和/或佐剂物质作为组合物的一部分。
当口服施用剂量单位形式诸如片剂、丸剂、胶囊、糖锭以及类似物的的化合物时，这些可包含任何以下的成分，或相似性质的化合物：粘合剂(诸如微晶纤维素、黄芪胶或明胶)；赋形剂(诸如淀粉或乳糖)；崩解剂(诸如藻酸、Primogel或玉米淀粉)；润滑剂(诸如硬脂酸镁或Sterotes)；助流剂(诸如胶体二氧化硅)；增甜剂(诸如蔗糖或糖精)；和/或调味剂(诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂)。当剂量单位形式是胶囊时，除了以上类型的物质之外，其可含有液体载体(诸如脂肪油)。此外，剂量单位形式可含有改善剂量单位的物理形式的多种其他物质，例如糖包衣、紫胶或其他肠内吸收药。
所述化合物或其盐还可作为酏剂、悬浮液、糖浆、干胶片、香口胶或类似剂型的组分口服施用。除了活性化合物之外，糖浆可含有增甜剂(诸如蔗糖、糖精等等)和防腐剂，染料和着色剂和调味剂。
还可通过使用泵式喷瓶，以具体的测定量，以水悬浮液的形式施用本发明的化合物。可通过将所述化合物与水和其他药学上可接受的赋形剂混合来制备本发明的水悬浮液组合物。根据本发明的水悬浮液组合物可特别含有水、辅料，和/或赋形剂中的一种或多种，所述赋形剂诸如：悬浮剂，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素；润湿剂，例如甘油和丙二醇；用于调节pH的酸、碱或缓冲物质，例如柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钠以及柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液的混合物；表面活性剂，例如聚山梨醇酯80；以及抗微生物防腐剂，例如苯扎氯铵、苯乙醇和山梨酸钾。
在一个独立的实施方案中，本发明的化合物是以吸入剂量的形式存在。在这一实施方案中，所述化合物可以气溶胶悬浮液、干燥粉末或液体颗粒形式存在。可制备所述化合物作为鼻喷雾或在吸入器(诸如定量吸入器)中递送。加压的定量吸入器(“MDI”)一般递送具有或没有表面活性剂和合适的桥接剂的悬浮在以下的气溶胶颗粒：氯氟烃推进剂，诸如CFC-11、CFC-12，或非氯氟烃或可选的推进剂，诸如氟烃、HFC-134A或HFC-227。还可使用干粉吸入器，无论是呼吸活化的或是通过空气或气体压力递送的干粉吸入器，诸如1993年1月7日公布的先灵公司(Schering Corporation)国际专利申请号PCT/US92/05225中公开的干粉吸入器，以及TurbuhalerTM(获自AstraPharmaceutical Products，Inc.)或RotahalerTM(获自Allen & Hanburys)(其可用于递送单独的或与一些药学上可接受的载体例如乳糖组合的在大型聚集物中为精细研磨的粉末的气溶胶颗粒)和雾化器。
用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可包括以下组分中的至少一些：无菌稀释剂(诸如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂)；抗菌剂(诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯)；抗氧化剂(诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)；螯合剂(诸如乙二胺四乙酸)；缓冲剂(诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)；和/或用于调节张力的药剂(诸如氯化钠或右旋糖)。溶液或悬浮液的pH可用酸或碱诸如盐酸或氢氧化钠调节。
肠胃外制剂可包含于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶中。
用于局部应用的合适的媒介物或载体可通过常规技术制备，诸如应用于直肠、阴道、鼻或口腔黏膜的洗液、悬浮液、软膏、乳膏、凝胶、酊剂、喷雾剂、粉剂、糊剂、缓释透皮贴片、栓剂。除了以上列出的用于全身施用的其他物质之外，增稠剂、润肤剂和稳定剂可用于制备局部组合物。增稠剂的实例包括矿脂、蜂蜡、黄原胶或聚乙二醇，润湿剂诸如山梨醇，润肤剂诸如矿物油、高岭土及其衍生物或鲨烯。
如果静脉内施用，载体可以是生理盐水、抑菌水、克列莫佛ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在一个实施方案中，活性化合物与载体一起配制，所述载体将保护所述化合物免于在体内迅速排除，所述载体诸如控释制剂，包括植入物和微胶囊递送系统。可使用可生物降解的、可生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这种制剂的方法对本领域技术人员是显然的。所述物质还可购自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc。还优选脂质体悬浮液(包括靶向受感染的细胞的脂质体和靶向病毒抗原的单克隆抗体)作为药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员所知的方法来制备，例如如描述于美国专利号4,522,811的方法(其通过引用其整体在此并入)。例如，通过将合适的脂质(诸如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四烯酰磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解于无机溶剂，然后将其蒸发，在容器表面上留下干燥的脂质薄层，可制备脂质体制剂。然后，将所述化合物的水溶液导入容器中。然后手动旋转容器，以使脂质物质从容器的侧面游离，并分散脂质聚集物，由此形成脂质体悬浮液。
给药
施用所述化合物充足的一段时间以缓解不期望的症状和与所治疗的疾患相关的临床体征。在一个实施方案中，一天施用所述化合物少于3次。在一个实施方案中，一天施用所述化合物1或2个剂量。在一个实施方案中，一天一次施用所述化合物。在一些实施方案中，所述化合物以单一口服剂量，一天一次施用。
所述活性化合物以足以向患者体内递送治疗量的化合物且没有严重的毒性效应的量，包含在药学上可接受的载体或稀释剂中。通过使用常规技术，并通过观察在类似情况下获得的结果，可容易地确定有效剂量。在确定有效剂量中，考虑许多因素，包括但不限于：患者的类型；其大小、年龄和一般健康；涉及的具体疾病；涉及的程度或疾病的严重性；个体患者的响应；所施用的特定化合物；施用模式；所施用的制剂的生物利用度特征；所选的给药方案；以及伴随药物的使用。
用于本文描述的疾患的典型全身剂量是范围从0.01mg/kg体重/天至1500mg/kg体重/天的剂量，其为单一的每日剂量或分开的每日剂量。用于所描述的疾患的优选剂量范围是0.5-1500mg/天。用于所需疾患的更加特别优选的剂量范围是5-750mg/天。典型剂量的范围还可以是0.01至1500、0.02至1000、0.2至500、0.02至200、0.05至100、0.05至50、0.075至50、0.1至50、0.5至50、1至50、2至50、5至50、10至50、25至50、25至75、25至100、100至150，或150或更大mg/kg/天，其为单一的每日剂量或分开的每日剂量。在一个实施方案中，所述每日剂量是在10和500mg/天之间。在另一个实施方案中，所述剂量是在约10和400mg/天之间，或在约10和300mg/天之间，或在约20和300mg/天之间，或在约30和300mg/天之间，或在约40和300mg/天之间，或在约50和300mg/天之间，或在约60和300mg/天之间，或在约70和300mg/天之间，或在约80和300mg/天之间，或在约90和300mg/天之间，或在约100和300mg/天之间，或约200mg/天。在一个实施方案中，所述化合物以约1至约5mg/kg之间，约5至约10mg/kg之间，约10至约25mg/kg之间，或约25至约50mg/kg之间的剂量供给。用于局部应用的典型剂量是按活性化合物重量计，范围从0.001％至100％的那些剂量。
药物组合物中的活性化合物的浓度将依赖于药物的吸收、失活和排泄率，以及本领域技术人员所知的其他因素。应注意，剂量值还将随着将缓解的疾患的严重性而改变。应进一步理解，对于任何特定的受治疗者，具体的剂量方案应根据个人需要和施用或监控组合物的施用的人员的专业判断随时调整，且本文列出的剂量范围仅为示例，并且无意限制要求保护的组合物的范围或实践。活性成分可一次施用，或可分成多个较小剂量以变化的时间间隔施用。
组合治疗
所述化合物还可与不损伤所需作用的其他活性物质，或与补充所需作用的物质混合。所述活性化合物可与用于治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的其他药物联合施用，即组合或交替施用。在另一个实施方案中，所述化合物与用于治疗或预防炎性疾患的其他药物联合施用，即组合或交替施用。在某些实施方案中，组合可以是协同的，尽管在其他的实施方案中，组合不是协同的。
用于缺血性中风的紧急治疗，特别是当中风在症状发作的3小时内诊断时，其包括溶解血栓的或溶解凝结的药物，诸如组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)。缺血性中风的其他治疗包括根据诱因，向患者施用抗血小板药(阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫)或抗凝血药(华法林)。右啡烷是镇咳剂右美沙芬的一种药理学活性代谢物，其为在人类中风患者中进行研究的NMDA拮抗剂。塞福太是一种竞争性NMDA拮抗剂，其已经在人类患者中测试，然而，其倾向于在治疗的患者中产生比安慰剂治疗的组更高的致死率，并因此，试验在早期被停止。另一NMDA受体拮抗剂盐酸阿替加奈(Cerestat)的试验也被终止。药剂GV150526的大型的1367个患者的效力试验在2000年完成。(http://www.emedicine.com/neuro/topic488.htm，Lutsep & Clark″Neuroprotective Agents in Stroke(中风中的神经保护剂)″，2004年4月30日)。
实施例
提供了以下实施例以阐释本发明，且无意限制其范围。本领域技术人员将容易地理解，条件的已知变化和以下制备程序的过程可用于生产所需的化合物。实施方案和实施例中所需的材料是在文献中已知的，容易地从商业上获得的，或可由本领域技术人员通过已知方法从已知起始材料制备。
实施例1和2.N-(4-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙 氧基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物1)和N-(4-{3-[2-(3，4-二氯-苯基氨基)-乙 基氨基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物2)
步骤(i).3-(4-硝基-苯氧基)-2-(S)-环氧丙烷(i-1)。将4-硝基苯酚(6.6mmol)溶解于5ml无水DMF。将氟化铯(19.9mmol)加入到该反应中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并将(S)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(6.6mmol)加入到该反应混合物中。该反应在室温下搅拌24小时。加入水(150mL)，且溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥，并蒸发。残留物用柱色谱使用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)溶剂系统纯化以获得所需的产物i-1。这一步骤可用(R)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯代替以获得R异构体。
步骤(ii).3-(4-氨基-苯氧基)-2-(S)-环氧丙烷(i-2)。将5ml无水THF中的(S)-缩水甘油基-4-硝基苯基醚(2.6mmol，i-1)和5％Pd/C(en)[{Sajiki等人，Chemistry-a europian journal 6(12)：2200-2204(2000).](起始材料的重量的10％)在环境压力和温度下氢化3小时。通过使用膜滤器(13，0.22μm)过滤该反应混合物，并且将滤液真空浓缩。所述化合物供应为氨基还原化合物i-2的粗制混合物。
步骤(iii).3-(4-甲磺酰氨基-苯氧基)-2-(S)-环氧丙烷(i-3)。0℃下，加入溶解于20ml无水DCM和N，N-二异丙基-N-乙胺(2.6mmol)的(S)-缩水甘油基-4-氨基苯基醚(2.4mmol，i-2)。搅拌15分钟后，在0℃下，向该反应混合物滴加甲磺酰氯(2.6mmol)。搅拌过夜后，该反应用水萃取，并用盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，并蒸发。残留物用快速色谱使用乙酸乙酯∶DCM(30∶70)溶剂系统纯化已获得所需的产物i-3。
步骤(iv).N-(4-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物1)。化合物i-3(2.00mmol)和N-(3，4-二氟苯基)哌嗪(2.00mmol)在回流条件下在20ml乙醇中加热8小时。然后，将溶剂蒸发，并且残留物用快速色谱使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)溶剂系统纯化，以获得化合物1。将化合物1溶解于乙醇，并鼓入盐酸气体已获得化合物1的盐酸盐。
步骤(v).N-(4-{3-[2-(3，4-二氯-苯基氨基)-乙基氨基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物2)。将环氧化物(i-3，1.58mmol)溶解于EtOH(20ml)，然后加入3，4-二氯-乙二胺(1.58mmol)(制备：IsabelPerillo，M.Cristina Caterina，Julieta López，Alejandra Salerno.Synthesis2004，6，851-856)，并将溶液回流16小时。将溶剂蒸发，用柱色谱使用10％MeOH/DCM+1％NH4OH纯化以获得化合物2。
以下化合物根据实施例1和2中提供的步骤来合成。
Figure GPA00001032831001431
实施例3.6-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-3H- 苯并噁唑-2-酮(化合物3)
Figure GPA00001032831001442
步骤(i).6-(2-(S)-环氧乙基甲氧基)-3H-苯并噁唑-2-酮(ii-1)。将5-羟基-苯并噁唑(310mg)和碳酸铯(780mg)在6mL N，N-二甲基甲酰胺中化合。该反应在室温下搅拌1小时。加入(S)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(520mg)，且该反应在室温下搅拌过夜。该反应用NH4Cl(水)溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用NH4Cl(水)和NaCl(水)溶液洗涤，分离，并用Na2SO4(固体)干燥。过滤，并除去溶剂，随后吸附于硅胶上。用乙酸乙酯/甲醇混合物(4∶1)洗脱，随后除去溶剂获得445mg黄色油状固体。
步骤(ii).6-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-3H-苯并噁唑-2-酮(化合物3)。将300mg 4-(4-氯苯基)-哌嗪加入到300mg环氧化物(ii-1)的10mL无水乙醇溶液。将溶液加热至70℃，持续8小时。将该反应冷却，并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱，使用乙酸乙酯作为溶剂纯化。获得240mg淡棕色固体(收率45％)。1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ2.37(dq，2H，J＝6Hz，J＝13Hz)，2.51(m，4H)，3.02(m，4H)，3.68(q，1H，J＝8Hz)，3.84(dd，1H，J＝4Hz，J＝14Hz)，4.02(bs，1H)，5.07(d，1H，J＝5Hz)，6.61(dd，1H，J＝2Hz，J＝9Hz)，6.73(d，1H，J＝2Hz)，6.91(d，2H，J＝9Hz)，7.05(d，1H，J＝8Hz)，7.21(d，2H，J＝9Hz)，9.43(s，1H)；MS(m/z)：404(M+H)，406(M+2+H)；C20H23ClN3O4的HRMS计算值：404.13771；实测值：404.13673。
以下化合物根据实施例3中的步骤来合成。
Figure GPA00001032831001461
实施例4.4-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}- 苯酚(化合物4)
步骤(i).3-(4-叔丁基二甲基硅烷氧基-苯氧基)-2-(S)-环氧丙烷(iii-1)。将在5ml无水THF中的4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯酚(1.45g，6.25mmol)滴加到NaH(0.158g，6.25mmol)的5ml THF悬浮液中。在室温下搅拌2小时后，将间硝基苯磺酸缩水甘油酯(1.30g，5mmol)加入该反应混合物，然后加入15-冠-5(25mol％)。搅拌24小时之后，将反应倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并蒸发。产物通过柱色谱，使用EtOAc∶己烷(1∶9)纯化(收率：1.06g 76％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.17(6H，s)，0.98(9H，s)，2.75(1H，dd，J＝2.4，4.4Hz)，2.89(1H，q，J＝4.4Hz)，3.33-3.36(1H，m)，3.90(1H，dd，J＝5.6，10.8Hz)，4.16(1H，dd，J＝3.6，11.2Hz)，6.69-6.81(4H，m)。
步骤(ii).4-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(iii-2)。将化合物iii-1(0.280g，1mmol)和1-(4-氯苯基)哌嗪(0.200g，1mmol)溶解于5ml EtOH，并回流90分钟。将溶剂蒸发，且将该物质用于下一步骤，且不用纯化。
步骤(iii).4-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-苯酚(化合物4)。化合物iii-2溶解于5ml THF，并加入2ml TBAF的1.0M THF溶液，并搅拌2小时。用氯化铵溶液淬灭，用EtOAc萃取。有机相用硫酸钠干燥，并蒸发。使用柱色谱，使用EtOAc∶MeOH(95∶5)纯化产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.36-2.61(6H，m)，3.11(4H，t，J＝4.8Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.0，6.0Hz)，386(1H，dd，J＝4.4，10.0Hz)，3.91-3.95(1H，m)，4.85(1H，d，J＝4.8Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.75(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，8.90(1H，s)。HRMS：362.1397计算值。362.14696实测值。
根据实施例4合成以下化合物。
Figure GPA00001032831001471
Figure GPA00001032831001481
Figure GPA00001032831001501
实施例5a.(4-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-脲 (化合物5)
Figure GPA00001032831001511
步骤(i).[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(iv-1)。将3.25g碳酸铯加入到2.1g 4-叔丁基羰基氨基-苯酚的20mL乙腈溶液。将该反应搅拌1小时，然后加入1.5mL 1，3-二溴丙烷，并将该反应搅拌20小时。然后，该反应用NH4Cl(水)溶液淬灭。所述混合物用乙酸乙酯萃取，并用NH4Cl(水)和NaCl(水)溶液洗涤。分离有机层，并用Na2SO4(固体)干燥。过滤并除去溶剂获得淡棕色油状固体。加入己烷，并过滤产生的固体，并用己烷洗涤3次。干燥获得2.4g灰白色固体。
步骤(ii).(4-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(iv-2)。将5mL乙腈加入到305mg 4-(3，4二氟-苯基)-哌嗪和335mg化合物iv-1。将该反应加热至65℃，过夜。将该反应冷却，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用NaHCO3(水溶液)洗涤两次，然后分离有机层，并用Na2SO4(固体)干燥。过滤并除去溶剂获得淡棕色固体。用己烷稀释，过滤并用己烷洗涤，获得458mg白色固体(iv-2)。MS(m/z)：430(M+H)；HRMS：C24H33FN3O3的观测值：430.24951。
步骤(iii).将化合物iv-2(430mg)溶解于6mL二氯甲烷。然后加入4mL三氟乙酸，并将该反应搅拌6小时。然后，加入NaHCO3(固体)，直到鼓泡停止。然后，将水加入到该反应混合物，然后该反应用二氯甲烷萃取，用NaHCO3(水溶液)洗涤两次。有机物用Na2SO4(固体)干燥，然后将溶液过滤，并真空除去溶剂。将残留物用于下一步骤，且不用任何纯化。
步骤(iv).(4-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-脲(化合物5)。将来自上一步骤的苯胺溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺。然后，加入1mL三甲基硅烷基异氰酸酯，并将该反应在室温下搅拌过夜。然后，该反应用NaHCO3(水)溶液淬灭。该反应用乙酸乙酯萃取，并用NaHCO3(水)溶液洗涤两次。分离有机层，并用Na2SO4(固体)干燥。过滤并除去溶剂获得棕色固体。用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)经硅胶塞过滤，随后除去溶剂。用乙醚研磨产生的固体，并过滤获得98mg灰白色固体。MS(m/z)：391(M+H)；HRMS：C20H25F2N4O2的计算值：391.19456，实测值：391.19184。
根据实施例5描述的方法和变化方法合成以下化合物。
Figure GPA00001032831001521
实施例5b.(4-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-苯 基)-脲
Figure GPA00001032831001531
步骤(ii).用对氯苯基-哌嗪使环氧化物环开环。将0.95g S-环氧化物加入到1.1g对氯-苯基-哌嗪的10mL乙醇溶液中。将该溶液在70℃下加热18小时。将该反应冷却，并用二氯甲烷萃取。有机层用NaHCO3(水)溶液洗涤两次。分离有机层，然后用Na2SO4(固体)干燥。过滤并除去溶剂获得油状残留物。然后，在乙醚中研磨，过滤并干燥产生的固体。获得1.49g哌嗪化合物，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.64(m，4H)，2.86(m，2H)，3.08(m，1H)，3.19(m，4H)，4.12(m，2H)，4.18(m，1H)，6.85(d，2H，J＝8Hz)，7.01(d，2H，J＝11Hz)，8.21(d，2H，J＝9Hz)；ms(m/z)：392(M+H).HRMS：m/z 392.13665-C19H23O4N3Cl的理论值-392.13716。
步骤(iii).硅醚形成对氯苯基-哌嗪。将600mg叔丁基二甲基氯硅烷、1mL二异丙基乙胺和600mg 4-N，N-二甲基氨基吡啶加入到1.2g醇i-2的二氯甲烷溶液。将该反应搅拌1天，然后加入150mg叔丁基二甲基氯硅烷。搅拌3天，然后加入三等份的150mg叔丁基二甲基氯硅烷。搅拌额外的1天，然后除去溶剂，并吸附在硅胶上。残留物与3∶1-己烷-乙酸乙酯混合物一起过滤，并真空除去溶剂。获得1.1g黄色油状固体。
1H NMR(CDCl3)：δ0.08(s，3H)，0.11(s，3H)，0.88(s，9H)，2.52(m，2H)，2.65(m，4H)，3.13(t，4H，J＝4Hz)，3.98(dd，1H，J＝7Hz，J＝9Hz)，4.16(m，1H)，4.22(dd，1H，J＝3Hz，J＝9Hz)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，6.96(d，2H，J＝9Hz)，7.18(d，2H，J＝9Hz)，8.18(d，2H，J＝9Hz)；MS(m/z)：506(M+H)；HRMS：C25H37ClN3O4Si的计算值：506.22419；实测值：506.22577。
步骤(iv).硝基还原。将1g氯化锡(II)水合物加入到25mg硅醚i-3的6mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将该反应加热至65℃，持续20小时。使该反应冷却，并通过倾倒NaHCO3(水)溶液淬灭。对所述混合物鼓泡，并使之沉淀。加入乙酸乙酯，并通过硅藻土过滤物质。有机层用NaHCO3(水)溶液萃取。水层用乙酸乙酯再次萃取，并合并有机层，并用硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，以及柱色谱获得210mg澄清油状物。用450mg硝基化合物i-3重复，获得290mg苯胺。
步骤(v).脲形成。将1mL三甲基硅烷基异氰酸酯加入到500mg苯胺的6mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将该反应搅拌2天。加入额外的0.5mL三甲基硅烷基异氰酸酯，然后搅拌额外的2天。该反应用乙酸乙酯萃取，并用NaHCO3(水)溶液洗涤。分离有机层，并用Na2SO4(固体)干燥。过滤，除去溶剂，以及柱色谱获得410mg蜡状白色固体。1H NMR(d6-DMSO)：δ0.04(s，3H)，0.07(s，3H)，0.83(s，9H)，2.39(m，2H)，2.48(m，4H)，3.08(t，4H，J＝4Hz)，3.75(dd，1H，J＝7Hz，J＝10Hz)，3.98(dd，1H，J＝3Hz，J＝10Hz)，4.08(m，1H)，5.69(s，2H)，6.76(d，2H，J＝9Hz)，6.89(d，2H，J＝9Hz)，7.18(d，2H，J＝9Hz)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，8.28(s，1H)。
步骤(vi).脱甲硅基反应。将400mg硅醚i-5溶解于10mL四氢呋喃。然后，加入2mL氟化四丁基铵溶液(1M，在THF中，Aldrich)。将该反应搅拌过夜，然后加入饱和NH4Cl(水)溶液。所述混合物用乙酸乙酯稀释，然后过滤产生的固体。该固体用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤(各3次)。干燥获得220mg灰白色粉末。1H NMR(d6-DMSO)：2.42(m，2H)，2.54(m，4H)，3.08(t，4H，J＝4Hz)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)，3.89(m，2H)，4.85(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.89(d，2H，J＝9Hz)，7.18(d，2H，J＝9Hz)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS(m/z)：405(M+H)，407(M+2+H)；HRMS：C20H26N4O3 35Cl的计算值：405.16934；观测值：405.16872。通过取70mg游离碱，并在50mg对甲苯磺酸水合物中混合，形成对甲苯磺酸盐。所述混合物用5mL四氢呋喃和3mL乙醇稀释，并加热至60℃，直到所有的固体溶解。将所述混合物冷却，并真空除去90％的溶剂。然后，加入乙醇，并使之在室温下保持数小时。滤出产生的固体，用乙醇洗涤三次，并干燥。获得80mg蓬松白色固体。1H NMR(d6-DMSO)：2.25(s，3H)，2.99(m，2H)，3.09(m，2H)，3.22(m，2H)，3.58(m，2H)，3，79(m，2H)，3.87(m，2H)，4.28(s，1H)，5.74(s，2H)，5.97(s，1H)，6.81(d，2H，J＝8Hz)，6.99(d，2H，J＝8Hz)，7.08(d，2H，J＝7Hz)，7.27(t，4H，J＝8Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，8.36(s，1H)，9.58(s，1H)；C20H25N4O3Cl-pTsOH-H2O的分析计算值：C，54.49，H，5.93，N，9.41；实测值：C，54.82，H，5.77，N，9.42。
实施例5c.R和S羟基-丙基脲哌嗪的合成
步骤(i).1-(4-羟基苯基)脲的制备
65℃下，将20mL三甲基硅烷基异氰酸酯(85％，Aldrich)加入到10.92g 4-羟基-苯胺的100mL四氢呋喃溶液中。将溶液在65℃下加热6小时。将溶液冷却至室温，然后加入100mL乙醇和10g硅胶。该反应在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。固体用二氯甲烷和乙醇的1∶1混合物(500mL)稀释。所有的固体溶解后，经硅胶塞过滤溶液。真空除去溶剂。然后，加入二氯甲烷，并过滤固体，并用二氯甲烷洗涤三次。然后，干燥产生的固体。该反应获得15.5g精细白色粉末(收率100％)。1H NMR(d6-DMSO)：δ5.62(s，2H)，6.58(d，2H，J＝9Hz)，7.1(d，2H，J＝9Hz)，8.12(s，1H)，8.91(s，1H)；MS：187(M+Cl)；HRMS：187.02821。
步骤(ii).(R)-1-(4-(3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)脲的制备(T.Fujioka等人Chem.Pharm.Bull.44(8)，1996，1596-1598.)。
将0.5mL三乙胺加入到1.52g(10mmole)1-(4-羟基苯基)脲的10mL甲醇和10mL水的溶液，然后加入8mL(R)-表氯醇。该反应是均匀的，并在室温下搅拌20小时。该反应用50mL水稀释，并用5X 100mL的乙酸乙酯部分萃取。有机物用稀释的HCl(水)和NaCl(水)溶液洗涤。分离有机物，并用Na2SO4(固体)干燥。过滤并除去溶剂获得油状残留物，其被吸附在硅胶上。然后，粗产物经受柱色谱用基于二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH的90∶10∶1混合物和二氯甲烷的梯度纯化。合并所关注的级分，并真空除去溶剂。真空干燥产生的粉色固体以获得1.62g蓬松白色固体(66％收率)。1H NMR：(d6-DMSO)：δ3.62(dd，1H，J＝6Hz，J＝11Hz)，3.71(dd，1H，J＝5Hz，J＝11Hz)，3.86(d，2H，J＝5Hz)，3.96(m，1H)，5.49(d，1H，J＝6Hz)，5.69(s，2H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，7.24(d，2H，J＝9Hz)，8.29(s，1H)；MS：279(M+Cl)；HRMS：279.03124。
步骤(iii).(S)-1-(4-(3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)脲的制备。
按照R-对映体的精确步骤，1.52g(10mmole)1-(4-羟基苯基)脲和8mL(S)-表氯醇获得1.39g(57％收率)的淡粉色固体。所述化合物具有与(R)-对映体相同的1HNMR和MS谱。
步骤(iv).(S)-1-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)脲。(T.Fujioka等人Chem.Pharm.Bull.44(8)，1996，1596-1598.)。0℃下，将溶解于12mL水的2g KOH溶液加入到1.62g(R)-氯乙醇(3)的70mL异丙醇和10mL水溶液中。该反应在0℃下搅拌2小时，期间形成白色沉淀。2.5小时后，加入100mL乙酸乙酯，并使得该反应升至室温。有机层用NaCl(水)溶液洗涤。水层用4X100mL乙酸乙酯萃取，然后合并有机层，并用Na2SO4(固体)干燥。过滤并除去溶剂获得白色残留物。加入乙醚，并过滤固体，并用乙醚洗涤三次。干燥获得1.23g白色蓬松固体(89％收率)。1H NMR(d6-DMSO)：δ2.65(dd，1H，J＝3Hz，J＝5Hz)，2.79(t，1H，J＝5Hz)，3.25(m，1H)，3.71(dd，1H，J＝7Hz，J＝12Hz)，4.2(dd，1H，J＝3Hz，J＝12Hz)，5.7(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.25(d，2H，J＝9Hz)，8.3(s，1H)；MS：243(M+Cl)；HRMS：243.05458。
步骤(v).(R)-1-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)脲
使用与用于(S)-对映体相同的步骤，1.39g S-氯乙醇获得1.11g(93％收率)R-环氧化物，其为蓬松白色固体。这一化合物具有与S-对映体相同的1H NMR和MS。
步骤(vi)的具体示例性合成：
(S)-1-(4-(2-羟基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)脲。0.1g(S)-1-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)脲、0.14gN-苯基-哌嗪和6mL无水乙醇的混合物加热至70℃，持续20小时。将该反应冷却，并通过过滤收集产生的沉淀。该固体用乙醇洗涤3次，并干燥。获得0.126g标题化合物，其为蓬松白色固体。1H NMR(d6-DMSO)：δ2.36(dd，1H，J＝6Hz，J＝13Hz)，2.48(m，1H)，2.55(m，4H)，3.08(t，4H，J＝5Hz)，3.78(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)，3.89(m，1H)，3.93(m，1H)，4.84(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.73(t，1H，J＝8Hz)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.88(d，2H，J＝8Hz)，7.16(t，2H，J＝8Hz)，7.24(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS：371(M+H)；HRMS：观察值：371.20723；HPLC：100％峰面积组合；保留时间＝6.64min。
Figure GPA00001032831001572
1-(4-((S)-3-((S)-4-(4-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)脲。0.5mmol(S)-环氧化物和0.6mmol(3S)-1-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪的5ml乙醇溶液回流过夜。将溶剂蒸发，产物用柱色谱，使用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(90∶10∶1)纯化。过柱后，其用乙酸乙酯结晶，以获得0.109g(52％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.01(3H，d，J＝6.0Hz)，2.16(1H，dd，J＝5.6，12.8Hz)，2.34-2.51(3H，m)，2.78-2.89(2H，m)，2.99(1H，d，J＝11.6Hz)，3.38(2H，d，J＝11.2Hz)，3.75-3.79(1H，m)，3.88-3.92(2H，m)，4.84，(1H，d，J＝5.2Hz)，5.67(2H，s)，6.78(2H，d，J＝7.2Hz)，6.88(2H，d，J＝9.2Hz)，7.17(2H，d，J＝7.2Hz)，7.23(2H，d，J＝9.2Hz)，8.25(1H，s)；MS：419(M+H)；HRMS＝419.18431；HPLC＝7.7min保留时间处96％峰面积。
Figure GPA00001032831001581
1-(4-((S)-3-((R)-4-(4-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)脲。将0.5mmol(S)-环氧化物和0.6mmol(3R)-1-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪的5ml乙醇溶液回流过夜。将溶剂蒸发，并且产物用柱色谱，使用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(90∶10∶1)纯化。过柱后，其用乙酸乙酯结晶，以获得0.099g(47％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.05(3H，d，J＝6.0Hz)，2.37(1H，dd，J＝4.8，13.2Hz)，2.46-2.53(2H，m)，2.71(1H，dd，J＝6.8，13.2Hz)，2.78(1H，t，J＝8.8Hz)，2.95(1H，d，J＝12.0Hz)，3.40(2H，d，J＝8.8Hz)，3.80-3.83(1H，m)，3.89，(2H，d，J＝6.4Hz)，4.78(1H，d，J＝4.4Hz)，5.71(2H，s)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，s)；MS：419(M+H)；HRMS＝419.18437；HPLC＝7.6min保留时间处95％峰面积。
(S)-1-(4-(3-(4-(3，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)脲。将0.106g(S)-环氧化物、0.135g N-(3，4-二氟苯基)-哌嗪和6mL无水乙醇的溶液在70℃下加热18小时。将该反应冷却，并过滤产生的沉淀物。所述固体用乙醇和乙醚各洗涤三次。干燥获得0.12g白色固体。1H NMR(d6-DMSO)：2.36(dd，1H，J＝7Hz，J＝13Hz)，2.45(m，1H)，2.53(m，4H)，3.06(m，4H)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)，3.88(m，1H)，3.91(m，1H)，4.83(d，1H，J＝4Hz)，5.67(s，2H)，6.67(m，1H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.93(m，1H)，7.19(quart，1H，J＝10Hz)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，8.26(s，1H)；MS：407(M+H)；HRMS：407.18890；HPLC：7.1min保留时间处100％峰面积。
Figure GPA00001032831001591
(S)-1-(4-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)脲。0.11g(S)-环氧化物、0.14g N-(4-氟苯基)-哌嗪和6mL乙醇的溶液加热至70℃，持续20小时。将溶液冷却至室温。将固体过滤，用乙醇洗涤三次，并干燥。获得0.164g白色粉末。1H NMR(d6-DMSO)：d 2.36(dd，1H，J＝6Hz，J＝13Hz)，2.47(m，1H)，2.55(m，4H)，3.02(t，4H，J＝5Hz)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)，3.88(m，1H)，3.92(m，1H)，4.84(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.89(m，2H)，6.99(t，2H，J＝8Hz)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS：389.(M+H)；HRMS：389.19782；HPLC：6.5min保留时间处99.2％峰面积。
Figure GPA00001032831001592
(S)-1-(4-(2-羟基-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)脲。0.11g(S)-环氧化物、0.155g N-(4-甲氧基苯基)-哌嗪和6mL乙醇的溶液加热至70℃，持续20小时。将溶液冷却至室温。将固体过滤，用乙醇洗涤三次，并干燥。获得0.18g白色粉末。1H NMR(d6-DMSO)：δ2.36(dd，1H，J＝7Hz，J＝13Hz)，2.45(m，1H)，2.55(m，4H)，2.96(t，4H，J＝5Hz)，3.64(s，3H)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)，3.87(m，1H)，3.93(m，1H)，4.83(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.78(m，4H)，6.83(d，2H，J＝9Hz)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS：401(M+H)；HRMS：401.21861；HPLC：6.2min处99％峰面积。
Figure GPA00001032831001601
(S)-1-(4-(3-(4-(4-乙基苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)脲。0.08g(S)-环氧化物、0.12g N-(4-乙基苯基)-哌嗪和5mL无水乙醇的溶液在70℃下加热30小时。将溶液冷却至室温。真空除去溶剂，并使残留物经受具有二氯甲烷/二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(90∶10∶1)梯度的硅胶柱色谱。合并级分，并除去溶剂，然后真空干燥获得0.064g白色固体。1HNMR(d6-DMSO)：δ1.09(t，3H，J＝8Hz)，2.36(dd，1H，J＝6Hz，J＝12Hz)，2.44(m，1H)，2.54(m，4H)，3.03(t，4H，J＝5Hz)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝10Hz)，3.89(m，1H)，3.92(m，1H)，4.83(d，1H，J＝5Hz)，5.67(s，2H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.8(d，2H，J＝8Hz)，7.01(d，2H，J＝9Hz)，7.23(d，2H，J＝10Hz)，8.26(s，1H)；MS：399(M+H)；HRMS：399.23896；HPLC：100％峰面积；保留时间7.8min。元素-式+0.25H2O-理论值：C，65.57，H，7.63，N，13.9；实测值：C，65.58，H，7.51，N，13.98。
Figure GPA00001032831001602
(S)-1-(4-(3-(4-(4-丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)脲。0.11g(S)-环氧化物、0.154g N-(4-丙基苯基)-哌嗪和6mL乙醇的溶液加热至70℃，持续20小时。将溶液冷却至室温。将固体过滤，用乙醇洗涤三次，并干燥。获得0.094g白色粉末。1H NMR(d6-DMSO)：δ0.83(t，3H，J＝7Hz)，1.49(hextet，2H，J＝7Hz)，2.38(m，3H)，2.54(m，4H)，3.03(t，4H，J＝5Hz)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)，3.89(m，1H)，3.92(m，1H)，4.83(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.8(d，2H，J＝8Hz)，6.98(d，2H，J＝8Hz)，7.24(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS：413(M+H)；HRMS：413.25406；HPLC：8.6min保留时间处99％峰面积。
Figure GPA00001032831001611
(S)-1-(4-(3-(4-(4-异丙基-苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)脲。0.08g(S)-环氧化物、0.16g N-(4-异丙基苯基)-哌嗪和5mL无水乙醇的溶液在70℃下加热30小时。将溶液冷却至室温。真空除去溶剂，并使残留物经受具有二氯甲烷∶二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(90∶10∶1)梯度的硅胶柱色谱。合并级分，并真空除去溶剂。将乙醚加入到固体，并将它们过滤，用乙醚洗涤三次，然后干燥。获得0.046g白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.11(d，6H，J＝7Hz)，2.36(dd，1H，J＝7Hz，J＝13Hz)，2.45(m，1H)，2.54(m，4H)，2.74(quint，1H，J＝7Hz)，3.03(t，4H，J＝5Hz)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝10Hz)，3.88(m，1H)，3.92(m，1H)，4.84(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.8(t，4H，J＝10Hz)，7.03(d，2H，J＝8Hz)，7.24(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS：413(M+H)；HRMS：413.25458；HPLC：8.25min的保留时间处100％峰面积；元素分析-理论值：C，66.96，H，7.82，N，13.58；实测值，C，66.98，H，7.82，N，13.48。
Figure GPA00001032831001612
(S)-1-(4-(3-(4-(4-环丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)脲。将0.1g(S)-环氧化物、0.15g N-(4-环丙基苯基)-哌嗪和6mL无水乙醇的溶液在70℃下加热20小时。将溶液冷却至室温。真空除去溶剂，并使残留物经受具有二氯甲烷/二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(90∶10∶1)梯度的硅胶柱色谱。合并级分，并真空除去溶剂。将乙醇加入到固体，并将它们过滤，用乙醇洗涤三次，然后干燥。获得0.067g白色固体。1H NMR：(d6-DMSO)：δ0.5(quart，2H，J＝4Hz)，0.8(m，2H)，1.76(m，1H)，2.35(dd，1H，J＝6Hz，J＝12Hz)，2.46(m，1H)，2.54(m，4H)，3.01(t，4H，J＝5Hz)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝10Hz)，3.88(m，1H)，3.91(m，1H)，4.83(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.78(m，4H)，6.88(d，2H，J＝8Hz)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS：411(M+H)；HRMS：411.23895；HPLC：7.8min保留时间处100％峰面积；元素分析：理论值：C，67.29，H，7.37，N，13.65；实测值：C，67.27，H，7.36，N，13.54。
(S)-1-(4-(3-(4-(4-异丁基苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)脲
Figure GPA00001032831001621
(S)-1-(4-(3-(4-(2-萘基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)脲。将0.11g(S)-环氧化物、0.175g N-(2-萘基)-哌嗪和6mL乙醇的溶液加热至70℃，持续20小时。将溶液冷却至室温。将固体过滤，用乙醇洗涤三次，并干燥。获得0.197g白色粉末。1H NMR(d6-DMSO)：δ2.39(dd，1H，J＝7Hz，J＝12Hz)，2.49(m，1H)，2.61(m，4H)，3.79(dd，1H，J＝6Hz，J＝10Hz)，3.9(m，1H)，3.96(m，1H)，4.86(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.11(d，1H，J＝2Hz)，7.23(m，4H)，7.34(m，3H)，7.69(m，4H)，8.27(s，1H)；MS：421(M+H)；HRMS：421.22338；HPLC：7.8min保留时间处99.9％峰面积。
步骤(vii)的具体示例性合成：
Figure GPA00001032831001622
(R)-1-(4-(3-(4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)脲。将0.11g(R)-环氧化物、0.13g N-(4-甲基苯基)-哌嗪和5mL无水乙醇的溶液在70℃下加热30小时。将溶液冷却至室温。过滤溶液。固体用乙醇洗涤三次，并干燥。获得0.157g白色固体。
Figure GPA00001032831001631
(R)-1-(4-(3-(4-(4-乙基苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)脲。0.11g(S)-环氧化物、0.15g N-(4-乙基苯基)-哌嗪和5mL无水乙醇的溶液在70℃下加热30小时。将溶液冷却至室温。将固体过滤，用乙醇和乙醚各自洗涤三次。干燥获得0.1g白色固体。
(R)-1-(4-(3-(4-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)苯基)脲。0.11g(S)-环氧化物、0.175g N-(4-乙基苯基)-哌嗪和5mL无水乙醇的溶液在70℃下加热30小时。将溶液冷却至室温。将产生的固体过滤，用乙醇和乙醚各自洗涤三次。干燥获得0.094g白色固体。
实施例6、7和8.N-[2-(3，4-二氯-苯基氨基)-乙基]-3-(4-甲磺酰基氨 基-苯基)-丙酰胺(化合物6)、N-(4-{3-[2-(3，4-二氯-苯基氨基)-乙基氨基]- 丙基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物7)和N-(4-(3-(3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代咪 唑烷-11)丙基)苯基)甲磺酰胺(化合物8)
Figure GPA00001032831001641
步骤(i)3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(v-1)。-10℃下，将亚硫酰氯(14.6ml，200mmol，3.3当量)滴加到干燥甲醇(60ml，1453mmol，24当量)的溶液中。搅拌10分钟后，加入3-(4-氨基苯基)丙酸(10.0g，61mmol)以获得黄色悬浮液。将溶液搅拌1小时，并缓慢升至室温。浓缩产生的溶液以获得黄色固体。将固体悬浮于乙酸乙酯，并加入NaHCO3(水溶液)，直到盐完全溶解。加入固体碳酸氢钠以获得pH 8。分离各层，然后用盐水(水溶液)洗涤有机物。产生的溶液用MgSO4干燥，过滤，并浓缩以获得黄色固体(10.6g，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.59(bs，NH2，2H)，2.85(t，J＝7.6Hz，2H)，2.58(t，J＝8.3Hz，2H)。13C NMR(300MHz，CDCl3)173.8，144.9，130.7，129.3，115.5，51.8，36.4，30.4。M.S.(ESI)m/z＝180.102(M+H)。
步骤(ii).3-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)丙酸甲酯(v-2)。将酯(7.38g，41.2mmol)溶解于吡啶(17.0ml，过量)。冷却至0℃后，滴加甲磺酰氯(4.55ml，57.7mmol，1.4当量)。将该反应升至室温，并搅拌过夜。该反应用水淬灭，并用DCM稀释。分离各层，然后用盐水洗涤有机物。将产生的溶液浓缩以获得红色固体。粗制物质使用硅胶色谱(1 EtOAc/1己烷)纯化以获得白色固体(87％)。1H NMR：(CDCl3，400MHz)7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，6.45(bs，NH，1H)，3.68(s，3H)，3.00(s，3H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)。13C NMR(CDCl3，400MHz)：173.4，137.6，135.2，129.4，121.4，51.7，38.5，35.5，30.1。M.S.(ESI)m/z＝257.56(M+H)
步骤(iii).3-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)丙酸(v-3)。将磺酰胺酯(1.16g，4.5mmol)溶解于甲醇(50ml)中。向该溶液加入1.0N NaOH(17.0ml，17.0mmol，3.8当量)。所述混合物在室温下搅拌过夜。TLC指示该反应完成。用HCl水溶液将溶液的pH调节至3。通过旋转蒸发(40mbar)减少甲醇的体积，在此期间产物从溶液析出。将黄色晶体滤出，并干燥(0.900g，82％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)。13C NMR(400MHz，CD3OD)176.7，139.0，137.7，130.5，122.3，39.1，36.8，31.4。M.S.(ESI)m/z＝242.05(M-H)。
步骤(iv).N-(2-(3，4-二氯苯基氨基)乙基)-3-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)丙酰胺(化合物6)。将羧酸(0.700g，2.88mmmol)溶解于DMF(30.0ml)，并冷却至0℃。向此溶液加入DMAP(0.352g，2.28mmol，1.1当量)和EDCI(0.552g，2.88mmol，1.0当量)以获得澄清悬浮液。搅拌30分钟后，滴加在THF(5.0ml)中的胺(0.590g，2.88mmol，1.0当量)以获得棕色溶液。将所述混合物升至室温，并搅拌过夜。该反应通过TLC监控。加入20mL1.0N HCl以淬灭该反应，然后溶液用3x30mL EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩以获得红色油状物。通过将残留物溶解于DCM，并搅拌，来纯化粗制物质。白色粉末立即沉淀出来(0.920g，74％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.14-7.10(mult，5H)，6.72(d，J＝2.9Hz，1H)，6.51(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.27(t，2H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.87(t，J＝6.5Hz，2H)，2.46，(t，J＝6.4Hz，2H)。13C NMR(300MHz，CDCl3)175.8，150.0，138.7，138.3，131.7，130.5，122.3，114.4，113.6，44.0，39.8，39.2，39.0，32.3。M.S.的计算值429.0681实测值(HRMS)431.08143(M+H)。元素分析计算值：C 50.24，H 4.92，N 9.76实测值：C 49.94，H 4.91，N 9.74。
步骤(v).N-(4-(3-(2-(3，4-二氯苯基氨基)乙基氨基)丙基)苯基)甲磺酰胺(化合物7)。将磺酰胺酰胺(0.500g，1.2mmol)溶解于THF(30.0ml)。冷却至0℃后，滴加氢化铝锂的溶液(2.0M THF溶液，2.3ml，4.6mmol，4.0当量)。在0℃下搅拌10分钟后，移走冰浴，并将混合的反应升至室温，并搅拌过夜。所述混合物用DCM和水稀释以获得乳浊液。加入Rochelle盐(饱和溶液)，并将所述混合物搅拌20分钟，然后经硅藻土垫过滤。分离产生的液体，并用盐水洗涤有机物，用MgSO4干燥，并浓缩以获得白色泡沫(0.358g，74％)。通过将HCl(气体)鼓入溶解于乙醇的底物溶液，将游离的碱转化成HCl盐。将白色粉末沉淀出来，并滤出。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.20-7.11(mult，5H)，6.69(d，J＝2.8Hz，1H)，6.46(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz)，4.36(bs，1H，NH)，3.156(mult，2H)，3.00(s，3H)，2.88(t，J＝6.2Hz，2H)，2.66(t，J＝7.1Hz，4H)，1.86-1.79(mult，3H)。13C NMR(300MHz，CDCl3)148.1，139.4，134.8，132.8，130.7，129.7，121.6，119.7，113.9，112.9，49.0，48.2，43.2，39.3，32.9，31.5。M.S的计算值416.088。实测值(HRMS)：416.069。
步骤(vi).N-(4-(3-(3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代咪唑烷-1 l)丙基)苯基)甲磺酰胺(化合物8)。将起始材料二胺(0.113g，0.27mmol)溶解于THF(10.0ml)。向该溶液加入1，1-羰基二咪唑(0.048g，0.30mmol，1.1当量)。所述混合物在室温下搅拌过夜。完成后，将溶液蒸发至干燥，并将残留物溶解于乙酸乙酯，用盐水(1x)洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以获得澄清油状物。使用硅胶色谱(100％EtOAc)纯化粗制物质以获得白色泡沫(0.070g，58％)。1H(400MHz，CDCl3)7.72(s，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.64(d，J＝2.9Hz，1H)，6.41(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.9Hz)，3.64(t，J＝6.0Hz，2H)，3.40-3.36(mult，4H)，2.97(s，3H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，1.26(t，J＝7.3Hz，2H)。13C(75MHz，CDCl3)152.6，147.1，137.3，136.8，135.6，130.9，129.5，121.6，118.0，113.6，112.5。M.S.(ESI)计算值：441.0681实测值：442.07527(M+H)。
根据实施例6、7和8中描述的方法的变化合成下表中的化合物。
Figure GPA00001032831001671
Figure GPA00001032831001681
实施例9.喹啉酮衍生物的一般合成。(S)-6-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1- 基)-2-羟基丙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备。
Figure GPA00001032831001682
步骤(i)和(ii).(S)-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备。根据文献(Uno，T等人；Chem.Pharm.Bull.43(10)1724-1733(1995))进行该反应。可由(S)或(R)表氯醇和6-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮形成任一立体异构体。
步骤(iii).将2mmol喹啉酮环氧化物和3mmol 1-(4-氯苯基)哌嗪的10ml乙醇溶液回流过夜。固体在回流期间沉淀，将其过滤，并干燥以获得0.42g白色固体(51％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55-2.65(6H，m)，2.81-2.86(2H，m)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，2.95-3.23(4H，m)，3.48(1H，bs)，3.94-3.99(2H，m)，4.09-4.15(1H，m)，6.69-6.77(3H，m)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，s)；MS416(M+H)；HRMS416.17306；C22H26ClN3O3的元素分析；计算值：C，63.53；H，6.30；N，10.10；实测值：C，63.27；H，6.29；N，10.05。
实施例10.(S)-5-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)-1H-苯 并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备
Figure GPA00001032831001691
步骤(i).2-氨基-3-硝基苯酚(5.08g，33mmol)和(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯(8.54g，33mmol)的75mL丙酮溶液用K2CO3(5.00g，36.3mmol)处理，并回流搅拌18小时。将悬浮液冷却室温；过滤固体；并真空浓缩滤液至干燥。产生的固体在二氯甲烷和水之间分布，且水层用DCM萃取一次。合并有机层，并用Na2SO4干燥，并真空浓缩以获得橙色固体(0.3g，86.7％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.45(1H，t，J＝4.8Hz)，3.86-4.03(1H，m)，4.64-4.67(1H，m)，4.79(1H，dd，J＝2.4，10.8Hz)，5.14(1H，t，J＝5.6)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，8.3612H，d，J＝6.8Hz)。
步骤(ii).将2.54mmol(S)-2-硝基-4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯胺和3.0mmol 1-(4-氯苯基)哌嗪的10ml乙醇溶液回流过夜。蒸发溶剂，且产物用柱色谱使用DCM∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)纯化。获得1.033g(100％收率)。
步骤(iii).在室温下，将(S)-1-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇(1.033g，2.54mmol)悬浮于40ml乙醇和30ml水，并用过量的碳酸氢钠(2.56g，30.48mmol)和连二亚硫酸钠(6.24g，30.48mmol)处理。橙色的反应混合物在3-4小时内缓慢变得澄清，且将所述混合物保持在室温下搅拌过夜。过滤悬浮液，且真空浓缩滤液以留下白色固体。将该残留物在DCM和水之间分布，且有机层用盐水洗涤2次。将合并的有机萃取物真空浓缩以获得淡棕色固体(0.43g，45％收率)。化合物直接用于下一步骤，且不用进一步纯化。
步骤(iv).在室温和剧烈搅拌下，将来自步骤iii(0.430g，1.14mmol)的化合物悬浮于8ml甲苯和14.25ml 2N HCl的混合物中。加入过量的三光气(3.61g，11.93mmol)，并继续搅拌过夜。将两相混合物小心地淬灭，并用碳酸氢钠中和，导致在界面形成粉红-白色沉淀。滤出沉淀，并用柱色谱使用DCM∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)纯化以获得0.283g棕色固体(47％收率)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.32-2.45(1H，m)，2.53-2.64(4H，m)，3.11(4H，t，J＝5.2Hz)，3.79-3.83(1H，m)，3.91(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，3.94-4.01(1H，m)，4.89(1H，d，J＝4.4Hz)，6.51(1H，d，J＝2.4Hz)，6.54(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，6.93(2H，d，J＝9.6Hz)，7.22(2H，d，J＝9.2Hz)，10.39(1H，s)，10.52(1H，s)；HRMS＝403.15259；HPLC＝2.804保留时间(99％纯度)；C20H23ClN4O3x0.75molH2O的元素分析：计算值：C，57.69；H，5.93；N，13.46；实测值：C，57.63；H，5.63；N，13.45。
实施例11.(S)-6-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)喹啉 -2(1H)-酮的制备
步骤i和ii.步骤i和ii：(S)-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-喹啉-2(1H)-酮的制备。根据文献(Uno，T等人；Chem.Pharm.Bull.43(10)1724-1733(1995))进行该反应。可由(S)或(R)表氯醇和6-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮形成任一立体异构体。
步骤(iii).将2mmol(S)-二氢喹啉酮环氧化物和3mmol 1-(4-氯苯基)哌嗪的10ml乙醇溶液回流过夜。固体在回流期间沉淀，将其过滤，用乙醇洗涤，并干燥以获得0.314g白色固体(76％收率)。1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ2.42(1H，dd，J＝6.4，12.8Hz)，2.53-2.64(4H，m)，3.11(4H，t，J＝5.2Hz)，3.88-3.92(1H，m)，4.00(2H，d，J＝6.4Hz)，4.94(1H，d，J＝4.4Hz)，6.48(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(2H，d，J＝9.2Hz)，7.15-7.25(5H，m)，7.83(1H，d，J＝9.6Hz)，11.64(1H，s)；HRMS＝414.15720；HPLC＝8.196保留时间(99％纯度)；元素分析：C22H24ClN3O3；计算值：C，63.84；H，5.84；N，10.15；实测值：C，63.42；H，5.80；N，10.11。
实施例12.(S)-5-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基)吲哚满 -2-酮的制备
Figure GPA00001032831001711
步骤(i).0℃下，将偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液，1.9mL，4.4mmol)加入到5-羟基羟吲哚(0.65g，4.4mmol)、三苯基膦(1.14g，4.4mmol)和(S)-缩水甘油(0.29mL，4.4mmol)在无水四氢呋喃中的混合物。加入后，将所述混合物在20℃下搅拌16小时。在旋转蒸发仪上蒸发挥发物，并在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯溶剂混合物纯化残留物。收率：0.4g(不纯的)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(b.s，1H)，6.92(s，1H)，6.78(s，2H)，4.22(m，1H)，3.88(m，1H)，3.52(s，2H)，3.36(m，1H)，2.91(m，1H)，2.76(m，1H)。
步骤(ii).将(S)-吲哚满酮环氧化物(0.35g，1.7mmol)和4-氯苯基哌嗪(0.35g，1.8mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在70℃下，加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，并蒸发挥发物。残留物在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶氨溶剂混合物纯化。获得0.17g(25％)的棕色固体。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ10.19(b.s)，7.21(d，2H)，6.92(d，2H)，6.88(s，1H)，6.77(d，1H)，6.68(d，1H)，4.88(d，1H)，3.96(m，1H)，3.91(m，1H)，3.80(m，1H)，3.43(s，2H)，3.11(m，4H)，2.58(m，4H)，2.41(m，1H)。ES-MS m/z 402.16(C21H24ClN3O3+1)+。C21H24ClN3O3的分析计算值：％C 62.76；％H 6.02；％N 10.46；实测值：％C 62.62；％H 6.06；％N10.36。
实施例13.(R)-6-(3-(5，6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基硫)-2-羟基丙氧 基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的制备
Figure GPA00001032831001721
步骤i.(S)-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮。0.6g 6-羟基-2-苯并噁唑啉酮和0.75g碳酸钾的混合物用8mL N，N-二甲基甲酰胺稀释。该反应在室温下搅拌1小时，然后加入1.2g(S)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯。该反应在室温下搅拌3天。然后，该反应用水淬灭，用NaHCO3(水)溶液和乙酸乙酯萃取。分离有机层，并用Na2SO4(固体)干燥。过滤并除去溶剂获得残留物，其经受柱色谱(己烷-乙酸乙酯梯度)。将级分合并，并除去溶剂获得0.39g白色固体(47％收率)。1H NMR(d6-DMSO)：δ2.6(quart，1H，J＝3Hz)，2.76(t，1H，J＝4Hz)，3.23(m，1H)，3.71(dd，1H，J＝6Hz，J＝15Hz)，4.11(dd，1H，J＝3Hz，J＝15Hz)，6.59(dd，1H，J＝2Hz，J＝9Hz)，6.73(d，1H，J＝2Hz)，7.06(d，1H，J＝8Hz)，9.48(s，1H)。
步骤(ii).(R)-6-(3-(5，6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基硫)-2-羟基丙氧基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的制备。5，6-二氯-2-硫代苯并咪唑。1H NMR(d6-DMSO)：δ3.59(dd，1H，J＝6Hz，J＝8Hz)，3.7(d，2H，J＝6Hz)，3.93(t，1H，J＝25Hz)，4.93(M，2h)，6.17(dd，1H，J＝2Hz，J＝8Hz)，6.3(d，1H，J＝3Hz)，6.94(d，1H，J＝8Hz)，7.7(s，2H)，9.4(s，1H)，9.59(s，1H)，12.98(s，1H)；MS(m/z)：426(M+H)，428(M+2+H)；HRMS：C17H14 35Cl2N3O4S的计算值：426.00821；实测值：426.00739。
使用相似的步骤制备以下化合物。
(R)-1-(4-(3-(5，6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基硫)-2-羟基丙氧基)苯基)脲。将0.36g碳酸铯加入到0.19g 5，6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇的4mL N，N-二甲基甲酰胺溶液。该反应在室温下搅拌2小时。然后，加入0.1g(S)-环氧化物，并将该反应加热至60℃，持续18小时。将该反应冷却，用乙酸乙酯萃取，并用NaHCO3(水)溶液洗涤。水层用乙酸乙酯再次萃取，然后合并有机层，并用Na2SO4(固体)干燥。过滤并除去溶剂获得暗黄色固体。经具有乙酸乙酯/甲醇梯度的柱色谱，在合并级分和除去溶剂后，获得灰白色固体。固体与乙酸乙酯一起加热至70℃，持续15分钟。将溶液冷却，过滤，并用乙酸乙酯洗涤固体。干燥获得0.099g白色固体。1H NMR(d6-DMSO)：δ3.31(bs，1H)，3.38(dd，1H，J＝7Hz，J＝13Hz)，3.55(dd，1H，J＝5Hz，J＝13Hz)，3.91(m，2H)，4.09(m，1H)，5.68(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.24(d，2H，J＝9Hz)，7.64(s，2H)，8.27(s，1H)；MS：429(M+H+2)，427(M+H)；HRMS：427.03926；HPLC：7.1min保留时间处100％峰面积。
Figure GPA00001032831001732
(R)-N-(4-(3-(5，6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基硫)-2-羟基丙氧基)苯基)甲磺酰胺。物理数据1H NMR(d6-DMSO)：δ2.84(s，3H)，3.99(dd，1H，J＝7Hz，J＝13Hz)，3.56(dd，1H，J＝5Hz，J＝14Hz)，3.96(m，2H)，4.12(m，1H)，6.9(d，2H，J＝9Hz)，7.1(d，2H，J＝9Hz)，7.65(s，2H)，9.38(bs，1H)；MS：462(M+H)，464(M+2+H)；HRMS：C17H18 35Cl2N3O4S2的计算值：462.01158；观测值：462.01045。
Figure GPA00001032831001741
(R)-N-(4-(2-羟基-3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基硫)丙氧基)苯基)甲磺酰胺。0.25g 6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇和0.5g碳酸铯的5mLN，N-二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌1小时。然后，加入0.25g磺酰胺(S)环氧化物，并将该反应加热至60℃，持续8小时。将该反应冷却，并用水稀释。水相用乙酸乙酯萃取，且物理数据：1H NMR(d6-DMSO)：δ2.34(s，3H)，2.84(s，3H)，3.36(dd，1H，J＝8Hz，J＝13Hz)，3.5(dd，1H，J＝5Hz，J＝13Hz)，3.95(m，2H)，4.1(quint，1H，J＝6Hz)，5.7(bs，1H)，6.89(d，2H，J＝9Hz)，6.9(m，1H)，7.1(d，2H，J＝9Hz)，7.17(bs，1H)，7.26(d，1H，J＝6Hz)，9.39(bs，1H)；MS m/z：408(M+H)；HRMS：C18H22N3O4S2的计算值：408.10517；实测值：408.10416。
Figure GPA00001032831001742
实施例14.谷氨酸受体在有爪蟾蜍(Xenopus laevis)卵母细胞中 的表达
根据生产商说明书(Ambion)，由大鼠谷氨酸受体亚单位的线性模板cDNA合成cRNA。合成的cRNA的质量通过凝胶电泳评估，且其量通过光谱学和凝胶电泳评估。V和VI期的卵母细胞按照先前所述，从用3-氨基-苯甲酸乙酯(3gm/l)麻醉的大型、营养充足和健康的有爪蟾蜍的卵巢中手术取出。分离的卵母细胞簇在由(以mM计)115NaCl、2.5KCl和10HEPES，pH 7.5组成的无Ca2+溶液中，用292U/mlWorthington(Freehold，NJ)IV型胶原蛋白酶或1.3mg/ml胶原蛋白酶(Life Technologies，Gaithersburg，MD；17018-029)孵育2小时，并缓慢搅动以除去卵泡细胞层。然后，卵母细胞在补充了1.8mM CaCl2的相同溶液中充分洗涤，并维持在Barth溶液中，所述Barth溶液由以下组成(以mM计)：88NaCl、1KCl、2.4NaHCO3、10HEPES、0.82MgSO4、0.33Ca(NO3)2和0.91CaCl2，并补充了100μg/ml庆大霉素、10μg/ml链霉素和10μg/ml青霉素。手工除去卵母细胞的滤泡，并在分离后24小时内注射50nl体积的3-5ng NR1亚单位cRNA和7-10ng NR2cRNA亚单位或50nl体积的5-10ng AMPA或红藻氨酸盐受体cRNA，并在18℃下在Barth溶液中孵育1-7天。玻璃注射用微管具有10-20微米的顶部尺寸范围，并回填了矿物油。
实施例15.来自有爪蟾蜍卵母细胞的双电极电压钳记录
双电极电压钳记录按照先前描述在注射前2-7天内制备。将卵母细胞置于具有单一输注管的双道树脂玻璃记录槽，该管分裂成Y型以输注2个卵母细胞。在室温(23℃)下，使用两个Warner OC725B双电极电压钳放大器，按照生产商的推荐排列，制作双记录。玻璃微电极(1-10Megaohms)用300mM KCl(电压电极)或3M KCl(电流电极)填充。将通过氯化银线相连的浴钳置于记录槽的每侧，它们两者都被假定为是0mV的参考电势。用由(以mM计)90NaCl、1KCl、10HEPES和0.5BaCl2组成的溶液灌注卵母细胞；通过加入1-3M NaOH或HCl调节pH。记录-40mV处电压钳下的卵母细胞。通过分别向100和30mM储备溶液加入合适的体积，获得谷氨酸(50μM)加甘氨酸(30μM)的对照应用的最终浓度。此外，通过加入10mM EDTA的1∶1000稀释液，获得10μM最终EDTA，从而螯合污染的二价离子，诸如Zn2+。通过以连续方式应用最大谷氨酸/甘氨酸，随后是谷氨酸/甘氨酸加可变浓度的实验化合物，获得实验化合物的浓度响应曲线。以这一方式获得由4至8个浓度组成的剂量响应曲线。在记录之前和之后测量-40mV处基线漏电，且完整的记录线性地校正漏电的任何变化。具有谷氨酸诱发的响应小于50nA的卵母细胞不包含在该分析中。应用的实验化合物引起的抑制水平表达为初始谷氨酸响应的百分比，且将来自单一青蛙的卵母细胞一起平均。每个实验由来自单一青蛙的3至10个卵母细胞的记录组成。将3-6个实验的结果汇集，并通过以下等式拟合拮抗剂浓度的平均百分比响应，
百分比响应＝(100-最小值)/(1+([浓度]/IC50)nH)+最小值
其中最小值是实验化合物的饱和浓度的残留百分比响应，IC50是引起一半的可实现抑制的拮抗剂浓度，且nH是描述抑制曲线的斜率的斜率系数。最小值被限制为大于或等于0。
表A.实施例1和2中制备的化合物的测定结果
Figure GPA00001032831001771
Figure GPA00001032831001781
表B.实施例3中制备的化合物的测定结果
Figure GPA00001032831001782
表C.根据实施例4制备的化合物的测定结果
Figure GPA00001032831001791
Figure GPA00001032831001801
Figure GPA00001032831001811
Figure GPA00001032831001821
表D.根据实施例5制备的化合物的测定结果
Figure GPA00001032831001822
Figure GPA00001032831001831
表E.根据实施例6、7和8制备的化合物的测定结果
Figure GPA00001032831001832
Figure GPA00001032831001841
实施例16.二级效应的体外结合研究
根据Finlayson等人的方法通过3[H]-阿司咪唑的替代，评估化合物对HEK293细胞表达的人类ether-a-go-go钾通道(hERG)的结合(K.Finlayson.，L.Turnbull，C.T.January，J.Sharkey，J.S.Kelly；[3H]Dofetilide binding to HERG transfected membranes：a potential highthroughput preclinical screen([3H]多非利特结合于HERG转染膜：一种潜在的高通量临床前筛选).Eur.J.Pharmacol.2001，430，147-148)。化合物以1μM或10μM的最终浓度，重复两份孵育，且通过液体闪烁光谱法确定替代的3[H]-阿司咪唑的量。在一些情况下，产生7个浓度(每个浓度重复两份)的替代曲线以确定IC50。
通过3[H]-哌唑嗪的替代，确定对大鼠脑膜中的大鼠α-1肾上腺素能受体的结合(P.Greengrass和R.Bremner；Binding characteristics of3H-prazosin to rat brain a-adrenergic receptor(3H-哌唑嗪对大鼠脑α肾上腺素能受体的结合特征)Eur.J.Pharmacol.1979，55：323-326)。化合物以0.3μM或3μM的最终浓度，重复两份孵育，且通过液体闪烁光谱法确定替代的3[H]-哌唑嗪的量。
通过使用MathIQ(ID Business Solutions Ltd.，UK)的非线性、最小二乘法、回归分析的替代曲线(4-6个浓度，每个浓度重复两份)拟合，确定结合IC50值。根据Cheng和Prusoff的方法，由IC50确定结合Ki值(Y.Cheng和W.H.Prusoff；Relationship between the inhibition constant(K1)and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction(抑制常数(K1)与引起酶促反应的50％抑制(IC50)的抑制剂浓度之间的关系)Biochem.Pharmacol.1973，22：3099-3108)。
表F：pH 6.9和7.6以及hERG和α1肾上腺素能受体的NMDA拮 抗作用的IC50值的对比
Figure GPA00001032831001861
Figure GPA00001032831001871
实施例17.代谢稳定性
化合物与混合的人类(来自至少10个捐赠者)或大鼠的肝微粒体、1.0mg/ml微粒体蛋白和1mM NADPH在缓冲液中，在37℃下，在振荡的水浴中，根据Clarke和Jeffrey的方法孵育(S.E Clarke和P.Jeffrey；Utility of metabolic stability screening：comparison of in vitro andin vivo clearance(代谢稳定性筛选的应用：体外和体内清除率的对比).Xenobiotica 2001.31：591-598)。第60分钟，提取样品，并通过LC-MS/MS分析母体化合物的存在。将第60分钟样品中剩余的母体物质与第0分钟的母体物质对比，并表达为百分比。平行运行对照化合物——睾酮。
实施例18.血浆半衰期和脑部暴露
将在2％二甲基乙酰胺/98％2-羟基-丙基环糊精(5％)中配制的化合物以1-4mg/kg的剂量经尾静脉以单一静脉内推注(2ml/kg体重)施用于大鼠(每个剂量n＝3)。给药施用前，动物被禁食过夜，并在给药后2小时向动物提供食物。静脉内给药后，在施用后的不同时间，将血液样本(ca200μL)经眼血管丛收集到含有抗凝血剂(K-EDTA)的不同管中。通过使用台式离心机离心十分钟收集后，立即制备血浆样品，并在-80℃下储备。对脑组织称重，并在冰上，在50mM磷酸缓冲液(每个脑2ml)中匀化，且匀浆在-80℃下储备。血浆和脑部匀浆样品通过加入5体积的冷乙腈提取，通过涡流充分混合，并以4000rpm离心15分钟。通过以多反应监控模式(MRM)操作LC-MS/MS分析上清液级分。通过将样品中分析物的响应与标准曲线的响应对比，来计算每个样品中母体化合物的量
表G：血浆稳定性结果
Figure GPA00001032831001881
Figure GPA00001032831001891
Figure GPA00001032831001901
表H：脑部渗透
Figure GPA00001032831001902
Figure GPA00001032831001911
表I：口服吸收
Figure GPA00001032831001921

Claims (27)

1.一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：
Figure FPA00001032830900011
式I
其中：
每个L独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或两个L基团可与Ar1连接到一起以形成：二氧戊环或环丁基环；
k＝0、1、2、3、4或5；
每个Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基；
W是键、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
X是键、NR1或O；
每个R1和R2独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C6-C12芳烷基；或
R1和R2可连接到一起以形成5-8元环；
每个R3和R4独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR3R4是C＝O；
n＝1、2、3或4；
每个R5和R6独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR5R6是C＝O或C＝CH2；
或其中-NR2-(CR5R6)p-可以是
Figure FPA00001032830900012
Y是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)或NHC(＝O)；
Z是OH、NR6R7、NR8SO2(C1-C6烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NR8C(O)O(C1-C6烷基)、NR8-二氢噻唑或NR8-二氢咪唑；其中每个R6、R7和R8独立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或
Ar2——Z是
Figure FPA00001032830900021
Figure FPA00001032830900022
Figure FPA00001032830900023
其中R9和R10每个独立地是H、C1-C6烷基、芳烷基；
其中当X是键、Y是O且Ar2是苯基时，Z不是NR8SO2(C1-C6烷基)；且
当X是O时，-NR2-(CR5R6)p-不是-NH-C(＝O)-。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是NR1。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1和R2连接在一起以形成5-8元环，以致-NR1-(CR3R4)n-NR2-是
Figure FPA00001032830900024
4.如权利要求3所述的化合物，其中
Figure FPA00001032830900025
是
Figure FPA00001032830900026
5.如权利要求1所述的化合物，其中-NR2-(CR5R6)p-是
Figure FPA00001032830900028
6.如权利要求1所述的化合物，其中W是键。
7.如权利要求1所述的化合物，其中Y是O。
8.如权利要求1所述的化合物，其中Z是NR8C(O)NR6R7。
9.如权利要求1所述的化合物，其中Ar2—Z是
Figure FPA00001032830900031
Figure FPA00001032830900032
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物基本上以单一对映体的形式存在。
11.一种药物组合物，其包括在药学上可接受的载体中的权利要求1所述的化合物。
12.一种治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的方法，包括向需要其的宿主施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1所述的化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述施用是用于治疗患有神经性疼痛的宿主。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述施用是用于缓解患有中风或外伤性脑损伤的宿主的神经元损伤。
15.一种式V的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：
Ar′——W′——B′——W″——Y′——Ar″——Z′
式V
其中B’选自由以下组成的组：
Figure FPA00001032830900033
W’是键或C1-C4烷基；
W”是C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基或C(＝O)-C1-C4烷基；
Y’选自键、O、S、CH2和N；
Ar’是取代的或未取代的芳族或非芳族环烷基，其可任选地包括0-3个杂原子；
Ar”是芳族或非芳族环烷基，其可任选地包括0-3个杂原子；
Z’是NRC(O)NR2；其中每个R独立地选自H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或
Ar”-Z’连接到一起，且选自由以下组成的组：
Figure FPA00001032830900041
Figure FPA00001032830900042
16.如权利要求15所述的化合物，其中B’是
Figure FPA00001032830900043
17.如权利要求15所述的化合物，其中W”是-CH2或CH(OH)-CH2-
18.如权利要求15所述的化合物，其中Ar”是苯基。
19.如权利要求15所述的化合物，其中Z’是NRC(O)NR2。
20.如权利要求15所述的化合物，其中Z和Ar”连接到一起，并选自由以下组成的组：
Figure FPA00001032830900044
21.如权利要求15所述的化合物，其中Ar’由(L’)k’取代，且每个L’独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或两个L’基团可与Ar1连接到一起以形成二氧戊环或环丁基环；且
k’＝1、2、3、4或5。
22.如权利要求22所述的化合物，其中L’基团是在Ar’上的对位。
23.如权利要求23所述的化合物，其中在所述对位上的L’是卤素。
24.如权利要求23所述的化合物，其中在所述对位上的L’是C1-C6烷基。
25.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FPA00001032830900051
26.一种药物组合物，其包括在药学上可接受的载体中的权利要求15所述的化合物。
27.一种治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的方法，包括向需要其的宿主施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的权利要求15所述的化合物。
CN2008801040780A 2007-06-29 2008-06-30 用于神经保护的nmda受体拮抗剂 Expired - Fee Related CN101815518B (zh)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94727607P 2007-06-29 2007-06-29
US60/947276 2007-06-29
US94912007P 2007-07-11 2007-07-11
US60/949120 2007-07-11
US98508207P 2007-11-02 2007-11-02
US60/985082 2007-11-02
US12710508P 2008-05-09 2008-05-09
US61/127105 2008-05-09
PCT/US2008/068843 WO2009006437A1 (en) 2007-06-29 2008-06-30 Nmda receptor antagonists for neuroprotection

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210492035.2A Division CN103497114A (zh) 2007-06-29 2008-06-30 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
CN2012104908670A Division CN103058957A (zh) 2007-06-29 2008-06-30 用于神经保护的nmda受体拮抗剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101815518A true CN101815518A (zh) 2010-08-25
CN101815518B CN101815518B (zh) 2013-01-09

Family

ID=40226514

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801040780A Expired - Fee Related CN101815518B (zh) 2007-06-29 2008-06-30 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
CN201210492035.2A Pending CN103497114A (zh) 2007-06-29 2008-06-30 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
CN2012104908670A Pending CN103058957A (zh) 2007-06-29 2008-06-30 用于神经保护的nmda受体拮抗剂

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210492035.2A Pending CN103497114A (zh) 2007-06-29 2008-06-30 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
CN2012104908670A Pending CN103058957A (zh) 2007-06-29 2008-06-30 用于神经保护的nmda受体拮抗剂

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8420680B2 (zh)
EP (1) EP2170334B1 (zh)
JP (1) JP2010532382A (zh)
KR (1) KR20100045983A (zh)
CN (3) CN101815518B (zh)
AU (1) AU2008272964A1 (zh)
BR (1) BRPI0813001A2 (zh)
CA (1) CA2693032A1 (zh)
CO (1) CO6290666A2 (zh)
EA (1) EA201070077A1 (zh)
HK (1) HK1146902A1 (zh)
MX (1) MX2009014216A (zh)
NZ (1) NZ582917A (zh)
SG (1) SG182964A1 (zh)
WO (1) WO2009006437A1 (zh)
ZA (1) ZA201001874B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106061961A (zh) * 2014-01-09 2016-10-26 百时美施贵宝公司 选择性nr2b拮抗剂
CN114539129A (zh) * 2020-11-18 2022-05-27 上海中医药大学附属龙华医院 烯丙胺类双功能化合物及其用途

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2833209C (en) 2007-04-27 2016-06-28 Purdue Pharma L.P. Piperidine and piperazine compounds as trpv1 antagonists
EP2296658A4 (en) * 2008-05-09 2014-01-15 Univ Emory ANTAGONISTS OF NMDA RECEPTORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS
US7964605B2 (en) * 2008-05-29 2011-06-21 Sk Holdings Co., Ltd. Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof
IN2012DN06631A (zh) 2010-02-16 2015-10-23 Pfizer
UA113288C2 (xx) 2011-06-22 2017-01-10 Trpv1 антагоністи, що містять дигідроксизамісник, і їх застосування
US8841301B2 (en) 2011-09-26 2014-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
WO2013049119A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
US9951088B2 (en) * 2012-05-09 2018-04-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. D2 receptor modulators and methods of use thereof in the treatment of diseases and disorders
US20160368897A1 (en) 2013-06-28 2016-12-22 Emory University Pyrazoline Dihydroquinolones, Pharmaceutical Compositions, and Uses
US20160293956A1 (en) * 2013-11-05 2016-10-06 The Regents Of The University Of California Hybrid carbon nanotube and graphene nanostructures
US9340504B2 (en) * 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
US9187506B2 (en) 2014-01-09 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders
CN105085433B (zh) * 2014-05-19 2019-06-25 中国科学院上海药物研究所 取代酰胺苯酚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US10537552B2 (en) 2015-05-05 2020-01-21 Carafe Drug Innovation, Llc Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers
WO2017066368A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
CA3001890A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
EP3383429B1 (en) 2015-11-30 2020-10-14 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Nmdar antagonists for the treatment of tumor angiogenesis
JP2021509398A (ja) * 2017-08-21 2021-03-25 プレックス ファーマスーティカルズ，インク 二重作用ｆｋｂｐ１２およびｆｋｂｐ５２阻害剤
WO2019157014A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 Emory University N-methyl-d-aspartic acid receptor modulators
CA3230601A1 (en) * 2021-09-02 2023-03-09 Dennis Liotta Glun2b-subunit selective antagonists of the n-methyl-d-aspartate receptors with enhanced potency at acidic ph

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040054013A1 (en) * 2000-10-06 2004-03-18 Kwok-Keung Tai Nmda receptor channel blocker with neuroprotective activity
WO2004035534A2 (de) * 2002-10-15 2004-04-29 Proteosys Ag Neue verbindungen mit dopaminerger und/oder serotoninerger aktivität
WO2004100956A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
WO2006058753A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulaiont of the dopamine d3 receptor
US20060199864A1 (en) * 2004-08-23 2006-09-07 Traynelis Stephen F Selection of pH-dependent compounds for in vivo therapy
US20060241121A1 (en) * 2004-12-03 2006-10-26 Greenlee William J Substituted piperazines as CB1 antagonists

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1325876A (en) * 1969-08-15 1973-08-08 Pfizer Ltd Piperazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1361863A (en) * 1972-09-25 1974-07-30 Pfizer Ltd Piperazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4210753A (en) * 1976-03-17 1980-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds
JPS56164186A (en) * 1980-05-21 1981-12-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS579769A (en) * 1980-06-23 1982-01-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 2-benzimidazolinone derivative
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
DE3442570A1 (de) * 1984-11-22 1986-05-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue substituierte phenylpiperazinderivate, verfahren zu deren herstellung und die verwendung substituierter phenylpiperazinderivate als aggressionshemmer fuer tiere
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
GB8610668D0 (en) * 1986-05-01 1986-06-04 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
US5093525A (en) * 1986-07-10 1992-03-03 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5190976A (en) * 1986-07-10 1993-03-02 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And University Of Oregon N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US4906779A (en) * 1986-07-10 1990-03-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5179085A (en) * 1989-03-15 1993-01-12 Warner-Lambert Company N-substituted α-amino acids and derivatives thereof having pharmaceutical activity
US4924008A (en) * 1989-05-04 1990-05-08 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane derivatives as anticonvulsant neuroprotective agents
US4957909A (en) * 1989-05-04 1990-09-18 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane derivatives as anticonvulsant neuroprotective agents
US4994467A (en) * 1989-05-31 1991-02-19 Zimmerman Andrew W Treating autism and other developmental disorders in children with NMDA receptor antagonists
US5095009A (en) * 1990-04-11 1992-03-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. NMDA antagonists
US5500419A (en) * 1989-09-19 1996-03-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. NMDA antagonists
US5326756A (en) * 1989-09-19 1994-07-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. R-4-oxo-5 phosphononorvaline used as NMDA antagonists
EP0424179A3 (en) 1989-10-20 1991-12-27 John William Olney Use of combined excitatory amino acid and cholinergic antagonists to prevent neurological deterioration
US5629307A (en) * 1989-10-20 1997-05-13 Olney; John W. Use of ibogaine in reducing excitotoxic brain damage
US5474990A (en) 1989-10-20 1995-12-12 Olney; John W. Barbiturates as safening agents in conjunction with NMDA antagonists
US5767130A (en) 1989-10-20 1998-06-16 Olney; John W. Use of kainic acid antagonists to prevent toxic side effects of NMDA antagonists
US5034400A (en) * 1989-10-20 1991-07-23 Olney John W Method for preventing neurotoxic side effects of NMDA antagonists
US5132313A (en) * 1989-10-26 1992-07-21 University Of Pittsburgh Non-competitive NMDA receptor antagonists and methods for their use
US5013540A (en) * 1989-11-30 1991-05-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Using NMDA receptor antagonists to reduce damage due to laser treatment
US4994459A (en) * 1989-12-11 1991-02-19 American Home Products Corporation Aryloxypropane substituted piperazine derivatives with antiarrhythmic and antifibrillatory activity
US5039528A (en) * 1989-12-11 1991-08-13 Olney John W EAA antagonists as anti-emetic drugs
US5336689A (en) * 1990-03-02 1994-08-09 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5262568A (en) 1990-03-02 1993-11-16 State Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
DE69133065T2 (de) * 1990-03-02 2003-02-27 Oregon State Tri- und tetra-substituierte guanidine und deren verwendung als antagonisten von exzitatorischen aminosäuren
GB9005318D0 (en) 1990-03-09 1990-05-02 Isis Innovation Antiarrhythmic agents
US5194430A (en) 1990-05-17 1993-03-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic-nmda antagonists
ES2088011T3 (es) * 1990-07-16 1996-08-01 Merrell Pharma Inc Antagonistas de aminoacidos excitadores.
ATE154010T1 (de) * 1990-10-15 1997-06-15 Astra Ab 2-phenyl- und 2-thienyl-(2)-piperidinderivate mit neuroprotektiven eigenschaften
US5189054A (en) * 1990-11-02 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-amidoindolyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5118675A (en) * 1991-02-15 1992-06-02 American Home Products Corporation Quinoxaline phosphono-amino acids
US5606063A (en) * 1991-02-27 1997-02-25 Merrell Pharmaceuticals Inc. NMDA antagonists
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
DE4123106A1 (de) * 1991-07-09 1993-01-14 Schering Ag Arzneimittel zur behandlung von entzugssymptomen
US5124319A (en) * 1991-10-11 1992-06-23 American Home Products Corporation Benzimidazole phosphono-amino acids
US5710168A (en) * 1991-10-23 1998-01-20 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
US5318985A (en) * 1991-12-20 1994-06-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Potentiation of NMDA antagonists
US5441963A (en) * 1991-12-20 1995-08-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Potentiation of NMDA antagonists
DE4222826A1 (de) * 1992-07-09 1994-01-13 Schering Ag Arzneimittel zur Verhinderung der Toleranzentwicklung während der Behandlung mit Benzodiazepin-Rezeptor-Bindenen Wirkstoffen
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
CA2111138A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-16 Thierry Godel Octahydrophenanthrene derivatives
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
CA2115792C (en) * 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5834479A (en) 1993-03-05 1998-11-10 Mayer; David J. Method and composition for alleviating pain
US5519048A (en) * 1993-05-27 1996-05-21 Merrell Pharmaceuticals Inc. 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FR2707643B1 (fr) * 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
US5395822A (en) * 1993-09-20 1995-03-07 Izumi; Yukitoshi Use of pyruvate to prevent neuronal degeneration associated with ischemia
IS4233A (is) * 1993-12-22 1995-06-23 Astra Aktiebolag Misleit hringtengd efnasambönd
US5587384A (en) 1994-02-04 1996-12-24 The Johns Hopkins University Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity
FR2717805B1 (fr) * 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant .
EP0685466A1 (de) * 1994-06-02 1995-12-06 Ciba-Geigy Ag 3-Heteroaliphatyl- und 3-Hetero-(aryl)aliphatyl-2(1H)-chinolonderivate
DE4422517A1 (de) * 1994-06-28 1996-01-04 Dresden Arzneimittel Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1134410C (zh) * 1994-08-04 2004-01-14 C&C新药研究所 胺衍生物,制备它们的方法和它们作为抗心律失常药的应用
KR960007560A (ko) * 1994-08-16 1996-03-22 김정규 신규한 아민 유도체, 그의 제조방법 및 항부정맥제로서의 용도
GB9418443D0 (en) * 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6096743A (en) * 1994-09-27 2000-08-01 Yamanouchi Pharmaceuticals Co., Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinedione derivative
US5563157B1 (en) * 1994-10-31 1999-02-02 Hoecst Marion Roussel Inc Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FR2726275B1 (fr) * 1994-11-02 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants
JPH08143557A (ja) * 1994-11-24 1996-06-04 Toyobo Co Ltd 新規なフェニルピペラジン誘導体、その塩及びその溶媒和物
US5605911A (en) * 1995-01-31 1997-02-25 Washington University Use of alpha-2 adrenergic drugs to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction (NRH)
US5768130A (en) * 1995-05-15 1998-06-16 Lsi Logic Corporation Method of calculating macrocell power and delay values
RU2176145C2 (ru) * 1995-05-26 2001-11-27 Пфайзер Инк. Синергическое лечение паркинсонизма
WO1997003677A1 (en) * 1995-07-24 1997-02-06 Trustees Of Boston University Inhibition of nmda receptor activity by pregnenolone sulfate derivatives
US5888996A (en) * 1995-07-26 1999-03-30 Trustees Of Boston University Inhibition of NMDA receptor activity and modulation of glutamate-mediated synaptic activity
US5840731A (en) 1995-08-02 1998-11-24 Virginia Commonwealth University Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain
MY132385A (en) * 1995-08-31 2007-10-31 Novartis Ag 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalinyl derivatives
AUPN605795A0 (en) * 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
TW427978B (en) * 1996-02-03 2001-04-01 Hoffmann La Roche Tetrahydroisoquinoline derivatives
AU717140B2 (en) * 1996-03-08 2000-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridyl derivatives as NMDA receptor subtype blockers
US6025369A (en) * 1996-05-03 2000-02-15 The Board Of Regents Of The University Nebraska N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor blockers for the prevention of atherosclerosis
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
AU4078897A (en) * 1996-08-23 1998-03-06 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
US5902815A (en) * 1996-09-03 1999-05-11 Washington University Use of 5HT-2A serotonin agonists to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction
US5958919A (en) * 1996-09-20 1999-09-28 Washington University Treatment of presymptomatic alzheimer's disease to prevent neuronal degeneration
US5919826A (en) * 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
EP0972766A4 (en) * 1997-01-30 2000-05-03 Senju Pharma Co HYDROQUINONE DERIVATIVES
EP0869122B1 (en) 1997-03-31 2002-12-04 Korea Research Institute Of Chemical Technology Quinolinic sulfide derivatives acting as NMDA receptor antagonists and process for preparation thereof
US6057373A (en) * 1997-05-22 2000-05-02 Synchroneuron, Llc Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders using NMDA receptor antagonists
US5866585A (en) * 1997-05-22 1999-02-02 Synchroneuron, Llc Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists
US6071966A (en) * 1997-06-30 2000-06-06 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
CA2292558C (en) * 1997-06-30 2006-09-19 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
US5783700A (en) * 1997-07-03 1998-07-21 Nichols; Alfred C. Quinolic acid derivatives
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
NZ502785A (en) * 1997-10-24 2003-03-28 Warner Lambert Co Use of NR1A/2B site-selective NMDA receptor antagonist compounds for treating disease-related or drug-induced dyskinesias
US6177434B1 (en) * 1997-12-16 2001-01-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Prevention or reversal of sensorineural hearing loss (SNHL) through biologic mechanisms
US6294583B1 (en) * 1998-01-13 2001-09-25 Synchroneuron, Llc Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders
AU2981099A (en) * 1998-03-09 1999-09-27 Trustees Of Tufts College Treatment of compulsive behaviours in man and animals
US6007841A (en) 1998-03-13 1999-12-28 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for treating pain
US6197820B1 (en) * 1998-04-06 2001-03-06 Uab Research Foundation Use of phenylglycine derivatives to decrease neuronal death caused by brain tumors and brain lesions
US6054451A (en) * 1998-04-21 2000-04-25 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for alleviating pain
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
ATE326219T1 (de) * 1998-08-18 2006-06-15 Hoffmann La Roche Verwendung von aryl-cyclohexylamine derivaten zur herstellung von nmda-rezeptorblockern
US6200990B1 (en) * 1998-12-21 2001-03-13 Alcon Laboratories, Inc. Neuroprotective agents having antioxidant and NMDA antagonist activity
WO2001002406A1 (en) 1999-06-29 2001-01-11 Neurosearch A/S Potassium channel blocking agents
DE60007697T2 (de) * 1999-07-21 2004-12-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolderivate
GB9917822D0 (en) * 1999-07-29 1999-09-29 Imperial College Nmda antagonist
US6339093B1 (en) * 1999-10-08 2002-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline derivatives
US7375136B2 (en) * 2001-03-08 2008-05-20 Emory University pH-dependent NMDA receptor antagonists
HUP0401526A2 (en) * 2004-07-29 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Aryloxy acetic acid amide derivatives, pharmaceutical compositions comprising thereof, methods for their preparation and their use
TWI329641B (en) * 2005-08-31 2010-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same
GB0521320D0 (en) * 2005-10-20 2005-11-30 Univ Reading The Beta adrenergic receptor pharmacophore
EP1988077A4 (en) 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
CN103429296A (zh) 2010-12-13 2013-12-04 内诺斯蒂姆股份有限公司 递送导管系统和方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040054013A1 (en) * 2000-10-06 2004-03-18 Kwok-Keung Tai Nmda receptor channel blocker with neuroprotective activity
WO2004035534A2 (de) * 2002-10-15 2004-04-29 Proteosys Ag Neue verbindungen mit dopaminerger und/oder serotoninerger aktivität
WO2004100956A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
US20060199864A1 (en) * 2004-08-23 2006-09-07 Traynelis Stephen F Selection of pH-dependent compounds for in vivo therapy
WO2006058753A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulaiont of the dopamine d3 receptor
US20060241121A1 (en) * 2004-12-03 2006-10-26 Greenlee William J Substituted piperazines as CB1 antagonists

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106061961A (zh) * 2014-01-09 2016-10-26 百时美施贵宝公司 选择性nr2b拮抗剂
CN106061961B (zh) * 2014-01-09 2018-12-18 百时美施贵宝公司 选择性nr2b拮抗剂
CN114539129A (zh) * 2020-11-18 2022-05-27 上海中医药大学附属龙华医院 烯丙胺类双功能化合物及其用途
CN114539129B (zh) * 2020-11-18 2023-06-09 上海中医药大学附属龙华医院 烯丙胺类双功能化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP2170334A4 (en) 2010-09-29
KR20100045983A (ko) 2010-05-04
EP2170334A1 (en) 2010-04-07
MX2009014216A (es) 2010-07-05
CN103058957A (zh) 2013-04-24
US20090253710A1 (en) 2009-10-08
AU2008272964A1 (en) 2009-01-08
NZ582917A (en) 2013-01-25
SG182964A1 (en) 2012-08-30
US8420680B2 (en) 2013-04-16
US20140031363A1 (en) 2014-01-30
CA2693032A1 (en) 2009-01-08
HK1146902A1 (en) 2011-07-22
CN101815518B (zh) 2013-01-09
EA201070077A1 (ru) 2010-08-30
CN103497114A (zh) 2014-01-08
US9079852B2 (en) 2015-07-14
ZA201001874B (en) 2010-11-24
CO6290666A2 (es) 2011-06-20
EP2170334B1 (en) 2021-03-17
BRPI0813001A2 (pt) 2019-09-24
JP2010532382A (ja) 2010-10-07
WO2009006437A1 (en) 2009-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101815518B (zh) 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
CA2722776A1 (en) Nmda receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
US20080312237A1 (en) Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
PL196943B1 (pl) Lecznicza pochodna biarylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
US20060235069A1 (en) Benzamide modulators of metabotropic glutamate receptors
JP2013505262A (ja) ｍＧｌｕＲ５ネガティブアロステリックモジュレータとしての置換ヘテロアリールアミンカルボキサミド類似体、ならびに、その形成方法および使用方法
DE69931163T2 (de) N,n-substituierte cyclische aminderivate
KR20130122531A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 양성 알로스테릭 조절물로서 치환된 ６­메틸니코틴아미드
US20140148432A1 (en) Compounds for the Treatment of Neurological Disorders
US8049037B2 (en) Sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonists and methods for use thereof
JP2013505297A (ja) ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子としてのＯ−ベンジルニコチンアミド類似体
TWI624466B (zh) 苯并噻吩化合物
AU2013203924A1 (en) NMDA receptor antagonists for neuroprotection
AU2013203941A1 (en) NMDA receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
US20140275060A1 (en) Compounds for the treatment of neurologic disorders
AU2013203908A1 (en) Compounds for the treatment of neurologic disorders
WO2011028927A1 (en) Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1146902

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1146902

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130109

Termination date: 20140630

EXPY Termination of patent right or utility model