CN117616030A - 食欲素受体激动剂及其用途 - Google Patents

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P·乔瓦蒂亚
C·贝托
G·乌弗里
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Abstract

本文提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3、Y和Z如本文所定义。本文还提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，例如，用于治疗可通过施用食欲素激动剂治疗的疾病或病症。

Description

食欲素受体激动剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年5月3日提交的美国临时申请号63/183,321的优先权，其内容出于所有目的特此以引用的方式整体并入。
背景技术
食欲素是一种神经肽，专门在稀疏地定位于下丘脑外侧及其周围区域的特定神经元中产生。食欲素由两种亚型组成，即食欲素A和食欲素B。食欲素A(OX-A)和食欲素B(OX-B)都是食欲素受体的内源性配体，食欲素受体主要存在于大脑中。已在哺乳动物中克隆和表征两种食欲素受体。所述两种食欲素受体属于G蛋白偶联受体超家族：食欲素-1受体(OX或OX1R)对OX-A具有部分选择性，而食欲素-2受体(OX2或OX2R)能够以相似亲和力结合OX-A和OX-B。据信，推测食欲素参与的生理作用是经由作为食欲素受体的两种亚型的OX1受体和OX2受体之一或两者表达的。
食欲素调节睡眠和清醒状态，使得食欲素系统成为治疗睡眠障碍的潜在治疗方法的目标。已发现食欲素可刺激大鼠的食物消耗，表明这些肽在调节摄食行为的中枢反馈机制中作为介体的生理作用。还指出食欲素在唤醒、情绪、能量稳态、奖励、学习和记忆中发挥作用。
需要调节食欲素受体的化合物，以及用于治疗可通过施用食欲素激动剂来治疗的疾病或病症的组合物和方法。
发明内容
本公开涉及作为食欲素-2受体激动剂的化合物以及其药物组合物及其在治疗可通过施用食欲素激动剂来治疗的疾病或病症中的用途。
在一个方面，本公开提供了一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
n和m独立地是0或1；
A1是-O-、-CR4R5-、-NR6-、-S-或键；
A2是-C(O)-或-S(O)2-；
A3和A4独立地是-O-、-CR4R5-、-NR6、-S-、键；或A3和A4一起是-C(R4)＝C(R5)-；
A5和A6独立地是-O-、-CR4R5-、-NR6、-S-或键；条件是包括A2、A3、A4、A5和A6的环不含-O-O-、-NR6-NR6-或-O-NR6-；
L1是-O-、-CR4R5-或键；
L2是-CR4R5；
R1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)环烷基、-(C＝O)杂环基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)杂芳基、-(C＝O)-O-烷基、-(C＝O)-O-环烷基、-(C＝O)-O-杂环基、-(C＝O)-O-芳基、-(C＝O)-O-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-(C＝O)NR7R8，或R1和R2与其所连接的原子一起形成杂环或杂芳基；
R2和R3独立地是氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基，或R2和R3与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；
R4和R5独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、–O-环烷基、-O-杂环基、卤素，或R4和R5与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；
R6是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)环烷基、-(C＝O)杂环基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)杂芳基、-(C＝O)-O-烷基、-(C＝O)-O-环烷基、-(C＝O)-O-杂环基、-(C＝O)-O-芳基、-(C＝O)-O-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基或-(C＝O)NR7R8，
R7和R8独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R7和R8与其所连接的原子一起形成杂环；
Y是环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；并且
Z不存在、或是杂芳基或芳基。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3、Y和Z如本文所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3和Z如本文所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中n、m、p、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3、RA和Z如本文所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(V-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p、o、m、A2、A3、A4、A5、L1、L2、R1、R2、R3、RA和RB如本文所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(V-B)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p、o、m、A2、A3、A4、A5、L1、L2、R1、R2、R3、RA和RB如本文所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(V-C)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p、o、m、A2、A3、A4、A5、L1、L2、R1、R2、R3、RA和RB如本文所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(VI-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中o、m、A2、A3、A4、A5、L1、L2、R1、R2、R3和RB如本文所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(VI-B)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中o、m、A2、A3、A4、A5、L1、L2、R1、R2、R3和RB如本文所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(VI-C)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中o、m、A2、A3、A4、A5、L1、L2、R1、R2、R3和RB如本文所定义。
具体实施方式
在通篇本公开中，引用了多个专利、专利申请和公布。这些专利、专利申请和公布的公开内容出于所有目的以引用的方式整体并入本公开中，以更充分地描述截至本公开的日期本领域技术人员已知的目前先进技术。在所引用的所述专利、专利申请和公布与本公开之间存在任何不一致的情况下，将以本公开为准。
为方便起见，此处收集了说明书、实施例和随附权利要求中采用的某些术语。除非另有定义，否则本公开中使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
紧接在数值之前的术语“约”意指一个范围(例如，所述值的正负10％)。例如，除非本公开的上下文另外指示或与此类解释不一致，否则“约50”可意指45至55，“约25,000”可意指22,500至27,500，等。例如，在诸如“约49、约50、约55...”之类的数值清单中，“约50”意指延伸至小于前值与后值之间一半间隔的范围，例如，大于49.5至小于50.5。此外，应根据本文所提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约”一个值或“大于约”一个值。类似地，当在一系列数值或值范围之前(例如，“约10、20、30”或“约10-30”)时，术语“约”分别指所述系列中的所有值，或所述范围的端点。
如本文所使用的术语“施用(administer/administering/administration)”是指向患者施用化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或包含所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的组合物或制剂。
术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐包括通过使起碱作用的活性化合物与无机酸或有机酸反应形成盐而获得的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸、碳酸等的盐。碱加成盐包括但不限于乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普鲁卡因、苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲基铵、三乙胺、二苄胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、脱氢枞胺(dehydroabietylamine)、N-乙基哌啶、苄胺、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸，例如，赖氨酸和精氨酸二环己胺等。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁、钙盐等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟基乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。有机碱的实例包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等。本领域技术人员将进一步认识到酸加成盐可以经由多种已知方法中的任一种通过化合物与适当的无机酸或有机酸的反应来制备。
如本文所用的关于患者的术语“治疗”是指改善患者病症的至少一种症状。治疗可以是改善或至少部分改善病症或病症的相关症状。
术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开中可互换使用，并且是指化合物或其盐(或含有所述化合物或盐的药物组合物)的量，所述量当施用患者时，能够实现预期的结果。“有效量”将根据活性成分、待治疗的状态、病症或疾患及其严重程度以及待治疗哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。
应用于剂量或量的术语“治疗有效”是指在施用有需要的患者后足以产生所需临床益处的化合物或药物制剂的量。
如本文可互换使用的术语“载剂”或“媒介物”包括载剂、赋形剂、佐剂和稀释剂或任何前述物质的组合，意指参与将药剂从一个器官或身体部分运送或运输至另一器官或身体部分的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。除了本领域技术人员已知的佐剂、赋形剂和稀释剂之外，载剂还包括有机和无机性质的纳米颗粒。
当列出一系列值时，旨在涵盖所述范围内的每个值和子范围。例如，“C1-C6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“烷基”或“烷基基团”是指具有一至十二个碳原子的完全饱和的直链或支链烃链，并且其通过单键连接至分子的其余部分。包括包含1至12个任意数量碳原子的烷基。包含至多12个碳原子的烷基是C1-C12烷基，包含至多10个碳原子的烷基是C1-C10烷基，包含至多6个碳原子的烷基是C1-C6烷基，并且包含至多5个碳原子是C1-C5烷基。C1-C5烷基包括C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基和C1烷基(即甲基)。C1-C6烷基包括上述C1-C5烷基的所有部分，但还包括C6烷基。C1-C10烷基包括上述C1-C5烷基和C1-C6烷基的所有部分，但还包括C7、C8、C9和C10烷基。类似地，C1-C12烷基包括所有上述部分，但还包括C11和C12烷基。C1-C12烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基可任选地被取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指完全饱和的直链或支链二价烃链基团，并且具有一至十二个碳原子。C1-C12亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键连接至分子的其余部分并且通过单键连接至基团(例如，本文所述的那些)。亚烷基链与分子其余部分和基团的连接点可以通过链中的一个碳或任意两个碳。除非在说明书中另有具体说明，否则亚烷基链可任选地被取代。
“烯基”或“烯基基团”是指具有二至十二个碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。每个烯基通过单键连接至分子的其余部分。包括包含2至12个任意数量的碳原子的烯基。包含至多12个碳原子的烯基是C2-C12烯基，包含至多10个碳原子的烯基是C2-C10烯基，包含至多6个碳原子的烯基是C2-C6烯基，并且包含至多5个碳原子的烯基是C2-C5烯基。C2-C5烯基包括C5烯基、C4烯基、C3烯基和C2烯基。C2-C6烯基包括上述C2-C5烯基的所有部分，但还包括C6烯基。C2-C10烯基包括上述C2-C5烯基和C2-C6烯基的所有部分，但还包括C7、C8、C9和C10烯基。类似地，C2-C12烯基包括所有前述部分，但还包括C11和C12烯基。C2-C12烯基的非限制性实例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，4-辛烯基，5-辛烯基，6-辛烯基，7-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基和11-十二碳烯基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基可任选地被取代。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指具有一个或多个烯烃和二至十二个碳原子的不饱和、直链或支链二价烃链基团。C2-C12亚烯基的非限制性实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚烯基链通过单键连接至分子的其余部分并且通过单键连接至基团(例如，本文所述的那些)。亚烯基链与分子其余部分和基团的连接点可以通过链中的一个碳或任意两个碳。除非在说明书中另有具体说明，亚烯基链可任选地被取代。
“炔基”或“炔基基团”是指具有二至十二个碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链。每个炔基通过单键连接至分子的其余部分。包括包含2至12个任意数量的碳原子的炔基。包含至多12个碳原子的炔基是C2-C12炔基，包含至多10个碳原子的炔基是C2-C10炔基，包含至多6个碳原子的炔基是C2-C6炔基，并且包含至多5个碳原子的炔基是C2-C5炔基。C2-C5炔基包括C5炔基、C4炔基、C3炔基和C2炔基。C2-C6炔基包括上述C2-C5炔基的所有部分，但还包括C6炔基。C2-C10炔基包括上述C2-C5炔基和C2-C6炔基所有部分，但还包括C7、C8、C9和C10炔基。类似地，C2-C12炔基包括所有前述部分，但还包括C11和C12炔基。C2-C12烯基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基可任选地被取代。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指具有一个或多个炔烃和二至十二个碳原子的不饱和、直链或支链二价烃链基团。C2-C12亚炔基的非限制性实例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚炔基链通过单键连接至分子的其余部分并且通过单键连接至基团(例如，本文所述的那些)。亚炔基链与分子其余部分和基团的连接点可以经由链内具有合适化合价的任意两个碳。除非在说明书中另有具体说明，否则亚炔基链可任选地被取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的含有一至十二个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷氧基可任选地被取代。
“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳环的烃环系统，并且其通过单键连接至分子的其余部分。出于本公开的目的，芳基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合或桥联环系统。芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和亚三苯。除非在说明书中另有具体说明，否则“芳基”可任选地被取代。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上定义的亚烷基并且Rc是一个或多个如上定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。除非在说明书中另有具体说明，否则芳烷基可任选地被取代。
“碳环基”、“碳环(carbocyclic ring)”或“碳环(carbocycle)”是指环结构，其中形成环的原子各自是碳，并且通过单键与分子的其余部分连接。碳环可在环中包含3至20个碳原子。碳环包括如本文定义的芳基和环烷基、环烯基和环炔基。除非在说明书中另有具体说明，否则碳环基可任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环完全饱和烃，其可包括稠合、桥联或螺环系统，具有三至二十个碳原子(例如，具有三至十个碳原子)并通过单键连接至分子的其余部分。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另有具体说明，否则环烷基可任选地被取代。
“环烯基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃，具有一个或多个碳-碳双键，其可包括稠合或桥联环系统，具有三个至二十个碳原子，优选具有三至十个碳原子，并通过单键连接至分子的其余部分。单环环烯基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。多环环烯基包括例如双环[2.2.1]庚-2-烯基等。除非在说明书中另有具体说明，否则环烯基可任选地被取代。
“环炔基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃，具有一个或多个碳-碳三键，其可包括稠合或桥联环系统，具有三个至二十个碳原子，优选具有三至十个碳原子，并通过单键连接至分子的其余部分。单环环炔基包括例如环庚炔基、环辛炔基等。除非在说明书中另有具体说明，否则环炔基可任选地被取代。
如本文所用，术语“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指如上定义的被一个或多个卤代基团取代的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另有具体说明，否则卤代烷基可任选地被取代。
“杂环基”、“杂环(heterocyclic ring)”或“杂环(heterocycle)”是指由二至十九个碳原子和一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的稳定的饱和、不饱和或芳族3至20元环，并通过单键连接至分子的其余部分。杂环基或杂环包括杂芳基、杂环基烷基、杂环基烯基和杂环基炔基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合、桥联或螺环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二硫杂环己基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基，噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基可任选地被取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、一至十九个碳原子、一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子、至少一个芳环的5至20元环系统，并且其通过单键连接至分子的其余部分。出于本公开的目的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合或桥联环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧桥基吡啶基、1-氧桥基嘧啶基、1-氧桥基吡嗪基、1-氧桥基哒嗪基、1苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呔嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另有具体说明，否则杂芳基可任选地被取代。
“杂环基烷基”是指式-Rb-Re的基团，其中Rb是如上定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基，并且Re是如上定义的杂环基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基烷基可任选地被取代。
本文中所使用的术语“取代的”意指本文所述的基团中的任一种(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、卤代烷基、杂环基和/或杂芳基)，其中至少一个氢原子由连至诸如但不限于以下的非氢原子的键替换：卤素原子，诸如F、Cl、Br和I；诸如羟基、烷氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子；以及各种其他基团中的其他杂原子。“取代的”还意指任一种上述基团，其中一个或多个氢原子通过高级键(例如双键或三键)替换为杂原子，诸如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；和诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh替换。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh替换的任何上述基团。在前述中，Rg和Rh相同或不同并且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“取代的”进一步意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子由连至氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫酮基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基胺基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。另外，前述取代基中的每一个还可任选地被上述取代基中的一个或多个取代。
如本文所用，符号(下文可称为“连接点键”)表示作为两个化学实体之间的连接点的键，其中一个被描绘为连接至连接点键，而另一个未描绘为连接至连接点键。例如，指示化学实体“XY”经由连接点键与另一化学实体键合。此外，可通过推断指定与未描绘的化学实体的特定连接点。例如，化合物CH3-R3，其中R3是H或意味着当R3是“XY”时，连接点键与R3被描述为与CH3键合的键是相同的键。
化合物
本公开提供了作为食欲素2型受体激动剂的化合物以及其药物组合物及其在治疗各种疾病和病症中的用途。
在一个方面，本公开提供了一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
n和m独立地是0或1；
A1是-O-、-CR4R5-、-NR6-、-S-或键；
A2是-C(O)-或-S(O)2-；
A3和A4独立地是-O-、-CR4R5-、-NR6、-S-、键；或A3和A4一起是-C(R4)＝C(R5)-；
A5和A6独立地是-O-、-CR4R5-、-NR6、-S-或键；
条件是包括A2、A3、A4、A5和A6的环不含-O-O-、-NR6-NR6-或-O-NR6-；
L1是-O-、-CR4R5-或键；
L2是-CR4R5；
R1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)环烷基、-(C＝O)杂环基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)杂芳基、-(C＝O)-O-烷基、-(C＝O)-O-环烷基、-(C＝O)-O-杂环基、-(C＝O)-O-芳基、-(C＝O)-O-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-(C＝O)NR7R8，或R1和R2与其所连接的原子一起形成杂环或杂芳基；
R2和R3独立地是氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基，或R2和R3与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；
R4和R5独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、–O-环烷基、-O-杂环基、卤素，或R4和R5与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；
R6是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)环烷基、-(C＝O)杂环基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)杂芳基、-(C＝O)-O-烷基、-(C＝O)-O-环烷基、-(C＝O)-O-杂环基、-(C＝O)-O-芳基、-(C＝O)-O-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基-(C＝O)NR7R8，
R7和R8独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R7和R8与其所连接的原子一起形成杂环；
Y是环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；并且
Z不存在、或是杂芳基或芳基。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐，其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3、Y和Z如本文所定义。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物是下式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3、Y和Z如本文所定义。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物是下式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3、Y和Z如本文所定义。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物是下式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3、Y和Z如本文所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(III)化合物，
或其药学上可接受的盐，其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3和Z如本文所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(III)化合物，
或其药学上可接受的盐，其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3和Z如本文所定义。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中n、m、p、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3、RA和Z如本文所定义。在一些实施方案中，本文提供了一种式(V-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p、o、m、A2、A3、A4、A5、L1、L2、R1、R2、R3、RA和RB如本文所定义。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(V-B)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p、o、m、A2、A3、A4、A5、L1、L2、R1、R2、R3、RA和RB如本文所定义。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(V-C)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p、o、m、A2、A3、A4、A5、L1、L2、R1、R2、R3、RA和RB如本文所定义。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(VI-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中o、m、A2、A3、A4、A5、L1、L2、R1、R2、R3和RB如本文所定义。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(VI-B)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中o、m、A2、A3、A4、A5、L1、L2、R1、R2、R3和RB如本文所定义。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(VI-C)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中o、m、A2、A3、A4、A5、L1、L2、R1、R2、R3和RB如本文所定义。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，A1是-O-、-CR4R5-、-NR6-、-S-或键。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，A1是-CR4R5-。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，A2是-C(O)-或-S(O)2-。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，A2是-C(O)-。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，A2是-S(O)2-。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，A3和A4独立地是-O-、-CR4R5-、-NR6、-S-、键；或A3和A4一起是-C(R4)＝C(R5)-。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，A3和A4独立地是-O-、-CR4R5-或-NR6。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，A3和A4独立地是-O-或-CR4R5-。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，A3是-O-、-CR4R5-或-NR6。在一些实施方案中，A3是-O-。在一些实施方案中，A3是-CR4R5-。在一些实施方案中，A3是-NR6。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，A4是-O-或-CR4R5-。在一些实施方案中，A4是-O-。在一些实施方案中，A4是-CR4R5-。在一些实施方案中，A4是-O-、-CR4R5-或-NR6。在实施方案中，A4是-NR6。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，A5和A6独立地是-O-、-CR4R5-、-NR6、-S-或键。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，A5是-CR4R5-或键。在实施方案中，A5是-CR4R5-。在实施方案中，A5是键。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，A6是键。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，A2是-C(O)-并且A3是-O-。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，A2是-S(O)2-并且A3是-NR6。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，A2是-C(O)-并且A3和A4独立地是-O-或-CR4R5-。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，包括A2、A3、A4、A5和A6的环不含-O-O-、-NR6-NR6-或-O-NR6-。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，A5和A6独立地是-CR4R5-或键。在一些实施方案中，A5是-CR4R5-并且A6是键。在一些实施方案中，A5和A6都是键。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，A2、A3、A4、A5和A6与其所连接的原子一起形成5元杂环。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，A2、A3、A4、A5和A6与其所连接的原子一起形成6元杂环。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，A2、A3、A4、A5和A6与其所连接的原子一起形成7元杂环。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，A2、A3、A4、A5和A6与其所连接的原子一起形成6元或7元杂环。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)和/或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，
A2是-C(O)-或-S(O)2-；
A3是-O-、-CR4R5-或-NR6-；
A4是-CR4R5-；并且
A5和A6是键。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)和/或(VI-C)的化合物的一些实施方案中：
A2是-C(O)-或-S(O)2-；
A3和A4独立地是-O-、-CR4R5-或-NR6-；
A5是-CR4R5-；并且
A6是键。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)和/或(VI-C)的化合物的一些实施方案中：
A2是-C(O)-或-S(O)2-；
A3、A4和A6是-CR4R5-；并且
A5是-O-。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，L1是-O-、-CR4R5-或键。在一些实施方案中，L1是键。在一些实施方案中，L1是-O-。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，L2是-CR4R5。在实施方案中，L2是CH2。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)环烷基、-(C＝O)杂环基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)杂芳基、-(C＝O)-O-烷基、-(C＝O)-O-环烷基、-(C＝O)-O-杂环基、-(C＝O)-O-芳基、-(C＝O)-O-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-(C＝O)NR7R8，或R1和R2与其所连接的原子一起形成杂环或杂芳基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R1是芳基、杂芳基、-(C＝O)C1-6烷基、-(C＝O)C3-6环烷基、-(C＝O)C4-6饱和杂环基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C3-6环烷基、-(C＝O)-O-C4-6饱和杂环基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C4-6杂环基、-(C＝O)NR7R8，或R1和R2与其所连接的原子一起形成4-7元杂环或5-6元杂芳基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R1是-(C＝O)C1-6烷基、-(C＝O)C3-6环烷基、-(C＝O)C4-6饱和杂环基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C3-6环烷基、-(C＝O)-O-C4-6饱和杂环基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C4-6饱和杂环基或-(C＝O)NR7R8。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R1是C1-6烷基、5或6元杂芳基、-(C＝O)NR7R8、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)C3-6环烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(C＝O)C4-6饱和杂环基或-S(O)2-C1-6烷基；其中每个C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基和杂芳基独立地任选地被一个或多个羟基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基或氟取代。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R1是-(C＝O)NR7R8、-(C＝O)-O-C1-6烷基或-(C＝O)-O-C4-6饱和杂环基。在一些实施方案中，R1是-(C＝O)NR7R8。在一些实施方案中，R1是-(C＝O)-O-C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-(C＝O)-O-C4-6饱和杂环基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R1是-(C＝O)N(H)(C1-6烷基)、-(C＝O)-O-C1-3烷基或-(C＝O)-O-环丙基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R1是-(C＝O)N(H)(CH2CH3)。在一些实施方案中，R1是-(C＝O)-O-CH3。在一些实施方案中，R1是-(C＝O)-O-环丙基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R1是-(C＝O)NR7R8、-(C＝O)-O-C1-6烷基、任选地被一个或多个氟取代的-(C＝O)-环丙基、-(C＝O)-C1-6烷基-OH、-(C＝O)-O-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基、-(C＝O)–C1-6卤代烷基、-(C＝O)-C1-3烷基-O-C1-3烷基、任选地被一个或多个氟取代的-(C＝O)-环丁基、任选地被一个或多个氟取代的-(C＝O)-氮杂环丁烷-1-基、-(C＝O)-双环[1.1.1]戊-1-基、任选地被-O-C1-3烷基取代的吡啶基、任选地被C1-3烷基取代的四唑基、-(C＝O)-氧杂环丁烷-2-基或-S(O)2–C1-3烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R2和R3独立地是氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基，或R2和R3与其所连接的原子一起形成碳环或杂环。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R2和R3独立地是氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基，或R2和R3与其所连接的原子一起形成3-6元碳环或4-7元饱和杂环。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R2和R3独立地是氢、氟、C1-5烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基，或R2和R3与其所连接的原子一起形成3-6元碳环或5-6元饱和杂环。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R2独立地是氢、氟、C1-5烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基，或R2和R3与其所连接的原子一起形成3-6元碳环或5-6元饱和杂环并且R3是氢。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R2和R3独立地是氢或C1-5烷基；其中C1-5烷基任选地被一个或多个氟取代。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R2和R3独立地是氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R2是任选取代的C1-5烷基并且R3是氢。在实施方案中，R2是任选取代的(R)-C1-5烷基并且R3是氢，或在实施方案中R2是任选取代的(S)-C1-5烷基并且R3是氢。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R2和R3都是氢。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R4和R5独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、–O-环烷基、-O-杂环基、卤素，或R4和R5与其所连接的原子一起形成碳环或杂环。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R4和R5独立地是氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基、C1-6烷氧基、–O-(C＝O)C3-6环烷基、-O-C4-6饱和杂环基、氟，或R4和R5与其所连接的原子一起形成3-6元碳环或4-6元饱和杂环。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R4和R5独立地是氢、卤基或C1-5烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R4和R5都是氢。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R6是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基、芳基、杂芳基、-(C＝O)C1-6烷基、-(C＝O)C3-6环烷基、-(C＝O)C4-6饱和杂环基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)杂芳基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C3-6环烷基、-(C＝O)-O-C4-6饱和杂环基、-(C＝O)-O-芳基、-(C＝O)-O-杂芳基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C4-6饱和杂环基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基或-(C＝O)NR7R8。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R6是氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基、-(C＝O)C1-6烷基、-(C＝O)C3-6环烷基、-(C＝O)C4-6饱和杂环基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C3-6环烷基、-(C＝O)-O-C4-6饱和杂环基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C4-6杂环基或-(C＝O)NR7R8。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R6是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R6是-(C＝O)烷基、-(C＝O)环烷基、-(C＝O)杂环基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)杂芳基、-(C＝O)-O-烷基、-(C＝O)-O-环烷基、-(C＝O)-O-杂环基、-(C＝O)-O-芳基、-(C＝O)-O-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基或-(C＝O)NR7R8。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R6是氢或烷基。在一些实施方案中，R6是氢。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R6是氢或C1-5烷基。在一些实施方案中，R6是C1-5烷基。在实施方案中，R6是CH3。
在一些实施方案中，R7和R8独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R7和R8与其所连接的原子一起形成杂环。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R7和R8独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、5-6元杂芳基，或R7和R8与其所连接的原子一起形成杂环。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R7和R8独立地是氢和C1-6烷基。在一些实施方案中，R7是氢，并且R8是C1-6烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R7和R8独立地是氢或C1-6烷基或R7和R8与其所连接的原子一起形成饱和杂环，其中C1-6烷基和饱和杂环独立地任选地被一个或多个氟或-O-C1-6烷基取代。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R7和R8独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基，或R7和R8与其所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氟取代的饱和4元杂环。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，Y是环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，Y是3-7元单环烷基、5-8元双环环烷基、4-7元饱和杂环基、5-8元双环杂环基、5-6元杂芳基或苯基。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，Y是3-7元单环烷基、4-7元饱和杂环基或苯基；其中苯基任选地被一个或多个氟取代。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，Y是环己基、苯基或饱和6元杂环基；其中苯基任选地被一个或多个氟取代。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，Y是3-7元单环烷基。在一些实施方案中，Y是5-8元双环环烷基。在一些实施方案中，Y是4-7元饱和杂环基。在一些实施方案中，Y是5-8元双环杂环基。在一些实施方案中，Y是5-6元杂芳基。在一些实施方案中，Y是苯基。
在一些实施方案中，Y任选地被-(RA)p取代，其中RA和p如本文所定义。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，Z不存在、或是杂芳基或芳基。在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，Z是杂芳基或芳基。在一些实施方案中，Z不存在、或是5-10元杂芳基或苯基。在一些实施方案中，Z是5-10元杂芳基或苯基。在一些实施方案中，Z是芳基。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，Z是6元杂芳基或苯基；其中6元杂芳基和苯基独立地任选地被一个或多个氟取代。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，Z是：
其中RB和o如本文所定义。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，Y是环己基，并且Z在Y的对位(或4位)上被取代。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的一些实施方案中，Y是苯基，并且Z在Y的间位(或3位)上被取代。
在一些实施方案中，Z任选地被-(RB)O取代，其中RB和o如本文所定义。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，Y是芳基并且Z是芳基。在一些实施方案中，Y和Z是苯基。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，Y是环己基并且Z是芳基。在一些实施方案中，Y是环己基并且Z是苯基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)和/或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，n和m独立地是0或1。在一些实施方案中，m和n是0。在一些实施方案中，m是1并且n是0。在一些实施方案中，m是0并且n是1。在一些实施方案中，m是1并且n是1。
在式(I)、(II)、(IV)、(V-A)(V-B)或(V-C)的化合物的一些实施方案中，p是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，p是0。在实施方案中，p是0或1。在实施方案中，p是1。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，o是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，p是0。在实施方案中，o是1。在实施方案中，o是2。在实施方案中，o是0、1或2。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)和/或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，RA和RB在每次出现时独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、-NO2、-CN、-NR7R8、-CO2R9、-OC(O)R9、-COR9、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR9、-S(O)wR9(其中w是0、1或2)、-OSO2R9、-SO3R9、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R9、-NR7C(O)NR7R8、-C1-6烷基-NR7R8、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)和/或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，RA是卤基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)和/或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，RB是卤基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)和/或(VI-C)的化合物的一些实施方案中，R9在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基。
在一些实施方案中，本文所公开的化合物是外消旋混合物。在一些实施方案中，本文所公开的化合物富含一种对映体。在一些实施方案中，本文所公开的化合物是富集的，基本上不含相反的对映体。在实施方案中，本文提供了本文所公开的化合物的(+)-对映体。在实施方案中，本文提供了本文所公开的化合物的(-)-对映体。在一些实施方案中，本文所公开的化合物具有约或大于约55％、约或大于约60％、约或大于约65％、约或大于约70％、约或大于约75％、约或大于约80％、约或大于约85％、约或大于约90％、约或大于约91％、约或大于约92％、约或大于约93％、约或大于约94％、约或大于约95％、约或大于约96％、约或大于约97％、约或大于约98％、约或大于约98.5％、约或大于约99％、约或大于约99.5％或更多的对映体过量，包括所有子范围及其间的值。在实施方案中，本文所公开的化合物富含(+)-对映体。在实施方案中，本文所公开的化合物富含(-)-对映体。
在一些实施方案中，本公开的化合物作为非对映体的混合物提供。在一些实施方案中，提供了本公开化合物的非对映体，其基本上不含其他可能的非对映体。在一些实施方案中，本公开的化合物被指定为如本文所述的“顺式-相对”或“反式-相对”。
本公开包括任何所述化合物的互变异构体。
在一些实施方案中，本文提供了一种或多种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体。
在一些实施方案中，本文提供了一种或多种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐或其对映体。
在一些实施方案中，本文提供了一种或多种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐、或非对映体、或非对映体的混合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种或多种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐，或其非对映体，或非对映体的混合物，或其对映体或对映体的混合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种或多种选自表1的化合物。在一些实施方案中，本文提供了一种或多种选自表2的化合物。在实施方案中，本文提供了化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90-i、90、91、92或93。在实施方案中，本文提供了化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32。
在一些实施方案中，本文提供了一种或多种选自表1的化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种或多种选自表2的化合物的药学上可接受的盐。在实施方案中，本文提供了化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90-i、90、91、92或93的药学上可接受的盐。在实施方案中，本文提供了化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32的药学上可接受的盐。
表1.化合物
组合物
本公开提供了用于在受试者中调节食欲素受体(例如食欲素2型受体)的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其药学上可接受的盐。
在本公开的一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自表1的化合物，或其药学上可接受的盐或其立体异构体。
在实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90-i、90、91、92或93的化合物。在实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32的化合物。
在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90-i、90、91、92或93的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32的化合物或其药学上可接受的盐。
在本公开的一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或佐剂。将药学上可接受的赋形剂和佐剂添加至组合物或制剂中用于多种目的。在一些实施方案中，包含一种或多种本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含药学上可接受的载剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载剂包括药学上可接受的赋形剂、粘合剂和/或稀释剂。在一些实施方案中，合适的药学上可接受的载剂包括但不限于惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。在一些实施方案中，合适的药学上可接受的赋形剂包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡等。
出于本公开的目的，本公开的化合物可配制成含有药学上可接受的载剂、佐剂和赋形剂的制剂以通过多种方式施用，包括经口、胃肠外、通过吸入喷雾、局部或直肠施用。此处使用的术语胃肠外包括皮下、静脉内、肌肉内和动脉内注射以及多种输注技术。如本文所用的动脉内和静脉内注射包括通过导管施用。
一般来说，本公开的化合物以治疗有效量施用。实际施用的化合物的量通常由医师根据相关情况确定，包括待治疗的疾患、选择的施用途径、实际施用的化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
治疗方法
本公开的化合物可用于许多方法。例如，在一些实施方案中，所述化合物可用于调节食欲素受体，例如食欲素2型受体的方法。因此，在一些实施方案中，本公开提供了前述式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种的用途，其用于调节食欲素受体(例如食欲素2型受体)活性。例如在一些实施方案中，调节食欲素受体(例如食欲素2型受体)活性是在哺乳动物细胞中。调节食欲素受体(例如食欲素2型受体)活性可以在有需要的受试者(例如哺乳动物受试者，诸如人)中并且用于治疗任何所描述的疾患或疾病。
在一些实施方案中，调节食欲素受体(例如食欲素2型受体)活性是结合。在一些实施方案中，调节食欲素受体(例如食欲素2型受体)活性是激动或刺激食欲素受体。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗可通过施用食欲素激动剂治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的一种或多种本公开化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)。
在一些实施方案中，本公开的化合物用于治疗、预防、改善、控制或降低与食欲素受体相关的多种病症的风险，包括以下一种或多种疾患或疾病：发作性睡症、伴有发作性睡症样症状的发作性睡症综合征、发作性睡症中的猝倒、发作性睡症中的过度日间嗜睡(EDS)、嗜睡症、特发性嗜睡症、重复性嗜睡症、内在嗜睡症、伴有日间嗜睡症的嗜睡症、睡眠中断、睡眠呼吸暂停、与睡眠呼吸暂停相关的嗜睡症、夜间肌阵挛、意识障碍(诸如昏迷)、REM睡眠中断、时差反应、日间过度嗜睡、轮班工人的睡眠紊乱、失眠、睡眠障碍、睡眠紊乱、与抑郁症相关的嗜睡症、情感/情绪障碍、药物使用、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)或认知障碍、帕金森氏病(Parkinson's disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、克莱恩-莱文综合征(Kleine Levin syndrome)和伴随衰老的睡眠障碍、肌肉萎缩症、免疫介导的疾病；阿尔茨海默氏日落症；与昼夜节律相关的疾患以及与跨时区旅行和轮班工作时间表相关的精神和身体障碍；肌肉纤维疼痛；心力衰竭；与骨质流失有关的疾病；败血症；表现为与睡眠期间的呼吸紊乱相关的非恢复性睡眠和肌肉疼痛或睡眠呼吸暂停的综合征；睡眠品质下降导致的疾患；及其他与一般食欲素系统功能障碍有关的疾病。在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防、改善、控制或降低以下各者的风险：各种发作性睡症、特发性嗜睡症、嗜睡症、睡眠呼吸暂停综合征、伴有发作性睡症样症状的发作性睡症综合征、伴有日间嗜睡症的嗜睡症综合征(例如，帕金森氏病、格林-巴利综合征和克莱恩-莱文综合征)、阿尔茨海默氏病、肥胖症、胰岛素抗性综合征、心力衰竭、与骨质流失有关的疾病、败血症、意识障碍(诸如昏迷等)，由麻醉等或麻醉拮抗剂引起的副作用和并发症。
在一些实施方案中，本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗有需要的受试者与过度嗜睡相关的疾病或病症或症状。在一些实施方案中，过度嗜睡是由以下任一原因引起的：夜间睡眠品质或量不足；身体的昼夜起搏器与环境的错位(例如，由于需要在夜间保持清醒以从事诸如轮班工作或个人义务(诸如照顾生病、年轻或年老的家庭成员))，诸如时差、轮班工作和其他昼夜节律睡眠障碍；另一种潜在的睡眠障碍，诸如发作性睡症(例如，1型发作性睡症、2型发作性睡症、可能的发作性睡症)、睡眠呼吸暂停(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)、特发性嗜睡症、特发性过度嗜睡和不宁腿综合征；病症，诸如临床抑郁症或非典型抑郁症；肿瘤；头部外伤；贫血；肾功能衰竭；甲状腺功能低下；中枢神经系统损伤；药物滥用；遗传性维生素缺乏症，诸如生物素缺乏症；以及特定类别的处方药和非处方药。
在一些实施方案中，本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗以下任一种：轮班工作障碍；轮班工作睡眠障碍；和时差反应综合征。在一些实施方案中，本文的方法和用途用于治疗以下任一种：1型发作性睡症、2型发作性睡症、可能的发作性睡症、特发性嗜睡症、特发性过度嗜睡、嗜睡症、嗜睡病、睡眠呼吸暂停综合征(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停)，使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)；或意识障碍(诸如昏迷等)；和伴有发作性睡症样症状的发作性睡症综合征；伴有日间嗜睡症的嗜睡病或嗜睡症综合征(例如，帕金森氏病、格林-巴利综合征和克莱恩-莱文综合征)；帕金森氏病、普拉德-威利综合征(Prader-Willi Syndrome)、抑郁症(抑郁症、非典型抑郁症、重度抑郁症、难治性抑郁症)、ADHD、睡眠呼吸暂停综合征(例如阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)和其他警觉障碍中的日间过度嗜睡；睡眠呼吸暂停综合征中残留的日间过度嗜睡(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)；等。发作性睡症(例如，1型发作性睡症、2型发作性睡症、可能的发作性睡症)可通过本领域常用的诊断标准来诊断，例如国际睡眠障碍分类第三版(ICSD-3)和精神病症诊断和统计手册第五版(DSM-5)。在一些实施方案中，过度嗜睡是日间过度嗜睡或工作时间过度嗜睡，或由于工作(例如，轮班工作)或个人义务(例如，照顾生病、年轻或年老的家庭成员)而要求在夜间保持清醒，导致过度嗜睡或睡眠品质下降。在一些实施方案中，受试者罹患与过度嗜睡相关的疾病或病症或症状。在一些实施方案中，受试者是睡眠剥夺受试者、过度嗜睡的受试者、具有破坏性规律睡眠周期的受试者或需要减少嗜睡的受试者。在一些实施方案中，本公开提供了用于减少或治疗过度嗜睡的方法。在一些实施方案中，过度嗜睡是由1型发作性睡症、2型发作性睡症或特发性嗜睡症引起的。在一些实施方案中，尽管使用了持续气道正压通气(CPAP)，过度嗜睡仍是由阻塞性睡眠呼吸暂停引起的。在一些实施方案中，提供了用于增加有需要的受试者的清醒度的方法。在一些实施方案中，受试者的食欲素水平未受损或部分受损。
在本公开的一些实施方案中，提供了一种用于在有需要的受试者中治疗睡眠障碍(例如，如本文所公开的睡眠障碍)的方法，其包括向有需要的受试者施用本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗患有睡眠障碍的受试者、治疗睡眠障碍或治疗睡眠障碍的症状。
在本公开的一些实施方案中，提供了一种用于在有需要的受试者中治疗发作性睡症的方法，其包括向有需要的受试者施用本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗患有发作性睡症的受试者、治疗发作性睡症或治疗发作性睡症的症状。
在本公开的一些实施方案中，提供了一种用于在有需要的受试者中治疗特发性嗜睡症(IH)的方法，其包括向有需要的受试者施用本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗患有IH的受试者、治疗IH或治疗IH的症状。
实施例
现在对本公开进行一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解，包括这些实施例仅仅是为了说明本公开的某些方面和实施方案，并不旨在限制本发明。
本公开的化合物可使用如下文所述的方法以及如本领域技术人员所理解的合成有机化学领域中已知的合成方法或其变化形式来合成。
化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可容易地确定保护和脱保护的需要以及适当保护基团的选择。例如，可在Greene和Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第44版,Wiley&Sons,2006以及Jerry March,AdvancedOrganic Chemistry,第4版,John Wiley&Sons,publisher,New York,1992中找到保护基团的化学性质，所述文献以引用的方式整体并入本文。
缩写
AcOH 乙酸
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMPU N,N'-二甲基丙烯脲
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
IPA 异丙醇
LDA 二异丙基氨基锂
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
一般合成
在实施方案中，本发明的化合物可使用以下方法合成。给出一般反应条件，并且反应产物可通过通常已知的方法纯化，包括使用各种有机溶剂(诸如己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇等)的硅胶色谱法或制备型反相高压液相色谱法。
在一些实施方案中，本公开的化合物被指定为“顺式-相对”或“反式-相对”。
如下所述，如本文所用的术语“顺式-相对”是指本公开的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)，其中A环中标有*的碳上的氨基和-L2-L1-Y-Z取代基位于A环的同一面上。应理解，A环处的“顺式-相对立体化学”可在本文中按以下等效方式描绘：
其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3、Y和Z如本文所定义。
如下所述，如本文所用的术语“反式-相对”是指本公开的化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)，其中A环中标有*的碳上的氨基和-L2-L1-Y-Z取代基位于A环的相对面上。应理解，A环处的“反式-相对立体化学”可在本文中按以下等效方式描述：
其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3、Y和Z如本文所定义。
方案1：本公开化合物的代表性合成
如方案1所示，可以由式(I-A)化合物制备式(I)化合物，其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3、Y和Z如本文所定义。
式(I-A)化合物可在第一步骤i)中用式(I-B)化合物在碱(诸如碱金属酰胺碱(如LDA)和经过冷却(例如冷却至约-50℃或更低，或约-78℃)的溶剂(例如DMPU和/或醚，诸如THF)的存在下烷基化，在式(I-A)化合物中，R0是-C(O)-O-C1-6烷基，诸如-C(O)-O-CH2CH3或-C(O)-O-CH3，PG1是保护基团，诸如叔丁氧羰基(Boc)或羧基苄基(Cbz)，并且n、m、A1、R2和R3如本文所定义，在式(I-B)化合物中，L1、L2、Y和Z如本文所定义，并且LG1是离去基团(诸如-Cl、-Br、-I或磺酸酯(例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯))。在第二步骤ii)中，然后可通过在有机溶剂(诸如DMSO)和水的存在下，用碱金属卤化物盐(诸如氯化钠)处理中间体，并加热(例如，在约或至少约130℃下)，使R0酯皂化和脱羧，得到式(I-C)化合物。
或者，式(I-A)化合物可在第一步骤i)中用碱(诸如吡咯烷)在芳族溶剂(诸如甲苯)中处理并加热(例如，加热至回流)，然后在第二步骤ii)中用式(I-B)化合物烷基化并加热(例如，加热至约或至少约85℃)，得到式(I-C)化合物，在式(I-A)化合物中，R0是H，PG1是保护基团，诸如叔丁氧羰基(Boc)或羧基苄基(Cbz)，并且n、m、A1、R2和R3如本文所定义，在式(I-B)化合物中，L1、L2、Y和Z如本文所定义，并且LG1是离去基团，诸如-Cl、-Br、-I或磺酸酯(诸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。
式(I-C)化合物可通过条件A转化为式(I-D)化合物：
式(I-C)化合物可在第一步骤i)中与盐酸羟胺在叔胺碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)和醇(诸如乙醇)的存在下反应并加热(例如，在约或至少约90℃下)。在第二步骤ii)中，中间体然后可在碱(诸如NaHCO3)和溶剂(诸如乙腈)的存在下用TFAA和H2O2-尿素处理并加热(例如加热至约或至少约80℃)。所得中间体可在第三步骤iii)中与甲醛在叔胺碱(诸如三乙胺)和溶剂(诸如醚溶剂，如THF)的存在下反应，并加热(例如，在约或至少约加热至70℃)。所得中间体然后可在第四步骤iv)中在酸(诸如AcOH)和溶剂(诸如醇溶剂，如乙醇)的存在下用Zn处理后进行硝基的还原，以形成式(I-D)化合物。
或者，式(I-C)化合物可通过条件B转化为式(I-D)化合物：
式(I-C)化合物可在第一步骤i)中与烷基亚磺酰胺(诸如(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺)在路易斯酸(Lewis acid)(诸如Ti(OEt)4)和溶剂(诸如醚，如THF)的存在下反应，并加热(例如，在约或至少约60℃)。在第二步骤ii)中，中间体然后可在低温(例如，约-78℃)下，在碱金属酰胺碱(如LDA)和溶剂(诸如醚，如THF)的存在下用EtOAc处理。所得中间酯可在第三步骤iii)中用氢化物还原剂(诸如LiBH4)在醚溶剂(如THF)中还原成醇。亚磺酰胺基团可在第四步骤iv)中在酸(诸如HCl)和溶剂(诸如醚溶剂，如二噁烷)的存在下裂解以形成式(I-D)化合物。
式(I-D)化合物可在条件A下通过使式(I-D)化合物依序与i)碱(诸如碳酸二钾和氯乙酰氯)在溶剂(诸如醚溶剂，如THF)的存在下和ii)碱(诸如醇盐(例如，t-BuOK))在醇溶剂(诸如异丙醇)的存在下反应进行环化，以形成式(I-E)化合物。
或者，式(I-D)化合物可在条件B下通过使式(I-D)化合物与三光气在叔胺碱(诸如DIPEA)和溶剂(诸如氯化溶剂，如二氯甲烷)的存在下反应进行环化，以形成式(I-E)化合物。
式(I-E)化合物可脱保护以形成式(I-F)化合物。当PG1是Cbz时，例如用Pd/C和H2在醇溶剂(诸如乙醇)中氢化，得到式(I-F)化合物。当PG1是Boc时，用酸在溶剂(诸如在三氟乙酸/二氯甲烷，或HCl/甲醇)中处理式(I-E)化合物，得到式(I-F)化合物。
式(I-F)化合物可与R1-LG2在碱(诸如叔胺，如三乙胺)的存在下在溶剂(诸如二氯甲烷)中反应，形成式(I)化合物，其中R1如本文所定义并且LG2是离去基团，诸如-Cl、-Br、-I或磺酸酯(诸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。
或者，式(I-F)化合物可与式的异氰酸酯在碱(诸如叔胺，如三乙胺)的存在下反应以形成式(I)化合物。
材料和方法
分析条件：
方法A：
柱：WatersBEHTM C18,部件编号186002352,2.1×100mm,1.7μm
柱温：40℃
流动相A：2mM碳酸氢氨，缓冲至pH 10
流动相B：乙腈注入体积：1μL
梯度程序：流速0.6mL/分钟
紫外光215nM，PDA谱200-400nm，步长：1nm
MSD扫描(正)：100-1000；扫描(正负)：150-850；扫描(负)：100-1000
方法B：
柱：Phenomenex,Kinetex-XB C18,部件编号00D-4498-AN,2.1mm×100mm,1.7μm
柱温：40℃
流动相A：0.1％甲酸/水
流动相B：0.1％甲酸/乙腈
注入体积：1μL
梯度程序：流速0.6mL/分钟
紫外光215nM，PDA谱200-400nm，步长：1nm
MSD扫描(正)：100-1000；扫描(正负)：150-850
方法C：
柱：Acquity UPLC CSH C18(5.0mm×2.1mm I.d.1.7μm)柱
柱温：40℃
流动相A：0.1％甲酸/水
流动相B：0.1％甲酸/乙腈
梯度程序：流速1mL/分钟
方法D：
柱：Kintex EVO C18(1.7μm,2.1×50mm)柱
柱温：40℃
流动相A：10mM碳酸氢氨水溶液，用NH3调节至pH 10
流动相B：乙腈
梯度程序：
合成(顺)-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体8)。
3-氧代-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(中间体1)：
向4-苯基环己醇(9.65g，54.8mmol)在无水DCM(97mL)中的溶液中添加多聚甲醛(1.64g，54.8mmol)，接着添加氯(三甲基)硅烷(28mL，21.9mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将反应通过Na2SO4垫过滤并在30℃下真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的[4-(氯甲氧基)环己基]苯。在单独的烧瓶中，将(二异丙基氨基)锂(2M在THF中)(60mL，12.0mmol)在-78℃下经30分钟添加至搅拌的1,3-二甲基六氢嘧啶-2-酮(26mL，21.9mmol)和3-氧代哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(14.85g，54.8mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中。将溶液在此温度下保持20分钟。经15分钟将含有[4-(氯甲氧基)环己基]苯的油状物添加至反应混合物的无水THF(20mL)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液(80mL)淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-20％ TBME/庚烷)纯化，得到呈浅橙色胶状物的标题化合物(14.3g)。[M+H]+m/z 460.5
3-氧代-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2)
向中间体1(14.30g，31.1mmol)在DMSO(90mL)中的溶液中添加氯化钠(3.64g，62.2mmol)和水(10mL)。将反应加热至130℃，保持5.5小时。再添加氯化钠(3.64g，62.2mmol)并将反应在130℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并在Et2O(200mL)与5％LiCl水溶液(200mL)之间分配。分离双相混合物并用5％ LiCl水溶液(3×200mL)洗涤有机层。将有机萃取物真空浓缩，得到橙色油状物(11g)。水层用乙醚(300mL)再萃取，真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-10％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(8.2g)。[M+H]+m/z 388.4
3-(羟基亚氨基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体3)
将三乙胺(4.3mL，31.0mmol)、盐酸羟胺(1:1)(2.15g，31.0mmol)和中间体2(4.00g，10.3mmol)于乙醇(20mL)中的溶液加热至90℃后持续1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×75mL)萃取。将有机萃取物通过相分离器并真空浓缩，得到呈淡黄色泡沫状胶状物的标题化合物(3.48g)。[M+H]+m/z 403.4
3-硝基-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体4)。
在0℃下，将含三氟乙酸酐(3.0mL，21.6mmol)的无水乙腈(14mL)添加至搅拌的过氧化氢-尿素(1:1)(2.85g，30.3mmol)在无水乙腈(14mL)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌2小时。将所得溶液在80℃下逐滴添加至中间体3(3.48g，8.65mmol)和NaHCO3(3.63g，43.2mmol)在无水乙腈(20mL)中的混合物中，然后在80℃下搅拌1小时。将反应冷却至室温并用饱和Na2SO3水溶液淬灭，用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×75mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色胶状物。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-20％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(1.78g)，所述胶状物沉淀成白色固体。[M+H]+m/z 419.4
(顺)3-(羟甲基)-3-硝基-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5)
在室温下，将甲醛(在水中)(37％，2.5mL，33.3mmol)添加至含中间体4(1.55g，3.70mmol)和三乙胺(0.52mL，3.70mmol)的THF(20mL)中。将溶液加热至70℃后保持18小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩，并且粗物质通过硅胶柱色谱法(0-40％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(1.55g)。[M+H]+m/z 449.4
(顺)-3-氨基-3-(羟甲基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体6)。
在0℃下，将锌(1.90g，29.0mmol)分三份添加至搅拌的中间体5(1.30g，2.90mmol)在乙醇(36mL)和乙酸(7.8mL)中的溶液中。将反应升温至室温并搅拌5小时。将反应通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，用水稀释，并用饱和NaHCO3水溶液中和，并且用DCM(3×25mL)萃取。将有机萃取物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-5％甲醇/DCM)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(1.09g)。[M+H]+m/z 419.4。
(顺)-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸叔丁酯(中间体7)
在0℃下，向中间体6(800mg，1.91mmol)在THF(9mL)中的溶液中添加含碳酸二钾(792mg，5.73mmol)的水(8.6mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙酰氯(0.17mL，2.13mmol)。将反应在0℃下搅拌1h。再添加2-氯乙酰氯(46μL，0.578mmol)并将反应搅拌1小时。将混合物用水淬灭并用DCM(2×20mL)萃取，通过相分离器并真空浓缩。将中间体溶解在DCM(17mL)中，并在0℃下添加含2-甲基丙-2-醇钾(858mg，7.65mmol)的IPA(17mL)。将反应升温至室温并搅拌16小时。溶液用2M HCl中和并用饱和NaHCO3水溶液调节至pH 8，用水稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将有机萃取物通过相分离器并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-20％甲醇/EtOAc)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(550mg)。[M-H]-m/z457.5。
(顺)-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体8)。
将TFA(1.3mL)添加至中间体7(550mg，1.20mmol)于DCM(2.6mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用DCM(2×10mL)萃取。将有机层合并，通过相分离器，真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg)。[M-H]-m/z 357.5
实施例1：(顺)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(1)。
在室温下向搅拌的三乙胺(0.23mL，1.67mmol)和中间体8(300mg，0.837mmol)在DCM(12mL)中的溶液中添加异氰酸乙酯(0.13mL，1.67mmol)。将反应搅拌2h并用2M NaOH(10mL)淬灭。混合物用DCM萃取，有机萃取物通过相分离器并真空浓缩。粗物质通过反相柱色谱法(10-70％ MeCN/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(228mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,2H),7.23-7.15(m,3H),6.32(brs,1H),4.43-4.37(m,1H),4.27(d,J＝16.8Hz,1H),4.17-4.02(m,3H),3.87-3.74(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.34(d,J＝11.8Hz,1H),3.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.01(td,J＝13.0,3.1Hz,1H),2.61-2.49(m,1H),2.08-1.97(m,2H),1.90(td,J＝13.5,4.9Hz,1H),1.85-1.50(m,9H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。1NH未观察到。LCMS(方法A):[M+H]+m/z 430.4,RT 3.19分钟。
实施例2：(6R,7S)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(2)和
实施例3：(6S,7R)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(3)
实施例1(209mg)使用Waters 600进行手性制备纯化，用80/20％体积/体积正己烷/乙醇、Chiralpak AS-H(25×2.0cm)、5μm、流速17mL/分钟洗脱，得到标题化合物(峰1，94.4mg，100％ee；和峰2，87mg，100％ee)。分离的化合物2和3各自的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
峰1(在哌啶处指派为6R,7S)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J＝8.2,7.0Hz,2H),7.23-7.14(m,3H),6.26(s,1H),4.78(s,1H),4.41(t,J＝5.4Hz,1H),4.27(d,J＝16.9Hz,1H),4.16-4.03(m,3H),3.86-3.72(m,2H),3.65(t,J＝3.0Hz,1H),3.35(d,J＝11.8Hz,1H),3.25(qd,J＝7.2,5.2Hz,2H),3.01(td,J＝13.1,3.5Hz,1H),2.54(tt,J＝10.5,5.2Hz,1H),2.06-1.98(m,2H),1.91(td,J＝13.6,4.9Hz,1H),1.85-1.76(m,1H),1.76-1.64(m,4H),1.64-1.49(m,4H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法C):[M+H]+m/z430.3,RT 0.95分钟。手性分析(Chiralpak AS-H,25×0.46cm,5μm,80:20正己烷:乙醇):RT8.3分钟
峰2(在哌啶处指派为6S,7R)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J＝8.2,6.9Hz,2H),7.20(dt,J＝8.2,2.0Hz,3H),6.48(s,1H),4.81(t,J＝5.4Hz,1H),4.40(dd,J＝7.1,3.6Hz,1H),4.27(d,J＝16.8Hz,1H),4.19-4.05(m,3H),3.80(qd,J＝9.8,5.3Hz,2H),3.64(p,J＝2.9Hz,1H),3.34(d,J＝11.8Hz,1H),3.25(qd,J＝7.2,5.3Hz,2H),2.99(td,J＝13.1,3.5Hz,1H),2.54(tt,J＝10.6,5.0Hz,1H),2.01(dq,J＝14.9,2.9Hz,2H),1.90(td,J＝13.5,5.0Hz,1H),1.83-1.75(m,1H),1.75-1.49(m,8H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法C):[M+H]+m/z430.3,RT 0.95分钟。手性分析(Chiralpak AS-H,25×0.46cm,5μm,80:20正己烷:乙醇):RT 13.7分钟
实施例4：(顺)-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯(4)
在室温下将氯甲酸甲酯(22μL，0.279mmol)添加至搅拌的中间体8(50mg，0.139mmol)和三乙胺(39μL，0.279mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，并搅拌1.5小时。将反应冷却至0℃并再添加三乙胺(78μL，0.558mmol)和氯甲酸甲酯(86μL，1.12mmol)，然后将反应搅拌18小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(50-100％ EtOAc/庚烷，接着是0-10％甲醇/EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(21mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28-7.20(m,2H),7.17-7.07(m,3H),6.24-5.97(m,1H),4.69-4.41(m,1H),4.25-3.84(m,4H),3.76(s,2H),3.66(s,3H),3.56(s,1H),3.33(s,1H),3.10(s,1H),2.58-2.44(m,1H),2.08(s,1H),2.02-1.90(m,2H),1.76(s,1H),1.73-1.58(m,5H),1.58-1.40(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS(方法A):[M+H]+m/z417.3,RT 3.50分钟。
实施例5：(6R,7S)-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯(5)和
实施例6：(6S,7R)-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯(6)
实施例4(16mg)使用Waters 600进行手性制备纯化，用65/35％体积/体积正己烷/乙醇、Chiralpak AS-H(25×2.0cm)、5μm、流速17mL/分钟洗脱，得到标题化合物(峰1，4.9mg，100％ee；和峰2，4.6mg，100％ee)。分离的化合物5和6各自的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
峰1(在哌啶处指派为6R,7S)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.29(m,2H),7.25-7.17(m,3H),6.11(brs,1H),4.58(brs,1H),4.33-4.07(m,3H),4.01(brs,1H),3.84(brs,2H),3.74(s,3H),3.65(brs,1H),3.42(brs,1H),3.21(brs,1H),2.62-2.53(m,1H),2.16(brs,1H),2.11-2.00(m,2H),1.85(d,J＝9.46Hz,1H),1.80-1.68(m,5H),1.67-1.58(m,2H)。LCMS(方法C):[M+H]+m/z 417.3,RT 1.04分钟。手性分析(Chiralpak AS-H,25×0.46cm,5μm,80:20正己烷:乙醇):RT 7.5分钟。
峰2(在哌啶处指派为6S,7R)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.29(m,2H),7.25-7.17(m,3H),6.11(brs,1H),4.58(brs,1H),4.33-4.07(m,3H),4.01(brs,1H),3.84(brs,2H),3.74(s,3H),3.65(brs,1H),3.42(brs,1H),3.21(brs,1H),2.62-2.53(m,1H),2.16(brs,1H),2.11-2.00(m,2H),1.85(d,J＝9.46Hz,1H),1.80-1.68(m,5H),1.67-1.58(m,2H)。LCMS(方法C):[M+H]+m/z 417.3,RT 1.04分钟。手性分析(Chiralpak AS-H,25×0.46cm,5μm,80:20正己烷:乙醇):RT 11.2分钟。
实施例7：(顺)-8-环丙烷羰基-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(7)
在室温下，将环丙烷羰基氯(25μL，0.279mmol)添加至搅拌的中间体8(50mg，0.139mmol)和三乙胺(39μL，0.279mmol)在DCM(2mL)中的溶液中并搅拌1.5小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(100％ EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,2H),7.24-7.14(m,3H),6.45-6.09(m,1H),5.11-4.75(m,1H),4.61(d,J＝11.1Hz,0.5H),4.26(t,J＝18.4Hz,1H),4.20-4.04(m,2H),3.95-3.77(m,2.5H),3.70-3.51(m,1.5H),3.39(dd,J＝36.2,12.0Hz,1H),3.00-2.83(m,0.5H),2.54(s,1H),2.32-1.89(m,3H),1.89-1.39(m,9H),1.11-0.92(m,2H),0.86-0.69(m,2H)。1H与溶剂交换。LCMS(方法A):[M+H]+m/z 427.3,RT 3.43分钟
实施例8：(6R,7S)-8-环丙烷羰基-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(8)和
实施例9：(6S,7R)-8-环丙烷羰基-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(9)
实施例7(28mg)使用Waters 600进行手性制备纯化，用80/20％体积/体积正己烷/乙醇、Chiralpak AS-H(25×2.0cm)、5μm、流速17mL/分钟洗脱，得到标题化合物(峰1，10.5mg，100％ee；和峰2，10.3mg，100％ee)。分离的化合物8和9各自的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
峰1(在哌啶处指派为6R,7S)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.30(m,2H),7.26-7.15(m,3H),6.17(d,J＝118.2Hz,1H),4.95(d,J＝117.3Hz,1H),4.69-2.87(m,9H),2.58(s,1H),2.37-1.66(m,13H),1.16-0.95(m,2H),0.91-0.68(m,2H)。LCMS(方法C):[M+H]+m/z427.3,RT 1.02分钟。手性分析(Chiralpak AS-H,25×0.46cm,5μm,80:20正己烷:乙醇):RT 11.0分钟
峰2(在哌啶处指派为6S,7R)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.30(m,2H),7.26-7.17(m,3H),6.17(d,J＝119.9Hz,1H),4.95(d,J＝117.5Hz,1H),4.68-2.86(m,9H),2.58(s,1H),2.37-1.61(m,13H),1.10-0.95(m,2H),0.92-0.71(m,2H)。LCMS(方法C):[M+H]+m/z427.3,RT 1.02分钟。手性分析(Chiralpak AS-H,25×0.46cm,5μm,80:20正己烷:乙醇):RT 18.9分钟。
实施例10：(顺)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(10)
(顺)-2-氧代-6-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(中间体9)
在0℃下，将N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(68μL，0.392mmol)添加至搅拌的中间体6(164mg，0.392mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(116mg，0.392mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭并使用20％NaOH洗涤器用N2(气体)吹扫30min以淬灭过量的光气气体。将溶液用DCM(2×5mL)萃取，通过相分离器，真空浓缩，得到呈白色胶状物的标题化合物(219mg)。[M+NH4]+m/z 462.4
(顺)-6-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(中间体10)
在室温下将三氟乙酸(1.0mL，13.1mmol)添加至搅拌的中间体9(174mg，0.391mmol)在DCM(1mL)中的溶液中并搅拌1小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器，真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(207mg)。[M+H]+m/z 345.3。
(顺)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(10)
在室温下将异氰酸乙酯(0.24mL，3.00mmol)添加至搅拌的三乙胺(0.25mL，1.80mmol)和中间体10(207mg，0.601mmol)在DCM(8mL)中的溶液中并搅拌30分钟。反应用2MNaOH水溶液淬灭，搅拌20分钟，然后用DCM(3×5mL)萃取。将有机萃取物通过相分离器并真空浓缩。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％ MeCN/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(55mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,2H),7.23-7.16(m,3H),6.10(s,1H),4.93(brs,1H),4.32(d,J＝8.9Hz,1H),4.20(t,J＝5.8Hz,1H),4.11(d,J＝8.9Hz,1H),3.98(dd,J＝13.5,3.9Hz,1H),3.77-3.69(m,2H),3.66(p,J＝3.0Hz,1H),3.24(qd,J＝7.2,3.0Hz,2H),2.87(td,J＝13.1,2.8Hz,1H),2.58-2.50(m,1H),2.08-1.90(m,3H),1.85-1.63(m,7H),1.62-1.44(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法A):[M+H]+m/z 416.3,RT 3.31分钟。
实施例11：(顺)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(实施例11)和
实施例12：(反)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(实施例12)
叔丁基-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯(中间体11)
在室温下将四乙醇钛(4+)(4.1mL，19.7mmol)添加至搅拌的中间体2(3.82g，9.86mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.19g，9.86mmol)在THF中的溶液中(62mL)，然后将溶液在60℃下加热2h。将反应冷却至室温并倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中，通过硅藻土垫过滤，将其用DCM(2×50mL)洗涤。分离有机层，并且水层用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-60％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈橙色胶状物的标题化合物(2.47g)。[M+H]+m/z 491.5
3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体12)
在-78℃下将二异丙基氨基锂(2M在THF中)(24mL，48.3mmol)添加至搅拌的EtOAc(4.7mL，48.3mmol)在无水THF(24mL)中的溶液中，并且搅拌混合物30分钟。在-78℃下将中间体11(2.37g，4.83mmol)在无水THF(2×10mL)中的溶液逐滴添加至上述混合物中并搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，用EtOAc(3×25mL)萃取，并且有机层通过相分离器。将有机萃取物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈固体胶状物的标题化合物(1.43g)。[M+H]+m/z 579.6。
3-(2-羟乙基)-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体13)
在0℃下将四氢硼酸锂(2M在THF中)(6mL，12.6mmol)逐滴添加至搅拌的中间体12(1.46g，2.51mmol)在THF(23mL)中的溶液中。将反应混合物升温至室温并搅拌16h。将反应在50℃下加热2h，然后冷却至室温。再添加四氢硼酸锂(2M在THF中)(2.5mL，5.03mmol)，并且将溶液在50℃下加热2h，然后在60℃下加热1h。将反应冷却至室温并小心地用水(25mL)淬灭，接着添加饱和NH4Cl水溶液(25mL)并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化(40-100％ EtOAc/庚烷，然后0-10％甲醇/EtOAc)，得到呈黄色胶状物的标题化合物(755mg)。[M+H]+m/z 537.5
3-氨基-3-(2-羟乙基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体14)
在0℃下将氯化氢(4M在二噁烷中)(1.0mL，4.05mmol)逐滴添加至搅拌的中间体13(725mg，1.35mmol)在甲醇(34mL)中的溶液中，并在0℃下搅拌4h。将反应置于冰箱中过夜并在0℃下用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并且然后真空去除甲醇。然后用DCM:甲醇(9:1；3×25mL)萃取水溶液。将合并的有机萃取物通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-2％甲醇/DCM)纯化，得到呈淡黄色胶状物的4:1顺式和反式非对映体的混合物的标题化合物(529mg)。[M+H]+m/z 433.7
叔丁基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯(中间体15)
在0℃下，将N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.21mL，1.22mmol)添加至搅拌的中间体14(529mg，1.22mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(363mg，1.22mmol)在无水DCM(16mL)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌1.5小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭，并使用20％NaOH洗涤器用N2(气体)吹扫30min，以淬灭过量的光气气体。将溶液用DCM(3×10mL)萃取，并且通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(50-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色胶状物的非对映体的混合物的标题化合物(326mg)。[M+H]+m/z459.4
7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体16)
将三氟乙酸(1.5mL，19.6mmol)和中间体15(163mg，0.355mmol)在DCM(3mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(3×5mL)萃取，有机萃取物通过相分离器，真空浓缩，以定量产率得到呈无色胶状物的标题化合物(非对映体的混合物)，[M+H]+m/z 359.3
(顺)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(11)和
(反)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(12)
将中间体16溶解在DCM(3mL)中，并且在室温下依序添加三乙胺(99μL，0.711mmol)和异氰酸乙酯(56μL，0.711mmol)。将反应搅拌2h，用2M NaOH淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物通过相分离器并真空浓缩。粗物质通过反向柱色谱法(10-60％ MeCN/水(0.1％NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(实施例11)128mg和呈淡黄色固体状的(实施例12)18mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,2H),7.23-7.14(m,3H),6.02(s,1H),4.42-4.19(m,3H),3.91(d,J＝11.9Hz,1H),3.87-3.73(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.31-3.13(m,2H),3.08-2.94(m,1H),2.60-2.46(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.07-1.91(m,3H),1.77-1.61(m,8H),1.61-1.47(m,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。1H与溶剂交换。LCMS(方法A):[M+H]+m/z430.4,RT 3.15分钟(实施例11)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,2H),7.22-7.15(m,3H),5.88-5.80(m,1H),4.40-4.27(m,2H),4.14(dd,J＝13.1,4.2Hz,1H),3.96-3.89(m,1H),3.75-3.54(m,3H),3.23(q,J＝7.2Hz,2H),2.90(td,J＝13.2,3.3Hz,1H),2.61-2.46(m,1H),2.14-2.01(m,1H),2.01-1.73(m,6H),1.72-1.64(m,5H),1.63-1.44(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。1H与溶剂交换。LCMS(方法A):[M+H]+m/z 430.4,RT3.40分钟(实施例12)
实施例13：(6S,7S)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(13)
实施例14：(6R,7R)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(14)
实施例11(109mg)使用Waters 600进行手性制备纯化，用70/30％体积/体积正己烷/乙醇、Chiralpak AS-H(25×2.0cm)、5μm、流速17mL/分钟洗脱，得到标题化合物(峰1，70.2mg，100％ee；和峰2，26.4mg，100％ee)。分离的化合物13和14各自的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
峰1(在哌啶处指派为6S,7S)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝7.0Hz,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,3H),5.54-5.35(m,1H),4.74(brs.,1H),4.34(dd,J＝4.9,3.6Hz,3H),3.78(d,J＝3.5Hz,1H),3.91-3.77(m,3H),3.66(brs.,1H),3.31-3.18(m,2H),3.17-3.06(m,1H),2.56(t,J＝7.6Hz,1H),2.24(d,J＝13.9Hz,1H),1.97-2.09(m,3H),1.71(brs.,8H),1.59(d,J＝2.4Hz,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(方法C):[M+H]+m/z 430.3,RT 0.96分钟。手性分析(Chiralpak AS-H,25×0.46cm,5μm,70:30正己烷:乙醇):RT 6.4分钟。
峰2(在哌啶处指派为6R,7R)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝7.0Hz,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,3H),5.35(s,1H),4.78-4.68(m,1H),4.46-4.26(m,3H),3.82-3.77(m,1H),3.91-3.76(m,3H),3.66(t,J＝2.6Hz,1H),3.32-3.18(m,2H),3.18-3.06(m,1H),2.56(dt,J＝15.7,7.7Hz,1H),2.24(d,J＝13.9Hz,1H),2.08-1.97(m,3H),1.78-1.68(m,8H),1.65-1.59(m,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法C):[M+H]+m/z 430.3,RT 0.96分钟。手性分析(Chiralpak AS-H,25×0.46cm,5μm,70:30正己烷:乙醇):RT 11.7分钟。
实施例15：(顺)-N-乙基-7-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺(15)
4-氧代-5-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯(中间体17)
向4-苯基环己醇(5.00g，28.4mmol)在无水DCM(67mL)中的溶液中添加多聚甲醛(0.85g，28.4mmol)，接着添加氯(三甲基)硅烷(14mL，0.113mol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应通过硫酸钠过滤，在30℃下真空浓缩，得到4-(氯甲氧基)环己基]苯的无色油状物。在单独的烧瓶中，在-78℃下将2M(二异丙基氨基)锂(2M在THF中)(31mL，62.4mmol)添加至搅拌的4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯(8.26g，28.4mmol)在无水THF(50mL)和DMPU(14mL，0.113mol)中的溶液中。将反应混合物在此温度搅拌20分钟。在-78℃下将含有[4-(氯甲氧基)环己基]苯在无水THF(15mL)中的油状物添加至反应混合物中，并且搅拌混合物1h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，接着用水(50mL)淬灭，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(5.2g)。[M+H]+m/z 480.2
3-氧代-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(中间体18)
向中间体17(30％，5.00g，3.13mmol)在DMSO(15mL)中的溶液中添加氯化钠(362mg，6.20mmol)和水(1.5mL)，并将反应混合物加热至130℃后保持2h。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)淬灭并用TBME(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(3×25mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1.96g)。[M+H]+m/z 408.2
苄基-3-(羟基亚氨基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(中间体19)
将三乙胺(2.0mL，14.4mmol)、盐酸羟胺(1:1)(1.00g，14.4mmol)和中间体18(1.96g，4.81mmol)在乙醇(9.3193mL)中的溶液加热至90℃后保持1h。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色粘性油状物的标题化合物(2g)。[M+H]+m/z423.2
3-硝基-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(中间体20)
在0℃下，将含三氟乙酸酐(1.6mL，11.8mmol)的无水乙腈(8mL)添加至搅拌的过氧化氢-尿素(1:1)(1.56g，16.6mmol)在无水乙腈(8mL)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌2h。在室温下，将所得溶液逐滴添加至中间体19(2.00g，4.73mmol)和NaHCO3(1.99g，23.7mmol)在无水乙腈(11mL)中的混合物中。然后将混合物加热至80℃，然后在80℃下搅拌1h。将反应冷却至室温并用饱和Na2SO3水溶液淬灭，用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色胶状物。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-60％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.27g)。[M+H]+m/z 439.3
(顺)-3-(羟甲基)-3-硝基-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(中间体21)
在室温下，将甲醛(在水中)(37％，1.9mL，26.1mmol)添加至含中间体20(1.27g，2.90mmol)和三乙胺(0.48mL，3.48mmol)的THF(16mL)中。将所述溶液加热至70℃后保持3.5h。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(7-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈粘性无色油状物的标题化合物(510mg)。[M+H]+m/z 469.1
(顺)3-氨基-3-(羟甲基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(中间体22)
将中间体21(500mg，1.07mmol)和锌(698mg，10.7mmol)在乙酸(5mL)和乙醇(35mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以定量产率得到呈粘性棕色泡沫状的标题化合物。[M+H]+m/z439.1。
(顺)-7-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸苄酯(中间体23)
在0℃下向中间体22(300mg，0.684mmol)在THF(3mL)中的溶液中依序添加碳酸二钾(284mg，2.05mmol)和水(3mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙酰氯(76μL，0.958mmol)。将反应在0℃下搅拌1h。将混合物用水淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状残余物。将中间体溶解在DCM(6mL)和IPA(6mL)中，冷却至0℃，添加2-甲基丙-2-醇钾(307mg，2.74mmol)并将反应在0℃下搅拌1h。混合物用水(10mL)淬灭，在室温下放置40h。将混合物倒在饱和NaHCO3水溶液(20ml)上。在用DCM(3×20mL)萃取后，将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物。残余物通过硅胶柱色谱法(10-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(170mg)。[M+H]+m/z 479.1
(顺)-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮(中间体24)
将中间体23(150mg，0.313mmol)溶解在乙醇(15mL)中，并且将大气抽真空并用氮气回填三次。添加钯/碳(10％，15mg，0.313mmol)，并且将大气抽真空并用氢气回填3次。将反应搅拌2h，并且然后通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤并真空浓缩，得到呈浅棕色胶状物的标题化合物(75mg)。[M+H]+m/z 345.33
(顺)-N-乙基-7-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺(实施例15)
在室温下，将异氰酸乙酯(18μL，0.232mmol)添加至三乙胺(32μL，0.232mmol)和中间体24(40mg，0.116mmol)在无水DCM(0.8mL)中的溶液中。将反应搅拌1h，然后用2M NaOH水溶液淬灭，并用DCM(3×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(25mL)洗涤，通过相分离器并真空浓缩。粗物质通过反相柱色谱法(10-60％ MeCN/水(0.1％NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(29mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.28(m,2H),7.24-7.17(m,3H),6.41(s,1H),4.45(s,1H),4.25(d,J＝16.7Hz,1H),4.18(d,J＝16.7Hz,1H),4.09(t,J＝2.3Hz,1H),3.99(dd,J＝10.3,2.1Hz,1H),3.73(d,J＝11.7Hz,1H),3.69-3.64(m,1H),3.61(dd,J＝10.3,3.0Hz,1H),3.55(d,J＝11.7Hz,1H),3.51-3.42(m,1H),3.38-3.18(m,3H),2.56(tt,J＝10.9,5.3Hz,1H),2.44-2.30(m,1H),2.28-2.15(m,1H),2.12-1.95(m,2H),1.80-1.44(m,6H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法A):[M+H]+m/z 416.4,RT 3.07分钟。
实施例16：(1R,5S)-N-乙基-7-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺(16)
实施例17：(1S,5R)-N-乙基-7-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺(17)
实施例15(22mg)使用Waters 600进行手性制备纯化，用80/20％体积/体积正己烷/乙醇、Chiralpak AD-H(25×2.0cm)、5μm、流速17mL/分钟洗脱，得到标题化合物(峰1，9.4mg，100％ee；和峰2，9.1mg，100％ee)。分离的化合物16和17各自的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
峰1(在吡咯烷处指派为1R,5S)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J＝8.1,6.9Hz,2H),7.24-7.16(m,3H),6.37(s,1H),4.42(s,1H),4.30-4.13(m,2H),4.07(t,J＝2.6Hz,1H),3.98(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),3.72(d,J＝11.7Hz,1H),3.65(q,J＝2.9Hz,1H),3.60(dd,J＝10.3,3.0Hz,1H),3.54(d,J＝11.7Hz,1H),3.45(td,J＝9.5,1.9Hz,1H),3.36-3.17(m,3H),2.61-2.49(m,1H),2.42-2.29(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.07-1.98(m,2H),1.77-1.45(m,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法C):[M+H]+m/z 416.3,RT 0.94分钟。手性分析(Chiralpak AD-H,25×0.46cm,5μm,80:20正己烷:乙醇):RT 9.5分钟。
峰2(在吡咯烷处指派为1S,5R)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,2H),7.24-7.16(m,3H),6.37(s,1H),4.42(s,1H),4.28-4.12(m,2H),4.07(t,J＝2.5Hz,1H),3.98(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),3.72(d,J＝11.7Hz,1H),3.65(t,J＝2.9Hz,1H),3.60(dd,J＝10.3,3.0Hz,1H),3.54(d,J＝11.7Hz,1H),3.45(td,J＝9.6,2.0Hz,1H),3.37-3.17(m,3H),2.63-2.50(m,1H),2.43-2.31(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.07-1.98(m,2H),1.78-1.44(m,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法C):[M+H]+m/z 416.3,RT 0.94分钟。手性分析(Chiralpak AD-H,25×0.46cm,5μm,80:20正己烷:乙醇):RT 14.7分钟。
实施例18：(顺)-N-乙基-2-氧代-6-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-甲酰胺(18)
(顺)-2-氧代-6-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-甲酸苄酯(中间体25)
在0℃下，将N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(50μL，0.286mmol)添加至搅拌的中间体22(110mg，0.251mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(74mg，0.251mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭，并使用20％ NaOH洗涤器用N2(气体)吹扫30min以淬灭过量的光气气体。溶液用DCM(3×3mL)萃取并通过相分离器并真空浓缩，得到胶状物。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-50％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色胶状物的标题化合物(57mg)。[M+H]+m/z 465.4
(顺)-6-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮(中间体26)
将搅拌的中间体25(57mg，0.123mmol)和钯/碳(10％，13mg，0.123mmol)在乙醇(6mL)中的溶液在室温下在氢气氛围下搅拌。将反应搅拌2h，然后通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤并真空浓缩，得到呈白色残余物的标题化合物(39mg)。[M+H]+m/z 331.3
(顺)-N-乙基-2-氧代-6-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-甲酰胺(18)
在室温下向搅拌的三乙胺(28μL，0.201mmol)和中间体26(33mg，0.100mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中添加异氰酸乙酯(16μL，0.202mmol)。将反应搅拌1h并用2M NaOH水溶液(3mL)淬灭。将混合物用DCM(3×3mL)萃取，有机萃取物通过相分离器并真空浓缩。粗物质通过反相柱色谱法(10-60％ MeCN/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,2H),7.22-7.15(m,3H),5.51(s,1H),4.59(s,1H),4.32(d,J＝8.6Hz,1H),4.23(d,J＝8.6Hz,1H),3.97-3.90(m,2H),3.66-3.63(m,1H),3.61(dd,J＝11.0,4.2Hz,1H),3.43(td,J＝9.3,2.2Hz,1H),3.36-3.18(m,3H),2.61-2.45(m,2H),2.14(ddd,J＝12.3,7.2,2.1Hz,1H),2.06-1.93(m,2H),1.77-1.44(m,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法A):[M+H]+m/z402.5,RT 3.02分钟
实施例19：7-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯
2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体27)
使用迪恩-斯塔克分水器将吡咯烷(6.3mL，75.3mmol)和3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，50.2mmol)在甲苯(150mL)中的溶液加热至回流后保持1.5h。将反应混合物冷却至室温，蒸发至干燥，得到粗物质。将其溶解在乙腈(100mL)中并在室温下用含3-(溴甲基)联苯(14.88g，60.2mmol)的乙腈(50mL)处理，并将混合物在85℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，蒸发得到粗物质。将其溶解在水(100mL)中，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-20％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(14g)。[M+Na]+m/z 388.2
叔丁基-2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}哌啶-1-甲酸酯(中间体28)
将中间体27(2.50g，6.84mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.83g，6.84mmol)和四乙醇钛(4+)(2.9mL，13.7mmol)溶解在THF(50mL)中。将溶液在N2(气体)氛围下在60℃下加热3小时。将反应冷却至室温并倒入饱和NaHCO3水溶液(25mL)中，通过硅藻土垫过滤，将其用DCM(2×25mL)洗涤。分离有机层，并且水层用DCM(2×25mL)萃取，并且合并的有机层经MgSO4干燥并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-60％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.35g)。[M+H]+m/z 469.5。
2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体29)
在-78℃下将2M二丙-2-基氮杂化锂(21mL，42.7mmol)溶液添加至搅拌的EtOAc(4.2mL，42.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中，并且搅拌混合物30分钟。在-78℃下将中间体28(2.00g，4.27mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加至上述混合物中并搅拌1h。将反应混合物在-78℃下依次用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和水(20mL)淬灭，升温至室温并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡橙色油状物的标题化合物(1.4g)。[M+H]+m/z 557.6
2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-(2-羟乙基)-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体30)
在0℃下，将四氢硼酸锂(4M在THF中)(900μL，3.60mmol)逐滴添加至搅拌的中间体29(1.26g，2.26mmol)在无水THF(18mL)中的溶液中，并搅拌15分钟。将反应混合物升温至室温并搅拌3h。再添加四氢硼酸锂(4M在THF中)(2.0mL，8.00mmol)并在室温下搅拌18h。再添加含4M四氢硼酸锂的THF(2.0mL，8.00mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物进一步用四氢硼酸锂(4M在THF中)(4.0mL，16.00mmol)处理并在室温下搅拌18h。将反应混合物小心地依次用水(25mL)和饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1g)。[M+H]+m/z515.6
3-氨基-2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体31)
将中间体30(900mg，1.75mmol)溶解在甲醇(15mL)中并冷却至0℃。逐滴添加氯化氢(4M在二噁烷中)(450μL，1.80mmol)并将反应在0℃下搅拌3h。再添加氯化氢(4M在二噁烷中)(50μL，0.200mmol)并将混合物搅拌2h。将反应在0℃下通过逐滴添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)进行淬灭，并用10％甲醇/DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器过滤，蒸发至干燥，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷，然后0-10％甲醇/DCM)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(700mg)。[M+H]+m/z 411.4
7-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸叔丁酯(中间体32)
在0-10℃下将N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(360μL，2.07mmol)逐滴添加至搅拌的中间体32(700mg，1.71mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(600mg，2.02mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并且搅拌2h。将反应混合物小心地用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，并使用20％NaOH洗涤器用N2(气体)吹扫30min以淬灭光气气体，然后用DCM(2×25mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(587mg)。[M+H]+m/z 437.5。
7-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体33)
将中间体32(200mg，0.458mmol)溶解在DCM(2mL)中，然后逐滴添加TFA(1mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应用饱和Na2CO3水溶液(10mL)淬灭并用DCM(2×10mL)萃取。将有机层合并，通过相分离器，蒸发至干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(150mg)。[M+H+MeCN]+m/z 378.6
7-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯(19)
在室温下，向搅拌的中间体33(151mg，0.448mmol)和三乙胺(370μL，2.65mmol)在DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(200μL，2.59mmol)，并搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(154mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64-7.52(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.39-7.30(m,3H),7.23-7.07(m,1H),6.18(brs,1H),4.82-3.84(m,5H),3.14(d,J＝5.1Hz,2H),3.07-2.89(m,2H),2.22-2.13(m,1H),2.09-1.89(m,2H),1.87-1.62(m,4H)。LCMS(方法A):[M+H]+m/z395.2,RT 2.95和3.08分钟
实施例20：(6R,7S)-7-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯
实施例21：(6S,7R)-7-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯
实施例22：(6R,7R)-7-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯
实施例23：(6S,7S)-7-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯
实施例19(150mg)使用Waters Prep SFC80进行手性SFC，使用20％乙醇、80％ CO2的梯度、Chiralpak AD-H、10×250mm、5μm、流速15mL/分钟，得到呈灰白色固体状的标题化合物(峰1，42mg，100％ee；和峰2，34mg，100％ee，峰3，5mg，100％ee，峰4，12mg，100％ee)。化合物10、21、22和23的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
峰1(立体化学在哌啶处指派为6R,7S)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62-7.51(m,2H),7.45-7.37(m,3H),7.37-7.28(m,3H),7.22-7.06(m,1H),6.60(s,1H),4.78(d,J＝8.4Hz,0.5H),4.57-4.46(m,0.5H),4.35-4.27(m,2H),4.12(d,J＝11.8Hz,0.5H),3.89(d,J＝12.1Hz,0.5H),3.44(s,1H),3.14(s,2H),3.09-2.87(m,3H),2.24-2.13(m,1H),2.13-1.94(m,1H),1.81-1.51(m,4H)。LCMS(方法B):[M+H]+m/z 395.3,RT 2.93分钟。手性分析(Chiralpak AD-H,4.6×250mm,5μm,80:20 CO2:乙醇):RT 5.68分钟。
峰2(立体化学在哌啶处指派为6S,7R):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63-7.51(m,2H),7.46-7.38(m,3H),7.38-7.29(m,3H),7.22-7.06(m,1H),6.15(s,1H),4.78(d,J＝8.3Hz,0.5H),4.60-4.37(m,0.5H),4.36-4.29(m,2H),4.13(d,J＝11.4Hz,0.5H),3.90(d,J＝11.5Hz,0.5H),3.45(s,1H),3.14(s,2H),3.06-2.92(m,3H),2.22-2.15(m,1H),2.08-1.90(m,1H),1.72-1.66(m,4H)。LCMS(方法B):[M+H]+m/z 395.3,RT 2.93分钟。手性分析(Chiralcel AD-H,4.6×250mm,5μm,80:20 CO2:乙醇):RT 8.24分钟。
峰3(立体化学在哌啶处指派为6R,7R)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62-7.51(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.38-7.31(m,3H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),5.84(s,1H),4.42-4.28(m,2H),4.23(t,J＝11.2Hz,2H),3.47(s,1H),3.12(s,2H),3.09-3.05(m,1H),2.96(d,J＝11.7Hz,1H),2.82(dd,J＝13.7,3.3Hz,1H),2.08-1.97(m,1H),1.97-1.84(m,2H),1.84-1.73(m,3H)。LCMS(方法B):[M+H]+m/z 395.3,RT 3.07分钟。手性分析(Chiralcel AD-H,4.6×250mm,5μm,80:20 CO2:乙醇):RT 9.93分钟。
峰4(立体化学在哌啶处指派为6S,7S)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.5Hz,2H),7.44(q,J＝11.1,9.4Hz,3H),7.35(dd,J＝15.4,7.8Hz,3H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),5.62(s,1H),4.36(s,2H),4.22(t,J＝13.7Hz,2H),3.47(s,1H),3.14(s,2H),3.09-3.04(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.82(dd,J＝13.6,2.9Hz,1H),2.09-1.99(m,1H),1.93(d,J＝11.8Hz,1H),1.86(d,J＝13.8Hz,1H),1.85-1.70(m,3H)。注解：旋转异构体的混合物。LCMS(方法B):[M+H]+m/z 395.3,RT 3.07分钟。手性分析(Chiralcel AD-H,4.6×250mm,5μm,80:20 CO2:乙醇):RT 10.77分钟。
实施例24：(顺)-7-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(24)
实施例25：(反)-7-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(25)
在室温下，将异氰酸乙酯(71μL，0.892mmol)添加至搅拌的三乙胺(0.19mL，1.34mmol)和中间体33(150mg，0.446mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，并搅拌1h。将反应混合物用2M NaOH(5mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，得到粗物质。粗物质通过制备型HPLC标准方法柱纯化：XBridgeTM Prep.C18 10um OBDTM，30×100mm，流动相：30-95％乙腈(0.2％氢氧化铵)/水(0.2％氢氧化铵)经10分钟，流速：40mL/min，UV：215和254nm，得到呈灰白色固体状的标题化合物实施例24(80mg)和实施例25(15mg)。
实施例24：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.50(m,2H),7.47-7.37(m,4H),7.37-7.24(m,3H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),4.61-4.37(m,2H),4.37-4.24(m,1H),3.73(brs,1H),3.20-3.05(m,2H),3.05-2.93(m,1H),2.93-2.78(m,2H),2.23(d,J＝14.1Hz,1H),2.17-2.01(m,1H),1.80-1.58(m,4H),0.70(td,J＝7.1,2.6Hz,3H)。注解：1H与溶剂交换。LCMS(方法A):[M+H]+m/z 408.5,RT 2.86分钟。
实施例25：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.53(m,2H),7.49-7.40(m,3H),7.40-7.32(m,3H),7.21-7.11(m,1H),5.90(s,1H),4.40-4.26(m,2H),4.12(dd,J＝13.4,4.5Hz,1H),4.06-3.94(m,1H),3.12-2.97(m,2H),2.90-2.76(m,3H),2.09-1.97(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.89-1.79(m,2H),1.79-1.68(m,2H),0.69(t,J＝7.2Hz,3H)。注解：1H缺失可能与溶剂交换。LCMS(方法B):[M+H]+m/z408.5,RT 3.07分钟。
实施例26：(6S,7R)-7-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(26)
实施例27：(6R,7S)-7-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(27)
实施例24(81mg)使用Waters 600进行手性制备纯化，用40/60％体积/体积正己烷/乙醇、Chiralpak IC(25×2.0cm)、5μm、流速17mL/分钟洗脱，得到标题化合物(峰1，38mg，100％ee；和峰2，28mg，100％ee)。分离的化合物26和27各自的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
峰1(在哌啶处指派为6R,7S)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.51(m,2H),7.45-7.40(m,3H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.16(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.21(s,1H),4.45(td,J＝12.1,2.5Hz,2H),4.33(ddd,J＝11.9,4.7,2.6Hz,1H),3.78(d,J＝12.5Hz,1H),3.47(d,J＝9.7Hz,1H),3.15-2.94(m,3H),2.92-2.77(m,2H),2.29-2.20(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.77-1.64(m,4H),0.70(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法C):[M+H]+m/z408.3,RT 0.9分钟。手性分析(Chiralcelpak IC,25×0.46cm,5μm,40:60正己烷:乙醇):RT6.7分钟。
峰2(在哌啶处指派为6R,7S)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.51(m,2H),7.45-7.40(m,3H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(s,2H),7.16(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.29-6.24(m,1H),4.45(td,J＝12.1,2.5Hz,2H),4.32(ddd,J＝11.9,4.8,2.6Hz,1H),3.78(d,J＝12.8Hz,1H),3.48(d,J＝14.1Hz,1H),3.17-2.94(m,3H),2.92-2.77(m,2H),2.29-2.20(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.77-1.64(m,4H),0.70(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法C):[M+H]+m/z408.3,RT 0.9分钟。手性分析(Chiralcelpak IC,25×0.46cm,5μm,40:60正己烷:乙醇):RT13.6分钟。
实施例28：6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-氧代-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-炔-1-基)-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体34)
在-78℃下在氮气下，将正丁基锂(2.5M在环己烷中)的溶液(1.2mL，2.99mmol)逐滴添加至丙-2-炔酸乙酯(0.32mL，3.20mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在-78℃下逐滴添加中间体28(1.00g，2.13mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应在-78℃下再搅拌10分钟，并且然后将反应在-78℃下用庚烷:乙酸的4:1溶液(1mL)淬灭。使反应升温至室温后保持1h，并且然后将反应在水(10mL)、饱和NH4Cl水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。将水层进一步用EtOAc(20mL)萃取，并且合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-60％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈橙色固体状的标题化合物(600mg)。[M+NH4]+m/z 584.6
3-氨基-2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体35)
将中间体34(450mg，0.794mmol)溶解在甲醇(7.2mL)中并冷却至0℃。逐滴添加氯化氢(4M在二噁烷中)(0.30mL，1.19mmol)，并将反应在0℃下搅拌3h。将反应在0℃下通过逐滴添加2M NaOH水溶液(2mL)进行淬灭，并在EtOAc(10mL)和水(10mL)中稀释。分离溶液并用EtOAc(2×10mL)进一步萃取水层。将有机层合并并且经MgSO4干燥并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-80％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(80mg)。[M+H]+m/z 449.4
6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-氧代-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(中间体36)
将中间体35(100mg，0.216mmol)和1,4-二噁烷(2mL)和乙酸(25μL，0.432mmol)置于真空下，并且将氛围改为N2(气体)，重新抽真空并重复两次，并添加钯/碳(10％，46mg，0.0432mmol)。将烧瓶抽真空并用H2(气体)重新填充并加压至4巴，并且将溶液在室温下搅拌3h。将反应通过硅藻土过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(20-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(55mg)。[M+H]+m/z 421.4
6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(中间体37)
将中间体36(45mg，0.107mmol)溶解在DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)中，并在室温下搅拌2h。将反应用饱和Na2CO3水溶液(10mL)淬灭并用DCM(2×10mL)萃取。将有机层合并，通过相分离器，真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(30mg)，所述标题化合物不经进一步纯化即使用。[M+H]+m/z 321.4。
6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-氧代-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯(实施例28)
将中间体37(30mg，0.0936mmol)溶解在DCM(1mL)中并添加三乙胺(78μL，0.562mmol)和氯甲酸甲酯(10μL，0.131mmol)。将溶液搅拌1h，然后再添加氯甲酸甲酯(10μL，0.131mmol)。将反应搅拌30分钟并添加氯甲酸甲酯(10μL，0.131mmol)，并且将反应搅拌30分钟，然后用DCM(10mL)和水(10mL)稀释，分离，并且水层用DCM(2×10mL)萃取。合并有机层，干燥，并真空浓缩，得到粗产物。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-8％甲醇/DCM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(15mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62-7.52(m,2H),7.46-7.39(m,3H),7.39-7.32(m,3H),7.22-7.08(m,1H),6.98(s,1H),4.25(m,1H),4.20-4.07(m,1H),3.17(s,3H),3.09-2.94(m,2H),2.69-2.48(m,1H),2.36(d,J＝16.6Hz,1H),2.29-2.00(m,3H),1.98-1.87(m,1H),1.84-1.57(m,3H)。LCMS(方法B):[M+H]+m/z 379.4,RT 3.12和3.26分钟。
实施例29：(5S,6S)-6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-氧代-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
(2S,3R)-2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-乙烯基-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体38)
在-78℃下，将含中间体28(1.40g，2.99mmol)的无水THF(14mL)中添加至搅拌的溴(乙烯基)镁(1M在THF中)的溶液(9.0mL，8.96mmol)中。将反应在-78℃下搅拌1h。将反应混合物升温至0℃并搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(20-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色残余物/胶状物的标题化合物(148mg)。[M+H]+m/z＝497.5
(2S,3S)-2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-(1,2-二羟基乙基)-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体39)
在室温下向搅拌的水合二氧桥基(二氧代)锇钾(2:1:2)(5.2mg，0.0141mmol)和中间体38(140mg，0.282mmol)在水(0.28mL)和THF(0.7mL)中的溶液中添加4-甲基-4-氧桥基-吗啉-4-鎓(58mg，0.493mmol)，然后将反应加热至50℃后保持2h。将反应用饱和Na2SO3水溶液淬灭并用EtOAc(3×5mL)萃取。将有机萃取物通过相分离器并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(30-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色固体状的标题化合物(103mg)。[M+H]+m/z＝531.5
(2S,3S)-2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-甲酰基-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体40)
在0℃下向搅拌的中间体39(91mg，0.171mmol)在丙酮(2.4mL)中的溶液中添加含高碘酸钠(58mg，0.273mmol)的水(0.7mL)。将反应在0℃下搅拌1h，然后升温至室温后保持16h。将反应用水淬灭并用EtOAc(3×5mL)萃取。将有机萃取物通过相分离器并真空浓缩，得到呈无色残余物的标题化合物(66mg)。[M+H]+m/z＝499.5
(2S,3S)-2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-(羟甲基)-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体41)
在室温下，将四氢硼酸钠(11mg，0.291mmol)添加至搅拌的中间体40(66mg，0.132mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中。将反应搅拌30分钟，然后用水淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。将有机萃取物通过相分离器并真空浓缩，得到呈无色残余物的标题化合物(59mg)。[M+H]+m/z＝501.5
(2S,3S)-3-氨基-2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体42)
在0℃下将氯化氢(4M在二噁烷中)(26μL，0.104mmol)逐滴添加至搅拌的中间体41(50mg，0.0990mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中并搅拌1h。再添加氯化氢(4M在二噁烷中)(49μL，0.198mmol)并将反应再搅拌2h。将反应在0℃下用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并且然后真空去除甲醇。然后用DCM:甲醇(9:1，3×5mL)萃取水溶液。将合并的有机萃取物通过相分离器并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-2％甲醇/DCM)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(39mg)。[M+H]+m/z＝397.4
(5S,6S)-6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-氧代-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(中间体43)
在0℃下，将N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(20μL，0.114mmol)添加至搅拌的中间体42(38mg，0.0954mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(34mg，0.114mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应用20％ NaOH淬灭并用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-5％甲醇/DCM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(35mg)。[M+NH4]+m/z＝440.6
(5S,6S)-6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(中间体44)
将中间体43(30mg，0.0710mmol)在TFA(0.18mL)和DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器并真空浓缩，得到呈淡黄色胶状物的标题化合物(28mg)。[M+H+MeCN]+m/z＝364.5
(5S,6S)-6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-氧代-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯(29)
在0℃下，将氯甲酸甲酯(67μL，0.868mmol)添加至搅拌的中间体44(28mg，0.0868mmol)和三乙胺(73μL，0.521mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。然后将反应升温至室温后保持30分钟。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器并真空浓缩。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％MeCN/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(19mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.4Hz,2H),7.48-7.40(m,3H),7.39-7.31(m,3H),7.21-7.08(m,1H),5.96-5.72(m,1H),4.48(d,J＝8.9Hz,1H),4.38-4.23(m,1H),4.19(d,J＝8.9Hz,1H),4.16-4.06(m,1H),3.17(s,3H),3.06-2.93(m,2H),2.89(s,1H),2.09-2.01(m,1H),1.89-1.75(m,2H),1.54-1.43(m,1H)。LCMS(方法A):[M+NH4]+m/z 398.5,RT2.98分钟。
实施例30：(顺)-6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2,2-二氧代-2λ6-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺
(顺)-2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-3-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体45)
将氟化N,N,N-三丁基丁-1-胺鎓(1M在THF中)(1.5mL，1.54mmol)和中间体28(1.50g，3.07mmol)在硝基甲烷(15mL)中的非均相溶液在23℃下加热2h。将反应用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释并分离。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取，并且合并有机层，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.1g)。[M+H]+m/z＝530.5
叔丁基-(顺)-3-(氨基甲基)-2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}哌啶-1-甲酸酯(中间体46)
将中间体45(1.00g，1.89mmol)、铁(527mg，9.44mmol)和盐酸铵(505mg，9.44mmol)的溶液溶解在乙醇(10mL)和水(10mL)中，然后在80℃下加热2h。将混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机相合并，通过相分离器并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇/DCM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(814mg)。[M+H]+m/z＝500.5
(顺)-3-氨基-3-(氨基甲基)-2-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体47)
将中间体46(800mg，1.60mmol)溶解在甲醇(20mL)中并冷却至0℃。逐滴添加氯化氢(4M在二噁烷中)(1.2mL，4.80mmol)，并将溶液在0℃下搅拌5h。反应通过添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)进行淬灭。分离溶液并用EtOAc(2×10mL)萃取水层。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，通过相分离器并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(650mg)。[M+H]+m/z＝396.4
(顺)-6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2,2-二氧代-2λ6-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(中间体48)
将中间体47(450mg，1.14mmol)和磺酰胺(131mg，1.37mmol)溶解在吡啶(15mL)中，并将反应在110℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并用水(25mL)和EtOAc(25mL)稀释。分离混合物并用EtOAc(2×25mL)萃取水层。合并有机层，用2M HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(20-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈奶油色固体状的标题化合物(122mg)。[M+NH4]+m/z＝475.4
(顺)-6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2λ6-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,2-二酮(中间体49)
将中间体48(100mg，0.219mmol)溶解在DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)中并在室温下搅拌1h。反应通过添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)进行淬灭并用DCM(3×10mL)萃取。将有机层合并，通过相分离器并真空浓缩，得到呈奶油色固体状的标题化合物(60mg)。[M+H]+m/z＝358.3
(顺)-6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2,2-二氧代-2λ6-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(30)
在室温下向中间体49(50mg，0.140mmol)和三乙胺(58μL，0.420mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加异氰酸乙酯(22μL，0.280mmol)，并将溶液在室温下搅拌30分钟。溶液通过添加2M NaOH水溶液(5mL)进行淬灭，并用DCM(3×10mL)萃取。将有机层合并，通过相分离器并浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(47mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.53(m,2H),7.49-7.40(m,4H),7.41-7.29(m,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),4.41(d,J＝10.0Hz,1H),4.27-4.14(m,1H),4.02(d,J＝10.9Hz,1H),3.69(d,J＝11.9Hz,1H),3.58(s,1H),3.31(dd,J＝13.7,2.7Hz,1H),3.24(d,J＝11.9Hz,1H),3.05(td,J＝13.3,2.6Hz,1H),2.95(dd,J＝13.6,11.8Hz,1H),2.83(ddt,J＝19.8,13.0,6.9Hz,2H),2.16-2.05(m,1H),1.85-1.73(m,2H),1.66-1.55(m,1H),0.68(t,J＝7.2Hz,3H)。NH缺失可能与溶剂交换。LCMS(方法A):[M+NH4]+m/z 446.4,RT 3.09分钟。
实施例31：(5R,6S)-6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2,2-二氧代-2λ6-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺和
实施例32：(5S,6R)-6-({[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2,2-二氧代-2λ6-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺
实施例30(35mg)进行手性HPLC，梯度为85庚烷，15％乙醇，Chiralcel OD-H，4.6×250mm，5μm，流速18mL/分钟，得到标题化合物(峰1，12mg，100％ee；和峰2，6mg，100％ee)。分离的化合物31和32各自的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
峰1(在哌啶处指派为5R,6S)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.53(m,2H),7.48-7.40(m,4H),7.40-7.31(m,2H),7.20(dt,J＝7.5,1.2Hz,1H),5.08(s,1H),4.38(d,J＝9.9Hz,1H),4.30(s,1H),4.02(d,J＝11.2Hz,1H),3.67(d,J＝11.8Hz,2H),3.29(dd,J＝13.7,2.7Hz,1H),3.23(d,J＝11.9Hz,1H),3.03(td,J＝13.3,2.8Hz,1H),2.94(dd,J＝13.6,11.8Hz,1H),2.82(ddt,J＝20.6,13.2,6.9Hz,2H),2.09(td,J＝13.5,4.6Hz,1H),1.83-1.70(m,2H),1.59(ddt,J＝17.9,9.1,4.6Hz,1H),0.66(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法A):[M+NH4]+m/z 446.4,RT 2.96分钟。手性分析(Chiralcel OD-H,4.6×250mm,5μm,85:15庚烷:乙醇):RT 8.97分钟。
峰2(在哌啶处指派为5S,6R)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.52(m,2H),7.48-7.40(m,4H),7.39-7.31(m,2H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),5.08(s,1H),4.39(d,J＝10.0Hz,1H),4.29(s,1H),4.01(d,J＝9.8Hz,1H),3.67(d,J＝11.8Hz,2H),3.29(dd,J＝13.7,2.4Hz,1H),3.23(d,J＝11.9Hz,1H),3.03(t,J＝12.0Hz,1H),2.99-2.90(m,1H),2.82(ddt,J＝20.3,13.1,6.7Hz,2H),2.15-2.04(m,1H),1.87-1.70(m,2H),1.65-1.51(m,1H),0.67(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法A):[M+NH4]+m/z 446.4,RT 2.97分钟。手性分析(ChiralcelOD-H,4.6×250mm,5μm,85:15庚烷:乙醇):RT 29.24分钟。
实施例33：rel-(6S,7R)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-硝基-3-(丙-2-烯-1-基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯(中间体50)：
将氢氧化钾(235mg，4.18mmol)溶解在IPA(17mL)和甲醇(17mL)中，将此溶液搅拌30分钟。添加含中间体4(92％，1.73g，3.80mmol)的甲醇(20mL)，然后将溶液脱气。依次添加二乙酸钯(43mg，0.190mmol)和三苯基膦(150mg，0.570mmol)。将溶液加热至45℃，搅拌5分钟，然后添加乙酸丙-2-烯-1-基酯(0.45mL，4.18mmol)。将反应混合物加热至55℃后保持3h，然后冷却至室温。再以此顺序添加二乙酸钯(43mg，0.190mmol)、三苯基膦(150mg，0.570mmol)和乙酸丙-2-烯-1-基酯(0.45mL，4.18mmol)。将反应加热至55℃后保持1h，然后真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-20％TBME/庚烷)纯化，得到呈油状物的标题化合物(1.44g)。[M+H]+m/z459.4。
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-氨基-3-(丙-2-烯-1-基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯(中间体51)：
在室温下将锌(1.9g，28.6mmol)添加至搅拌的中间体50(1.31g，2.86mmol)在乙醇(36mL)和乙酸(8mL)中的溶液中，并将混合物搅拌7小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。将溶液体积减少大约一半，然后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)中和并用DCM(2×100mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过碱性硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/DCM)纯化，得到呈油状物的标题化合物(924mg)。[M+H]+m/z 429.8
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-(丙-2-烯-1-基)-3-(丙-2-烯酰胺基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯(中间体52)：
在室温下将丙-2-烯酰氯的溶液(0.16mL，1.94mmol)添加至搅拌的中间体51(416mg，0.971mmol)和三乙胺(0.27mL，1.94mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1h。将反应混合物用2M NaOH水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到呈橙色胶状物的标题化合物(500mg)。[M+H]+m/z 483.5
叔丁基-rel-(6R,7R)-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-烯-8-甲酸酯(中间体53)：
将中间体52(400mg，0.829mmol)在无水甲苯(800mL)中的溶液用N2(气体)脱气15分钟，加热至65℃，然后添加[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑烷-2-亚基]二氯{[5-(二甲基氨磺酰基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亚甲基}钌(30mg，0.0414mmol)，并将反应混合物在65℃下加热2h，同时将氮气鼓泡通过溶液2h。再添加[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑烷-2-亚基]二氯{[5-(二甲基氨磺酰基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亚甲基}钌(30mg，0.0414mmol)，并将混合物在65℃下加热2h。再添加[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑烷-2-亚基]二氯{[5-(二甲基氨磺酰基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亚甲基}钌(30mg，0.0414mmol)，并将混合物在65℃下加热4h。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(134mg)。[M+H]+m/z 455.4
叔丁基-rel-(6S,7R)-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯(中间体54)：
将中间体53(50mg，0.110mmol)和10％ Pd/C(50％湿)(12mg，0.0055mmol)在乙醇(5mL)中的悬浮液在氢气氛围下在室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。将合并的有机层真空浓缩，得到标题化合物(21mg)。[M+H]+m/z＝457.4。
rel-(6S,7R)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(33)：
将三氟乙酸(1.0mL，13.1mmol)和中间体54(21mg，0.046mmol)在DCM(1mL)中的溶液在室温下搅拌4h。将反应用饱和NaHCO3(2mL)淬灭并用DCM(3×2mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。将粗物质溶解在DCM(1mL)中并冷却至0℃。在0℃下依序添加三乙胺(26μL，0.184mmol)和异氰酸基乙烷(7.3μL，0.092mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用2M NaOH水溶液(2mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反向柱色谱法(10-60％MeCN/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈固体状的标题化合物(10.4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,2H),7.23-7.15(m,3H),6.16(s,1H),4.34-4.22(m,1H),3.90(d,J＝12.5Hz,1H),3.81(dd,J＝9.7,7.1Hz,1H),3.74(dd,J＝9.7,3.3Hz,1H),3.65(p,J＝3.0Hz,1H),3.30-3.16(m,2H),3.11-3.02(m,1H),2.59-2.49(m,1H),2.45(dt,J＝17.8,4.3Hz,1H),2.37-2.26(m,1H),2.21(dt,J＝13.7,4.0Hz,1H),2.08-1.97(m,2H),1.97-1.49(m,12H),1.45-1.35(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。1NH交换。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 428.4,RT 3.21分钟。
实施例34：(6R,7S)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺
实施例35：(6S,7R)-N-乙基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺
实施例33(5.3mg)使用Waters 600进行手性制备纯化，用70/30％体积/体积正己烷/乙醇、Chiralpak AS-H(25×2.0cm)、5μm、流速17mL/分钟洗脱，得到标题化合物(峰1，2.5mg，100％ee；和峰2，2.6mg，100％ee)。分离的化合物34和35各自的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
实施例34：峰1(在哌啶处指派为6R,7S)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,2H),7.25-7.14(m,3H),5.96(s,1H),4.76(br s,1H),4.28(br d,J＝4.4Hz,1H),3.93(brd,J＝12.8Hz,1H),3.86-3.77(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.67-3.59(m,1H),3.35-3.17(m,2H),3.05(br t,J＝12.6Hz,1H),2.63-2.50(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.37-2.26(m,1H),2.25-2.16(m,1H),2.02(br d,J＝14.0Hz,2H),1.98-1.49(m,12H),1.40(ddd,J＝13.8,10.5,5.3Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 428.5,RT 0.96分钟。
手性分析(Chiralpak AS-H,25×0.46cm,5μm,70/30正己烷:乙醇):RT 5.0分钟。
实施例35：峰2(在哌啶处指派为6R,7S)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,2H),7.25-7.14(m,3H),5.96(s,1H),4.76(br s,1H),4.28(br d,J＝4.4Hz,1H),3.93(brd,J＝12.8Hz,1H),3.86-3.77(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.67-3.59(m,1H),3.35-3.17(m,2H),3.05(br t,J＝12.6Hz,1H),2.63-2.50(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.37-2.26(m,1H),2.25-2.16(m,1H),2.02(br d,J＝14.0Hz,2H),1.98-1.49(m,12H),1.40(ddd,J＝13.8,10.5,5.3Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
CMS(方法C):[M+H]+m/z 428.5,RT 0.96分钟。
手性分析(Chiralpak AS-H,25×0.46cm,5μm,70/30正己烷:乙醇):RT 9.4分钟。
实施例36：rel-(6S,7R)-N-乙基-2,2-二氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-2λ6-硫杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺
叔丁基-rel-(2R,3S)-3-(氯甲烷磺酰胺基)-3-(羟甲基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯(中间体55)：
在0℃下，将氯甲烷磺酰氯(65μL，0.717mmol)添加至中间体6(150mg，0.358mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.19mL，1.08mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中。将反应搅拌30分钟，并且然后用DCM(5mL)和水(5mL)稀释。分离反应，并用DCM(2×5mL)萃取水相。将有机相合并，通过相分离器，并真空浓缩，得到呈黄色胶状物的标题化合物(190mg)。[M+Na]+m/z 553.2
叔丁基-rel-(6S,7R)-2,2-二氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-2λ6-硫杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯(中间体56)：
将中间体55(190mg，0.358mmol)溶解在THF(5mL)中并添加2-甲基丙-2-醇钾(100mg，0.894mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应用水(10mL)和EtOAc(10mL)淬灭。用饱和NH4Cl水溶液(约5ml)将pH调节至7并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，通过相分离器，并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈固体状的标题化合物(45mg)。[M+Na]+m/z 517.3。
rel-(6S,7R)-N-乙基-2,2-二氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-2λ6-硫杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(36)
将中间体56(45mg，0.0910mmol)溶解在无水DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)中并在室温下搅拌30min。将反应蒸发并溶解在无水DCM(0.5mL)中并冷却至0℃。依次添加三乙胺(51μL，0.364mmol)和异氰酸基乙烷(14μL，0.182mmol)，并将反应在室温下搅拌30min。将反应用水(5mL)和DCM(5mL)稀释并分离。水层进一步用DCM(2×5mL)萃取，并且合并有机层，用盐水洗涤，通过相分离器，并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％ MeCN/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈固体状的标题化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.28(m,2H),7.23-7.15(m,3H),5.11(s,1H),4.79(d,J＝11.4Hz,1H),4.73(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),4.56(s,1H),4.53(d,J＝11.4Hz,1H),4.29(d,J＝12.2Hz,1H),4.22(d,J＝11.7Hz,1H),4.06(dd,J＝9.4,4.2Hz,1H),3.79(t,J＝8.8Hz,1H),3.74-3.67(m,1H),3.40(d,J＝12.1Hz,1H),3.27(q,J＝5.6Hz,2H),2.91(t,J＝11.4Hz,1H),2.53(ddd,J＝15.2,7.9,3.8Hz,1H),2.10-1.97(m,2H),1.88-1.48(m,10H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+466.4,RT＝3.43min
实施例37：rel-(6R,7R)-N-乙基-2,2-二氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-2λ6-硫杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-乙烯磺酰胺基-3-(丙-2-烯-1-基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯(中间体57)
在0℃下，向搅拌的中间体51(200mg，0.467mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.24mL，1.40mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中添加2-氯乙烷磺酰氯(93μL，0.933mmol)，并且搅拌混合物30分钟。将反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)、水(10mL)淬灭，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，通过相分离器，并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(130mg)。[M+Na]+m/z 541.3。
叔丁基-rel-(6R,7R)-2,2-二氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-2λ6-硫杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-烯-8-甲酸酯(中间体58)：
将中间体57(120mg，0.231mmol)在无水甲苯(200mL)中的溶液加热至65℃并用N2(气体)脱气15min。添加[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑烷-2-亚基]二氯{[5-(二甲基氨磺酰基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亚甲基}钌(8.5mg，0.0116mmol)，并且将反应混合物保持在65℃，同时将氮气鼓泡通过溶液4h。再添加[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑烷-2-亚基]二氯{[5-(二甲基氨磺酰基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亚甲基}钌(8.5mg，0.0116mmol)，并将混合物加热4h。将反应混合物冷却至室温，搅拌16h，然后再添加[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑烷-2-亚甲基]二氯{[5-(二甲基氨磺酰基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亚甲基}钌(8.5mg，0.0116mmol)，并将反应混合物加热4h。再添加[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑烷-2-亚基]二氯{[5-(二甲基氨磺酰基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亚甲基}钌(8.5mg，0.0116mmol)，并将混合物加热4h。将反应混合物真空浓缩，并且粗物质通过反向柱色谱法(10-100％MeCN/水(0.1％NH3))纯化，得到呈油状物的标题化合物(56mg)。[M+Na]+m/z 513.1
叔丁基-rel-(6R,7R)-2,2-二氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-2λ6-硫杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯(中间体59)：
将中间体58(55mg，0.112mmol)溶解在乙醇(10mL)中并抽真空并用氮气回填3次。添加钯/碳(10％w/w)(10％，5.9mg，5.60μmol)，并且将反应抽真空并用氢气回填三次。将反应搅拌16h，抽真空，用氮气回填三次并经硅藻土过滤，用乙醇(10mL)和EtOAc(20mL)洗脱。将溶液真空浓缩，得到呈无色胶状物的标题化合物(55mg)，所述标题化合物不经进一步纯化即使用。[M+Na]+m/z 515.1。
rel-(6R,7R)-N-乙基-2,2-二氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-2λ6-硫杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(37)：
将中间体59(55mg，0.112mmol)溶解在无水DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)中并在室温下搅拌30分钟。将混合物蒸发并溶解在无水DCM(0.5mL)中并冷却至0℃。依次添加三乙胺(62μL，0.447mmol)和异氰酸基乙烷(18μL，0.223mmol)，并将混合物搅拌30min。将反应混合物用水(5mL)和DCM(5mL)稀释并分离。将水层进一步用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过相分离器，并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％MeCN/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(43mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.25(m,2H),7.25-7.13(m,3H),5.13(s,1H),4.58(dd,J＝8.6,3.5Hz,1H),4.31(s,1H),4.20(d,J＝11.9Hz,1H),4.08(dd,J＝9.4,3.9Hz,1H),3.78(t,J＝9.1Hz,1H),3.74-3.67(m,1H),3.29-3.14(m,3H),2.98-2.82(m,2H),2.52(tt,J＝11.6,3.8Hz,1H),2.39(tdd,J＝15.0,7.6,3.3Hz,1H),2.31(dt,J＝14.1,3.9Hz,1H),2.23(dp,J＝14.2,4.5Hz,1H),2.10-1.97(m,2H),1.78(pd,J＝14.2,13.7,3.6Hz,3H),1.72-1.59(m,5H),1.59-1.48(m,2H),1.37-1.28(m,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 464.4,RT 3.57分钟。
实施例38：rel-(1R,6S)-N-乙基-8,8-二氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-11-氧杂-8λ6-硫杂-2,7-二氮杂螺[5.6]十二烷-2-甲酰胺
叔丁基-rel-(1R,6S)-8,8-二氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-11-氧杂-8λ6-硫杂-2,7-二氮杂螺[5.6]十二烷-2-甲酸酯(中间体60)
在0℃下，向搅拌的中间体6(150mg，0.358mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.19mL，1.08mmol)在无水DCM(3.75mL)中的溶液中添加2-氯乙烷磺酰氯(71μL，0.717mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)、水(10mL)淬灭，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，通过相分离器，并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(110mg)，所述标题化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+m/z 509.3。
rel-(1R,6S)-N-乙基-8,8-二氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-11-氧杂-8λ6-硫杂-2,7-二氮杂螺[5.6]十二烷-2-甲酰胺(38)
将中间体60(100mg，0.197mmol)溶解在无水DCM(1.1mL)和TFA(1.1mL)中并搅拌30min。将反应蒸发并溶解在无水DCM(1.1mL)中并冷却至0℃。依次添加三乙胺(110μL，0.786mmol)和异氰酸基乙烷(31μL，0.393mmol)，并将反应搅拌30min。将反应用水(5mL)和DCM(5mL)稀释并分离。将水层进一步用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过相分离器，并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％ MeCN/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈固体状的标题化合物(26mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,2H),7.24-7.14(m,3H),4.91(s,1H),4.57(d,J＝13.2Hz,1H),4.46-4.35(m,1H),4.15(d,J＝15.9Hz,2H),3.83(s,1H),3.79-3.70(m,1H),3.67(s,1H),3.56-3.15(m,6H),2.86(t,J＝11.5Hz,1H),2.55(tt,J＝10.9,5.1Hz,1H),2.01(dd,J＝10.0,4.1Hz,2H),1.89(s,1H),1.79-1.44(m,9H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。NH质子被遮蔽
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 480.4,RT 3.60分钟。
实施例39：(6R,7S)-N-乙基-3-甲基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺和
实施例40：(6S,7R)-N-乙基-3-甲基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺
叔丁基-rel-(6S,7R)-3-甲基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯(中间体61)
在0℃下，将K2CO3(99mg，0.717mmol)在水(2mL)中的溶液添加至搅拌的中间体6(100mg，0.239mmol)在THF(2mL)中的溶液中。添加2-溴丙酰氯(48μL，0.476mmol)并将混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用水(2mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗物质。将残余物溶解在无水DMF(2mL)中，然后在室温下添加氢化钠(8.6mg，0.358mmol)并将混合物搅拌1h。将反应混合物用水(5mL)淬灭，用1M HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液将pH调节至pH 7，然后用乙酸乙酯(2×50mL)和DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷，然后0-20％甲醇/EtOAc)纯化，得到呈无色残余物的标题化合物(41mg)。所述物质不经进一步纯化即采用。[M-H]-m/z 471.5。
(6R,7S)-N-乙基-3-甲基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(39)和
(6S,7R)-N-乙基-3-甲基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(40)
将三氟乙酸(1.0mL，13.1mmol)和中间体61(41mg，0.0868mmol)在DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应用饱和NaHCO3(2mL)淬灭并用DCM(3×2mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。将残余物溶解在DCM(2mL)中，并且在室温下依序添加三乙胺(24μL，0.174mmol)和异氰酸基乙烷(14μL，0.174mmol)，并且搅拌混合物0.5h。将反应混合物用2M NaOH水溶液(2mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))来尝试纯化粗物质，得到白色固体。这通过手性制备纯化使用Waters 600进行纯化，用75/25％体积/体积正己烷/乙醇+0.1％异丙胺、Chiralpak AS-H(25×2.0cm)、5μm、流速17mL/分钟洗脱，得到标题化合物(峰1，2.8mg，100％ee；和峰2，4.9mg，100％ee)。分离的化合物39和40各自的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
实施例39：峰1(在哌啶处指派为6R,7S)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.25-7.16(m,3H),6.42-5.74(m,1H),4.88-4.60(m,1H),4.48-4.35(m,1H),4.34-4.12(m,1H),4.11-3.88(m,1H),3.88-3.73(m,4H),3.70-3.62(m,1H),3.33-3.21(m,2H),3.13-2.96(m,1H),2.55(tt,J＝11.3,4.2Hz,1H),2.09-1.85(m,4H),1.82-1.53(m,8H),1.53-1.45(m,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 444.3,RT 1.00分钟。
手性分析(Chiralcelpak AS-H,25×0.46cm,5μm,75/25正己烷/乙醇+0.1％异丙胺):RT 5.0分钟。
实施例40：峰2(在哌啶处指派为6S,7R)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.25-7.16(m,3H),6.42-5.74(m,1H),4.88-4.60(m,1H),4.48-4.35(m,1H),4.34-4.12(m,1H),4.11-3.88(m,1H),3.88-3.73(m,4H),3.70-3.62(m,1H),3.33-3.21(m,2H),3.13-2.96(m,1H),2.55(tt,J＝11.3,4.2Hz,1H),2.09-1.85(m,4H),1.82-1.53(m,8H),1.53-1.45(m,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 444.3,RT 1.00分钟。
手性分析(Chiralcelpak AS-H,25×0.46cm,5μm,75/25正己烷/乙醇+0.1％异丙胺):RT 8.0分钟。
实施例41：rel-(6S,7R)-N-乙基-3-氟-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺
rel-(6S,7R)-叔丁基-3-氟-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯(中间体62)
在0℃下，将2-氯-2-氟-乙酰氯(282mg，2.15mmol)在DCM(11mL)中的溶液添加至搅拌的中间体6(450mg，1.08mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.56mL，3.23mmol)在DCM(11mL)中的溶液，并将混合物搅拌0.5h。将反应混合物用水(5mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。将残余物溶解在无水THF(11mL)中，并在室温下添加氢化钠(60％，82mg，2.04mmol)，将混合物在50℃下搅拌0.5h。在室温下再添加氢化钠(60％，82mg，2.04mmol)并将反应在50℃下搅拌0.5h。在室温下再添加氢化钠(60％，82mg，2.04mmol)并将反应在50℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(450mg)。[M-H]-m/z 457.4。
rel-(6S,7R)-N-乙基-3-氟-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(41)
将三氟乙酸(24mL，0.311mol)和中间体62(521mg，1.09mmol)在DCM(23mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应用饱和NaHCO3(20mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。将粗混合物溶解在DCM(22mL)中，并且在室温下依序添加三乙胺(609μL，4.37mmol)和异氰酸基乙烷(173μL，2.19mmol)，并且将混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物用2M NaOH水溶液(15mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反向柱色谱法(10-60％MeCN/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,2H),7.23-7.16(m,3H),6.49(s,1H),5.57(d,J＝51.8Hz,1H),4.78(t,J＝5.3Hz,1H),4.51-4.46(m,1H),4.17(d,J＝11.9Hz,1H),4.07-3.99(m,1H),3.87-3.70(m,3H),3.64(p,J＝2.9Hz,1H),3.31-3.21(m,2H),3.05(td,J＝13.2,3.0Hz,1H),2.63-2.48(m,1H),2.09-1.92(m,3H),1.80-1.47(m,9H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 448.4,RT 3.39分钟。
实施例42：(6R,7S)-N-乙基-3-氟-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(42)和
实施例43：(6S,7R)-N-乙基-3-氟-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(43)
实施例41(39mg)使用Waters 600进行手性制备纯化，用80/20％体积/体积正己烷/乙醇、Chiralpak AS-H(25×2.0cm)、5μm、流速17mL/分钟洗脱，得到标题化合物(峰1，15.5mg，100％ee；和峰2，15.2mg，99.6％ee)。分离的化合物42和43各自的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
实施例42：峰1(在哌啶处指派为6R,7S)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.29(m,2H),7.23-7.17(m,3H),5.94(br s,1H),5.59(d,J＝51.9Hz,1H),4.72(br t,J＝4.9Hz,1H),4.53(br d,J＝3.4Hz,1H),4.17(br d,J＝11.8Hz,1H),4.00(br d,J＝10.6Hz,1H),3.87-3.78(m,2H),3.75(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H),3.67-3.61(m,1H),3.32-3.22(m,2H),3.18-3.04(m,1H),2.64-2.48(m,1H),2.09-1.96(m,3H),1.80(br d,J＝12.6Hz,1H),1.77-1.66(m,5H),1.64-1.56(m,3H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 448.3,RT 1.01分钟。
手性分析(Chiralcelpak AS-H,25×0.46cm,5μm,80/20正己烷:乙醇):RT 6.3分钟。
实施例43：峰2(在哌啶处指派为6S,7R)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.24-7.16(m,3H),6.07(br s,1H),5.59(d,J＝51.9Hz,1H),4.74(br t,J＝5.1Hz,1H),4.52(br d,J＝4.0Hz,1H),4.17(br d,J＝11.9Hz,1H),4.01(br d,J＝11.8Hz,1H),3.90-3.79(m,2H),3.75(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H),3.69-3.59(m,1H),3.35-3.20(m,2H),3.19-3.05(m,1H),2.63-2.49(m,1H),2.12-1.95(m,3H),1.80(br d,J＝13.0Hz,1H),1.76-1.66(m,5H),1.66-1.58(m,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 448.3,RT 1.01分钟。
手性分析(Chiralcelpak AS-H,25×0.46cm,5μm,80/20正己烷:乙醇):RT 9.4分钟。
实施例44：N-乙基-8-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-11-氧杂-2,7-二氮杂螺[5.6]十二烷-2-甲酰胺(44)
4,4-二氟-3-氧代-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体63)
在-78℃下，将含中间体2(1.63g，4.21mmol)的无水THF(10mL)逐滴添加至2M 1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮杂-2-化钠(2.5mL，5.05mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中，并搅拌30min，然后添加含N-(苯磺酰基)-N-氟-苯磺酰胺(1592mg，5.05mmol)的无水THF(10mL)，并将混合物在此温度下搅拌3h。混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭，用水(20mL)稀释，用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈粗物质的标题化合物(2.43g)。[M+Na]+m/z 446.1
(3E/Z)-4,4-二氟-3-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体64)
将中间体63(2.43g，5.74mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(509mg，4.20mmol)和(4+)四乙醇钛(1.8mL，8.41mmol)溶解在无水THF(35mL)并在60℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并且粗物质通过硅胶柱(0-60％ TBME/庚烷)纯化，得到呈黄色胶状物的标题化合物(729mg，50％纯度)。[M+Na]+m/z 549.2
3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4,4-二氟-3-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体65)
在-78℃下，将无水乙酸乙酯(0.68mL，6.92mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的2M二丙-2-基氮杂化锂(3.5mL，6.92mmol)在THF(3mL)中的溶液中，并搅拌混合物30min，然后逐滴添加中间体64(365mg，0.692mmol)在无水THF(5mL)中的溶液，并且将混合物在-78℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)、水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(200mg)。[M+H]+m/z 615.3
4,4-二氟-3-(2-羟乙基)-3-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体66)
在0℃下将4M四氢硼酸锂(0.13mL，0.517mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的中间体65(200mg，0.325mmol)在THF(2.6mL)中的溶液中并搅拌1h。将反应混合物升温至室温并搅拌3h。将反应混合物用水(5mL)淬灭，用EtOAc(3×5mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色胶状物的标题化合物(155mg)。[M+H]+m/z 573.5
3-氨基-4,4-二氟-3-(2-羟乙基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体67)
将中间体66(155mg，0.271mmol)溶解在甲醇(2.3mL)中并冷却至0℃。逐滴添加含4M HCL的二噁烷(0.070mL，0.279mmol)并将反应在0℃下搅拌3h。再添加含4M HCL的二噁烷(7.7μL，0.0310mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应在0℃下通过逐滴添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)进行淬灭，并用10％甲醇/DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器过滤，真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(150mg)，所述标题化合物不经纯化即用于下一步骤。[M+H]+m/z 469.5
11,11-二氟-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸叔丁酯(中间体68)
在0℃下，将N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.036mL，0.208mmol)添加至搅拌的中间体67(65％，150mg，0.208mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(62mg，0.208mmol)的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h，然后用饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭并使用20％ NaOH洗涤器用N2(气体)吹扫30min以淬灭过量的光气气体。将溶液用DCM(3×1mL)萃取，并且通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(60mg)。[M+H]+m/z 469.5
N-乙基-8-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-11-氧杂-2,7-二氮杂螺[5.6]十二烷-2-甲酰胺(44)
将三氟乙酸(2.6mL，34.5mmol)和中间体68(60mg，0.121mmol)在DCM(2.6mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物溶解在DCM(1mL)中并冷却至0℃。在0℃下依序添加三乙胺(68μL，0.485mmol)和异氰酸基乙烷(19μL，0.243mmol)，并且混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用2M NaOH水溶液(2mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反向柱色谱法(10-60％ MeCN/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(8.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.19(m,2H),7.14-7.06(m,3H),5.27(s,2H),4.38(d,J＝12.6Hz,1H),4.34-4.18(m,2H),4.12(d,J＝9.3Hz,1H),3.75-3.58(m,3H),3.17-3.05(m,2H),2.94(td,J＝14.0,3.8Hz,1H),2.53-2.41(m,1H),1.97(td,J＝31.5,28.3,12.3Hz,6H),1.68-1.54(m,6H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 466.4,RT 3.44分钟
实施例45：(6R,7R)-N-乙基-11,11-二氟-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺
实施例46：(6S,7S)-N-乙基-11,11-二氟-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺
实施例44(4.3mg)使用Waters 600进行手性制备纯化，用80/20％体积/体积正己烷/乙醇、Chiralpak AD-H(25×2.0cm)、5μm、流速17mL/分钟洗脱，得到标题化合物(峰1，2.1mg，100％ee；和峰2，1.7mg，100％ee)。分离的化合物45和46各自的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
实施例45：峰1(在哌啶处指派为6R,7R)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.23-7.17(m,3H),5.38(s,1H),5.33(br t,J＝5.1Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.43-4.28(m,2H),4.26-4.17(m,1H),3.82-3.71(m,2H),3.72-3.67(m,1H),3.29-3.13(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.17-1.95(m,6H),1.75-1.59(m,6H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 466.2,RT 1.03分钟。
手性分析(Chiralcelpak AD-H,25×0.46cm,5μm,80:20正己烷:乙醇):RT 4.6分钟。
实施例46：峰2(在哌啶处指派为6S,7S)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.23-7.17(m,3H),5.38(s,1H),5.33(br t,J＝5.1Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.43-4.28(m,2H),4.26-4.17(m,1H),3.82-3.71(m,2H),3.72-3.67(m,1H),3.29-3.13(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.17-1.95(m,6H),1.75-1.59(m,6H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 466.1,RT 1.03分钟。
手性分析(Chiralcelpak AD-H,25×0.46cm,5μm,80:20正己烷:乙醇):RT 8.5分钟。
实施例47：(1R,3R,5S)-N-乙基-3-甲基-7-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺
中间体69
(3R)-3-{[(苄氧基)羰基]({[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]甲基})氨基}丁酸甲酯
向(3R)-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐(36.0g，0.234mol)在乙腈(500mL)中的溶液中添加碳酸二钾(71.3g，0.516mol)，接着分批添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(32.2g，0.234mol)。将反应混合物加热至40℃并搅拌7天。过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩并将粗物质溶在DCM(500mL)中，冷却至0℃，然后逐滴添加三乙胺(33mL，0.234mol)和氯甲酸苄酯(43mL，0.305mol)，并且将混合物在室温下搅拌24h。将溶液用DCM(500mL)稀释，用NaHCO3(300mL)洗涤，通过相分离器，并真空浓缩，得到粗物质。将粗物质纯化(0-100％ EtOAc/庚烷)，得到呈淡黄色油状物的标题化合物甲基(39.5g)。[M+H]+m/z353.3
中间体70
(2R)-2-甲基-4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯
在-78℃下，向搅拌的中间体69(7.60g，21.6mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中逐滴添加2M 1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮杂-2-化钠(11mL，21.6mmol)。在相同温度下搅拌溶液10min后，将反应用1M HCl水溶液(22mL)和水(100mL)淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-80％甲醇/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(4.40g)。[M+H]+m/z 292.2
中间体71
(2R)-2-甲基-4-氧代-5-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯
向4-苯基环己醇(5.99g，34.0mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液中添加多聚甲醛(1.02g，34.0mmol)，然后添加氯(三甲基)硅烷(17mL，0.136mol)。将反应在室温下搅拌2h，并将溶液在30℃下真空浓缩，得到[4-(氯甲氧基)环己基]苯的淡黄色油状物。在单独的烧瓶中，在0℃下将2.4M丁基锂(34mL，81.6mmol)添加至搅拌的N-(丙-2-基)丙-2-胺(11mL，81.6mmol)在无水THF(37.438mL)中的溶液中。将反应在此温度下保持0.5h。在第三个烧瓶中，在-78℃下将新鲜制备的LDA添加至搅拌的1,3-二甲基六氢嘧啶-2-酮(16mL，0.136mol)和中间体70(9.90g，34.0mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中，并将溶液在此温度下保持20min。将[4-(氯甲氧基)环己基]苯在无水THF(24mL)溶液中添加至反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将反应混合物用NH4Cl(50mL)淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-40％甲醇/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(9.90g)。[M+H]+m/z480.3
中间体72a和72b
中间体72a：(2S,5R)-5-甲基-3-氧代-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯和
中间体72b：(2R,5R)-5-甲基-3-氧代-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将中间体71(7.80g，16.3mmol)和氯化钠(1.78g，30.5mmol)在DMSO(78mL)和水(7.8mL)中的悬浮液加热至130℃后保持2.5h。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(3×30mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物72a(2.4g)和72b(3.60g)。[M+H]+m/z 422.3
中间体73
苄基-(2R,5R)-3-(羟基亚氨基)-5-甲基-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸酯。
将三乙胺(3.4mL，24.2mmol)、盐酸羟胺(1:1)(1.68g，24.2mmol)和中间体72a(3.40g，8.07mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加热至90℃后保持1h。冷却后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(3.30g)。[M+H]+m/z＝437.3
中间体74
(2R,5R)-5-甲基-3-硝基-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，将含三氟乙酸酐(1.4mL，10.4mmol)的无水乙腈(6.7mL)添加至搅拌的过氧化氢-尿素(1:1)(1.37g，14.6mmol)在无水乙腈(6.7mL)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌2h。将所得溶液在80℃下逐滴添加至中间体73(2.49g，4.16mmol)和碳酸氢钠(1.75g，20.8mmol)在无水乙腈(9.6184mL)中的混合物中，并在80℃下搅拌混合物1h。将反应冷却至室温并用饱和Na2SO3水溶液淬灭，用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的标题(1.20g)。[M+H]+m/z＝453.3
中间体75
(2R,3S,5R)-3-(羟甲基)-5-甲基-3-硝基-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
在室温下将甲醛(37％在水中，1.9mL，26.1mmol)添加至含中间体74(1.27g，2.90mmol)和三乙胺(0.48mL，3.48mmol)的THF(13mL)中，并将溶液加热至70℃后保持18h。冷却后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(1.42g)。[M+H]+m/z 483.3
中间体76
(2R,3S,5R)-3-氨基-3-(羟甲基)-5-甲基-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将中间体75(1.16g，2.40mmol)和锌(1.6g，24.0mmol)在乙酸(11.2mL)和乙醇(83mL)中的悬浮液在室温下搅拌2h。再将锌(1.55g，24.0mmol)添加至反应混合物中，在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.22g)。[M+H]+m/z 453.4
中间体77
(1R,3R,5S)-3-甲基-7-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸苄酯
在0℃下向中间体76(200mg，0.442mmol)在THF(2mL)中的溶液中依次添加碳酸二钾(183mg，1.33mmol)和水(2mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙酰氯(49μL，0.619mmol)。将反应在0℃下搅拌2h。将混合物用水淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将中间体溶解在DCM(4mL)和IPA(4mL)中，冷却至0℃。添加2-甲基丙-2-醇钾(198mg，1.77mmol)，并且将反应在0℃下搅拌1h，接着升温至室温并搅拌过夜。用水(5mL)淬灭反应混合物。将混合物倒在饱和NaHCO3水溶液(10ml)上并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(80mg)。[M+H]+m/z 493.2
中间体78
(1R,3R,5S)-3-甲基-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
将中间体77(80mg，0.162mmol)溶解在乙醇(8mL)中，并且将大气抽真空并用氮气回填3次。添加钯/碳(10％)(20mg，0.162mmol)，并且将大气抽真空并用氢气回填3次。将反应搅拌2h，然后通过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，得到呈白色胶状物的标题化合物(58mg)。[M+H]+m/z 359.3
(1R,3R,5S)-N-乙基-3-甲基-7-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺(47)
在室温下，将异氰酸基乙烷(26μL，0.324mmol)添加至三乙胺(45μL，0.324mmol)和中间体78在无水DCM(1.2mL)中的溶液中。将反应搅拌1h。将反应混合物用2M NaOH水溶液淬灭并用DCM(3×10mL)萃取。合并有机层，用盐水(25mL)洗涤，通过相分离器，并真空浓缩。粗物质通过反相快速柱色谱法(10-100％ MeCN/H2O(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,2H),7.24-7.15(m,3H),6.36(s,1H),5.14(s,1H),4.24(d,J＝16.8Hz,1H),4.17-4.07(m,2H),3.94-3.83(m,1H),3.78-3.68(m,3H),3.49(dd,J＝9.4,6.9Hz,1H),3.43(d,J＝11.7Hz,1H),3.33-3.18(m,2H),2.57(tt,J＝10.6,4.9Hz,1H),2.27(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.12-2.00(m,2H),1.81(dd,J＝13.0,9.6Hz,1H),1.73(td,J＝9.0,8.1,3.5Hz,4H),1.65-1.55(m,2H),1.37(d,J＝5.9Hz,3H),1.13(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 430.4,RT 3.35分钟
实施例48：(1S,3R,5R)-N-乙基-3-甲基-7-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺
实施例48按照用于合成实施例47的相同程序使用中间体72b合成。所述物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色粉末状的实施例48(44mg)。[M+H]+m/z 430.3
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.20(dd,J＝13.4,7.1Hz,3H),6.27(s,1H),4.24(d,J＝16.7Hz,2H),4.12-4.05(m,3H),4.03-3.90(m,2H),3.65-3.59(m,1H),3.56(d,J＝11.6Hz,1H),3.52(dd,J＝10.5,1.7Hz,1H),3.34-3.21(m,2H),2.65-2.48(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.81(d,J＝13.1Hz,1H),1.72(td,J＝10.9,10.0,3.0Hz,2H),1.69-1.42(m,5H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 430.3,RT 3.28分钟。
实施例49：(1R,3R,5S)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-甲基-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
在室温下，将中间体78在无水DMF(0.2mL)中的溶液添加至搅拌的2-羟基-2-甲基丙酸(19mg，0.181mmol)、HATU(80mg，0.209mmol)和DIPEA(49μL，0.279mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中，并且搅拌混合物18h。将反应混合物用水(2mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(8.3mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝7.4Hz,2H),7.27-7.18(m,3H),6.34(s,1H),4.95-4.84(m,1H),4.29(d,J＝16.8Hz,1H),4.23-4.14(m,2H),3.86(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H),3.77-3.73(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.43(d,J＝11.8Hz,1H),2.60(tt,J＝10.8,5.0Hz,1H),2.21(dd,J＝13.1,8.5Hz,1H),2.11(d,J＝12.0Hz,2H),1.87(dd,J＝12.9,9.0Hz,1H),1.77(dd,J＝7.6,4.5Hz,4H),1.70-1.55(m,4H),1.55(s,3H),1.49(s,3H),1.44(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 445.4,RT 3.46分钟。
实施例50：(1R,3R,5S)-N-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-7-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺
将2,2-二氟乙胺(22μL，0.307mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(78μL，0.446mmol)在无水DCM(1.7mL)中的溶液逐滴添加至搅拌的碳酰二氯(20％，0.15mL，0.279mmol)的溶液中，并在室温下搅拌2h。将此混合物添加至中间体78(50mg，0.139mmol)在无水DCM(1.7mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌3小时。再添加碳酰二氯(20％，0.15mL，0.279mmol)，并将反应在室温下搅拌15分钟。再添加2,2-二氟乙胺(22μL，0.307mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭并用N2(气体)(20％ NaOH水溶液作为洗涤器)吹扫30分钟。将反应混合物用DCM(3×3mL)萃取，将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,2H),7.23-7.14(m,3H),6.41(s,1H),6.06-5.63(m,2H),4.25(d,J＝16.9Hz,1H),4.18-4.10(m,2H),3.92(dt,J＝9.6,7.0Hz,1H),3.82-3.59(m,4H),3.55-3.36(m,3H),2.57(p,J＝8.7,8.2Hz,1H),2.27(dd,J＝13.1,7.4Hz,1H),2.11-1.99(m,2H),1.79(dd,J＝13.1,9.8Hz,1H),1.76-1.66(m,4H),1.64(s,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H)
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 466.4,RT 3.34分钟。
实施例51：(1R,3R,5S)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-7-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺
在室温下将1-异氰酸基-2-甲氧基乙烷(12μL，0.112mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的中间体78(20mg，0.0558mmol)和三乙胺(16μL，0.112mmol)在无水DCM(0.5mL)中的溶液中，并搅拌混合物1h。将反应混合物用2M NaOH水溶液(1mL)淬灭并用DCM(3×2mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(17mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,2H),7.26-7.18(m,3H),6.29(s,1H),5.24(s,1H),4.26(d,J＝16.8Hz,1H),4.19-4.13(m,2H),3.90-3.81(m,1H),3.79(dd,J＝9.7,2.3Hz,1H),3.75-3.65(m,1H),3.57(dd,J＝9.7,5.2Hz,1H),3.51-3.37(m,5H),3.35(s,3H),2.59(tt,J＝11.5,4.0Hz,1H),2.32(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),2.16-2.03(m,2H),1.91(dd,J＝13.0,9.5Hz,1H),1.86-1.68(m,4H),1.68-1.63(m,2H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS(方法B):[M+H]+m/z 460.4,RT 2.96分钟。
实施例52：(1R,3R,5S)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
在室温下，将中间体78(40mg，0.112mmol)在无水DCM(0.7mL)中的溶液逐滴添加至搅拌的碳酰二氯(20％，0.12mL，0.223mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(31μL，0.179mmol)在无水DCM(1.4mL)中的溶液中，并将混合物搅拌3h。在室温下，将氯化3,3-二氟氮杂环丁烷-1-鎓(22μL，0.245mmol)在无水DCM(1.4mL)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(31μL，0.179mmol)中的溶液逐滴添加至反应混合物中，并将反应搅拌18h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭并用N2(20％ NaOH水溶液作为洗涤器)吹扫30分钟。将反应混合物用DCM(3×3mL)萃取，将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％NH3))纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(16mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,2H),7.25-7.15(m,3H),6.32(s,1H),4.46-4.35(m,2H),4.24(d,J＝16.7Hz,1H),4.21-4.11(m,3H),4.00(s,1H),3.93(dd,J＝10.5,2.2Hz,1H),3.82-3.72(m,1H),3.72-3.64(m,3H),3.47(d,J＝11.7Hz,1H),2.64-2.52(m,1H),2.27(dd,J＝12.8,7.8Hz,1H),2.13-2.00(m,3H),1.83-1.70(m,4H),1.68-1.57(m,2H),1.41(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS(方法B):[M+H]+m/z 478.4,RT 3.50分钟。
实施例53：(1S,3R,5S)-N-乙基-3-甲基-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺
中间体79
(2R)-2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯
向含中间体70(3.10g，10.6mmol)的DMSO(55mL)中添加氯化钠(1.18g，20.3mmol)和水(5.5mL)，并将反应混合物加热至130℃后保持2.5h。将反应混合物冷却至室温，用水(25mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到呈棕色油状物的标题化合物(2.31g)。[M+H]+m/z234.2
中间体80
(5R)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-5-甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯
使用迪恩-斯塔克分水器将吡咯烷(1.1mL，13.3mmol)和中间体79(90％，2.30g，8.87mmol)在甲苯(26mL)中的溶液加热至回流后保持1.5h。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干燥，得到粗物质。将其溶解在乙腈(18mL)中，并在室温下用含1-溴-3-(溴甲基)-2-氟-苯(2.85g，10.6mmol)的乙腈(9mL)处理，并将混合物在85℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温并蒸发，得到粗物质。将其溶解在水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-85％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(2.8g)。[M+H]+m/z 420.2/422.1
中间体81
(5R)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-(羟基亚氨基)-5-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将三乙胺(0.60mL，4.32mmol)、盐酸羟胺(1:1)(0.30g，4.32mmol)和中间体80(55％，1.10g，1.44mmol)在乙醇(4mL)中的溶液加热至90℃后保持1h。冷却后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.1g)。[M+H]+m/z 435.1/437.1
中间体82
(5R)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-5-甲基-3-硝基吡咯烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，将含三氟乙酸酐(1.6mL，11.3mmol)的无水乙腈(7.2916mL)添加至搅拌的过氧化氢-尿素(1:1)(1.48g，15.8mmol)在无水乙腈(7.3mL)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌2h。在室温下，将所得溶液逐滴添加至中间体81(1.96g，4.50mmol)和碳酸氢钠(1.89g，22.5mmol)在无水乙腈(10mL)中的混合物中。然后将混合物加热至80℃并搅拌1h。将反应冷却至室温，并用饱和Na2SO3水溶液淬灭，用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-97％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(0.19g)。[M+H]+m/z 451.1/453.1
中间体83
(5R)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-(羟甲基)-5-甲基-3-硝基吡咯烷-1-甲酸苄酯
在室温下将甲醛(37％在水中，1.9mL，26.1mmol)添加至含中间体82(1.27g，2.90mmol)和三乙胺(0.48mL，3.48mmol)的THF(1.249mL)中。将溶液加热至70℃后保持6h。冷却后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(100mg)。[M+H]+m/z 481.9/482.9
中间体84
(5R)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-(羟甲基)-5-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将中间体83(0.24g，0.499mmol)和锌(326mg，4.99mmol)在乙酸(2.3mL)和乙醇(17mL)中的悬浮液在室温下搅拌2h。向反应中再添加锌(326mg，4.99mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(220mg)。[M+H]+m/z 453.1
中间体85
(3R)-1-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-甲基-7-氧代-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸苄酯
在0℃下向中间体84(220mg，0.487mmol)在THF(2.2mL)中的溶液中依次添加碳酸二钾(202mg，1.46mmol)和水(2.2mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙酰氯(54μL，0.682mmol)并搅拌1h。将混合物用水淬灭并用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状残余物中间体。将中间体溶解在DCM(5mL)和IPA(5mL)中并冷却至0℃。添加2-甲基丙-2-醇钾(219mg，1.95mmol)，并将反应在0℃下搅拌1h。混合物用水(10mL)淬灭。将混合物倒在饱和NaHCO3水溶液(5ml)上并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(140mg)。[M+NH4]+m/z＝510.2
中间体86
(3R)-3-甲基-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸苄酯
将中间体85(120mg，0.244mmol)，2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(78mg，0.488mmol)，1M磷酸三钾水溶液(0.73mL，0.733mmol)和THF(2.4mL)的混合物用N2(气体)脱气15分钟。添加XPhos Pd G3(21mg，0.0244mmol)，并且将反应混合物在氮气氛围下在70℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黑色油状物的标题化合物(90mg)。[M+H]+m/z 525.2
中间体87
(3R)-3-甲基-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
将中间体86(90mg，0.172mmol)溶解在乙醇(8.2mL)中，并且将大气抽真空并用氮气回填3次。添加钯/碳(10％)(20mg，0.172mmol)，并且将大气抽真空并用氢气回填3次。将反应搅拌2h，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤并真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(65mg)。[M+H]+m/z 391.2
(1S,3R,5S)-N-乙基-3-甲基-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺(53)
在室温下将异氰酸基乙烷(26μL，0.333mmol)添加至三乙胺(46μL，0.333mmol)和中间体87(65mg，0.166mmol)在无水DCM(1.3mL)中的溶液中。将反应搅拌1h，然后用2M NaOH水溶液淬灭并用DCM(3×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(25mL)洗涤，通过相分离器，并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相快速相柱色谱法(10-60％MeCN/水溶液)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.30(m,2H),7.25-7.17(m,1H),7.09-7.02(m,2H),6.84(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.35(s,1H),4.24-4.05(m,3H),4.04-3.93(m,1H),3.66(d,J＝11.8Hz,1H),3.51(s,1H),3.41(d,J＝11.8Hz,1H),3.13(dd,J＝13.4,4.8Hz,1H),3.04-2.85(m,2H),2.76(dd,J＝13.0,10.1Hz,1H),2.28(dd,J＝13.4,7.6Hz,1H),1.75(dd,J＝13.4,9.8Hz,1H),1.40(d,J＝6.1Hz,3H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法A)[M+H]+m/z 462.3,RT 3.31分钟
实施例54：(1S,3R,5S)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-甲基-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
在室温下，将中间体87(40mg，0.102mmol)添加至搅拌的2-羟基-2-甲基丙酸(14mg，0.133mmol)、HATU(58mg，0.154mmol)和DIPEA(36μL，0.205mmol)在无水DMF(0.7mL)中的溶液中，并将混合物搅拌24h。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC酸性早期洗脱方法直接纯化：Waters Sunfire C18柱(30mm×100mm，5μm；温度：室温)。注入体积为1500μL，流速为40mL/min。10％ B(A＝0.1％甲酸/水；B＝0.1％甲酸/乙腈)持续1.90min，然后经14.1min 10-95％ B的梯度并保持1.9min。然后在0.3min内应用95-10％ B的第二梯度并再保持0.9min。使用Gilson检测器在215nm处记录紫外光谱，得到呈米色固体状的标题化合物(7.8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.48(m,1H),7.23-7.07(m,4H),6.82(ddd,J＝11.2,5.6,2.3Hz,1H),6.00(s,1H),5.08(d,J＝8.7Hz,1H),4.17(s,1H),3.96(d,J＝17.0Hz,1H),3.86(d,J＝17.6Hz,1H),3.61(d,J＝11.7Hz,1H),3.33(d,J＝11.8Hz,1H),3.19(dd,J＝14.6,10.4Hz,1H),3.09(d,J＝14.3Hz,1H),2.26-2.18(m,1H),1.80-1.63(m,2H),1.57(s,3H),1.53(s,3H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 477.3,RT 3.29分钟。
实施例55：rel-(1R,6S)-N-乙基-8-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-11-氧杂-2,7-二氮杂螺[5.6]十二烷-2-甲酰胺
中间体88
叔丁基-rel-(2R,3S)-3-({[(1E/Z)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]氧基}甲基)-3-硝基-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯
在室温下，将丙2-炔酸甲酯(77μL，0.869mmol)添加至搅拌的中间体5(300mg，0.669mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(7.5mg，0.0669mmol)在DCM(2.7mL)中的溶液中并搅拌3天。将反应真空浓缩，并且粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(257mg)。[M+NH4]+m/z 550.4
中间体89
叔丁基-rel-(2R,3S)-3-[(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)甲基]-3-硝基-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯
将中间体88(257mg，0.483mmol)和钯(10％在碳上，50％湿)(5.0％，103mg，0.0483mmol)在乙酸乙酯(6mL)中的悬浮液在室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，得到呈无色胶状物的标题化合物(206mg)。[M+H]+m/z535.5
中间体90
叔丁基-rel-(2R,3S)-3-氨基-3-[(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)甲基]-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃下，将锌(462mg，7.07mmol)添加至搅拌的中间体89(189mg，0.354mmol)在乙醇(5mL)和乙酸(1.5mL)中的溶液中。将反应升温至室温并搅拌1h。将反应加热至回流后持续1h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)中和并用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到呈无色胶状物的标题化合物(179mg)。[M+H]+m/z 505.7
中间体91
3-{[rel-(2R,3S)-3-氨基-1-[(叔丁氧基)羰基]-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-3-基]甲氧基}丙酸
在室温下将2M氢氧化锂水溶液(1.0mL，2.00mmol)添加至搅拌的中间体90(149mg，0.295mmol)在THF(2mL)中的溶液中并搅拌1h。将反应混合物用水(10mL)、盐水(10mL)稀释并用乙醚(2×20mL)萃取。将水层用2M HCl水溶液酸化至pH 1并用EtOAc(2×30mL)再萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色玻璃状物的标题化合物(138mg)。[M-H]-m/z 489.5。
中间体92
叔丁基-rel-(1R,6S)-8-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-11-氧杂-2,7-二氮杂螺[5.6]十二烷-2-甲酸酯
在室温下，将T3P(50％在EtOAc中)(0.38mL，0.637mmol)的溶液添加至搅拌的中间体91(125mg，0.255mmol)和三乙胺(0.12mL，0.892mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的溶液中，并且搅拌混合物1h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭并用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色胶状物的标题化合物(132mg)。[M+Na]+m/z 495.4
中间体93
rel-(1R,6S)-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-11-氧杂-2,7-二氮杂螺[5.6]十二-8-酮
将中间体92(132mg，0.279mmol)在TFA(0.5mL)和DCM(1mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到呈无色胶状物的标题化合物(65mg)。[M+H]+m/z 373.4
rel-(1R,6S)-N-乙基-8-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-11-氧杂-2,7-二氮杂螺[5.6]十二烷-2-甲酰胺(55)
在室温下将异氰酸基乙烷(14μL，0.172mmol)的溶液添加至搅拌的中间体93(32mg，0.086mmol)和三乙胺(24μL，0.172mmol)在DCM(1mL)中的溶液中，并将混合物搅拌0.5h。将反应混合物用2M NaOH水溶液(2mL)淬灭，并且将反应混合物通过相分离器并用DCM(3×5mL)洗涤。合并的有机层在真空中，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(20.2mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32-7.27(m,2H),7.25-7.22(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.20(s,1H),4.56(t,J＝5.2Hz,1H),4.14(d,J＝12.8Hz,1H),4.08-3.97(m,2H),3.83(dd,J＝9.7,5.7Hz,1H),3.75(ddd,J＝12.2,10.3,1.5Hz,1H),3.68(dd,J＝9.7,5.0Hz,1H),3.64(p,J＝3.2Hz,1H),3.51(d,J＝12.8Hz,1H),3.27(qd,J＝7.2,1.1Hz,2H),2.97-2.82(m,2H),2.68(dd,J＝16.3,5.8Hz,1H),2.52(tt,J＝11.9,3.5Hz,1H),2.07-1.98(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.82-1.48(m,10H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。NH质子被遮蔽
LCMS(方法B):[M+H]+m/z 444.4,RT 2.95分钟。
实施例56：2,2-二氟乙基-rel-(6R,7R)-4-甲基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯
中间体94
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-(硝基甲基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯
在室温下，将1M氟化N,N,N-三丁基丁-1-铵在THF(1.9mL，1.94mmol)中的溶液逐滴添加至搅拌的中间体11(1.90g，3.87mmol)在硝基甲烷(20mL)中的溶液中，并将混合物搅拌4h。将反应混合物真空浓缩，然后用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.25g)。[M+H]+m/z 552.5
中间体95
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-(硝基甲基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯
在室温下，将锌(1.48g，22.7mmol)添加至搅拌的中间体94(1.25g，2.27mmol)在乙酸(7mL)和乙醇(25mL)中的溶液中，并将混合物搅拌16h。将反应混合物淬灭并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)中和，通过硅藻土过滤(用EtOAc洗涤)并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.03g)。[M+H]+m/z 522.4
中间体96
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-(氨基甲基)-3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯
在室温下，将溴乙酸乙酯(255μL，2.30mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的三乙胺(534μL，3.83mmol)和中间体95(1.00g，1.92mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中，并将混合物搅拌16h。将反应混合物用水(25mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷，然后0-20％甲醇/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1g)。[M+H]+m/z 608.4
中间体97
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}-3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃下，将4M氯化氢(4M在二噁烷中)(1.1mL，4.44mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的中间体96(900mg，1.48mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，并且搅拌混合物16h。将反应混合物升温至室温，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的粗物质(600mg)，所述粗物质不经进一步纯化即使用。[M+H]+m/z 504.5
中间体98
叔丁基-rel-(6R,7R)-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯
在室温下，将氢氧化锂(2M在水中)(1.5mL，3.0mmol)的溶液添加至搅拌的中间体97(600mg，1.49mmol)在THF(10mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1h。将反应混合物用水(25mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(48mg)。[M+H]+m/z458.4
中间体99
叔丁基-rel-(6R,7R)-4-甲基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯
在室温下，将甲醛(37％在水中)(37％，32μL，0.393mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的叔丁基中间体98(15mg，0.0328mmol)在DCM(0.6mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(28mg，0.131mmol)并将反应再搅拌一小时。将反应混合物用水(5mL)稀释并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(15mg)。[M+H]+m/z 472.5
2,2-二氟乙基-rel-(6R,7R)-4-甲基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯(56)
将中间体99(20mg，0.0424mmol)在无水DCM(0.25mL)和TFA(0.25mL)的混合物中在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用NaHCO3溶液(5mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。在0℃下将氯甲酸2,2-二氟乙酯(5.3μL，0.0509mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的粗物质和三乙胺(14μL，0.102mmol)在无水DCM(0.5mL)中的溶液中，并搅拌混合物30分钟。再添加氯甲酸2,2-二氟乙酯(5.3μL，0.0509mmol)并将反应再搅拌30分钟。将反应混合物用水(5mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％氨))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(8.6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.75(s,1H),7.27(dd,J＝8.0,7.0Hz,2H),7.22-7.12(m,3H),6.17(tdd,J＝54.8,7.4,3.8Hz,1H),4.81-4.73(m,1H),4.48-4.05(m,3H),3.95-3.84(m,1H),3.72(t,J＝10.3Hz,1H),3.59(s,1H),3.48(dd,J＝10.3,4.3Hz,1H),3.18(d,J＝16.3Hz,1H),2.97(d,J＝11.7Hz,1H),2.86(d,J＝11.4Hz,1H),2.58(dd,J＝16.3,3.5Hz,1H),2.50-2.44(m,1H),2.22(s,3H),2.02-1.77(m,4H),1.71-1.41(m,8H)。2种旋转异构体，并且峰在2.44-2.50处被DMSO峰遮蔽。
LCMS(方法B):[M+H]+m/z 480.1,RT 3.11分钟。
实施例57：2,2-二氟乙基-rel-(6R,7R)-3-甲基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯
中间体100
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-硝基-3-(2-氧代乙基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯
向含中间体50(1.00g，2.18mmol)的THF(25mL)和水(6.25mL)中添加水合二氧桥基(二氧代)锇钾(2:1:2)(40mg，0.109mmol)，并在室温下搅拌10分钟。添加过碘酸钠(1.40g，6.54mmol)，并将反应搅拌20小时。再添加过碘酸钠(1.40g，6.54mmol)，并将反应搅拌4小时。反应通过添加亚硫酸钠溶液(20mL)和水(50mL)进行淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-60％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(660mg)。[M+H-Boc]+m/z 361.3
中间体101
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-(2-羟乙基)-3-硝基-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃下将四氢硼酸钠(80mg，2.12mmol)添加至搅拌的中间体100(650mg，1.41mmol)在无水甲醇(15mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，然后用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(615mg)。[M+H-Boc]+m/z 363.3
中间体102
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-[2-(甲烷磺酰基氧基)乙基]-3-硝基-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃下，将甲烷磺酰氯(125μL，1.62mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的中间体101(600mg，1.30mmol)和三乙胺(226μL，1.62mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中，并将混合物搅拌3h。将反应混合物升温至室温，用水(25mL)淬灭并用DCM(3×25mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-50％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(560mg)。[M+Na]+m/z 563.3
中间体103
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-[2-(甲基氨基)乙基]-3-硝基-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯
在室温下，将甲胺(33％在EtOH中)(33％，5.0mL，40.2mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的叔丁基中间体102(550mg，1.02mmol)在THF(15mL)中的溶液中，并且将混合物在65℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质未经进一步纯化即使用，得到呈黄色油状物的标题化合物(430mg)。[M+H]+m/z 476.8
中间体104
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-氨基-3-[2-(甲基氨基)乙基]-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯
在室温下，将锌(591mg，9.04mmol)添加至搅拌的中间体103(430mg，0.904mmol)在乙酸(3mL)和乙醇(11mL)中的溶液中，并将混合物搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，通过硅藻土过滤(用EtOAc洗涤)并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质(135mg)不经进一步纯化即使用。[M+H]+m/z 446.3
中间体105
叔丁基-rel-(6R,7R)-3-甲基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯
在室温下，将CDI(18mg，0.112mmol)添加至搅拌的中间体104(100mg，0.224mmol)在无水DMF(2.5mL)中的溶液中，并将混合物搅拌30分钟。再添加二-1H-咪唑-1-基甲酮(18mg，0.112mmol)并将反应搅拌30分钟。将反应混合物用水(5mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％甲酸))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(41mg)。[M+H]+m/z 472.4
2,2-二氟乙基-rel-(6R,7R)-3-甲基-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯(57)
在室温下，将中间体105(40mg，0.0848mmol)在无水DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)的混合物中搅拌30分钟。将反应混合物用NaHCO3溶液(1mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。在0℃下将氯甲酸2,2-二氟乙酯(8.8μL，0.0848mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的粗物质和三乙胺(28μL，0.204mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液中并搅拌混合物30分钟。将反应混合物依序用甲醇(0.5mL)和水(5mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％甲酸))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.29-7.23(m,2H),7.22-7.18(m,2H),7.18-7.12(m,1H),6.17(tt,J＝54.7,3.4Hz,1H),5.88(s,1H),4.32(s,3H),3.90(d,J＝12.9Hz,1H),3.76(dd,J＝10.5,8.8Hz,1H),3.66(dd,J＝10.6,4.7Hz,1H),3.60(s,1H),3.33(td,J＝11.9,4.4Hz,1H),3.14(ddd,J＝12.5,5.7,3.3Hz,1H),2.95(d,J＝15.1Hz,1H),2.80(s,3H),2.59-2.52(m,1H),2.05(d,J＝14.4Hz,1H),2.01-1.83(m,3H),1.81-1.40(m,10H)。
LCMS(方法B):[M+H]+m/z 480.4,RT 3.64分钟。
实施例58：(1R,3R,5S)-2-环丁烷羰基-3-甲基-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
在室温下，将中间体78(69％，15mg，0.0289mmol)在无水DMF(0.1mL)中的溶液添加至搅拌的环丁烷甲酸(4.8μL，0.0499mmol)、HATU(24mg，0.0631mmol)和DIPEA(15μL，0.0859mmol)在无水DMF(0.3mL)中的溶液中，并且搅拌混合物18h。将反应混合物用水(2mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％甲酸))纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(1.8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.25-7.15(m,3H),6.51-6.11(m,1H),4.40-4.10(m,3H),4.06-3.94(m,1H),3.92-3.76(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.49-3.35(m,1H),3.33-3.11(m,1H),2.65-2.25(m,3H),2.26-2.14(m,2H),2.11-2.03(m,2H),2.01-1.86(m,2H),1.80-1.66(m,6H),1.65-1.53(m,2H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS(方法B):[M+H]+m/z 441.4,RT 3.58分钟。
实施例59：(1R,3R,5S)-3-甲基-2-[(1s,3s)-3-氟环丁烷羰基]-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
在室温下，将中间体78(20mg，0.0558mmol)在无水DMF(0.1mL)中的溶液添加至搅拌的3-氟环丁烷甲酸(9.0mg，0.0762mmol)、HATU(32mg，0.0842mmol)和DIPEA(20μL，0.115mmol)在无水DMF(0.4mL)中的溶液中，并且搅拌混合物18h。将反应混合物用水(2mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％NH3))纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(5.1mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.25-7.16(m,3H),6.40(s,0.5H),6.12(s,0.5H),4.93(ddd,J＝55.5,15.3,8.3Hz,1H),4.36(s,0.5H),4.28-4.08(m,2H),4.02(d,J＝3.1Hz,1H),3.92-3.79(m,1H),3.67(dd,J＝8.4,4.1Hz,2.5H),3.59(d,J＝11.7Hz,1H),3.43(dd,J＝22.9,11.8Hz,1H),2.80-2.34(m,6H),2.19(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.10-2.01(m,2H),1.94(dd,J＝13.0,9.5Hz,1H),1.83-1.60(m,6H),1.43(dd,J＝6.1,1.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 459.5,RT 3.65分钟。
实施例60：(1R,3R,5S)-2-{双环[1.1.1]戊烷-1-羰基}-3-甲基-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
实施例60
在室温下，将中间体78(20mg，0.0558mmol)在无水DMF(0.1mL)中的溶液添加至搅拌的双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(8.1mg，0.0725mmol)、HATU(32mg，0.0837mmol)和DIPEA(19μL，0.112mmol)在无水DMF(0.4mL)中的溶液中，并且搅拌混合物18h。将反应混合物用水(2mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.28(m,2H),7.24-7.16(m,3H),6.25(s,1H),4.37(s,1H),4.26(d,J＝16.7Hz,1H),4.21-4.10(m,1H),4.05-3.87(m,1H),3.75(dd,J＝10.1,2.6Hz,1H),3.72-3.64(m,2H),3.60(d,J＝11.6Hz,1H),3.43(d,J＝11.6Hz,1H),2.63-2.52(m,1H),2.50(s,1H),2.26-2.03(m,9H),1.92(dd,J＝12.9,9.3Hz,1H),1.84-1.69(m,4H),1.61(s,2H),1.52-1.36(m,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 453.4,RT 3.62分钟。
实施例61：(1R,3R,5S)-3-甲基-7-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯
在0℃下，将氯甲酸2,2-二氟乙酯(8.6μL，0.0837mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的中间体78(20mg，0.0558mmol)和三乙胺(19μL，0.134mmol)在无水DCM(0.5mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1h。将反应混合物用甲醇(1mL)淬灭并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.25-7.16(m,3H),6.29(d,J＝26.4Hz,1H),5.96(t,J＝54.7Hz,1H),4.47-4.31(m,1H),4.31-4.02(m,4H),3.87-3.74(m,2H),3.74-3.67(m,2H),3.63(d,J＝10.4Hz,1H),3.49(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),2.67-2.49(m,1H),2.40-2.15(m,1H),2.11-1.95(m,3H),1.84-1.68(m,4H),1.68-1.59(m,2H),1.43(dd,J＝11.4,5.9Hz,3H)。
LCMS(方法B):[M+H]+m/z 467.3,RT 3.69分钟。
实施例62：(1R,3R,5S)-3-甲基-7-氧代-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺
在室温下，将中间体78(40mg，0.112mmol)在无水DCM(1.4mL)中的溶液逐滴添加至搅拌的碳酰二氯(20％，0.12mL，0.223mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(62μL，0.357mmol)在N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(62μL，0.357mmol)中的溶液中，并将混合物搅拌3h。在室温下，向反应混合物中逐滴添加2,2,2-三氟乙胺(24mg，0.245mmol)的溶液并将反应搅拌18h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭并用N2(气体)(20％ NaOH水溶液作为洗涤器)吹扫30分钟。将反应混合物用DCM(3×3mL)萃取，合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％NH3))纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.26(m,2H),7.19(dd,J＝7.3,4.2Hz,3H),6.23(s,1H),5.91(s,1H),4.27(d,J＝16.9Hz,1H),4.19-4.10(m,2H),4.10-4.02(m,1H),3.96(dt,J＝9.8,7.0Hz,1H),3.79-3.69(m,3H),3.63(ddd,J＝14.9,9.0,5.8Hz,1H),3.49-3.41(m,2H),2.61-2.51(m,1H),2.28(dd,J＝13.1,7.4Hz,1H),2.09-2.00(m,2H),1.82-1.58(m,7H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS(方法B):[M+H]+m/z 484.4,RT 3.36分钟。
实施例63：(1R,3R,5S)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
将中间体78(20mg，0.0558mmol)、2-氟-3-甲氧基吡啶(8μL，0.0725mmol)、碳酸铯(36mg，0.112mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液在140℃下加热3天。将反应混合物冷却至室温，用水(1mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％NH3))纯化，接着通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％甲酸))纯化，得到不纯的标题产物(5mg，50％)。此物质通过制备型HPLC标准方法柱纯化：XBridgeTM Prep.C18 10um OBDTM，30×100mm，流动相：经10分钟5-95％乙腈(0.2％氢氧化铵)/水(0.2％氢氧化铵)，流速：40mL/min，紫外光：215和254nm，得到呈无色油状物的标题化合物(0.5mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04-7.88(m,1H),7.26-7.21(m,3H),7.17-7.08(m,3H),7.04-6.97(m,1H),6.41-6.27(m,1H),4.72(s,1H),4.24-4.13(m,1H),4.08(dd,J＝16.7,4.6Hz,1H),3.98-3.90(m,1H),3.87-3.81(m,4H),3.65(d,J＝2.7Hz,1H),3.59-3.49(m,1H),3.42-3.34(m,1H),2.52(dt,J＝15.4,8.7Hz,1H),2.34-2.25(m,1H),2.22-2.13(m,1H),2.07-1.96(m,2H),1.76-1.70(m,3H),1.69-1.62(m,3H),1.27(d,J＝3.6Hz,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 466.4,RT 4.30分钟。
实施例64：(1R,3R,5S)-3-甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
在室温下，将5-氯-1-甲基-四唑(21mg，0.181mmol)添加至搅拌的中间体78(50mg，0.139mmol)和三乙胺(58μL，0.418mmol)在DMF(1.4mL)中的溶液中，并且将搅拌的混合物在140℃下加热48小时。将反应混合物冷却至室温，用水(1mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到化合物的混合物，通过酸性制备型HPLC(Waters CSHC18柱(19mm×100mm，5μm；温度：室温)纯化所述混合物。注入体积为1500μL，流速为20mL/min。5％ B(A＝0.2％甲酸/水；B＝乙腈)持续2.0min，然后经18.0min 5-95％ B的梯度并保持2.0min。然后经0.2min应用95-10％ B的第二个梯度并保持0.9min。使用Gilson检测器在215nm处记录紫外光谱，得到呈白色粉末状的标题化合物(4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.27(m,2H),7.23-7.15(m,3H),6.65(s,1H),4.31-4.12(m,2H),4.15-4.08(m,1H),4.04-3.97(m,4H),3.90(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),3.80-3.67(m,3H),3.56(d,J＝11.9Hz,1H),2.57(p,J＝7.7Hz,1H),2.37(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.13-1.98(m,3H),1.78-1.55(m,6H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS(方法B):[M+H]+m/z 441.3,RT 3.05分钟。
实施例65：2,2-二氟乙基-rel-(6R,7R)-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯
中间体106
叔丁基-rel-(2R,3R)-3-氨基-3-(2-羟乙基)-2-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃下将锌(1.84g，28.1mmol)添加至搅拌的中间体101(650mg，1.41mmol)在乙醇(19.5mL)和乙酸(5mL)中的溶液中，并且在升温至室温的同时将混合物搅拌2h。将反应通过硅藻土垫过滤，用甲醇(2×10mL)洗涤并真空浓缩。将反应用NaHCO3溶液中和并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色胶状物的标题化合物(605mg)。[M+H]+m/z 433.5
中间体107
叔丁基-rel-(6R,7R)-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯
在0℃下，将N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.36mL，2.08mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的双(三氯甲基)碳酸酯(535mg，1.80mmol)和中间体106(600mg，1.39mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中，并且搅拌混合物30分钟。将反应混合物升温至室温并用N2流通过5NNaOH溶液吹扫30分钟(以淬灭任何过量的光气)。然后将反应用水(20mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(524mg)。[M+H]+m/z 459.5
中间体108
rel-(6R,7R)-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮
将中间体107(100mg，0.218mmol)溶解在DCM(0.5mL)中，然后逐滴添加TFA(0.5mL)溶液并将混合物在室温下搅拌1h。将反应蒸发至干燥，得到呈无色粘性固体的标题化合物(80mg)。[M+H]+m/z359.3
实施例65
2,2-二氟乙基-rel-(6R,7R)-2-氧代-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯
在0℃下，将氯甲酸2,2-二氟乙酯(8.6μL，0.0837mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的中间体108(20mg，0.0558mmol)和三乙胺(19μL，0.134mmol)在无水DCM(0.5mL)中的溶液中，并且将混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用甲醇(1mL)淬灭并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,2H),7.23-7.15(m,3H),5.93(tt,J＝55.1,3.8Hz,1H),5.55-5.42(s,1H),4.49-3.96(m,6H),3.91-3.74(m,2H),3.68-3.61(m,1H),3.30-3.04(m,1H),2.63-2.46(m,1H),2.26-1.93(m,4H),1.77-1.65(m,7H),1.60-1.47(m,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 467.4,RT 3.60分钟。
实施例66：(6R,7R)-8-[(顺)-3-氟环丁烷羰基]-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮和
实施例67：(6S,7S)-8-[(顺)-3-氟环丁烷羰基]-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮
在室温下，将中间体108(45mg，0.126mmol)在无水DMF(0.23mL)中的溶液添加至搅拌的3-氟环丁烷甲酸(20mg，0.169mmol)、HATU(72mg，0.189mmol)和DIPEA(65μL，0.372mmol)在无水DMF(0.9mL)中的溶液中，并且搅拌混合物18h。将反应混合物用水(2mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物(47mg)。通过碱性制备型HPLC(Waters XSelect CSH柱(30mm×100mm，3μm；温度：室温)对其进行纯化。注入体积为1000μL，流速为40mL/min。[A1：水+0.1％ NH3OH]；[B1：MeCN+0.1％ NH3OH]。梯度：在1.5min内从3％ B1至99.9％ B1(流速：1.00mL/min))，然后使用Waters 600进行手性制备纯化，用65/35％体积/体积正己烷/乙醇，Chiralpak AS-H(25×2.0cm)，5μm，流速17mL/分钟洗脱，得到标题化合物(峰1，14.1mg，100％ee；峰2，14.3mg，100％ee)。分离的化合物66和67各自的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
实施例66：峰1(在哌啶处指派为6R,7R)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.24-7.15(m,3H),5.31(br s,1H),5.15-4.73(m,2H),4.46-4.23(m,2H),3.96-3.70(m,2H),3.69-3.38(m,3H),2.86-2.67(m,1H),2.65-2.40(m,5H),2.38-2.22(m,1H),2.12-1.92(m,3H),1.88-1.46(m,10H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 459.4,RT 1.07分钟。
手性分析(Chiralcelpak AS-H,25×0.46cm,5μm,40:60正己烷:乙醇):RT 8.5分钟。
实施例67：峰2(在哌啶处指派为6S,7S):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.24-7.15(m,3H),5.31(br s,1H),5.15-4.73(m,2H),4.46-4.23(m,2H),3.96-3.70(m,2H),3.69-3.38(m,3H),2.86-2.67(m,1H),2.65-2.40(m,5H),2.38-2.22(m,1H),2.12-1.92(m,3H),1.88-1.46(m,10H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 459.4,RT 1.07分钟。
手性分析(Chiralcelpak AS-H,25×0.46cm,5μm,40:60正己烷:乙醇):RT 13.9分钟。
实施例68：rel-(6R,7R)-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮
rel-(6R,7R)-7-({[(顺)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。
在室温下，将三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(24μL，0.167mmol)的溶液添加至搅拌的中间体108(41mg，0.110mmol)和DIPEA(45μL，0.258mmol)在无水THF(1mL)中的溶液中，并且搅拌混合物60h。将反应混合物用水(2mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(13mg)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 441.5,RT 4.30分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,2H),7.23-7.16(m,3H),5.61(s,1H),4.38-4.27(m,2H),3.82(dd,J＝10.3,6.9Hz,1H),3.72(dd,J＝10.3,3.4Hz,1H),3.62(s,1H),3.43(dq,J＝19.2,9.4Hz,1H),3.30(dq,J＝18.1,9.1Hz,1H),3.05-2.92(m,2H),2.76-2.66(m,1H),2.60-2.47(m,2H),2.03(d,J＝14.3Hz,2H),1.87-1.64(m,8H),1.62-1.52(m,3H)。
实施例69：rel-(1S,5S)-(4R)-N-乙基-4-甲基-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺；和
实施例70：rel-(1S,5S)-(4S)-N-乙基-4-甲基-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺
中间体109
5-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-甲基-4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
在-78℃下，将0.6M 1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮杂-2-化钠(14mL，8.11mmol)的溶液添加至搅拌的3-甲基-4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(2.00g，7.37mmol)在无水THF(28mL)中的溶液中，并且搅拌混合物15min。添加含1-溴-3-(溴甲基)-2-氟-苯(2.17g，8.11mmol)的无水THF(9mL)，使反应混合物升温至室温并搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-10％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(非对映体比率为2:1)(1.8g)。[M-Boc+H]+m/z 358.0和360.0
中间体110
2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-4-甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将中间体109(99％，2.89g，6.24mmol)在3M氯化氢(42mL，0.125mol)中的悬浮液加热至105℃后保持6h。将反应用饱和Na2CO3水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×50ml)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色液体状的粗物质。将粗物质溶解在DCM(25mL)和甲醇(25mL)中，并且添加三乙胺(2.6mL，18.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.04g，9.34mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后浓缩。添加0.5M NaOH(50ml)，并且将混合物用DCM(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(0-40％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.13g)。(M-tBu+H)+m/z330.3和332.3
中间体111
叔丁基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-(羟基亚氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯
将三乙胺(2.1mL，15.2mmol)、盐酸羟胺(1:1)(1.06g，15.3mmol)和中间体110(99％，1.98g，5.07mmol)在乙醇(10.3mL)中的溶液加热至90℃后保持1h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×75mL)萃取。有机萃取物经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(2g)。[M-叔丁基+H]+m/z 345.0和347.0
中间体112
2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-4-甲基-3-硝基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，将三氟乙酸酐(1.8mL，13.0mmol)在乙腈(9.45mL)中的溶液添加至搅拌的过氧化氢-尿素(1:1)(1.70g，18.1mmol)在乙腈(9.45mL)中的溶液中，并且将混合物在0℃下搅拌2h。将所得溶液在80℃下逐滴添加至中间体111(2.10g，5.18mmol)和碳酸氢钠(2.18g，25.9mmol)在乙腈(9.45mL)中的混合物中持续1h。将反应混合物冷却至室温，用饱和Na2SO3水溶液(10mL)淬灭并搅拌10min，然后用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1.24g)。[M-叔丁基+H]+m/z 361.2和363.1
中间体113
叔丁基-rel-(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-(羟甲基)-4-甲基-3-硝基吡咯烷-1-甲酸酯
在室温下，将甲醛(在水中)(37％，1.8mL，24.2mmol)添加至中间体112(90％，1.24g，2.67mmol)和三乙胺(0.45mL，3.22mmol)在THF(13.551mL)中的溶液中。将溶液加热至70℃后保持18h。冷却后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，并且进行硅胶柱色谱法(0-90％ EtOAc/庚烷)，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.03g)。[M-tBu+H]+m/z 393.1和391.1
中间体114
叔丁基-rel-(2S,3S)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯
将中间体113(100％，1.03g，2.30mmol)和锌(1.50g，22.9mmol)在乙酸(11mL)和乙醇(79mL)中的悬浮液在室温下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。将滤液用NaHCO3中和，用DCM(3×25mL)萃取，有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(850mg)。[M+H]+m/z＝417.2和419.2
中间体115
叔丁基-rel-(1S,5S)-1-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-4-甲基-7-氧代-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯
在0℃下，向中间体114(77％，425mg，0.784mmol)在THF(3.3mL)中的溶液中依次添加碳酸二钾(325mg，2.35mmol)和水(3.3mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙酰氯(0.087mL，1.10mmol)。将反应在0℃下搅拌1h。将混合物用水淬灭并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状残余物。将粗物质溶解在DCM(7mL)和IPA(11mL)中，冷却至0℃。添加2-甲基丙-2-醇钾(351mg，3.13mmol)并将反应在0℃下搅拌1h。反应通过添加水(2mL)淬灭。将混合物倒在饱和NaHCO3水溶液(10ml)上。用DCM(3×15mL)萃取后，将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(274mg)。[M-H]-m/z 455.3和457.3
中间体116
叔丁基-rel-(1S,5S)-4-甲基-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯
将中间体115(95％，260mg，0.541mmol)、2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(259mg，1.08mmol)、1M磷酸三钾(1M于H2O中)(1.6mL，1.62mmol)和THF(5.3mL)的混合物脱气15分钟(N2吹扫)。添加XPhos Pd G3(46mg，0.0548mmol)，并且将反应混合物在氮气氛围下在70℃下搅拌1h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取混合物。将有机层通过相分离器并在减压下浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(172mg)。[M-H]-m/z 489.4
中间体117
rel-(1S,5S)-4-甲基-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
在室温下，将叔丁基中间体116(97％，177mg，0.350mmol)在TFA(0.4mL)和无水DCM(0.4mL)的混合物中搅拌30分钟。将反应混合物用NaHCO3溶液(5mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(129mg)。[M+H]+m/z 391.3
rel-(1S,5S)-(4R)-N-乙基-4-甲基-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺(69)；和
rel-(1S,5S)-(4S)-N-乙基-4-甲基-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺(70)
在室温下，将异氰酸基乙烷(23μL，0.287mmol)添加至三乙胺(40μL，0.288mmol)和中间体117(56mg，0.144mmol)在无水DCM(1.1mL)中的溶液中。将反应搅拌1h，然后用2MNaOH淬灭并用DCM(3×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(25mL)洗涤，通过相分离器，并真空浓缩。粗物质通过使用碱性制备型HPLC(Waters Sunfire C18柱(30mm×100mm，5μm；温度：室温)纯化，得到标题化合物实施例69(14mg)和实施例70(17mg)
实施例69：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(t,J＝6.3Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.63(s,1H),4.27(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),4.14(t,J＝5.3Hz,1H),4.07(d,J＝16.7Hz,1H),3.86-3.71(m,2H),3.52(d,J＝11.9Hz,1H),3.41-3.32(m,2H),3.23(ddd,J＝12.9,7.3,5.7Hz,2H),3.08(dd,J＝10.4,8.7Hz,1H),3.00(dd,J＝14.0,8.8Hz,1H),2.23(q,J＝7.9Hz,1H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法A)(ESI+)(M+H)+:462.3,rt＝3.09。
LCMS(方法A):[M-H]-m/z 462.3,RT 3.09分钟。
实施例70：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝6.3Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.30(s,1H),4.45(t,J＝6.9Hz,1H),4.06-3.88(m,3H),3.66-3.51(m,3H),3.23-3.11(m,2H),3.05(t,J＝10.2Hz,1H),3.00(d,J＝6.7Hz,2H),2.49-2.37(m,1H),1.12(d,J＝7.0Hz,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法A)(ESI+)(M+H)+:462.3,rt＝3.00。
LCMS(方法A):[M-H]-m/z 462.3,RT 3.0分钟。
实施例71：rel-(1S,5S)-2-[(1s,3s)-3-氟环丁烷羰基]-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
中间体118
2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯
在室温下，将吡咯烷(4.8mL，57.6mmol)添加至搅拌的3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯(8.42g，38.4mmol)在甲苯(118mL)中的溶液中，并将混合物在140℃(外部温度)下使用迪恩-斯塔克分水器加热1.5h。将反应混合物冷却至室温，蒸发至干燥，得到粗物质。将其溶解在无水乙腈(67mL)中，并在室温下用含1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯(12.34g，46.1mmol)的乙腈(34mL)处理，并将混合物在80℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，得到粗物质。将其溶解在水(50mL)中并用1M HCl酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-40％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡黄色粘稠油状物的标题化合物(6.74g)。[M+H]+m/z 406.1和408.1
中间体119
苄基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-(羟基亚氨基)吡咯烷-1-甲酸酯
将三乙胺(5.1mL，36.3mmol)、盐酸羟胺(1:1)(2.52g，36.3mmol)和中间体118(73％，6.74g，12.1mmol)在乙醇(24.5mL)中的溶液加热至90℃后保持1h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×75mL)萃取。有机萃取物经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗物质通过柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(6.60g)。[M+H]+m/z＝421.1/423.1
中间体120
2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-硝基吡咯烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，将在三氟乙酸酐(3.9mL，27.8mmol)在乙腈(20mL)中的溶液添加至搅拌的过氧化氢-尿素(1:1)(3.66g，38.9mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中，并且将混合物在0℃下搅拌2h。将所得溶液在80℃下逐滴添加至中间体119(71％，6.60g，11.1mmol)和碳酸氢钠(4.67g，55.6mmol)在乙腈(20mL)中的混合物中持续1h。将反应混合物冷却至室温，用饱和Na2SO3水溶液(10mL)淬灭并搅拌10min，然后用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(5.20g)。[M+H]+m/z 437.2/440.2
中间体121
苄基-rel-(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-(羟甲基)-3-硝基吡咯烷-1-甲酸酯
在室温下，将甲醛(在水中)(37％，6.2mL，83.8mmol)添加至含中间体120(78％，5.20g，9.28mmol)和三乙胺(1.6mL，11.2mmol)的THF(47mL)中。将所述溶液加热至70℃后保持18h。冷却后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(4.67g)。[M+H]+m/z 467.1和469.1
中间体122
rel-(2S,3S)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将苯甲基中间体121(78％，4.67g，7.80mmol)和锌(5.10g，78.0mmol)在乙酸(36mL)和乙醇(269mL)中的悬浮液在室温下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。将滤液用NaHCO3中和，用DCM(3×75mL)萃取，将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(4.30g)。[M+H]+m/z 437.2和439.2中间体123
rel-(1S,5S)-1-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-7-氧代-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸苄酯
在0℃下，向中间体122(0.87g，1.99mmol)在THF(8.5mL)中的溶液中依次添加碳酸二钾(825mg，5.97mmol)和水(8.5mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙酰氯(0.22mL，2.78mmol)。将反应在0℃下搅拌1h。将混合物用水淬灭并用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状残余物。将中间体溶解在DCM(18mL)和IPA(28mL)中，冷却至0℃。添加2-甲基丙-2-醇钾(893mg，7.96mmol)并将反应在0℃下搅拌1h。反应通过添加水(20mL)进行淬灭。将混合物倒在饱和NaHCO3水溶液(30ml)上。用DCM(3×25mL)萃取后，将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(430mg)。[M+H]+m/z 475.2和477.2
中间体124
苄基-rel-(1S,5S)-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯
将中间体123(250mg，0.524mmol)、2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(251mg，1.05mmol)，1M磷酸三钾水溶液(1.6mL，1.57mmol)和THF(5.1mL)的混合物脱气15分钟(N2吹扫)。添加XPhos Pd G3(45mg，0.0531mmol)，并且将反应混合物在氮气氛围下在70℃下搅拌1h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取混合物。将有机层通过相分离器并在减压下浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(180mg)。[M+H]+m/z 511.3
中间体125
rel-(1S,5S)-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
将中间体124(240mg，0.465mmol)溶解在乙醇(22mL)中，并且将大气抽真空并用氮气回填3次。添加钯/碳(10％)(5.0％，99mg，0.0465mmol)，将大气抽真空并用氢气回填3次。将反应搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，并真空浓缩，得到呈橙色固体状的标题化合物(163mg)。[M+H]+m/z 377.2
rel-(1S,5S)-2-[(1s,3s)-3-氟环丁烷羰基]-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮(71)：
在室温下，将中间体125(48mg，0.128mmol)在无水DMF(0.23mL)中的溶液添加至搅拌的3-氟环丁烷甲酸(20mg，0.172mmol)、HATU(73mg，0.193mmol)和DIPEA(66μL，0.379mmol)在无水DMF(0.9162mL)中的溶液中，并将混合物搅拌2h。过滤反应混合物。将粗物质通过制备型HPLC标准方法柱纯化：XBridgeTM Prep.C18 10um OBDTM，30×100mm，流动相：经10分钟30-95％乙腈(0.2％氢氧化铵)/水(0.2％氢氧化铵)，流速：40mL/min，紫外光：215和254nm，得到呈白色固体状的标题化合物(9.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.29(m,1H),7.25-7.15(m,2H),7.13-6.99(m,2H),6.89-6.77(m,1H),6.57(s,1H),5.07-4.25(m,2H),4.24-4.07(m,1H),4.06-3.87(m,1H),3.80-3.28(m,4H),3.15-2.66(m,2H),2.63-2.15(m,4H),2.14-1.98(m,2H),1.97-1.70(m,1H)。
LCMS(方法B):[M+H]+m/z 477.2,RT 3.07分钟。
实施例72：(1S,5S)-2-[(顺)-3-氟环丁烷羰基]-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮(实施例72)和
实施例73：(1R,5R)-2-[(顺)-3-氟环丁烷羰基]-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮(实施例73)
实施例72和73
实施例71(6mg)使用Waters 600进行手性制备纯化，用75/25％体积/体积正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)、Chiralpak IC(25×2.0cm)、5μm、流速17mL/分钟洗脱，得到标题化合物(峰1，2.2mg，100％ee；和峰2，2.7mg，99.1％ee)。化合物72和73的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
实施例72：峰1(在吡咯烷处指派为1S,5S)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45-7.16(m,3H),7.23-7.10(m,2H),7.04-6.91(m,1H),4.96-4.49(m,1H),4.81-4.32(m,1H),4.24-3.86(m,2H),3.77-3.40(m,4H),3.09-2.82(m,2H),2.75-1.82(m,1H),2.56-1.50(m,6H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 477.3,RT 0.98分钟。
手性分析(Chiralpak IC,25×0.46cm,5μm,75:25正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)):RT 10.0分钟。
实施例73：峰2(在吡咯烷处指派为1R,5R):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45-7.16(m,3H),7.23-7.10(m,2H),7.04-6.91(m,1H),4.96-4.49(m,1H),4.81-4.32(m,1H),4.24-3.86(m,2H),3.77-3.40(m,4H),3.09-2.82(m,2H),2.75-1.82(m,1H),2.56-1.50(m,6H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 477.3,RT 0.98分钟。
手性分析(Chiralpak IC,25×0.46cm,5μm,75:25正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)):RT 12.1分钟。
实施例74：(1S,5S)-8-氟-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯和
实施例75：(1R,5R)-8-氟-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯
中间体126
苄基-rel-(1S,5S)-1-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-8-氟-7-氧代-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯
在0℃下，将2-氯-2-氟-乙酰氯(125mg，0.956mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加至搅拌的中间体122(200mg，0.478mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(250μL，1.44mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，并且搅拌混合物0.5h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。将残余物溶解在无水THF(21mL)中并在0℃下缓慢添加至含氢化钠(60％，0.16g，4.00mmol)的无水THF(11.5mL)中，将混合物在此温度下搅拌30min，然后50℃下加热5h，并且然后在室温下加热16小时。粗物质通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(150mg)。[M+H]+m/z 495.2和497.2
中间体127
苄基-rel-(1S,5S)-8-氟-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯
中间体126(46％，150mg，0.139mmol)、2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(66mg，0.275mmol)、1M磷酸三钾(1M在H2O中)(0.42mL，0.420mmol)和THF(1.35mL)的混合物脱气15分钟(N2吹扫)。添加XPhos Pd G3(5.9mg，6.96μmol)，并且将反应混合物在氮气氛围下在50℃下搅拌1h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(5mL)中，并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取混合物。有机层通过相分离器并在减压下浓缩。粗物质通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(148mg)。[M+H]+m/z529.4
中间体128
rel-(1S,5S)-8-氟-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
将中间体127(49％，148mg，0.137mmol)溶解在乙醇(6.5mL)中，并且将大气抽真空并用氮气回填3次。添加钯/碳(10％)(5.0％，29mg，0.0137mmol)，并且将大气抽真空并用氢气回填3次。将反应搅拌3小时，然后通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(80mg)。[M+H]+m/z 395.2
(1S,5S)-8-氟-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯(74)和
(1R,5R)-8-氟-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯(75)
在0℃下，将氯甲酸2,2-二氟乙酯(16μL，0.155mmol)在无水DCM(0.45mL)中的溶液逐滴添加至搅拌的中间体128(50％，80mg，0.101mmol)和三乙胺(34μL，0.244mmol)在无水DCM(0.45mL)中的溶液中，并且将混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用甲醇(1mL)淬灭并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的产物混合物(16mg)。[M-H]-m/z 501.3。后者使用Waters 600进行手性制备纯化，用75/25％体积/体积正己烷/乙醇、Chiralcel OD-H(25×2.0cm)、5μm、流速17mL/分钟洗脱，得到标题化合物(分别为峰1+2、3.7mg、28.2％ee+71.8％ee；和峰3+4、3.5mg、28.7％ee+70.6％ee)。每个峰中化合物74和75的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示。
实施例74：峰1+2(在吡咯烷处指派为1S,5S，在吗啉酮处指派为外消旋)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,1H),7.20(q,J＝7.6Hz,2H),7.07(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝9.7Hz,1H),6.23(d,J＝34.9Hz,1H),5.95-5.06(m,2H),4.55(d,J＝28.3Hz,1H),4.37-4.03(m,2H),3.97(s,1H),3.70(t,J＝13.7Hz,1H),3.49(d,J＝45.0Hz,2H),3.13-2.77(m,2H),2.49-1.94(m,2H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 503.2,RT 1.09-1.10分钟。
手性分析(Chiralcel OD-H,25×0.46cm,5μm,75:25正己烷:乙醇):RT峰1 6.9分钟,峰2 7.7分钟。
实施例75：峰3+4(在吡咯烷处指派为1R,5R，在吗啉酮处指派为外消旋)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,1H),7.19(q,J＝7.5Hz,2H),7.14-7.03(m,2H),6.83(d,J＝9.5Hz,1H),6.34(t,J＝36.0Hz,1H),6.06-5.08(m,2H),4.55(d,J＝29.1Hz,1H),4.35-4.03(m,2H),3.98(d,J＝12.6Hz,1H),3.69(t,J＝13.8Hz,1H),3.62-3.33(m,2H),3.14-2.78(m,2H),2.48-1.96(m,2H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 503.2,RT 1.09-1.10分钟。
手性分析(Chiralcel OD-H,25×0.46cm,5μm,75:25正己烷:乙醇):RT峰3 10.7分钟,峰4 12.1分钟。
实施例76：rel-(6S,7R)-N-乙基-7-({[1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-2-氧代-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺
中间体129
1-叔丁基-4-乙基-2-[({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)甲基]-3-氧代哌啶-1,4-二甲酸酯
在氮气下，向配备有搅拌棒、橡胶隔垫并经由针管连接至真空/氮气进气道的500mL RBF中装入二异丙胺(23.74mL，169.4mmol)在无水THF(70mL)中的溶液。将混合物冷却至-5℃，并逐滴添加2.5M nBuLi在己烷(67.76mL，169.4mmol)中的溶液，同时保持内部温度低于0℃。在此温度下经20分钟搅拌混合物。在单独的配备有搅拌棒、橡胶隔垫、真空/氮气活栓和温度计的三颈1L RBF中装入1-N-boc-3-氧代-哌啶-4-甲酸乙酯(20.89g，77mmol)和1,3-二甲基-1,3-二氮杂环己-2-酮(37.1mL，308mmol)在无水THF(160mL)中的溶液。用丙酮/干冰浴将混合物冷却至低于-65℃，并经20分钟将先前制备的LDA溶液逐滴添加至底物混合物中，同时保持内部温度低于-65℃。添加后，经30分钟将混合物在相同温度下搅拌。在单独的配备有搅拌棒、橡胶隔垫并经由针管连接至真空/氮气进气道的25mL RBB中装入4-(氯甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(24.03g，84.7mmol)在无水THF(70mL)中的溶液。将此溶液在0℃下预冷，然后逐滴添加至锂化哌啶酮底物混合物中，同时保持内部温度低于-65℃。经1h在此温度下搅拌混合物。使混合物缓慢升温至0℃，然后用饱和NH4Cl水溶液(250mL)和水(150mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc(200mL)萃取，然后分离有机相并用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-26％EtOAc/cHex)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(32g)。[M+H]+m/z 419.4
中间体130
2-[({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)甲基]-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
将中间体129(3.85g，7.42mmol)和氯化钠(1.25g，21.3mmol)在DMSO(30mL)和水(3.5mL)中的悬浮液加热至120℃(外部温度)后保持6h。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙醚(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(400mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过柱色谱法(0-80％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.75g)。[M+H]+m/z 447.4
中间体131
2-[({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)甲基]-3-(羟基亚氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将三乙胺(2.1mL，14.8mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的盐酸羟胺(1:1)(1.03g，14.8mmol)和中间体130(2.20g，4.93mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中，并且将混合物在80℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.88g)。[M+H]+m/z 462.5
中间体132
2-[({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)甲基]-3-硝基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，将三氟乙酸酐(1.4mL，9.75mmol)溶液添加至搅拌的过氧化氢-尿素(1:1)(1.28g，13.6mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中，并将混合物在0℃下搅拌2h。将所得溶液在80℃下逐滴添加至中间体131(1.80g，3.90mmol)和碳酸氢钠(1.64g，19.5mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中，并将混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，用饱和Na2SO3水溶液(10mL)淬灭并搅拌10min，然后用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.4g)。[M+H]+m/z 478.3
中间体133
rel-(2R,3S)-2-[({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)甲基]-3-(羟甲基)-3-硝基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将甲醛(在水中)(37％，1.1mL，14.7mmol)的溶液添加至搅拌的中间体132(1.40g，2.93mmol)和三乙胺(0.41mL，2.93mmol)在THF(15mL)中的溶液中，并将混合物在70℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，用水(40mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-60％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.03g)。[M+Na]+m/z 530.3
中间体134
叔丁基-rel-(2R,3S)-3-氨基-2-[({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)甲基]-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸酯
在室温下，将锌(1.29g，19.7mmol)添加至搅拌的中间体133(1.00g，1.97mmol)在乙酸(2.5mL)和乙醇(10mL)中的溶液中，并将混合物搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，通过硅藻土过滤(用EtOAc洗涤)并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质(700mg)未经进一步纯化即使用，呈无色胶状物。[M+H]+m/z 478.4
中间体135
叔丁基-rel-(6S,7R)-7-[({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)甲基]-2-氧代-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯
在0℃下，将氯乙酰氯(163μL，2.05mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的中间体134(700mg，1.47mmol)和碳酸二钾(608mg，4.40mmol)在THF(6mL)和水(6mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗中间体。将粗中间体溶解在DCM(12mL)和IPA(20mL)中，冷却至0℃，并且添加2-甲基丙-2-醇钾(658mg，5.86mmol)，并且将反应在0℃下搅拌16h。反应通过添加水(20mL)进行淬灭。将混合物倒在饱和NaHCO3水溶液(30mL)上。在用DCM(3×15mL)萃取后，将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(350mg)。[M+Na]+m/z 540.3
中间体136
叔丁基-rel-(6S,7R)-2-氧代-7-[(哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯
将中间体135(350mg，0.676mmol)溶解在乙醇(25mL)中，并且将大气抽真空并用氮气回填3次。添加钯/碳(10％)(10％，72mg，0.0676mmol)，并将大气抽真空并用氢气回填3次。将反应搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤并真空浓缩，得到呈米色固体状的标题化合物(250mg)。[M+H]+m/z 384.4
中间体137
叔丁基-rel-(6S,7R)-7-({[1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-2-氧代-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯
在室温下，将2-氯-5-氟嘧啶(72μL，0.782mmol)添加至搅拌的N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(1.1mL，6.52mmol)和中间体136(250mg，0.652mmol)在无水乙腈(10mL)中的溶液中，并且将混合物在80℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％ NH3))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(180mg)。[M+H]+m/z 480.4
rel-(6S,7R)-N-乙基-7-({[1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-2-氧代-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酰胺(76)
将中间体137(40mg，0.0834mmol)溶解在无水DCM(0.3mL)和TFA(0.3mL)中，并搅拌30分钟。将反应用饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。将粗物质溶解在无水DCM(0.3mL)中，并依次添加三乙胺(47μL，0.334mmol)和异氰酸基乙烷(13μL，0.167mmol)，并将反应搅拌30分钟。将反应混合物用水(5mL)和DCM(5mL)稀释并分离。水层进一步用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过碱性制备型HPLC(Waters XBridge C18柱(30mm×100mm，5μm；温度：室温)纯化。注入体积为1500μL，流速为40mL/min。10％ B(A＝0.2％氢氧化铵/水；B＝0.2％氢氧化铵/乙腈)持续2.0分钟，然后经14.0min 10-95％ B的梯度并保持2.0min。然后经0.2min应用95-10％ B的第二个梯度并保持0.9min。使用Gilson检测器在215nm处记录紫外光谱，得到呈固体状的标题化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(d,J＝0.8Hz,2H),7.96(s,1H),6.14(t,J＝5.5Hz,1H),4.47(s,1H),4.02(d,J＝16.4Hz,1H),3.98-3.86(m,4H),3.78(d,J＝13.1Hz,1H),3.74-3.63(m,2H),3.60(dt,J＝7.6,4.0Hz,1H),3.52-3.40(m,2H),3.24(d,J＝11.6Hz,1H),3.06-2.95(m,2H),2.71(t,J＝12.6Hz,1H),1.78(dd,J＝13.6,5.3Hz,3H),1.53-1.29(m,5H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 451.4,RT 2.31分钟。
实施例77：2,2-二氟乙基-rel-(6S,7R)-7-({[1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-2-氧代-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯
2,2-二氟乙基-rel-(6S,7R)-7-({[1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-2-氧代-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯
将中间体137(40mg，0.0834mmol)在无水DCM(0.3mL)和TFA(0.3mL)的混合物中在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用NaHCO3溶液(10mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。在0℃下将氯甲酸2,2-二氟乙酯(13μL，0.125mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的粗物质和三乙胺(28μL，0.200mmol)在无水DCM(0.6mL)中的溶液中，并搅拌混合物30分钟。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过碱性制备型HPLC(Waters XBridge C18柱(30mm×100mm，5μm；温度：室温)纯化。注入体积为1500μL，流速为40mL/min。10％ B(A＝0.2％氢氧化铵/水；B＝0.2％氢氧化铵/乙腈)持续2.0min，然后经14.0min 10-95％B的梯度并保持2.0min。然后经0.2min应用95-10％ B的第二个梯度并保持0.9min。使用Gilson检测器在215nm处记录紫外光谱)，得到呈白色固体状的标题化合物(18mg)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(d,J＝0.8Hz,2H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.44-5.94(m,1H),4.69-4.46(m,1H),4.37-4.20(m,2H),4.05(d,J＝16.5Hz,1H),3.99-3.88(m,4H),3.87-3.80(m,1H),3.75(t,J＝9.9Hz,1H),3.65(dd,J＝12.3,4.6Hz,1H),3.59(dq,J＝7.8,4.1Hz,1H),3.44(ddd,J＝12.7,8.5,3.6Hz,2H),3.26(dd,J＝11.8,6.8Hz,1H),2.85(dt,J＝35.0,13.0Hz,1H),1.85-1.69(m,3H),1.52(d,J＝13.9Hz,2H),1.42(d,J＝8.4Hz,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 488.4,RT 2.88分钟。
实施例78：rel-(6S,7R)-8-(3-氟环丁烷羰基)-7-({[1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-4-氧杂-1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮
在室温下，将中间体137(40mg，0.0834mmol)在无水DCM(0.3mL)和TFA(0.3mL)的混合物中搅拌30分钟。将反应混合物用NaHCO3溶液(10mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。在室温下，将其添加至搅拌的粗物质、3-氟环丁烷甲酸(14mg，0.117mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(45μL，0.250mmol)在无水DMF(0.6mL)中的溶液中，并且搅拌混合物30分钟。反应混合物通过碱性制备型HPLC(Waters XBridge C18柱(30mm×100mm，5μm；温度：室温)纯化。注入体积为1500μL，流速为40mL/min。10％ B(A＝0.2％氢氧化铵/水；B＝0.2％氢氧化铵/乙腈)持续2.0min，然后经14.0min 10-95％ B的梯度并保持2.0min。然后经0.2min应用95-10％ B的第二个梯度并保持0.9min。使用Gilson检测器在215nm处记录紫外光谱，得到呈白色固体状的标题化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(d,J＝0.9Hz,2H),8.17(s,1H),5.07-4.79(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.09(d,J＝16.5Hz,1H),4.04-3.81(m,4H),3.83-3.53(m,3H),3.55-3.37(m,2H),3.22(t,J＝11.9Hz,1H),2.89-2.79(m,1H),2.57(t,J＝12.0Hz,2H),2.41-2.08(m,4H),1.78(td,J＝14.3,5.0Hz,3H),1.53(s,2H),1.39(ddd,J＝26.6,18.4,13.3Hz,3H)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 480.4,RT 2.68分钟。
实施例79：rel-(1S,5R)-4,4-二氟-2-[(顺)-3-氟环丁烷羰基]-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-8-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
中间体138
2-氨基-3-(3-氯-2-氟苯基)丙酸盐酸盐
将中间体138(31g，86.2mmol)溶解在6M HCl(400mL，2.40mol)中并添加1,4-二噁烷(50mL)以确保化合物溶解，并将混合物在100℃下加热16小时。将反应浓缩，并将所得固体悬浮在乙醚(100mL)中。滤出固体并用乙醚(2×50mL)洗涤，得到呈白色固体状的标题化合物(21.6g)。[M+H]+m/z＝218.07
中间体139
2-氨基-3-(3-氯-2-氟苯基)丙酸甲酯
在室温下将H2SO4(5.0mL)的溶液逐滴添加至搅拌的中间体139(21.60g，85.0mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中，并将混合物在65℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得固体溶解在水(100mL)和EtOAc(100mL)中并用NaHCO3(固体)碱化直至pH为7-8。分离混合物，并将水层用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状物的所需产物(17.9g)。[M+H]+m/z＝232.05
中间体140
3-(3-氯-2-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙酸甲酯
将4-甲氧基苯甲醛(5.7mL，46.6mmol)添加至搅拌的中间体140(9.00g，38.9mmol)和四氢硼酸钠(2.94g，77.7mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中。在室温下添加1g MgSO4并将混合物搅拌16h。在0℃下(小心地)添加四氢硼酸钠(2.94g，77.7mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。真空去除甲醇并将残余物溶解在水(50mL)中并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(7.25g)。[M+H]+m/z＝352.22
中间体141
3-(3-氯-2-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙-1-醇
在0℃下，将1M氢化[双(2-甲基丙基)]铝(1M在环己烷中)(96mL，95.5mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的中间体141(14.00g，39.8mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中，并将混合物搅拌3h。将反应混合物升温至室温，用水(50mL)逐滴淬灭，接着用饱和酒石酸钾钠溶液(150mL)和EtOAc(150mL)淬灭，并将混合物搅拌16小时。分离混合物，并将水层用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈橙色油状物的粗物质，所述粗物质不经进一步纯化即使用。[M+H]+m/z＝324.22
中间体142
N-[1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟基丙-2-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]胺甲酸叔丁酯
在室温下，将二碳酸二叔丁酯(9.71g，44.5mmol)添加至搅拌的中间体142(12.00g，37.1mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中，并将混合物搅拌18小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-80％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(12.7g)。[M+H]+m/z＝424.26
中间体143
N-[1-(3-氯-2-氟苯基)-3-氧代丙-2-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]胺甲酸叔丁酯
在0℃下，将1,1,1-三(乙酰氧基)-1λ～5～,2-苯并碘氧杂环戊-3(1H)-酮(16.52g，38.9mmol)添加至搅拌的中间体143(12.70g，30.0mmol)在无水DCM(150mL)中的溶液中，并且搅拌混合物3h。将反应混合物升温至室温，用水(50mL)淬灭并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-50％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(5.8g)。[M+H]+m/z＝422.2
中间体144
4-{[(叔丁氧基)羰基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(3-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟-3-羟基戊酸乙酯
在室温下，将氯(三甲基)硅烷(496μL，3.91mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的活化锌(4.26g，65.2mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中。将反应升温至40℃并逐滴添加溴(二氟)乙酸乙酯(3.3mL，26.1mmol)，确保内部温度不高于55℃，并且将反应在40℃下搅拌15分钟。停止搅拌，并且使锌残余物沉降，并且将溶液经由套管转移至搅拌的叔丁基中间体144(5.50g，13.0mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中，并将混合物加热至40℃后保持1小时。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-50％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(3.08g)。[M+H]+m/z＝546.29
中间体145
5-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮
在室温下，将3M HCl在环戊基甲基醚(18mL，54.9mmol)中的溶液逐滴添加至搅拌的中间体145(3.00g，5.49mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中，并将混合物搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，然后用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.8g)。[M+NH4]+m/z＝417.16
中间体146
5-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-2-酮
在室温下将硝酸铈(4+)铵(2:1:6)(7.38g，13.5mmol)添加至搅拌的中间体146(1.80g，4.50mmol)在无水乙腈(35mL)中的溶液中，并将混合物搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-80％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1g)。[M+NH4]+m/z＝297.12
中间体147
2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-醇
在室温下，将1M硼烷在THF(8.0mL，8.05mmol)中的溶液逐滴添加至搅拌的中间体147(900mg，3.22mmol)在无水THF(13.5mL)中的溶液中，并将混合物在60℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，用水(0.1mL)淬灭，在室温下搅拌10分钟并真空浓缩。添加1M HCl(1mL)，并且将反应在60℃下加热1.5小时。将反应冷却至室温，用NaHCO3溶液调节成pH 7-8，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过反相柱色谱法(10-100％乙腈/水(0.1％甲酸))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg)。[M+H]+m/z＝266.07
中间体148
2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将二碳酸二叔丁酯(288mg，1.32mmol)添加至搅拌的碳酸氢钠(119mg，1.41mmol)和中间体148(250mg，0.941mmol)在水(6.25mL)中的溶液中，并将混合物搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质(95mg)，所述粗物质不经进一步纯化即使用。[M+NH4]+m/z＝383.15
中间体149
2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-3,3-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将1,1,1-三(乙酰氧基)-1λ～5～,2-苯并碘氧杂环戊-3(1H)-酮(528mg，1.24mmol)添加至搅拌的中间体149(350mg，0.957mmol)在无水DCM(10.5mL)中的溶液中，并且搅拌混合物2h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(323mg)。[M+NH4]+m/z＝399.17
中间体150
2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将Ti(OEt)4(362μL,1.73mmol)的溶液逐滴添加至搅拌的2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(105mg，0.864mmol)和中间体150(220mg，0.576mmol)在无水THF(0.5mL)中的溶液中，并且将混合物在60℃下加热6h。将反应真空浓缩并溶解在EtOAc(5mL)和水(5mL)中。将混浊溶液通过硅藻土过滤并分离。将水层用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将所述粗物质用于下一步骤。[M-tBu+H]+m/z＝411.1
中间体151
2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4,4-二氟-3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛围下在室温下，向活化锌(1.82g，27.8mmol)和无水THF(30mL)的混合物中添加氯(三甲基)硅烷(0.21mL，1.67mmol)。将混合物升温至40℃，并在40℃下在剧烈搅拌下向混合物中逐滴添加2-溴乙酸乙酯(1.2mL，11.1mmol)，同时保持约50℃的内部温度。将混合物在50℃下搅拌15min。停止搅拌，并且使用注射器取出10ml溶液，并且在40℃下添加至含中间体151(260mg，0.557mmol)的THF(20mL)中，并且将反应加热至60℃并搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)淬灭并通过硅藻土过滤器。分离滤液，并且将水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(120mg)。[M+Na]+m/z＝577.13
中间体152
2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-3-(2-羟乙基)-3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将2M LiBH4(0.048mL，0.0951mmol)逐滴添加至搅拌的中间体152(44％，120mg，0.0951mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(疏水玻璃料)并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(107mg)。[M+H]+m/z＝513.2
中间体153
2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-3-(2-羟乙基)-3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，将含4M氯化氢的二噁烷(0.045mL，0.179mmol)逐滴添加至搅拌的中间体153(57％，107mg，0.119mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，并将混合物搅拌6h。将反应混合物用1M NaOH(1mL)淬灭，用水(10ml)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(104mg)。M+H]+m/z＝409.2
中间体154
1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-7-氧代-8-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃下，将N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.035mL，0.198mmol)分批添加至搅拌的中间体154(39％，104mg，0.0992mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(44mg，0.149mmol)在无水DCM(2.6mL)中的溶液中，并且搅拌混合物1h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(103mg)。[M+H]+m/z＝435.1
中间体155
1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-8-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
在室温下将TFA(1mL)逐滴添加至搅拌的中间体155(54％，103mg，0.128mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1h。将反应混合物用NaHCO3(10mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(98mg)。[M+H]+m/z＝335.0
中间体156
1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-2-[(顺)-3-氟环丁烷羰基]-8-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
在室温下，将中间体156(61％，98mg，0.179mmol)在无水DMF(1.1731mL)中的溶液逐滴添加至搅拌的3-氟环丁烷甲酸(28mg，0.233mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.094mL，0.537mmol)和六氟磷酸N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲烷胺鎓(102mg，0.269mmol)在无水DMF(2.3462mL)中的溶液中，并且搅拌混合物2h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈深黄色油状物的标题化合物(132mg)。[M+H]+m/z＝435.1
4,4-二氟-2-[(顺)-3-氟环丁烷羰基]-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-8-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮(79)
将中间体157(45％，132mg，0.137mmol)、2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(66mg，0.273mmol)、1M K3PO4在水(0.41mL，0.410mmol)和无水THF(3mL)中的混合物脱气15分钟(N2吹扫)。添加XPhos Pd G3(12mg，0.0137mmol)，并且将反应混合物在氮气氛围下在70℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，用NaHCO3水溶液(3mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×3mL)萃取混合物。将合并的有机层通过相分离器并减压浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(9.5mg)。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 381.2,RT 3.14分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.01(m,2H),6.83(t,J＝8.9Hz,1H),6.15(s,1H),5.08-4.82(m,1H),4.60(s,1H),4.33(s,1H),4.16-3.96(m,2H),3.88-3.72(m,1H),3.14(d,J＝7.2Hz,2H),2.65-2.15(m,7H)。
中间体157
(2S)-2-(二氟甲基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，将1,1,1-三(乙酰氧基)-1λ～5～,2-苯并碘氧杂环戊-3(1H)-酮(3.93g，9.27mmol)分批添加搅拌的(2S,4S)-2-(二氟甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，8.43mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中，并且搅拌混合物1h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.84g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.12(t,J＝55.7Hz,1H),4.68-4.39(m,1H),4.02-3.85(m,1H),3.68(dd,J＝18.9,1.4Hz,1H),2.84-2.55(m,2H),1.48(s,9H)。
实施例80：(1S,3S,5S)-3-(二氟甲基)-2-[(1s,3s)-3-氟环丁烷羰基]-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
实施例80以与实施例53描述的程序类似的方式从中间体158开始制备
在室温下，将rel-(1S,5S),(3S)-3-(二氟甲基)-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮(150mg)在无水DMF(0.2022mL)中的溶液添加至搅拌的3-氟环丁烷甲酸(56mg)、HATU(201mg)和DIPEA(66μL)在无水DMF(0.8088mL)中的溶液中，并且搅拌混合物2h。过滤反应混合物。粗物质通过制备型HPLC早期洗脱方法柱纯化：XBridgeTM Prep.C18 10um OBDTM，30×100mm，流动相：经10分钟10-95％乙腈(0.2％氢氧化铵)/水(0.2％氢氧化铵)，流速：40mL/min，紫外光：215和254nm，得到(13mg)，呈无色油状物。
LCMS(方法A):[M+H]+m/z 527.3,RT 3.55分钟。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.30(m,1H),7.20-7.17(m,2H),7.03(d,J＝7.2Hz,2H),6.86(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.53(s,1H),6.33(dd,J＝60.6,54.8Hz,1H),4.59(dq,J＝55.5,7.0Hz,1H),4.31(dt,J＝25.9,8.2Hz,2H),4.20(d,J＝17.1Hz,1H),4.12(d,J＝17.1Hz,1H),3.51(d,J＝12.2Hz,1H),3.46(d,J＝11.9Hz,1H),3.28(dd,J＝13.5,4.3Hz,1H),2.71-2.60(m,1H),2.54(dt,J＝11.2,5.3Hz,1H),2.49-2.37(m,1H),2.32(dd,J＝13.8,9.7Hz,1H),2.22-2.07(m,2H),1.87-1.70(m,2H)。
实施例81：(1S,3R,5S)-2-环丁烷羰基-3-甲基-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
实施例81以与实施例58描述的程序类似的方式制备
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 473.2,RT 1.09分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.18(m,3H),7.17-7.01(m,2H),6.91-6.75(m,1H),6.46-6.14(m,1H),4.84-4.23(m,1H),4.20-3.83(m,2H),4.09-3.77(m,1H),3.63-3.34(m,2H),3.32-3.02(m,1H),2.99-2.59(m,1H),2.53-2.37(m,1H),2.37-1.91(m,5H),1.85-1.47(m,3H),1.49-1.27(m,3H)。
实施例82：(1S,3R,5S)-3-甲基-2-[(1s,3s)-3-氟环丁烷羰基]-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
实施例82以与实施例58描述的程序类似的方式制备
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 491.2,RT 1.09分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.18(m,3H),7.16-6.97(m,2H),6.91(m,1H),6.79-6.18(m,1H),5.05-4.48(m,1H),4.86-4.21(m,1H),4.23-3.89(m,2H),4.15-3.77(m,1H),3.60-3.34(m,2H),3.30-2.86(m,1H),3.14-2.62(m,1H),2.56-2.36(m,2H),2.34-2.24(m,1H),2.62-1.71(m,1H),2.22-1.70(m,2H),1.91-1.66(m,1H),1.53-1.32(m,3H)。
实施例83：(1S,3R,5S)-3-甲基-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯
实施例83以与实施例61描述的程序类似的方式制备
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 499.2,RT 1.10分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.22(m,2H),7.22-7.15(m,1H),7.11(br d,J＝6.8Hz,2H),6.89-6.74(m,1H),6.52-6.15(m,1H),6.06-5.35(m,1H),4.47(br s,1H),4.39-3.92(m,4H),3.91-3.76(m,1H),3.69(d,J＝11.6Hz,1H),3.44(d,J＝11.8Hz,1H),3.14(brdd,J＝13.3,6.5Hz,1H),2.98-2.54(m,1H),2.31(dd,J＝13.5,7.6Hz,1H),1.77(dd,J＝13.6,9.6Hz,1H),1.42(br s,3H)。
实施例84：(1S,3R,5S)-3-甲基-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-2-(3,3,3-三氟丙酰基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
实施例84以与实施例58描述的程序类似的方式制备
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 501.1,RT 1.07分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.16(m,3H),7.16-6.94(m,2H),6.88-6.73(m,1H),6.94-6.29(m,1H),4.93-4.19(m,1H),4.35-3.85(m,3H),3.70-3.55(m,1H),3.51-3.38(m,1H),3.30(br dd,J＝13.5,3.4Hz,1H),3.00-2.66(m,1H),3.27-2.54(m,1H),2.54-2.26(m,1H),3.24-1.99(m,1H),1.94-1.77(m,1H),1.55-1.41(m,3H)。
实施例85：(1S,3R,5S)-3-甲基-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯
实施例85以与实施例61描述的程序类似的方式制备
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 449.2,RT 1.04分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.20(m,2H),7.20-7.14(m,1H),7.15-7.02(m,2H),6.87-6.78(m,1H),6.46(br s,1H),4.47(t,J＝5.6Hz,1H),4.07(br s,2H),3.87-3.75(m,1H),3.70(d,J＝11.6Hz,1H),3.43(br d,J＝11.7Hz,1H),3.41(br s,3H),3.13(br dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),2.70(br s,1H),2.29(dd,J＝13.5,7.6Hz,1H),1.75(dd,J＝13.4,9.7Hz,1H),1.41(br d,J＝3.5Hz,3H)。
实施例86：(1S,3R,5S)-2-(3,3-二氟环丁烷羰基)-3-甲基-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
实施例86以与实施例58描述的程序类似的方式制备
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 509.2,RT 1.09分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.31(m,1H),7.26-7.16(m,2H),7.14-6.97(m,2H),6.91-6.75(m,1H),6.68-6.23(m,1H),4.88-4.24(m,1H),4.25-3.88(m,2H),4.14-3.84(m,1H),3.64-3.36(m,2H),3.33-3.06(m,1H),3.05-2.70(m,2H),2.95-2.61(m,1H),2.31(dd,J＝13.6,8.1Hz,1H),3.05-2.10(m,1H),2.69-1.80(m,2H),1.81(dd,J＝13.6,9.6Hz,1H),1.53-1.35(m,3H)。
实施例87：(1S,3R,5S)-N-乙基-N,3-二甲基-7-氧代-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺
实施例87以与实施例58描述的程序类似的方式制备
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 476.3,RT 1.08分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.44(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.16-7.10(m,2H),6.81(tt,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.15(br s,1H),4.29(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),4.02(d,J＝16.8Hz,1H),3.97-3.85(m,2H),3.70(d,J＝11.7Hz,1H),3.46(d,J＝11.6Hz,1H),3.38-3.25(m,1H),3.24(br dd,J＝14.8,3.5Hz,1H),3.15(dq,J＝14.0,7.1Hz,1H),3.04(dd,J＝14.4,9.1Hz,1H),2.81(s,3H),2.32(dd,J＝13.5,8.0Hz,1H),1.76(dd,J＝13.5,7.9Hz,1H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例88：(1S,3R,5S)-2-(2-甲氧基乙酰基)-3-甲基-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
在0℃下搅拌下，向中间体87(50mg，0.130mmol)和三乙胺(26.78μL，0.190mmol)在DCM(1.7mL)中的混合物中添加2-甲氧基乙酰氯(12.88μL，0.140mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。添加MeOH/H2O(1:9)，并且将混合物用DCM萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空蒸发。产物通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/DCM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(20mg)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 463.2,RT 0.92分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.31(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.16-6.99(m,2H),6.95-6.77(m,1H),6.74-6.18(m,1H),4.94-4.35(m,1H),4.25-3.84(m,3H),3.73-3.52(m,2H),3.48-3.36(m,1H),3.20(s,3H),3.37-3.05(m,2H),3.00-2.56(m,1H),2.49-2.18(m,1H),1.96-1.69(m,1H),1.54-1.33(m,3H)。
实施例89：(1S,3R,5S)-3-甲基-2-[(2R)-氧杂环丁烷-2-羰基]-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
实施例89以与实施例58描述的程序类似的方式制备
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 475.2,RT 0.91分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.41(m,1H),7.33-7.07(m,4H),6.89-6.71(m,1H),6.12-5.91(m,1H),5.42-5.01(m,1H),4.77-4.50(m,2H),4.90-4.23(m,1H),4.20-4.06(m,1H),4.04-3.81(m,2H),3.75-3.49(m,1H),3.47-3.28(m,1H),3.24-2.74(m,4H),2.42-2.18(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.51-1.29(m,3H)。
实施例90：(1S,3R,5S)-2-(2-氟环丙烷羰基)-3-甲基-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮-顺式cPr非对映体1
实施例91：(1S,3R,5S)-2-(2-氟环丙烷羰基)-3-甲基-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮-顺式cPr非对映体2
实施例92：(1S,3R,5S)-2-(2-氟环丙烷羰基)-3-甲基-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮-反式cPr非对映体3和4
实施例90、91、92以与实施例58所述程序类似的方式制备。化合物90、91和92各自的绝对立体化学没有最终确定，但指派如下所示
实施例90：峰1(在环丙基处顺式异构体1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.14(m,3H),7.16-7.00(m,2H),6.91-6.74(m,1H),6.85-6.47(m,1H),4.97-4.55(m,1H),4.28-3.86(m,3H),4.98-3.74(m,1H),3.76-3.53(m,1H),3.48-3.34(m,1H),3.32-3.05(m,1H),3.01-2.79(m,1H),2.62-2.23(m,1H),1.50(br d,J＝6.1Hz,3H),1.97-1.45(m,3H),1.18-0.72(m,1H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 476.0,RT 1.01分钟。
实施例91：峰2(在环丙基处顺式异构体2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.24(m,2H),7.24-7.16(m,1H),7.16-6.96(m,2H),6.92-6.74(m,1H),6.49-6.16(m,1H),4.81-4.58(m,1H),4.91-4.48(m,1H),4.20-4.05(m,1H),4.27-3.86(m,2H),3.76-3.62(m,1H),3.49-3.33(m,1H),3.35-3.06(m,1H),3.06-2.70(m,1H),2.53-2.24(m,1H),1.91-1.76(m,1H),2.19-1.64(m,1H),1.53-1.38(m,3H),1.03-0.80(m,1H),1.20-0.64(m,1H)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 476.0,RT 1.02分钟。
实施例92：峰3(在环丙基处反式异构体1和2)；LCMS(方法C):[M+H]+m/z 476.0,RT1.05分钟。
实施例93：(1S,3R,5S)-2-甲烷磺酰基-3-甲基-1-({2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲基)-9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮
将搅拌的中间体87(50mg，0.13mmol)和三乙胺(27μL，0.19mmol)在无水THF(1.3mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加甲烷磺酰氯(12μL，0.15mmol)。将混合物搅拌3h，使温度逐渐升高。然后将反应用水淬灭并用EtOAc(×3)萃取水相。将合并的有机层通过相分离器过滤，然后真空浓缩。产物通过反相快速相柱色谱法(0-65％ MeCN/水溶液)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(17mg)。
LCMS(方法C):[M+H]+m/z 469.1,RT 1.02分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.34(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.13-7.04(m,2H),6.84(tt,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.36(s,1H),4.64(dd,J＝9.4,5.9Hz,1H),4.18-4.07(m,2H),4.06-3.95(m,1H),3.89(d,J＝11.8Hz,1H),3.50(d,J＝11.8Hz,1H),3.10(dd,J＝13.6,6.1Hz,1H),2.83(dd,J＝13.6,9.4Hz,1H),2.35(s,3H),2.41-2.32(m,1H),1.86(dd,J＝13.2,9.9Hz,1H),1.40(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例94：IP-1积累测定
根据制造商对悬浮测试细胞的说明，使用基于IP-One Terbium穴状化合物的测定(Cisbio)在人重组OX1(hOX1)和CHO细胞中表达的OX2(hOX2)受体(DiscoverX)中测量肌醇-1单磷酸酯(IP-1)的积累。
将hOX1-CHO和hOX2-CHO细胞以20,000个细胞/孔的密度于含有20mM HEPES pH7.4、50mM LiCl和0.1％牛血清白蛋白(BSA)的汉克氏平衡盐溶液(Hank's Balanced SaltSolution，HBSS)中接种至白色384孔盘中。
本公开的化合物以11点浓度反应曲线(CRC)测试，以200倍浓度连续稀释于纯DMSO中，并通过Echo声波液体处理(Labcyte)添加至细胞中(测定中最终为0.5％ DMSO)。在37℃检测试剂下孵育60min后，IP1-d2示踪剂和抗IP1-穴状化合物根据制造商的说明在裂解缓冲液中稀释并添加至细胞中。
在室温下孵育60min后，通过Envision Multilabel读取器(Perkin Elmer)在615nm和665nm处测量时间分辨荧光(HTRF)并计算HTRF比率(A665/A615×104)。
IP-1积累反应表示为最大OX-A反应的百分比。
使用XLfit软件利用四参数逻辑模型进行曲线拟合和EC50估计。EC50的平均数据是由至少两次重复进行的独立实验中计算出来的。
在表2中，以下类别A对应于展示出IC50<100nM的化合物，类别B在100nM与1,000nM之间，类别C在1,000nM与10,000nM之间，而类别D高于10,000nM。
表2：化合物对于OX2R的EC50值
实施方案
1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
n和m独立地是0或1；
A1是-O-、-CR4R5-、-NR6-、-S-或键；
A2是-C(O)-或-S(O)2-；
A3和A4独立地是-O-、-CR4R5-、-NR6、-S-、键；或A3和A4一起是-C(R4)＝C(R5)-；
A5和A6独立地是-O-、-CR4R5-、-NR6、-S-或键；条件是包括A2、A3、A4、A5和A6的环不含-O-O-、-NR6-NR6-或-O-NR6-；
L1是-O-、-CR4R5-或键；
L2是-CR4R5；
R1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)环烷基、-(C＝O)杂环基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)杂芳基、-(C＝O)-O-烷基、-(C＝O)-O-环烷基、-(C＝O)-O-杂环基、-(C＝O)-O-芳基、-(C＝O)-O-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-(C＝O)NR7R8，或R1和R2与其所连接的原子一起形成杂环或杂芳基；
R2和R3独立地是氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基，或R2和R3与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；
R4和R5独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、–O-环烷基、-O-杂环基、卤素，或R4和R5与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；
R6是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)环烷基、-(C＝O)杂环基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)杂芳基、-(C＝O)-O-烷基、-(C＝O)-O-环烷基、-(C＝O)-O-杂环基、-(C＝O)-O-芳基、-(C＝O)-O-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基-(C＝O)NR7R8，
R7和R8独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R7和R8与其所连接的原子一起形成杂环；
Y是环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；并且
Z不存在、或是杂芳基或芳基。
2.如实施方案1所述的化合物，其中R1是芳基、杂芳基、-(C＝O)C1-6烷基、-(C＝O)C3-6环烷基、-(C＝O)C4-6饱和杂环基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C3-6环烷基、-(C＝O)-O-C4-6饱和杂环基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C4-6杂环基、-(C＝O)NR7R8，或R1和R2与其所连接的原子一起形成4-7元杂环或5-6元杂芳基。
3.如实施方案1至2中任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地是氢、氟、C1-5烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基，或R2和R3与其所连接的原子一起形成3-6元碳环或5-6元饱和杂环。
4.如实施方案1至3中任一项所述的化合物，其中R4和R5独立地是氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基、C1-6烷氧基、–O-(C＝O)C3-6环烷基、-O-C4-6饱和杂环基、氟，或R4和R5与其所连接的原子一起形成3-6元碳环或4-6元饱和杂环。
5.如实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R6是氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基、-(C＝O)C1-6烷基、-(C＝O)C3-6环烷基、-(C＝O)C4-6饱和杂环基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C3-6环烷基、-(C＝O)-O-C4-6饱和杂环基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C4-6杂环基或-(C＝O)NR7R8。
6.如实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中R7和R8独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、5-6元杂芳基，或R7和R8与其所连接的原子一起形成杂环；
7.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中Y是3-7元单环烷基、5-8元双环烷基、4-7元饱和杂环基、5-8元双杂环基、5-6元杂芳基或苯基。
8.如实施方案1至7中任一项所述的化合物，其中Z不存在、或是5-10元杂芳基或苯基。
9.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中Y和Z是苯基。
10.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中Y是环己基并且Z是苯基。
11.如实施方案1至10中任一项所述的化合物，其中m和n是0。
12.如实施方案1至10中任一项所述的化合物，其中m是1并且n是0。
13.如实施方案1至10中任一项所述的化合物，其中m是0并且n是1
14.如实施方案1至10中任一项所述的化合物，其中m是1并且n是1。
15.如实施方案1至14中任一项所述的化合物，其中A1是-CR4R5-。
16.如实施方案1至15中任一项所述的化合物，其中A2是-C(O)-。
17.如实施方案1至16中任一项所述的化合物，其中A2是-S(O)2-。
18.如实施方案1至17中任一项所述的化合物，其中A2、A3、A4、A5和A6与其所连接的原子一起形成5元杂环。
19.如实施方案1至17中任一项所述的化合物，其中A2、A3、A4、A5和A6与其所连接的原子一起形成6元杂环。
20.如实施方案1至17中任一项所述的化合物，其中A2、A3、A4、A5和A6与其所连接的原子一起形成7元杂环。
21.如实施方案1至20中任一项所述的化合物，其中L1是键。
22.一种式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、L1、L2、R1、R2、R3、Y和Z具有如实施方案1至21中任一项中所提供的定义。
23.如实施方案22所述的化合物，其中Y是环己基并且Z是芳基。
24.如实施方案22所述的化合物，其中Y是芳基并且Z是芳基。
25.一种式(III)化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3和Z具有如实施方案1至21中任一项中所提供的定义。
26.如实施方案25所述的化合物，其中Z是芳基。
27.如实施方案1所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自由表1中的化合物组成的组。
28.一种药物组合物，其包含如实施方案1至24中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
29.一种治疗可通过施用食欲素激动剂来治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如实施方案1至27中任一项所述的化合物或如实施方案28所述的组合物。
30.一种在有需要的受试者中治疗睡眠障碍的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1至27中任一项所述的化合物或如实施方案28所述的组合物。
31.一种用于在有需要的受试者中治疗发作性睡症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如实施方案1至27中任一项所述的化合物或如实施方案28所述的组合物。
32.一种用于在有需要的受试者中治疗嗜睡症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如实施方案1至27中任一项所述的化合物或如实施方案28所述的组合物。
33.一种用于在有需要的受试者中减少或治疗过度嗜睡的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如实施方案1至27中任一项所述的化合物或如实施方案28所述的组合物。

Claims (42)

1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
n和m独立地是0或1；
A1是-O-、-CR4R5-、-NR6-、-S-或键；
A2是-C(O)-或-S(O)2-；
A3和A4独立地是-O-、-CR4R5-、-NR6、-S-、键；或A3和A4一起是-C(R4)＝C(R5)-；
A5和A6独立地是-O-、-CR4R5-、-NR6、-S-或键；条件是包括A2、A3、A4、A5和A6的环不含-O-O-、-NR6-NR6-或-O-NR6-；
L1是-O-、-CR4R5-或键；
L2是-CR4R5；
R1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)环烷基、-(C＝O)杂环基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)杂芳基、-(C＝O)-O-烷基、-(C＝O)-O-环烷基、-(C＝O)-O-杂环基、-(C＝O)-O-芳基、-(C＝O)-O-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-(C＝O)NR7R8，或R1和R2与其所连接的原子一起形成杂环或杂芳基；
R2和R3独立地是氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基，或R2和R3与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；
R4和R5独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、–O-环烷基、-O-杂环基、卤素，或R4和R5与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；
R6是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)环烷基、-(C＝O)杂环基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)杂芳基、-(C＝O)-O-烷基、-(C＝O)-O-环烷基、-(C＝O)-O-杂环基、-(C＝O)-O-芳基、-(C＝O)-O-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基-(C＝O)NR7R8，
R7和R8独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R7和R8与其所连接的原子一起形成杂环；
Y是环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；并且
Z不存在、或是杂芳基或芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是芳基、杂芳基、-(C＝O)C1-6烷基、-(C＝O)C3-6环烷基、-(C＝O)C4-6饱和杂环基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C3-6环烷基、-(C＝O)-O-C4-6饱和杂环基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C4-6杂环基、-(C＝O)NR7R8，或R1和R2与其所连接的原子一起形成4-7元杂环或5-6元杂芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-6烷基、5或6元杂芳基、-(C＝O)NR7R8、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)C3-6环烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(C＝O)C4-6饱和杂环基或-S(O)2-C1-6烷基；
其中每个C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基和杂芳基独立地任选地被一个或多个羟基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基或氟取代。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地是氢、氟、C1-5烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基，或R2和R3与其所连接的原子一起形成3-6元碳环或5-6元饱和杂环。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3独立地是氢或C1-5烷基；其中C1-5烷基任选地被一个或多个氟取代。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4和R5独立地是氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基、C1-6烷氧基、–O-(C＝O)C3-6环烷基、-O-C4-6饱和杂环基、氟，或R4和R5与其所连接的原子一起形成3-6元碳环或4-6元饱和杂环。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4和R5独立地是氢、卤基或C1-5烷基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R6是氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、C4-6饱和杂环基、-(C＝O)C1-6烷基、-(C＝O)C3-6环烷基、-(C＝O)C4-6饱和杂环基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C3-6环烷基、-(C＝O)-O-C4-6饱和杂环基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C4-6杂环基或-(C＝O)NR7R8。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R6是氢或C1-5烷基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R7和R8独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、5-6元杂芳基，或R7和R8与其所连接的原子一起形成杂环。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R7和R8独立地是氢或C1-6烷基或R7和R8与其所连接的原子一起形成饱和杂环，其中所述C1-6烷基和饱和杂环独立地任选地被一个或多个氟或-O-C1-6烷基取代。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Y是3-7元单环烷基、5-8元双环烷基、4-7元饱和杂环基、5-8元双杂环基、5-6元杂芳基或苯基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中Y是3-7元单环烷基、4-7元饱和杂环基或苯基；其中所述苯基任选地被一个或多个氟取代。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中Z不存在、或是5-10元杂芳基或苯基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中Z是6元杂芳基或苯基；其中所述6元杂芳基和苯基独立地任选地被一个或多个氟取代。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中Y和Z是苯基。
17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中Y是环己基并且Z是苯基。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中m和n是0。
19.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中m是1并且n是0。
20.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中m是0并且n是1。
21.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中m是1并且n是1。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中A1是-CR4R5-。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中A2是-C(O)-。
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中A2是-S(O)2-。
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中A2、A3、A4、A5和A6与其所连接的原子一起形成5元杂环。
26.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中A2、A3、A4、A5和A6与其所连接的原子一起形成6元杂环。
27.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中A2、A3、A4、A5和A6与其所连接的原子一起形成7元杂环。
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中L1是键或-O-。
29.如权利要求28所述的化合物，其中L1是键。
30.一种式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3、Y和Z具有如权利要求1至29中任一项中所提供的定义。
31.如权利要求30所述的化合物，其中Y是环己基并且Z是芳基。
32.如权利要求30所述的化合物，其中Y是芳基并且Z是芳基。
33.一种式(III)化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3和Z具有如权利要求1至29中任一项中所提供的定义。
34.一种式(IV)化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中RA在每次出现时独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、-NO2、-CN、-NR7R8、-CO2R9、-OC(O)R9、-COR9、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR9、-S(O)wR9(其中w是0、1或2)、-OSO2R9、-SO3R9、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R9、-NR7C(O)NR7R8、-C1-6烷基-NR7R8、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R7和R8独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R7和R8与其所连接的原子一起形成杂环；
R9在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基；并且
p是0、1、2、3或4；
其中n、m、A1、A2、A3、A4、A5、A6、L1、L2、R1、R2、R3和Z具有如权利要求1至29中任一项中所提供的定义。
35.如权利要求33或34所述的化合物，其中Z是芳基。
36.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自由表1中的化合物组成的组。
37.一种药物组合物，其包含如权利要求1至36中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
38.一种治疗可通过施用食欲素激动剂来治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至36中任一项所述的化合物或如权利要求37所述的组合物。
39.一种在有需要的受试者中治疗睡眠障碍的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至36中任一项所述的化合物或如权利要求37所述的组合物。
40.一种用于在有需要的受试者中治疗发作性睡症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至36中任一项所述的化合物或如权利要求37所述的组合物。
41.一种用于在有需要的受试者中治疗嗜睡症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至36中任一项所述的化合物或如权利要求37所述的组合物。
42.一种用于在有需要的受试者中减少或治疗过度嗜睡的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至36中任一项所述的化合物或如权利要求37所述的组合物。
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