JP6629738B2 - 精神障害の治療のための(r)−3−((3s,4s)−3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−1−(4−メチルベンジル)ピロリジン−2−オンおよびそのプロドラッグ - Google Patents
精神障害の治療のための(r)−3−((3s,4s)−3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−1−(4−メチルベンジル)ピロリジン−2−オンおよびそのプロドラッグ Download PDFInfo
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Description
本願は、2014年1月9日に出願された米国仮特許出願第61/925,405号の優先権を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に引用される。
本発明のある態様は、式I:
[式中:
Ar1は、フェニルまたはインダニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる0〜3の置換基で置換されており;
Ar2は、1のOR置換基で置換されており、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる0〜3の置換基でもまた置換されているフェニルであり;
Rは、アルキルエステル、アミノ酸エステル、アルコキシエステル、ホスホン酸、ホスホン酸アルキルエステル、アルコキシホスホノナート(phosphononate)酸、アルコキシホスホノナート アルキルエステル、アルキルカルバメート、アミノ酸カルバメート、アルキルホスホロアミダート、アリールホスホロアミダートおよびスルファメートから成る群から選ばれるプロドラッグ部分であり;
Xは、結合またはC1−C3アルキレンであり;
nは、1または2であり;
環Aは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルであり、ハロ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから選ばれる0〜4の置換基で置換されている]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
[式中、Rは、アルキルエステル、アミノ酸エステル、アルコキシエステル、ホスホン酸、ホスホン酸アルキルエステル、アルコキシホスホノナート酸、アルコキシホスホノナート アルキルエステル、アルキルカルバメート、アミノ酸カルバメート、アルキルホスホロアミダート、アリールホスホロアミダートおよびスルファメートから成る群から選ばれるプロドラッグ部分である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式Iの化合物は、下記のもの、および当該技術分野の技術範囲内の変法を含む、当該技術分野で既知の方法により調製してもよい。一部の試薬および中間体は、当該技術分野で既知である。他の試薬および中間体は、すぐに利用できる物質を用いて、当該技術分野で既知の方法により調製することができる。化合物の合成を記載するのに用いられる可変基(例えば番号が付けられた「R」置換基)は、化合物の調製方法を説明するためだけのものであり、請求項または本明細書の他の項において用いられる可変基と混同されない。以下の方法は説明のためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。スキームは、当該技術分野で既知の妥当な変法を包含する。
スキーム1.(R)−3−((3S,4S)−3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−1−(4−メチルベンジル)ピロリジン−2−オンの合成。
スキーム2.実施例2、すなわち実施例1の化合物のホスホン酸プロドラッグの合成。
スキーム3.アミノ酸プロドラッグの合成
スキーム4.側鎖カルボン酸を介して結合したアスパラギン酸プロドラッグの合成
スキーム中で用いられる略語は概して当該技術分野で用いられる慣習に従う。明細書および実施例中で用いられる化学略語は以下のように定義される:「NaHMDS」はナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドであり;「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドであり;「MeOH」はメタノールであり;「NBS」はN−ブロモスクシンイミドであり;「Ar」はアリールであり;「TFA」はトリフルオロ酢酸であり;「LAH」は水素化アルミニウムリチウムであり;「BOC」はt−ブトキシカルボニルであり;「DMSO」はジメチルスルホキシドであり;「h」は時間であり;「EtOAc」は酢酸エチルであり;「THF」はテトラヒドロフランであり;「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸であり;「Et2O」はジエチルエーテルであり;「DMAP」は4−ジメチルアミノピリジンであり;「DCE」は1,2−ジクロロエタンであり;「ACN」はアセトニトリルであり;「DME」は1,2−ジメトキシエタンであり;「HOBt」は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり;「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンであり;「Nf」はCF3(CF2)3SO2−であり;「TMOF」はオルトギ酸トリメチルである。
中間体A.tert−ブチル 4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
市販の1−(ベンジルオキシ)−4−ブロモベンゼン(104g,395mmol)、および市販のtert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(147g,474mmol)のアセトニトリル(1100mL)溶液を窒素で2分間パージした。水(1100mL)、続いて炭酸ナトリウム(126g,1186mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(27.4g,23.7mmol)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、次いで90℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を室温まで降温させ、1Lの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を250mLの酢酸エチルでさらに2回抽出した。有機層を集め、200mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、黄色がかった白色固体を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、6%酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出し、129g(88%)の所望の生成物を得た。LC/MS RT(条件A)=2.732分、(M−H)+=364.0。1H NMR (300MHz, chloroform-d) δ 7.49 - 7.30 (m, 5H), 7.27 (d, J=10.7 Hz, 2H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 6.03 - 5.87 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.05 (d, J=2.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.49 (br. s., 2H), 1.49 (s, 9H)。
水素化ホウ素ナトリウム(15.5g,410mmol)をTHFに溶解し、溶液を0℃まで冷却した。三フッ化ホウ素エーテラート(52.3mL,424mmol)を溶液に加え、混合物を室温まで昇温させ、30分間撹拌した。次いで、tert−ブチル 4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(50g,137mmol,中間体A)のTHF(500mL)溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで100mLの水を混合物にゆっくりと加えた(注意:泡立ちが観察された)。混合物を100mLのエタノールおよび水酸化ナトリウム(228mL,10%水溶液,0.684mol)で希釈し、過酸化水素(20.5mL,0.684mol)を加えた。反応混合物を還流温度まで加熱し、16時間撹拌した。混合物を10℃まで冷却し、1LのDCMで希釈した。次いで1.5Lの1.5N HClでpHを7に調整した。次いで層を分離し、水層を500mLのDCMでさらに2回抽出した。有機層を集め、2×1Lの水および200mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、黄色がかった白色固体を得た。固体を、500mLの石油エーテルを用いて粉末にし、ろ過により単離し、46.5グラム(88%,HPLCによると純度99.0%)の生成物を得た。LC/MS RT(条件A)=2.372分、(M+H)+=382.0。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.94 (br. s., 1H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
ラセミのrel−(3S,4S)−tert−ブチル 4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(112g,中間体B)を、分取超臨界流体クロマトグラフィーを用いて以下の条件下で個々のエナンチオマーに分離した:Thar SFC−250機器をLux Cellulose−2(250×21mm),5μm columnと共に用い、60%CO2および40%の0.3%ジエチルアミン/メタノール溶液を流速100.0g/分で用いて溶出した。サンプルは74mg/mLで注入した。分析SFCをLux Cellulose−2(250×4.6mm),5μm column上で実施し、55%CO2および45%の0.3%ジエチルアミン/メタノール溶液を流速3.0g/分で用いて溶出した。回収されたものは、保持時間が2.49分であるピーク1(50.0g)であり、所望の(3S,4S)−tert−ブチル 4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートに相当する。解析データはラセミ体のものと一致した。
(3S,4S)−tert−ブチル 4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(26g,67.8mmol,中間体C)のメタノール(260mL)溶液を、耐圧瓶内にて、1.6グラムの10%パラジウム炭素(13.6mmol)で処理した。50psiの水素を導入し、反応混合物を16時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、粗生成物を得ると(18.9g,64.4mmol)、さらなる精製をせずに進めるのに十分な純度があった。LC/MS RT(条件B)=2.970分、(t−ブチルが失われたM+H)+=238.0。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (br. s., 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 4.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.17 (s, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 2.34 (br. s., 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.44 (br. s., 1H), 1.42 (s, 9H)。
(3S,4S)−tert−ブチル 3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(15.5g,61.4mmol,中間体D)のアセトニトリル(270mL)溶液を0℃まで冷却した。溶液に、撹拌しながら、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオライドの50%トルエン溶液(Deoxo−fluor,58.4mL,159mmol)を滴下ロートにより65分間かけて滴下した。滴下した後、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温にし、さらに2時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液(150mL)を加え、混合物を150mLのDCMで2回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1.5kgのシリカ)により精製し、0〜15%アセトン/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、11.9g(75%)の所望の(3S,4S)−tert−ブチル 3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。LC/MS RT(条件B)=3.295分、(t−ブチルが失われ、フッ素が脱離したM+H)+=220.0。1H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.83 (dt, J=8.6, 2.0 Hz, 2H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
(3S,4S)−tert−ブチル 3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(12.0g,40.6mmol,中間体E)の無水ジオキサン(80mL)溶液を、HCl(4M 1,4−ジオキサン溶液,40.6mL,162mmol)で処理した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させ、所望の生成物のHCl塩を得た。さらなる精製をせずに、HCl塩をCHCl3に懸濁し、80mLの飽和NaHCO3溶液を加えた。有機層を分離し、水層をCHCl3(2×100mL)で抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(7.1g,36.4mmol,90%)。LC/MS RT(条件B)=1.008分、LC/MS (M+H)+=196.2。
市販の(S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン(5g,49.5mmol)のDCM(198ml)溶液を、撹拌しながら、DMAP(0.199g,1.632mmol)、イミダゾール(6.73g,99mmol)、およびTBDMS−Cl(8.94g,59.3mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、クルードな反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、50%酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出した。白色固体として所望の生成物を単離した(8.1g,76%)。LC/MS (M+H)+=216.2。1H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 6.40 (br. s., 1H), 4.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.36 (dtd, J=12.7, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (d, J=7.0 Hz, 6H)。
(S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン−2−オン(5g,23.22mmol,中間体G)を無水THF(46.4ml)に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下にて0℃まで冷却した。次いで水素化ナトリウム(1.393g,34.8mmol)を一度に加え、反応混合物を5分間撹拌した後、1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼン(5.37g,29.0mmol)の無水THF(46.4ml)溶液を滴下した。反応液を0℃で5分間撹拌し、次いで冷却槽を取り外し、混合物を室温まで一晩昇温させた。反応を水(100mL)で慎重にクエンチし、次いで酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。次いで集めた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得て(9.6g,油状物)、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(330gのシリカ)により精製し、0%〜20%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、6.53g(88%)の所望の生成物を得た。LC/MS(条件B)、RT=4.320分、(M+H)+=320.3。1H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 7.15 (s, 4H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.10 (dt, J=9.7, 7.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (dtd, J=12.6, 7.6, 3.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.20 (d, J=10.3 Hz, 6H)。
HCl(4M 1,4−ジオキサン溶液,25.5mL,102mmol)を、室温で一度に、(S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−メチルベンジル)ピロリジン−2−オン(6.53g,20.4mmol,中間体H)の無水DCM(20.4mL)溶液に加えた。わずかな発熱があった。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をDCM(100mL)に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで溶液をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(120gのシリカ)により精製し、40%〜100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、3.73g(89%)の所望の生成物を得た。LC/MS(条件B)、RT=2.338分、(M+H)+=206.2。1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.26 - 7.02 (m, 4H), 4.43 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.05 (m, 2H), 2.41 (dddd, J=12.8, 8.4, 6.6, 2.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.93 (dq, J=12.8, 8.8 Hz, 1H)。
トリエチルアミン(0.509ml,3.65mmol)を、窒素雰囲気下にて0℃で、冷却した(S)−3−ヒドロキシ−1−(4−メチルベンジル)ピロリジン−2−オン(0.5g,2.436mmol,中間体I)の無水DCM(12.18ml)溶液に加えた。次いでメタンスルホニルクロライド(0.198mL,2.56mmol)を滴下し、反応液を0℃で15分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)でクエンチした。混合物を室温まで昇温させ、水層を分離し、DCM(2×)で抽出した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させ、白色固体を得て(0.73g)、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカ)により精製し、0%〜50%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、白色固体として0.63g(91%)の所望の生成物を得た。
60%水素化ナトリウム/鉱油(232mg,5.31mmol)分散物を、0℃で、撹拌した(S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン−2−オン(762mg,3.54mmol,中間体G)のTHF(7mL)溶液に加えた。15分後、1−(ブロモメチル)−4−(ジフルオロメチル)ベンゼン(980mg,4.43mmol)のTHF(7mL)溶液を、反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で6時間撹拌した。反応を数グラムの氷のペレットで慎重にクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、白色固体として所望の生成物を得た(440mg,35%収率):LCMS (M+H)+ 356.3;1H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.65 (br. t, J=1.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J=9.7, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 3.13 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 0.96 (br. s., 9H), 0.22 - 0.20 (m, 3H), 0.20 - 0.18 (m, 3H)。
4M HCl/ジオキサン(0.62mL,2.5mmol)の溶液を、室温で、撹拌した(S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−(ジフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−オン(440mg,1.24mmol,中間体K)のジクロロメタン(1.24mL)溶液に加えた。反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、所望の生成物(368mg,定量的な収率)を得た:LC−MS(M+H)+ 242.1。
トリエチルアミン(0.319mL,2.29mmol)、およびメタンスルホニルクロライド(0.131mL,1.68mmol)を、0℃で、撹拌した(S)−1−(4−(ジフルオロメチル)ベンジル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン(368mg,1.53mmol,中間体L)のジクロロメタン(7.63mL)溶液に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc)を用いて精製した。純粋なフラクションを集め、真空下で濃縮し、白色固体として所望の生成物を得た(322mg,66%収率):LC−MS (M+H)+ 320.1;1H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.53 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 6.67 (br. t, J=1.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=8.2, 7.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27 (dt, J=9.9, 7.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.27 (ddt, J=13.9, 8.9, 7.1 Hz, 1H)。
市販のtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(2.0g,10.0mmol)、およびジエチルエーテル(30ml)の混合物を0℃まで冷却した。この混合物に、4−メトキシフェニル)マグネシウム ブロマイド(0.5M ジエチルエーテル溶液,30mL,15mmol)の溶液を滴下した。滴下が完了した後、反応混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。次いで反応混合物を150mlの氷冷した水でゆっくりとクエンチし、次いで得られた混合物を3×150mlのDCMで抽出した。有機層を集め、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30:70 酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、所望の生成物を得た(3.0g,100%収率):LC−MS(ES−API):m/z 305.5(M−H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (q, J=1.0 Hz, 2H), 6.86 (q, J=1.0 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.82 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (br. s, 2H), 1.75 (td, J=12.9, 4.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(700mg,2.27mmol,中間体N)、およびHCl/ジオキサン(4.0mL,16mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。クルードな塊を真空下で濃縮し、固体残渣を3×10mLのDCMで洗浄し、非極性不純物を除去した。微細な固体として所望の塩を集めた(480mg,93%)。LCMS(ES−API) m/z 190.2(M+H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.08 - 5.98 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.52 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H)。
4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン 塩酸塩
4−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン,HCl(3.00g,13.3mmol,中間体O)のメタノール(20mL)溶液に、撹拌しながら、10%パラジウム炭素(1.4g)を加え、反応混合物を20psiの水素下にて12時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、集めた有機画分を濃縮し、白色固体を得た(2.0g,70%収率):LCMS(ES−API)、m/z 192.1(M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 8.36 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 4H), 2.87 - 2.65 (m, 4H)。
TEA(8.91mL,63.9mmol)、および2,4−ジブロモブタノイル クロライド(5.07mL,38.4mmol)を、連続して0℃で、市販の(4−フルオロフェニル)メタンアミン(4.0g,32.0mmol)のジエチルエーテル(15mL)溶液に加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、さらに24時間撹拌した。反応混合物をろ過した。固体をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、2,4−ジブロモ−N−(4−フルオロベンジル)ブタンアミドを含むクルードな混合物を得た(8.0g,71%収率):LCMS(ES−API)、m/z 354、356(M+H)+。
60%NaH/鉱油(1.70g,42.5mmol)分散物を、0℃で、撹拌した2,4−ジブロモ−N−(4−フルオロベンジル)ブタンアミド(10.0g,28.3mmol,中間体Q)のTHF(25mL)溶液に加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、さらに2時間撹拌した。反応混合物を氷で慎重にクエンチし、水で希釈した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。集めた有機層を水、次いでブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムでし、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、所望の生成物を得た(5.90g,64%収率):LCMS(ES−API)、m/z 272.4、274.3(M+H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 2.56 - 2.68 (m, 1 H) 3.27 (dd, J=7.78, 3.26 Hz, 2 H) 4.29 - 4.38 (m, 1 H) 4.40 - 4.57 (m, 1 H) 4.73 (dd, J=7.03, 3.01 Hz, 1 H) 7.04 - 7.35 (m, 4 H)。
TEA(0.768mL,5.51mmol)を、撹拌した3−ブロモ−1−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−2−オン(0.3g,1.10mmol,中間体R)、および4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン 塩酸塩(0.276g,1.213mmol,中間体P)のアセトニトリル(10mL)溶液に加えた。反応混合物を密封し、化学用電子レンジ(chemistry microwave)内にて100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈した。有機混合物を水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、1−(4−フルオロベンジル)−3−(4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)ピロリジン−2−オンを含むクルードな混合物を得た(0.35g,83%収率):LCMS(ES−API)、m/z 383.2 (M+H)+。
4−((3S,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)フェノール(7.10g,36.4mmol,中間体F)およびDIEA(16mL,92mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液を80℃まで加熱した。この溶液を、(S)−1−(4−メチルベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル メタンスルホネート(10.5g,37.0mmol,中間体J)のアセトニトリル(80mL)溶液を、4時間かけて滴下して処理した。滴下が完了した後、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで降温させ、体積を回転蒸発により80mLに減少させた。次いで飽和NH4Cl溶液(100mL)を加え、層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で抽出し、有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(750gのシリカゲル)により精製し、0%〜20%溶媒B/溶媒Aのグラジエントを用いて溶出した(ここに、溶媒B=20%メタノール/DCM、溶媒A=DCMである)。生成物を含むフラクションを集めた。溶媒を留去し、9.3グラムの所望の生成物を得て、LC/MS分析(条件B)によると純度は97%であった。このようにして得られた生成物(8.5g)をアセトン:ヘキサン(1:5,200mL)中でスラリーにし、固体生成物をろ過により単離し、風乾した。慎重なSFC分析により、不純物が生成物中に2.1%存在することが示された。Cell4 0.46×25cm 5μm columnを用いて、45%メタノール/CO2を3mL/分で用いて溶出すると、所望の生成物は3.800分に溶出し、望ましくない不純物は4.848分に溶出した。次いで生成物をさらに、Cell4 3×25cm 5μm columnを用いて、1.5mLの80mg/mL溶液を150mL/分で注入して、SFCクロマトグラフィーにより精製した。活性のあるフラクションを濃縮して、白色粉末として7.82グラム(20.4mmol,56%)、純度>99.7%の実施例1を得た。LC/MS(条件B)、RT=2.512分、(M+H)+=383.3。19F NMR δ -182.83。1H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 7.20 - 7.08 (m, 6H), 6.98 - 6.78 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.77 - 4.54 (m, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 3.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.82 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.47 (td, J=9.9, 3.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H)。13C NMR (101MHz, chloroform-d) δ 172.4, 154.9, 137.5, 133.3, 133.0, 129.5, 128.7, 128.3, 115.5, 92.6, 90.8, 65.0, 54.4, 54.2, 48.7, 48.0, 47.8, 46.8, 43.7, 31.7, 31.6, 21.1, 19.6。
(R)−3−((3S,4S)−3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−1−(4−メチルベンジル)ピロリジン−2−オン(100mg,0.261mmol,実施例1)のジクロロメタン(10mL)懸濁液に、ピリジン(0.106mL,1.31mmol)およびDMAP(160mg,1.31mmol)を加えた。反応混合物を−20℃まで冷却した。冷却した溶液にPOCl3(0.122mL,1.31mmol)を滴下し、次いで反応混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。水(10mL)を加え、混合物を1.5時間撹拌した。次いで層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をSymmetry C8(300×17mm)7mM column上でHPLCにより精製し、20%B〜50%Bのグラジエントを用いて15mL/分で7分間かけて溶出した(ここに、溶媒A=10mM 酢酸アンモニウム/水(pH4.5)、溶媒B=アセトニトリルである)。生成物のRT=2.2分。適切なフラクションから白色固体として所望の生成物(5.8mg,4.7%)を凍結乾燥により単離した。LCMS(条件A) RT=1.720分、(M+H)+=463.2。1H NMR (400MHz, methanol-d4) δ 7.29 - 7.16 (m, 8H), 4.74 (br. s., 1H), 4.61 - 4.34 (m, 2H), 4.01 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (br. s., 2H), 2.79 (br. s., 2H), 2.34 (s, 4H), 2.18 (br. s., 1H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.83 (br. s., 1H)。19F NMR (376 MHz, methanol-d4) δ -185.143。31P NMR (162 MHz, methanol-d4) δ -4.260。
ステップ3A.(S)−4−((3S,4S)−3−フルオロ−1−((R)−1−(4−メチルベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノエート.
(R)−3−((3S,4S)−3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−1−(4−メチルベンジル)ピロリジン−2−オン(0.02g,0.052mmol,実施例1)のDCM(3mL)溶液に、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(0.059g,0.272mmol)、続いてDCC(0.032g,0.157mmol)、およびDMAP(6.39mg,0.052mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで水(10mL)を加え、層を分離した。水層をDCM(3×10mL)で抽出し、有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLCにより精製し、35%酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出し、精製産物、すなわち(S)−4−((3S,4S)−3−フルオロ−1−((R)−1−(4−メチルベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノエートを得た(27mg,79%)。LC/MS(条件A) RT=2.523分、(M+H)+=582.2。1H NMR (400MHz, methanol-d4) δ 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18 (s, 4H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.80 - 4.59 (m, J=10.0, 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=8.3, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 2.86 - 2.61 (m, 2H), 2.47 (td, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.88 (dd, J=9.5, 4.0 Hz, 2H), 1.74 (dt, J=13.4, 3.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.09 (dd, J=10.0, 7.0 Hz, 6H)。19F NMR (376 MHz, methanol-d4) δ -184.32。
(S)−4−((3S,4S)−3−フルオロ−1−((R)−1−(4−メチルベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノエート(0.025g,0.043mmol)のDCM(1.5mL)溶液に、−20℃で、HCl/ジエチルエーテル(2.5ml,2.50mmol,1.0M)を加えた。反応混合物を10分間かけてゆっくりと室温まで昇温させ、次いで室温で19時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で留去し、淡黄色半固体を得た。次いで粗生成物を、RP−HPLCにより、Sunfire C18(250×20mm)5μm column上で、10%溶媒B〜75%溶媒Bのグラジエントを15mL/分で12分間かけて用いて精製した(ここに、溶媒A=0.05%HCl/水、溶媒B=アセトニトリルである)。活性のあるフラクションを凍結乾燥により濃縮し、黄色がかった白色固体として10.2mg(44%)の(S)−4−((3S,4S)−3−フルオロ−1−((R)−1−(4−メチルベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル 2−アミノ−3−メチルブタノエート 塩酸塩、すなわち実施例2の表題化合物を得た。LC−MS(方法A) RT=2.20分、(M+H)+=482.2。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 - 8.78 (m, 3 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.23 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.18 (s, 4 H) 5.04 - 5.26 (m, 1 H) 4.42 (d, J=9.54 Hz, 3 H) 4.17 - 4.23 (m, 2 H) 3.29 - 3.40 (m, 4 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 2.30 (s, 6 H) 2.04 - 2.19 (m, 2 H) 1.11 (dd, J=12.55, 7.03 Hz, 6 H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -183.904。
ステップ4A.(S)−4−((3S,4S)−3−フルオロ−1−((R)−1−(4−メチルベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノアート
(R)−3−((3S,4S)−3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−1−(4−メチルベンジル)ピロリジン−2−オン(0.03g,0.078mmol,実施例1)のDCM(5mL)溶液に、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.077g,0.408mmol)、続いてDCC(0.049g,0.235mmol)、およびDMAP(9.58mg,0.078mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで水(15mL)を加え、層を分離した。水層をDCM(3×15mL)で抽出し、有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLCにより精製し、20%酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出し、黄色がかった白色半固体として精製産物、すなわち(S)−4−((3S,4S)−3−フルオロ−1−((R)−1−(4−メチルベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノアートを得た(0.032g,0.058mmol,74%収率)。LC−MS(方法A) RT=2.40分、(M+H)+=554.2。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 4H), 7.07 - 6.98 (m, J=8.5 Hz, 2H), 4.62 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.58 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.93 (dd, J=12.8, 8.3 Hz, 1H), 1.78 (br. s., 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.39 (d, J=2.5 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -180.172。
(S)−4−((3S,4S)−3−フルオロ−1−((R)−1−(4−メチルベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノアート(0.032g,0.058mmol)のDCM(2mL)溶液に、−20℃で、HCl/ジエチルエーテル(2.0ml,2.0mmol,1.0M)を加えた。反応混合物を10分間かけてゆっくりと室温まで昇温させ、次いで室温で19時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で留去し、淡黄色半固体を得た。次いで粗生成物を、RP−HPLCにより、Kinetex C18(250×20mm)5μm column上で、10%溶媒B〜40%溶媒Bのグラジエントを15mL/分で7分間かけて用いて精製した(ここに、溶媒A=0.05%HCl/水、溶媒B=アセトニトリルである)。活性のあるフラクションを凍結乾燥により濃縮し、黄色がかった白色固体として4.7mg(16%)の(S)−4−((3S,4S)−3−フルオロ−1−((R)−1−(4−メチルベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル 2−アミノプロパノアート 塩酸塩、すなわち実施例4の表題化合物を得た。LC−MS(方法A) RT=1.762分、(M+H)+=454。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 6H), 5.10 - 4.85 (m, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 4H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 4H), 3.06 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.58 (d, J=7.0 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -183.778。
ステップ5A.(S)−1−tert−ブチル 4−(4−((3S,4S)−3−フルオロ−1−((R)−1−(4−メチルベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル)2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)スクシネート
(R)−3−((3S,4S)−3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−1−(4−メチルベンジル)ピロリジン−2−オン(0.03g,0.078mmol)のDCM(5mL)溶液に、(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(0.118g,0.408mmol)、続いてDCC(0.049g,0.235mmol)、およびDMAP(9.58mg,0.078mmol)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。次いで水(15mL)を加え、層を分離した。水層をDCM(3×15mL)で抽出し、有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLCにより精製し、25%酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出し、黄色がかった白色半固体として精製産物を得た(37mg,68%)。LC−MS(方法A) RT=2.55分、(M+H)+=654.4。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.20 - 6.98 (m, 6H), 4.82 - 4.53 (m, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 4.11 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 3H), 3.02 (dd, J=16.1, 6.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J=15.8, 7.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.78 (br. s., 1H), 1.74 - 1.58 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -180.707。
(S)−1−tert−ブチル 4−(4−((3S,4S)−3−フルオロ−1−((R)−1−(4−メチルベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル)2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)スクシネート(0.032g,0.049mmol)のDCM(2mL)溶液に、−20℃で、HCl/ジエチルエーテル(2.0ml,2.0mmol,1.0M)を加えた。反応混合物を10分間かけてゆっくりと室温まで昇温させ、次いで室温で19時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で留去し、淡黄色半固体を得た。次いで粗生成物を、RP−HPLCにより、YMC Triart C18(150×19mm)5μm column上で、10%溶媒B〜40%溶媒Bのグラジエントを15mL/分で7分間かけて用いて精製した(ここに、溶媒A=0.05%HCl/水、溶媒B=アセトニトリルである)。活性のあるフラクションを凍結乾燥により濃縮し、黄色がかった白色固体として17mg(57%)の(S)−2−アミノ−4−(4−((3S,4S)−3−フルオロ−1−((R)−1−(4−メチルベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)−4−オキソブタン酸 塩酸塩、すなわち実施例5の表題化合物を得た。LC−MS(方法A) RT=1.808分、(M+H)+=498.2 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.21 - 7.03 (m, 8H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.72 (m, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 3H), 4.10 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 3.33 - 3.10 (m, 5H), 3.04 (br. s., 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.96 (br. s., 1H), 1.82 (br. s., 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -180.707。
(S)−1−(4−(ジフルオロメチル)ベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル メタンスルホネート(500mg,1.57mmol,中間体M)のアセトニトリル(5.0mL)溶液を、1.5時間かけて、撹拌し85℃に保った4−((3S,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)フェノール,塩酸塩(363mg,1.57mmol,中間体F)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.09mL,6.26mmol)のアセトニトリル(5.0mL)溶液に滴下した。滴下が完了した後、反応混合物を85℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、1−(4−(ジフルオロメチル)ベンジル)−3−((3S,4S)−3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)ピロリジン−2−オンのジアステレオマーの混合物(ラクタムの立体中心の部分的なエピマー化)を得た(235mg,35%収率)。ジアステレオマー混合物のサンプル(780mg)を、分取キラルSFC(カラム=Lux Cellulose−2(21×250mm,5μm);アイソクラティックな溶媒=20%メタノール(15mM アンモニアを含む)/80%CO2;温度=35℃;流速=60mL/分;注入量=1.0mL(〜20mg/mLのMeOH溶液)で13分間隔でスタック;λ=210nM;ピーク1=19.6分,ピーク2=24.5分)により分離し、実施例6の表題化合物(ピーク1,389mg)、および(S)−1−(4−(ジフルオロメチル)ベンジル)−3−((3S,4S)−3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)ピロリジン−2−オン(ピーク2,242mg)を得た。実施例6のデータ:LC−MS m/z 419.3(M+H+);1H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.50 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.65 (t, J=56.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.77 - 4.43 (m, 3H), 3.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.85 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (td, J=9.9, 4.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.04 (dq, J=13.0, 8.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H))。実施例114のP−1の相対および絶対配置は単結晶X線解析により確認した。
(R)−1−(4−(ジフルオロメチル)ベンジル)−3−((3S,4S)−3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)ピロリジン−2−オン(100mg,0.239mmol,実施例6で得た)のジクロロメタン(10mL)懸濁液に、−20℃でトリエチルアミン(0.233ml,1.67mmol)を加えた。冷却した溶液に−20℃でPOCl3(0.111ml,1.20mmol)を加え、次いで反応混合物を−20℃で2〜3時間撹拌した。水(10mL)を加え、混合物を1.5時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、LUNA C8(250mm×19mm ID)5μm column上で逆相分取HPLCにより精製し、溶媒A=10mM 酢酸アンモニウム/水(pH4.5)および溶媒B=アセトニトリルのグラジエントを用いて溶出した。適切なフラクションから凍結乾燥により白色固体として実施例7の表題化合物を単離した(21mg,18%)。LCMS (M+H)+=499.2;1H NMR (400MHz, methanol-d4) δ ppm 7.55 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.21 (s, 4 H) 6.62 - 6.92 (m, 1 H) 4.51 - 4.64 (m, 3 H) 3.76 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.36 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 3.26 - 3.30 (m, 1 H) 2.81 (br. s., 1 H) 2.70 - 2.78 (m, 1 H) 2.59 - 2.69 (m, 1 H) 2.48 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 1.80 - 1.89 (m, 2 H)。
1−(4−フルオロベンジル)−3−(4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)ピロリジン−2−オン(3g,7.9mmol,中間体S)の乾燥ジクロロメタン(100mL)溶液に、N2雰囲気下にて−78℃で、1M 三臭化ホウ素/ジクロロメタン(39mL,39mmol)を加え、得られた混合物を撹拌しながら3時間かけて室温まで昇温させた。反応を水(30mL)でクエンチし、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、15%EtOAc/石油エーテルを用いてシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ラセミの1−(4−フルオロベンジル)−3−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)ピロリジン−2−オンを得た(2.1g、73%収率);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.74 (m, 4 H) 1.90 - 2.11 (m, 2 H) 2.24 - 2.42 (m, 2 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 2.99 - 3.23 (m, 3 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 4.27 - 4.46 (m, 2 H) 6.61 - 6.70 (m, 2 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 7.17 - 7.31 (m, 4 H) 9.10 - 9.16 (m, 1 H)。LCMS(ES−API) 369.2 m/z (M+H)+。ラセミ体の一部(40mg)をChiralpak−IA 250mm×4.6mm,5μm column上でSFCにより分離し、35%溶媒Bを用いて溶出した(ここに、溶媒A=CO2、溶媒B=0.3%DEA/メタノール、全流速は3mL/分である)。ピーク1のRTは4.35分(11mg)を示し、ピーク2のRTは6.29分(13mg)を示した。実施例8のデータ(ピーク2):LC/MS (M+H)+=369.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.24 - 2.43 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 2.96 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.50 (m, 2 H) 6.58 - 6.71 (m, 2 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 9.06 - 9.19 (m, 1 H)。
オキシ塩化リン(1.27mL,13.6mmol)を、THF(10mL)を入れた丸底フラスコに加えた。溶液を、氷/メタノール浴を用いて0℃未満に冷却した。(R)−1−(4−フルオロベンジル)−3−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)ピロリジン−2−オン(1.00g,2.71mmol,実施例8)のTHF(18mL)懸濁液を加えた。5分後、5℃未満の浴温で、トリエチルアミン(0.946mL,6.79mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で90分間撹拌した。1N 水酸化ナトリウム水溶液(8.69mL,8.69mmol)を滴下した。pHを測定すると〜0であった。混合物を室温まで昇温させ、3時間撹拌した。クルードな反応混合物を真空下にて<30℃で濃縮し、透明な溶液を得た。溶液を、1N NaOH水溶液を用いてpH〜1に粉末にした(triturated)。混合物を氷浴中で冷却した。半固体を粉砕した。全ての液体をデカンテーションで除いた。半固体を90%エタノールに懸濁し、次いで真空ろ過により回収した。生成物は、(R)−4−(1−(1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル 二水素ホスフェートのHCl塩であると推定された(560mg,42%)。25%ナトリウム・メトキシドのメタノール溶液(250mg,1.16mmol)を、(R)−4−(1−(1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル 二水素ホスフェート,HCl(560mg,1.16mmol)のメタノールスラリーに加えた。混合物を透明になるまで撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を90%エタノール/水に溶解し、冷蔵庫内で冷却した。固体沈殿を、真空ろ過を用いて回収した。固体を高真空下で乾燥し、実施例9の表題化合物を得た(230mg,19%収率)。:LC/MS (M+H)+=449.2;1H NMR (500MHz, methanol-d4) δ 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 4H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 3.61 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.75 (td, J=11.1, 3.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 4H)。31P NMR (202 MHz, methanol-d4) δ ppm -3.38。
放射性リガンド結合アッセイ
NR2BサブタイプNMDA受容体への結合を測定するための結合実験は、3H Ro 25−6981を用いて、8〜10週齢の雄のスプラーグドーリーラット(Harlan,Netherlands)の前脳について実施した(Mutel V; Buchy D; Klingelschmidt A; Messer J; Bleuel Z; Kemp JA; Richards JG . Journal of Neurochemistry, 1998, 70(5):2147-2155)。ラットを、麻酔なしで断頭台を用いて断頭し(動物倫理委員会により承認された)、膜を調製するため、摘出した脳を急速凍結し、−80℃で3〜6ヶ月間保存した。
このアッセイにより、実施例1の化合物は、投与した後に、動物において脳常在性NR2Bサブタイプ受容体を占有することが実証される。7〜9週齢の雄のCD−1マウスに、10%ジメチルアセトアミド、40%PEG−400、30%ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、および30%実験化合物を含む水から成る媒体を静脈投与し、投与15分後に断頭術により前脳を摘出した。脳サンプルを直ちに急速凍結し、−80℃で保存した。翌日、投与した脳サンプルを氷上で15〜20分間解凍し、続いて、50mM KH2PO4(KOHでpHを7.4に調整した)、1mM EDTA、0.005%Triton X 100、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma Aldrich)から成る冷却したホモジナイズ緩衝液中で、ポリトロンを用いて10秒間ホモジナイズした。クルードなホモジネートを、Dounceホモジナイザーを用いてさらにホモジナイズし、全ての動物から採取してホモジナイズした膜の一部を急速冷凍し、その後使用するまで−80℃で保存した。ホモジナイズの全過程は氷上で実施した。
実験化合物を、hERGチャネルを安定に発現しているHEK293細胞におけるhERG活性について、パッチクランプ技術を用いて評価した。カバースリップで覆ったhERG発現細胞を実験チャンバー内に置き、室温で、140 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2、1 MgCl2、10 グルコース、10 HEPES(pH7.4,NaOH)から成る溶液(単位はmM)を浸み込ませた。ホウケイ酸塩パッチピペットの先端抵抗は、130 KCl、1 MgCl2、1 CaCl2、10 EGTA、10 HEPES、5 ATP−K2(pH7.2,KOH)を含む内部溶液で満たした時、2〜4Mオームであった。細胞を、全細胞形態にて、pClamp(Axon instruments)ソフトウェアで制御したAxopatch 200B(Axon instruments,Union City,CA)パッチクランプ増幅器を用いて、−80mVで固定した。ギガシール(gigaseal)が形成したら、以下の電圧プロトコルを繰り返し(0.05Hz)適用してテール電流を記録した:−80mVから+20mVへの2秒間の脱分極ステップ、続いて−65mV(3秒間)への過分極ステップでテール電流を発生させ、次いで保持電位に戻す。化合物は、テール電流が安定化した後に加えた。テール電流を、最初に細胞外溶液単独(コントロール)の存在下で、続いて化合物の濃度を増大させた細胞外溶液中で記録した。各化合物濃度は2〜5分間適用した。各濃度でのパーセント阻害を、コントロール溶液の存在下で記録したピークテール電流に対するピークテール電流の減少として算出した。データ解析を、特別注文ソフトウェアを用いて実施した。様々な濃度でのパーセント阻害をプロットして濃度反応曲線を得て、続いて4パラメータ方程式にフィッティングしてhERG IC50値を算出した。この手順を用いると、実施例1の化合物はhERGチャネルの弱い阻害剤であり、IC50=28μMである。実施例6の化合物はhERGチャネルの弱い阻害剤であり、IC50=13.5μMである。
強制水泳試験(FST)は、前臨床試験において抗鬱化合物を評価するのに用いられる動物モデルである。FSTを、Porsoltらと類似の方法に変更を加えて実施した(Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther 1977; 229:327-36)。このパラダイムでは、マウスを、水で満たされており脱出できないシリンダー内で泳がせる。これらの条件下では、マウスは最初は脱出しようと試みるが、最終的には無動行動をとるようになるであろう;この行動は、受動的ストレス対処戦略または抑鬱様行動であると解釈される。水泳タンクはプラスチック製の箱の中に置いた。各タンクは互いに、シリンダーの高さまである不透明なプラスチックシートで分離した。1度に3匹のマウスを試験に供した。水泳セッションを、水(深さ20cm,24〜25℃に保たれている)を入れた個々のガラスシリンダー(高さ46cm×直径20cm)内にマウスを入れることにより6分間実施した。この水位では、マウスの尾は容器の底に接触しない。マウスが水中でもがくことなく受動的に浮き続け、鼻端/頭部を水上に保ち、浮き続けるのに必要な動きしかしていない間は、常に無動であると判断した。合計6分間の試験中の無動時間を評価し、無動時間(秒)として表した。各マウスは1回のみ試験した。各セッションの終わりに、マウスは乾いた布で乾燥し、低体温症を予防するため熱ブランケット上に置いたホームケージに戻した。水は各試験の後に交換した。全ての試験セッションを、ビデオカメラ(Sony Handicam,Model:DCR−HC38E;PAL)を用いて記録し、Forced Swim Scan,Version 2.0ソフトウェアを用いて採点を行った(Clever Systems Inc.,Reston,VA,USA;Hayashi E, Shimamura M, Kuratani K, Kinoshita M, Hara H. Automated experimental system capturing three behavioral components during murine forced swim test. Life Sci. 2011 Feb 28;88(9-10):411-7、およびYuan P, Tragon T, Xia M, Leclair CA, Skoumbourdis AP, Zheng W, Thomas CJ, Huang R, Austin CP, Chen G, Guitart X. Phosphodiesterase 4 inhibitors enhance sexual pleasure-seeking activity in rodents. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 98(3):349-55を参照のこと)。NCE試験について:水泳セッションの15分前に、試験化合物を静注経路によりマウスに投与し、その後6分間無動時間を記録した。FSTの終わりに、マウスを迅速な断頭法により安楽死させ、血漿および脳サンプルを集め、その後分析するまで−80℃下で保存した。マウス強制水泳アッセイにおいて、実施例1の化合物は、30%ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン/70%クエン酸緩衝液(pH4)の媒体に入れて、5mL/Kgの投与量で静脈投与した。実施例1の化合物は、これらの条件下にて1mg/Kgで、無動時間が統計的に有意な減少を示した。この投与量では、血漿中の薬物濃度は268+/−128nM、脳内の薬物濃度は749+/−215nMであった。NR2B受容体の占有率は上記で報告したように測定し、73%であると決定した。実施例6の化合物は、これらの同じ条件下にて1mg/Kgで、無動時間が統計的に有意な減少を示した。血漿中の薬物濃度は360nMであった。NR2B受容体の占有率は79%であると決定した。
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