CN106061961B - 选择性nr2b拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本公开大体上涉及式（I）的化合物，包括其盐以及使用该化合物的组合物和方法。该化合物是NR2B受体的配体且可用于治疗多种中枢神经系统障碍。

Description

选择性NR2B拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年1月9日提交的临时专利申请USSN 61/925,363的优先权，将其通过引用以其全部并入本文。
发明背景
本公开大体上涉及式I的化合物，包括其盐以及使用该化合物的组合物和方法。该化合物是NR2B NMDA受体的配体且可用于治疗多种中枢神经系统障碍。
N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体是通过结合中枢神经系统中的兴奋性神经递质谷氨酸盐门控（gate）的离子通道。其被认为在多种神经疾病的发展中起关键作用，该疾病包括抑郁症、神经性疼痛、阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)及帕金森氏病(Parkinson’s disease)。功能性NMDA受体是主要由两个NR1及两个NR2亚单位构成的四聚体结构。NR2亚单位进一步细分成四个个别亚型：NR2A、NR2B、NR2C及NR2D，其差异性地分布在整个脑中。已研究了NMDA受体、尤其是含有NR2B亚单位的通道的拮抗剂或别构调节剂作为治疗重度抑郁症的治疗剂(G. Sanacora, 2008, Nature Rev. Drug Disc. 7: 426-437)。
NR2B受体含有除针对谷氨酸盐的配体结合位点之外的额外配体结合位点。非选择性NMDA拮抗剂，诸如氯胺酮(Ketamine)是孔阻断剂，干扰Ca++运输通过通道。氯胺酮在人类临床试验中作为静脉内药物已展示快速且持久的抗抑郁性质。另外，采用重复、间歇输注氯胺酮维持功效(Zarate等人，2006, Arch. Gen. Psychiatry 63: 856-864)。但此类药物因其CNS副作用(包括解离作用)而具有有限的治疗价值。
在NR2B的N末端结构域中也已鉴别出别构、非竞争性结合位点。选择性在该位点结合的试剂(例如塔索普迪(Traxoprodil))在人类临床试验中作为静脉内药物展现持续的抗抑郁反应及改进的副作用特征(Preskorn等人，2008, J. Clin. Psychopharmacol., 28:631-637及F. S. Menniti等人，1998, CNS Drug Reviews, 4, 4, 307-322)。然而，对此类药物的研发因低生物利用度、较差药代动力学及缺乏针对其它药理学靶(包括hERG离子通道)的选择性而受阻。阻断hERG离子通道可导致心率失常，包括潜在致死性尖端扭转型室性心动过速（Torsades de pointe），因此针对此通道的选择性至关重要。因此，在治疗重度抑郁症中，仍存在研发具有有利的耐受特征的有效NR2B选择性负向别构调节剂的未满足的临床需要。
NR2B受体拮抗剂已公开在PCT公布WO 2009/006437中。
本发明提供技术优点，例如该化合物是新型的且是NR2B受体的配体并可用于治疗多种中枢神经系统障碍。另外，该化合物在例如以下一个或多个方面为药物用途提供优点：其作用机制、结合、抑制功效、靶选择性、溶解度、安全特征或生物利用度。
发明描述
本发明涵盖式I的化合物，包括药物上可接受的盐、药物组合物及其在治疗与速激肽或血清素或二者的含量相关的障碍中的用途。
本发明的一个方面是式I的化合物
其中：
Ar1是苯基或二氢化茚基，且被0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基及卤代烷氧基；
Ar2是苯基，其被1个OH取代基取代且还被0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基及卤代烷氧基；
X是键或C1-C3亚烷基；
n为1或2；且
环A是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基（homopiperidinyl）或高哌嗪基，且被0至4个选自卤素、烷基、羟基或烷氧基的取代基取代；
或其药物上可接受的盐。
本发明的另一方面是式I的化合物，其中n为1且环A是被0至2个卤素取代基取代的哌啶基。
本发明的另一方面是式I的化合物，其中Ar1是被0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤素、烷基、卤代烷基及卤代烷氧基。
本发明的另一方面是式I的化合物，其中Ar2是对羟苯基。
本发明的另一方面是式I的化合物，其中X是亚甲基。
本发明的另一方面是式I的化合物：(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮或其药物上可接受的盐
。
对于式I的化合物，可变取代基(包括Ar1、Ar2、Ar3、X及n)的任何情况的范围可独立地与可变取代基的任何其它情况的范围一起使用。因此，本发明包括不同方面的组合。
除非另有说明，否则这些术语具有以下含义。“烷基”意指由1至6个碳构成的直链或支链烷基。“烯基”意指具有至少一个双键的由2至6个碳构成的直链或支链烷基。“炔基”意指具有至少一个三键的由2至6个碳构成的直链或支链烷基。“环烷基”意指由3至7个碳构成的单环系统。具有烃部分的术语(例如烷氧基)包括烃部分的直链及支链异构体。“卤素”包括氟、氯、溴及碘。“卤代烷基”及“卤代烷氧基”包括单卤代至全卤代的所有卤代异构体。“芳基”意指具有6至12个碳原子的单环或二环芳香族烃基团或其中一或两个环为苯基的二环稠合环系统。二环稠环系统由稠合至四至六元芳香族或非芳香族碳环的苯基组成。芳基的代表性实例包括但不限于二氢化茚基、茚基、萘基、苯基及四氢化萘基。“杂芳基”意指具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至7元单环或8至11元二环芳香族环系统。括号内及多括号内术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，诸如((R)烷基)的术语意指进一步被取代基R取代的烷基取代基。
本发明包括该化合物的所有药物上可接受的盐形式。药物上可接受的盐是其中抗衡离子不显著有助于化合物的生理活性或毒性、且因此用作药理学等同物的那些。这些盐可根据一般有机技术采用市售试剂制得。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星青霉素(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺(meglumine)、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇及锌。
一些式I化合物含有至少一个不对称碳原子，其实例展示于下文中。本发明包括该化合物的所有立体异构形式，混合物及单独异构体二者。立体异构体的混合物可通过本领域已知方法分离成单独异构体。该化合物包括所有互变异构形式。
本发明意在包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。通过一般实例但不加以限制，氢的同位素包括氘及氚。碳的同位素包括13C及14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文描述类似的方法、使用适当的同位素标记的试剂替代原本使用的非标记试剂制备。这样的化合物可具有多种潜在用途，例如作为测定生物活性的标准及试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物可具有有利地改进生物学、药理学或药代动力学性质的潜能。
合成方法
式I的化合物可通过本领域已知的方法来制得，包括下文描述的那些且包括本领域技术人员范围内的变体。一些试剂及中间体在本领域是已知的。其它试剂及中间体可通过本领域已知的方法，使用可容易获得的材料制得。用于描述化合物合成的变量(例如编号的“R”取代基)仅意在举例说明如何制备化合物，且不应与权利要求书或说明书其它部分中所使用的变量混淆。以下方法出于举例说明目的且并不应限制本发明的范围。该方案本领域已知的合理变体。
如合成方案1中所示，所需化合物I的合成可开始于苯胺类/苄基胺I与α,ω-二溴烷酰氯III的缩合以产生酰胺/N-酰苯胺IV，可将IV环化成1-苯基/苄基-3-溴-吡咯烷酮/哌啶酮V。
合成方案1
如合成方案2中所示，可在碱存在下使1-苯基/苄基-3-溴-吡咯烷酮/哌啶酮V与(4-氧基-苯基)环胺VI反应以产生受保护产物VII，可使VII经历适用于保护基(PG1)的裂解条件以产生最终产物I，可将I分离成单独的对映异构体/非对映异构体I*。
合成方案2
如合成方案3中所示，化合物Ia可通过以下方式来制备：使1-苯基/苄基-3-溴-吡咯烷酮/哌啶酮V与取代的4(4-氧基苯基)哌啶VIIIa-c缩合以产生受保护的中间体IX，可使IX经历适用于保护基(PG1)的裂解条件以产生最终产物Ia，可将Ia分离成单独的对映异构体/非对映异构体Ia*。
合成方案3
如合成方案3a中所示，4(4-氧基苯基)哌啶VIIIa-c进而可通过以下顺序合成：自受保护的四氢哌啶X开始，可经由硼氢化/氧化使X羟基化以产生受保护的羟基哌啶XI，可通过用DAST处理使XI直接转化成受保护的氟哌啶XII或氧化成受保护的3-氧代哌啶XIII，可经由用DAST处理使XIII进一步转化成受保护的3,3-二氟哌啶XIV。可通过使用适用于保护基(PG2)的裂解条件，使XI、XII及XIV分别转化成VIIIa、VIIIb及VIIIc。
合成方案3a
如合成方案4a中所示，非市售四氢吡啶X可通过偶合受保护的溴酚XV与受保护的不饱和哌啶硼酸XVI来合成。
合成方案4a：
如合成方案4b中所示，非市售四氢吡啶X可通过以下方式来合成：将由受保护的溴酚XV产生的阴离子添加至受保护的4-哌啶酮XVII中以产生4-苯基-4-哌啶醇XVIII，可在酸条件下使XVIII脱水以生产所需的X。
合成方案4b：
如方案5中所示，可使1-苯基/苄基-3-溴-吡咯烷酮/哌啶酮V与分离的单独对映异构体VIIIa-c*缩合，其产生非对映异构体1-苯基/苄基-3-溴-吡咯烷酮/哌啶酮IX*，可对IX*去保护及分离以产生最终产物Ia*。
方案5
或者，如方案6中所示，主链支架可通过以下方式来合成：使1-苯基/苄基-3-溴-吡咯烷酮/哌啶酮V与羟基哌啶VIIIa缩合以产生受保护的3-氟哌啶IXa，IXa本身可转化成受保护的3-氟哌啶IXb或氧化成酮XIX，XIX可转化成3,3-二氟哌啶Ixc。然后可在对IXa-c去保护后分离最终化合物。
方案6
具体实施方案描述
方案中所使用的缩写通常遵循本领域所使用的惯例。说明书及实施例中所使用的化学品缩写定义如下：“NaHMDS”是双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；“DMF”是N,N-二甲基甲酰胺；“MeOH”是甲醇；“NBS”是N-溴琥珀酰亚胺；“Ar”是芳基；“TFA”是三氟乙酸；“DCM”是二氯甲烷；“LAH”是氢化锂铝；“BOC”是叔丁氧基羰基，“DMSO”是二甲亚砜；“h”是小时；“EtOAc”是乙酸乙酯；“THF”是四氢呋喃；“EDTA”是乙二胺四乙酸；“Et2O”是二乙醚；“DMAP”是4-二甲基氨基吡啶；“DCE”是1,2-二氯乙烷；“ACN”是乙腈；“DME”是1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”是1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”是二异丙基乙胺，“Nf”是CF3(CF2)3SO2-；且“TMOF”是原甲酸三甲酯。
本文所使用的缩写定义如下：“1 ×”是一次，“2 ×”是两次，“3 ×”是三次，“℃”是摄氏度，“eq”是当量，“g”是克，“mg”是毫克，“L”是升，“mL”是毫升，“μL”是微升，“N”是正常，“M”是摩尔，“mmol”是毫摩尔，“min”是分钟，“h”是小时，“rt”是室温，“RT”是保留时间，“atm”是大气压，“psi”是磅/平方英寸，“conc.”是浓缩，“sat”或“satd.”是饱和，“MW”是分子量，“mp”是熔点，“ee”是对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”是质谱，“ESI”是电喷雾电离质谱，“HR”是高分辨率，“HRMS”是高分辨率质谱，“LCMS”是液相色谱质谱，“HPLC”是高压液相色谱，“RP HPLC”是反相HPLC，“TLC”或“tlc”是薄层色谱，“SFC”是超临界流体色谱，“NMR”是核磁共振波谱，“1H”是质子，“δ”是δ，“s”是单重，“d”是双重，“t”是三重，“q”是四重，“m”是多重，“br”是宽，“Hz”是赫兹，且“R”、“S”、“E”及“Z”是本领域技术人员所熟悉的立体化学命名。
LC-MS方法：
方法A：
柱：XBridge Phe 8, 4.6 × 30 mm, 5 μm；溶剂A = 2% AcCN:98% H2O:10 mMNH4COOH；溶剂B = 98% AcCN:2% H2O:10 mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.5 min; 3.2 min运行时间。
方法B：
柱：ZORBAX SB C18, 4.6 × 50 mm, 5 μm；溶剂A = 10% MeOH:90% H2O:0.1%TFA；溶剂B = 90% AcCN:10% H2O:0.1% TFA；梯度0-100% B，2 min; 3 min运行时间。
方法C：
柱：ZORBAX SB AQ, 4.6 × 50 mm, 3.5 μm；溶剂A = 10% MeOH:90% H2O:0.1%TFA；溶剂B = 90% AcCN:10% H2O:0.1% TFA；梯度0-100% B，2 min; 3 min运行时间。
方法D：
柱：Purospher@star RP-18, 4 × 55 mm, 3 μm；溶剂A = 10% AcCN:90% H2O:20mM NH4OAc；溶剂B = 90% AcCN:10% H2O:20 mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.5 min; 3.2 min运行时间。
方法E：
柱：Ascentis Express C18, 50 × 4.6 mm, 5 μm；溶剂A = 2% AcCN:98% H2O:10 mM NH4COOH；溶剂B = 98% AcCN:2% H2O:10 mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.5 min。
方法F：
柱：Ascentis Express C18, 50 × 2.1 mm, 2.7 μm；溶剂A = 2% AcCN:98%H2O:10 mM NH4COOH；溶剂B = 98% AcCN:2% H2O:10 mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.5 min。
方法G：
柱：XBridge Phenyl, 4.6 × 150 mm, 3.5 μm；溶剂A = 5% AcCN:95% H2O:0.05% TFA pH= 2.5；溶剂B = 95% AcCN:5% H2O:0.05% TFA pH= 2.5；梯度0-100% B。
方法H：
柱：Sunfire C18, 4.6 × 150 mm, 3.5 μm；溶剂A = 5% AcCN:95% H2O:0.05%TFA pH= 2.5；溶剂B = 95% AcCN:5% H2O:0.05% TFA pH= 2.5；梯度0-100% B。
方法I：
柱：Eclipse XDB C18, 4.6 × 150 mm, 3.5 μm；溶剂A= 20 mM NH4Oac于水中；溶剂B= AcCN:梯度0-100%。
方法J：
柱：Acquity UPLC BEH C18, 50 × 2.1 mm, 1.7 μm；溶剂A = 0.1% TFA于水中；溶剂B：0.1% TFA于AcCN中；梯度2%-98% B，1.6 min。
方法K：
柱：Ascentis Express C8, 50 × 2.1 mm, 2.7 μm；溶剂A = 2% AcCN:98% H2O:10 mM NH4COOH；溶剂B = 98% AcCN:2% H2O:10 mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.5 min。
方法L：
柱：ACE Excel 2 C18, (50 × 3.0 mm-2 μm)；溶剂A= 2% ACN - 98% H2O:10 mMNH4COOH；溶剂B = 98% ACN:2% H2O:10 mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.8 min)，流速= 1.2mL/min，T = 40℃
方法M：
柱：X-Bridge BEH C18; 50 × 2.1 mm, 2.5 u；溶剂A：2% ACN-98% H2O-0.1%TFA；溶剂B：98% ACN-2% H2O-0.1% TFA，流速：1.2 ml/min; T= 50℃，时间(min.)；梯度0-100% B，2.6 min
方法N：
柱：Ascentis Express C18 4.6×50 mm, 2.7 μm；溶剂A：5:95乙腈:含有10 mMNH4OAc的水；溶剂B：95:5乙腈:含有10 mM NH4OAc的水；温度：50℃；梯度：0-100% B，4分钟；流速：4.0 ml/min。
方法O：
柱：Ascentis Express C18 4.6×50 mm, 2.7 μm；溶剂A：5:95乙腈:含有0.05%TFA的水；溶剂B：95:5乙腈:含有0.05% TFA的水；温度：50℃；梯度：0-100% B，4分钟；流速：4.0 ml/min
方法P：
柱：Acquity BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 u；缓冲液：10 mM乙酸铵，用HCOOH调节至pH 5；溶剂A：缓冲液:ACN (95:5)；溶剂B：缓冲液:ACN (5:95)；梯度：B%:0 min-5%:1.1min-95%:1.7 min-95%
方法Q：
柱：Ascentis Express C18 2.1×50 mm, 2.7 μm；溶剂A：5:95乙腈:含有0.1%TFA的水；溶剂B：95:5乙腈:含有0.05% TFA的水；温度：50℃；梯度：0-100% B，3分钟；流速：1.1 ml/min
方法S：
柱：Xbridge C18 (50×2.1 mm) 2.5 u；溶剂A：10 mM NH4COOH；溶剂B：乙腈，梯度0-100% B，1.7分钟；100% B，1.5分钟
方法T：
柱：Phenomenex LUNA C18, 50×2.3 μm；溶剂A：5% ACN:95%水:10 mM乙酸铵；溶剂B：95% ACN:5%水:10 mM乙酸铵；梯度：0-100% B，4 min
方法U：
柱：PHENOMENEX-LUNA 2.0 × 50 mm 3 μm；溶剂A：95%水:5%甲醇:0.1% TFA；溶剂B = 5%水:95%甲醇:0.1% TFA；梯度0-100% B，4 min
方法V
柱：Xbridge BEH C18 (2.1 × 50 mm), 2.5 μm；溶剂A：0.1% HCOOH/水；溶剂B：0.07% HCOOH/乙腈；梯度0-100% B，1.5 min，终止时间4 min
方法100：
柱：Xbridge C18 4.6×50 mm, 5 μm；溶剂A：含有10 mM NH4OAc的水；溶剂B：甲醇；梯度：5%-95% B，4分钟；流速：4.0 ml/min。
方法107
柱：Xbridge C18 2.1 × 50 mm, 2.5 μm；溶剂A：含有10 mM NH4HCO3的水；溶剂B：乙腈；梯度：0-100% B，1.7分钟；然后100% B，1.5 min。
方法109
柱：Kinetex C18 2.1 × 50 mm, 2.6 μm；溶剂A：2:98乙腈/含有10 mM甲酸铵的水；溶剂B：98:2乙腈/含有10 mM甲酸铵的水；梯度：0-100% B，1.7分钟；然后100% B，1.5min。
CZ-1：
柱：Waters Aquity UPLC BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 μm；溶剂A：100%水:0.05%TFA；溶剂B：100%乙腈:0.05% TFA；梯度：2%至98% B，1.5分钟
CZ-2
柱：X-BRIDGE C18 2.1 × 50 mm, 3.5 μm；溶剂A：5%水:95%甲醇:0.1% TFA；溶剂B：95%水:5%甲醇:0.1% TFA；梯度：0至100% B，4分钟
手性HPLC方法：
方法A：
柱：CHIRALPAK AD-H (250×4.6) mm 5 μm；流动相：于正己烷:IPA (80:20)中的0.2% DEA
方法A-2：
柱：CHIRALPAK AD-H (250x21) mm, 5 μm；流动相：于正己烷:IPA (70:30)中的0.2% DEA
方法A-3：
柱：CHIRALPAK AD-H (250×4.6) mm, 5 μm；流动相：于正己烷:IPA (70:30)中的0.2% DEA
方法A-4：
柱：CHIRALPAK AD-H (250×4.6) mm, 5 μm；流动相：于正己烷:IPA (50:50)中的0.2% DEA
方法B：
柱：CHIRALPAK- ASH (250×4.6) mm, 5 μm；流动相：于正己烷:乙醇(70:30)中的0.2% DEA
方法C：
柱：CHIRALPAK IC (250×4.6) mm, 5 μm；流动相：于正己烷:乙醇(40:60)中的0.1% TFA
方法D：
柱：CHIRALPAK IA (250×4.6) mm, 5 μm；流动相：于己烷:乙醇(50:50)中的0.1%TFA
方法E：
柱：CHIRALPAK IC (250×4.6) mm, 5 μm；流动相：于H2O:乙腈(80:20)中的0.05%TFA
方法F：
柱：CHIRALCEL ODH (250×4.6) mm, 5 μm；流动相：于正己烷:乙醇(30:70)中的0.2% DEA
方法G (SFC)：
柱：Lux Cellulose-2, (4.6×250) mm, 5 μm；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；流速：2.55 g/min, 15%共溶剂, 背压100 bar
方法G-2 (SFC)：
柱：Lux Cellulose-2, (4.6×250) mm, 5 μm；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA，流速2.55 g/min，10%共溶剂，背压100巴
方法H：
柱：Chiralcel OJ (21×250 mm) 10 μm；流动相：0.1%二乙胺/庚烷:乙醇(40:60)
方法H-2：
柱：Chiralcel OJ (4.6×100 mm) 10 μm；流动相：0.1%二乙胺/庚烷:乙醇(40:60)
方法H-3：
柱：Chiralcel OJ (4.6×250 mm) 5 μm；流动相：0.1%二乙胺/己烷:乙醇(50:50)
方法H-4：
柱：Chiralcel OJ (4.6×250 mm) 5 μm；流动相：0.2%二乙胺/己烷:乙醇(50:50)
手性SFC方法：
方法A1：
柱：CHIRALPAK IC；共溶剂：甲醇中的0.5% DEA；共溶剂%：50；总流速：3 g/min；背压：93巴。
方法A2：
柱：CHIRALPAK IC；共溶剂：甲醇中的0.5% DEA；共溶剂%：50；总流速：3 g/min；背压：100巴；
方法A3：
柱：CHIRALPAK IC；共溶剂：甲醇中的0.5% DEA；共溶剂%：40；总流速：3 g/min；背压：101巴
方法A4：
柱：CHIRALPAK IC；共溶剂：甲醇中的0.5% DEA；共溶剂%：40；总流速：3 g/min；背压：101巴
方法A5：
柱：CHIRALPAK IC；共溶剂：甲醇中的0.5% DEA；共溶剂%：20；总流速：3 g/min；背压：101巴
方法B1：
柱：CHIRALCEL OD H；共溶剂：甲醇中的0.5% DEA；共溶剂%：30；总流速：3 g/min；背压：100巴
方法C1：
柱：CHIRALPAK AD H；共溶剂：甲醇中的0.5% DEA；共溶剂%：20；总流速：3 g/min；背压：100巴
方法C2：
柱：CHIRALPAK AD H；共溶剂：甲醇中的0.5% DEA；共溶剂%：20；总流速：3 g/min；背压：99巴
方法C3：
柱：CHIRALPAK AD H；共溶剂：甲醇中的0.5% DEA；共溶剂%：40；总流速：3 g/min；背压：97巴
方法C4：
柱：CHIRALPAK AD H；共溶剂：甲醇中的0.5% DEA；共溶剂%：30；总流速：3 g/min；背压：102巴
方法C5：
柱：CHIRALPAK AD H (250×4.6 mm, 5u)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂%：30；总流速：3 g/min；背压：102巴
方法C6：
柱：CHIRALPAK AD H (250×4.6 mm, 5u)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂%：45；总流速：3 g/min；背压：102巴
方法C7：
柱：CHIRALPAK AD H (250×21 mm, 5u)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂%：45；总流速：60 g/min；背压：102巴。
方法C8：
柱：CHIRALPAK AD H (250×21 mm, 5u)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂%：30；总流速：60 g/min；背压：102巴。
方法D：
柱：Lux Cellulose-2 (250×21.2) mm, 5u；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂%：20；总流速：60 g/min；背压：100巴。
方法E：
柱：CHIRALPAK AS H (250×4.6 mm, 5u)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂%：60；总流速：3 g/min；背压：102巴。
方法F：
柱：CHIRALPAK AS H (250×4.6 mm, 5u)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂30%；总流速：3 g/min；背压：102巴。
方法G：
柱：Whelk O1 (R,R), 250×4.6 mm, 5u；共溶剂甲醇中的0.3% DEA，共溶剂35%；总流速4 g/min，背压102巴
方法H：
柱：Whelk O1 (R,R), 250×4.6 mm, 5u；共溶剂甲醇中的0.3% DEA，共溶剂30%；总流速4 g/min，背压102巴
方法H-1：
柱：Whelk O1 (R,R), 250×30 mm, 5u；共溶剂甲醇中的0.3% DEA，共溶剂25%；总流速120 g/min，背压102巴
方法I：
柱：CHIRALPAK AS H (250×4.6 mm, 5u)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂35%：总流速：3 g/min；背压：102巴。
方法J：
柱：CHIRALPAK AS H (250×4.6 mm, 5u)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂20%；总流速：3 g/min；背压：102巴。
方法K：
柱：CHIRALPAK AS H (250×4.6 mm, 5u)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂40%；总流速：80 g/min；背压：102巴。
方法L：
柱：CHIRALPAK AS H (250×4.6 mm, 5u)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂25%；总流速：100 g/min；背压：102巴。
方法101：
柱：Lux Cellulose-2 (250×21.2) mm, 5u；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂%：40；总流速：70 g/min；背压：100巴。
方法104：
柱：CHIRALPAK AD H (250 × 30 mm, 5 μm)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂%：40；总流速：70 g/min；背压：100巴。
方法105：
柱：CHIRALPAK AD H (250×4.6 mm, 5u)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂%：45；总流速：3 g/min；背压：100巴。
方法106：
柱：CHIRALPAK AD H (250×4.6 mm, 5u)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂%：40；总流速：4 g/min；背压：100巴。
方法108：
柱：CHIRALPAK AS H (250×4.6 mm, 5u)；共溶剂：甲醇中的0.3% DEA；共溶剂%：30；总流速：3 g/min；背压：100巴。
分析型HPLC方法：
方法A：
柱：Waters分析型C18 Sunfire (4.6 × 150 mm, 3.5 μm)；流动相：缓冲液:H2O中的0.05% TFA，用氨调节至pH = 2.5；溶剂A =缓冲液及乙腈(95:5)，溶剂B =乙腈及缓冲液(95:5); 0 - 15 min, 0% B → 50% B; 15 - 18 min, 50% B → 100% B; 18 - 23min, 100% B；流速= 1 mL/min；运行时间= 28 min。
方法B：
柱：Waters分析型phenyl Xbridge柱(4.6 × 150 mm, 3.5 μm)；流动相：缓冲液:H2O中的0.05% TFA，用氨调节至pH = 2.5；溶剂A =缓冲液及乙腈(95:5)，溶剂B =乙腈及缓冲液(95:5); 0 - 15 min, 0% B → 50% B; 15 - 18 min, 50% B → 100% B; 18 - 23min, 100% B；流速= 1 mL/min；运行时间= 28 min。
方法C：
柱：Waters分析型C18 Sunfire (4.6 × 150 mm, 3.5 μm)；流动相：缓冲液:H2O中的0.05% TFA，用氨调节至pH = 2.5；溶剂A =缓冲液及乙腈(95:5)，溶剂B =乙腈及缓冲液(95:5); 0 - 12 min, 10% B → 100% B; 12 - 15 min, 100% B；流速= 1 mL/min；运行时间= 17 min。
方法D：
柱：Waters分析型phenyl Xbridge柱(4.6 × 150 mm, 3.5 μm)，流动相：缓冲液:H2O中的0.05% TFA，用氨调节至pH = 2.5；溶剂A =缓冲液及乙腈(95:5)，溶剂B =乙腈及缓冲液(95:5); 0 - 12 min, 10% B → 100% B; 12 - 15 min, B → 100% B；流速= 1 mL/min；运行时间= 17 min。
方法E：
柱：Waters分析型phenyl Xbridge (4.6 × 150 mm, 3.5 μm)，流动相：溶剂A =H2O中的10 mM NH4HCO3，用氨调节至pH = 9.5，溶剂B =甲醇；0 - 12 min, 10% B → 100%B; 12 - 20 min, B → 100% B；流速= 1 mL/min；运行时间= 23 min。
方法F：
柱：Waters分析型C18 Sunfire (4.6 × 150 mm, 3.5 μm)；流动相：缓冲液:H2O中的0.05% TFA，用氨调节至pH = 2.5，溶剂A =缓冲液及乙腈(95:5)，溶剂B =乙腈及缓冲液(95:5); 0 - 25 min, 10% B → 100% B; 25 - 30 min, 100% B；流速= 1 mL/min；运行时间= 32 min。
方法G：
柱：ECLIPSE XDB C18 (4.6 × 150 mm, 3.5 μm)；流动相；溶剂A =H2O中的20 mMNH4OAc，溶剂B =乙腈；0 - 12 min, 10% B → 100% B; 12 - 15 min, 100% B；流速= 1mL/min；运行时间= 18 min。
方法H：
柱：Waters分析型phenyl Xbridge (4.6 × 150 mm, 3.5 μm)；流动相：缓冲液:H2O中的0.05% TFA，用氨调节至pH = 2.5，溶剂A =缓冲液及乙腈(95:5)，溶剂B =乙腈及缓冲液(95:5); 0 - 25 min, 10% B → 100% B; 25 - 30 min, 100% B；流速= 1 mL/min；运行时间= 32 min。
方法I：
柱：Waters分析型phenyl Xbridge (4.6 × 150 mm, 3.5 μm)，流动相：A = H2O中的10 mM NH4HCO3，用氨调节至pH = 9.5，B =甲醇；0 - 25 min, 10% B → 100% B; 25 -30 min, B → 100% B；流速= 1 mL/min；运行时间= 30 min。
方法J：
柱：ECLIPSE XDB C18 (4.6 × 150 mm, 5 μm)；流动相：A = H2O中的20 mMNH4OAc，B =乙腈；0 - 25 min, 10% B → 100% B; 25 - 30 min, 100% B；流速= 1 mL/min；运行时间= 30 min。
方法K：
柱：Waters分析型phenyl Xbridge (4.6 × 150 mm, 3.5 μm)，流动相：A = H2O中的10 mM NH4HCO3，用氨调节至pH = 9.5，B =甲醇；0 - 15 min, 0% B → 50% B; 15 -18 min, 50% → 100% B; 18 - 23 min, 100% B；流速= 1 mL/min；运行时间= 25 min。
方法L：
柱：ECLIPSE XDB C18 (4.6 × 150 mm, 5 μm)；流动相：A = H2O中的20 mMNH4OAc，B =乙腈；0 - 15 min, 0% B → 50% B; 15 - 18 min, 50% → 100% B; 18 - 23min, 100% B；流速= 1 mL/min；运行时间= 25 min。
方法M：
柱：Waters分析型phenyl Xbridge C18 (4.6 × 150 mm, 3.5 μm)，流动相：A =H2O中的20 mM NH4OAc，B =乙腈；0 - 25 min, 10% B → 100% B; 25 - 30 min, B →100% B；流速= 1 mL/min；运行时间= 30 min。
方法N：
柱：Waters分析型phenyl Xbridge C18柱(4.6 × 150 mm, 3.5 μm)，流动相：A =H2O中的20 mM NH4OAc，B =乙腈；0 - 12 min, 10% B → 100% B; 12 - 15 min, B →100% B；流速= 1 mL/min；运行时间= 20 min。
方法O：
柱：Ascentis Express C18 (50×2.1 mm-2.7 μM)；溶剂A：2% ACN - 98% H2O-10mM NH4COOH，溶剂B：98% ACN - 2% H2O-10 mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.7 min，终止时间3.4 min。
方法P：
柱：XBridge Phenyl (150 ×4.6 mm) 3.5 μM；流动相A：水中的0.05% TFA:乙腈(95:5)，流动相B：乙腈:水中的0.05% TFA(95:5)；梯度10%-100% B，12 min，终止时间15min。
方法102
柱：Ascentis Express c 18 (50×2.1 mm-2.7 μM)；溶剂A：5% ACN - 95% H2O-10 mM NH4COOH，溶剂B：95% ACN - 5% H2O-10 mM NH4COOH，梯度0-100% B，3分钟。
制备型HPLC方法：
方法A：
柱：Symmetry C8 (300 × 19 mm × 7 μ)；流动相A：10 mM乙酸铵水溶液，流动相B：甲醇；使用A中的25% B等梯度运行；运行时间= 20分钟
方法B：
柱：Waters Xbridge C18, 19×150 mm, 5 μm；保护柱：Waters XBridge C18, 19×10 mm, 5 μm；流动相A：5:95乙腈:含有10 mM NH4OAc的水；流动相B：95:5乙腈:含有10mM NH4OAc的水；梯度：10%-40% B，25分钟，然后在40% B下保持10分钟且在100% B下保持5分钟；
方法C：
柱：ODS (250×4.6 mm), 3.5u；流动相A：10 mM乙酸铵/水；流动相B：乙腈；梯度：A中的50%-100% B，25 min
方法D：
柱：Waters Xbridge C18, 19×150 mm, 5 μm；保护柱：Waters XBridge C18, 19×10 mm, 5 μm；流动相A：5:95甲醇:含有0.1% TFA的水；流动相B：95:5甲醇:含有0.1% TFA的水；梯度：10%-30% B，25分钟，然后在30% B下保持10分钟且在100% B下保持5分钟；
方法E：
柱：Symmetry C18 (300 × 19 mm × 7 u)；流动相A：10 mM乙酸铵水溶液，流动相B：乙腈；流速= 16 mL/min，梯度运行：A中的20%-55% B，10 min; λ = 220 nm；运行时间=20分钟
方法F：
柱：Xterra RP18 (250 × 19 mm, 5u)；流动相A：10 mM乙酸铵，pH 4.5，流动相B：乙腈。流速：15 ml/min
方法103：
柱：Sunfire C18 (150 × 4.6 mm × 5 u)；流动相A：10 mM乙酸铵水溶液，流动相B：乙腈；梯度0-100% B，18分钟；运行时间= 20分钟。
一般中间体
1-苄基-3-溴吡咯烷-2-酮/1-苄基-3-溴哌啶-2-酮
表1中的合成中间体通过与A. Kamal等人，Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14,2587-2594中所报导类似的程序，使用取代的苄基胺及适当的二溴-烷酰氯来合成。
代表性程序(中间体6)：
中间体6，3-溴-1-(3-氟-4-甲基-苄基)吡咯烷-2-酮：
步骤A
向3-氟-4-甲基苄基胺(2.0 g, 14 mmol)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.5 mL,20 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中的0℃搅拌溶液逐滴添加2,4-二溴丁酰氯(3.98 g, 15mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液。完成添加后，在冰浴中搅拌反应物直至所有冰都融化，然后将其分配在乙酸乙酯与水之间。分离层，用盐水洗涤有机层，且然后经硫酸镁干燥。过滤掉干燥剂，蒸发溶剂，且将残余物溶解在乙酸乙酯中并使其经历10%->25%->100%乙酸乙酯/己烷中的硅胶色谱，收集主要组分以产生4.5 g (85%) 2,4-二溴-N-(3-氟-4-甲基苄基)丁酰胺。LCMS (方法CZ-1): RT 1.21 min, m/z 367.9 (MH+); 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.17 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.70 (br. s., 1H), 4.59(dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 2.71(dddd, J=15.0, 8.5, 6.1, 4.9 Hz, 1H), 2.51 (ddt, J=15.0, 9.2, 5.5 Hz, 1H),2.27 (d, J=1.4 Hz, 3H)。
步骤B
经约1/2小时，向NaH (0.76 g, 19 mmol)在四氢呋喃(50 mL)中的搅拌悬浮液逐滴添加2,4-二溴-N-(3-氟-4-甲基苄基)丁酰胺(4.5 g, 12.2 mmol)在四氢呋喃(30 mL)中的溶液，且在室温下将所得混合物搅拌过夜。然后过滤反应混合物且蒸发溶剂。
使残余物经历10%-50%乙酸乙酯/己烷中的硅胶色谱，收集949 mg所回收的起始材料及2.28 g白色固体状3-溴-1-(3-氟-4-甲基-苄基)吡咯烷-2-酮(中间体#6)。
表1：取代的1-苄基-3-溴-吡咯烷-2-酮/1-苄基-3-溴哌啶-2-酮
取代的(4-甲氧基苯基)环烷基胺
中间体21：4-(4-甲氧基苯基)氮杂环庚烷
步骤A 4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下，向1-溴-4-甲氧基苯(0.88 g, 4.7 mmol)在THF (50 mL)中的溶液添加正丁基锂(2.9 mL, 4.7 mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌2 h，然后添加至容纳THF中的4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1 g, 4.7 mmol)的烧瓶中，冷却至-78℃。在-78℃下将反应混合物搅拌30 min，且然后在0℃下搅拌15 min。然后用饱和氯化铵溶液将其淬灭并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化粗产物，以产生4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.68 g, 45%)。LCMS: R.T. 0.96 min。LCMS (ES-API), m/z 320 (M-H)。
步骤B 5-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓（azepine）盐酸盐
在室温下，将二氧杂环己烷中的HCl (10 mL, 40 mmol)及4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.68 g, 2.1 mmol)的混合物搅拌3 h。将反应混合物浓缩且用二乙醚洗涤并经硫酸钠干燥，以产生0.36 g 5-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓盐酸盐。LCMS: R.T. 0.61 min。LCMS (ES-API), m/z 204.0 (M+H)。
步骤C 4-(4-甲氧基苯基)氮杂环庚烷
在氢气球压力下，将5-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓盐酸盐(0.35g, 1.5 mmol)及10%碳载钯(0.2 g)在甲醇(10 mL)中的混合物搅拌过夜。通过Celite过滤反应混合物且浓缩，以产生4-(4-甲氧基苯基)氮杂环庚烷(0.26 g, 1.2 mmol, 79%)。LCMS: R.T. 0.60 min。LCMS (ES-API), m/z 206.0 (M+H)。
中间体22：3-(4-甲氧基苯基)氮杂环庚烷
步骤A 3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下，向1-溴-4-甲氧基苯(0.67 mL, 5.4 mmol)在THF (50 mL)中的搅拌溶液添加正丁基锂(5 mL, 8 mmol)，且在-78℃下将反应混合物搅拌2 h。然后在-78℃下添加3-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.14 g, 5.4 mmol)，且经12 h将反应混合物暖热至室温。然后在0℃下用饱和NH4Cl淬灭，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶(24 g)上使用己烷中的10%乙酸乙酯纯化粗产物，以产生无色胶状3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.2 g,57%)。LCMS: R.T. 1.03 min。LCMS (ES-API), m/z 204 (M-117)。
步骤B 6-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓盐酸盐
在室温下，将3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.25 g,0.78 mmol)在HCl (二氧杂环己烷中的4M溶液) (3 mL, 12 mmol)中的溶液搅拌5 h。浓缩反应混合物且将残余物用二乙醚磨碎，以产生黑色胶状6-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓盐酸盐(0.18 g, 62%)。LCMS: R.T. 0.60 min。LCMS (ES-API), m/z 204 (M+1)。
步骤C 3-(4-甲氧基苯基)氮杂环庚烷盐酸盐
在50 psi下，将6-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓盐酸盐(0.3 g,1.251 mmol)及10% Pd-C (0.133 g, 1.251 mmol)在甲醇(5 mL)中的混合物氢化12 h。通过Celite过滤反应混合物且浓缩，以产生黑色胶状粗3-(4-甲氧基苯基)氮杂环庚烷盐酸盐(0.2 g, 57%)，其未经进一步纯化即使用。LCMS: RT 0.62 min。LCMS (ES-API), m/z206.1 (M+1)。
中间体24：4-(4-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐
步骤A 4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2 g, 10.04 mmol)及二乙醚(30 ml)的混合物冷却至0℃，然后逐滴添加(4-甲氧基苯基)溴化镁(0.5 M于二乙醚中，30 ml, 15 mmol)。将反应混合物暖热至室温且搅拌2 h。然后用150 ml冰冷水缓慢淬灭，且然后用3×150 ml DCM萃取所得混合物。合并有机层，干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法使用30:70乙酸乙酯:己烷洗脱来纯化粗产物，以提供3 g 4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100%)。LCMS: RT 1.950 min。LCMS (ES-API), m/z 305.5 (M-H)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 7.37 (q, J=1.0 Hz, 2H), 6.86 (q, J=1.0 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.82(d, J=11.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (br. s, 2H), 1.75 (td, J=12.9, 4.8 Hz,2H), 1.56 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
步骤B 4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐
在室温下，将来自步骤A的4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg, 2.27 mmol)及二氧杂环己烷中的HCl (4 ml, 16 mmol)的混合物搅拌3 h。
在真空下浓缩粗团块，且用3×10 ml DCM洗涤固体残余物以去除非极性杂质。收集精细固体状所需盐(480 mg, 93%)。LCMS: RT 1.27 min。LCMS (ES-API), m/z 190.2 (M+H)。NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.08 - 5.98 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.52 (s, 1H),3.32 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H)。
步骤C 4-(4-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐
向4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶HCl (3 g, 13.3 mmol) (来自步骤B)在甲醇(20 mL)中的搅拌溶液添加10%碳载钯(1.4 g)，且在20 psi氢下将反应混合物搅拌12h。通过celite垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，并浓缩合并的有机部分以获得白色固体(2 g, 70%产率)。LCMS (ES-API), m/z 192.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.13 - 8.36 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.73 (s,3H), 3.07 - 2.87 (m, 4H), 2.87 - 2.65 (m, 4H)。
中间体24反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇
步骤A：反式-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇
在0℃下在氮气气氛下，向四氢硼酸钠(2.7 g, 72 mmol)在THF (200 mL)中的悬浮液逐滴添加三氟化硼乙醚合物(8.8 mL, 70 mmol)，且将所得混合物搅拌30分钟。然后添加溶解在100 mL四氢呋喃中的1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(10 g, 36mmol) (来自S. Halazy等人，WO 97/28140 (8/7/97))。在室温下持续搅拌2小时。然后通过逐滴添加100 mL水来淬灭反应物。然后依序添加100 mL乙醇、100 mL 10%氢氧化钠水溶液及过氧化氢(18 mL, 18 mmol)，且将温度升高至回流过夜。用饱和氯化铵水溶液(200 mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(500 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下蒸发，以产生反式-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(8.5 g, 24.6 mmol, 69%产率)。LCMS (方法K) RT 1.99 min; m/z 298.0 (MH+)。
步骤B：反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇
向反式-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(9 g, 30 mmol)在甲醇(150 mL)中的溶液添加10% Pd/C (4.8 g)，且在氢气气氛下将反应物搅拌过夜。然后经由过滤通过Celite去除催化剂且在减压下蒸发溶剂，以产生(+/-)反式-4-(4-甲氧基苯基)-哌啶-3-醇(5.1 g, 24.6 mmol, 81%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.10 - 7.15 (m, 2H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 4.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.04(dd, J=11.58, 4.36 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=12.09, 2.67Hz, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H)。
中间体25. 3-(4-甲氧基苯基)哌啶
步骤A：1-苄基-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇
在室温下在氮气气氛下，向1-苄基哌啶-3-酮(5 g, 26 mmol)在THF (30 mL)中的溶液添加(4-甲氧基苯基)溴化镁(0.5 M于醚中) (66 mL, 33 mmol)。将反应物搅拌2 h，且然后用饱和氯化铵溶液稀释并用乙酸乙酯(200 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层且在减压下蒸发，以产生粗1-苄基-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(5.1 g, 10.29 mmol, 38.9%产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS (方法107): (ES-API), m/z 298.2 (M+H) RT= 1.703 min。
步骤B：1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
向1-苄基-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(3.5 g, 11.8 mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中的溶液添加浓HCl (3.6 mL, 43 mmol)，且将反应混合物搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂且用饱和碳酸氢盐溶液(200 mL)稀释残余物，并用乙酸乙酯(200 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层且在减压下蒸发以产生粗产物，经由硅胶色谱法使用己烷中的30%乙酸乙酯洗脱来纯化该粗产物，以产生1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(1.5 g, 4.2 mmol,35.6%产率)。LCMS (方法107): (ES-API), m/z 280.2 (M+H) RT = 2.263 min; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 6.91 - 6.82(m, 2H), 6.16 - 5.97 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (d, J=2.6 Hz, 3H), 3.23 (d,J=1.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.24 (d, J=3.8 Hz, 2H)。
步骤C：3-(4-甲氧基苯基)哌啶
向1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(1.5 g, 5.4 mmol)在50 mL甲醇中的溶液添加10% Pd/C (1.14 g)。经由气球引入氢气，且在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后通过Celite过滤反应混合物，且用额外的甲醇(100 mL)洗涤过滤垫。合并滤液，且在减压下蒸发甲醇以产生3-(4-甲氧基苯基)哌啶(950 mg, 3.73 mmol, 69.4%产率)。LCMS(方法107): (ES-API), m/z 192.2 (M+H) RT = 1.497 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (dt, J=8.5, 2.0 Hz, 2H), 6.84 (dt, J=8.5, 2.2 Hz, 2H), 3.72 (s,3H), 3.17 (s, 2H), 2.93 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H)。
中间体26 3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷
步骤A. 3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4 g, 23 mmol)在THF (100 mL)中的溶液添加(4-甲氧基苯基)溴化镁(0.5 M于醚中) (47 mL, 23 mmol)。将反应混合物搅拌3 h，且然后添加饱和氯化铵溶液(200 mL)。用乙酸乙酯(200 mL)萃取混合物，且分离有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发以产生粗产物。通过硅胶色谱法使用己烷中的25%乙酸乙酯洗脱来纯化该产物，以产生3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.2g, 7.64 mmol, 32.7%产率)。LCMS (方法107): m/z 280.7 (M+H) RT = 1.929 min; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.21(s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
步骤B 3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.1 g, 3.9mmol)在DCM (15 mL)中的溶液添加三乙基硅烷(5 mL, 31 mmol)，然后添加TFA (1 mL,13.8 mmol)。将反应混合物暖热至室温并搅拌过夜。然后用饱和碳酸氢钠溶液稀释混合物且用DCM (100 mL)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下蒸发以产生粗产物，通过硅胶色谱法使用己烷中的10%乙酸乙酯洗脱来纯化该粗产物，以产生纯3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(380 mg, 1.37 mmol, 34.8%产率)。LCMS (方法107): (ES-API), m/z 264.0 (M+H) RT = 2.128 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.20(m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 6H), 1.41(s, 9H)。
步骤C 3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷
向3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(380 mg, 1.4 mmol)在甲醇(10mL)中的溶液添加浓HCl (0.44 mL, 5.2 mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌3 h。通过在减压下蒸发去除溶剂，并用二乙醚(3 × 10 mL)将固体残余物洗涤三次，且然后在减压下干燥以产生3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷HCl (125 mg, 0.6 mmol, 41%产率)。LCMS (方法107): (ES-API), m/z 164.0 (M+H) RT = 1.386 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.39 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 7.37 (dt, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 6.96 (dt,J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 3.89 (m, 3H), 3.76 (s, 3H)。
中间体27. 4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶HCl.
步骤A. 4-羟基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2 g, 10 mmol)在二乙醚(100 mL)中的溶液冷却至0℃，且添加(4-甲氧基-3-甲基苯基)溴化镁溶液(0.5 M于醚中) (20 mL, 10 mmol)。将反应混合物暖热至室温且搅拌12 h。然后用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯稀释混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后在减压下蒸发以提供所需产物(2.3 g, 71%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 -6.61 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.0Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
步骤B. 4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐.
将4-羟基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3 g, 7.2 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20 mL)中的溶液冷却至0℃，且用HCl在二氧杂环己烷中的溶液(4.0 M,1.8 mL, 7.2 mmol)处理。在室温下将反应混合物搅拌12 h，且然后蒸发溶剂以提供粗化合物，将该粗化合物用二乙醚磨碎，以提供固体状所需产物(1.2 g, 82%)。LC/MS (方法P) RT= 0.63 min。(M+H)+ = 204.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 - 9.09 (m, 2H),7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 5.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 3.73 (s,3H), 3.67 (br. s., 2H), 3.26 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.45 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.25(s, 3H)。
步骤C. 4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶，HCl.
向4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(500 mg, 2.5 mmol)在MeOH(20 mL)中的溶液添加10% Pd/C (524 mg)。在气球压力下引入氢气，且将反应混合物剧烈搅拌12 h。通过玻璃纤维滤芯过滤反应混合物，且用乙酸乙酯洗涤过滤垫。在减压下蒸发合并的有机层以产生4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐(500 mg, 87%产率)。LC/MS (方法P) RT = 0.63 min。(M+H)+ = 206.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 8.25 (m,2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H)。
中间体28. 4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐.
步骤A. 4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下，向4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(2 g, 9.7 mmol)在四氢呋喃(100 mL)中的溶液添加正丁基锂溶液(1.6 M于己烷中，7.9 mL, 12.7 mmol)。在冷却中将反应混合物搅拌2 h，且然后逐滴添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.94 g, 9.7 mmol)在THF (10 mL)中的溶液。然后将混合物暖热至室温且搅拌12 h。用饱和NH4Cl溶液将其淬灭并用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物以提供2.0 g (63%)所需化合物；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (dd, J=13.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H),3.85 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.56 (d, J=12.0 Hz,3H), 1.46 - 1.38 (m, 11H)。
步骤B. 4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐.
将4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5 g, 1.5 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20 mL)中的溶液冷却至0℃，且用HCl在1,4二氧杂环己烷中的溶液(4.0M, 10 mL, 40 mmol)处理。在室温下将反应混合物搅拌12 h，且然后去除溶剂以提供粗化合物，将该粗化合物用二乙醚磨碎，以提供固体状所需产物(1.2 g, 82%)。LC/MS (方法109) RT = 1.798 min。(M+H)+ = 207.8; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 - 9.09(m, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 5.52 (t, J=1.5 Hz, 1H),3.73 (s, 3H), 3.67 (br. s., 2H), 3.26 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.45 (d, J=1.9 Hz,2H), 2.25 (s, 3H)。
步骤C. 4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐.
向4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(300 mg, 1.4 mmol)在MeOH (10mL)中的溶液添加Pd/C (154 mg)。在气球压力下引入氢气，且将反应混合物剧烈搅拌12 h。通过玻璃纤维滤芯过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤过滤垫。在减压下蒸发合并的有机层以产生4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶(500 mg, 87%产率)。LC/MS (方法P) RT = 0.60min。(M+H)+ = 210.1。
外消旋1-苄基-3((4-甲氧基苯基)环烷基氨基)吡咯烷-2-酮
外消旋1-苄基-3((4-甲氧基苯基)环烷基氨基)吡咯烷-2-酮及外消旋1-苄基-3((4-甲氧基苯基)环烷基氨基)哌啶酮通过在受阻胺碱存在下使表1的内酰胺与环胺21-28缩合来合成。代表性程序如下：
中间体A：1-苄基-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮
在90℃下，将3-溴-1-苄基-吡咯烷-2-酮(1.4 g, 5.1 mmol) (中间体3)、4-(4-甲氧基苯基)-哌啶(0.98 g, 5.1 mmol)及DIPEA (3.6 mL, 20.6 mmol)在乙腈(15 mL)中的溶液加热18 h。浓缩反应混合物且将残余物溶解在乙酸乙酯(150 mL)中，用水及盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以产生2.1 g粗产物，通过快速色谱在硅胶(24 g)上使用100%EtOAc纯化该粗产物，以产生1-苄基-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(1.4g, 71%)。1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ ppm 1.51 - 1.65 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m,2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.27 - 2.45 (m, 2 H) 2.66 -2.83 (m, 2 H) 2.99 - 3.23 (m, 3 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 4.29 -4.46 (m, 2 H) 6.85 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.19 - 7.24(m, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H)。LCMS: R.T. 1.76 min。LCMS (ES-API), 365.2 m/z (M + H)。
中间体B：1-苄基-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮：
通过与1-苄基-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮的合成类似的程序，由中间体3及胺25获得1-苄基-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(1.4 g,71%)。1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ ppm 1.40 (br. s., 1 H) 1.47 - 1.61 (m, 1 H)1.63 - 1.82 (m, 2 H) 1.90 - 1.96 (m, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.20 (s, 1 H)2.61 (br. s., 3 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 3.05 - 3.18 (m, 2 H) 3.48 (d, J=2.01Hz, 2 H) 3.72 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 4.25 - 4.45 (m, 2 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H)7.11 - 7.22 (m, 4 H) 7.24 - 7.35 (m, 3 H)。LCMS: R.T. 1.75-1.76 min。LCMS (ES-API), 365.2 m/z (M + H)。
表2中的中间体C-AJ通过合并表1的1-苄基-3-溴-吡咯烷-2-酮及1-苄基-3-溴-哌啶-2-酮与胺21-28来制备。
表2：外消旋1-苄基-3((4-甲氧基苯基)环烷基氨基)吡咯烷-2-酮
最终化合物经由以下方式来制备：使用三溴化硼裂解中间体A-AJ的甲氧基，然后在一些情况下通过手性色谱分离单独的对映异构体。
实施例1
1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
在N2气氛下在-78℃下，向1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(AJ) (3 g, 7.9 mmol)在无水二氯甲烷(100 mL)中的溶液添加二氯甲烷中的1M三溴化硼(39 mL, 39 mmol)，且伴随搅拌经3 h将所得混合物暖热至室温。用水(30 mL)淬灭反应物且分离有机层，用水及盐水洗涤，并浓缩。通过快速色谱在硅胶上使用石油醚中的15% EtOAc来纯化粗产物，以产生外消旋1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(2.1 g, 73%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.74 (m, 4 H) 1.90- 2.11 (m, 2 H) 2.24 - 2.42 (m, 2 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 2.99 - 3.23 (m, 3H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 4.27 - 4.46 (m, 2 H) 6.61 - 6.70 (m, 2 H) 6.95 - 7.04(m, 2 H) 7.17 - 7.31 (m, 4 H) 9.10 - 9.16 (m, 1 H)。LCMS: R.T. 0.880 min。LCMS(ES-API), 369.2 m/z (M + H)。经由SFC在Chiralpak-IA 250 mm × 4.6 mm, 5微米柱上使用35%溶剂B (其中溶剂A = CO2且溶剂B =甲醇中的0.3% DEA)以3 mL/min的总流速洗脱来分离外消旋物的一部分(40 mg)。峰1展示4.35 min的RT且峰2展示6.29 min的RT。
实施例2a
(S)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例1的手性分离的第一洗脱对映异构体峰1。产量11 mg。LC/MS RT =1.275 min。(M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 1 H)1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.24 - 2.43(m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 2.96 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 -3.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.50 (m, 2 H) 6.58 - 6.71 (m, 2 H)6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 9.06 - 9.19(m, 1 H)。
实施例2b
(R)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例1的手性分离的第二洗脱对映异构体峰2。产量13 mg。LC/MS RT =1.277 min。(M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 1 H)1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.24 - 2.43(m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 2.96 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 -3.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.50 (m, 2 H) 6.58 - 6.71 (m, 2 H)6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 9.06 - 9.19(m, 1 H)。
实施例3
1-(4-甲基苄基)-3-(3-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体M (110 mg)去保护以产生103 mg产物。LC/MS RT= 1.48, 1.51 min。(M+H)+ = 365; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 2.04 (m,4 H) 2.28 (d, J=5.52 Hz, 5 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.26 (d, J=6.53 Hz, 4 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 6.75 (d, J=8.53Hz, 2 H) 7.02 - 7.20 (m, 6 H) 9.35 - 9.45 (m, 1 H) 10.34 - 10.54 (m, 1 H)。
实施例4
1-(4-氟苄基)-3-(3-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体E (150 mg)去保护以产生80 mg产物。LC/MS (方法N) RT = 1.30, 1.41 min。(M+H)+ = 369。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 -1.39 (m, 1 H) 1.47 - 1.56 (m, 1 H) 1.68 - 1.82 (m, 1 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H)2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.10 - 2.22 (m, 1 H) 2.30 - 2.37 (m, 1 H) 2.53 - 2.60(m, 1 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.85 - 2.94 (m, 1 H) 3.07 - 3.15 (m, 1 H) 3.40- 3.50 (m, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 1H) 7.06 - 7.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 9.08 - 9.16 (m, 1 H)。
实施例5
1-(3,4-二氟苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体N (150 mg)去保护以产生23 mg产物。LC/MS RT =1.474 min。(M+H)+ = 367; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 2.04 (m, 4 H)2.28 (d, J=5.52 Hz, 5 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.26 (d, J=6.53Hz, 4 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2H) 7.02 - 7.20 (m, 6 H) 9.35 - 9.45 (m, 1 H) 10.34 - 10.54 (m, 1 H)。经由SFC在Chiralpak-AD H 250 mm × 4.6 mm, 5微米柱上使用35%溶剂B (其中溶剂A = CO2且溶剂B =甲醇中的0.3% DEA)以3 mL/min的总流速洗脱来分离外消旋物的一部分(20 mg)。峰1展示3.50 min的RT且峰2展示7.17 min的RT。
实施例6a
(S)-1-(3,4-二氟苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮
来自实施例5的手性分离的第一洗脱对映异构体峰1。产量1.5 mg。LC/MS RT =2.107 min。(M+H)+ = 387; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 - 1.85 (m, 4 H)2.03 - 2.26 (m, 2 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 2.73 - 2.80 (m, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.64 (t, J=8.78 Hz,1 H) 4.40 - 4.56 (m, 2 H) 6.68 - 6.77 (m, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 3 H) 7.18 -7.30 (m, 2 H)。
实施例6b
(R)-1-(3,4-二氟苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮
来自实施例5的手性分离的第二洗脱对映异构体峰2。产量1.8 mg。LC/MS RT =2.107 min。(M+H)+ = 387; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.71 - 1.86 (m, 5 H)2.05 - 2.26 (m, 3 H) 2.46 (td, J=10.67, 4.77 Hz, 3 H) 2.75 (td, J=11.04, 3.51Hz, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.63- 3.70 (m, 1 H) 4.38 - 4.56 (m, 3 H) 6.68 - 6.78 (m, 3 H) 7.03 - 7.13 (m, 4H) 7.20 - 7.32 (m, 3 H)。
实施例7
1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体P (209 mg)去保护以产生33 mg产物。LC/MS RT =1.474 min。(M+H)+ = 417; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.64 (m, 2 H)1.63 - 1.73 (m, 2 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.26 - 2.39(m, 2 H) 2.63 - 2.85 (m, 2 H) 3.00 - 3.05 (m, 1 H) 3.14 (d, J=8.03 Hz, 2 H)3.47 (s, 1 H) 4.37 (d, J=18.07 Hz, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 2 H) 6.97 - 7.38 (m,7 H) 9.11 (s, 1 H)。
实施例8
1-(4-氟苄基)-3-(3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体AH (250 mg)去保护以产生36.8 mg产物。LC/MSRT = 0.815,0.830 min。(M+H)+ = 385; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.68(m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.34- 2.43 (m, 0 H) 2.54 - 2.73 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 3.17 (s, 5 H) 3.40- 3.55 (m, 3 H) 4.35 (s, 3 H) 6.66 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.53 Hz, 2H) 7.17 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=5.52 Hz, 2 H)。经由SFC在Chiralpak-AS H250 mm × 4.6 mm, 5微米柱上使用30%溶剂B (其中溶剂A = CO2且溶剂B =甲醇中的0.3%DEA)以3 mL/min的总流速洗脱，将产物的一部分(31 mg)分离成单独的非对映异构体。峰1展示3.21 min的RT，峰2展示3.76 min的RT，峰3展示5.47 min的RT，且峰4展示4.38 min的RT。
实施例9a
1-(4-氟苄基)-3-(3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例8的手性分离的第一洗脱非对映异构体峰1。产量4.5 mg。SFC (方法108) RT = 3.21 min。LC/MS RT = 1.866 min。(M+H)+ = 385; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.29-7.33 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.41 (d, J= 14.80 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.77-3.78 (m, 1H), 3.65-3.70 (m,1H), 3.25-3.31 (m, 3H), 2.78 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.23-2.30 (m, 3H), 2.09(q, J = 8.40 Hz, 1H), 1.75-1.78 (m, 2H)。
实施例9b
1-(4-氟苄基)-3-(3-羟基-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例8的手性分离的第二洗脱非对映异构体峰2。产量3.8 mg。SFC (方法108) RT = 3.76 min。LC/MS RT = 1.872 min。(M+H)+ = 385; 1H NMR 400 MHz (CD3OD) δ7.28-7.31 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.51 (d, J =14.80 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.40 Hz, 1H), 3.75-3.76 (m, 1H), 3.64-3.68 (m,1H), 3.23-3.28 (m, 3H), 2.88 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.20-2.32(m, 3H), 1.74-1.76 (m, 1H)。
实施例9c
1-(4-氟苄基)-3-(3-羟基-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例8的手性分离的第三洗脱非对映异构体峰3。产量3.3 mg。SFC (方法108) RT = 5.47 min。LC/MS RT = 1.866 min。(M+H)+ = 385; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.30-7.33 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.54 (d, J= 14.80 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 4.40 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 2.99-3.01 (m, 2H), 2.30-2.49 (m, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.77-1.80 (m, 2H)。
实施例9d
1-(4-氟苄基)-3-(3-羟基-4-(4-羟苯基-)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例8的手性分离的第四洗脱非对映异构体峰4。产量3.0 mg。SFC (方法108) RT = 4.38 min。LC/MS RT = 1.869 min。(M+H)+ = 385; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.28-7.31 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.52 (d, J= 14.80 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 4.40 Hz, 1H), 3.68(t, J = 18.00 Hz, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 2.98 (t, J = 14.00 Hz, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.29 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 2.07 (q, J = 8.40 Hz, 1H), 1.75-1.79(m, 2H)。
实施例10
1-(3,4-二氟苄基)-3-(3-(4-羟苯基)氮杂环丁-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体Q (150 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生95 mg产物。LC/MS RT = 1.245 min。(M+H)+ = 359; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.71 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 3.08 -3.26 (m, 9 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H) 4.36 (d, J=10.04 Hz,2 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H)7.22 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 1 H) 8.90 - 9.52 (m, 1 H)。
实施例11
1-(4-氟苄基)-3-(3-(4-羟苯基)氮杂环丁-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体R (160 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生84 mg产物。LC/MS RT = 1.182 min。(M+H)+ = 341; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.71 (m, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 3.08 -3.27 (m, 6 H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 3.62 - 3.75 (m, 2 H) 4.35 (d, J=11.55 Hz,2 H) 6.67 - 6.77 (m, 2 H) 7.11 - 7.22 (m, 4 H) 7.27 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 2H) 9.21 (s, 1 H)。
实施例12
1-苄基-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体A (1000 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生290 mg产物。LC/MS RT = 1.394 min。(M+H)+ = 351。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-1.72 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, 3H), 2.30-2.37(m, 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 3.15-3.31 (m, 4H), 4.39 (q, J = 50.00 Hz, 3H),6.68 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.22-7.38 (m, 8H), 9.13(s, 1H)。经由SFC在Chiralpak-IA 250 mm × 4.6 mm, 5微米柱上使用30%溶剂B (其中溶剂A = CO2且溶剂B =甲醇中的0.3% DEA)以3 mL/min的总流速洗脱，将大部分产物(250mg)分离成单独的对映异构体。峰1展示5.84 min的RT且峰2展示8.33 min的RT。
实施例13a
(S)-1-苄基-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自化合物12的手性分离的第一洗脱对映异构体峰1。产量88 mg。LC/MS RT =1.780 min。(M+H)+ = 351.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.74 - 1.84 (m, 4 H)2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.47 (td, J=10.79, 4.52 Hz, 2 H)2.76 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.64 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.60 (m, 2 H) 6.67 -6.76 (m, 2 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 - 7.40 (m, 5 H)。
实施例13b
(R)-1-苄基-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自化合物12的手性分离的第二洗脱对映异构体峰2。产量96 mg。LC/MS RT =1.783 min。(M+H)+ = 351.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 4 H)2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H) 2.76 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.14 - 3.30 (m, 2 H) 3.64 (t,J=9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.58 (m, 2 H) 6.69 - 6.75 (m, 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 2H) 7.25 - 7.39 (m, 5 H)。
实施例14
1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体K (200 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生2 mg产物。LC/MS RT = 1.677 min。(M+H)+ = 399.0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.72 (m, 4 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.02- 2.11 (m, 1 H) 2.31 (s, 6 H) 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 2.99 - 3.06 (m, 1 H) 3.10- 3.21 (m, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 4.28 - 4.41 (m, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 2H) 7.01 (s, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 9.08 - 9.15 (m, 1H)。
实施例15
1-(4-氯-3-氟苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体J (200 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生15 mg产物。LC/MS RT = 1.575 min。(M+H)+ = 403.0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.60 (m, 3 H) 1.64 - 1.73 (m, 3 H) 1.87- 1.97 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 2.28 - 2.39 (m, 3 H) 2.64 - 2.72 (m, 2H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 3.03 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 3.12 - 3.22 (m, 3 H) 3.49(t, J=8.53 Hz, 2 H) 4.31 - 4.48 (m, 3 H) 6.64 - 6.72 (m, 3 H) 7.02 (d, J=8.53Hz, 3 H) 7.10 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 2 H) 7.26 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 2 H)7.57 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 9.12 (br. s., 1 H)。
实施例16
1-苄基-3-(3-(4-羟苯基)氮杂环丁-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体L (150 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生40 mg产物。LC/MS RT = 1.154 min。(M+H)+ = 323.0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H)3.11 - 3.25 (m, 4 H) 3.51 (t, J=7.37 Hz, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 2 H) 4.28 -4.44 (m, 2 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.13 - 7.38 (m, 7 H) 9.23 (br. s., 1 H)。
实施例17
1-(4-氯苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体C (150 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生24 mg产物。LC/MS RT = 1.576 min。(M+H)+ = 385; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.73 (m, 1 H) 2.19 - 2.33 (m, 2 H) 2.62(d, J=7.93 Hz, 4 H) 2.77 (d, J=18.51 Hz, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 3 H) 3.40 -3.46 (m, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 6.63 - 6.77 (m, 2 H) 7.00 (d, J=8.69 Hz, 2 H)7.15 - 7.26 (m, 2 H) 7.33 - 7.49 (m, 2 H) 9.03 - 9.34 (m, 1 H)。经由SFC在Chiralpak-IA 250 mm × 4.6 mm, 5微米柱上使用30%溶剂B (其中溶剂A = CO2且溶剂B=甲醇中的0.3% DEA)以3 mL/min的总流速洗脱，将外消旋产物分离成单独的对映异构体。峰1展示5.94 min的RT且峰2展示10.59 min的RT。
实施例18a
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自化合物17的手性分离的第一洗脱对映异构体峰1。产量3.9 mg。LC/MS RT =2.315 min。(M+H)+ = 385.0; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.68 - 1.85 (m, 4 H)1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 2.70 - 2.79(m, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 4.37- 4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 - 7.13 (m,2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (s, 2 H)。
实施例18b
(R)-1-(4-氯苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自化合物17的手性分离的第二洗脱对映异构体峰2。产量4.7 mg。LC/MS RT =2.350 min。(M+H)+ = 385.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.68 - 1.85 (m, 4 H)1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 2.70 - 2.79(m, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 4.37- 4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 - 7.13 (m,2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (s, 2 H)。
实施例19
1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体D (120 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生18 mg产物。LC/MS RT = 1.552 min。(M+H)+ = 383.0;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.92 (m, 4 H) 2.21 (d, J=1.13 Hz, 4 H)2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.68 - 2.86 (m, 1 H) 2.97 - 3.18 (m, 2 H) 3.41 - 3.65(m, 1 H) 4.21 - 4.48 (m, 2 H) 6.56 - 6.74 (m, 2 H) 6.89 - 7.11 (m, 4 H) 7.21- 7.35 (m, 1 H)。
实施例20
1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-(3-(4-羟苯基)氮杂环丁-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体AI (120 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生35 mg产物。LC/MS RT = 1.400 min。(M+H)+ = 355.0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.21(d, J=2.01 Hz, 3 H) 3.06 - 3.15 (m, 2 H) 3.22 - 3.33 (m, 2 H) 3.51 (s, 2 H)3.62 - 3.76 (m, 3 H) 4.33 (d, J=14.56 Hz, 2 H) 6.61 - 6.77 (m, 2 H) 6.87 -7.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 2 H) 7.25 (s, 1 H)。经由SFC在Chiralpak-IA 250 mm× 4.6 mm, 5微米柱上使用40%溶剂B (其中溶剂A = CO2且溶剂B =甲醇中的0.3% DEA)以4 mL/min的总流速洗脱，将产物的一部分(25 mg)分离成单独的对映异构体。峰1展示1.81min的RT且峰2展示2.38 min的RT。
实施例21a
(R)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-(3-(4-羟苯基)氮杂环丁-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例20的手性分离的第一洗脱对映异构体峰1。产量5.6 mg。LC/MS RT =2.056 min。(M+H)+ = 355.0; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.65 - 1.82 (m, 1 H)2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 3.29 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.71(s, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (d, J=17.07 Hz, 2 H)6.65 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H)。
实施例21b
(S)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-(3-(4-羟苯基)氮杂环丁-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例20的手性分离的第二洗脱对映异构体峰2。产量4.1 mg。LC/MS RT =2.043 min。(M+H)+ = 355.0; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.65 - 1.82 (m, 1 H)2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 3.29 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.71(s, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (d, J=17.07 Hz, 2 H)6.65 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H)。
实施例22
3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体F (1000 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生98 mg产物。LC/MS RT = 1.544 min。(M+H)+ = 365; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.81 (m, 4 H) 1.84 - 2.16 (m, 2 H) 2.28(s, 5 H) 2.60 - 2.88 (m, 2 H) 2.95 - 3.25 (m, 3 H) 3.40 - 3.55 (m, 1 H) 4.21- 4.46 (m, 2 H) 6.62 - 7.18 (m, 8 H) 9.12 (br. s., 1 H)。经由SFC在Chiralpak-IA250 mm × 4.6 mm, 5微米柱上使用30%溶剂B (其中溶剂A = CO2且溶剂B =甲醇中的0.3%DEA)以3 mL/min的总流速洗脱，将外消旋物分离成单独的对映异构体。峰1展示6.67 min的RT且峰2展示9.74 min的RT。
实施例23a
(S)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例22的手性分离的第一洗脱对映异构体峰1。产量6 mg。LC/MS RT =1.849 min。(M+H)+ = 365.2 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.79 (ddd, J=9.91,6.15, 4.02 Hz, 4 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H)2.46 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 2.75 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 3.10 -3.30 (m, 3 H) 3.62 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.31 - 4.55 (m, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 2H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.17 (br. s., 0 H)。
实施例23b
(R)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例22的手性分离的第二洗脱对映异构体峰2。产量34 mg。LC/MS RT =1.841 min。(M+H)+ = 365.2 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.66 - 1.84 (m, 4 H)2.01 - 2.21 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 2.73 (br. s., 1 H)2.86 (br. s., 1 H) 3.06 - 3.28 (m, 3 H) 3.30 - 3.33 (m, 1 H) 3.60 (s, 1 H)4.30 - 4.53 (m, 2 H) 6.72 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.10 -7.22 (m, 4 H)。
实施例24
1-(4-羟基苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
步骤A. 1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
用氮气冲洗1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯烷-2-酮(G) (400 mg, 1.02 mmol)、MeOH (4 ml)及乙醇(8 ml)的混合物，然后添加10% Pd/C (108 mg)。然后在室温及25 psi氢压力下将混合物搅拌过夜。经由过滤通过Celite来去除催化剂并在真空下浓缩滤液。产量：400 mg。LCMS (方法F) RT 2.36 min, m/z 395.2 (MH+)。
步骤B. 1-(4-羟基苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对步骤A的产物去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生60 mg实施例24的标题化合物。LC/MS RT = 1.012 min。(M+H)+= 367.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 - 1.61 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 2H) 1.91 (s, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.23 - 2.41 (m, 2 H) 2.60 - 2.80 (m, 2H) 3.08 (s, 3 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.91 (s, 1 H) 4.20 - 4.34 (m, 2 H) 6.60- 6.77 (m, 4 H) 7.02 (d, J=8.03 Hz, 4 H) 9.10 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H)。经由SFC在Chiralpak-IA 250 mm × 4.6 mm, 5微米柱上使用30%溶剂B (其中溶剂A = CO2且溶剂B =甲醇中的0.3% DEA)以3 mL/min的总流速洗脱，将产物的一部分(50 mg)分离成单独的对映异构体。峰1展示5.12 min的RT且峰2展示6.47 min的RT。
实施例25a
(S)-1-(4-羟基苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例24的手性分离的第一洗脱对映异构体峰1。产量18 mg。LC/MS RT =1.546 min。(M+H)+ = 367.2 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.66 - 1.83 (m, 4 H)1.96 - 2.21 (m, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 2.73 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H)2.83 - 2.95 (m, 1 H) 3.08 - 3.31 (m, 3 H) 3.60 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.23 -4.46 (m, 2 H) 6.65 - 6.82 (m, 4 H) 7.00 - 7.17 (m, 4 H)。
实施例25b
(R)-1-(4-羟基苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例24的手性分离的第二洗脱对映异构体峰2。产量20 mg。LC/MS RT =1.544 min。(M+H)+ = 367.2 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.66 - 1.84 (m, 4 H)1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 2.74 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.89 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 3.08 - 3.30 (m, 3 H) 3.60 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.23 - 4.35 (m, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H) 6.67 - 6.80 (m, 4 H)7.02 - 7.17 (m, 4 H)。
实施例26
1-(3,4-二甲基苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体H (200 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生21 mg产物。LC/MS RT = 1.669 min。(M+H)+ = 379.01H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.62 (m, 2 H) 1.90 (d, J=13.05 Hz, 3 H)2.03 - 2.13 (m, 1 H) 2.65 - 2.81 (m, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 (s, 2 H)3.45 (s, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 4.20 - 4.41 (m, 2 H) 4.74 (s, 1 H) 6.84 - 6.95(m, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 3 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.49 (dd, J=8.28, 1.25 Hz,2 H)。
实施例27
3-(3-(4-羟苯基)氮杂环丁-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体I (110 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生44 mg产物。LC/MS RT = 1.341 min。(M+H)+ = 337.01H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.29 (s, 3H) 3.11 (d, J=1.51 Hz, 3 H) 3.23 (s, 2 H) 3.46 - 3.53 (m, 1 H) 3.61 - 3.75(m, 2 H) 4.31 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 6.65 - 6.75 (m, 2 H) 7.05 - 7.20 (m, 6 H)9.19 - 9.27 (m, 1 H)。经由SFC在Lux Cellulose 2 250 mm × 4.6 mm, 5微米柱上使用40%溶剂B (其中溶剂A = CO2且溶剂B =甲醇中的0.3% DEA)以3 mL/min的总流速洗脱，将产物的一部分(34 mg)分离成单独的对映异构体。峰1展示4.65 min的RT且峰2展示3.54min的RT。
实施例28a
(S)-3-(3-(4-羟苯基)氮杂环丁-1-基)-1-(4-甲基苄基-)吡咯烷-2-酮.
来自实施例27的手性分离的第一洗脱对映异构体峰1。产量8 mg。LC/MS RT =1.683 min。(M+H)+ = 337.2 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.68 - 1.81 (m, 1 H)2.18 - 2.24 (m, 1 H) 2.33 (s, 4 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 3.66 -3.75 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.90 - 4.00 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.03 Hz, 2H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.08 - 7.22 (m, 6 H)。
实施例28b
(R)-3-(3-(4-羟苯基)氮杂环丁-1-基)-1-(4-甲基苄基)-吡咯烷-2-酮.
来自实施例27的手性分离的第二洗脱对映异构体峰2。产量6 mg。LC/MS RT =1.683 min。(M+H)+ = 337.2 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.71 - 1.81 (m, 1 H)2.19 - 2.26 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 3.04 (s, 1 H) 3.15 - 3.26 (m, 1 H) 3.24(s, 2 H) 3.45 - 3.58 (m, 2 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.91- 4.00 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.67 - 6.80 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m,6 H)。
实施例29
1-苄基-3-(4-(4-羟基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体S (200 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生30 mg产物。LC/MS RT = 1.47 min。(M+H)+ = 365.2 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.67 (m, 4 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 2.01 -2.13 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.27 - 2.39 (m, 1 H) 2.67 - 2.82 (m, 1H) 2.99 -3.07 (m, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 1 H) 3.43 - 3.54 (m, 2 H) 4.29 - 4.47 (m, 2 H)6.53 (s, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H)7.35 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 8.98 (s, 1 H)。
实施例30
1-苄基-3-(4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体T (200 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生38 mg产物。LC/MS RT = 1.46 min。(M+H)+ = 369 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.60 (m, 2 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.89 -1.97 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.23 - 2.43 (m, 2 H) 2.64 - 2.73 (m, 1 H)2.76 - 2.82 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.09 - 3.22 (m, 2 H) 3.48 (s, 2H)4.35 (s, 1 H) 4.28 - 4.37 (s, 1 H) 6.80 - 6.89 (m, 2 H) 6.94 - 7.03 (m, 1 H)7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.34 (d, J=7.53 Hz, 2 H)。
实施例31
1-(4-氟苄基)-3-(3-(4-羟苯基)氮杂环庚-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体V (120 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生19 mg产物。LC/MS RT = 1.56 min。(M+H)+ = 383; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.85 (m, 6 H) 2.02 - 2.19 (m, 1 H) 2.59 -2.84 (m, 4 H) 2.93 - 3.12 (m, 3 H) 3.51 - 3.66 (m, 1 H) 4.20 - 4.43 (m, 2 H)6.59 - 6.72 (m, 2 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.25(m, 2 H) 8.98 - 9.15 (m, 1 H)。
实施例32
3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体W (220 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生41 mg产物。LC/MS RT = 1.45 min。(M+H)+ = 365.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.00 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 1.62 (t, J = 46.00Hz, 2H), 1.68 (d, J = 1.20 Hz, 2H), 1.97-2.19 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, 2H),2.78 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 2.89-3.19 (m, 2H), 3.31 (d, J = 3.60 Hz, 1H),3.38-3.45 (m, 2H), 3.47-3.61 (m, 3H), 5.28 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.65-6.68(m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H)。经由SFC在Chiralpak-IA 250 mm × 4.6 mm, 5微米柱上使用40%溶剂B (其中溶剂A = CO2且溶剂B=甲醇中的0.3% DEA)以4 mL/min的总流速洗脱，将产物的一部分(34 mg)分离成单独的非对映异构体。峰1展示2.70 min的RT且峰2展示4.03 min的RT。
实施例33a
(S)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例32的手性分离的第一洗脱非对映异构体峰1。产量6 mg。LC/MS RT =2.28 min。(M+H)+ = 365.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (d, J=7.2, 3H),1.50-1.56 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.30-2.33(m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H),3.21 (m, 1H), 3.45 (t, J=8.8, 1H), 5.25 (d, J=7.2, 1H), 6.67 (dd, J=2, 6.8,2H), 7.01 (d, J=8.4, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 9.1 (s, 1H)。
实施例33b
(R)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮.
来自实施例32的手性分离的第二洗脱非对映异构体峰2。产量8 mg。LC/MS RT =2.29 min。(M+H)+ = 365.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (d, J = 7.20 Hz,3H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.02-2.19 (m,1H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.97-3.15 (m,1H), 3.60 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 2.00, 6.80Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H),9.10 (s, 1H)。
实施例34
1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体Y (280 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生7 mg产物。LC/MS RT = 1.52 min。(M+H)+ = 377; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56-1.59 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.83-2.11(m, 3H), 2.33-2.50 (m, 3H), 2.77-3.04 (m, 6H), 3.11-3.18 (m, 4H), 3.49 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.00, 6.60 Hz, 2H),7.01-7.04 (m, 3H), 7.20-7.29 (m, 3H)。
实施例35
1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羟苯基)氮杂环庚-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体AA (110 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生25 mg产物。LC/MS RT = 1.50 min。(M+H)+ = 383; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67-1.81 (m, 7H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.65-2.70(m, 3H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.58-3.61(m, 2H), 4.35 (t, J = 3.20 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 3.60, 6.40 Hz, 2H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H)。
实施例36
3-(4-(4-羟苯基)氮杂环庚-1-基)-1-(4-甲基苄基)-吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体AB (100 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生14 mg产物。LC/MS RT = 1.60 min。(M+H)+ = 379.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50-89.00 (m, 7H), 2.13 (s, 1H), 2.28 (s,3H), 2.71 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 4.35 (d, J =14.00 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.14 (t,J = 12.00 Hz, 5H), 9.06 (s, 1H)。
实施例37
1-苄基-3-(4-(4-羟苯基)氮杂环庚-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用实施例1中的条件对中间体AC (90 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生15 mg产物。LC/MS RT = 1.44 min。(M+H)+ = 365.2 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.85 (m, 8H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.66-2.71(m, 3H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.96-3.15 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 3H), 3.61 (t, J= 4.00 Hz, 3H), 4.37 (t, J = 7.20 Hz, 4H), 6.65 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 2H),6.98 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.20-7.33 (m, 3H), 7.35-7.37 (m, 2H)。
实施例38
4-(4-羟苯基)-1'-(4-甲基苄基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮.
步骤A. 4-(4-甲氧基苯基)-1'-(4-甲基苄基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮.
如实施例24中氢化中间体AD (130 mg)以产生130 mg 4-(4-甲氧基苯基)-1'-(4-甲基苄基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮。LCMS (方法) RT 1.08 min, m/z 393.6 (MH+)。
步骤B. 4-(4-羟苯基)-1'-(4-甲基苄基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮.
使用实施例1中的条件对中间体(4-(4-甲氧基苯基)-1'-(4-甲基苄基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮) (130 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生28 mg实施例38的标题化合物。LC/MS RT = 1.42 min。(M+H)+ = 379.2 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 - 2.07 (m, 6 H) 2.29 (s, 5 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H)3.10 - 3.31 (m, 7 H) 4.26 - 4.37 (m, 1 H) 4.46 (s, 1 H) 4.57 - 4.70 (m, 1 H)6.73 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.18 (s, 4 H) 9.16 - 9.34(s, 1 H) 9.56 - 9.72,( s, 1 H)。
实施例39
1'-(3-氟-4-甲基苄基)-4-(4-羟苯基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮.
步骤A. 1'-(3-氟-4-甲基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮.
如实施例24中氢化中间体AE (100 mg)以产生约100 mg作为与未反应起始材料的2:1混合物的粗1'-(3-氟-4-甲基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮。LCMS(方法) RT 1.12 min, m/z 411.3 (MH+), 1.16 min, m/z 409.2 (MH+ - H2)。
步骤B. 1'-(3-氟-4-甲基苄基)-4-(4-羟苯基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮.
使用实施例1中的条件对中间体1'-(3-氟-4-甲基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮(100 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生25 mg实施例39的标题化合物。LC/MS RT = 1.52 min。(M+H)+ = 399 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.91 (m, 8 H) 2.12 - 2.26 (m, 3 H) 2.29 -2.49 (m, 2 H) 2.75 - 2.93 (m, 2 H) 2.98 - 3.27 (m, 4 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H)6.59 - 6.75 (m, 2 H) 6.92 - 7.07 (m, 4 H) 7.19 - 7.31 (m, 1 H) 9.00 - 9.20(m, 1 H)。
实施例40
1'-苄基-4-(4-羟苯基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮.
步骤A. 1'-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮.
如实施例24中氢化中间体AF (100 mg)以产生约100 mg粗1'-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮。LCMS (方法) RT 0.79 min, m/z 379.6 (MH+)
步骤B. 1'-苄基-4-(4-羟苯基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮.
如实施例1中对步骤A的粗1'-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生75 mg实施例40的标题化合物。LC/MS RT = 1.27 min。(M+H)+ = 365.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46- 1.60 (m, 2 H) 1.63 - 1.90 (m, 5 H) 2.31 - 2.48 (m, 2 H) 2.80 - 2.91 (m, 2H) 3.18 (s, 6 H) 4.43 - 4.61 (m, 2 H) 6.68 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 3 H) 7.34 (d, J=7.53 Hz, 2 H)。经由SFC在Chiralpak-OD-H 250 mm × 4.6 mm, 5微米柱上使用30%溶剂B (其中溶剂A = CO2且溶剂B =甲醇中的0.3% DEA)以3 mL/min的总流速洗脱，将一部分(63 mg)分离成单独的对映异构体。峰1展示4.50 min的RT且峰2展示5.86 min的RT。
实施例41a
1'-苄基-4-(4-羟苯基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮.
来自实施例40的手性分离的第一洗脱对映异构体峰1。产量11 mg。LC/MS RT =1.94 min。(M+H)+ = 365.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 - 1.59 (m, 2 H)1.61 - 1.73 (m, 3 H) 1.85 (s, 3 H) 2.50 (br. s, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H)3.02 - 3.29 (m, 3H) 4.47 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 6.67 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02(d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.19 - 7.40 (m, 5 H) 8.87 - 9.09 (m, 1 H)。
实施例41b
1'-苄基-4-(4-羟苯基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮.
来自实施例40的手性分离的第二洗脱对映异构体峰2。产量7 mg。LC/MS RT =1.94 min。(M+H)+ = 365.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (br. s., 2 H)1.65 (d, J=10.95 Hz, 3 H) 1.82 (d, J=15.11 Hz, 3 H) 2.44 (br. s., 2 H) 2.85(br. s., 2 H) 3.02 - 3.20 (m, 3 H) 3.25 (dd, J=9.82, 6.04 Hz, 2 H) 4.35 -4.50 (m, 1 H) 4.52 - 4.67 (m, 1 H) 6.57 - 6.72 (m, 2 H) 6.94 - 7.08 (m, 2 H)7.18 - 7.31 (m, 3 H) 7.34-7.36 ( 2 , m) , 8.89 - 9.24 (m, 1 H)。
实施例42
1'-(4-氯苄基)-3-(4-羟苯基)-[1,3'-联哌啶]-2'-酮.
使用实施例1中的条件对中间体AG (120 mg)去保护以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法B)纯化该粗产物，以产生一对外消旋非对映异构体(来自两个可能的对)。产量19 mg。LC/MS RT = 1.56 min。(M+H)+ = 399 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 -1.72 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 3 H) 1.93 - 2.08 (m, 3 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H)3.05 - 3.20 (m, 3 H) 3.22 - 3.38 (m, 5 H) 4.17 - 4.31 (m, 1 H) 4.44 - 4.54(m, 1 H) 4.58 - 4.71 (m, 1 H) 6.67 - 6.78 (m, 2 H) 7.01 - 7.14 (m, 2 H) 7.24- 7.38 (m, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 2 H) 9.23 - 9.41 (m, 1 H) 9.60 - 9.76 (m, 1H)。
实施例43
(R)-1-(3,4-二羟基苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
步骤A. (R)-(1-((3,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯.
向(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(2 g, 12 mmol)在DCM (20 mL)中的0℃溶液依序添加(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(甲硫基)丁酸(3.28 g, 13.2 mmol)、PyBOP (6.85 g,13.2 mmol)及DIPEA (4.18 mL, 23.92 mmol)。搅拌反应混合物且经2 h暖热至环境温度。然后通过添加水淬灭反应物并用100 mL DCM将混合物萃取两次。用50 mL水、50 mL盐水洗涤有机部分，且分离层。经硫酸钠干燥有机部分，过滤并蒸发。经由硅胶色谱法使用30%乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化残余物。产生3.5 gms (R)-(1-((3,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS (方法F) RT 2.3 min, m/z 399.2 (MH+);1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 1.41 (s, 9H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.07 (s, 3H),2.10-2.14 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 4.25-4.27 (br s, 1H),4.33-4.42 (m, 2H), 5.16 (br s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 6.80 (s, 3H)。
步骤B. (R)-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氧代丁基)二甲基碘化锍.
将(R)-(1-((3,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2 g, 5 mmol)及碘甲烷(24 ml, 381 mmol)的混合物在室温搅拌48 hr。然后蒸发掉溶剂且将残余物用醚磨碎并在高真空下干燥。产量2 g。LCMS (方法J) RT 0.64 min, m/z413.1 (M+); 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 1.40 (s, 9H), 2.08-2.21 (br s, 1H),2.55-2.70 (br s, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.70-3.80 (br s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.45-4.55 (br s, 1H), 6.07 (d, J=6.8,1H) 6.79 (d, J=8, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)。粗反应产物直接用于下一步骤中。
步骤C. (R)-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯.
向(R)-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((3,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-氧代丁基)二甲基碘化锍盐(2 g, 3.7 mmol)在THF (50 mL)中的0℃溶液逐滴添加LHMDS (3.7 mL,3.7 mmol)。将反应物在0℃下再搅拌2 hr。然后添加饱和氯化铵溶液及水。用100 mL乙酸乙酯萃取混合物。分离层，且用水及盐水洗涤有机部分。然后经硫酸钠干燥，过滤，且蒸发。经由硅胶色谱法使用50%乙酸乙酯/石油醚纯化残余物。产生0.8 gms (R)-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS (方法P) RT 0.82 min, m/z 351.2(MH+); 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 1.45 (s, 9H), 1.78-1.86 (m, 1H), 2.57-2.60(br s, 1H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.12-4.25 (br s, 1H), 4.40 (m,2H), 5.14 (br s, 1H), 6.75-6.82 (m, 3H)。
步骤D. (R)-3-氨基-1-(3,4-二甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮.
向(R)-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.7 g, 2mmol)在二氧杂环己烷(2 mL)中的0℃溶液逐滴添加HCl (1 mL, 12 mmol)。伴随搅拌经2 h将溶液暖热至室温。然后在真空下浓缩且将残余物用二乙醚磨碎。产生400 mg粗(R)-3-氨基-1-(3,4-二甲氧基苄基)-吡咯烷-2-酮。LCMS (方法J) RT 0.5 min, m/z 251.1 (MH+),1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 2.48 (br s, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H),3.8-3.95 (m, 6H), 4.4 (br s, 3H), 6.76 (br s, 3 H), 8.81 (br s, 3H)。
步骤E. (R)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
向(R)-3-氨基-1-(3,4-二甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮(0.4 g, 1.6 mmol)在乙腈(10 mL)中的溶液添加二甲磺酸2-(4-甲氧基苯基)丙-1,3-二基酯(0.8 g, 1.8 mmol) (如GAG Sulyok等人; J Med Chem 2001, 44, 1938-1950及N Rios-Lombardia等人，J Org Chem2011, 76, 5709-5718中所制备)及DIPEA (0.84 mL, 4.8 mmol)。在100℃下将反应混合物加热过夜。然后在真空中浓缩混合物，用水稀释，且用100 mL乙酸乙酯萃取。用水及盐水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。过滤掉干燥剂，在真空下去除溶剂，且经由硅胶色谱法使用20%乙酸乙酯/石油醚纯化残余物，以产生200 mg (R)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮。LCMS (方法J) RT 0.71 min, m/z 425.2 (MH+), 1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 1.82-1.89 (m, 4H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.44-2.51(m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.34 (d, J=14, 1H), 4.51 (d, J=14, 1H),6.81 (s, 3H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.14-7.14 (m, 2H)。
步骤F. (R)-1-(3,4-二羟基苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
向(R)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(0.03 g, 0.07 mmol)在DCM (5 mL)中的0℃溶液逐滴添加三溴化硼(0.07 mL, 0.07mmol)。伴随搅拌经3 h将溶液暖热至室温。然后通过添加饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)淬灭反应物。然后用DCM (100 mL)萃取混合物且用水(50 mL)及盐水(50 mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机部分，过滤，并在真空下浓缩。使残余物经历制备型HPLC (方法B)以产生5.6 mg实施例43的浅黄色固体状标题化合物。LCMS (方法N) RT 0.93 min (99% AP) m/z 383.0 (MH+);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.45-1.65 (m,4H), 1.66-1.75 (m,1H),1.88-1.92 (m,1H), 2.32-2.36 (m,2H), 2.67-2.68 (m,2H),3.04-3.31 (m,3H),4.06-4.25(m,2H),6.46-6.49 (m,1H), 6.60-6.68 (m,4H), 7.00-7.03 (m,2H), 8.79 (s,1H), 8.89 (s,1H), 9.11 (s,1H)。
实施例44 (对映异构体-1及对映异构体-2)
1-(4-氟苄基)-3-(顺式-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
E-1及E-2，未确定立体化学
步骤A. (±)-相对-(3S,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-(4-硝基苯甲酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在Ar气氛下，将偶氮二甲酸二乙酯(12.9 mL, 81 mmol 40%甲苯溶液)、三苯基膦(22 mL, 83 mmol)、4-硝基苯甲酸(6.97 g, 42 mmol)及200 mL四氢呋喃的混合物搅拌10min。然后添加4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例56、步骤D，8 g,20.9 mmol)在四氢呋喃(100 mL)中的溶液，且在室温下将所得混合物搅拌过夜。然后用水稀释该混合物且用50 mL乙酸乙酯萃取两次。经Na2SO4干燥合并的有机部分，过滤，并蒸发至干燥。经由硅胶色谱法(750 gm柱，使用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化残余物，以产生6gms (±)-相对-(3S,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-(4-硝基苯甲酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS (方法F) RT 2.68 min (87% AP), m/z 476.8 (MH+-叔丁基)。
步骤B. (±)-相对-(3S,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯.
向KOH (5.06 g, 90 mmol)、水(60 ml)及四氢呋喃(200 ml)的悬浮液添加4-(4-(苄氧基)苯基)-3-((4-硝基苯甲酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6 g, 11.3 mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后用200 mL水稀释该混合物且用200 mL乙酸乙酯萃取两次。用1.5 N HCl溶液洗涤有机层，且然后经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。粗产物4 g(±)-相对-(3S,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS (方法F) RT 2.44 min (95% AP), m/z 382 (M-H) (负离子模式);1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.29-7.44 (m, 5H), 7.71 (d, J=8.4, 2H), 6.91(d, J=8.4, 2H),5.06 (s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 3.80-4.20 (m, 2H), 3.70 (br s,1H), 2.60-3.05 (m, 3H), 1.95-2.20 (m, 1H), 1.35 (s, 9 H)。
步骤C. (±)-相对-(3S,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)哌啶-3-醇盐酸盐.
向4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100 mg, 0.26 mmol)在10mL二乙醚中的溶液添加二氧杂环己烷中的4 M HCl (1.3 mL, 5.2 mmol)，且在室温下将所得混合物搅拌过夜。蒸发掉溶剂并将残余物用醚磨碎。产量80 mg (88%), LCMS (方法J)RT 0.73 min (92% AP), m/z 284.2 (MH+), 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.30-7.45 (m, 5H), 7.27 (d, J=8.4, 2H), 6.97 (d, J=8.7, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.09(s, 1H), 3.44 (d, J=12.6, 2H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 2.95 (d,J=12.6, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H), 1.82 (d, J=13.2, 1H)。
步骤D. (±)-相对-3-((3S,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮.
向(±)-相对-(3S,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)哌啶-3-醇，HCl (260 mg, 0.81mmol)、3-溴-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮(442 mg, 1.63 mmol，中间体3)及DMF (3 mL)的混合物添加三乙胺(0.57 mL, 4 mmol)，且在微波中在120℃下将反应混合物加热1小时。冷却反应混合物，用水稀释，并用20 mL乙酸乙酯萃取两次。经Na2SO4干燥合并的有机部分，过滤，并蒸发至干燥。使残余物经历制备型HPLC (方法F)，收集两种外消旋非对映异构体D1 (90mg)及D2 (100 mg)。未确定D1及D2的相对立体化学。D1 (第一洗脱非对映异构体)的数据：LCMS (方法E) RT 2.90 min, m/z 475 (MH+), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47- 7.37 (m, 4 H), 7.36 - 7.25 (m, 3 H), 7.23 - 7.15 (m, 4 H), 6.93 - 6.89 (m,2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.37 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 3.84 (d, J = 7.5 Hz, 1 H),3.72 - 3.66 (m, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.16 (d, J = 19.6 Hz, 2 H), 3.07 - 3.00(m, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 2.80 - 2.74 (m, 1 H), 2.59 - 2.53 (m, 1 H), 2.38 -2.30 (m, 1 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H), 1.88 (s, 1 H), 1.53 - 1.44 (m, 1 H)。D2(第二洗脱非对映异构体)的数据：LCMS (方法E) RT 2.37 min, m/z 475 (MH+), 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 - 7.37 (m, 4 H), 7.35 - 7.25 (m, 3 H), 7.22 -7.16 (m, 4 H), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.44 - 4.30 (m, 2 H),3.99 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.51 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2 H), 2.97 - 2.92 (m, 1 H), 2.85 - 2.80 (m, 2 H), 2.54(br. s., 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.16 - 2.06 (m, 2 H), 1.92 (s, 1 H), 1.48 -1.42 (m, 1 H)。
步骤E. (±)-相对-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4R)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
在压力容器中在125 psi氢压力下，将3-(4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)-吡咯烷-2-酮(来自步骤E的D2，85 mg, 0.18 mmol)、甲醇(5 mL)及38mg 10% Pd/C的混合物搅拌过夜。经由过滤通过Celite去除催化剂且将滤液蒸发至干燥，以产生70 mg外消旋1-(4-氟苄基)-3-(顺式-3-羟基-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮。LCMS (方法J) RT = 0.63 (52% AP), 0.66 (31% AP) min, m/z 385.4 (MH+); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27-7.28 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4, 2H), 6.45 (d, J=8.4, 2H), 4.39 (d, J=15, 1H), 4.32 (d, J=15, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.01 (m, 1H),2.85-2.88 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.46 (d, J=12, 1H)。未确定完整相对立体化学。
步骤F. 1-(4-氟苄基)-3-(顺式-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
经由SFC (方法C-3)将来自步骤E的产物1-(4-氟苄基)-3-(3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(70 mg, 0.182 mmol)分离成两种对映异构体，实施例44 E-1 (12mg)及E-2 (10 mg)。经由制备型HPLC (方法B)再纯化E-1。未确定绝对构型。E-1的数据：LCMS (方法N) RT 1.34 min (99% AP), m/z 385.0 (MH+)，手性SFC (方法C-3) RT 3.2min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.35 (m, 3 H)2.50 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.91 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.22 - 3.30(m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.51 - 4.60(m, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 4 H) 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz,2 H)。E-2的数据：LCMS (方法F) RT 1.97 min (95% AP), m/z 385.0 (MH+)，手性SFC (方法C-3) RT 7.4 min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 -2.35 (m, 3 H) 2.50 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.91 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H)3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H)4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 4 H) 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H)。
实施例45 (峰-1、峰-2、峰-3、峰-4)
(S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡 咯烷-2-酮及(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄 基)吡咯烷-2-酮
(S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡 咯烷-2-酮及(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄 基)吡咯烷-2-酮
步骤A. 4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在0℃下，用(3-氟-4-甲氧基苯基)溴化镁溶液(49.7 mL, 24.8 mmol, 0.5 M于四氢呋喃中)处理4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.5 g, 22.6 mmol)在二乙醚(100 mL)中的搅拌溶液。将反应混合物暖热至室温且搅拌12 h。然后用100 mL水稀释该混合物并分离层。用150 mL乙酸乙酯将水层萃取三次，且经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并蒸发。通过硅胶色谱法(120 g柱)、使用石油醚中的30%乙酸乙酯洗脱来纯化残余物，以获得6.5 g透明液体状4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.33 - 1.47 (m, 11 H) 1.52 - 1.61 (m, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 3.03 -3.22 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 6 H) 5.09 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.17 - 7.26(m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H)。
步骤B. 4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐.
在0℃下，向4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.5 g, 20mmol)在1,4-二氧杂环己烷(100 mL)中的搅拌溶液添加50 mL 1M HCl (二氧杂环己烷溶液)，且将混合物暖热至室温并搅拌12 h。然后在减压下去除溶剂。将残余物用乙酸乙酯磨碎，以获得4.5 g固体状粗4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐，该粗固体通过过滤分离且未经进一步纯化即使用。LCMS (方法P) RT 0.57 min, m/z 208 (M+H+); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.37 - 2.61 (m, 2 H) ,3.12 - 3.38 (m, 3 H) 3.80- 3.94 (m, 3 H) 3.95 - 4.12 (m, 2 H) 7.10 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 1H) 7.51 (dd, J=13.05, 2.51 Hz, 1 H) 9.27 - 9.63 (m, 2 H)。
步骤C. 4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯.
在0℃下，向4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(4.5 g, 18.5mmol)及三乙胺(7.7 mL, 55 mmol)在DCM (30 mL)中的搅拌溶液添加5.6 mL (24 mmol)二碳酸二-叔丁酯。将混合物暖热至室温且搅拌12 h。然后用DCM (100 mL)及水(100 mL)稀释该混合物并分离层。用DCM再次萃取水层且用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以获得液体状粗4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6-二氢-吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6 g)，使用80 g硅胶柱、使用17%-30%乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化该粗液体，以获得4.5 g液体状纯产物。LCMS (方法P) RT = 1.21 min, m/z 252 (M+H+ -叔丁基); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.48 (m, 9 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 3.52 (s, 2H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 3.95 - 4.09 (m, 2 H) 6.07 - 6.16 (m, 1 H) 7.06 - 7.17(m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H)。
步骤D. (±)-相对-(3S,4S)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在0℃下，向NaBH4 (0.37 g, 9.8 mmol)在四氢呋喃(50 mL)中的悬浮液添加BF3.OEt2 (1.3 mL, 10 mmol)。将反应混合物暖热至室温并保持1 h，且然后再冷却至0℃。然后添加四氢呋喃(10 mL)中的4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1 g, 3.3 mmol)。经2 h将所得混合物暖热至室温。然后再冷却至0℃，且依序添加水(4mL)、乙醇(4 mL)、30% H2O2 (3 mL, 29.4 mmol)及NaOH溶液(4 mL, 3.25 mmol)，并将最终混合物加热至65℃且保持12 h。将其冷却至室温，并添加50 mL水及200 mL乙酸乙酯。分离层，且用150 mL乙酸乙酯将水层萃取两次。用1N HCl洗涤合并的有机层，随后用盐水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下蒸发，以获得2 g棕色胶状粗(±)-相对-(3S,4S)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。在40 g硅胶柱上使用石油醚中的30%乙酸乙酯洗脱来纯化粗化合物，以获得450 mg液体状纯产物。LCMS (方法P) RT 0.98min, m/z 252 (M+H+-叔丁基), 270 (M+H+-叔丁基-H2O); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.42 (s, 9 H) 1.46 - 1.58 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 2H) 2.62 - 2.77 (m, 1 H) 3.34 - 3.47 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.91 - 4.01 (m, 1H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.82 (s, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 2H)。
步骤E. (±)-相对-(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在-78℃下，用DAST (0.08 mL, 0.6 mmol)逐滴处理反式-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100 mg, 0.31 mmol)在DCM (15 mL)中的搅拌溶液。在-78℃下将所得混合物搅拌90 min。然后用冰水淬灭，暖热至室温，且用DCM (50 mL)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下蒸发，以获得70 mg (±)-相对-(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS (方法P) RT 1.11 ,1.13 min, m/z 313 (M+H+ + CH3CN -叔丁基)。将三批产物(总共约210 mg)合并且使其经历HPLC纯化(方法A)，以产生140 mg (±)-相对-(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.55 - 1.67 (m,1 H) 1.74 - 1.82 (m, 1 H) 2.72 - 2.90 (m, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.89 - 4.03 (m,1 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 4.50 - 4.71 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.18- 7.28 (m, 1 H)。
步骤F. (3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
使来自步骤F的经纯化产物经历手性SFC (方法D)以提供两种单独对映异构体(E-1及E-2)。E-1 (3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的数据：手性HPLC (方法G) RT = 2.45 min, 100% AP; LCMS (方法J) RT = 1.04 min, m/z = 252 (M+H+ -HF, -叔丁基), 272 (M+H+ -叔丁基); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 7.02 -7.11 (m, 3 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 3.87 (s, 3H) 2.76 -2.95 (m,3 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H)。E-2 (3R, 4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的数据：手性HPLC (方法G) RT =2.82 min, 96.9% AP; LCMS (方法J) RT = 1.04 min, m/z = 252 (M+H+ -HF -叔丁基),272 (M+H+ -叔丁基); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 7.05 (m, 3 H) 4.39 - 4.60(m, 2 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 2.76 - 2.94 (m, 3 H) 1.84 - 1.91(m, 1 H) 1.63 - 1.76 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H)。
步骤G. (3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐.
在0℃下，向(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(E-1，来自步骤F的第一洗脱对映异构体，44 mg, 0.134 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3 mL)中的搅拌溶液添加2 mL (8 mmol)在二氧杂环己烷中的4 M HCl，且在室温下将所得混合物搅拌12h。在减压下去除溶剂以提供白色固体状(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐(30 mg)，其未经进一步纯化即使用。LCMS (方法J) RT= 0.60 min, m/z 228.2 (M+H+)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.01 - 7.19 (m, 3 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H) 4.71- 4.83 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 1 H) 3.00- 3.25 (m, 3 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 1.93 - 2.08 (m, 1 H)。
步骤H. 3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
在微波反应器中，将(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐(30 mg,0.11 mmol，来自步骤G)、3-溴-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(54 mg, 0.19 mmol，中间体6)及DIPEA (0.02 mL, 0.11 mmol)在DMF (3 mL)中的混合物加热至120℃并保持90min。将反应混合物冷却至室温且在减压下去除溶剂，以获得60 mg 3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-吡咯烷-2-酮(非对映异构体对)，其未经纯化即用于下一步骤中。LCMS (方法P) RT = 1.12 min, m/z 433 (M+H+)。
步骤I. 3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
在-78℃下，向3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(60 mg, 0.14 mmol，来自步骤H的非对映异构混合物)在10 mLDCM中的搅拌溶液添加2.5 mL三溴化硼(2.5毫摩尔)，且将混合物暖热至室温并搅拌3 h。然后将反应混合物冷却至0℃并用饱和NaHCO3溶液淬灭。然后用DCM稀释混合物且分离有机层并在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗化合物，以产生3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基-苄基)吡咯烷-2-酮(20 mg, 0.047 mmol, 34%产率)(非对映异构体对)。LCMS (方法Q) RT = 1.17 min, m/z 419.0 (M+H+)。
步骤J. (S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮及(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮
经由SFC方法C-6使来自步骤I的产物混合物经历手性分离，以产生两种纯手性产物：实施例45 P-1 (4.1 mg)及实施例45 P-2 (7.3 mg)。P-1 (S)-3-(3S,4S)-(3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的数据：HPLC (方法C) RT =7.09 min (方法D) RT = 7.88 min; LCMS (方法F) RT = 2.1 min, m/z 419 (M+H+)。手性HPLC (方法C-6) RT = 2.87 min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.76 - 1.94 (m,2 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.25 - 2.29 (m, 3 H) 2.39 -2.50 (m, 1 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H)3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.69 - 3.80 (m, 1 H) 4.38 - 4.68 (m, 3 H) 6.81 - 7.04(m, 5 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H)。P-2 (R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的数据：HPLC (方法C) RT = 7.10 min (方法D)RT = 7.88 min; LCMS (方法F) RT = 2.098 min, m/z 419 (M+H+)。手性HPLC (方法C-6)RT = 5.33 min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.72 - 1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.14(m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.23 - 2.29 (m, 3 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.53- 2.72 (m, 2 H) 2.73 - 2.82 (m, 1 H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1H) 3.59 - 3.64 (m, 1 H) 3.69 - 3.76 (m, 1 H) 4.38 - 4.54 (m, 2 H) 4.60 - 4.71(m, 1 H) 6.85 - 7.04 (m, 5 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H)。
步骤K. (3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐。
在0℃下，向(3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38 mg,0.12 mmol, E-2，来自步骤F的第二洗脱对映异构体)在3 mL 1,4-二氧杂环己烷中的搅拌溶液添加2 mL在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl (8 mmol)，且经12 h将混合物暖热至室温。在减压下去除溶剂以获得半固体状(3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐(30mg)，其未经进一步纯化即使用。LCMS (方法K) RT = 0.59 min, m/z 228, m/z 419 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 6.99 - 7.22 (m, 3 H) 4.73 - 4.84 (m, 1 H)3.89 (s, 3 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.00 - 3.25 (m, 3 H)2.09 - 2.26 (m, 1 H) 1.88 - 2.08 (m, 1 H)。
步骤L. 3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
在微波反应器中，将(3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐(30 mg,0.114 mmol，来自步骤K)、3-溴-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(54 mg, 0.189 mmol，中间体6)及DIPEA (0.020 mL, 0.114 mmol)在DMF (3 mL)中的混合物加热至120℃并保持90 min。然后在减压下去除溶剂，以获得60 mg 3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(非对映异构体对)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS (方法P) RT = 1.12 min, m/z 433 (M+H+)。
步骤M. 3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
在-78℃下，向3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(来自步骤L的非对映异构体对，50 mg, 0.12 mmol)在DCM (5mL)中的搅拌溶液添加三溴化硼(2 mL, 2 mmol, 1 M于DCM中)，且在室温下将所得混合物搅拌3 h。蒸发溶剂并使残余物经历制备型HPLC (方法D)，以产生20 mg (0.04 mmol, 37%)3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(非对映异构体对)。LCMS (方法K) RT 1.16 min; m/z 419 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 6.90 - 7.09 (m, 5 H) 4.88 - 4.96 (m, 1 H) 4.49- 4.53 (m, 2 H) ,4.12 -4.25 ( m ,1H),4.35 - 4.42 (m, 1 H) 3.98 - 4.02 (m, 1H) 3.34 - 3.48 (m, 4 H) 3.14 - 3.21 (m, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 2.46 - 2.56(m, 1 H) 2.20 - 2.30 (m, 5 H) 1.98 - 2.12 (m, 1 H)。
步骤N. (S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮及(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
使来自步骤M的产物混合物经历经由SFC (方法C-6)的手性分离以产生两种纯手性产物：实施例45 P-3 (3.6 mg)及实施例45 P-4 (2.2 mg)。P-3 (S)-3-(3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的数据：HPLC (方法C)RT = 7.03 min (方法D) RT = 8.3 min, LCMS (方法F) RT = 2.10 min, m/z 419.2 (M+H+)，手性HPLC (方法C-6) RT = 3.6 min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.73 -1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.24 (m, 2 H) 2.25 - 2.31 (m, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H)2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.47(m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 4.37 - 4.70 (m, 4 H) 6.82 - 7.04 (m, 5 H) 7.18- 7.28 (m, 1 H)。P-4 (R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的数据：HPLC (方法C) RT = 7.05 min (方法D) RT = 8.33min, LCMS (方法F) RT = 2.10 min, m/z 419.2 (M+H+)，手性HPLC (方法C-6) RT =5.44 min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.67 - 1.93 (m, 2 H) 2.01 - 2.13 (m,1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.25 - 2.28 (m, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 1 H) 2.52 -2.72 (m, 2 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 3.09 - 3.18 (m, 1H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H)3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.38 - 4.55 (m, 2 H) 4.58 - 4.70 (m, 1 H) 6.84 - 7.05(m, 5 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H)。
实施例46 (峰-1、峰-2、峰-3、峰-4)
(S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮 及(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
(S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮 及(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
步骤A. (±)-相对-(3S,4S)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇.
在0℃下在氮气气氛下，向四氢硼酸钠(2.7 g, 72 mmol)在THF (200 mL)中的悬浮液逐滴添加三氟化硼乙醚合物(8.8 mL, 70 mmol)，且将所得混合物搅拌30分钟。然后添加溶解于100 mL四氢呋喃中的1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(10 g, 36mmol，来自S. Halazy等人，WO 97/28140 (8/7/97))。将混合物暖热至室温且搅拌2 h。然后通过逐滴添加100 mL水淬灭反应物。然后依序添加100 mL乙醇、100 mL 10%氢氧化钠水溶液及30%过氧化氢(18 mL, 180 mmol)，且在回流温度下将混合物搅拌过夜。然后冷却反应混合物，用饱和氯化铵水溶液(200 mL)稀释，并用乙酸乙酯(500 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下蒸发，以产生(±)-相对-(3S,4S)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(8.5 g, 24.6 mmol, 69%产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS (方法K) RT 1.99min; m/z 298.0 (M+H+)。
步骤B. (±)-相对-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇.
向(±)-相对-(3S,4S)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(9 g, 30 mmol)在甲醇(150 mL)中的溶液添加10% Pd/C (4.8 g)，且在氢气气氛下将反应混合物搅拌过夜。然后经由过滤通过Celite去除催化剂，且在减压下蒸发溶剂，以产生(±)-相对-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(5.1 g, 24.6 mmol, 81%产率)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 4.30(d, J=5.27 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.04 (dd, J=11.58, 4.36 Hz, 1 H)2.86 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=12.09, 2.67 Hz, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 2H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H)。
步骤C. (±)-相对-(3S,4S)-4-(4-(叔丁氧基羰基氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在-10℃下在氮气下，向(±)-相对-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(4.5g, 21.7 mmol)在DCM (150 mL)中的溶液添加三溴化硼在DCM中的1 M溶液(109 mL, 109mmol)。将反应混合物暖热至室温，搅拌2 h，且然后再冷却至0℃，并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(300 mL)淬灭。用250 mL DCM洗涤水层，且然后向其添加200 mL 10% NaOH水溶液，然后添加9.5 g (43.5 mmol)二碳酸二-叔丁酯，并将所得混合物再搅拌2 h。然后用200 mL乙酸乙酯萃取混合物且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发至(±)-相对-(3S,4S)-4-(4-(叔丁氧基羰基氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.5 g, 12 mmol,56%产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS (方法K) RT 2.33 min, m/z 282 (M+H+ -2叔丁基), 370; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.27 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 7.08 (d,J=8.66 Hz, 2 H) 4.85 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 4.13 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=10.48 Hz, 1 H) 3.45 (tt, J=10.27, 5.19 Hz, 1 H) 1.67 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 1.50- 1.59 (m, 1 H) 1.49 (s, 11 H)。
步骤D. (±)-相对-(3S,4S)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
向(±)-相对-(3S,4S)-4-(4-(叔丁氧基羰基氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.5 g, 16.5 mmol)在100 mL甲醇中的溶液添加11.42 g碳酸钾(83 mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌5 h。在减压下去除有机溶剂并将残余物分配在1N HCl (300 mL)与乙酸乙酯(300 mL)之间。分离层且经Na2SO4干燥有机层并在减压下蒸发，以产生(±)-相对-(3S,4S)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5 g, 15 mmol, 92%产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS (方法F) RT 1.85 min, m/z 238 (M+H+ -叔丁基), 279 (M+H+ -叔丁基+CH3CN), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.01 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.66 (d,J=8.53 Hz, 2 H) 4.70 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 4.09 (br. s., 1 H) 3.94 (d, J=11.55Hz, 1 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 1.63(dd, J=13.30, 3.26 Hz, 1 H) 1.44 - 1.52 (m, 1 H) 1.42 (s, 9 H)。
步骤E. (3S,4S)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及(3R,4R)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
使(±)-相对-(3S,4S)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5 g, 17mmol，来自步骤D)经历手性SFC分离(方法C-5)，以产生对映异构体E-1 (1.9 g, 6.48mmol, 38.0%产率)及E-2 (2.4 g, 8.18 mmol, 48.0%产率)。E-1的数据：手性HPLC (方法A5)保留时间3.42 min。E-2的数据：手性HPLC (方法A5)保留时间4.2 min。
步骤F. (3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在室温下，将(3R,4R)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(620 mg, 2.1mmol，来自步骤E的E-2)、碳酸钾(584 mg, 4.2 mmol)及苄基溴(0.25 mL, 2.1 mmol)在DMF(5 mL)中的混合物搅拌16 h。通过蒸发去除溶剂且用50 mL水处理残余物。然后用50 mL氯仿将水性混合物萃取4次。经无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤且蒸发，以产生750 mg(3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化即使用。LCMS (方法F) RT 2.28 min, m/z = 310 (M+H+ -叔丁基-水), 328 (M+H+ -叔丁基)。
步骤G. (3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)哌啶-3-醇盐酸盐.
在室温下，将(3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(750 mg,2 mmol)、二氧杂环己烷(4 mL)及4.9 mL在二氧杂环己烷中的4 M HCl的混合物搅拌2 h。然后将反应物蒸发至干燥，以产生550 mg (3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)哌啶-3-醇盐酸盐，其未经进一步纯化即使用。LCMS (方法J) RT 0.70 min, m/z 284 (M+H+)。
步骤H. 3-((3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
将3-溴-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(中间体2, 220 mg, 0.82 mmol)、(3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)哌啶-3-醇盐酸盐(262 mg, 0.82 mmol，来自步骤G)及三乙胺(11 mL,8.2 mmol)的混合物在60℃下搅拌1 h，在80℃下搅拌1 h，在100℃下搅拌1 h且在120℃下搅拌1 h。然后冷却反应混合物，用40 mL水稀释且用50 mL氯仿萃取四次。用60 mL盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且蒸发，以产生382 mg 3-((3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮，其未经进一步纯化即使用。LCMS (方法J) (混合物的主要组分) RT 2.23 min, m/z 471 (M+H+)。
步骤I. 3-((3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
经3 min，用DAST (0.32 mL, 2.4 mmol)逐滴处理冷却至0℃的3-(-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(382 mg, 0.81 mmol)在DCM(5 mL)中的溶液。然后将反应混合物暖热至室温且搅拌2 h。然后用50 mL 10%碳酸氢钠水溶液淬灭反应物并用40 mL DCM萃取4次。用50 mL盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，且在真空下浓缩，以产生382 mg作为两种非对映异构体及重排产物的混合物的3-((3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮，其未经进一步纯化即使用。LCMS (方法J) (混合物的主要组分) RT 0.9 min, m/z 473 (M+H+)。
步骤J. 3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
用氮气冲洗3-((3R,4R)-(4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(382 mg, 0.81 mmol)及甲醇(4 mL)的混合物，然后添加172 mg 10% Pd/C。然后在室温下在25-99 psi氢压力下将混合物搅拌过夜。然后将反应物转移至100 mL高压釜中且在7 kg/cm2氢压力下搅拌4天。经由过滤通过Celite去除催化剂且蒸发掉溶剂。使粗产物经历HPLC纯化(方法B)，以产生77.3 mg 3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(非对映异构体对) LCMS (方法Q) RT 1.15 min, m/z383.0 (M+H+)。
步骤K. (S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮及(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
通过SFC方法C-7分离来自步骤J的非对映异构混合物，以产生纯手性实施例46 P-1 (29.3 mg)及P-2 (32.8 mg)。P-1 (S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的数据：LCMS (方法F) RT 2.10 min, m/z 383.2 (M+H+),405.2 (M+Na+); HPLC (方法B) RT 8.24 min (98.8% AP); HPLC (方法C) RT 6.52 min(99.1% AP)；手性HPLC (方法C-6) RT 4.1 min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.76- 1.86 (m, 2 H) 2.07 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H)2.43 (s, 0 H) 2.55 - 2.60 (m, 1 H) 2.65 - 2.70 (m, 1 H) 2.75 (br. s., 1 H)3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.70 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (t, J=79.81 Hz, 3 H) 4.63 - 4.71 (m, 1 H) 6.70 - 6.80 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 2H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 4 H); 19F NMR δ ppm -184.171。P-2:(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的数据：LCMS(方法F) RT 2.10 min, m/z 383.2 (M+H+), 405.2 (M+Na+); HPLC (方法B) RT 8.29 min(99.7% AP); HPLC (方法C) RT 6.52 min (99.8% AP)；手性HPLC (方法C-6) RT 6.92min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.07 (d, J=8.03 Hz, 1H) 2.19 (s, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.66 (d, J=4.52 Hz, 2 H)2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.68 - 3.78(m, 1 H) 4.38 (s, 1 H) 4.51 (d, J=14.56 Hz, 2 H) 6.70 - 6.80 (m, 2 H) 7.05 -7.13 (m, 2 H) 7.13 - 7.22 (m, 4 H); 19F NMR δ ppm -184.311。
步骤L. (3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
经10 min，向冷却至0℃的(3S,4S)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400 mg, 1.36 mmol，来自步骤E的第一洗脱对映异构体E-1)在DCM (5 mL)中的溶液逐滴添加DAST (0.54 mL, 4.1 mmol)。将混合物暖热至室温且搅拌2 h。用50 mL 10%碳酸氢钠水溶液缓慢淬灭反应物且用50 mL DCM萃取四次。用75 mL盐水洗涤合并的有机层，干燥，且在真空下浓缩，以产生390 mg (3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化即使用。LCMS (方法Q) RT 0.92 min, m/z 240.1 (M+H+)。
步骤M. 4-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)酚盐酸盐.
在室温下，将(3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(390 mg, 1.3mmol)及二氧杂环己烷中的4M HCl (3.3 mL, 13.2 mmol)在二氧杂环己烷(4 mL)中的混合物搅拌2 hr。然后浓缩至干燥，用10 mL 5% DCM/二乙醚混合物洗涤且通过过滤分离固体。产量：260 mg 4-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)酚盐酸盐；LCMS (方法Q) RT 0.46 min, mz196.1(M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.57 (br. s., 4 H), 8.92 - 8.68 (m,1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 5.07 - 4.85 (m, 1 H), 3.77 - 3.36 (m, 9 H), 3.32 - 3.22 (m, 2 H), 3.13 -2.85 (m, 5 H), 2.06 - 1.88 (m, H)。
步骤N. 3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
在微波反应器中，将3-溴-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(200 mg, 0.75 mmol)、三乙胺(0.52 mL, 3.7 mmol)及4-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)酚盐酸盐(173 mg, 0.75 mmol)在DMF (3 mL)中的混合物加热至120℃并保持1.5 h。将混合物冷却，且然后与60 mL水混合并用40 mL DCM萃取5次。用80 mL盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤且蒸发，以产生265 mg作为2种非对映异构体的混合物的3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮。LCMS (方法P) RT 0.92 min m/z 383.4 (M+H+)。
步骤O. (S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮及(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
使来自步骤N的非对映异构体混合物的一部分(130 mg)经历经由SFC (方法C-7)的手性纯化，以产生纯手性实施例46 P-3 (37.7 mg)及P-4 (60.7 mg)。P-3 (S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的数据：LCMS (方法F)RT = 2.10 min, m/z 383.2 (M+H+); HPLC (方法C) RT 6.54 min, (方法D) RT 8.20min；手性HPLC (方法C-6) RT 3.42 min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.76 - 1.86(m, 2 H) 2.06 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.40 -2.48 (m, 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 2.95 - 3.01 (m, 1 H)3.01 (s, 2 H) 3.10 - 3.16 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.72 (s, 1 H) 4.35 -4.41 (m, 1 H) 4.46 - 4.70 (m, 2 H) 6.72 - 6.80 (m, 2 H) 7.05 - 7.23 (m, 6 H)。P-4 (R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的数据：LCMS (方法F) RT 2.11 min, m/z 383.2 (M+H+); HPLC (方法C) RT 6.50 min, (方法D) RT 8.21 min；手性HPLC (方法C-6) RT 6.31 min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δppm 1.81 (dd, J=7.28, 2.76 Hz, 2 H) 2.06 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 2.33 (s, 3 H)2.43 (s, 1 H) 2.55 (br s, 1 H) 2.66 (d, J=40.16 Hz, 2 H) 2.75 - 2.80 (m, 1 H)2.96 - 3.10 (m, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.41 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 3.66 -3.75 (m, 1 H) 4.31 - 4.41 (m, 1 H) 4.46 - 4.71 (m, 2 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2H) 7.05 - 7.23 (m, 6 H)。
实施例47
(S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷- 2-酮、(S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2- 酮、(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮 及(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
步骤A. (±)-相对-1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
向3-溴-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(中间体6, 200 mg, 0.7 mmol)及(±)-相对-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(145 mg, 0.7 mmol，来自实施例46、步骤B)在乙腈(15 mL)中的溶液添加三乙胺(0.1 mL, 0.7 mmol)，且在微波中在100℃下将所得混合物加热1 h。用饱和氯化铵溶液稀释经冷却的反应混合物并用乙酸乙酯(100 mL)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下蒸发，以产生(±)-相对-1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(280 mg, 0.51mmol, 73%产率，4种非对映异构体的混合物)，其直接用于下一步骤中。LCMS (方法F) RT1.99 min m/z 413.2 (M+H+)。
步骤B. (±)-相对-1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
在氮气下在-10℃下，向(±)-相对-1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(300 mg, 0.73 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液添加三溴化硼(0.17 mL, 1.8 mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌1 h。然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应物并用200 mL乙酸乙酯萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下蒸发，以产生(±)-相对-1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(290 mg, 0.36 mmol, 50%产率，4种非对映异构体的混合物)；LCMS(方法F) RT 1.854 min m/z 399.2 (M+H+)。
步骤C. (±)-相对-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
向(±)-相对-1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(280 mg, 0.7 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液添加DAST (0.5 mL, 3.5mmol)，且在氮气下将反应混合物搅拌1 h。然后通过添加100 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应物，并用100 mL乙酸乙酯稀释混合物。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下蒸发。使残余物经历制备型HPLC (方法B)，以产生22 mg作为4种非对映异构体的混合物的(±)-相对-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮。LCMS (方法P) RT 1.64 min; m/z = 401.0 (M+H+)。
步骤D. (S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮、(S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮、(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮及(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
经由手性SFC (方法I)从步骤C分离的化合物(±)-相对-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(85 mg, 0.212 mmol)分离成纯手性实施例47 P-1、P-2、P-3及P-4：P-1 (S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-吡咯烷-2-酮的数据：LCMS (方法F) RT 2.03 min, m/z 401 (M+H+);HPLC (方法A) RT= 6.73 min (96.8% AP), (方法B) RT= 7.719 min (97% AP)；手性SFC(方法E) RT 5.17 min (100% AP); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.84 (dd, J=7.28, 3.26 Hz, 2 H) 2.01 - 2.27 (m, 5 H) 2.39 - 2.68 (m, 3 H) 2.97 - 3.06 (m,1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.73 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.38 - 4.71(m, 3 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.23(t, J=7.53 Hz, 1 H)。P-2 (S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-吡咯烷-2-酮的数据：LCMS (方法F) RT 2.30 min, m/z 401 (M+H+); HPLC(方法A) RT= 6.71 min (99% AP)，方法B RT= 7.73 min (98.1% AP)；手性SFC (方法E)RT 6.21 min (96.5% AP); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 2 H)2.03 - 2.13 (m, 1 H) 2.15 - 2.27 (m, 4 H) 2.43 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H)2.50 - 2.71 (m, 2 H) 2.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 -3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.37 - 4.70 (m, 3 H) 6.72 - 6.78 (m, 2H) 6.92 - 7.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1 H)。P-3(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-吡咯烷-2-酮的数据：LCMS (方法F) RT 2.04 min, m/z 401 (M+H+); HPLC (方法A) RT= 6.68 min (98%AP), (方法B) RT= 7.70 min (99.2% AP)；手性SFC (方法E) RT 7.22 min (98.5% AP);1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 2.02 - 2.27 (m, 5 H) 2.43(td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.50 - 2.72 (m, 3 H) 2.73 - 2.82 (m, 3 H) 3.23 -3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.36 - 4.72 (m, 4H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.02 (m, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1 H)。P-4 (R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的数据：LCMS (方法F) RT: 2.03 min, m/z 401 (M+H+)。HPLC (方法A)RT= 6.71 min (90% AP); (方法B) RT= 7.68 min (91.5% AP)；手性SFC (方法E) RT7.89 min (97% AP); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 2.09(d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 2.40 - 2.47 (m, 1 H) 2.66 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.73(s, 1 H) 4.37 - 4.69 (m, 3 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.03 (m, 2 H) 7.07- 7.13 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.53 Hz, 1 H)。
步骤E. (3R,4R)-4-(4-羟苯基)哌啶-3-醇盐酸盐.
在氮气下，向(3R,4R)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5 g, 5.1mmol，来自实施例46、步骤E的E-2)在甲醇(50 mL)中的溶液添加12.8 mL在二氧杂环己烷中的4 M HCl，且在室温下将反应物搅拌1 h。然后在减压下将混合物蒸发至干燥，且用20 mL二乙醚将残余物洗涤两次。在真空下干燥固体残余物，以产生(3R,4R)-4-(4-羟苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐E-2a (950 mg, 4.1 mmol)。LCMS (方法F) RT: 0.17 min, m/z 194 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.74 - 1.93 (m, 2 H) 2.61 - 2.68 (m, 1 H)2.81 - 2.93 (m, 1 H) 3.21 - 3.33 (m, 2 H) 3.78 - 3.90 (m, 1 H) 6.72 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 9.14 - 9.25 (m, 1 H) 9.27 - 9.44 (m, 1H)。
步骤F. 1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
向外消旋3-溴-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(1.5 g, 5.2 mmol，中间体6)及(3R,4R)-4-(4-羟苯基)哌啶-3-醇HCl (1.2 g, 5.2 mmol)在乙腈(20 mL)中的溶液添加三乙胺(2.2 mL, 15.7 mmol)，且在60℃下将所得混合物加热5 h。然后蒸发反应混合物并用饱和氯化铵溶液稀释残余物，且用200 mL乙酸乙酯萃取。分离层且用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以产生作为两种非对映异构体的混合物的1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(1.9 g, 4 mmol)。LCMS (方法F) RT 1.93 min, m/z 399 (M+H+)。
步骤G. 3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
在0℃下在氮气下，向1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(来自步骤F, 1.9 g, 4.8 mmol)在DCM (35 mL)中的溶液添加DAST (3.2 mL, 23.8 mmol)。将反应混合物暖热至室温并搅拌2 h，且然后用饱和碳酸氢盐溶液稀释并用200 mL DCM萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下蒸发以产生粗产物，经由制备型HPLC (方法J)纯化该粗产物，以产生作为非对映异构体对的3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(1.1 g, 2.6 mmol)。LCMS(方法F) RT: 2.13 min, m/z 401. (M+H)+。
步骤H (R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
通过手性SFC色谱法(方法J)分离来自步骤G的3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的非对映异构体的混合物(1.1 g)。分离第二洗脱异构体(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(355 mg)，且其数据与实施例47 P-4一致。LCMS (方法F) RT 2.14 min, m/z 401(M+H+); HPLC (方法A) RT 6.70 min (99.6% AP), (方法B) RT 8.16 min (99.7% AP)；手性SFC (方法E) RT 7.62 (100% AP); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.85 (dd, J=7.28, 2.76 Hz, 2 H) 2.09 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 2.13 - 2.27 (m, 4 H) 2.45 (s, 1H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.62 (s, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 4.39 - 4.70 (m, 4H) 6.72 - 6.80 (m, 2 H) 6.95 - 7.03 (m, 2 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 7.24 (t, J=7.78 Hz, 1 H)。
实施例48 (峰1、峰2、峰3、峰4)
(S)-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷- 2-酮、(S)-1-(4-氟苄基)-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2- 酮、(R)-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮及 (R)-1-(4-氟苄基)-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
步骤A. (±)-相对-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
向3-溴-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮(中间体1, 300 mg, 1.1 mmol)及反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(来自实施例46、步骤B，240 mg, 1.16 mmol)在乙腈(10 mL)中的溶液添加三乙胺(560 mg, 5.5 mmol)，且在120℃下在微波反应器中将混合物加热1 h。然后用水稀释反应混合物并用100 mL乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下蒸发，以产生作为四种非对映异构体的混合物的(±)-相对-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(450 mg, 0.7 mmol)，其未经进一步纯化即使用。LCMS (方法S) RT 1.89 min, m/z 399.1 (M+H+)。
步骤B. (±)-相对-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮.
向来自步骤B的1-(4-氟苄基)-3-(反式-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(2.5 g, 6.3 mmol)在50 mL DCM中的溶液添加DAST (4.1 mL, 31 mmol)，且在环境温度下将反应物搅拌1 h。然后用饱和碳酸氢盐溶液(200 mL)淬灭反应物，并用200 mLDCM萃取混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下蒸发。经由硅胶色谱法使用己烷中的28%乙酸乙酯洗脱来纯化残余物，以产生作为四种非对映异构体的混合物的(±)-相对-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮(900 mg,1.6 mmol)。LCMS (方法P) RT 0.89 min, m/z 401.2 (M+H+)。
步骤C. 3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮.
在0℃下，向(反式-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮(700 mg, 1.75 mmol)在50 mL DCM中的溶液添加BBr3 (0.3 mL, 3.5 mmol)。经1 h将反应混合物暖热至室温。然后用饱和碳酸氢盐溶液稀释混合物且用200 mL DCM萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下蒸发。
通过制备型HPLC(方法A)纯化残余物，以产生120 mg作为四种非对映异构体的混合物的3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮。LCMS (方法N) RT 1.45 min, m/z 387.0 (M+H+)。
步骤D. (S)-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮、(S)-1-(4-氟苄基)-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮、(R)-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮及(R)-1-(4-氟苄基)-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
经由手性SFC (方法F)将来自步骤C的非对映异构混合物分离成4种纯手性非对映异构体，实施例48 P-1、P-2、P-3及P-4。P-1 (S)-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮 数据：手性SFC (方法F) RT 3.32 min, 100% AP;HPLC (方法A) RT 6.53 min, 96.0% AP, (方法B) RT 6.7 min, 96.3% AP; LCMS (方法F) RT 2.02 min, m/z 387.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.41 - 4.56(m, 2 H) 3.74 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H)3.01 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 2.88 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.66 (td, J=10.04, 4.52Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.53 Hz, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.16 - 2.25(m, 1 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H)。P-2 (S)-1-(4-氟苄基)-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮的数据：手性SFC (方法F)RT 4.15 min, 99.7% AP; HPLC (方法A) RT 6.52 min, 98.1% AP, (方法B) RT 6.92min, 98.6% AP; LCMS (方法F) RT 2.03 min, m/z 387.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 2H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 -2.80 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.02 Hz, 1 H) 2.43 (td,J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.77 - 1.85(m, 2 H)。P-3 (R)-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮的数据：手性SFC (方法F) RT 4.56 min, 97.4% AP; HPLC (方法A) RT 6.53min, 96.0% AP, (方法B) RT 6.94 min, 96.4% AP; LCMS (方法F) RT 2.02 min, m/z387.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.07 - 7.13(m, 4 H) 6.74 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.55 (m, 2 H) 3.71 (t, J=9.04 Hz, 1 H)3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 2.76 (br. s., 1 H) 2.64 - 2.72 (m,1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.02 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.16 -2.25 (m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H)。P-4 (R)-1-(4-氟苄基)-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮的数据：手性SFC (方法F)RT 5.57 min, 99.9% AP; HPLC (方法A) RT 6.55 min, 99.9% AP, (方法B) RT 6.90min, 99.9% AP; LCMS (方法F) RT 2.03 min, m/z 387.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 3.24 - 3.32 (m, 2H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 2.66 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54,6.53 Hz, 1 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H)1.80 - 1.88 (m, 2 H)。
实施例49 (峰-1及峰-2)
(S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷- 2-酮及(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2- 酮.
步骤A. (3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在-78℃下在氮气下，向(3R,4R)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(MGBursavich等人; Organic Letters 2001, 3, 2317, 150 mg, 0.51 mmol)在5 mL DCM中的溶液添加DAST (0.2 mL, 1.5 mmol)。伴随搅拌经3 h将混合物暖热至室温。向混合物添加100 mL乙酸乙酯并分离有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤，且然后在真空下蒸发。经由硅胶色谱法使用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残余物，以产生(3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120 mg, 0.41 mmol); LCMS (方法T) RT 3.09 min, m/z 294.3。(M-H)-; 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.93 (br. s., 1H), 6.89- 6.82 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.16 (d, J=7.2 Hz,1H), 2.89 - 2.69 (m, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.53 (s,9H)。
步骤B. 4-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)酚三氟乙酸盐.
在室温下，向(3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120 mg, 0.41mmol)在1.5 mL DCM中的溶液添加TFA (0.5 mL, 6.5 mmol)，且将混合物搅拌3 h。然后在真空中将混合物浓缩至干燥，以产生4-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)酚三氟乙酸盐(126 mg,0.41 mmol)，其直接用于步骤D中。
步骤C. 3-溴-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮.
在0℃下在氮气下，向2,4-二溴丁酰氯(10 g, 38 mmol)在100 mL DCM中的溶液添加3-氟-4-甲基苯胺(5.21 g, 42 mmol)，然后添加Et3N (6.3 mL, 45 mmol)。在室温下将混合物搅拌2 h，随后在真空中浓缩。将残余物溶解在二乙醚中，然后添加己烷且固体沉淀。通过过滤去除固体并丢弃。然后在真空中浓缩滤液以产生干燥残余物。在0℃下在氮气下，向此残余物在100 mL DMF中的溶液缓慢添加60% NaH (1.82 g, 45 mmol)。将混合物搅拌且经30 min暖热至室温。将反应混合物缓慢倾倒至400 mL冰水中并静置过夜。形成固体，且将其过滤掉并干燥，然后经由硅胶色谱法使用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化，以产生外消旋3-溴-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(5.6 g, 20.6 mmol)。LCMS (方法U) RT3.41 min, m/z 273.97 (M+H+)。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.50 (dd, J=11.7, 2.2Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.60 (dd, J=7.0, 2.9 Hz,1H), 4.03 (ddd, J=9.8, 7.9, 6.8 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=10.0, 7.7, 2.7 Hz, 1H),2.75 (dq, J=14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J=14.3, 6.7, 2.7 Hz, 1H), 2.28 (d,J=1.7 Hz, 3H)。
步骤D. (S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基) 吡咯烷-2-酮及(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡 咯烷-2-酮
向来自步骤B的4-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)酚三氟乙酸盐(120 mg, 0.39 mmol)在DMF (2.0 mL)中的溶液添加K2CO3 (134 mg, 0.97 mmol)及外消旋3-溴-1-(3-氟-4-甲基-苯基)吡咯烷-2-酮(106 mg, 0.39 mmol，来自步骤C)。将混合物加热至60℃且搅拌30min。然后将其冷却至室温并搅拌过夜，随后添加50 mL EtOAc，此引起固体沉淀。通过过滤去除固体并丢弃，且在真空中浓缩滤液。经由硅胶色谱法使用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱来纯化残余物，以产生110 mg作为两种非对映异构体的混合物的(R及S) 3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮)。将非对映异构体混合物的一部分(35 mg)分离(手性HPLC方法H)成纯手性实施例49 P-1 (14 mg)及P-2(14 mg)。P-1 (S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-吡咯烷-2-酮的数据：手性HPLC (方法H-2) RT 6.97 min, 98% AP; 1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.84 (d, J=9.2 Hz,4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.64 -2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.26 (d, J=1.4 Hz,3H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.84 (br s, 3H)。P-2 (R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-吡咯烷-2-酮的数据：手性HPLC (方法H-2) RT8.84 min, 99.3% AP; 1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ 7.56 (dd, J=12.0, 1.9 Hz, 1H),7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 4.70 - 4.63(m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 5H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.07(d, J=10.7 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H), 2.33 (dd, J=6.6, 2.4 Hz, 2H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 5H), 2.21 (dd, J=12.7, 9.6 Hz, 2H), 1.90- 1.83 (m, 4H)。
实施例50 (峰-1、峰-2、峰-3及峰4)
(S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)-乙基) 吡咯烷-2-酮及(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙 基)吡咯烷-2-酮.
(S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡 咯烷-2-酮及(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)-乙 基)吡咯烷-2-酮.
步骤A. 2,4-二溴-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)丁酰胺.
在0℃下，向(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(3.2 g, 23 mmol)在二乙醚(50 mL)及三乙胺(9.6 mL, 69 mmol)中的搅拌溶液添加2,4-二溴丁酰氯(7.3 g, 27.6毫摩尔)，且将混合物暖热至室温并搅拌12 h。形成固体，通过过滤去除该固体，用乙酸乙酯洗涤，且然后丢弃。在减压下蒸发合并的滤液，且使残余物经历硅胶色谱法使用20%-30%乙酸乙酯/石油醚洗脱，产生4.5 g棕色固体状2,4-二溴-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)丁酰胺。LCMS (方法O) RT =0.99 min, m/z 366, 368, 370 (M+H+, M+H++2, M+H++4); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.25 - 1.44 (m, 3 H) 2.27 - 2.46 (m, 2 H) 3.46 - 3.58 (m, 2 H) 4.55 -4.66 (m, 1 H) 4.81 - 5.00 (m, 1 H) 7.03 - 7.24 (m, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 2 H)8.89 (d, J=8.03 Hz, 1 H)。
步骤B. 3-溴-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮.
在0℃下，向2,4-二溴-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)丁酰胺(3 g, 8.2 mmol)在四氢呋喃(50 mL)中的搅拌溶液添加NaH (1.29 g, 32 mmol)，且将混合物暖热至室温并搅拌3 h。然后将混合物倾倒至冰冷水中且用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，产生1.6 g液体。通过硅胶色谱法使用30%乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化残余物，以获得1 g棕色固体状3-溴-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(两种非对映异构体的混合物)。LCMS (方法O) RT 0.83/0.86 min, mz 286/288 (M+H+), 308 (M+Na+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.50 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.08- 2.25 (m, 1 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 2.99 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44(m, 1 H) 4.71 (dd, J=7.03, 3.01 Hz, 1 H) 5.13 - 5.30 (m, 1 H) 7.21 (t, J=9.04Hz, 2 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H)。
步骤C. 4-(4-(苄氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯.
在室温下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(16.45 g, 53 mmol)、二甲氧基乙烷(200 mL)及水(50 mL)的搅拌混合物添加1-(苄氧基)-4-溴苯(14 g, 53 mmol)、碳酸钠(16.9 g, 160 mmol)及双-(三苯基膦)氯化钯(II) (1.867 g, 2.66 mmol)。用氮气将反应混合物吹扫15 min，然后在80℃下加热4 h。将混合物冷却至室温且然后通过Celite过滤并用200 mL水稀释。然后用200 mL乙酸乙酯将混合物萃取三次，且经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。使残余物经历硅胶色谱法使用20%乙酸乙酯/石油醚洗脱，以获得16 g灰白色固体状4-(4-(苄氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(16 g, 82%产率)。LCMS (方法O) RT 1.32 min, m/z 366 (M+H+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s, 9H), 2.42 (d, J = 1.50 Hz,2H), 3.52 (t, J = 11.40 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.04 (s, 1H),6.98 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 7.30-7.46 (m, 7H)。
步骤D. (±)-相对-(3S,4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯.
向冷却至0℃的NaBH4 (0.93 g, 24.6 mmol)在THF (25 mL)中的搅拌混合物添加三氟化硼乙醚合物(3.2 mL, 25 mmol)，且经1 h将混合物暖热至室温。然后再冷却至0℃并向其添加4-(4-(苄氧基)-苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3 g, 8.2 mmol)在THF(10 mL)中的溶液。经2 h将所得混合物暖热至室温。将反应混合物再冷却至0℃，且依序添加H2O (10 mL)、乙醇(10 mL)、10 M NaOH (10 mL)及H2O2 (8 mL, 26 mmol)。将最终混合物加热至65℃过夜。冷却后，用水淬灭反应物且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥合并的有机层且在真空中浓缩，产生2.7 g灰白色固体状(±)-相对-(3S,4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(82%产率)。LCMS (方法O) RT 2.41 min,m/z 382 (M-H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.67 (m,1H), 2.67 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.73 (d, J=2.4, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.91 (d, J=9, 2H), 7.14 (d, J=9, 2H), 7.31-7.44 (m,4H)。
步骤E. (3S,4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯及(3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯.
向冷却至0℃的外消旋反式-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g, 2.6 mmol，来自步骤D)在DCM (15 mL)中的溶液添加DAST (1.7 mL, 13 mmol)，且在0℃下将混合物搅拌15 min。然后通过添加冰水淬灭反应物并用20 mL DCM将混合物萃取两次。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且浓缩成浅黄色固体(1 g)。经由手性SFC (方法D)由复杂混合物分离两种所需产物，以提供E-1 (0.13 g)及E-2 (0.14 g)。E-1 (3S,4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的数据：LCMS (方法P) RT 1.35 min, m/z 330.4(M-C4H8)；手性HPLC (方法G-2) RT 5.8 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s,9H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 3H), 3.94 (d, J =12.30 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 4.43-4.64 (m, 1H), 5.08 (s, 2H),6.95 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H)。E-2(3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的数据：LCMS (方法P) RT 1.35min, m/z 330.4 (M-C4H8)；手性HPLC (方法G-2) RT 6.51 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 3H),3.94 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 4.43-4.64 (m, 1H),5.08 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.32-7.46(m, 5H)。
步骤F. (3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶盐酸盐.
向(3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.12 g, 0.31 mmol，来自步骤E的E-2)在1,4-二氧杂环己烷(3 mL)中的溶液添加二氧杂环己烷中的4M HCl溶液(2 mL, 8 mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后蒸发溶剂且将固体用乙酸乙酯磨碎并干燥，以提供灰白色固体状E-2a (3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶盐酸盐(0.09 g, 83%产率)。LCMS (方法O) RT: 0.95 min m/z 286 (M+H+); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 1.92-1.92 (m, 1H), 2.29-2.33 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 3H), 3.45-3.60(m, 2H), 4.83-4.95 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.25-7.31 (m,2H), 7.32-7.46 (m, 5H), 9.09 (s, 1H)。
步骤G. 4-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)酚盐酸盐.
向(3R,4R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶盐酸盐(0.09 g, 0.28 mmol，来自步骤F的E-2a)在甲醇(3 mL)中的溶液添加10% Pd/C (0.09 g)，且在室温下在氢气球压力下将混合物搅拌12 h。然后通过Celite过滤混合物并浓缩，以提供棕色固体状E-2b 4-((3R, 4R)-3-氟哌啶-4-基)酚盐酸盐(0.06 g, 77%产率)。LCMS (方法P) RT 0.5 min; m/z 196(M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-1.94 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 3H),3.27-3.35 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 4.79-4.97 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 9.28 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)。
步骤H. (S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)-乙基)吡咯烷-2-酮及(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮.
在微波反应器中在120℃下，将3-溴-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(来自步骤B的非对映异构体的混合物) (60 mg, 0.21 mmol)、4-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)酚盐酸盐(20.5 mg, 0.1 mmol，来自步骤G的E-2b)及DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)在DMF (1mL)中的混合物加热90 min。将混合物冷却且然后在减压下去除溶剂。然后经由制备型HPLC(方法B)分离非对映异构产物，产生纯手性实施例50 P-1(2.4 mg)及P-2 (9.5 mg)。P-1(S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮的数据：LCMS (方法N) RT 1.60 min, m/z 401 (M+H+), (方法O) RT 1.02 min, m/z401 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 7.30 - 7.43 (m, 2 H) 7.05 - 7.15(m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 5.36 - 5.46 (m, 1 H) 4.46 - 4.69 (m, 1 H)3.64 - 3.75 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.01 - 3.10 (m, 1 H) 2.48 - 2.78(m, 3 H) 2.33 - 2.43 (m, 1 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 1.90 - 2.04 (m, 1 H) 1.71- 1.84 (m, 2 H) 1.55 (d, J=7.53 Hz, 3 H)。P-2 (R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-吡咯烷-2-酮的数据：LCMS (方法N) RT 1.63min, m/z 401 (M+H+), (方法O) RT 1.05 min, m/z 401 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 4 H) 6.67 - 6.80 (m, 2 H)5.36 - 5.50 (m, 1 H) 4.60 - 4.72 (m, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.70(m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 2 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 2.87 - 3.05 (m, 2 H) 2.51- 2.72 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 1.75 - 1.90 (m, 2H) 1.50 - 1.64 (m, 3 H)。
步骤I. (3S,4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶盐酸盐.
向(3S,4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.12 g, 0.31 mmol，来自步骤E的E-1)在1,4-二氧杂环己烷(3 mL)中的溶液添加二氧杂环己烷中的4M HCl溶液(2 mL, 8 mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌过夜。在真空中浓缩混合物且将固体用乙酸乙酯磨碎并干燥，以提供灰白色固体状E-1a (3S,4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶盐酸盐(0.09 g, 88%产率)。LCMS (方法P) RT 0.95 min, m/z 286 (M+H+); 400 MHz,DMSO-d6: δ 1.94-1.96 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 3H), 3.38-3.62 (m, 2H), 4.84-4.95(m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.31-7.46 (m,5H), 9.30 (s, 1H)。
步骤J. ((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)酚.
向(3S,4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶盐酸盐(0.09 g, 0.28 mmol，来自步骤I的E-1a)在甲醇(3 mL)中的混合物添加10% Pd/C (0.09 g)，且在室温下在氢气球压力下将反应混合物搅拌12 h。通过Celite过滤混合物并在真空中浓缩，以提供灰白色固体状E-1b ((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)酚(0.05 g, 68.7%产率)。LCMS (方法P) RT 0.50 min,m/z 196 (M+H+); 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 1.90-1.94 (m, 2H), 2.91-3.05 (m,3H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 4.78-4.97 (m, 1H), 6.71-6.76 (m,2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 9.27 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)。
步骤K. (S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮及(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)-乙基)吡咯烷-2-酮.
向((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)酚(0.02 g, 0.1 mmol，来自步骤J的E-1b)在DMF (2mL)中的溶液添加DIPEA (0.05 mL, 0.31 mmol)，然后添加3-溴-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(0.059 g, 0.21 mmol，来自步骤B的非对映异构体的混合物)，且然后在微波反应器中将混合物加热至120℃并保持90 min。将混合物冷却且然后使非对映异构产物经历制备型HPLC (方法B)，以提供纯手性实施例50 P-3 (2.7 mg, 6%产率)及P-4 (8.2mg, 19.8%产率)。P-3 (S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮的数据：浅黄色固体；LCMS (方法N) RT 1.60 min, m/z 401 (M+H+); 1HNMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 1.56 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.81-1.85 (m, 2H),2.16-2.22 (m, 1H), 2.42-2.44 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 2H), 3.06-3.09 (m, 3H),3.35-3.40 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.35-4.70 (m, 1H), 5.42 (q, J = 7.20Hz, 1H), 6.74-6.76 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 2H)。P-4 (R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-吡咯烷-2-酮的数据：浅黄色固体；LCMS (方法N) RT 1.63 min, m/z 401 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 1.59 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.42-2.43 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.92-2.95 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 4.50-4.71 (m, 1H), 5.43(q, J = 6.80 Hz, 1H), 6.75-6.77 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 4H), 7.35-7.38 (m,2H)。
实施例51 (峰-1、峰-2、峰-3及峰-4)
(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮、 (S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮、(R)-3- ((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮及(R)-3-((S)-3, 3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
步骤A. 1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇.
在-78℃下，向1-溴-4-甲氧基苯(5 g, 27 mmol)在THF (100 mL)中的溶液添加1.6 M正丁基锂/己烷溶液(18.4 mL, 29.4 mmol)，且将反应混合物搅拌1 hr。然后添加1-苄基哌啶-4-酮(4.81 g, 25.4 mmol)在50 mL THF中的溶液。添加后，将混合物暖热至室温且搅拌1 h。然后通过添加100 mL 1.5 M HCl水溶液淬灭反应物，并用200 mL乙酸乙酯萃取混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在真空下浓缩，以产生7.1 g (72%产率) 1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇。LCMS (方法F) RT 2.19 min, 81% AP, m/z 298.4 (M+H+), 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.23-7.39 (m 8.5 H), 6.94 (m, 0.5 H), 6.84-6.94 (m,2H), 4.66 (s, 1H), 3.74 (s, 0.8H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.50-2.67 (m,2H), 2.34-2.45 (m, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H),1.55 (d, J = 11, 2H)。
步骤B. 1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶.
向1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(7 g, 23.5 mmol)在DCM (150 mL)中的溶液添加三氟乙酸(2.68 g, 23.5 mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后在减压下蒸发混合物，且分配在500 mL饱和碳酸氢钠水溶液与500 mL乙酸乙酯之间。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下蒸发，以产生1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(5.9 g, 88%产率)。LCMS (方法F) RT 2.84 min, 100% AP, m/z 280.4 (M+H+)。
步骤C. (±)-相对-(3S,4S)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇.
在-10℃下，向NaBH4 (2.7 g, 72 mmol)在THF (150 mL)中的悬浮液添加三氟化硼乙醚合物(9.1 mL, 72 mmol)，且将溶液搅拌15分钟。然后添加1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(10 g, 36 mmol)在100 mL四氢呋喃中的溶液，且将混合物再搅拌1小时。然后依序添加25 mL水、25 mL 10%氢氧化钠水溶液、50 mL乙醇及12.8 mL 30%过氧化氢水溶液(125 mmol)，且将最终混合物加热至回流过夜。将混合物冷却且然后用200 mL水稀释，并用300 mL乙酸乙酯萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下蒸发。将残余物用二乙醚磨碎，以产生7.5 g (57%) (±)-相对-(3S,4S)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇。LCMS (方法A) RT 2.03 min, 81.5% AP, m/z 298.4 (M+H+), 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.28 - 7.35 (m, 5 H) 7.14 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 6.83 (d, J=8.69Hz, 2 H) 4.43 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 3.51 (d, J=19.26 Hz, 4 H) 3.33 (s, 3 H)2.97 (dd, J=10.01, 3.59 Hz, 1 H) 2.81 (d, J=10.95 Hz, 1 H) 2.19 - 2.29 (m, 1H) 1.96-1.98 (m, 1 H) 1.78 (t, J=10.20 Hz, 1 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H)。
步骤D. (±)-相对-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇.
向(±)-相对-(3S,4S)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(7 g, 23.5 mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液添加10% Pd/C (3.76 g)，且在氢气气氛(气球压力)下将反应混合物搅拌过夜。经由过滤通过Celite去除催化剂且在减压下蒸发溶剂，以产生(±)-相对-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(4.8 g, 89%产率)。LCMS (方法F) RT 1.485(61.5% AP) m/z 207.8 (M+H+), 1.536 (29.7% AP), m/z 207.8 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.133 (d, J=7, 2H), 6.83 (d, J=7, 2H), 4.31 (br s, 1H), 3.7 (s, 3H),3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J=12, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.22-2.39 (m, 2H), 1.62-1.61(m, 1H), 1.610-1.46 (m, 1H)。
步骤E. (±)-相对-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
在60℃下，将3-溴-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(中间体2, 450 mg, 1.68mmol)、(±)-相对-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(313 mg, 1.5 mmol)及三乙胺(23 mL, 16.8 mmol)的混合物搅拌1 h，然后在85℃下加热1 h，在120℃下加热1 h且在140℃下加热1 h。将混合物冷却且然后用40 mL水淬灭，并用3×50 mL氯仿萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空下浓缩。经由硅胶色谱法(24 g柱，0-80%乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化残余物，以产生375 mg作为四种非对映异构体的混合物的(±)-相对-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮。LCMS (方法F) RT1.84 min (74% AP), m/z 395.2 (M+H+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.31 -7.41 (m, 8 H) 6.86 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.49 (s, 2H) 2.59 (d, J=10.58 Hz, 2 H) 2.32 - 2.47 (m, 3 H) 1.89 (td, J=12.65, 4.53 Hz,2 H) 1.56 (d, J=11.71 Hz, 2 H)。
步骤F. 4-(4-甲氧基苯基)-1-(1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)哌啶-3-酮.
将DMSO (0.17 mL, 2.46 mmol)及DCM (4 mL)的混合物冷却至-78℃，且经2 min逐滴添加草酰氯(0.2 mL, 2.3 mmol)。添加后，在相同温度下将混合物搅拌10 min。然后经5 min向反应物逐滴添加DCM中的(±)-相对-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(375 mg, 0.95 mmol，来自步骤E的四种非对映异构体的混合物)。将混合物搅拌1 h，且然后添加三乙胺(1 mL, 7.6 mmol)并将混合物搅拌15min，缓慢暖热至室温，且然后用3×40 mL DCM萃取。用50 mL盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩，以产生345 mg 4-(4-甲氧基苯基)-1-(1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)哌啶-3-酮(作为4种非对映异构体的混合物)，其直接用于下一步骤中。LCMS (方法) RT 1.12 min, m/z 393 (M+H+), 411 (M+H++18), 1.18 min, m/z 393(M+H+)。
步骤G. 3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
将4-(4-甲氧基苯基)-1-(1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)哌啶-3-酮(370mg, 0.94 mmol)及DCM (5 mL)的混合物冷却至0℃，然后经2分钟逐滴添加DAST (0.62 mL,4.7 mmol)。将混合物暖热至室温并搅拌过夜。然后用50 mL碳酸氢钠水溶液淬灭反应物且用3×50 mL DCM萃取。用50 mL盐水洗涤合并的有机层，分离，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩，以产生380 mg 3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(作为4种非对映异构体的混合物)，其直接用于下一步骤中。LCMS (方法J) RT1.32 min (29% AP), m/z 397, 478, 1.36 min (45% AP), m/z 415.2 (M+H+)。
步骤H. 3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
将3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(230 mg, 0.55 mmol)及4 mL DCM的混合物冷却至-78℃，然后逐滴添加三溴化硼(0.05mL, 0.55 mmol)。然后经4 h将混合物暖热至室温。然后用50 mL 10%碳酸氢钠水溶液淬灭反应物且用4×50 mL DCM萃取。经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，且浓缩。使残余物经历制备型HPLC (方法B)，以提供28.1 mg作为4种非对映异构体的混合物的3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮。LCMS (方法N) RT 1.59 min, m/z401 (M+H+)。
步骤I. (S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮、(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮、(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮及(R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
经由手性SFC (方法K)分离来自步骤H的3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的4种非对映异构体的混合物(34 mg)，以产生纯手性实施例51 P-1 (6.8 mg)、P-2 (3.7 mg)、P-3 (3.7 mg)及P-4 (4.5 mg)，其包括(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮、(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮、(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮及(R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮。未确定绝对及相对立体化学构型。化合物基于其在手性分离期间的洗脱顺序随意指定为P-1、P-2、P-3及P-4。P-1的数据：1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.19 - 7.11 (m, 6 H), 6.76 - 6.72 (m, 2 H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 3.70 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.20 (m, 2 H), 3.16 - 3.07 (m, 3 H),2.98 - 2.84 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.28 - 2.13(m, 2 H), 2.03 (s, 1 H), 1.88 - 1.80 (m, 1 H); 19F NMR (甲醇-d 4) δ s -102.58,s -103.22, s -115.114, s -115.753; HPLC (方法D) RT 8.21 min, 97.5% AP, (方法C) RT 8.0 min, 97.6% AP; LCMS (方法P) RT 2.37 min, m/z 401 (M+H+)；手性SFC (方法C-5) RT 5.56 min, 100% AP. P-2的数据：1H NMR (400 MHz ，甲醇-d4) δ = 7.18 -7.12 (m, 6 H), 6.77 - 6.73 (m, 2 H), 4.44 (q, J = 1.0 Hz, 2 H), 3.68 (t, J =8.8 Hz, 1 H), 3.41 - 3.35 (m, 1 H), 3.31 - 3.20 (m, 2 H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.27 - 2.11 (m, 2 H), 2.08 - 1.96(m, 1 H), 1.82 (tdd, J = 2.5, 5.0, 13.1 Hz, 1 H) ; 19F NMR (甲醇-d 4) δ s -102.461, s -103.102, s -114.549, s -115.189; HPLC (方法D) RT 8.33 min, 98.3%AP, (方法C) RT 8.21 min, 98.2% AP; LCMS (方法P) RT 2.37 min, m/z 401 (M+H+)；手性SFC (方法C-5) RT 7.39 min, 99.7% AP。P-3的数据：1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δppm 1.78 - 1.87 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.14 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 (s, 3H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 2.83 - 3.01 (m, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.35 - 3.41(m, 1 H) 3.68 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 6.72 - 6.76 (m, 2H) 7.11 - 7.18 (m, 6 H); 19F NMR (377 MHz，甲醇-d 4) δ s -102.457, s -103.097, s-114.554, s -115.194; HPLC (方法D) RT 8.34 min, 98.6% AP, (方法C) RT 8.21min, 99% AP; LCMS (方法P) RT 2.29 min, m/z 401 (M+H+)；手性SFC (方法C-5) RT10.1 min, 97.8% AP。P-4的数据：1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.80 - 1.90 (m, 1H) 2.03 (s, 1 H) 2.13 - 2.29 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.53 (t, J=1.00 Hz, 1 H)2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 6H); 19F NMR (甲醇-d 4) δ s -102.579, s -103.217, s -115.087, s -115.726; HPLC(方法D) RT 8.2 min, 96.4% AP, (方法C) RT 8.0 min, 96.5% AP; LCMS (方法P) RT2.21 min, m/z 401 (M+H+)；手性SFC (方法C-5) RT 13.6 min, 100% AP。
实施例52 (峰-1、峰-2、峰-3及峰-4)
(R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷- 2-酮、(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-吡咯烷-2- 酮、(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮 及(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
步骤A. 4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在-78℃下在氮气下，向DMSO (3.7 mL, 52 mmol)在50 mL DCM中的溶液添加草酰氯(4.45 mL, 51 mmol)。完成添加后，将混合物搅拌10分钟。然后添加(±)-相对-(3S,4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自实施例50、步骤D，6.5 g, 17 mmol)在50 mL DCM中的溶液，且在冷中将混合物再搅拌90分钟。然后通过添加11.8 mL三乙胺(85mmol)淬灭反应物且暖热至室温. 然后将混合物分配在200 mL盐水与200 mL DCM之间。分离层，并经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。使残余物经历柱色谱法在48 g碱性氧化铝上，使用8%乙酸乙酯/己烷洗脱，以提供4.7 g (67%)外消旋4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS (方法F) RT 2.376 min, m/z 381.2 (M+)；手性SFC (方法G) RT 4.54min (46.9% AP, 4.93 min (49.7% AP)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.30-7.40 (m,5H), 7.07 (d, J=7 Hz, 2H) 6.94 (d, J=7), 2H; 5.08 (s, 2H), 4.10 (d, J=17.6,1H), 3.97 (d, J=17.6, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.43 (br s, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.42(s, 9H)。
步骤B. 4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在0℃下，向4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.7 g, 12.3mmol)在100 mL DCM中的溶液添加DAST (8.1 mL, 62 mmol)，且将反应混合物搅拌1 h。然后将其暖热至室温并分配在饱和碳酸氢钠与200 mL DCM之间。分离层且经Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩，以提供4.2 g (68%)外消旋4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS (方法P) RT 1.16 min, m/z 348.1 (M-叔丁基+ H)+。
步骤C. 4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶.
向4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.2 g, 12.9 mmol)在MeOH (100 mL)中的溶液添加4 M HCl/二氧杂环己烷(32.2 mL, 130 mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌5 h。然后在减压下蒸发混合物，并用饱和碳酸氢钠溶液稀释残余物且用200 mL乙酸乙酯萃取。分离层并经Na2SO4干燥有机相，过滤且在真空下浓缩。使残余物经历制备型HPLC (方法C)，以提供2.5克(63%)外消旋4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶。LCMS(方法F) RT 2.044 min, m/z 304 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.31 -7.48 (m, 5 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 5.10 (s, 2 H)3.05 - 3.20 (m, 2 H) 2.98 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 2.60 (t,J=11.55 Hz, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 4 H) 1.72 (d, J=13.05 Hz, 1 H), 19F NMR (377MHz, DMSO-d 6) δ -102.276, -102.900, -115.135, -115.759。
步骤D. 3-(4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
向3-溴-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(0.51 g, 1.8 mmol，中间体6)及4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶(0.3 g, 1 mmol，来自步骤C)的混合物添加三乙胺(0.69mL, 4.9 mmol)，并在密封管中在120℃下将所得混合物加热1 h。将反应混合物冷却且然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(0.45克，64%，4种非对映异构体的混合物)未经进一步纯化直接用于下一步骤中，LCMS (方法P) RT 1.19 min, m/z 509 (M+H+)。
步骤E. 3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
在室温向3-(4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(0.45 g, 0.89 mmol，步骤D的非对映异构体的混合物)在MeOH (8 mL)中的搅拌溶液添加0.56 g 10% Pd/C，且将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。经由过滤通过Celite去除催化剂且在真空中去除溶剂。使残余物经历HPLC纯化(方法E)以产生200mg 作为四种非对映异构体的混合物的3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮。
步骤F. (R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮、(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-吡咯烷-2-酮、(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮及(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
使步骤E的3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的非对映异构体的混合物(0.1 g, 0.239 mmol)经历手性SFC纯化，以提供纯手性实施例52 P-1 (12.8 mg)、P-2 (13.7 mg)、P-3 (6.7 mg)及P-4 (13.1 mg)，其包括(R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮、(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-吡咯烷-2-酮、(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮及(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮。未确定绝对及相对立体化学构型。化合物基于其在手性分离期间的洗脱顺序随意指定为P-1、P-2、P-3及P-4。P-1的数据：黄色固体；LCMS (方法F) RT 2.05 min, 100% AP, m/z 419.2 (M+H+); HPLC (方法A) RT 8.45 min 98.2% AP, (方法B) RT 8.56 min, 97.8% AP；手性SFC(方法C-5) RT 4.52 min, 100% AP; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz,1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 2H),4.52 - 4.36 (m, 2H), 3.71 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 3.19 - 3.12(m, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, J=13.2, 4.7, 4.7 Hz, 1H), 2.53(t, J=11.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.13(m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz，氯仿-d) δ-133.04 (s, 1F), -133.68 (s, 1F), -145.26 (s, 1F), -145.90 (s, 1F), -147.99(s, 1F)。P-2的数据：黄色固体；LCMS (方法F) RT 2.05 min, 95.8% AP, m/z 419.2 (M+H+); HPLC (方法A) RT 8.64 min 97.8% AP, (方法B) RT 8.71 min, 97.6% AP；手性SFC(方法C-5) RT 6.35 min, 95.4% AP; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz,1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 4.53 -4.35 (m, 2H), 3.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m,2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.28 -2.25 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz，氯仿-d) δ -132.68 (s, 1F), -133.32 (s, 1F), -144.55 (s, 1F), -145.19 (s, 1F), -147.96 (s, 1F)。P-3的数据：黄色固体；LCMS (方法F) RT 2.05 min, 92.1% AP, m/z419.2 (M+H+); HPLC (方法A) RT 8.70 min 97.3% AP, (方法B) RT 8.64 min, 97.1%AP；手性SFC (方法C-5) RT 8.81 min, 98.2% AP; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.24(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.81 - 6.68(m, 2H), 4.45 (dd, J=30.5, 14.5 Hz, 2H), 3.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.36(m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.75- 2.56 (m, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.27 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 1H),2.05 (dd, J=13.3, 8.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz，氯仿-d) δ-132.68 (s, 1F), -133.32 (s, 1F), -144.53 (s, 1F), -145.17 (s, 1F), -147.94(s, 1F)。P-4的数据：黄色固体；LCMS (方法F) RT 2.05 min, 94.5% AP, m/z 419.2 (M+H+); HPLC (方法A) RT 8.45 min 96.9% AP, (方法B) RT 8.56 min, 97.0% AP；手性SFC(方法C-5) RT 12.13 min, 99.4% AP; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.23 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.71 (m,J=8.5 Hz, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 3.72 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m,2H), 3.20 - 3.07 (m, 3H), 3.04 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.26(d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m,1H); 19F NMR (377 MHz，氯仿-d) δ -133.04 (s, 1F), -133.68 (s, 1F), -145.25 (s,1F), -145.89 (s, 1F), -147.99 (s, 1F)。
实施例53 (峰-1及峰-2)
3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)-苄基)吡咯烷-2-酮.
步骤A. 2,4-二溴-N-(4-(三氟甲基)苄基)丁酰胺.
在氮气下在0℃下，向(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(3 g, 17 mmol)在二乙醚(60 mL)中的溶液添加2,4-二溴丁酰氯(2.3 mL, 17 mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌1 h。然后用水稀释混合物且用200 mL乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下蒸发，以提供2,4-二溴-N-(4-(三氟甲基)苄基)-丁酰胺(6.5 g, 87%)。LCMS (方法F) RT 2.01min, m/z 434.8, 483.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.39 - 2.47 (m, 2 H)3.50 - 3.67 (m, 2 H) 4.41 (dd, J=13.05, 6.02 Hz, 2 H) 4.59 - 4.64 (m, 1 H)7.49 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 9.06 (s, 1 H)。
步骤B. 3-溴-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-酮.
向2,4-二溴-N-(4-(三氟甲基)苄基)丁酰胺(6.8 g, 16.9 mmol)在四氢呋喃(200mL)中的悬浮液添加NaH (1.35 g, 34 mmol)，且在室温下将反应物搅拌4 h。然后用水稀释反应混合物并用30 mL乙酸乙酯萃取两次。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并蒸发至干燥。通过硅胶色谱法使用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残余物，以提供2.8 g 3-溴-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-酮(48%)。LCMS (方法Q) RT 0.90 min, m/z 322.1 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 12.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 12.16 (d, J = 8.0Hz, 2 H), 9.46 - 9.38 (m, 1 H), 9.25 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 8.27 - 8.17 (m, 1H), 7.99 (s, 1 H), 7.43 - 7.31 (m, 1 H), 7.14 - 7.05 (m, 1 H)。
步骤C. (R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶及(S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶.
将外消旋4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶(2.2 g, 7.3 mmol，来自实施例52、步骤C)提供至手性分离(方法H-4)，且收集手性纯部分，并在减压下蒸发，以产生E1 (850mg, 2.77 mmol, 38.3%产率)及E2 (780 mg, 2.55 mmol, 35.1%产率) (R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶及(S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶(未指定绝对构型)。E-1的数据：LCMS (方法F) RT 2.16 min, m/z 304 (M+H+)；手性HPLC (方法H-3) RT 11.1min, 100% AP; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94(dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H)2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m,2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm -102.275, -102,900, -115.135, -115.759。E-2的数据：LCMS (方法F) RT 2.16min, m/z 304 (M+H+)；手性HPLC (方法H-3) RT 18.28 min, 99.7% AP; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.72 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=13.05, 4.02 Hz, 1H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.05 -3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.00 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H)7.30 - 7.49 (m, 5 H): 19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -102.276, -102-900, -115.134, -115.748。
步骤D. 4-(3,3-二氟哌啶-4-基)酚.
用氮气冲洗4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶(来自上述步骤C的E-2，1 g, 3.3mmol)及甲醇(15 mL)的混合物，然后添加10% Pd/C (0.7 g)。然后在室温下在160 psi氢压力下在100 mL高压釜中将反应物搅拌过夜。然后经由过滤通过Celite去除催化剂并在真空下浓缩滤液。获得产量为0.65 g (78%)的E-2a 4-(3,3-二氟哌啶-4-基)酚。LCMS (方法Q)RT 0.47 min, m/z 214.1 (M+H+)。
步骤E. 3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-酮.
在微波反应器中在120℃下，将4-(3,3-二氟哌啶-4-基)酚(200 mg, 0.94 mmol，来自步骤D的E-2a)、3-溴-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-酮(604 mg, 1.9 mmol)、三乙胺(0.65 mL, 4.7 mmol)及2 mL DMF的混合物加热1 h。将经冷却的反应混合物分配在水与30 mL乙酸乙酯之间，且用30 mL乙酸乙酯再萃取水相。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且浓缩，以提供150 mg 3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)-苄基)吡咯烷-2-酮(0.33 mmol, 35%，2种非对映异构体)，在步骤F中对其进行纯化及分离。LCMS(方法J) RT 0.8 min (60% AP), m/z 455.4 (M+H+)。
步骤F. 3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)-苄基)吡咯烷-2-酮.
经由SFC (方法C-7)分离来自步骤E的产物3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)-苄基)吡咯烷-2-酮(150 mg, 0.33 mmol)，以产生经分离的非对映异构体，经由制备型HPLC (方法B)单独地纯化该非对映异构体，以产生纯手性实施例53 P-1 (40.8 mg)及P-2 (39.3 mg)。产物的内酰胺3位立体中心不同；然而，未确定相对立体化学构型。P-1的数据：浅黄色固体。LCMS (方法N) RT 1.70 min (99.7% AP), m/z 455.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.80 - 6.71 (m, 2 H), 4.58 (d, J = 16.6Hz, 2 H), 3.75 (s, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 3.23 - 3.09 (m, 3 H), 3.02 -2.85 (m, 1 H), 2.59 - 2.50 (m, 1 H), 2.33 - 2.03 (m, 3 H), 1.91 - 1.80 (m, 1H)。19F NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ -64.073, -102.629, -103.268, -115.125, -115.764。P-2的数据：浅黄色固体。LCMS (方法N) RT 1.71 min (99.7% AP), m/z 455.0(M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J =8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.65 - 4.52(m, 2 H), 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.47 - 3.38 (m, 1 H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 3 H), 2.74 - 2.61 (m, 1 H), 2.31 - 2.01 (m, 3 H), 1.88 -1.80 (m, 1 H)。19F NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ -64.074, -102.511, -103.151, -114.583, -115.225。
实施例54 (峰-1、峰-2、峰-3及峰-4)
(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮、 (R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮、(S)-3- ((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮及(S)-3-((S)-3,3- 二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮.
步骤A. (3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇及(3R,4R)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇.
使外消旋(±)-相对-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(2.6 g, 12.54mmol，来自实施例51、步骤D)经历SFC手性纯化(方法H-1)，这产生对映异构体E-1 (680 mg)及E-2 (720 mg)，(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇及(3R,4R)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(未指定绝对构型)。第一洗脱异构体E-1的数据：手性SFC (方法H) RT 2.57 min;98% AP; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.13 (d, J=9 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=9 Hz,2 H) 4.43 (br. s., 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.43 (d, J=10.54 Hz, 2 H) 3.08 (dd, J=11.80, 4.77 Hz, 1 H) 2.92 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.47 -1.68 (m, 2 H)。第二洗脱异构体E-2的数据：手性SFC (方法H) RT 3.18 min; 94.3% AP;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.13 (d, J=9 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8 Hz, 2 H)4.58 (br. s., 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.43 (br d, 3 H) 3.11 (m, 2 H) 2.61 (m, 1 H)2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.47 - 1.68 (m, 2 H)。
步骤B. 1-(4-氟苄基)-3-(反式-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
向3-溴-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮(中间体1, 200 mg, 0.74 mmol)、反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇(152 mg, 0.74 mmol，来自步骤A的E-2)及乙腈(15 mL)的混合物添加三乙胺(0.5 mL, 3.7 mmol)，且在100℃下将所得混合物加热1 h。然后用水稀释反应物并用乙酸乙酯(100 mL)萃取。分离层，且经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在减压下蒸发，以提供1-(4-氟苄基)-3-(反式-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(2种非对映异构体的混合物，320 mg, 73.%产率)。LCMS (方法F) RT 1.706 min (67% AP) m/z 399.4(M+H+)。
步骤C. 1-(1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-酮.
在-78℃下在氮气下，向DMSO (0.14 mL, 2 mmol)及DCM (20 mL)的混合物添加草酰氯(0.18 mL, 2 mmol)，且将反应混合物搅拌10 min。然后添加1-(4-氟苄基)-3-(反式-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(320 mg, 0.8 mmol)，并在相同温度下将反应物搅拌1小时。然后添加三乙胺(0.56 mL, 4 mmol)，且将反应混合物暖热至室温。然后将混合物分配在水(100 mL)与DCM (200 mL)之间。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下蒸发以产生粗产物，其未经进一步纯化即用于步骤D中。LCMS (方法Q) RT 0.68min (47% AP), m/z 397.1 (M+H+)。
步骤D. 3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮.
在-10℃下，向1-(1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-酮(350 mg, 0.88 mmol)在15 mL DCM中的溶液添加DAST (0.58 mL, 4.4 mmol)，且在氮气下将反应物搅拌1 h。然后用饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)稀释混合物并用250 mL DCM萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下蒸发，以产生3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮(非对映异构体的混合物)，其未经进一步纯化即用于步骤E中。LCMS (方法F) RT 1.939 min, 55.8% AP, m/z 381.2, 471.2。
步骤E. 3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮.
在-10℃下，向3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮(200 mg, 0.48 mmol，来自步骤D的非对映异构体的混合物)在DCM (15 mL)中的溶液添加三溴化硼(0.05 mL, 0.48 mmol)，且在氮气下将反应混合物搅拌1小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液稀释混合物且用100 mL DCM萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下蒸发。经由制备型HPLC (方法D)纯化残余物，以产生3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮(4种非对映异构体的混合物，34 mg, 17%产率)。LCMS(方法N) RT 1.497 min, m/z 405.0 (M+H+)。
步骤F. (R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮、(R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮、(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮及(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮
通过SFC (方法C-8)纯化3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物(32 mg, 0.08 mmol，来自步骤E)，以获得纯手性实施例54 P-1 (5.2 mg)、P-2 (5.2 mg)、P-3 (5.4 mg)及P-4 (5.4 mg)，(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮、(R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮、(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮及(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮。未确定绝对及相对立体化学构型。化合物基于其在手性分离期间的洗脱顺序随意指定为P-1、P-2、P-3及P-4。存在4种而非2种非对映异构体暗示起始纯手性哌啶在合成进程期间的外消旋。P-1的数据：HPLC (方法D) RT 7.87 min, 95.8% AP, (方法A) RT 7.58 min, 97.5% AP; LCMS (方法F) RT 2.05 min, 100% AP, m/z 405.0 (M+H+)；手性SFC (方法C-5) RT 4.77 min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.72 - 6.77 (m, 2 H) 4.40 - 4.53 (m,2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 2.85- 2.99 (m, 1 H) 2.52 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 1.99 - 2.31 (m, 3 H) 1.84 (ddt, J=13.30, 4.77, 2.26, 2.26 Hz, 1 H)。P-2的数据：HPLC (方法D) RT 7.89 min, 100% AP,(方法A) RT 7.77 min, 95.1% AP; LCMS (方法F) RT 2.04 min, 100% AP, m/z 405.0(M+H+)；手性SFC (方法C-5) RT 6.6 min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 7.31 (dd,J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.47 (q,J=15.06 Hz, 2 H) 3.68 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 - 3.30(m, 1 H) 2.82 - 3.02 (m, 3 H) 2.59 - 2.74 (m, 1 H) 1.98 - 2.28 (m, 3 H) 1.82(ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H)。P-3的数据：HPLC (方法D) RT 7.99 min,100% AP, (方法A) RT 7.77 min, 96.3% AP; LCMS (方法F) RT 2.04 min, 100% AP, m/z 405.0 (M+H+)；手性SFC (方法C-5) RT 7.25 min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm7.31 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.72 - 6.78 (m, 2 H)4.40 - 4.53 (m, 2 H) 3.68 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.21 -3.30 (m, 1 H) 2.77 - 3.01 (m, 3 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 1.98 - 2.29 (m, 3 H)1.82 (ddt, J=13.30, 4.77, 2.26, 2.26 Hz, 1 H)。P-4的数据：HPLC (方法A) RT 7.58min, 96.9% AP; LCMS (方法F) RT 2.04 min, 100% AP, m/z 405.0 (M+H+)；手性SFC(方法C-5) RT 10.3 min; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.39 - 4.54 (m, 2 H)3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 2.85 -2.99 (m, 1 H) 2.52 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 1.98 - 2.30 (m, 3 H) 1.84 (ddt, J=13.36, 4.83, 2.45, 2.45 Hz, 1 H)。
实施例55 (峰-1、峰-2、峰-3及峰-4)
(R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷- 2-酮、(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2- 酮、(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮 及(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮.
步骤A. (3R,4R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在室温下，向(3R,4R)-3-羟基-4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(490 mg, 1.67mmol，来自WO 2000/63173的程序)在DMF (6 mL)中的溶液添加K2CO3 (577 mg, 4.2 mmol)，然后添加碘甲烷(0.52 mL, 8.4 mmol)。在室温下将混合物搅拌18 h。然后用50 mL乙酸乙酯稀释该混合物，且通过过滤去除固体。然后在真空下蒸发溶剂且经由硅胶色谱法(己烷-100% EtOAc)纯化残余物，以产生(3R,4R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450 mg, 88%产率)。LCMS (方法T) RT 3.068 min, m/z 306.3 (M-H)-; 1H NMR (500MHz，氯仿-d) δ 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.40 - 4.30 (m,1H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m,1H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.76 (d, J=2.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
步骤B. 4-(4-甲氧基苯基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在0℃下在N2下，向(3R,4R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg, 0.59 mmol)在DCM (3 mL)中的溶液添加戴斯-马丁过碘烷(Dess-MartinPeriodinane，373 mg, 0.88 mmol)。将混合物暖热至室温且搅拌3 h。经由硅胶色谱法使用己烷中的30% EtOAc洗脱直接纯化反应混合物，以提供4-(4-甲氧基苯基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(155 mg, 87%产率)。后续结果揭露在该反应中失去4R立体化学且获得外消旋产物。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 4.24(d, J=18.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (dd, J=11.9, 5.6Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
步骤C. 3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在-78℃下在N2下，向4-(4-甲氧基苯基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(90 mg, 0.3mmol，来自步骤B)在DCM (5 mL)中的溶液添加DAST (0.16 mL, 1.18 mmol)。经1 h将混合物自-78℃搅拌至室温，然后在冷冻器中静置过夜。然后将其浓缩且分离3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(65 mg, 67.4%产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS (方法U) m/z 350.2 (M+Na); 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.95- 6.86 (m, 3H), 4.10 (br. s., 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.64 - 3.58(m, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
步骤D. 3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶三氟乙酸盐.
在室温下，向(R)-3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(65 mg, 0.2mmol)在DCM (0.8 mL)中的溶液添加TFA (0.4 mL, 5.2 mmol)。将混合物搅拌2 h，然后在真空中浓缩至干燥，以提供粗3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶三氟乙酸盐(67.8 mg, 0.2mmol, 100%产率)，其未经进一步纯化即用于步骤G中。
步骤E. 3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯 烷-2-酮
向3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶三氟乙酸盐(67 mg, 0.2 mmol)在DMF (0.8mL)中的溶液添加3-溴-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(来自实施例49、步骤C，96 mg,0.35 mmol)及DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)。在室温下将混合物搅拌18 h，然后升温至80℃并保持2 h。将混合物冷却，在真空下去除溶剂，且经由硅胶色谱法使用己烷中的0至100%乙酸乙酯梯度洗脱来纯化残余物，以产生62 mg 3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(以及20 mg副产物，1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-羟基吡咯烷-2-酮)。LCMS (方法U) RT 3.755 min, m/z 419.3 (M+H+); 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.51 (d, J=11.9, 2H), m 7.26-7.26 (3H), m 7.20 (1H), 6.90 (d, J=8.7)3.82 (s,3H), 3.65-3.78 (m, 3H), 3.2-3.45 (m, 3H), 2.87-3.00 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 0.4 H), 2.65 (t, 0.5H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.1-2.25(m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H)。手性HPLC (方法A-2)揭露存在于步骤A的起始材料中的手性已损失。
步骤F. (R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基) 吡咯烷-2-酮、(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡 咯烷-2-酮、(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯 烷-2-酮及(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯 烷-2-酮
在-78℃下在N2下，向3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(62 mg, 0.15 mmol)在DCM (0.8 mL)中的溶液添加三溴化硼(0.04mL, 0.44 mmol)。将反应物暖热至室温且再搅拌2 h。然后用几滴EtOH淬灭，并添加50 mLEtOAc。在室温下搅拌1 h后，通过过滤去除固体且用MeOH洗涤。合并滤液并浓缩。经由硅胶色谱法使用EtOAc中的0至10% MeOH梯度洗脱来纯化残余物，以产生含有所有四种非对映异构体的混合物，经由手性HPLC (方法A-2)分离该混合物，以产生纯手性实施例55 P-1、P-2、P-3及P-4，(R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮、(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮、(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮及(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮。未确定绝对及相对立体化学构型。化合物基于其在手性分离期间的洗脱顺序随意指定为P-1、P-2、P-3及P-4。P-1的数据：7.3 mg; LCMS (方法U) RT 2.19 min (82% AP), m/z405.1, 427.3 (M+H+, M+Na+)；手性HPLC (方法A-3) RT 6.28 min, 98.1% AP; 1H NMR(500 MHz，氯仿-d) δ 7.49 (dd, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 1H),7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m,1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m,3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H)。P-2的数据：4.4 mg; LCMS (方法U) RT 2.19 min (86% AP),m/z 405.2, 427.2 (M+H+, M+Na+)；手性HPLC (方法A-3) RT 8.77 min, 78.4% AP; 1HNMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.50 (dd, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H),7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 3H), 3.43 - 3.19(m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.62 (t, J=11.5 Hz, 1H),2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H)。P-3的数据：2.0 mg; LCMS (方法U) RT 2.20 min (76% AP), m/z 405.2, 427.2 (M+H+,M+Na+)；手性HPLC (方法A-3) RT 11.46 min, 76.3% AP; 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ7.50 (dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m,3H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.36 (br. s., 1H), 3.31 -3.22 (m, 1H), 3.15 (br. s., 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.50 -2.42 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H)。P-4的数据：7.1 mg; LCMS (方法U) RT 2.19 min (84% AP), m/z 405.2, 427.2 (M+H+, M+Na+)；手性HPLC (方法A-3) RT 12.58 min, 89.5% AP; 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.49(dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.83(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.43 - 3.19 (m, 3H), 2.99 - 2.87 (m,1H), 2.63 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.12(m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H)。
实施例56
实施例56 (峰-1、峰-2、峰-3及峰-4)
(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡 咯烷-2-酮、(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基) 吡咯烷-2-酮、(R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙 基)吡咯烷-2-酮及(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯 基)乙基)吡咯烷-2-酮.
步骤A. (R)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶及(S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-3, 3-二氟哌啶
使用手性HPLC (方法H-3)分离外消旋4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶(实施例52、步骤C，5 g)，以产生纯对映异构体E-1 (1.5 g, 4.94 mmol, 39.5%产率)及E-2 (1.4g, 4.62 mmol, 36.8%产率)二者。未指定绝对构型。E-1的数据：手性SFC (方法C-6) RT3.58 min, 100% AP; LCMS (方法F) RT 2.32 min, 100% AP, m/z 304.0 (M+H+); HPLC(方法H) RT 6.746 min, 91.2% AP; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H)2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s,2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H)。E-2的数据：手性SFC (方法C-6) RT 6.56 min, 99.3% AP; LCMS (方法F) RT 2.32 min, 97.5%AP, m/z 304.0 (M+H+); HPLC (方法H) RT 6.767 min, 91.7% AP。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H)2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04- 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H)7.30 - 7.50 (m, 5 H)。
步骤B. 4-(3,3-二氟哌啶-4-基)酚.
在室温下，向4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶(0.6 g, 2 mmol) (来自步骤A的E-2)在20 mL甲醇中的搅拌溶液添加10% Pd/C (0.21 g)，且在8 kPa氢压力下将反应混合物搅拌4 h。通过过滤去除催化剂，并在真空下浓缩混合物。将残余物用醚磨碎且通过过滤分离固体，以产生0.4 g E-2a 4-(3,3-二氟哌啶-4-基)酚(纯手性)，其直接用于下一步骤中。LCMS (方法P) RT 0.53 min, m/z 214.4 (M+H+)。
步骤C. 3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡 咯烷-2-酮
在120℃下，将3-溴-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(来自实施例50、步骤B) (0.145 g, 0.51 mmol)、4-(3,3-二氟哌啶-4-基)酚(0.06 g, 0.28 mmol，来自实施例56、步骤B的E-2a)及0.2 mL三乙胺(1.4 mmol)的混合物加热1 h。将经冷却的反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。用水及盐水洗涤有机相，且然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供作为非对映异构体对的3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮。经由制备型HPLC (方法B)分离这些非对映异构体，以产生3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮纯手性实施例56P-1 (10.7 mg)及P-2 (5.5 mg)。未确定实施例56 P-1及P-2的相对及绝对构型且基于HPLC纯化期间的洗脱顺序随意命名为P-1及P-2。P-1的数据：浅黄色固体；LCMS (方法O) RT1.21 min (95.8% AP) m/z 419.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.55 (m,3 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 1.90-2.01 (M, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.21-2.35 (m,1H), 2.49 (m, 1H), 2.80-2.99 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.33-3.38 (m, 3H),3.63 (t, 1H), 5.40 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.38-7.41 (m,2H); 19F NMR δ ppm -76.948, -102.623, -103.262, -115.103, -115.743, -117.043。P-2的数据：固体；LCMS (方法N, O) 99% AP; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.59 (d,J=7.03 Hz, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H) 2.01 - 2.23 (m, 3 H) 2.62 - 2.72 (m, 1H) 2.86 - 3.19 (m, 5 H) 3.40 - 3.74 (m, 2 H) 4.36 - 4.56 (m, 1 H) 5.28 - 5.48(m, 1 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 4 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H) ;19F NMR δ ppm -76.938, -102.480, -012.630, -103.120, -103.146, -103.269, -114.559, -115.124, -115.199, -115.763, -116.990, -117.049。
步骤D. 4-(3,3-二氟哌啶-4-基)酚
在室温下，向4-(4-(苄氧基)苯基)-3,3-二氟哌啶(0.6 g, 2 mmol，来自步骤A的E-1)在MeOH (20 mL)中的搅拌溶液添加10% Pd/C (0.21 g)，且在8 kPa氢压力下将反应混合物搅拌4 h。经由过滤通过Celite去除催化剂并在真空下浓缩滤液以提供0.4 g纯手性E-1a 4-(3,3-二氟哌啶-4-基)酚。LCMS (方法P) RT 0.55 min (74% AP), m/z 214.4 (M+H+)。
步骤E. 3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡 咯烷-2-酮
向3-溴-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(0.134 g, 0.47 mmol，来自实施例50、步骤B)及4-(3,3-二氟哌啶-4-基)酚(0.05 g, 0.23 mmol，来自实施例56、步骤D的E-1a)的混合物添加三乙胺(0.16 mL, 1.2 mmol)，且在120℃下将所得混合物加热1 h。冷却后，将反应物分配在乙酸乙酯与水之间。分离层且用水及盐水洗涤有机相，然后经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。经由制备型HPLC (方法B)纯化残余物，以产生纯手性实施例56 P-3及P-4 3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮非对映异构体。未确定实施例56 P-3及P-4的相对及绝对构型且基于HPLC纯化期间的洗脱顺序随意命名为P-3及P-4。P-3的数据：11.5 mg浅黄色固体，LCMS (方法O) RT 1.23min (99.8% AP), m/z 419.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.55 (d, J=7.2, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.57-2.64 (q,1H), 2.82-3.95 (m, 3H), 3.07-3.20, (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H),, 3.67 (t, J=9,1H), 5.40 (d, J=7.2, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 2H);19F NMR δ ppm -102.515, -103.158, -114.576, -115.216, -117.070。P-4的数据：13.7mg浅黄色固体；LCMS (方法O) RT 1.215 min (100% AP), m/z 419.0 (M+H+); 1H NMR(400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.59 (d, J=6.4, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.01-2.29 (m,3H), 2.53 (t, 1H), 2.81-2.97 (m, 3H), 3.01-3.25 (m, 3H), 3.34-3.43 (m, 1H),3.64 (t, J=8.8, 1H), 5.42 (d, J=7.2, 1H), 6.74-6.77 (m, 2H), 7.09-7.16 (m,4H), 7.35-7.38 (m, 2H); 19F NMR δ ppm -102.632, -103.271, -115.162, -115.801,-116.989。
一般程序A：用于制备实施例57-73.
向容纳4-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)酚(25 mg, 0.128 mmol，来自实施例50、步骤J的E-1b)及相应内酰胺溴化物(0.256 mmol，化合物LB)的微波瓶添加DMF (1 mL)及三乙胺(0.09 mL, 0.64 mmol)。盖住瓶口且使用微波辐射将反应混合物加热至110℃并保持1 h。使用方法100收集LC/MS数据。在条件B下通过制备型HPLC直接纯化样品。产物为非对映异构体的混合物。在一些情况下，在特定实施例中所报告的条件下将非对映异构体进一步分离成单独的纯手性组分。
实施例57
(S)-1-苄基-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
及
实施例58
(R)-1-苄基-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
通过SFC (方法C-6)分离1-苄基-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物(使用一般程序A制备)，以提供实施例57及58的标题化合物。实施例57的数据：SFC (方法105) RT = 3.06 min。LC/MS RT = 2.01 min, (M+H)+ =369.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 1H) 2.20 (ddd, J=16.56, 12.80, 3.26 Hz, 1 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.55 - 2.62(m, 1 H) 2.67 (dt, J=9.79, 5.15 Hz, 2 H) 3.01 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 3.12 - 3.18(m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.75 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.51 - 4.61 (m, 2 H)4.67 (dt, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 6.70 - 6.83 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H)7.27 - 7.33 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H)。实施例58的数据：SFC (方法105) RT =5.76 min。LC/MS RT = 2.01 min, (M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm1.78 - 1.89 (m, 2 H) 2.08 (dd, J=13.30, 8.78 Hz, 2 H) 2.15 - 2.21 (m, 1 H)2.43 (dt, J=10.29, 4.89 Hz, 2 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H)2.77 (br. s., 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78Hz, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 2 H) 4.54 (s, 1 H) 6.71 - 6.80 (m, 2 H) 7.07 - 7.14(m, 2 H) 7.20 - 7.33 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H)。
实施例59
3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(2-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序A制备3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(2-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物(实施例59)。实施例59的数据：LC/MS RT = 1.612min, (M+H)+ = 383.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.23 - 7.06(m, 6 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.42 (m, 2 H), 4.33 - 4.26 (m, 1 H),3.64 - 3.55 (m, 1 H), 3.43 - 3.36 (m, 1 H), 3.19 - 3.04 (m, 3 H), 2.77 - 2.65(m, 2 H), 2.57 - 2.53 (m, 1 H), 2.36 - 2.23 (m, 4 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H),1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.77 - 1.56 (m, 1 H)。
实施例60
3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序A制备3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物。实施例60的数据：LC/MS RT = 1.628 min, (M+H)+= 383.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H),7.09 (d, J = 8.5 Hz, 3 H), 7.05 - 6.98 (m, 2 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 -4.42 (m, 1 H), 4.41 - 4.26 (m, 2 H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 3 H), 2.95 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.76 - 2.65 (m, 2 H),2.57 - 2.53 (m, 1 H), 2.35 - 2.24 (m, 5 H), 2.16 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86(m, 1 H), 1.78 - 1.55 (m, 2 H)。
实施例61
1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷- 2-酮.
使用一般程序A制备1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物。实施例61的数据：LC/MS RT = 1.594 min,(M+H)+ = 435.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.41 - 7.01 (m, 7H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.44 (m, 1 H), 4.44 - 4.30 (m, 2 H), 3.61 -3.53 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.23 - 3.09 (m, 3 H), 2.95 (d, J = 10.0Hz, 0 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.56 (d, J = 4.6 Hz, 0 H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.78 - 1.56 (m, 2 H)。
实施例62
(S)-1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)-哌啶-1- 基)吡咯烷-2-酮.
及
实施例63
(R)-1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)-哌啶-1- 基)吡咯烷-2-酮.
通过SFC (方法101)分离1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物(使用一般程序A制备)，以提供实施例62及63的标题化合物。实施例62的数据：SFC (方法106) RT = 3.78 min。LC/MS (方法O): RT = 2.177 min, (M+H)+ = 455.0; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.28 - 1.35(m, 3 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 2.19 - 2.28 (m, 1 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.49- 2.63 (m, 2 H) 2.73 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.98 - 3.12 (m, 2 H) 3.20 -3.29 (m, 1 H) 3.76 - 3.91 (m, 3 H) 4.69 (dt, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 6.64 -6.90 (m, 3 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.35 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=9.04,3.01 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.51 Hz, 1 H)。实施例63的数据：SFC (方法106) RT = 5.03min。LC/MS (方法O): RT = 2.189 min, (M+H)+ = 455.0; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δppm 1.25 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.22 - 2.39 (m, 3 H) 2.45 -2.63 (m, 3 H) 2.81 - 2.95 (m, 4 H) 3.44 - 3.54 (m, 2 H) 3.78 - 3.92 (m, 3 H)4.69 - 4.77 (m, 2 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 3 H) 7.13 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 -7.38 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 8.01 (d, J=2.51 Hz, 1 H)。
实施例64
(S)-1-(4-氯苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
及
实施例65
(R)-1-(4-氯苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
通过SFC (方法104)分离1-(4-氯苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物(使用一般程序A制备)，以提供实施例64及65的标题化合物。实施例64的数据：SFC (方法106) RT = 4.24 min。LC/MS (方法O): RT = 2.10min, (M+H)+ = 403.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.42 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 -7.25 (m, 2 H), 7.15 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.59 - 4.38 (m, 3H), 3.74 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 2 H), 3.18 - 3.10 (m, 1 H),3.02 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.67 (dt, J = 4.8, 9.9 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J =6.5, 10.5 Hz, 1 H), 2.49 - 2.41 (m, 1 H), 2.26 - 2.03 (m, 2 H), 1.88 - 1.80(m, 2 H)。实施例65的数据：SFC (方法106) RT = 7.88 min。LC/MS (方法O): RT = 2.10min, (M+H)+ = 403.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.32- 7.25 (m, 2 H), 7.14 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.58 - 4.40 (m,3 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H),2.80 - 2.75 (m, 1 H), 2.74 - 2.52 (m, 2 H), 2.44 (dt, J = 4.5, 10.0 Hz, 1 H),2.27 - 2.05 (m, 2 H), 1.88 - 1.77 (m, 2 H)。
实施例66
(S)-1-(4-氯-3-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2- 酮.
及
实施例67
(R)-1-(4-氯-3-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2- 酮.
通过SFC (方法105)分离1-(4-氯-3-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物(使用一般程序A制备)，以提供实施例66及67的标题化合物。实施例66的数据：SFC (方法105) RT = 6.59 min。LC/MS (方法O): RT =2.122 min, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.77 - 1.88 (m, 2 H)2.04 - 2.16 (m, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 2.67 - 2.79(m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.60 - 3.64 (m, 1 H) 3.70 - 3.75 (m, 1 H) 4.43- 4.53 (m, 2 H) 4.57 - 4.60 (m, 2 H) 6.74 - 6.80 (m, 2 H) 7.03 - 7.15 (m, 3H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H)。实施例67的数据：SFC (方法105) RT= 3.51 min。LC/MS (方法O): RT = 2.124 min, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.84 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 2.10 (dd, J=13.05, 8.53 Hz, 1 H) 2.22(dd, J=12.55, 3.51 Hz, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.68 (td, J=9.79, 4.52 Hz, 1H) 3.04 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H) 3.38 (br. s., 1 H) 3.75 (t,J=8.53 Hz, 1 H) 4.45 - 4.53 (m, 2 H) 4.58 (s, 1 H) 6.74 - 6.81 (m, 2 H) 7.12(d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.20 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H)。
实施例68
3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序A制备实施例68的标题化合物。纯化后仅分离出一种非对映异构体。实施例68的数据：LC/MS RT = 1.60 min, (M+H)+ = 383.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 9.20 (s, 1 H), 7.39 - 7.33 (m, 2 H), 7.31 - 7.25 (m, 3 H), 7.09 (d, J =8.5 Hz, 2 H), 6.72 - 6.68 (m, 2 H), 5.29 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.66 - 4.46(m, 1 H), 3.50 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 2 H), 2.84 - 2.62 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1 H), 2.06 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J = 8.3,12.3 Hz, 1 H), 1.76 - 1.68 (m, 1 H), 1.59 (dd, J = 4.3, 12.8 Hz, 1 H), 1.48(d, J = 7.0 Hz, 2 H)。
实施例69
1-(3,4-二氟苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序A制备作为非对映异构体的混合物的实施例69的标题化合物。实施例69的数据：LC/MS RT = 1.568 min, (M+H)+ = 405.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.20 (s, 1 H), 7.47 - 7.38 (m, 1 H), 7.32 - 7.25 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0Hz, 3 H), 6.73 - 6.68 (m, 2 H), 4.66 - 4.41 (m, 1 H), 4.37 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.99 - 2.92(m, 1 H), 2.76 - 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.54 (m, 1 H), 2.35 - 2.23 (m, 1 H),2.08 (s, 1 H), 2.00 - 1.88 (m, 1 H), 1.80 - 1.54 (m, 2 H)。
实施例70
1-(3,4-二氯苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序A制备作为非对映异构体的混合物的实施例70的标题化合物。实施例70的数据：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1H), 7.63 (dd, J=0.8, 8.4,1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (dd, J=1.2, 8, 1H), 7.08 (d, J=8.4, 2H), 6.90 (dd, J=2, 6.4, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.40 (m,1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H)。
实施例71
(S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)-苄基)吡咯 烷-2-酮.
及
实施例72
(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-吡咯 烷-2-酮.
通过SFC (方法105)分离3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物(使用一般程序A制备)，以提供实施例71及72的标题化合物。实施例71的数据：SFC (方法105) RT = 2.31 min。LC/MS (方法O): RT= 2.233 min, (M+H)+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.68 (d, J=8.16Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H)4.50 - 4.70 (m, 3 H) 3.76 (t, J=8.88 Hz, 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 2.99 -3.07 (m, 1 H) 2.68 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.42 -2.50 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H)。实施例72的数据：SFC (方法105) RT = 3.31 min。LC/MS (方法O): RT = 2.208 min, (M+H)+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.68 (d, J=8.09 Hz, 3 H) 7.48 (d,J=8.03 Hz, 3 H) 7.09 - 7.14 (m, 4 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 4.51 - 4.71 (m, 3H) 3.74 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 3.41 - 3.47 (m, 1 H) 2.74 - 2.83 (m, 0 H) 2.65 -2.73 (m, 1 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 2.44 (td, J=9.99, 4.80 Hz, 1 H) 2.17 -2.27 (m, 1 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H)。
实施例73
1-(3-氯-4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序A制备作为非对映异构体的混合物的实施例73的标题化合物。实施例73的数据：LC/MS RT = 1.674 min, (M+H)+ = 421.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.20 (s, 1 H), 7.48 - 7.36 (m, 2 H), 7.29 - 7.21 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5Hz, 2 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.38 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.99 - 2.91 (m, 1 H), 2.76 - 2.63(m, 2 H), 2.36 - 2.22 (m, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 2.00 - 1.85 (m, 1 H), 1.79 -1.52 (m, 2 H)。
一般程序B：用于制备实施例74-89.
向容纳4-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)酚(23 mg, 0.12 mmol，来自实施例50、步骤G的E-2b)及相应内酰胺溴化物(0.21 mmol，化合物LB)的微波瓶添加DMF (1 mL)及三乙胺(0.08 mL, 0.59 mmol)。盖住瓶口且使用微波辐射将反应混合物加热至110℃并保持1 h。使用方法100收集LC/MS数据。在条件B下通过制备型HPLC直接纯化样品。产物为非对映异构体的混合物。在一些情况下，在特定实施例中所报告的条件下将非对映异构体进一步分离成单独的纯手性组分。
实施例74
(S)-1-苄基-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
及
实施例75
(R)-1-苄基-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
通过SFC (方法105)分离1-苄基-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物(使用一般程序B制备)，以提供实施例74及75的标题化合物。实施例74的数据：SFC (方法105) RT = 3.59 min。LC/MS (方法O): RT = 2.099 min,(M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.26 - 7.40 (m, 5 H) 7.08 -7.13 (m, 2 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 4.40 - 4.71 (m, 3 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H)3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 2.64 - 2.72(m, 1 H) 2.51 - 2.63 (m, 1 H) 2.43 (td, J=10.01, 4.83 Hz, 1 H) 2.14 - 2.24(m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H)。实施例75的数据：SFC (方法105) RT = 6.2 min。LC/MS (方法O): RT = 2.091 min, (M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400MHz，甲醇-d4) δppm 7.25 - 7.39 (m, 5 H) 7.03 - 7.14 (m, 2 H) 6.70 - 6.84 (m, 2H) 4.38 - 4.72 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.82 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.10 -3.18 (m, 1 H) 2.94 - 3.05 (m, 2 H) 2.66 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.51 -2.60 (m, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H)1.79 - 1.89 (m, 2 H)。
实施例76
3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(2-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序B制备作为非对映异构体的混合物的实施例76的标题化合物。实施例76的数据：LC/MS RT = 1.588 min, (M+H)+ = 383.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.56 - 1.78 (m, 2 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.23 - 2.35 (m, 5H) 2.64 - 2.79 (m, 2 H) 3.04 - 3.18 (m, 3 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.60 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.27 - 4.34 (m, 1 H) 4.43 - 4.65 (m, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H)7.06 - 7.22 (m, 6 H) 9.20 (s, 1 H)。
实施例77
3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序B制备作为非对映异构体的混合物的实施例77的标题化合物。实施例77的数据：LC/MS RT = 1.600 min, (M+H)+ = 383.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.57 - 1.76 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.29 (s, 2 H)2.65 - 2.76 (m, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.57 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 4.25 -4.41 (m, 2 H) 4.44 - 4.69 (m, 1 H) 6.66 - 6.74 (m, 2 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H)7.09 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。
实施例78
1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷- 2-酮.
使用一般程序B制备作为非对映异构体的混合物的实施例78的标题化合物。实施例78的数据：LC/MS RT = 1.565 min, (M+H)+ = 435.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.53 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 -2.35 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.06 - 3.24 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H)4.37 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 4.46 - 4.66 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.99- 7.11 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 9.21(s, 1 H)。
实施例79
1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)吡 咯烷-2-酮.
使用一般程序B制备作为非对映异构体的混合物的实施例79的标题化合物。实施例79的数据：LC/MS RT = 1.762 min, (M+H)+ = 455.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.59 - 1.80 (m, 2 H) 2.01 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 - 2.27 (m, 1 H) 2.30 -2.41 (m, 1 H) 2.72 - 2.80 (m, 1 H) 3.17 (s, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 3 H) 4.41 -4.69 (m, 1 H) 6.62 - 6.75 (m, 2 H) 6.98 - 7.27 (m, 4 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H)7.64 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 9.13 - 9.30 (m, 1 H)。
实施例80
(S)-1-(4-氯苄基)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
及
实施例81
(R)-1-(4-氯苄基)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
通过SFC (方法105)分离1-(4-氯苄基)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物(使用一般程序B制备)，以提供实施例80及81的标题化合物。实施例80的数据：SFC (方法105) RT = 4.58 min。LC/MS (方法O): RT = 2.216min, (M+H)+ = 403.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 2.06- 2.27 (m, 3 H) 2.40 - 2.55 (m, 2 H) 2.65 - 2.70 (m, 1 H) 2.77 (d, J=10.54Hz, 1 H) 3.39 - 3.46 (m, 2 H) 3.62 (s, 1 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 4.36 -4.60 (m, 4 H) 6.74 - 6.78 (m, 2 H) 7.11 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H)。实施例81的数据：SFC (方法105) RT = 9.5 min。LC/MS (方法O): RT = 2.233 min, (M+H)+ = 403.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.84 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 2.45 (dd, J=14.81, 11.29 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J=10.04, 4.52 Hz, 1H) 2.97 - 3.06 (m, 2 H) 3.10 - 3.16 (m, 2 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.62 (s, 1H) 4.49 (d, J=19.58 Hz, 3 H) 4.66 (dd, J=10.04, 5.02 Hz, 2 H) 6.72 - 6.79 (m,2 H) 7.12 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 2 H)。
实施例82
(S)-1-(4-氯-3-氟苄基)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2- 酮.
及
实施例83
(R)-1-(4-氯-3-氟苄基)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2- 酮.
通过SFC (方法106)分离1-(4-氯-3-氟苄基)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物(使用一般程序B制备)，以提供实施例82及83的标题化合物。实施例82的数据：SFC (方法106) RT = 3.9 min。LC/MS (方法O): RT =2.081 min, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.44 - 7.50 (m, 1H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 6.72 - 6.81 (m, 2 H) 4.42 - 4.71(m, 4 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 2.74- 2.80 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 1H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H)。实施例83的数据：SFC (方法106) RT = 7.05 min。LC/MS (方法O): RT = 2.210 min, (M+H)+ =421.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.43 - 4.70 (m, 3 H) 3.71 - 3.78(m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.98 - 3.08 (m, 1 H) 2.62- 2.71 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H)。
实施例84
3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序B制备作为非对映异构体的混合物的实施例84的标题化合物。实施例84的数据：LC/MS RT = 1.574 min, (M+H)+ = 383.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.48 (d, J=7.53 Hz, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.00 - 2.13 (m, 1 H) 2.23 -2.31 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 2.81 (dt, J=9.66, 7.72 Hz, 1 H) 2.95 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 3.12 - 3.19 (m, 1 H) 3.51 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.42 - 4.62 (m,1 H) 5.26 - 5.32 (m, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.07 - 7.11 (m, 2 H) 7.25 -7.31 (m, 3 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 9.20 (s, 1 H)。
实施例85
1-(3,4-二氟苄基)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序B制备作为非对映异构体的混合物的实施例85的标题化合物。实施例85的数据：LC/MS RT = 1.540 min, (M+H)+ = 405.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.51 - 1.78 (m, 2 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 1H) 2.71 (br. s., 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 3 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.37 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 4.43 - 4.69 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.53Hz, 3 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H)。
实施例86
1-(3,4-二氯苄基)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序B制备作为非对映异构体的混合物的实施例86的标题化合物。实施例86的数据：LC/MS RT = 1.768 min, (M+H)+ = 437.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.51 - 1.76 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.21 -2.34 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 3 H) 3.37 (s, 1 H) 3.59(d, J=6.53 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.43 (s, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 2H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.50 (t, J=2.01 Hz, 1 H)7.62 (dd, J=8.03, 1.00 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。
实施例87
(S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-吡咯 烷-2-酮.
及
实施例88
(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-吡咯 烷-2-酮.
通过SFC (方法106)分离3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物(使用一般程序B制备)，以提供实施例87及88的标题化合物。实施例87的数据：SFC (方法106) RT = 2.09 min。LC/MS (方法O): RT= 2.14 min, (M+H)+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz,2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 - 7.09 (m, 2 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H),4.71 - 4.51 (m, 3 H), 3.74 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.48 - 3.41 (m, 1 H), 3.30 -3.25 (m, 2 H), 2.83 - 2.75 (m, 1 H), 2.73 - 2.65 (m, 1 H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (dt, J = 4.5, 10.0 Hz, 1 H), 2.28 - 2.07 (m, 2 H), 1.88 - 1.77 (m, 2H)。实施例88的数据：SFC (方法106) RT = 3.19 min。LC/MS (方法O): RT = 2.13 min,(M+H)+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.72 - 7.66 (m, 2 H), 7.53 -7.45 (m, 2 H), 7.16 - 7.08 (m, 2 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.69 - 4.49 (m, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 1 H), 3.32 - 3.26 (m, 2 H), 3.19 - 3.11 (m, 1 H), 3.09 -3.00 (m, 1 H), 2.74 - 2.65 (m, 1 H), 2.62 - 2.53 (m, 1 H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1 H), 2.16 - 2.04 (m, 1 H), 1.90 - 1.79 (m, 2 H)。
实施例89
1-(3-氯-4-氟苄基)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序B制备作为非对映异构体的混合物的实施例89的标题化合物。实施例89的数据：LC/MS RT = 1.645 min, (M+H)+ = 421.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.49 - 1.79 (m, 2 H) 1.86 - 1.99 (m, 2 H) 2.08 (s, 2 H) 2.21 - 2.35 (m, 2H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 3.16 (s, 4 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 1H) 4.38 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 4.44 - 4.68 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H)7.09 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.40 (s, 2 H) 9.20 (s, 1 H)。
一般程序C：用于制备实施例90-117.
向容纳4-(3,3-二氟哌啶-4-基)酚HCl (30 mg, 0.14 mmol，来自实施例56、步骤D的E-1a)及适宜内酰胺溴化物(0.28 mmol，化合物LB)的微波瓶添加DMF (1 mL)及三乙胺(0.1 mL, 0.7 mmol)。盖住瓶口且使用微波辐射将反应混合物加热至120℃并保持1 h。使用方法100收集LC/MS数据。在条件B下通过制备型HPLC直接纯化样品。产物为非对映异构体的混合物。在一些情况下，在特定实施例中所报告的条件下将非对映异构体进一步分离成单独的纯手性组分。内酰胺立体化学的指派（assignment）遵循生物活性但不以化学方式严格确定，因此通过SFC中的保留时间来鉴别单独的化合物。尚未确定所用纯手性4-(3,3-二氟哌啶-4-基)酚的绝对构型。
实施例90
1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷- 2-酮.
使用一般程序C制备作为非对映异构体的混合物的实施例90的标题化合物。实施例90的数据：LC/MS RT = 1.769 min, (M+H)+ = 473.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.31 (s, 1 H), 8.03 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.68 - 7.62 (m, 1 H), 7.44 - 7.07(m, 4 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.80 (d, J = 10.0 Hz, 3 H), 3.17 (d, J =5.0 Hz, 2 H), 3.06 - 2.85 (m, 2 H), 2.73 - 2.60 (m, 1 H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1 H), 2.13 - 1.93 (m, 4 H), 1.81 - 1.70 (m, 1 H)。
实施例91 (峰-1)
1-苄基-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
及
实施例91 (峰-2)
1-苄基-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序C制备作为非对映异构体的混合物的1-苄基-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮。通过SFC使用方法105将非对映异构体的混合物分离成实施例91 P-1及P-2的单独的纯手性化合物。相对及绝对构型未被确定，且基于SFC纯化期间的洗脱顺序随意命名为P-1及P-2。实施例91 P-1的数据：SFC (方法105) RT = 5.29 min。LC/MS (方法O): RT = 2.103 min, (M+H)+ = 387.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm7.26 - 7.39 (m, 5 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.77 (m, 2 H) 4.41 -4.59 (m, 3 H) 3.69 (t, J=8.85 Hz, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2H) 3.06 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 2.84 - 3.01 (m, 3 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 1.98 -2.28 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.18, 4.76, 2.38, 2.38 Hz, 1 H)。实施例91 P-2的数据：SFC (方法105) RT = 5.18 min。LC/MS (方法O): RT = 2.117 min, (M+H)+ = 387.2;1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.26 - 7.39 (m, 5 H) 7.15 (d, J=8.41 Hz, 2 H)6.73 - 6.77 (m, 2 H) 4.41 - 4.57 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.82 Hz, 1 H) 3.22 -3.30 (m, 1 H) 3.03 - 3.18 (m, 4 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 2.53 (t, J=11.39 Hz,1 H) 1.99 - 2.30 (m, 3 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H)。
实施例92
3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(2-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序C制备作为非对映异构体的混合物的实施例92的标题化合物。实施例92的数据：LC/MS RT = 1.609 min, (M+H)+ = 401.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.30 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.07 (m, 6 H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H),4.48 - 4.42 (m, 1 H), 4.35 - 4.28 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.19 -3.04 (m, 4 H), 3.02 - 2.78 (m, 2 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.25 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.18 - 2.07 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1 H)。
实施例93
3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序C制备作为非对映异构体的混合物的实施例93的标题化合物。实施例93的数据：LC/MS RT = 1.622 min, (M+H)+ = 401.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.30 (s, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 7.06 - 6.99(m, 2 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.40 - 4.28 (m, 2 H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.39 - 3.34 (m, 1 H), 3.23 - 2.77 (m, 6 H),2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 - 2.32 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。
实施例94
3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-吡咯烷-2- 酮.
使用一般程序C制备作为非对映异构体的混合物的实施例94的标题化合物。实施例94的数据：LC/MS RT = 1.595 min, (M+H)+ = 453.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.02 (m, 8 H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H),4.43 - 4.32 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.40 - 3.33 (m, 1 H), 3.24 -3.04 (m, 3 H), 3.02 - 2.76 (m, 2 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1 H), 2.03 - 1.85 (m, 1 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。
实施例95 (峰-1)
(3S)-1-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
及
实施例95 (峰-2)
(3R)-1-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序C制备作为非对映异构体的混合物的1-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮。通过SFC (方法105)将非对映异构体的混合物分离成实施例95 P-1及P-2的单独的纯手性化合物。未确定立体化学构型且将其随意命名为P-1及P-2。实施例95 P-1的数据：SFC (方法105) RT = 5.29 min。LC/MS (方法O): RT =2.062 min, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.41 - 7.35 (m, 2 H),7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.55 -4.40 (m, 2 H), 3.69 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.37 (m, 1 H), 3.31 - 3.24(m, 2 H), 3.01 - 2.84 (m, 3 H), 2.73 - 2.58 (m, 1 H), 2.28 - 2.01 (m, 3 H),1.83 (ddd, J = 2.0, 1H)。实施例95 P-2的数据：SFC (方法105) RT = 8.79 min。LC/MS(方法O): RT = 2.059 min, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.40 -7.34 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.78 - 6.73(m, 2 H), 4.55 - 4.39 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.62 (s, 1 H),3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.20 - 3.07 (m, 3 H), 2.98 - 2.86 (m, 1 H), 2.53 (s, 1H), 2.30 - 2.02 (m, 3 H), 1.86 (br. s., 1 H)。
实施例96 (峰-1)
(3S)-1-(4-氯-3-氟苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
及
实施例96 (峰-2)
(3R)-1-(4-氯-3-氟苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序C制备作为非对映异构体的混合物的1-(4-氯-3-氟苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮。通过SFC (方法105)将非对映异构体的混合物分离成实施例96 P-1及P-2的单独的纯手性化合物。未确定立体化学构型且将其随意命名为P-1及P-2。实施例96 P-1的数据：SFC (方法105) RT = 5.13 min。LC/MS (方法O): RT= 2.214 min, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.47 - 1.51 (m, 1H) 1.84 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.05 - 2.31 (m, 3 H) 2.54 - 2.66 (m, 1 H) 2.83 -3.02 (m, 3 H) 3.29 - 3.32 (m, 1 H) 3.39 - 3.56 (m, 2 H) 3.65 - 3.74 (m, 1 H)4.41 - 4.55 (m, 2 H) 6.71 - 6.78 (m, 2 H) 7.07 - 7.35 (m, 4 H) 7.46 - 7.52(m, 1 H)。实施例96 P-2的数据：SFC (方法105) RT = 7.15 min。LC/MS (方法O): RT =2.211 min, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.81 - 1.92 (m, 1H) 2.01 - 2.30 (m, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 3.03 - 3.11 (m, 1 H) 3.10 - 3.21(m, 2 H) 3.24 - 3.32 (m, 1 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.42 - 4.56 (m, 2 H)6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.09 - 7.23 (m, 4 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H)。
实施例97
3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3,4-二氟苄基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序C制备作为非对映异构体的混合物的实施例97的标题化合物。实施例97的数据：LC/MS RT = 1.569 min, (M+H)+ = 423.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.37 (m, 1 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.09(d, J = 8.5 Hz, 3 H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.65 - 3.57(m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.27 - 3.04 (m, 4 H), 3.03 - 2.76 (m, 2 H),2.63 - 2.58 (m, 1 H), 2.44 - 2.32 (m, 1 H), 2.21 - 2.07 (m, 1 H), 2.04 - 1.87(m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。
实施例98
1-(3,4-二氯苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序C制备作为非对映异构体的混合物的实施例98的标题化合物。实施例98的数据：LC/MS RT = 1.843 min, (M+H)+ = 454.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 8.5Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.11 - 4.05 (m, 1 H), 3.65 - 3.57 (m, 1 H), 3.17 (d,J = 5.0 Hz, 4 H), 3.03 - 2.76 (m, 2 H), 2.42 - 2.31 (m, 1 H), 2.21 - 2.07 (m,1 H), 1.90 (s, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。
实施例99 (峰-1)
(3S)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-吡咯烷- 2-酮.
及
实施例99 (峰-2)
(3S)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-吡咯烷- 2-酮.
使用一般程序C制备作为非对映异构体的混合物的3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-吡咯烷-2-酮。通过SFC使用方法100将非对映异构体的混合物分离成实施例99 P-1及P-2的单独的纯手性化合物。未确定相对及绝对构型且基于SFC纯化期间的洗脱顺序随意命名为P-1及P-2。实施例99 P-1的数据：SFC (方法105) RT =2.8 min。LC/MS (方法O): RT = 2.156 min, (M+H)+ = 455.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.80 - 1.86 (m, 1 H) 2.02 - 2.32 (m, 3 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.84- 3.06 (m, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz,1 H) 4.50 - 4.64 (m, 2 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.49(d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.53 Hz, 2 H)。实施例99 P-2的数据：SFC (方法105)RT = 3.36 min。LC/MS (方法O): RT = 2.152 min, (M+H)+ = 455.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.27 - 1.37 (m, 1 H) 2.02 - 2.30 (m, 3 H) 2.54 (t, J=11.04 Hz,1 H) 3.07 - 3.20 (m, 4 H) 3.24 - 3.30 (m, 2 H) 3.35 - 3.56 (m, 1 H) 3.74 (t,J=8.78 Hz, 1 H) 4.55 - 4.60 (m, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz,2 H) 7.49 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.03 Hz, 2 H)。
实施例100
1-(3-氯-4-氟苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序C制备作为非对映异构体的混合物的实施例100的标题化合物。实施例100的数据：LC/MS RT = 1.726 min, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ =7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.18 - 7.12 (m, 2 H), 6.79 - 6.72(m, 2 H), 4.52 - 4.41 (m, 2 H), 3.75 - 3.66 (m, 1 H), 3.30 - 3.26 (m, 1 H),3.20 - 3.08 (m, 2 H), 3.01 - 2.83 (m, 2 H), 2.71 - 2.49 (m, 1 H), 2.33 - 2.07(m, 3 H), 1.89 - 1.79 (m, 1 H)。
一般程序D. 用于制备实施例101-139.
向容纳4-(3,3-二氟哌啶-4-基)酚(25 mg, 0.12 mmol, E-2a，实施例56、步骤B)及适宜内酰胺溴化物(0.29 mmol, LB)的微波瓶添加DMF (1 mL)及三乙胺(0.08 mL, 0.6mmol)。盖住瓶口且使用微波辐射将反应混合物加热至120℃并保持1 h。使用方法100收集LC/MS数据。在条件B下通过制备型HPLC直接纯化样品。产物为非对映异构体的混合物。在一些情况下，在特定实施例中所报告的条件下将非对映异构体进一步分离成单独的纯手性组分。内酰胺立体化学的指派可经由生物活性来推断但未明确确定。通过SFC期间的保留时间鉴别单独的化合物。尚未确定所用纯手性4-(3,3-二氟哌啶-4-基)酚的绝对构型。
实施例101 (峰-1)
(3S)-1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基) 吡咯烷-2-酮.
及
实施例101 (峰-2)
(3R)-1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)-哌啶-1-基) 吡咯烷-2-酮.
使用一般程序D制备作为非对映异构体的混合物的1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮。通过SFC使用方法106将非对映异构体的混合物分离成实施例101 P-1及P-2的单独的纯手性化合物。未确定相对及绝对构型且基于SFC纯化期间的洗脱顺序随意命名为P-1及P-2。实施例101 P-1的数据：SFC (方法106) RT = 2.79 min; LC/MS (方法O): RT = 2.208 min, (M+H)+ = 473.0; 1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.89 (br. s., 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 2.35 - 2.47(m, 2 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H) 3.09 - 3.29 (m, 4 H) 3.74 - 3.92 (m, 3 H) 6.65- 7.04 (m, 3 H) 7.16 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67(m, 1 H) 8.00 (d, J=2.51 Hz, 1 H)。实施例101 P-2的数据：SFC (方法106) RT = 3.36min; LC/MS (方法O): RT = 2.210 min, (M+H)+ = 473.0; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δppm 1.85 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.12 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 2.68- 2.82 (m, 2 H) 2.87 - 3.10 (m, 4 H) 3.48 - 3.53 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 3H) 6.61 - 6.91 (m, 3 H) 7.16 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=9.04 Hz, 1 H)7.61 (dd, J=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=3.01 Hz, 1 H)。
实施例102 (峰-1)
(3S)-1-苄基-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
及
实施例102 (峰-2)
(3R)-1-苄基-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序D制备作为非对映异构体的混合物的1-苄基-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮。通过SFC使用方法105将非对映异构体的混合物分离成实施例102 P-1及P-2的单独的纯手性化合物。未清楚确定相对及绝对构型且基于SFC纯化期间的洗脱顺序随意命名为P-1及P-2。实施例102 P-1的数据：SFC (方法105) RT = 2.62 min;LC/MS (方法O): RT = 2.106 min, (M+H)+ = 387.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ =7.41 - 7.26 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.58 -4.41 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 2 H), 3.19 - 3.08(m, 3 H), 3.00 - 2.86 (m, 1 H), 2.54 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.30 - 2.01 (m, 3H), 1.85 (tdd, J = 2.4, 4.6, 13.1 Hz, 1 H)。实施例102 P-2的数据：LC/MS RT =1.633 min; (M+H)+ = 401.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 - 9.28 (m, 1 H),7.19 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 6.75 - 6.67 (m, 2 H), 4.50 - 4.41 (m, 1 H), 4.35 -4.25 (m, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 1 H), 3.22 - 3.02 (m, 3 H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (s, 4 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.99 - 1.65(m, 3 H)。
实施例103
3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(2-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序D制备作为非对映异构体的混合物的实施例100的标题化合物。实施例103的数据：LC/MS RT = 1.633 min; (M+H)+ = 401.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 6.75 - 6.67 (m, 2 H), 4.50 -4.41 (m, 1 H), 4.35 - 4.25 (m, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 1 H), 3.22 - 3.02 (m, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 1 H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (s, 4 H), 2.17 - 2.06(m, 1 H), 1.99 - 1.65 (m, 3 H)。
实施例104
3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序D制备作为非对映异构体的混合物的实施例104的标题化合物。实施例104的数据：LC/MS RT = 1.647 min; (M+H)+ = 401.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.31 (s, 1 H), 7.27 - 7.19 (m, 1 H), 7.12 - 6.99 (m, 5 H), 6.72 (d, J = 8.0Hz, 2 H), 4.42 - 4.24 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.22 - 3.03 (m, 3H), 2.92 - 2.56 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.13 (br. s., 1 H), 1.93 (br. s., 2H), 1.79 - 1.68 (m, 1 H)。
实施例105
3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-吡咯烷-2- 酮.
使用一般程序D制备作为非对映异构体的混合物的实施例105的标题化合物。实施例105的数据：LC/MS RT = 1.622 min; (M+H)+ = 453.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.31 (s, 1 H), 7.47 - 7.24 (m, 3 H), 7.22 - 7.00 (m, 6 H), 6.72 (d, J = 8.5Hz, 2 H), 4.44 - 4.31 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.23 - 3.05 (m, 4H), 3.00 - 2.77 (m, 2 H), 2.44 - 2.31 (m, 1 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.94(d, J = 17.1 Hz, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。
实施例106 (峰-1)
(3S)-1-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
及
实施例106 (峰-2)
(3R)-1-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序D制备作为非对映异构体的混合物的1-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮。通过SFC使用方法106将非对映异构体的混合物分离成实施例106 P-1及P-2的单独的纯手性化合物。未确定相对及绝对构型且基于SFC纯化期间的洗脱顺序随意命名为P-1及P-2。实施例106 P-1的数据：SFC (方法106) RT = 3.14min; LC/MS (方法O): RT = 2.127 min, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73- 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.54 (m, 2 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.61 - 3.62 (m, 0H) 3.45 - 3.50 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.09 - 3.20 (m, 3 H) 2.86 - 3.05(m, 1 H) 2.49 - 2.58 (m, 1 H) 2.00 - 2.31 (m, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H)。实施例106 P-2的数据：SFC (方法106) RT = 4.29 min; LC/MS (方法O): RT = 2.128 min,(M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.24 -7.30 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.48 (q, J=14.87Hz, 2 H) 3.69 (t, J=8.85 Hz, 1 H) 3.62 (s, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.23 -3.31 (m, 1 H) 3.06 (q, J=7.26 Hz, 1 H) 2.84 - 3.01 (m, 2 H) 2.60 - 2.73 (m, 1H) 1.98 - 2.31 (m, 3 H) 1.79 - 1.89 (m, 1 H)。
实施例107 (峰-1)
(3S)-1-(4-氯-3-氟苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
及
实施例107 (峰-2)
(3R)-1-(4-氯-3-氟苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序D制备作为非对映异构体的混合物的1-(4-氯-3-氟苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮。通过SFC使用方法105将非对映异构体的混合物分离成实施例107 P-1及P-2的单独的纯手性化合物。未确定相对及绝对构型且基于SFC纯化期间的洗脱顺序随意命名为P-1及P-2。实施例107 P-1的数据：SFC (方法105) RT =2.85 min; LC/MS (方法O): RT = 2.093 min, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.85 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H) 2.03 - 2.31 (m, 3H) 2.53 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 3.26 -3.31 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 2H) 7.08 - 7.23 (m, 4 H) 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H)。实施例107 P-2的数据：SFC (方法105) RT = 3.99 min; LC/MS (方法Q): RT = 1.648 min, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.85 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H) 2.03 -2.31 (m, 3 H) 2.53 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m,2 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 2 H) 6.73- 6.79 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 4 H) 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H)。
实施例108 (峰-1)
(3S)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3,4-二氟苄基)-吡咯烷-2-酮.
及
实施例108 (峰-2)
(3R)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3,4-二氟苄基)-吡咯烷-2-酮.
使用一般程序D制备作为非对映异构体的混合物的3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3,4-二氟苄基)吡咯烷-2-酮。通过SFC使用方法105将非对映异构体的混合物分离成实施例108 P-1及P-2的单独的纯手性化合物。未确定相对及绝对构型且基于SFC纯化期间的洗脱顺序随意命名为P-1及P-2。实施例108 P-1的数据：SFC (方法105) RT =2.27 min; LC/MS (方法O): RT = 2.149 min, (M+H)+ = 423.2; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.32 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.08 (m, 3 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H),4.60 - 4.40 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.20 -3.05 (m, 3 H), 3.00 - 2.85 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.30 - 2.02(m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.4, 4.6, 13.2 Hz, 1 H)。实施例108 P-2的数据：SFC (方法105) RT = 2.85 min; LC/MS (方法O): RT = 2.182 min, (M+H)+ = 423.2; 1H NMR(400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.34 - 7.07 (m, 5 H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.53 -4.39 (m, 2 H), 3.69 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.46 - 3.38 (m, 1 H), 3.30 - 3.24(m, 2 H), 3.02 - 2.83 (m, 3 H), 2.73 - 2.59 (m, 1 H), 2.29 - 2.03 (m, 3 H),1.88 - 1.79 (m, 1 H)。
实施例109
1-(3,4-二氯苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序D制备作为非对映异构体的混合物的实施例109的标题化合物。实施例109的数据：LC/MS RT = 1.833 min,(M+H)+ = 454.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.31 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H),7.23 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.72 (d, J = 8.5Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.23 - 3.13 (m, 4 H),2.94 - 2.83 (m, 1 H), 2.43 - 2.34 (m, 1 H), 2.21 - 2.09 (m, 2 H), 2.01 - 1.70(m, 3 H)。
实施例110
3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-吡咯烷-2-酮.
使用一般程序D制备作为非对映异构体的混合物的实施例110的标题化合物。实施例110的数据：LC/MS RT = 1.789 min, (M+H)+ = 455.0; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ =7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.77 - 3.68 (m, 1 H),3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 - 3.26 (m, 1 H), 3.21 - 3.09 (m, 2 H), 3.02 - 2.86(m, 2 H), 2.74 - 2.51 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H), 1.90 - 1.80 (m, 1 H)。
实施例111
1-(3-氯-4-氟苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮.
使用一般程序D制备作为非对映异构体的混合物的实施例110的标题化合物。实施例110的数据：LC/MS RT = 1.744 min, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ =7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 - 7.24 (m, 2 H), 7.18 - 7.12 (m, 2 H), 6.76 (d, J= 9.0 Hz, 2 H), 4.52 - 4.39 (m, 2 H), 3.70 (q, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.45 - 3.37(m, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 1 H), 3.21 - 3.08 (m, 2 H), 3.01 - 2.85 (m, 2 H),2.69 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 11.3 Hz, 1 H), 2.30 - 2.03 (m, 3 H),1.85 (tdd, J = 2.3, 4.8, 13.2 Hz, 1 H)。
实施例112 (峰-1)
(R)-3-((3S,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
及
实施例112 (峰-2)
(R)-3-((3R,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
步骤A. (S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮.
用DMAP (0.2 g, 1.63 mmol)、咪唑(6.73 g, 99 mmol)及TBDMS-Cl (8.94 g, 59mmol)处理市售(S)-3-羟基吡咯烷-2-酮(5 g, 50 mmol)在DCM (198 ml)中的搅拌溶液。在室温下将反应混合物搅拌16 h，且然后用饱和NaHCO3溶液洗涤。浓缩有机层且通过硅胶色谱法、使用石油醚中的50%乙酸乙酯洗脱来纯化粗反应产物。分离白色固体状所需产物(8.1g, 76%)。LC/MS (M+H)+ = 216.2; 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 6.40 (br. s., 1H),4.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.36 (dtd,J=12.7, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (d, J=7.0Hz, 6H)。
步骤B. (S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
将(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(5 g, 23.22 mmol)溶解在无水THF (46.4 ml)中，且在氮气气氛下将反应混合物冷却至0℃。然后一次性添加氢化钠(1.393 g, 34.8 mmol)，且将反应混合物搅拌5 min，然后逐滴添加无水THF (46 ml)中的1-(溴甲基)-4-甲苯(5.37 g, 29 mmol)。在0℃下将反应物搅拌5 min，然后去除冷却浴且将混合物暖热至室温过夜。用水(100 mL)小心地淬灭反应物，且然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。然后用盐水(200 mL)洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。在真空中蒸发溶剂，产生粗产物(9.6 g，油)，然后通过硅胶色谱法(330 g二氧化硅)、使用己烷中的0%至20%乙酸乙酯梯度洗脱来纯化该粗产物，以提供6.53 g (88%)所需产物。LC/MS (条件B) RT = 4.320min, (M+H)+ = 320.3; 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.15 (s, 4H), 4.42 (s, 2H),4.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.10 (dt, J=9.7, 7.5 Hz, 1H),2.36 (s, 3H), 2.29 (dtd, J=12.6, 7.6, 3.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.95(s, 9H), 0.20 (d, J=10.3 Hz, 6H)。
步骤C. (S)-3-羟基-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
在室温下，将HCl (4 M在1,4-二氧杂环己烷中，25.5 ml, 102 mmol)一次性添加至(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(6.53 g, 20.4mmol)在无水DCM (20.44 ml)中的溶液中。观察到稍微放热。在室温下将反应混合物搅拌2h且然后在真空中蒸发。将残余物溶解（take up）在DCM (100 mL)中并用饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)及盐水(50 mL)洗涤，且然后经MgSO4干燥溶液并浓缩成残余物。通过硅胶色谱法(120 g二氧化硅)、使用己烷中的40%至100%乙酸乙酯梯度洗脱来纯化粗产物，以提供3.73g (89%)所需产物。LC/MS (条件B) RT = 2.338 min, (M+H)+ = 206.2; 1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ 7.26 - 7.02 (m, 4H), 4.43 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.41 - 4.37 (m,1H), 3.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.05 (m, 2H), 2.41 (dddd, J=12.8, 8.4,6.6, 2.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.93 (dq, J=12.8, 8.8 Hz, 1H)。
步骤D. (S)-1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯.
在0℃下在氮气气氛下，将三乙胺(0.51 ml, 3.6 mmol)添加至(S)-3-羟基-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(0.5 g, 2.4 mmol)在无水DCM (12.2 ml)中的冷却溶液中。然后逐滴添加甲磺酰氯(0.2 ml, 2.6 mmol)且在0℃下将反应物搅拌15 min，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)淬灭。将混合物暖热至室温并分离水层且用DCM (2×)萃取。经MgSO4干燥合并的有机层且在真空中蒸发以产生白色固体(0.73 g)，然后通过硅胶色谱法(40 g二氧化硅)、使用己烷中的0%至50%乙酸乙酯梯度洗脱来纯化该固体，以提供0.63 g (91%)白色固体状所需产物。
步骤E. 顺式-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向4-(4-(苄氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例50、步骤C，2.8 g, 7.7 mmol)在乙腈(30 mL)及水(8 mL)中的浑浊溶液添加1.2当量Selectfluor。在室温下搅拌1 h后，再添加0.5当量Selectfluor，且在50℃下将混合物搅拌30 min。添加饱和NaHCO3溶液(100 mL)并用3×150 mL EtOAc萃取混合物。浓缩合并的有机层。将残余物溶解在20 mL CH2Cl2中。添加三乙胺(3.20 mL, 23 mmol)，然后添加二碳酸二-叔丁酯(4.45 mL, 19.15 mmol)。在室温下将混合物搅拌2 h且然后浓缩混合物。经由硅胶色谱法(80 g二氧化硅)、使用己烷中的0至100%乙酸乙酯梯度洗脱来纯化残余物。分离第一洗脱斑（spot）以产生顺式-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0 g,5 mmol, 65%产率)。LC/MS (条件CZ-1, M-叔丁基+AcCN+H)+ = 387.2。(M-叔丁基+AcCN)+= 369.25。RT 1.392 min; 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.55 - 7.31 (m, 7H), 7.09 -6.90 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.31 (br.s., 1H), 3.92 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.25 - 3.04 (m, 1H), 2.00 -1.86 (m, 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.55 - 1.45 (m, 9H)。
步骤F. 4-(4-(苄氧基)苯基)-5-氟-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯.
在室温下，向顺式-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g, 5 mmol)在CH2Cl2 (25 mL)中的溶液逐滴添加6 mL TFA。在室温下将混合物搅拌2 h。再添加8 mL TFA。搅拌1 h后，再添加3 mL TFA。在室温下在真空中将混合物浓缩至干燥，然后添加10 mL CH2Cl2及Et3N (4.2 mL, 30 mmol)，随后添加二碳酸双-(叔)丁酯(3.5 mL, 15mmol)，且将所得混合物搅拌16 h。将混合物浓缩并经由硅胶色谱法(40 g二氧化硅)、使用己烷中的0-20%乙酸乙酯梯度洗脱直接纯化，以提供外消旋4-(4-(苄氧基)苯基)-5-氟-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.35 g, 3.5 mmol, 70.7%产率)，LC/MS (条件CZ-1, M-Boc+AcCN+H)+ = 325.25。(M-叔丁基+AcCN+H)+ = 369.25。RT 1.504 min; 1H NMR (500MHz，氯仿-d) δ 7.48 - 7.38 (m, 6H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz,2H), 6.34 - 6.16 (m, 1H), 5.45 - 5.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.61 - 4.37 (m,2H), 3.81 (br. s., 1H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
步骤G. 顺式-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，向10% Pd/C (220 mg)添加4-(4-(苄氧基)-苯基)-5-氟-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.35 g, 3.5 mmol)在乙酸乙酯(20 mL)中的溶液。在室温下在氢气气氛下在气球压力下将混合物搅拌45 min。通过过滤去除Pd/C，且浓缩滤液。经由硅胶色谱法(40 g硅胶)、使用己烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脱来纯化残余物，以产生产物顺式-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05 g, 2.7 mmol, 77%产率)。LC/MS (条件CZ-1) (M-叔丁基, AcCN+H)+ = 371.25。RT = 1.504 min; 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (ddd, J=8.9, 2.7, 2.0 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.79 -4.60 (m, 1H), 4.55 - 4.23 (m, 2H), 3.08 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (ddd, J=36.0,13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.21 (qd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J=11.7 Hz, 1H),1.59 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。通过单晶X射线分析来验证此化合物的结构。
步骤H. 顺式-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶.
在室温下，向顺式-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(400 mg, 1.04mmol)在CH2Cl2 (4 mL)中的溶液逐滴添加TFA (1 mL, 13 mmol)。在室温下将混合物搅拌2h且然后浓缩。向残余物添加50 mL饱和碳酸氢钠水溶液，且用3×60 mL CH2Cl2萃取混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且浓缩至干燥，以产生270 mg顺式-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶(0.95 mmol, 91%)。(M+H)+ = 286.25。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.49 - 7.38 (m,4H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.01 - 6.93 (m,2H), 5.08 (s, 2H), 4.70 (d, J=49.0 Hz, 1H), 3.38 (t, J=12.5 Hz, 1H), 3.25(dt, J=13.4, 2.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 3H), 2.09(qd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 1.69 (d, J=14.3 Hz, 1H)。
步骤I. 顺式-4-(3-氟哌啶-4-基)酚.
在氮气下，向10% Pd/C (40 mg)添加顺式-4-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟哌啶(140mg, 0.49 mmol)在IPA (4 mL)中的溶液。在氢气气氛下使用气球压力在室温下将混合物搅拌2 h。经由过滤通过玻璃纤维过滤器去除Pd/C。浓缩滤液以产生顺式-4-(3-氟哌啶-4-基)酚(90 mg, 0.46 mmol, 94%产率)。LC/MS (方法J, M+H)+ = 196.25, RT = 0.706 min; 1HNMR (500 MHz，甲醇-d4) δ 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.63(d, J=48.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.15 (dt, J=13.1, 2.0 Hz, 1H), 2.95- 2.66 (m, 3H), 2.12 (qd, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.4, 3.0 Hz, 1H)。
步骤J. (R)-3-((3S,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮及(R)-3-((3R,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮
在80℃下经1.5 h，向顺式-4-(3-氟哌啶-4-基)酚(60 mg, 0.31 mmol)在1.0 mLCH3CN及DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol)中的溶液添加(S)-1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯(87 mg, 0.3 mmol)在0.5 mL CH3CN中的溶液。然后在80℃下将混合物搅拌16h。将混合物冷却至室温且然后浓缩。经由硅胶色谱法(4 g二氧化硅)、使用己烷中的0-100%EtOAc梯度洗脱来纯化残余物，以产生两种非对映异构体的混合物，在下列条件下经由手性HPLC进一步分离该混合物：Chiralcel OD柱(21 × 250 mm, 10 μ)，使用30% B的等度混合物洗脱，其中溶剂A =正庚烷中的0.1%二乙胺且溶剂B = 100%乙醇。尚未指派2种产物的绝对立体化学且出于方便进行展示及命名。第一洗脱异构体(实施例112, P-1)为(R)-3-((3S,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(33.8 mg, 0.086mmol, 28%产率)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ 7.21 - 7.07 (m, 6H), 6.78 - 6.68 (m,2H), 4.70 (d, J=48.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=58.0, 14.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.30 - 3.03 (m, 5H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.51 (t, J=11.1 Hz, 1H),2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.01 (dq, J=13.2, 8.4 Hz, 1H), 1.69 (dd, J=13.1, 2.6 Hz, 1H), (M+H)+ = 383.25. 分离条件下的HPLC RT= 8.87 min。第二洗脱异构体(实施例112, P-2)为(R)-3-((3R,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮(35.2 mg, 0.084 mmol, 27.3%产率), 1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ7.19 - 7.08 (m, 6H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J=47.9 Hz, 1H), 4.41(dd, J=53.7, 14.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42 (t, J=10.8 Hz, 1H),3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.79 - 2.51 (m, 2H), 2.33 (s, 3H),2.31 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.67 (d, J=10.8 Hz, 1H), (M+H)+ =383.25。分离条件下的HPLC RT= 11.97 min。
实施例113
1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮.
在密封管中在145℃下，将中间体1 (150 mg)、4-(哌嗪-1-基)酚(262 mg)及三乙胺(0.820 mL)在乙腈(10 mL)中的混合物加热1 h。将粗反应物冷却至室温且用二氯甲烷(2mL)稀释。使用硅胶柱色谱法(50%-100%乙酸乙酯/己烷，然后10%甲醇/乙酸乙酯)纯化粗混合物，以提供浅棕色粉末状1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(300mg, 54%产率)。LC/MS (M+H)+ = 351.3; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H),7.77 - 7.56 (m, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (t, J=9.0 Hz, 1H),2.95 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.38(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.54 (t, J=7.9Hz, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.02 (m, 2H)。
实施例114 (峰-1)
(R)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯 烷-2-酮.
及
实施例114 (峰-2)
(S)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯 烷-2-酮.
步骤A. (S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-2-酮.
在室温下，将4-二甲基氨基吡啶(0.199 g, 1.63 mmol)、咪唑(6.73 g, 99 mmol)及TBDMS-Cl (20.6 ml, 59.3 mmol)添加至(S)-3-羟基吡咯烷-2-酮(5.0 g, 49.5 mmol)在DCM (198 ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌24 h，且然后用DCM稀释。用DCM萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱法(50%-80% EtOAc/己烷)纯化粗产物，以提供白色固体状(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(10.4 g, 97%产率)：1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 6.15(br. s., 1H), 4.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.40 (dddd, J=9.7, 8.5, 3.1, 1.2 Hz,1H), 3.28 (dt, J=9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.39 (dtd, J=12.7, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 2.10- 2.02 (m, 1H), 0.97 - 0.92 (m, 9H), 0.20 - 0.14 (m, 6H)。
步骤B. (S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-2-酮.
在0℃下，将氢化钠在矿物油中的60%分散体(232 mg, 5.31 mmol)添加至(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(762 mg, 3.54 mmol)在THF (7 mL)中的搅拌溶液中。15 min后，将1-(溴甲基)-4-(二氟甲基)苯(980 mg, 4.43 mmol)在THF (7 mL)中的溶液添加至反应混合物中。在室温下将所得混合物搅拌6 h。用冰粒淬灭反应物。用EtOAc萃取所得混合物。用水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱法(0-30% EtOAc/己烷)纯化粗反应混合物，以提供白色固体状(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-2-酮(440 mg, 35%产率)：LCMS (M+H)+ 356.3; 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9Hz, 2H), 6.65 (br. t, J=1.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.5 Hz,1H), 3.27 (ddd, J=9.7, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 3.13 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.36 -2.27 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 0.96 (br. s., 9H), 0.22 - 0.20 (m, 3H),0.20 - 0.18 (m, 3H)。
步骤C. (S)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-羟基吡咯烷-2-酮.
在室温下，将二氧杂环己烷中的4 M HCl溶液(0.62 mL, 2.5 mmol)添加至(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-2-酮(440 mg, 1.24mmol)在二氯甲烷(1.24 mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌2 h。在真空中浓缩反应混合物以提供(S)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(368 mg，定量产率): LC-MS(M+H)+ 242.1。
步骤D. (S)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯.
在0℃下，将三乙胺(0.319 mL, 2.29 mmol)及甲磺酰氯(0.131 mL, 1.68 mmol)添加至(S)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(368 mg, 1.53 mmol)在二氯甲烷(7.63 mL)中的搅拌溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌1 h。用水稀释所得混合物且用二氯甲烷萃取水性混合物。用10%碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱法(0-100% EtOAc)纯化粗材料。合并纯部分且在真空中浓缩，以提供白色固体状1-(4-(二氟甲基)苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯(322 mg, 66%产率)：LC-MS (M+H)+ 320.1; 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.53 (d, J=7.9 Hz, 2H),7.38 - 7.33 (m, 2H), 6.67 (br. t, J=1.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=8.2, 7.5 Hz,1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27 (dt, J=9.9,7.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.27 (ddt, J=13.9, 8.9, 7.1 Hz, 1H)。
步骤E. (R)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(峰1)及(S)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(峰2)
经1.5 h，将(S)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯(500 mg,1.57 mmol)在5.0 mL乙腈中的溶液逐滴添加至维持在85℃下的4-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)酚盐酸盐(363 mg, 1.57 mmol，来自实施例46、步骤M)及N,N-二异丙基乙胺(1.09 mL,6.26 mmol)在5.0 mL乙腈中的搅拌混合物中。完成添加后，在85℃下将反应混合物搅拌16h。在真空中浓缩所得混合物。使用硅胶柱色谱法(0-100% EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供因部分差向异构所致的1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮的非对映异构混合物(235 mg, 35%产率)。通过制备型手性SFC (柱= LuxCellulose-2 (21 × 250 mm, 5 μm)；等度溶剂= 20%甲醇(含有15 mM氨) / 80% CO2；温度= 35℃；流速= 60 mL/min；注射体积= 1.0 mL (约20 mg/mL于MeOH中)，以13 min间隔堆栈（stack）；λ = 210 nM；峰1 = 19.6 min，峰2 = 24.5 min)分离非对映异构混合物的样品(780 mg)，以提供389 mg实施例114 P-1及242 mg实施例114 P-2。实施例114 P-1的数据：LC-MS m/z 419.3 (M+H+); 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.50 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.34(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.65 (t, J=56.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.77 - 4.43 (m, 3H), 3.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42- 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.85 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m,1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (td, J=9.9, 4.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H),2.04 (dq, J=13.0, 8.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H)). 通过单晶X射线分析确认实施例114 P-1的相对及绝对构型。实施例114 P-2的数据：LC-MS m/z 419.3 (M+H+); 1H NMR(500 MHz，氯仿-d) δ 7.50 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 6.65 (t, J=56.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H),4.74 - 4.42 (m, 3H), 3.66 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 3.07 - 2.99(m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.04(dq, J=13.0, 8.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 2H)。
实施例115
(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷- 2-酮.
步骤A. 4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯.
将1-(苄氧基)-4-溴-2-氟苯(5.0 g, 17.8 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6.60 g, 21.3 mmol)在乙腈(50 mL)中的溶液脱气5 min。向其添加水(50 mL)、Na2CO3 (5.66 g, 53.4 mmol)及Pd(Ph3P)4 (1.23 g, 1.07 mmol)，且将反应物再脱气10 min。然后将其加热至80℃并保持16h。将反应物冷却至室温，倾倒至水中，且用EtOAc萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤通过硅藻土，且在真空中浓缩以提供棕色油。使用硅胶柱色谱法(0-30% EtOAc/己烷)纯化该油，以提供4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸1-丁酯(5.63 g, 83%产率)：LC-MS [M+H]+ - tBu + ACN = 369.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.27(m, 6H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.12 (br. s., 1H), 5.19 (s, 2H), 3.97 (br. s.,2H), 3.51 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.41 (d, J=1.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步骤B. (±)-相对-(3R,4R)-4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在0℃下，经由添加漏斗向THF (81 ml)中的硼氢化钠(2.282 g, 60.3 mmol)逐滴添加三氟化硼二乙基醚合物(9.86 ml, 78 mmol)。去除冰浴并将溶液暖热至室温且搅拌1h。将反应物冷却至0℃，然后经由另一漏斗逐滴添加THF (8.11 ml)中的4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(7.46 g, 19.5 mmol)。完成添加后，将反应物暖热至室温且搅拌2 h。将反应物冷却至0℃并用水(16.2 ml)淬灭直至停止起泡。向此混合物依序添加10%氢氧化钠水溶液(14.2 ml, 38.9 mmol)、30%过氧化氢水溶液(13.91 ml,136 mmol)及EtOH (16.2 ml)。在室温下将所得混合物搅拌16 h。用冰水稀释混合物并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，且在真空中浓缩，以提供白色固体状(±)-相对-(3R,4R)-4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.32 g, 94%产率)：LC-MS [M+H]+ = 328.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.28 (m, 5H),7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.82 (d, J=5.6 Hz,1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.40 (tt, J=10.2, 5.2 Hz, 1H),2.81 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.66 (dd, J=13.4, 3.1 Hz, 1H), 1.59- 1.46 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
步骤C. (3R,4R)-4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯及(3S,4S)-4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯.
使(±)-相对-(3R,4R)-4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.1 g，来自步骤B)经历手性SFC分离(柱= Chiralpak AD-H；等度溶剂= 30%甲醇/ 70%CO2；温度= 40℃；流速= 3 mL/min；λ = 220 nM；峰1 (E-1) = 3.8 min，峰2 (E-2)= 7.7min)，以产生对映异构体E-1 (7.2 g, 42%产率)及E-2 (7.5 g, 44%产率)。E-1的数据：LC-MS [M+H]+ - t-Bu = 346.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.26 (m, 5H),7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.81 (d, J=5.6 Hz,1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.39 (td, J=10.3, 5.3 Hz, 1H),2.47 - 2.30 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。E-2的数据：LC-MS [M+H]+ - t-Bu = 346.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.27(m, 5H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H),4.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.49 - 3.35 (m,1H), 2.46 - 2.33 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.46 -1.32 (m, 9H)。
步骤D. (3S,4S)-4-(3-氟-4-羟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯.
向脱气MeOH (100 mL)中的(3S,4S)-4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0 g, 9.96 mmol，来自步骤C的E-2)添加10% Pd/C (0.191 g, 1.79 mmol)，且将反应物重复抽空（evacuate）并用氢气冲洗。然后在1 atm氢气下放置4 h。用氮气吹扫反应溶液且过滤通过硅藻土。浓缩滤液以提供灰色油状(3S,4S)-4-(3-氟-4-羟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.99 g, 96%产率)。LC-MS [M+H]+ - tBu = 256.05; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.78 (d, J=4.6 Hz,1H), 4.09 (br. s., 2H), 3.94 (br. s., 1H), 3.36 (dd, J=9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.17(s, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 1.65 (dd, J=13.4, 3.4 Hz,1H), 1.56 - 1.33 (m, 10H)。
步骤E. (3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在0℃下，向DCM (75 mL)中的(3S,4S)-4-(3-氟-4-羟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.99 g, 9.60 mmol)逐滴添加DAST (6.34 mL, 48.0 mmol)。然后将反应物暖热至室温且搅拌2 h。用冰水缓慢淬灭反应物。然后用二氯甲烷萃取反应物，用额外水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩，以提供黄色黏性油状(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.88 g，定量产率)：LC-MS [M-H]+ 312.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 - 7.10 (m, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 4.60 (td, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (td, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 4.07 -3.78 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.00 - 2.65 (m, 4H), 1.81 - 1.69 (m, 1H),1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 14H), 1.20 - 1.01 (m, 2H)。
步骤E. (3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
向二氧杂环己烷(10 mL)中的(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.01 g, 9.61 mmol)添加HCl (4 M在二氧杂环己烷中) (24 mL, 96 mmol)且在室温下将反应物搅拌5 h。将反应物浓缩成油。将油溶解于饱和碳酸氢钠水溶液中且用EtOAc/5%MeOH萃取。在真空中浓缩合并的有机层，以提供2-氟-4-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)酚(2.15g，定量产率)：LC-MS [M+H]+ = 214.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (d, J=12.4Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 4.49 (td, J=9.9, 4.9 Hz, 1H), 4.39 (td, J=10.0,5.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 2.85 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m,2H), 2.46 - 2.37 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.37 (m, 3H)。
步骤F. (R)-3-((3S, 4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮.
将(S)-1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯(0.106 g, 0.375 mmol，来自实施例112、步骤D)在乙腈(1 mL)中的溶液添加至在80℃下加热的2-氟-4-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)酚(0.04 g, 0.188 mmol，来自步骤E)及DIPEA (0.098 mL, 0.563 mmol)在乙腈(2 mL)中的混合物中。然后在80℃下将反应混合物搅拌16 h。将混合物冷却至室温且然后在真空中浓缩。使用制备型LC/MS (Waters XBridge C18, 19 × 150 mm, 5 μm；保护柱：Waters XBridge C18, 19 × 10 mm, 5 μm；流动相A：5:95乙腈:含有10 mM NH4OAc的水；流动相B：95:5乙腈:含有10 mM NH4OAc的水；梯度：15%-60% B，25 min，然后在60% B下保持10 min且在100% B下保持5 min；流速：15 mL/min)纯化残余物。合并含有所需产物的部分，在真空中使用Genevac离心蒸发器浓缩成实施例115的浅黄色固体状标题化合物(31mg, 0.077 mmol, 41%产率)。LC-MS (M+H)+ 401; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.19- 7.06 (m, 5 H), 6.95 - 6.84 (m, 2 H), 4.70 - 4.48 (m, 1 H), 4.41 - 4.24 (m,2 H), 3.55 (s, 1 H), 3.48 - 3.29 (m, 3 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.62 - 2.52(m, 1 H), 2.28 (s, 4 H), 2.16 - 2.03 (m, 1 H), 1.89 (s, 3 H), 1.79 - 1.54 (m,2 H)。
实施例116
(R)-1-(4-氯苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2- 酮.
步骤A. (S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮.
在0℃下，将氢化钠在矿物油中的60%分散体(0.608 g, 13.9 mmol)添加至(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(2.0 g, 9.29 mmol，来自实施例114、步骤A)在THF (7 mL)中的搅拌溶液中。15 min后，将1-(溴甲基)-4-氯苯(1.72 g, 8.37 mmol)在THF (7 mL)中的溶液添加至反应混合物中。在室温下将所得混合物搅拌6 h。用冰粒淬灭反应物。用EtOAc萃取所得混合物。用水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱法(0-15% EtOAc/己烷)纯化粗反应混合物，以提供(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.34 g, 42%产率)：LCMS (M+H)+340.2;1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.36 - 7.29 (m, J=8.4 Hz,2H), 7.23 - 7.16 (m, J=8.4 Hz, 2H), 4.51 - 4.33 (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H),3.11 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.95(s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.18 (s, 3H)。
步骤B. (S)-1-(4-氯苄基)-3-羟基吡咯烷-2-酮.
在室温下，将二氧杂环己烷中的4 M HCl溶液(4.93 ml, 19.7 mmol)添加至(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.34 g, 3.94 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌2 h。在真空中浓缩反应混合物，以提供(S)-1-(4-氯苄基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(910 mg, 4.03 mmol，定量产率)：LC-MS (M+H)+226.1; 1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ 7.37 - 7.33 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.23(m, J=8.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 4.34 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.18(m, 2H), 1.84 (dq, J=12.8, 8.5 Hz, 1H)。
步骤C. (S)-1-(4-氯苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯.
在0℃下，将三乙胺(0.825 mL, 5.92 mmol)及甲磺酰氯(0.338 mL, 4.34 mmol)添加至(S)-1-(4-氯苄基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(890 mg, 3.94 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的搅拌溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌1 h。用水稀释所得混合物且用二氯甲烷萃取水性混合物。用10%碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱法(0-100% EtOAc)纯化粗材料。合并纯部分且在真空中浓缩，以提供白色固体状(S)-1-(4-氯苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯(1.1 g, 3.62 mmol, 92%产率)：LC-MS (M+H)+ 304.1; 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.22 -7.17 (m, 2H), 5.25 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 3.40 - 3.31(m, 4H), 3.25 (dt, J=10.0, 7.3 Hz, 1H), 2.58 (dddd, J=13.7, 8.4, 7.5, 3.3 Hz,1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H)。
步骤D. (S)-1-(4-氯苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯.
向2-氟-4-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)酚(1.0 g, 4.7 mmol，来自实施例114、步骤E)在乙腈(25 mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(2.5 mL, 14 mmol)，且将其加热至60℃并保持30 min。然后向此预热混合物添加乙腈(15 mL)中的(S)-1-(4-氯苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯(1.710 g, 5.63 mmol，来自步骤C)。在90℃下将反应混合物加热16 h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应物且用EtOAc萃取。合并有机层并浓缩成黑色油。使用硅胶柱色谱法(20%-100% EtOAc/己烷，然后0-20% MeOH/二氯甲烷)纯化该油，以提供1-(4-氯苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(752 mg, 38%产率)。手性HPLC分析揭露因部分差向异构所致，最终产物为非对映异构体的(3:1)混合物。通过制备型手性SFC (柱= Lux Cellulose-2 (21 × 250 mm, 5 μm)；等度溶剂= CO2中的35%甲醇，150巴；温度= 35℃；流速= 40 mL/min；注射体积= 0.75 mL (约42 mg/mL于MeOH中)堆栈间隔；λ = 220 nM；峰1 = 5.5 min，峰2 = 7.9 min)分离非对映异构混合物(750 mg)，以提供实施例116的标题化合物(482 mg) (第二洗脱峰)。实施例116的数据：LC-MS m/z 421 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.78 - 4.46 (m, 1H), 4.38(d, J=11.5 Hz, 2H), 3.70 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.03 (m,2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 1H), 2.18 -2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.50 (m, 2H)。
实施例117 (峰-1)
(S)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基) 吡咯烷-2-酮.
及
实施例117 (峰-2)
(R)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基) 吡咯烷-2-酮.
在120℃下在CEM微波中，将3-溴-1-(4-(二氟甲基)苄基)吡咯烷-2-酮(100 mg,0.328 mmol，中间体2a)、2-氟-4-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)酚(70 mg, 0.328 mmol，来自实施例114、步骤E)及三乙胺(0.137 mL, 0.985 mmol)在乙腈(2 mL)中的搅拌混合物加热1小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(100 mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，且在减压下蒸发以产生粗残余物。经由制备型LC/MS (柱：Waters Xbridge C18,19×150 mm, 5 μm；保护柱：Waters XBridge C18, 19×10 mm, 5 μm；流动相A：5:95甲醇:含有10 mM NH4OAc的水；流动相B：95:5甲醇:含有10 mM NH4OAc的水；梯度：15%-50% B，25min，然后在50% B下保持10 min且在100% B下保持5 min；流速：15 ml/min)纯化粗残余物，以提供1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(68 mg, 46%)。通过制备型手性SFC (柱= Chiralpak AD-H(250 mm × 21 mm, 5μm)；等度溶剂= CO2中的40%甲醇(w/0.25% DEA)，100巴；温度= 25℃；流速= 75 g/min；注射体积= 1.1 mL (约6 mg/mL于MeOH中)；λ = 220 nM；峰1 = 3.2 min，峰2 = 5.0 min)分离非对映异构混合物，以提供实施例117的标题化合物(18 mg峰-1及20 mg峰-2)。实施例117 P-1的数据：LC-MS m/z 437 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.55 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.42 (s, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 6.62 - 6.95 (m, 3 H) 4.48 -4.68 (m, 3 H) 3.76 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.50 (dt, J=3.31, 1.64 Hz, 0 H) 3.25 -3.31 (m, 0 H) 3.11 - 3.18 (m, 0 H) 2.99 - 3.05 (m, 0 H) 2.41 - 2.71 (m, 3 H)2.16 - 2.26 (m, 1 H) 2.08 (dq, J=12.91, 8.79 Hz, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H)。实施例117 P-2的数据：LC-MS m/z 437 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.55(d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.00 (dd, J=12.39, 1.91 Hz, 1 H)6.62 - 6.93 (m, 3 H) 4.47 - 4.70 (m, 3 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.38 - 3.55(m, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.15 (dt, J=3.31, 1.64 Hz, 1 H) 2.74 - 2.83 (m,2 H) 2.52 - 2.72 (m, 2 H) 2.44 (td, J=10.02, 4.80 Hz, 1 H) 2.03 - 2.27 (m, 2H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H)。
生物方法
放射性配体结合测定. 使用3H Ro 25-6981对8-10周龄雄性Sprague Dawley大鼠(Harlan, Netherlands)的前脑进行确定与NR2B-亚型NMDA受体结合的结合实验(Mutel V；Buchy D；Klingelschmidt A；Messer J；Bleuel Z；Kemp JA；Richards JG. Journal of Neurochemistry , 1998, 70(5):2147-2155)。使用断头器对大鼠实施无麻醉断头术(经动物伦理委员会(animal ethics committee)批准)且将所收集的脑速冻并在-80℃下储存3-6个月用于膜制备。
对于膜制备，将大鼠前脑在冰上在由50 mM KH2PO4 (用KOH将pH调节至7.4)、1 mMEDTA、0.005% Triton × 100及蛋白酶抑制剂混合液(Sigma Aldrich)构成的均质化缓冲液中解冻20分钟。使用Dounce均质器将所解冻的脑均质化且在48000 × g下离心20 min。将丸粒再悬浮在冷缓冲液中并使用Dounce均质器再均质化。随后，将均质物等分，速冻且在-80℃下储存不超过3-4个月。
为进行竞争性结合测定，将解冻的膜均质物添加至96孔板的每个孔中(20 µg/孔)。在100% DMSO中连续稀释实验化合物且添加至测定板的每一排中以达成所需化合物浓度，使测定板中的DMSO浓度保持在1.33%最终反应体积下。然后，将3H Ro 25-6981 (4 nM)添加至测定板中。在室温下培育1 hr后，将膜结合放射性配体收获至GF/B过滤板(在室温下用0.5% PEI处理1 hr)上。在50℃下将过滤板干燥20 min，与microscint 20一起培育10分钟，且最后，在TopCount (Perkin Elmer)上读取计数。使用MK-0657 (此化合物的制备作为实施例1描述在WO 2004 108705中(40 µM)测定非特异性结合。将CPM值转换成抑制%，且使用特制软件绘制浓度响应曲线。将每一实验重复至少两次以获得实验化合物的最终结合Ki值。使用此测定，实施例1的化合物显示4 nM的结合Ki。
体外占据测定. 此测定展示在给药（dosing）后实施例1化合物占据动物中的脑常驻NR2B亚型受体。向7-9周龄雄性CD-1小鼠静脉给药具有实验化合物的由10%二甲基乙酰胺、40% PEG-400、30%羟丙基β环糊精及30%水组成的媒介物，且在给药后15分钟通过断头术收获前脑。立即将脑样品速冻且储存在-80℃下。在第二天，将给药的脑样品在冰上解冻15-20分钟，然后在由50 mM KH2PO4 (用KOH将pH调节至7.4)、1 mM EDTA、0.005% Triton ×100及蛋白酶抑制剂混合液(Sigma Aldrich)构成的冷均质化缓冲液中使用Polytron均质化10秒。使用Dounce均质器使粗均质物进一步均质化，且将来自所有动物的均质化膜等份速冻并储存在-80℃下直至进一步使用。在冰上进行整个均质化过程。
为确定占据，首先将膜均质物在冰上解冻，且然后使用25号针进行针均质化。将均质化膜(6.4 mg/ml)添加至96孔板上，然后添加3H Ro 25-6981 (6 nM)。在振荡器上在4℃下将反应混合物培育5分钟，且然后收获至GF/B过滤板(在室温下用0.5% PEI处理1 hr)上。在50℃下将过滤板干燥20 min，与microscint 20一起培育10分钟，且在TopCount (PerkinElmer)上读取。每一剂量或化合物组由4-5只动物组成。向对照动物组仅给药媒介物。将来自每一动物的膜一式三份添加至测定板中。使用添加至含有来自给药媒介物的动物的膜均质物的孔中的10 µM Ro 25-6981来测定非特异性结合。使用以下方程式将特异性计数/分钟转换成每一动物的每剂量化合物下的占据%：
使用此程序，实施例46 P-4的化合物在3 mg/Kg i.v.剂量后显示95%的NR2B受体占据。通过质谱以常用方式测定药物水平。在此剂量下，血浆中的药物水平为1106 nM，且均质化脑组织中的药物水平为1984 nM。实施例114 P-1的化合物在3 mg/Kg i.v.剂量后显示97%的NR2B受体占据。在此剂量下，血浆中的药物水平为1800 nM，且均质化脑组织中的药物水平为2200 nM。
hERG电生理学测定. 使用膜片钳技术评价实验化合物对稳定表达hERG通道的HEK293细胞的hERG活性。在室温下，将平铺（plate）有表达hERG的细胞的盖玻片置于实验室中，且灌注由以下物质(以mM计)组成的溶液：140 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2、1 MgCl2、10葡萄糖、10 HEPES (pH 7.4，NaOH)。硼硅酸盐膜片吸量管在填充有含有以下物质的内部溶液时具有2-4 MΩ的端电阻：130 KCl、1 MgCl2、1 CaCl2、10 EGTA、10 HEPES、5 ATP-K2 (pH 7.2,KOH)。使用由pClamp (Axon instruments)软件控制的Axopatch 200B (Axoninstruments, Union City, CA)膜片钳放大器在-80 mV下以全细胞结构钳制细胞。形成吉伽封口(gigaseal)时，重复(0.05 Hz)施加以下电压方案以记录尾电流：自-80 mV至+20 mV持续2秒的去极化步骤，然后至-65 mV (3秒)的超极化步骤以引发尾电流，且然后返回至保持电位。在尾电流稳定后施加化合物。首先，在单独细胞外溶液存在下(对照)且随后在含有递增化合物浓度的细胞外溶液中记录尾电流。每一化合物浓度施加2-5分钟。每一浓度下的抑制百分比计算为峰值尾电流相对于在对照溶液存在下记录的峰值尾电流的减小。在特制软件中进行数据分析。绘制不同浓度下的抑制百分比以获得浓度响应曲线，随后使用四参数方程式拟合该曲线来计算hERG IC50值。使用此程序，实施例46 P-4的化合物是hERG通道的较差抑制剂，且IC50 = 28 μM。实施例114 P-1的化合物是hERG通道的较差抑制剂，且IC50= 13.5 μM。
小鼠强迫游泳测试(mFST). 强迫游泳测试(FST)是在临床前研究中用于评价抗抑郁化合物的动物模型。FST以与经修改的Porsolt等人(Porsolt RD、Bertin A、Jalfre M.Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants.Arch Int Pharmacodyn Thér 1977; 229:327-36)类似的方法进行。在此范例中，强迫小鼠在填充有水的不可逃脱的圆筒中游泳。在这些条件下，小鼠最初将尽力逃脱且最终产生不动行为；此行为解释为被动压力应对策略或抑郁症样行为。将游泳罐置于由塑料制成的箱内部。通过达到圆筒高度的不透明塑料片将每个罐彼此分离。使三只小鼠同时经历测试。通过将小鼠置于含有水(20 cm深，维持在24℃-25℃下)的单独玻璃圆筒(46 cm高度 × 20cm直径)中实施6 min的游泳期。在此水位下，小鼠尾不会接触容器底部。当小鼠保持被动漂浮且在水中不挣扎并仅做出为保持其鼻/头在水上方且保持其漂浮所必需的那些运动时，则将小鼠判断为不动的。在总共6 min的测试期间评估不动性的持续时间，且表示为不动性的持续时间(sec)。对每一小鼠仅测试一次。在每一期结束时，使用干布干燥小鼠且使其返回至其置于热毯上以防止体温降低的圈养笼中。每一试验后更换水。使用摄影机(SonyHandicam，型号：DCR-HC38E; PAL)记录所有测试期，且使用Forced Swim Scan 2.0版软件(Clever Systems公司，Reston, VA, USA；参见Hayashi E、Shimamura M、Kuratani K、Kinoshita M、Hara H. Automated experimental system capturing three behavioralcomponents during murine forced swim test. Life Sci. 2011年2月28日;88(9-10):411-7及Yuan P、Tragon T、Xia M、Leclair CA、Skoumbourdis AP、Zheng W、Thomas CJ、Huang R、Austin CP、Chen G、Guitart X. Phosphodiesterase 4 inhibitors enhancesexual pleasure-seeking activity in rodents. Pharmacol Biochem Behav. 2011;98(3):349-55)完成评分。对于NCE测试：在游泳期前15 min在小鼠中通过i.v.途径给药测试化合物，且在后续6 min内记录不动时间。在FST结束时，通过快速断头方法对小鼠实施安乐死，且收集血浆及脑样品并储存在-80℃下直至进一步分析。在小鼠强迫游泳测定中，实施例1的化合物在30%羟丙基β环糊精/ 70%柠檬酸盐缓冲液(pH 4)的媒介物中以5 mL/Kg给药体积静脉给药。在这些条件下在1 mg/Kg下，实施例46 P-4的化合物展示统计上显著的不动时间减少。在此剂量下，药物水平在血浆中为268 +/- 128 nM且在脑中为749 +/- 215nM。如上文所报导的测定NR2B受体占据且测定为73%。在这些相同条件下在1 mg/Kg下，实施例224 P-2的化合物展示统计上显著的不动时间减少。药物水平在血浆中为360 nM。NR2B受体占据测定为79%。

Claims (12)

1.式I的化合物，
其中：
Ar1是苯基或二氢化茚基，且被0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基及卤代C1-C6烷氧基；
Ar2是苯基，其被1个OH取代基取代且还被0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、及卤代C1-C6烷氧基；
X是键或C1-C3亚烷基；
n为1或2；及
环A是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，且被0至4个选自卤素、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐，
条件是不包括下列化合物：
2.权利要求1的化合物，其中n为1且环A是被0至2个卤素取代基取代的哌啶基。
3.权利要求1的化合物，其中Ar1是被0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基。
4.权利要求1的化合物，其中Ar2是对羟苯基。
5.权利要求1的化合物，其中X是亚甲基。
6.权利要求1的化合物，其选自：
(R)-3-((3S,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮
(R)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮
(R)-1-(4-氯苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮
(R)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮
3-(3,3-二氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮
(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮
(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮
(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮
(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮
(R)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮
(R)-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮
或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其为(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐
8.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
9.权利要求1的化合物用于制造用于治疗抑郁症、阿兹海默氏病、神经性疼痛或帕金森氏病的药物的用途。
10.权利要求9的用途，其涉及治疗抑郁症。
11.权利要求9的用途，其涉及治疗阿兹海默氏病。
12.权利要求9的用途，其涉及治疗神经性疼痛。
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