JP2024521929A - ２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物 - Google Patents

２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物 Download PDF

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クン ワウ ライ，
ギヨーム ペルティエ，
ステファニー ロイ，
ダナ クリスティン ウィンター，
美樹子 奥村
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Abstract

ＬＡＴＳ１／２の阻害剤である、（ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２、８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物、（２，６－ナフチリジン－１－イル）－２、８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物、及び（１，７－ナフチリジン－４－イル）－２、８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物を含む２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物、これらの化合物を含有する組成物、並びにＬＡＴＳ１／２活性を阻害する方法が開示される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月４日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０９８３５８号の利益及び優先権を主張し、その出願の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
大型腫瘍抑制因子キナーゼ１（ＬＡＴＳ１）及び大型腫瘍抑制因子キナーゼ２（ＬＡＴＳ２）は、エフェクター転写因子であるＹｅｓ関連タンパク質（ＹＡＰ）及びＰＤＺ結合モチーフを有する転写共活性化因子（ＴＡＺ）を構成的にリン酸化し、それによってそれらを不活性化する、Ｈｉｐｐｏ経路における調節性セリン／トレオニンキナーゼである。Ｈｉｐｐｏ経路が活性であるとき、一連の上流因子がＨｉｐｐｏキナーゼＭＳＴ１／２をリン酸化し、次にＬＡＴＳ１／２をリン酸化する。ＬＡＴＳ１／２はＹＡＰ及びＴＡＺをリン酸化し、ＹＡＰ及びＴＡＺを細胞質に捕捉させ、分解させる。Ｈｉｐｐｏ経路が不活性であり、ＬＡＴＳ１／２が排除され、減少し、及び／又はリン酸化されない場合、ＹＡＰ及びＴＡＺはリン酸化されず、代わりに核に移行する。核では、ＹＡＰ及びＴＡＺは、がん耐性、細胞増殖、アポトーシス、及び他の細胞特性を含む機能に関連する一連の下流遺伝子を制御する転写因子、例えば転写因子のＴＥＡＤファミリーと複合体を形成する。文献報告はまた、傷害後のＹＡＰ／ＴＡＺ活性化が、肺傷害モデルを含む複数の細胞型において組織再生及び修復を促進することを示している。例えば、ＬａＣａｎｎａ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１９；１２９（５）：２１０７－２１２２；ａｎｄ ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１９；４（１４）：ｅ１２８６７４を参照されたい。
結果として、ＬＡＴＳ１及びＬＡＴＳ２経路の不活性化は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）等のヒトの疾患又は状態における薬理学的介入の選択肢となり得る。
ＬＡＴＳ１／２の阻害剤である、（ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２、８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物、（２，６－ナフチリジン－１－イル）－２、８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物、及び（１，７－ナフチリジン－４－イル）－２、８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物を含む２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物、これらの化合物を含有する組成物、並びに細胞又は対象においてＬＡＴＳ１／２を阻害し、傷害後に組織再生を促進し、ＬＡＴＳ１／２阻害から利益を得ることができる疾患、障害又は状態を治療する方法が開示される。
一態様において、本明細書中に詳述されるように、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変化形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）、又はそのＮ－オキシド、又はその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）が提供される。式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される担体又は添加物を含む薬学的組成物もまた提供する。
別の態様では、損傷後の組織再生を促進するか、又はＬＡＴＳ１／２阻害（例えば、ＡＲＤＳ）から利益を得ることができる疾患若しくは状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形、例えば本明細書に詳述する式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
ＬＡＴＳ１／２阻害（例えば、ＡＲＤＳ）から利益を得ることができる損傷後の組織再生を促進する方法又は疾患若しくは状態を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書に詳述される式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）等のその任意の変形、又はその薬学的に許容される塩も提供される。
本明細書に詳述される方法（例えば、損傷後の組織再生の促進、又はＡＲＤＳの治療）における、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形、例えば本明細書に詳述される式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）、又はその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
本明細書に詳述される方法（例えば、ＡＲＤＳの傷害又は治療後の組織再生の促進）で使用するための医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書に詳述される式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）等のその任意の変形、又はその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
ＬＡＴＳ１／２阻害（例えば、ＡＲＤＳ）から利益を得ることができる損傷後の組織再生を促進するための、又は疾患若しくは状態を治療するためのキットであって、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形、例えば本明細書に詳述する式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）、又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物；及び使用説明書を含むキットも提供される。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその任意の変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）を作製する方法が提供される。式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）等のその任意の変形の合成に有用な化合物中間体も提供される。
式（Ｉ）の化合物又はその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ）～（ＩＸ）、例えば表１の化合物番号１０１～２０１、及びＬＡＴＳ１／２の阻害剤であるその薬学的組成物が本明細書で開示される。したがって、化合物及び組成物は、ＬＡＴＳ１／２阻害から利益を得ることができる疾患、障害又は状態を治療するのに有用である。
本明細書にて開示する主題をここで、以下にてより完全に記載する。しかし、本明細書で説明する、本明細書にて開示する主題の多くの修正及び他の実施形態が、前述の記載にて提示される教示の利益を有する、本明細書にて開示する主題が関係する当業者に想到されるであろう。したがって、本明細書にて開示する主題は、開示した特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正及び他の実施形態が、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図されるものと考えられるべきである。換言すれば、本明細書に記載されている主題は、全ての代替物、変更及び均等物を包含する。組み込まれる文献、特許、及び同様の資料のうちの１つ又は複数が、定義される用語、用語の用法、記載される技術等を非限定的に含む、本出願と異なるか、又は矛盾する場合は、本出願が優先される。別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１～１０とは、１～１０個の炭素原子を意味する）、飽和の直鎖（すなわち非分岐）若しくは分岐した一価の炭化水素鎖、又はそれらの組み合わせを指す。具体的なアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～２０アルキル」）、１～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～８アルキル」）、１～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～６アルキル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～６アルキル」）、又は１～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～４アルキル」）である。アルキル基の例としては、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル；例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等のホモログ及び異性体等の基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」とは、少なくとも１つのオレフィン系不飽和の部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、かつ指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ２～１０とは、２～１０個の炭素原子を意味する）不飽和の直鎖（すなわち非分岐）若しくは分岐した一価の炭化水素鎖、又はそれらの組み合わせを指す。アルケニル基は「ｃｉｓ」若しくは「「ｔｒａｎｓ」構成、あるいは、「Ｅ」若しくは「Ｚ」構成であることができる。具体的なアルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～２０アルケニル」）、２～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～８アルケニル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～６アルケニル」）、又は、２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～４アルケニル」）である。アルケニル基の例としては、例えばエテニル（又はビニル）、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル（又はアリル）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニル、それらのホモログ及び異性体等の基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」とは、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ２～１０とは、２～１０個の炭素原子を意味する）、少なくとも１つのアセチレン系不飽和の部位を有する（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有する）不飽和の直鎖（すなわち非分岐）若しくは分岐した一価の炭化水素鎖、又はそれらの組み合わせを指す。具体的なアルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～２０アルキニル」）、２～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～８アルキニル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～６アルキニル」）、２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～４アルキニル」）である。アルキニル基の例としては、エチニル（又はアセチレニル）、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（又はプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、それらのホモログ及び異性体等の基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」とは、アルキルと同じであるが、二価性を有する残基を指す。具体的なアルキレン基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～６アルキレン」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１～５アルキレン」）を有するもの、１～４個の炭素原子（「Ｃ１～４アルキレン」）、又は１～３個の炭素原子（「Ｃ１～３アルキレン」）を有するものである。アルキレンの例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－）等の基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキリデン」は、アルキルと同じ残基を指すが、結合点で二価性を有し、二重結合を介して親構造に結合している。特定のアルキリデン基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～６アルキリデン」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１～５アルキリデン」）を有する、１～４個の炭素原子（「Ｃ１～４アルキリデン」）又は１～３個の炭素原子（「Ｃ１～３アルキリデン」）を有するものである。アルキリデンの例には、メチリデン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨ－ＣＨ３）、１－プロピリデン（＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３）、２－プロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、１－ブチリデン（＝ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３）等の基が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ３～１０とは、３～１０個の炭素原子を意味する）、非芳香族の飽和又は不飽和の環式一価炭化水素構造を指す。シクロアルキルは、シクロヘキシル等の１つの環、又はアダマンチル等の複数の環で構成されることができるが、アリール基は除外する。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合している、スピロである、若しくは架橋している、又はこれらの組み合わせであることができる。特定のシクロアルキル基は、３～１２個の環状炭素原子を有する基である。好ましいシクロアルキルは、３～８個の環状炭素原子（「Ｃ３～８シクロアルキル」）、又は３～６個の炭素原子（「Ｃ３～６アルキニル」）を有する環式炭化水素である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロへプチル、ノルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アリール」とは、１つの環（例えばフェニル）、又は、縮合環が芳香族であってもなくてもよい、複数の縮合環（例えばナフチル若しくはアントリル）を有する、不飽和芳香族炭素環式基を意味する。特定のアリール基は、６～１４個の環状（すなわち、環）炭素原子（「Ｃ６～１４アリール」）を有する基である。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基を、芳香環位置又は非芳香族環位置のいずれかにて、親構造に結合することができる。一変形例では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、親構造に芳香族環の位置で結合されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、１～１４個の環状（すなわち環）炭素原子、並びに窒素、リン、酸素及び硫黄等のヘテロ原子を含むがこれらに限定されない、少なくとも１個の環状ヘテロ原子を有する、不飽和芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、１つの環（例えばピリジル、フリル）、又は、縮合環が芳香族であってもなくてもよい、複数の縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾチエニル）を有することができる。特定のヘテロアリール基とは、１～１２個の環状（すなわち、環）炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～６個の環状（すなわち、環）ヘテロ原子と、を有する５～１４員環；１～８個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子とを有する５～１０員環；並びに、１～５個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子とを有する５、６、又は７員環である。一変形例では、ヘテロアリールは、１～６個の環状炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子とを有する単環式芳香族５、６又は７員環を含む。別の変形では、ヘテロアリールとしては、１～１２個の環状炭素原子、並びに窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する、多環式芳香族環が挙げられる。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基を、芳香環位置又は非芳香族環位置のいずれかにて、親構造に結合することができる。一変形では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、親構造に芳香族環の位置で結合されている。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「複素環式」又は「ヘテロシクリル」とは、１つの環又は複数の縮合環を有し、かつ１～１４個の環状（すなわち環）炭素原子、及び例えば窒素、リン、硫黄又は酸素等の１～６個の環状（すなわち環）ヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の非芳香族環式基を指す。２つ以上の環を含む複素環は、縮合している、スピロである、若しくは架橋している、又はこれらの任意の組み合わせであることができる。縮合環系において、１つ以上の縮合環はシクロアルキルであってもよい。具体的なヘテロシクリル基は、１～１３個の環状炭素原子、並びに窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する、３員～１４員環；１～１１個の環状炭素原子、並びに窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する、３員～１２員環；１～９個の環状炭素原子、並びに窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、３員～１０員環；１～７個の環状炭素原子、並びに窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、３員～８員環；並びに１～５個の環状炭素原子、並びに窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、３員～６員環である。一変形例では、ヘテロシクリルは、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個又は１～６個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１～２個、１～３個又は１～４個の環状ヘテロ原子と、を有する単環式３、４、５、６又は７員環を含む。別の変形例では、ヘテロシクリルは、１～１２個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子と、を有する多環非芳香族環を含む。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及び／又はヨードを指す。残基が２つ以上のハロゲンで置換される場合、その化合物は、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いて言及することができる。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリール等は、同じハロであり得るが、必ずしも同じである必要はない、２つ（「ジ」）又は３つ（「トリ」）のハロ基で置換された、アリール及びアルキルを意味する。故に、４－クロロ－３－フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。１つ以上の水素がハロ基で置き換えられたアルキル基を「ハロアルキル」、例えば「Ｃ１～６ハロアルキル」と称する。各水素がハロ基で置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と呼ばれる。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（－ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」とは、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素の各Ｈの代わりにハロゲンが用いられているアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
「カルボニル」とは、基Ｃ＝Ｏを指す。
「オキソ」とは、部分＝Ｏを指す。
「ジェミナル」とは、同じ原子に結合した２つの部分の関係を意味する。例えば、残基－ＣＨ２－ＣＲｘＲｙ－において、Ｒｘ及びＲｙはジェミナルであり、ＲｘはＲｙに対するジェミナルＲ基と称され得る。
別に明記されない限り、「置換されていてもよい」とは、ある基が置換されていなくてもよく、又は、その基に関して列挙された１つ以上（例えば、１、２、３、４、又は５個）の置換基（その置換基は同一であっても異なっていてもよい）により、置換されていてもよいことを意味する。一つの実施形態では、置換されていてもよい基は１つの置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよい基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよい基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよい基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換されていてもよい基は、１～２、１～３、１～４、又は１～５個の置換基を有する。
本明細書における「阻害剤」という用語の使用は、分子標的（例えば、ＬＡＴＳ１／２）の活性を阻害する分子を意味することを意味する。本明細書において、「阻害する」とは、標的酵素の活性を、阻害剤の不存在下におけるその酵素の活性と比較して低下させることを意味する。いくつかの実施形態では、用語「阻害する」とは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％の、標的酵素活性の低下を意味する。別の実施形態では、「阻害する」とは、約５％～約２５％、約２５％～約５０％、約５０％～約７５％、又は約７５％～１００％の、標的酵素活性の低下を意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」とは、約９５％～１００％の、標的酵素活性の低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の活性の低下を意味する。このような低下は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを含む、当業者により認識可能であろう様々な技術を使用して測定することができる。
本明細書で使用される場合、疾患又は状態に関する「治療」又は「治療すること」は、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。効果は、疾患若しくは状態の部分的若しくは完全な治癒及び／又は疾患若しくは状態に起因する有害作用に関して治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」には、それだけに限らないが、以下のうちの１つ又は複数が含まれる：疾患又は状態から生じる１つ又は複数の症状を減少させること、疾患又は状態の程度を減少させること、疾患又は状態を安定化させること（例えば、疾患又は状態の悪化の予防又は遅延）、疾患又は状態の進行を遅延又は遅延させること、病状を改善すること、疾患又は状態を治療するために必要な１つ又は複数の薬物の用量を減少させること、別の薬物の効果を増強すること、生活の質を高めること、疾患又は状態をもたらすか又はそれに関与する生物学的経路の１つ又は複数の点を妨害すること、及び／又は生存期間を延長すること。また、「治療」には、組織損傷の病理学的帰結の減少及び損傷組織の回復の促進も含まれる。本発明の方法は、これらの治療の態様のいずれか１つ以上を企図する。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、有効性及び毒性のパラメータと組み合わせて、所与の治療形態で有効であるはずである、本発明の化合物のそのような量を意図する。当技術分野において理解されている通り、有効量は、１つ又は複数の用量であり得る、すなわち、所望の治療評価項目を達成するために、単一用量又は複数用量が必要とされ得る。有効量は、１つ以上の治療剤、及び化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与の文脈で考慮され得、１つ以上の他の剤と共に、望ましい、又は有益な結果が達成され得る、又は達成される場合、有効量で与えられると見なされ得る。共投与する化合物のいずれかの好適な用量は、化合物の併用作用（例えば相加又は相乗効果）により、任意に低くすることができる。
「治療的有効量」とは、所望の治療アウトカムを生み出すの（例えば、ＬＡＴＳ１／２（例えば、ＡＲＤＳ）によって治療される疾患又は状態の重症度若しくは期間の低下／減少、がんの重症度の安定化、又は、がんの１つ以上の症状の除去）に十分な、化合物又はその塩の量を意味する。治療的使用に関して、有益な又は望ましい結果としては例えば、疾患の進展中に現れる合併症及び中間の病理学的表現型を含む、疾患により生じる１つ以上の（生化学的、組織学的、及び／若しくは行動的）症状の低下、疾患を患う対象の生活の質の増加、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の増強効果、疾患の進行の遅延、並びに／又は、患者の生残の延長が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」、又は「薬理的に許容される」とは、生物学的に、又は別様において望ましくないものではない材料を意味し、例えば、材料を、あらゆる望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又は、それが含有される組成物のその他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される薬学的組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される担体又は添加物は、毒性及び製造試験で必要とされる基準を満たしているのが望ましく、且つ／又は、米国食品医薬品局により準備された不活性成分ガイドに含まれていることが望ましい。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」とは、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくとも保持し、薬物又は医薬品として対象に投与可能なそれらの塩である。そのような塩は、例えば（１）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成された；又は、例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸で形成された酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、又は有機塩基と配位するかのいずれかであるときに形成される塩を含む。許容され得る有機塩基としてはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等が挙げられる。許容され得る無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造過程においてｉｎ ｓｉｔｕで、又はその遊離酸若しくは塩基形態の精製された本発明の化合物を、それぞれ、適切な有機若しくは無機塩基若しくは酸と別個に反応させ、その後の精製の間に、このように形成された塩を単離することによって調製し得る。
本明細書において使用される用語「添加物」は、活性成分として本発明の化合物を含有する錠剤等、薬物又は医薬品の製造において使用され得る不活性な又は活性でない物質を意味する。結合剤、崩壊剤、コーティング、打錠／被包補助、クリーム若しくはローション、潤滑剤、非経口投与用溶液、咀嚼錠剤用材料、甘味剤若しくは着香剤、懸濁／ゲル化剤又は湿式造粒剤として使用される任意の物質を含むがこれらに限定されない様々な物質が、添加物という用語によって包含され得る。結合剤としては例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガム等が挙げられ；コーティング材としては例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティング等が挙げられ；圧縮／封入材としては例えば、炭酸カルシウム、ブドウ糖、フルクトースｄｃ（ｄｃ－「直接圧縮可能な」）、蜂蜜ｄｃ、乳糖（無水物又は一水和物；任意にアスパルテーム、セルロース、又は微結晶性セルロースと組み合わされている）、デンプンｄｃ、スクロース等が挙げられ；崩壊剤としては例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられ；クリーム又はローションとしては例えば、マルトデキストリン、カラギーナン等が挙げられ；潤滑剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられ；咀嚼錠剤用材料としては例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意にアスパルテーム又はセルロースと組み合わせられている）等が挙げられ；懸濁／ゲル化剤としては例えば、カラギーナン、グリコール酸ナトリウムデンプン、キサンタンガム等が挙げられ；甘味剤としては例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃ等が挙げられ；湿潤造粒剤としては例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロース等が挙げられる。ある場合には用語「添加物」と「担体」は互換的に使用される。
用語「対象」又は「患者」とは、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むがこれらに限定されない哺乳動物等の動物を意味する。特定の実施形態では、対象はヒト又はヒト患者である。
化合物
本明細書にて開示された化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体である。これらの化合物は、他のキナーゼ（例えば、ＡＫＴ１、ＲＯＣＫ１及びＰＫＡ）よりも高い力価及び選択性でＬＡＴＳ１／２に結合してその活性を阻害するので、ＬＡＴＳ１／２阻害から利益を得ることができる疾患及び状態の治療のためのＬＡＴＳ１／２の選択的阻害剤として有用である。
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024521929000001
又はそのＮ－オキシド若しくは塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、その代謝産物又は誘導体が提供され、
Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい５～１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）又は－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ２～６アルケニル又はＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＲ４３ａＲ４３ｂ、－ＯＲ４４、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｇ１はＮ又はＣＲ４１であり、Ｇ２はＮ又はＣＲ４２であり、ただし、Ｇ１及びＧ２の一方又は両方がＮであることを条件とし、
Ｒ４１及びＲ４２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＲ４３ａＲ４３ｂ、－ＯＲ４４、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ４３ａ及びＲ４３ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ４４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４４のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、ここで、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ６ａ又はＲ６ｂ及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ５及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルを形成し、又は、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又はＣ１～６アルキルであり、ここで、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは０～８であり、
各Ｒ９は独立してＣ１～６アルキルであり、又は、存在する場合、２つのジェミナルＲ９基は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
各Ｒ１４は独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ１５は独立してＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、又は、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１０は独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ又は－Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり、式中、Ｒ１０のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒａは独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲａのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲｂのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅは独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、ここでＲｅのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｆは独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｇ及びＲｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリル又は－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒｇ及びＲｈのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合しているリン原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１１は独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～８員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＯＲｂ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１又は－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり、ここで、Ｒ１１のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒａ１は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒａ１のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｂ１は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｂ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｃ１及びＲｄ１は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅ１は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｅ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｆ１は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｇ１及びＲｈ１は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～８員ヘテロシクリル、又は－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒｇ１及びＲｈ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
又は、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合しているリン原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２は、独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール、３～６員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２又は－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり、式中、Ｒ１２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒａ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール又は３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒａ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｂ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｂ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｃ２及びＲｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル並びに３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール又は３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｅ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｆ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｇ２及びＲｈ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル又は－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒｇ２及びＲｈ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、並びに３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
又は、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合しているリン原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成し、及び
各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、シアノ、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルである。
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024521929000002
又は塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、その代謝産物又は誘導体が提供され、
Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい５～１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）であり、ここで、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）であり、ここで、各Ｃ１～６アルキルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｇ１はＮ又はＣＲ４１であり、Ｇ２はＮ又はＣＲ４２であり、ただし、Ｇ１及びＧ２の一方又は両方がＮであることを条件とし、
Ｒ４１及びＲ４２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、式中、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又はＣ１～６アルキルであり、ここで、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは０～８であり、
各Ｒ９は独立してＣ１～６アルキルであり、又は、存在する場合、２つのジェミナルＲ９基は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
各Ｒ１４は独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ１５は独立してＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、又は、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１０は本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｘの化合物及びその塩以外である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物等の本明細書の化合物は、表１Ｘにおける化合物番号１ｘ～３ｘの１つ以上から選択される化合物以外である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、及び、本明細書で詳述する化合物を用いる方法は、表１Ｘに列挙するもの及びその塩を含む、式（Ｉ）の化合物のいずれかを包含する。
Figure 2024521929000003
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のものであるか、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体であり、（ｉ）Ｇ１とＧ２の両方がＮであるか、（ｉｉ）Ｇ１がＮであり、Ｇ２がＣＲ４２であるか、又は（ｉｉｉ）Ｇ１がＣＲ４１であり、Ｇ２がＮである。
いくつかの実施形態では、Ｇ１がＣＲ４１であり、Ｒ４１が水素であり、Ｇ２がＮであり、Ｒ１が２－置換－４－ピリジニルであり、各Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、各Ｒ７ａ及びＲ７ｂが独立して水素であるか、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである場合、化合物は式（Ｉ）のもの、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体である。
１つの態様において、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 2024521929000004
又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは、式（Ｉ）について定義される通りであるか、又は本明細書に詳述される変形である。
１つの態様において、式（ＩＢ）の化合物：
Figure 2024521929000005
又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４２、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは、式（Ｉ）について定義される通りであるか、又は本明細書に詳述される変形である。
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ４２が水素である式（ＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
１つの態様において、式（ＩＣ）の化合物：
Figure 2024521929000006
又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは、式（Ｉ）について定義される通りであるか、又は本明細書に詳述される変形である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｘの化合物番号１ｘ～３ｘの１つ又は複数及びその塩から選択される化合物以外であれば、式（Ｉ）若しくは（ＩＣ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ４１が水素である式（ＩＣ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成することはない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２－置換－４－ピリジニル以外である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が２－置換－４－ピリジニルである場合、各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のもの、又は、該当する場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）等の、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ１はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４，又は５個の置換基で置換されていてもよい５～１４員ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、１個～１２個の環状（又は環）炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個～６個の環状（又は環）ヘテロ原子とを有する５～１４員ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個～８個の環状炭素原子及び１個～４個の環状ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～５個の環状炭素原子及び１～４個の環状ヘテロ原子を有する５、６又は７員ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、１～６個の環状炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子とを有する単環式の５、６又は７員ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、１個～１２個の環状炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個～６個の環状ヘテロ原子とを有する多環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を有し、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい単環式５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい、１又は２個の環窒素原子を有する単環式５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、１又は２個の環窒素原子を有する単環式６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する縮合二環式ヘテロアリールであり、その各々は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、１、２、３又は４個の環窒素原子を有する５，６－縮合二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、１又は２個の環窒素原子を有する５，６－縮合二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル又は１，２，４－トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。一変形例において、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル又はピラゾール－５－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいイソチアゾリルである。一変形例において、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいイソチアゾール－３－イル、イソチアゾール－４－イル又はイソチアゾール－５－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいイソチアゾール－５－イルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、クロロ）、シアノ及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１～６アルキル（例えば、メチル又はトリフルオロメチル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、クロロ）、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）及びＣ１～６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール－４－イルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は３－メチルピラゾール－４－イル又は５－メチルピラゾール－４－イルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は４－メチルイソチアゾール－５－イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいピリジルである。一変形例において、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい４－ピリジルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は４－ピリジル（ピリジン－４－イルとしても知られる）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいピリミジルである。一変形例において、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいピリミジン－４－イルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、ピリミジン－４－イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい１～４個の環窒素原子（例えば、ピロロ－ピリジニル、インダゾリル、イミダゾ－ピリジニル、ピロロ－ピリミジニル又はピラゾロ－ピリミジニル）を有する５，６－縮合ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいピロロ－ピリジニルである。一変形例において、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル（例えば、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）である。いくつかの特定の実施形態では、
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル又はピラゾール－５－イル）、ピリジニル（例えば、４－ピリジル）又はピロロ－ピリジニル（例えば、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）であり、これらはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾール－４－イル、４－ピリジル又はピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン（例えば、クロロ）、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）及びＣ１～６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024521929000007
からなる群から選択され、各基の波線は親構造への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024521929000008
からなる群から選択され、各基の波線は親構造への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、又はその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）又は－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）であり、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１個以上のハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール（例えば、フェニル）で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａで置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒｆは、水素であり、Ｒａは、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）であり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）（例えば、ＮＨＭｅ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、又はハロゲンで更に置換されていてもよいハロゲン、アシルアミノ、フェニル若しくはピラゾリルで置換されたＣ１～６アルキル（例えば、２，２，２－トリフルオロエチル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ベンジル及び４－クロロピラゾール－１－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）（例えば、ＮＨＭｅ）、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、又はハロゲンで更に置換されていてもよいハロゲン、アシルアミノ、フェニル若しくはピラゾリルで置換されたＣ１～６アルキル（例えば、２，２，２－トリフルオロエチル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ベンジル及び４－クロロピラゾール－１－イル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、
Figure 2024521929000009
からなる群から選択され、各基の波線は、親構造への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨＭｅ、ＣＦ３、
Figure 2024521929000010
からなる群から選択され、各基の波線は、親構造への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、又はその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ２～６アルケニル又はＣ２～６アルキニルであり、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル又はＣ２～６アルキニルであり、Ｃ１～６アルキル及びＣ２～６アルキニルがそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）であり、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）であり、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）、シアノ、ヒドロキシル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３）で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～６ハロアルキル（例えば、２，２，２－トリフルオロエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）であり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）（例えば、メトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ２～６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ又はそれを超えるヒドロキシルで置換されていてもよいＣ２～６アルキニル（例えば、３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル又は３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル及び２，２，２－トリフルオロエチルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル及びメトキシメチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、又はその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＲ４３ａＲ４３ｂ、－ＯＲ４４、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ４３ａ及びＲ４３ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ４４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４４のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素、ハロゲン、－ＮＲ４３ａＲ４３ｂ、－ＯＲ４４、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルがそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）であり、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、１－プロピル又は２－プロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシクロプロピルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＯＲ４４であり、式中、Ｒ４４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリルであり、Ｒ４４のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４４は、水素である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４４は、ハロゲン（例えば、フロロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ（例えば、メトキシ）、３～１４員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル）、Ｃ２～６アルケニル（例えば、ビニル）及びＣ２～６アルキニル（例えば、エチニル）からなる群より独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４４は、Ｃ２～６アルケニル（例えば、アリル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４４は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ２～６アルキニル（例えば、３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－イン－１－イル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４４は、シアノで置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル（例えば、３－シアノシクロブチル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４４は、３～１４員ヘテロシクリル（例えば、オキセタン－３－イル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４４は、アシル（例えば、１－アセチルアゼチジン－３－イル）で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲ４３ａＲ４３ｂであり、ここで、各Ｒ４３ａ及びＲ４３ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲ４３ａＲ４３ｂであり、ここで、各Ｒ４３ａ及びＲ４３ｂは、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、ジメチルアミノ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、
Figure 2024521929000011
からなる群から選択され、各基の波線は、親構造との結合点を示す。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）について記載されたＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各あらゆる変形は、あたかも各あらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されているかのように組み合わせられてもよいことが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル又はピラゾール－５－イル）、ピリジニル（例えば、４－ピリジル）又はピロロ－ピリジニル（例えば、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）であり、これらはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２は、水素又はＲ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ３は、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾール－４－イル、４－ピリジル又はピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン（例えば、クロロ）、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）及びＣ１～６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル又はピラゾール－５－イル）、イソチアゾリル（例えば、４－メチルイソチアゾール－５－イル）、ピリジニル（例えば、４－ピリジル）又はピロロ－ピリジニル（例えば、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）であり、これらはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２は、水素又はＲ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ３は、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）であり、ここで、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾール－４－イル又は４－ピリジルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン（例えば、クロロ）、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）及びＣ１～６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２は、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）（例えば、メトキシ）である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のもの、又はその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）のもの、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、ここで、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ６ａ若しくはＲ６ｂ及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、ここで、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、ここで、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６ａ又はＲ６ｂ及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はアセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ、－ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール、Ｒ１１及びから独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、ＲａはＣ１～６アルキルであり、Ｒｂは水素又はＣ１～６アルキルであり、ＲｅはＣ１～６アルキルであり、各Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｆは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル及び３～１２員ヘテロシクリル（例えば、オキセタン－３－イル）からなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、２－メチル－１－プロピル及び２－メチル－２－プロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024521929000012
からなる群から選択される置換Ｃ１～６アルキルであり、各基の波線は親構造への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024521929000013
からなる群から選択される置換Ｃ１～６アルキルであり、各基の波線は親構造への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ４～８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ４～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ４～８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ及びヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたＣ３～６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024521929000014
からなる群より選択され、各基の波線は、親構造への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリル、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ６～１４アリール、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよい５～１４員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１～９個の環状炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子とを有し、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１～２、１～３、１～４、１～５又は１～６個の環状炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～２、１～３又は１～４個の環状ヘテロ原子とを有し、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい単環式３、４、５、６又は７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１～２、１～３、１～４又は１～５個の環状炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の環状ヘテロ原子とを有し、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい単環式３、４、５又は６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、酸素である１個の環状ヘテロ原子を有する単環式３～６員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ６～１４アリール又は５～１４員ヘテロアリールであり、その各々は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ６～１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、１から１２個の環状炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１から６個の環状ヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１～８個の環状炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子とを有し、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個の環状ヘテロ原子を有し、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル又は５－ピラゾリル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、それぞれがＲ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、
Figure 2024521929000015
からなる群から選択されるヘテロシクリルであり、各基の波線は親構造への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、ここで、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル及び３～１２員ヘテロシクリル（例えば、オキセタン－３－イル）からなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたＣ３～６シクロアルキル、酸素、フェニル又はピラゾリルである１個の環状ヘテロ原子を有する単環式３～６員ヘテロシクリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル又は５－ピラゾリル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１４は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、アセチル、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、
Figure 2024521929000016
からなる群より選択され、これらの各々は、Ｒ１０から独立して選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、各基の波線は、親構造との結合点を示す。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）又はその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、式中、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び３～１２員ヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ５及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルを形成し、又は、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、又は、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、又は、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は、水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、各Ｒｂが独立して水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）である、－ＯＲｂ、又はＲｅが独立してＣ１～６アルキル（例えばメチル）であり、Ｒｆが独立して水素又はＣ１～６アルキルである、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は水素、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は、水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は、水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであるか、又はＲ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、ここで、各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、式中、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成する。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個の環状ヘテロ原子を有し、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリルを形成する。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～２個の環状ヘテロ原子を有し、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリルを形成する。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン－１－イル又はモルホリン－４－イルを形成し、これらはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）若しくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであるか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は水素、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであるか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。これらの実施形態のいくつかでは、各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であるか、又はＲ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン－１－イル又はモルホリン－４－イルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は、水素、メチル、
Figure 2024521929000017
からなる群から選択され、各基の波線は、親構造への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は、
Figure 2024521929000018
からなる群から選択され、各基の波線は、親構造への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は、Ｒ５及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び３～１２員ヘテロシクリルがそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は、Ｒ５及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は、Ｒ５及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は、Ｒ５及びそれらが結合している原子と一緒になって、５又は６員ヘテロシクリル（例えば、モルホリン）を形成し、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は、水素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のもの、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）等のその変形、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの一方は、水素であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの他方は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの一方は水素であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの他方は水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）等のその変形、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又はＣ１～６アルキルであり、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの一方は、水素であり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの他方は、水素、ハロゲン、ヒドキシル、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの一方は、水素であり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの他方は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ）又はヒドキシルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの一方は水素であり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの他方は水素、フルオロ又はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、フルオロである。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）について記載されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各あらゆる変形は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）について記載されるＲ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの各あらゆる変形と組み合わせることができ、あたかも各あらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されるのと同じであることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル又はピラゾール－５－イル）、ピリジニル（例えば、４－ピリジル）又はピロロ－ピリジニル（例えば、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）であり、これらはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２は、水素又はＲ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ３は、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、ここで、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素であるか、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ若しくはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルであるか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのうちの一方は水素であり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのうちの他方は水素、ハロゲン、ヒドキシル、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル又はピラゾール－５－イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール－５－イル）ピリジニル（例えば、４－ピリジル）又はピロロ－ピリジニル（例えば、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）であり、これらはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２は、水素又はＲ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ３は、水素、ハロゲン（例えばクロロ）、又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、ここで、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素であるか、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ若しくはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルであるか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのうちの一方は水素であり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのうちの他方は水素、ハロゲン、ヒドキシル、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であるか、又はＲ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～２個の環状ヘテロ原子を有し、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾール－４－イル、イソチアゾール－５－イル、４－ピリジル又はピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン（例えば、クロロ）、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）及びＣ１～６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）（例えば、メトキシ）又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５は、（ｉ）ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル及び３～１２員ヘテロシクリル（例えば、オキセタン－３－イル）からなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、（ｉｉ）ハロゲン（例えばフルオロ）、シアノ及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたＣ３～６シクロアルキル、（ｉｉｉ）酸素である１個の環状ヘテロ原子を有する単環式３～６員ヘテロシクリル、（ｉｖ）フェニル、又は（ｖ）ピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、又は５－ピラゾリル）であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は水素、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）若しくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであるか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの一方は水素であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの他方は水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾール－４－イル、４－ピリジル又はピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン（例えば、クロロ）、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）及びＣ１～６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）、又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５は、（ｉ）ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル及び３～１２員ヘテロシクリル（例えば、オキセタン－３－イル）からなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、（ｉｉ）ハロゲン（例えばフルオロ）、シアノ及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたＣ３～６シクロアルキル、（ｉｉｉ）酸素である１個の環状ヘテロ原子を有する単環式３～６員ヘテロシクリル、（ｉｖ）フェニル、又は（ｖ）ピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、又は５－ピラゾリル）であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は水素、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）若しくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであるか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの一方は水素であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの他方は水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であるか、又はＲ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン－１－イル又はモルホリン－４－イルを形成する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）等のその変形、又はｎが０～８であるその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である。スピロ環のピペリジン部分は、非置換であるか（ｎは０である）、又は１～８個のＲ９基で置換されている（ｎ＝１、２、３、４、５、６、７又は８）。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、存在する場合、独立してＣ１～６アルキルであるか、又は存在する場合、２つのジェミナルＲ９基は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）について記載されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのそれぞれのあらゆる変形は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）について記載されるＲ９及びｎと組み合わせることができ、あたかもそれぞれのあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されるのと同じであることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、本明細書に詳述されている通りであるか、又は本明細書に詳述されているそれらの任意の組み合わせであり、ｎは０（すなわち、Ｒ９は存在しない）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2024521929000019
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）について本明細書に詳述されている通りであり、又は本明細書に詳述されている変形を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－Ａ）：
Figure 2024521929000020
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）について本明細書に詳述されている通りであり、又は本明細書に詳述されている変形を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－Ｂ）：
Figure 2024521929000021
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４２、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）について本明細書に詳述されている通りであり、又は本明細書に詳述されている変形を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－Ｃ）：
Figure 2024521929000022
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）について本明細書に詳述されている通りであり、又は本明細書に詳述されている変形を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）若しくは（ＩＩ－Ｃ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、Ｒ１は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル又はピラゾール－５－イル）、ピリジニル（例えば、４－ピリジル）又はピロロ－ピリジニル（例えば、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）であり、これらはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２は、水素又はＲ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ３は、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、ここで、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素であるか、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ若しくはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルであるか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのうちの一方は水素であり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのうちの他方は水素、ハロゲン、ヒドキシル、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であるか、又はＲ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～２個の環状ヘテロ原子を有し、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）若しくは（ＩＩ－Ｃ）のもの、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ１は、ピラゾール－４－イル、イソチアゾール－５－イル、４－ピリジル又はピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン（例えば、クロロ）、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）及びＣ１～６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）（例えば、メトキシル）又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５は、（ｉ）ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル及び３～１２員ヘテロシクリル（例えば、オキセタン－３－イル）からなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、（ｉｉ）ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたＣ３～６シクロアルキル、（ｉｉｉ）酸素である１個の環状ヘテロ原子を有する単環式３～６員ヘテロシクリル、（ｉｖ）フェニル、又は（ｖ）ピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル又は５ピラゾリル）であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は水素、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）若しくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであるか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの一方は水素であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの他方は水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾール－４－イル、４－ピリジル又はピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン（例えば、クロロ）、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）及びＣ１～６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）、又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５は、（ｉ）ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル及び３～１２員ヘテロシクリル（例えば、オキセタン－３－イル）からなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、（ｉｉ）ハロゲン（例えばフルオロ）、シアノ及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたＣ３～６シクロアルキル、（ｉｉｉ）酸素である１個の環状ヘテロ原子を有する単環式３～６員ヘテロシクリル、（ｉｖ）フェニル、又は（ｖ）ピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、又は５－ピラゾリル）であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は水素、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）若しくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであるか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの一方は水素であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの他方は水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であるか、又はＲ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン－１－イル又はモルホリン－４－イルを形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）又は（ＩＩ－Ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2024521929000023
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩ－Ａ）又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されている通りであり、ｐは０、１、２、３又は４であり、各ＲＺは独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい水素、ハロゲン、シアノ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ｐは０である（ＲＺは存在しない）。いくつかの実施形態では、ｐは、１であり、ＲＺは、フルオロ（例えば、３－フルオロ）又はシアノ（例えば、３－シアノ）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、各Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）又は（ＩＩ－Ａ）の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2024521929000024
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩ－Ａ）又はその適用可能な変形について本明細書に詳述される通りであり、ｑは０、１、２又は３であり、各ＲＹは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又はＣ１～６アルキルであり、ＲＹのＣ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、各ＲＹは、独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい水素、ハロゲン、シアノ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ｑは１である。いくつかの実施形態では、ｑは、１であり、ＲＹは、メチル、フルオロ、クロロ、シアノ又はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＹは、３位又は５位でピラゾール－４－イルに結合している。一変形例では、ＲＹは５－メチル又は３－メチルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、各Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2024521929000025
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ）又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されている通りである。これらの実施形態のいくつかにおいて、各Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ）又はその適用可能な変形について本明細書中に詳述される通りである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）：
Figure 2024521929000026
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＶ）又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されている通りである。これらの実施形態のいくつかにおいて、各Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＶ）又はその適用可能な変形について本明細書中に詳述される通りである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物は、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：
Figure 2024521929000027
（ＶＩＩ） （ＶＩＩＩ）
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩ－Ｂ）又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されている通りである。これらの実施形態のいくつかにおいて、各Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）又はその適用可能な変形について本明細書中に詳述される通りである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＣ）、（ＩＩ）又は（ＩＩ－Ｃ）の化合物は、式（ＩＸ）：
Figure 2024521929000028
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）、（ＩＣ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩ－Ｃ）又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されている通りである。これらの実施形態のいくつかにおいて、各Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、式（Ｉ）、（ＩＣ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩ－Ｃ）又はその適用可能な変形について本明細書中に詳述される通りである。これらの実施形態のいくつかでは、各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物又はその変形、例えば式（ＩＩ）又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒ１０のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。
一変形例において、Ｒ１０は、独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｒ１０のＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。
一変形例において、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン（例えば、クロロ又はフルオロ）、シアノ、－ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、又はＲ１１から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリルである。
一変形例では、Ｒ１０は独立して、ハロゲン（例えば、クロロ又はフルオロ）、シアノ又はヒドロキシルである。
一変形例において、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、シアノ及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１～６アルキル（例えば、メチル又はトリフルオロメチル）である。
一変形例において、Ｒ１０は、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又は－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
一変形例では、Ｒ１０はＣ２～６アルケニル（例えば、エテニル）又はＣ２～６アルキニル（例えば、エチニル）であり、それぞれがＲ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。
一変形例において、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、シアノ、－ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール、又はＲ１１から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかでは、ＲａはＣ１～６アルキルであり、Ｒｂは水素又はＣ１～６アルキルであり、ＲｅはＣ１～６アルキルであり、Ｒｆは水素であり、各Ｒｃ及びＲｄは独立して水素又はＣ１～６アルキルであるか、又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個の環状ヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、基（例えば、Ｒ１）は、Ｒ１０から独立して選択される１～５個（例えば、１、２、３、４又は５；１、２、３又は４；又は１、２、３；又は１又は２）の置換基で置換されていてもよい５～１４員ヘテロアリールを含む場合、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、シアノ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル及び－ＯＲｂからなる群から選択され、式中、Ｒｂは水素又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、基（例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ又はＲ９）が、Ｒ１０から独立して選択される１～５個（例えば、１、２、３、４又は５；１、２、３又は４；又は１、２、３；又は１又は２）の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルを含む場合、各Ｒ１０は、独立して、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ又は－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり、Ｒ１０のＣ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１１は、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル及び－ＯＲｂからなる群から選択され、ここで、Ｒｂは、水素又はＣ１～６アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１１は、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、シアノ及びヒドロキシルからなる群から選択される。一変形例（例えば、Ｒ２の置換Ｃ１～６アルキルに関して）では、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、ハロゲン又はＣ１～６アルキルで置換されていてもよいＣ６～１４アリール（例えば、フェニル）、ハロゲン又はＣ１～６アルキルで置換されていてもよい５～１４員ヘテロアリール（例えば、ピリジル又はピロゾリル）、－ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは水素又はＣ１～６アルキルである）及び－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ（ＲａはＣ１～６アルキルであり、Ｒｆは水素である）からなる群から選択される。一変形例（例えば、Ｒ３の置換Ｃ１～６アルキルに関して）では、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）及び－ＯＲｂからなる群から選択され、式中、Ｒｂは、水素又はＣ１～６アルキルである。一変形例（例えば、Ｒ４又はＲ４４の置換Ｃ１～６アルキルに関して）では、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＯＲｂ及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、Ｒｂは水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｃ及びＲｄは独立して水素又はＣ１～６アルキルである。一変形例（例えば、Ｒ５の置換Ｃ１～６アルキルに関して）では、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、Ｃ２～６アルケニル（例えば、エテニル）、Ｃ２～６アルキニル（例えば、エチニル）、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシルで置換されていてもよいＣ３－５シクロアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ６～１４アリール（例えば、フェニル）、ハロゲン、ヒドロキシル又はアセチルで置換されていてもよい４又は５員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル又はアゼチジニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは独立して水素又はＣ１～６アルキルである）、－ＯＲｂ（Ｒｂは独立して水素又はＣ１～６アルキルである）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは独立して水素又はＣ１～６アルキルである）及び－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ（ＲａはＣ１～６アルキルであり、Ｒｆは水素である）からなる群から選択される。一変形例（例えば、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ又はＲ９の置換Ｃ１～６アルキルに関して）では、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）及び－ＯＲｂからなる群から選択され、式中、Ｒｂは、水素又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、基（例えば、Ｒ５）が、Ｒ１０から独立して選択される１～５個（例えば、１、２、３、４又は５；１、２、３又は４；又は１、２、３；又は１又は２）の置換基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキルを含む場合、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、シアノ及び－ＯＲｂからなる群から選択され、式中、Ｒｂは、水素又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、式中、ＲａのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。一変形例では、Ｒａは独立して水素又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、式中、ＲｂのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。一変形例では、Ｒｂは独立して水素又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成する。一変形例では、各Ｒｃ及びＲｄは独立して水素又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、式中、ＲｅのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。一変形例では、Ｒｅは独立してＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｆは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。一変形例では、Ｒｆは水素である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～８員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＯＲｂ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、又は－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、式中、Ｒ１１のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。
一変形例において、各Ｒ１１は、独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ又は－ＯＲｂ１であり、式中、Ｒ１１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。
一変形例において、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。一変形例において、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリルである。
一変形例において、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、－ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＯＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、Ｃ１～６ハロアルキル、－（Ｃ１～６アルキレン）－ＯＨ又は－（Ｃ１～６アルキレン）－ＮＨ２である。
一変形例において、Ｒ１１は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、又は－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１である。
一変形例において、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～６アルキレン）－ＮＨ２又は－（Ｃ１～６アルキレン）－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ１は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、式中、Ｒａ１のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、式中、Ｒｂ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。一変形例では、Ｒｂ１は独立して水素又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルを形成する。一変形例では、各Ｒｃ１及びＲｄ１は独立して水素又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｅ１は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、式中、Ｒｅ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。一変形例では、Ｒｅ１は独立してＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｆ１は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。一変形例では、Ｒｆ１は水素である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール、３～６員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、又は－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、式中、Ｒ１２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。
一変形例において、各Ｒ１２は、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、－ＯＲｂ２、又はＲ１３から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。一変形例において、各Ｒ１２は、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシルである。
一変形例において、Ｒ１２は、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。
一変形例において、Ｒ１２は、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール又は３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒａ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。一変形例では、Ｒａ２は独立して水素又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルであり、式中、Ｒｂ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。一変形例では、Ｒｂ２は水素である。
いくつかの実施形態では、各Ｒｃ２及びＲｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル並びに３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、又はＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成する。一変形例では、各Ｒｃ２及びＲｄ２は独立して水素又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｅ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール又は３～６員ヘテロシクリルであり、式中、Ｒｅ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい。一変形例では、Ｒｅ２は独立してＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｆ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。一変形例では、Ｒｆ２は水素である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、シアノ、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルである。
一変形例において、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、シアノ又はＣ１～６アルキルである。
一変形例において、Ｒ１３は、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である。
代表的な化合物を表１に示す。いくつかの例において、エナンチオマー又はジアステレオマーは、それらのそれぞれのパーパティ、例えば、キラルＨＰＬＣ／ＳＦＣでのそれらの相対保持時間又はその生物学的活性によって同定され、キラル中心の絶対立体配置は任意に割り当てられる。
Figure 2024521929000029
Figure 2024521929000030
Figure 2024521929000031
Figure 2024521929000032
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Figure 2024521929000034
Figure 2024521929000035
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Figure 2024521929000037
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Figure 2024521929000040
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Figure 2024521929000042
Figure 2024521929000043
Figure 2024521929000044
Figure 2024521929000045
Figure 2024521929000046
Figure 2024521929000047
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Figure 2024521929000050
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Figure 2024521929000052
Figure 2024521929000053
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Figure 2024521929000059
Figure 2024521929000060
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Figure 2024521929000062
Figure 2024521929000063
Figure 2024521929000064
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Figure 2024521929000070
Figure 2024521929000071
Figure 2024521929000072
Figure 2024521929000073
いくつかの実施形態では、表１の化合物番号１０１～２９２から選択される化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物番号１０１～２０１、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物番号１０１～１９８又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物番号２０２～２９２、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）から選択される。
本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はその塩は、立体異性形態で存在することができる（例えば、１つ以上の不斉炭素原子を含有する）。各立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びこれらの混合物は、本明細書に開示されている主題の範囲に含まれる。本明細書に開示されている主題は本明細書に記載されている特定の群の組み合わせ及び部分集団を含むことが理解されるべきである。本明細書に開示されている主題の範囲には、立体異性体の混合物の他に、精製されたエナンチオマー又はエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に濃縮された混合物が含まれる。本明細書にて開示する主題は、本明細書で定義する特定の群の組み合わせ及び部分集合を含むものと理解されるべきである。
同様に、式（Ｉ）の化合物又は塩は、その式で示すもの以外の互変異性形態で存在することができ、これらもまた、本明細書にて開示する主題の範囲に含まれると理解されている。例えば、ピラゾリル基は、以下に示すいずれか又は両方の互変異性体として存在し得る。
Figure 2024521929000074
特定の互変異性体の１つが構造図において示されている場合、両方の互変異性体は、示されたものが、存在する主要な互変異性体であるか、又は少数派の互変異性体であるかにかかわらず意図される。
本明細書に開示されている主題には、１つ又は複数の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて本明細書に記載されている化合物の同位体標識された形態も含まれる。本明細書に記載されている化合物及びその薬学的に許容される塩の中に取り込まれることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。
本明細書にて開示する主題は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、代謝産物、誘導体、及び薬学的に許容される塩を含む。式（Ｉ）の化合物の代謝産物としては、式（Ｉ）の化合物を、その代謝生成物を得るのに十分な時間、哺乳類に接触させることを含むプロセスにより作製される化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩を、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等）、又は、有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸若しくは桂皮酸）、スルホン酸（例えばｐ－トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸）等）で処理することによって、調製してよい。
式（Ｉ）の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級若しくは第三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより調製してよい。好適な塩の実例としては、アミノ酸（グリシン及びアルギニン等）、アンモニア、第一級、第二級、及び第三級アミン、並びに環状アミン（ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等）に由来する有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物は「プロドラッグ」の形態であることができ、これは、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されることが可能な部分を有する化合物を含む。一般に、プロドラッグは、エステラーゼにより、又は、活性薬物に対する他のメカニズムにより、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝される。プロドラッグ及びその使用の例は、当技術分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離及び精製の間に、又はその遊離の酸の形態又はヒドロキシルの精製された化合物を適切なエステル化剤と別個に反応させることによって、ｉｎ ｓｉｔｕで調製し得る。ヒドロキシル基は、カルボン酸との処理を介して、エステルへと変換させ得る。プロドラッグ部分の例としては、置換された及び置換されていない、分岐又は非分岐の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロ又はメトキシ置換基で）置換されたアリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド及びヒドロキシアミドが挙げられる。他のｉｎ ｖｉｖｏメカニズムによって活性形態に転化されるプロドラッグもまた、含まれる。複数の態様では、本発明の化合物は本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。
一般的な合成方法
本開示の化合物は、Ｒ基が式（Ｉ）について記載される通りである、以下に示され、記載される例示的な合成反応スキームに示される様々な方法によって作製することができる。これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般に、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．等の商業的供給業者から入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｖｏｌ．１－２１；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）ｖｏｌ．１－９ Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ．）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ １９８４，ｖｏｌ．１－９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ １９９６，ｖｏｌ．１－１１；ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ｖｏｌ．１－４０；及びその後の版等の参考文献に記載された手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。以下の合成反応は、本開示の化合物を合成可能ないくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに様々な変更を加えることができ、本明細書に含有される開示を参照する当業者に示唆されるであろう。
例示目的のために、以下の反応スキームは、本発明の化合物及び鍵となる中間体の合成のための経路を提供する。個々の反応段階のより詳細な説明については、下記の実施例切片を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用し得ることを理解するであろう。いくつかの具体的な出発物質及び試薬がスキームにおいて表され、また以下で議論されるが、他の開始材料及び試薬で置き換えて、様々な誘導体又は反応条件を提供することもできる。加えて、当業者に周知の従来の化学を使用する本開示を考慮して、後述する方法によって調製される化合物の多数を更に修飾することもできる。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがそれらに限定されない一般的な技術を使用して、必要に応じて単離及び精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む一般的な手段を使用して特徴づけることができる。
特に断りのない限り、本明細書で記載される反応は、不活性雰囲気下で、大気圧にて、約－７８℃～約１５０℃、より好ましくは約０℃～約１２５℃、及び最も好ましくは、そして簡便にはおよそ室温（又は周囲温度）、すなわち約２０℃の範囲の反応温度にて、実施されるのが好ましい。
以下のスキームにおいて、化合物のいくつかを、一般化した置換基と共に記載する。しかし、置換基の性質を変えて、本発明で想到される様々な化合物を得ることができることを当業者は速やかに理解するであろう。更に、反応条件は例示的なものであり、代替条件がよく知られている。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に説明する本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
スキーム１
Figure 2024521929000075
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成スキームを示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは、式（Ｉ－４）の複素芳香族化合物と式（Ｉ－３）の２－Ｎ－保護２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物とのＳｎＡｒ反応を介して本明細書に詳述される通りであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＭ及びＯＴからなる群から選択され、Ｐは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ等を含むがこれらに限定されない当業者に公知の任意の適切な保護基であり得、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴ、及びＯＭを含むがこれらに限定されない脱離基である。工程１では、式（Ｉ－４）の化合物を、任意の適切な有機又は無機塩基の存在下で、式（Ｉ－３）の化合物と反応させて、式（Ｉ－２）の化合物を形成する。工程２では、式（Ｉ－２）の化合物から保護基Ｐを除去して、式（Ｉ－１）の化合物を形成する。適切な脱保護技術は当技術分野で公知であり、使用される保護基に応じて変化する。一実施形態では、保護基ＰはＢｏｃであり、式（Ｉ－２）の化合物は、式（Ｉ－２）の化合物をＴＦＡ、ＴｓＯＨ、ＨＣｌ等の強酸又は弱酸と接触させることによって脱保護される。工程３では、式（Ｉ－１）の化合物を、適切な無機若しくは有機塩基の存在下で、式Ｒ５－Ｘ’（式中、Ｘ’は脱離基である）の化合物と接触させるか、又は還元剤の存在下で式Ｒ５－ＣＨＯのアルデヒド化合物と接触させて、式（Ｉ）の化合物を形成する。適切な還元剤には、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等が含まれるが、これらに限定されない。
（Ｉ－４）の化合物は、適切な出発物質及び試薬から、本明細書に詳述される方法（例示的な実施例を含む）及び当技術分野で公知の方法によって作製することができる。この方法は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１及びＧ２の性質に応じて異なり得る。
スキーム２
Figure 2024521929000076
スキーム２は、式（ＩＡ）の化合物を調製するための一般的な合成スキームを示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは、式４のピリド［３，４－ｄ］ピリミジン化合物と式５の２－Ｎ－保護２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物とのＳｎＡｒ反応を介して本明細書に詳述される通りであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＭ及びＯＴからなる群から選択され、Ｐは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ等を含むがこれらに限定されない、当業者に公知の任意の適切な保護基であり得、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭ及びＯＴを含むがこれらに限定されない脱離基である。工程１では、式１の化合物及び式２の化合物を、任意の適切な有機又は無機塩基の存在下で混合して、式３の化合物を形成する。工程２では、式３の化合物を活性化剤と接触させて式４の化合物を形成する。適切な活性化剤には、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、ＭｓＣｌ、ＴｓＣｌ等が含まれるが、これらに限定されない。工程３において、式４の化合物を、任意の適切な有機又は無機塩基の存在下で、式５の化合物と反応させて、式６の化合物を形成する。工程４において、式６の化合物から保護基Ｐを除去して、式７の化合物を形成する。適切な脱保護技術は当技術分野で公知であり、使用される保護基に応じて変化する。一実施形態では、保護基ＰはＢｏｃであり、式６の化合物は、式６の化合物をＴＦＡ、ＴｓＯＨ、ＨＣｌ等の強酸又は弱酸と接触させることによって脱保護される。工程５では、式７の化合物を、適切な無機又は有機塩基の存在下で式８の化合物と接触させるか、又は還元剤の存在下で式９の化合物と接触させて式（Ｉ）の化合物を形成する。適切な還元剤には、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等が含まれるが、これらに限定されない。
あるいは、式３の化合物は、塩基の存在下で式１ａのイミドアミドを式２ａの３－フルオロニコチン酸と反応させることによって、又は酸化剤（例えば、酸化銅）の存在下で式１ｂのアルデヒドを式２ｂの３－アミノニコチンアミドと反応させることによって製造することができる。
Figure 2024521929000077
スキーム３
Figure 2024521929000078
スキーム３は、式（ＩＡ）の化合物を調製するための一般的な合成スキームを示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは、本明細書に詳述されている通りであり、式１２のヘテロアリールボロネートと式１１のＮ保護（ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２、８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物との交差カップリングから得られ、これは、式１０のピリド［３、４－ｄ］ピリミジン化合物及び式５の２－Ｎ保護２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物のＳｎＡｒ反応によって調製することができ、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＭ及びＯＴからなる群から選択され、Ｐは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚを含むがこれらに限定されない当業者に公知の任意の適切な保護基であり、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭ、及びＯＴを含むがこれらに限定されない脱離基である。工程１では、式５の化合物を、任意の適切な無機又は有機塩基の存在下で式１０の化合物にカップリングさせて、式１１の化合物を形成する。工程２では、式１１の化合物を、Ｐｄ触媒及び任意の適切な有機又は無機塩基の存在下で式１２の化合物と接触させて、式６の化合物を形成する。限定されないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を含む任意の適切なＰｄ触媒を使用することができる。工程３において、式６の化合物から保護基Ｐを除去して、式７の化合物を形成する。適切な脱保護技術は当技術分野で公知であり、使用される保護基に応じて変化する。一実施形態では、保護基ＰはＢｏｃであり、式６の化合物は、式６の化合物をＴＦＡ、ＴｓＯＨ、ＨＣｌ等の強酸又は弱酸と接触させることによって脱保護される。工程４では、式７の化合物を、適切な無機若しくは有機塩基の存在下で式８の化合物と、又は還元剤の存在下で式９の化合物と接触させて、式（ＩＡ）の化合物を形成する。適切な還元剤には、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等が含まれるが、これらに限定されない。工程２では、適切なＲ１－Ｚｎ又はＲ１－Ｓｎ化合物を、調製可能なＰｄ触媒及び塩基と共に、式１２のボロネートの代替として使用することができる。
スキーム１～３の反応順序に例示される式（Ｉ）又は（ＩＡ）の化合物を製造する方法において、式（Ｉ）又は（ＩＡ）の化合物は、中間体及び最終生成物中の対応する置換基とは異なる置換基を有する出発物質を使用して製造され得る。出発物質中の置換基は、次の中間体又は最終生成物中の望ましい置換基に変換される前駆体であり得る。例えば、フルオロであるＲ４基を有する出発物質は、その後の工程で、アルコキシであるＲ４基を有する中間体又は最終生成物に変換される（例えば、メトキシ）。他の例では、エチル（－ＣＨ２ＣＨ３）であるＲ４基を有する最終生成物は、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）であるＲ４基を有する出発物質から作製されるか、又はヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）であるＲ４基を有する最終生成物は、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）であるＲ４基を有する出発物質から作製されたホルミル（－ＣＨ＝Ｏ）であるＲ４基を有する中間体を還元することによって作製される。同様に、アルキニルであるＲ３基を有する最終生成物（例えば、－Ｃ≡ＣＣ（Ｍｅ）２ＯＨ）は、クロロであるＲ３基を有する出発物質を使用してスティルカップリングによって作製される。式（Ｉ）又は（ＩＡ）の化合物はまた、１つ以上の置換基を修飾することによって、式（Ｉ）又は（ＩＡ）の別の化合物から作製されてもよい。例えば、１－ヒドロキシベンジル又は１－ピリジル－１－ヒドロキシメチルであるＲ２基を有する式（ＩＡ）の化合物は、それぞれベンジル又はピリジルメチルであるＲ２基を有する式（ＩＡ）の化合物から作製することができる。
したがって、一態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024521929000079
又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体を作製する方法が提供され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは本明細書で定義される通りであり、方法は、
ａ）式（Ｉ－４）の化合物：
Figure 2024521929000080
を、式（Ｉ－３）の化合物:

Figure 2024521929000081
と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ－２）の化合物：
Figure 2024521929000082
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＭ及びＯＴからなる群から選択され、Ｐは保護基である）を生産することと、
ｂ）式（Ｉ－２）の化合物から保護基Ｐを除去して、式（Ｉ－１）の化合物：
Figure 2024521929000083
を生産することと、
ｃ）式（Ｉ－１）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することと、
を含む。
１つの実施形態では、式（Ｉ－１）の化合物は、式（Ｉ－１）の化合物を、Ｘ’が脱離基である式Ｒ５－Ｘ’の化合物と塩基の存在下において接触させることによって、式（Ｉ）の化合物に変換される。いくつかの実施形態では、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭ、ＯＴからなる群から選択される。
別の実施形態では、還元剤の存在下で、式（Ｉ－１）の化合物を式Ｒ５－ＣＨＯのアルデヒド化合物と接触させることによって、式（Ｉ－１）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する。一実施形態では、還元剤は、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３からなる群から選択される。
一態様では、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 2024521929000084
又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体を作製する方法が提供され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは本明細書で定義される通りであり、方法は、
ａ）式４の化合物：
Figure 2024521929000085
を、式５の化合物:
Figure 2024521929000086
と、塩基の存在下で反応させて、式６の化合物：
Figure 2024521929000087
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＭ及びＯＴからなる群から選択され、Ｐは保護基である）
を生産することと、
ｂ）式６の化合物から保護基Ｐを除去して、式７の化合物：
Figure 2024521929000088
を生産することと、
ｃ）式７の化合物を式（ＩＡ）の化合物に変換することと
を含む。
１つの実施形態では、式７の化合物は、塩基の存在下において式７の化合物を式８の化合物：
Figure 2024521929000089
（式中、Ｘ’は脱離基である）と接触させることによって式（ＩＡ）の化合物に変換される。いくつかの実施形態では、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭ、ＯＴからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式８の化合物はエポキシドであり、式中、Ｘ’は、得られるＲ５基の一部であるヒドロキシル基になる酸化物である。
別の実施形態では、式７の化合物を還元剤の存在下で式９の化合物：
Figure 2024521929000090
と接触させることによって、式７の化合物は式（ＩＡ）の化合物に変換される。
一実施形態では、還元剤は、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３からなる群から選択される。
別の実施形態では、方法は、式４の化合物を製造することを更に含む。特に、方法は、
ｄ）式１の化合物：
Figure 2024521929000091
を式２の化合物：
Figure 2024521929000092
と塩基の存在下で混合して、式３の化合物：
Figure 2024521929000093
を形成することと、
ｅ）式３の化合物を活性化剤と接触させて、式４の化合物を形成することと
を更に含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、式４の化合物を製造することを更に含み、
ｄ）式１ａの化合物：
Figure 2024521929000094
を、式２ａの化合物：
Figure 2024521929000095
と、塩基の存在下で混合して、式３の化合物を形成する工程を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、式４の化合物を製造することを更に含み、
ｄ）式１ｂの化合物：
Figure 2024521929000096
を、式２ｂの化合物：
Figure 2024521929000097
と、酸化剤（例えば、ＣｕＯ）の存在下で混合して、式３の化合物を形成する工程を含む。
一態様では、活性化剤は、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、ＭｓＣｌ、及びＴｓＣｌからなる群から選択される。
別の態様では、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 2024521929000098
又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体を作製する方法が提供され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは本明細書で定義される通りであり、方法は、
ａ）式１２の化合物：
Figure 2024521929000099
を、式１１の化合物：
Figure 2024521929000100
と、パラジウム触媒及び塩基の存在下で接触させて、式６の化合物：
Figure 2024521929000101
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＭ及びＯＴからなる群から選択され、Ｐは保護基である）
を形成することと、
ｂ）式６の化合物から保護基Ｐを除去して、式７の化合物：

を製造することと、
Figure 2024521929000102
ｃ）式７の化合物を式（ＩＡ）の化合物に変換することと
を含む。
１つの実施形態では、式７の化合物は、塩基の存在下において式７の化合物を式８の化合物：
Figure 2024521929000103
（式中、Ｘ’は脱離基である）と接触させることによって式（ＩＡ）の化合物に変換される。いくつかの実施形態では、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭ、ＯＴからなる群から選択される。
別の実施形態では、式７の化合物を還元剤の存在下で式９の化合物：
Figure 2024521929000104
と接触させることによって、式７の化合物は式（ＩＡ）の化合物に変換される。
一実施形態では、還元剤は、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３からなる群から選択される。
別の態様では、方法は、式１１の化合物を製造することを更に含む。特に、方法は、
ｄ）式５の化合物：
Figure 2024521929000105
を、式１０の化合物：
Figure 2024521929000106
に、塩基の存在下でカップリングさせて、式１１の化合物を形成することを更に含み、上式中、Ｘ及びＰは本明細書中で定義される通りである。
本明細書に記載の方法又はプロセスのいずれか１つ又は複数に従って製造された製品も提供される。
薬学的組成物及び製剤
本明細書に開示されている化合物は、薬学的に許容される担体又は添加物と共に、薬学的組成物へと製剤化し得る。
式（Ｉ）の化合物又はその変形は、薬学的組成物として標準的な製薬慣行に従って製剤化することができる。本態様に従い、薬学的に許容される添加物、希釈剤、又は担体と会合した、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）等のその変形を含む薬学的組成物を提供する。好ましい組成物は、投与方法に依存し、典型的には、１つ以上の従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、及び／又はビヒクル（「添加物」とも呼ばれる）を含む。そのような組成物は、例えば、経口投与、局所投与、経粘膜投与、直腸投与、膣内投与、又は皮下、髄腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼内又は脳室内注射による投与によって、全身性又は局所送達の様々な経路のために製剤化することができる。
経口投与用の固体剤形としては、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。そのような組成物において、化合物又は塩は、通常、１つ以上の添加物と組み合わされる。経口投与する場合、化合物又は塩は、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合し、次いで、簡便な投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。そのようなカプセル又は錠剤は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース中の化合物又は塩の分散体中で提供することができるように、制御放出製剤を含有することができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、クエン酸ナトリウム等のＰＨ修飾剤；マグネシウム又は炭酸カルシウム又は重炭酸塩；酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、及びリン酸、並びにそれらの組み合わせも含むことができる。錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングを用いて更に調製することができる。
経口投与のための液体剤形としては、例えば、薬学的に許容されるエマルジョン（水中油型エマルジョン及び油中水型エマルジョンの両方を含む）、溶液（水溶液及び非水溶液の両方を含む）、懸濁液（水性懸濁液及び非水性懸濁液の両方を含む）、シロップ剤、及び当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有するエリキシル剤（例えば、水）が挙げられる。そのような組成物はまた、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、発汗剤及び香味剤を含むことができる。
非経口投与には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射及び点滴が含まれる。注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤及び／又は懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。許容されるビヒクル及び溶媒としては、例えば、水、１，３－ブタンジオール、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、無刺激性不揮発性油（例えば、合成モノ又はジグリセリド）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えば、イオン性洗剤及び非イオン性洗剤）及び／又はポリエチレングリコールが挙げられる。
非経口投与用の製剤は、例えば、経口投与用の製剤に使用するために言及された添加物の１つ又は複数を有する滅菌粉末又は顆粒から調製され得る。本発明の化合物又は塩は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は様々なｐＨ修飾剤に溶解することができる。ｐＨは、必要に応じて、適切な酸、塩基、又はｐＨ修飾剤で調整することができる。
直腸投与用の坐剤は、例えば、本発明の化合物又は塩を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性添加物と混合することによって調製することができる。適切な添加物としては、例えば、カカオバター；合成モノ－、ジ－、若しくはトリグリセリド、脂肪酸、及び／又はポリエチレングリコールが挙げられる。
本開示の化合物は、皮膚又は粘膜に局所的に、すなわち、皮膚又は経皮的に投与するために製剤化することができる。そのような投与は、例えば、経皮パッチ又はイオン導入装置の使用を含み得る。
上記の代表的な剤形に加えて、薬学的に許容される添加物及び担体は、一般に当業者に公知であり、したがって本発明に含まれる。薬物の製剤は、一般に、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９７５）ａｎｄ Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）、並びにその後の版で論じられる。
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、多様な様式で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔｓ）、アンプル、プラスチック製バッグ、金属シリンダー等の材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書きを含んでいてもよい。
式（Ｉ）の化合物又はその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）を含む薬学的組成物は、医学行動規範と一致する様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクル及び投与経路で製剤化、投薬及び投与することができる。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療施術者に既知である他の要因が挙げられる。投与されるべき化合物の「治療的有効量」は、このような考慮によって管理され、凝固因子によって媒介される障害を予防、軽減又は治療するために必要な最小の量である。いくつかの実施形態では、量は、宿主に対して毒性である量、又は、宿主を出血に対してより感受性にする量を下回る。
使用方法
本開示の化合物は、ＬＡＴＳ１／２の活性を阻害するのに使用される。
一実施形態では、本明細書に開示される主題は、細胞内のＬＡＴＳ１／２を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載される薬学的組成物と細胞を接触させることを含む方法に関する。
別の実施形態では、本明細書に開示される主題は、疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む方法に関する。この実施形態の特定の態様では、疾患又は状態はＬＡＴＳ１／２によって媒介される。いくつかの態様では、疾患又は状態は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。他の態様では、疾患又は状態は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
別の態様では、損傷後の組織再生を促進する方法、又はＬＡＴＳ１／２阻害から利益を得ることができる疾患若しくは状態を治療する方法が提供され、この方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態では、疾患又は状態はＡＲＤＳである。他の態様では、疾患又は状態はＩＰＦである。
細胞内のＬＡＴＳ１／２を阻害する方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物若しくはその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）、又はその薬学的に許容される塩も本明細書で提供される。
損傷後の組織再生を促進する方法又はＬＡＴＳ１／２阻害から利益を得ることができる疾患若しくは状態を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物若しくはその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）、又はその薬学的に許容される塩も本明細書で提供される。一実施形態では、疾患又は状態はＡＲＤＳである。他の態様では、疾患又は状態はＩＰＦである。
別の態様では、本明細書に詳述される方法（例えば、損傷後の組織再生の促進、又はＡＲＤＳ若しくはＩＰＦの治療）における式（Ｉ）の化合物若しくはその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本明細書に詳述される方法（例えば、ＡＲＤＳ又はＩＰＦの傷害又は治療後の組織再生の促進）で使用するための医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物若しくはその任意の変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）、又はその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
本明細書中に記載される実施形態のいずれにおいても、対象はヒトであり得る。
本明細書に記載する１種以上の化合物、又は、本明細書に記載する化合物を含む薬学的組成物を含む、本明細書で詳述する方法を実施するためのキットを更に提供する。キットは、本明細書にて開示された化合物のいずれかを用いることができる。一変形において、キットは、本明細書で記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩を用いる。キットは、本明細書中に記載される使用のいずれか１つ又は複数のために使用される場合があり、したがって、例えば、損傷後の組織再生の促進における、及び／又はＬＡＴＳ１／２阻害から利益を得ることができる疾患又は状態の治療における使用のための使用説明書を含有する場合がある。いくつかの実施形態では、キットは、ＡＲＤＳの治療に使用するための説明書を含む。いくつかの実施形態では、キットは、ＩＰＦの治療に使用するための説明書を含む。
キットは一般に、好適な包装を含む。キットは、本明細書に記載の任意の化合物又は組成物を含む１つ以上の容器を含み得る。各成分（１種より多くの成分が存在する場合）は別個の容器中に梱包し得、又は交叉反応性及び貯蔵寿命が許容する場合には、いくつかの成分が１つの容器中で組み合わせ得る。キットの１つ又は複数の成分は滅菌であり得、及び／又は無菌の包装内に含有され得る。
キットは単位投与形態、バルクパッケージ（例えば複数用量パッケージ）、又はサブ単位用量となっていることができる。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、又はそれ以上のいずれかといった長時間にわたり、個体の有効な治療を提供する、ＬＡＴＳ１／２依存性障害（例えばＡＲＤＳ）に有用な、十分な用量（例えば、治療的有効量）の本明細書で開示した化合物、及び／又は、第２の薬学的に活性な化合物を含有するキットを提供することができる。キットは、複数単位用量の化合物、及び使用のための取扱説明書もまた含むことができ、薬局（例えば病院の薬局、及び調合薬局）にて保管及び使用するのに十分な量で、包装されることができる。
キットは、ひとまとまりの取扱説明書、一般的には手書きの取扱説明書を任意に含み得るものの、本発明の方法の成分の使用に応じて、取扱説明書を含有する電子的ストレージ媒体（例えば磁気ディスク又は光学ディスク）もまた許容され得る。キットと共に含まれる取扱説明書は一般に、成分、及びそれらの対象への投与に関する情報を含む。
以下の実施例は、限定するものではなく、例証として提供されている。
追加の実施形態
実施形態１．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024521929000107
又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい５～１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）であり、ここで、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）であり、ここで、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｇ１はＮ又はＣＲ４１であり、Ｇ２はＮ又はＣＲ４２であり、ただし、Ｇ１及びＧ２の一方又は両方がＮであることを条件とし、
Ｒ４１及びＲ４２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、ここで、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又はＣ１～６アルキルであり、ここで、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは０～８であり、
各Ｒ９は独立してＣ１～６アルキルであり、又は、存在する場合、２つのジェミナルＲ９基は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
各Ｒ１４は独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ１５は独立してＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、又は、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１０は独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ又は－Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり、ここで、Ｒ１０のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒａは独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲａのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲｂのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅは独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、ここでＲｅのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｆは独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｇ及びＲｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリル又は－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒｇ及びＲｈのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
或いは、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合しているリン原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１１は独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～８員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＯＲｂ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１又は－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり、ここで、Ｒ１１のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒａ１は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒａ１のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｂ１は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｂ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｃ１及びＲｄ１は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
或いは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅ１は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｅ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｆ１は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｇ１及びＲｈ１は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～８員ヘテロシクリル、又は－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒｇ１及びＲｈ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
或いは、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合しているリン原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２は、独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール、３～６員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２又は－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり、ここで、Ｒ１２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒａ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール又は３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒａ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｂ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｂ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｃ２及びＲｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
或いは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール又は３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｅ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｆ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｇ２及びＲｈ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル又は－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒｇ２及びＲｈ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
或いは、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合しているリン原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成し、且つ
各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、シアノ、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり、
ただし、化合物は、表１Ｘの化合物及びその塩以外である、
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２．Ｇ１及びＧ２の両方がＮである実施形態１の化合物であって、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 2024521929000108
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは実施形態１に定義されている通りである）である化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３．Ｇ１がＮであり、Ｇ２がＣＲ４２である実施形態１に記載の化合物であって、式（ＩＢ）の化合物：
Figure 2024521929000109
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４２、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは実施形態１に定義されている通りである）である化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４．Ｇ１がＣＲ４１であり、Ｇ２がＮである実施形態１に記載の化合物であって、式（ＩＣ）の化合物：
Figure 2024521929000110
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは実施形態１に定義されている通りである）である化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５．Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい、１又は２個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールである、実施形態１から４のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態６．Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい４－ピリジルである、実施形態５に記載の化合物。
実施形態７．Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい、１又は２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリールである、実施形態１から４のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態８．Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール－４－イルである、実施形態７に記載の化合物。
実施形態９．Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、１又は２個の環窒素原子を有する５，６－縮合ヘテロアリールである、実施形態１から４のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１０．Ｒ１が、
Figure 2024521929000111
からなる群から選択され、各基の波線は、親構造への結合点を示す、実施形態１から４のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１１．Ｒ２が、水素、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物。
実施形態１２：Ｒ２が水素、メチル、
Figure 2024521929000112
からなる群から選択され、各基の波線が親構造への結合点を示す、実施形態１１に記載の化合物。
実施形態１３：Ｒ３が水素、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルである、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４．Ｒ３が、水素、メチル及び２，２，２－トリフルオロエチルからなる群から選択される、実施形態１３に記載の化合物。
実施形態１５．Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルである、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６．Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシクロプロピルからなる群から選択される、実施形態１５に記載の化合物。
実施形態１７．Ｒ５が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルがそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１８．Ｒ５が水素又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４である、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態１９．Ｒ５が水素又はアセチルである、実施形態１８に記載の化合物。
実施形態２０．Ｒ５が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態２１．Ｒ５が、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、２－メチル－１－プロピル及び２－メチル－２－プロピル、
Figure 2024521929000113
からなる群から選択され、各基の波線は、親構造への結合点を示す、実施形態２０に記載の化合物。
実施形態２２．Ｒ５が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ４～８シクロアルキルである、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態２３．Ｒ５が
Figure 2024521929000114
からなる群から選択され、各基の波線が親構造への結合点を示す、実施形態２２に記載の化合物。
実施形態２４．Ｒ５が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリル、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ６～１４アリール、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよい５～１４員ヘテロアリールである、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態２５．Ｒ５が、
Figure 2024521929000115
からなる群から選択され、これらの各々は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、各基の波線は、親構造への結合点を示す、実施形態２４に記載の化合物。
実施形態２６．各Ｒ６ａ及びＲ６ｂが独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する、実施形態１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２７．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方が水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方が水素、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである、実施形態１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２８．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方が水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、式中、各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである、実施形態２７に記載の化合物。
実施形態２９．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方が水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、式中、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成する、実施形態２７に記載の化合物。
実施形態３０．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方が水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方が水素、メチル、
Figure 2024521929000116
からなる群から選択され、各基の波線が親構造への結合点を示す、実施形態２７に記載の化合物。
実施形態３１．各Ｒ７ａ及びＲ７ｂが独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する、実施形態１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３２．Ｒ８ａ及びＲ８ｂの一方が水素であり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの他方が水素、ハロゲン、ヒドキシル、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である、実施形態１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３３．各Ｒ８ａ及びＲ８ｂが水素である、実施形態３２に記載の化合物。
実施形態３４．ｎが、０である、実施形態１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３５．式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2024521929000117
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは実施形態１から３０のいずれか一項に定義されている通りである）である、実施形態１から３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６．Ｇ１及びＧ２の両方がＮである実施形態３５に記載の化合物であって、式（ＩＩ－Ａ）の化合物：
Figure 2024521929000118
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、及びＲ８ｂは実施形態３５に定義されている通りである）である化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７．Ｇ１がＮであり、Ｇ２がＣＲ４２である実施形態３５に記載の化合物であって、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物：
Figure 2024521929000119
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４２、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、及びＲ８ｂは実施形態３５に定義されている通りである）である化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８．Ｒ４２が水素である、実施形態３７に記載の化合物。
実施形態３９．Ｇ１がＣＲ４１であり、Ｇ２がＮである実施形態３５に記載の化合物であって、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物：
Figure 2024521929000120
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、及びＲ８ｂは実施形態３５に定義されている通りである）である化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０．Ｒ４１が水素である、実施形態３９に記載の化合物。
実施形態４１．Ｒ１は、ピラゾリル、ピリジニル、又はピロロ－ピリジニルであり、これらはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素又はＲ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、ここで、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素であるか、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ若しくはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルであるか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂの一方は水素であり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの他方は水素、ハロゲン、ヒドキシル、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）であり、
Ｒ１４はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１５はＣ１～６アルキルであり、且つ
各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであるか、又はＲ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～２個の環状ヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、
実施形態３５から４０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態４２．Ｒ１は、ピラゾール－４－イル、４－ピリジル、又はピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ５は、（ｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル及び３～１２員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、
（ｉｉ）ハロゲン、シアノ及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたＣ３～６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）酸素である環状ヘテロ原子を１個有する単環式３～６員ヘテロシクリル、
（ｉｖ）フェニル、或いは
（ｖ）ピラゾリル
であり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）若しくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであるか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂの一方は水素であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの他方は水素又はＣ１～６アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは水素であり、且つ
各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであるか、或いはＲ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン－１－イル又はモルホリン－４－イルを形成する、
実施形態３５から４０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態４３．式（ＩＩＩ）：
Figure 2024521929000121
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、該当する場合、実施形態１から３０のいずれか一項に定義されている通りであり、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、且つ
各ＲＺは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである）である実施形態１から３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４４．ｐが０である実施形態４３に記載の化合物であって、式（Ｖ）：
Figure 2024521929000122
である化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態４５．式（ＩＶ）：
Figure 2024521929000123
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、該当する場合、実施形態１から３０のいずれか一項に定義されている通りであり、
ｑは０、１、２又は３であり、且つ
各ＲＹは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又はＣ１～６アルキルであり、ＲＹのＣ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい）である実施形態１から３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態４６．ｑが１であり、ＲＹがメチル、フルオロ、クロロ、シアノ又はトリフルオロメチルである、実施形態４５に記載の化合物。
実施形態４７．式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：
Figure 2024521929000124
（ＶＩＩ） （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、該当する場合、実施形態１から３４のいずれか一項に定義されている通りである）、実施形態１から３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４８．式（ＩＸ）：
Figure 2024521929000125
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、該当する場合、実施形態１から３４のいずれか一項に定義されている通りである）である実施形態１から３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４９．各Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である、実施形態１から４８のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５０．化合物が、表１の化合物番号１０１～２０１又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５１．実施形態１から５０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加物とを含む薬学的組成物。
実施形態５２．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024521929000126
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは、実施形態１に定義されている通りである）又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
ａ）式（Ｉ－４）の化合物：
Figure 2024521929000127
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＭ及びＯＴからなる群から選択される］を、式（Ｉ－３）の化合物：
Figure 2024521929000128
［式中、Ｐは、保護基である］と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ－２）の化合物:
Figure 2024521929000129
を生産することと、
ｂ）式（Ｉ－２）の化合物から保護基Ｐを除去して、式（Ｉ－１）の化合物：
Figure 2024521929000130
（Ｉ－１）
を生産することと、
ｃ）式（Ｉ－１）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することと、
を含む、方法。
実施形態５３．（ｉ）塩基の存在下で、式（Ｉ－１）の化合物を式Ｒ５－Ｘ’（式中、Ｘ’は脱離基である）の化合物と接触させることによって、又は（ｉｉ）式（Ｉ－１）の化合物を還元剤の存在下で式Ｒ５－ＣＨＯのアルデヒドと接触させることによって、式（Ｉ－１）の化合物が、式（Ｉ）の化合物に変換される、実施形態５２に記載の方法。
実施形態５４．Ｇ１及びＧ２の両方がＮである実施形態５２に記載の方法であって、
ｄ）式１の化合物：
Figure 2024521929000131
を式２の化合物：
Figure 2024521929000132
と塩基の存在下で混合して、式３の化合物：
Figure 2024521929000133
を形成することと、
ｅ）式３の化合物を活性化剤と接触させて、Ｇ１及びＧ２の両方がＮである式（Ｉ－４）の化合物を形成することと、
を更に含む、方法。
実施形態５５．式（ＩＡ）の化合物：
Figure 2024521929000134
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは実施形態１に定義されている通りである）又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
ａ）式１２の化合物：
Figure 2024521929000135
を、式１１の化合物：
Figure 2024521929000136
と、パラジウム触媒及び塩基の存在下で接触させて、式６の化合物：
Figure 2024521929000137
［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＭ及びＯＴからなる群から選択され、Ｐは保護基である］を形成することと、
ｂ）式６の化合物から保護基Ｐを除去して、式７の化合物：
Figure 2024521929000138
を生産することと、
ｃ）式７の化合物を式（ＩＡ）の化合物に変換することと
を含む、方法。
実施形態５６．ｄ）塩基の存在下で、式５の化合物：
Figure 2024521929000139
を、式１０の化合物：
Figure 2024521929000140
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＭ及びＯＴからなる群から選択される）とカップリングさせて、式１１の化合物を形成することを更に含む、実施形態５５に記載の方法。
実施形態５７．（ｉ）塩基の存在下で、式７の化合物を式８の化合物：
Figure 2024521929000141
［式中、Ｘ’は、脱離基である］、と接触させることによって、又は
（ｉｉ）還元剤の存在下で、式７の化合物を式９の化合物：
Figure 2024521929000142
と接触させることによって、
式７の化合物が式（ＩＡ）の化合物に変換される、実施形態５５又は５６に記載の方法。
実施形態５８．細胞を実施形態１から５０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は実施形態５１に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、細胞におけるＬＡＴＳ１／２を阻害する方法。
実施形態５９．疾患又は状態を治療する方法であって、治療を必要とする対象に実施形態１から５０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は実施形態５１に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む方法。
実施形態６０．疾患又は状態が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である、実施形態５４に記載の方法。
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍｓ メシル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモコハク酸イミド
ＮＭＯ Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＥＭ（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｓ トシル
合成例
実施例１０１
２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１０１）
Figure 2024521929000143
工程１：２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000144
カリウム２－メチル－２－ブトキシド（１２．４５ｇ、９８．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、エチルメチル３－アミノイソニコチネート（６．０ｇ、３９．４３ｍｍｏｌ）及び４－シアノピリジン（４．９３ｇ、４７．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した（約４ｍＬ／分）。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及び酢酸（１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、得られた黄色沈殿物を濾過し、固体を水（３０ｍＬ×２）で洗浄して、標題化合物（５ｇ、４９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000145
オキシ塩化リン（１７ｍＬ、１８２．３８ｍｍｏｌ）中の２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（２．５ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で塩基性化して、０℃でｐＨ８にした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２．４ｇ、クルード）を茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．８８－８．８５（ｍ，２Ｈ），８．３９－８．３４（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｍ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000146
２ドラムバイアルに、４－クロロ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ、１当量。）、フッ化カリウム（２１５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、３当量。）、引き続いて１－メチル－２－ピロリジノン（４．１０ｍＬ、０．３Ｍ）、トリエチルアミン（０．８６２ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ、５当量。）、及びｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量。）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、水（３ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。分離された層；有機物を水（３×３ｍＬ）、引き続いてブライン（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＧｅｎｅｖａｃ上で１６時間更に濃縮して、残留ＤＭＳＯを除去した。次いで、粗残留物に１ｍＬのＤＣＭを添加した後、０．５ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、これを真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）から更に２倍濃縮して、可能な限り多くの残留ＴＦＡを除去した。次いで、粗残留物をＨＰＬＣにより精製して、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，４Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ）．交換可能なアミンＮＨプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０２
４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１０２）
Figure 2024521929000147
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（１０６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、水中３７％）及び酢酸（０．０３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３５～６５％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（１０ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０３及び１０４
（Ｒ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－１－オール及び（Ｓ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－１－オール（化合物１０３及び１０４）
Figure 2024521929000148
工程１：２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－１－オール
Figure 2024521929000149
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアセトン（０．０６ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１０～４０％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－１－オール及び（Ｓ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－１－オール
Figure 2024521929000150
キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝４５／５５；６０ｍＬ／分）を使用することによって２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－１－オール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を分離して、両方とも白色固体として標題化合物を得た。絶対配置を各エナンチオマーに任意に割り当てた。実施例１０３（３．９ｍｇ、第二のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１０４（３．９ｍｇ、最初のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５
２－（ピリジン－４－イル）－４－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１０５）
Figure 2024521929000151
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル７～３７％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、標題化合物（１１ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０６
４－（２－シクロペンチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンホルメート（化合物１０６）
Figure 2024521929000152
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及びシクロペンチル臭化物（０．０３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて５０℃に６時間加熱した。室温への冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１～３０％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、標題化合物（８．３ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，８Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０７
２－メチル－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－１－オール（化合物１０７）ホルメート
Figure 2024521929000153
工程１：メチル２－メチル－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパノエート
Figure 2024521929000154
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３．９ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）及びメチル２－ブロモ－２－メチルプロパノアート（０．２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル８～３８％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、標題化合物（１０４ｍｇ、６０％）を茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－メチル－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－１－オールホルメート
Figure 2024521929000155
メチル２－メチル－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（０．０２ｍＬ）及び１５％ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル５～３５％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、標題化合物（２２ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２９（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０８
３－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール（化合物１０８）ホルメート
Figure 2024521929000156
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含む１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、酢酸（０．０７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシシクロブタノン（６７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１～３１％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、標題化合物（１５ｍｇ、１４％）を黄色固体及びジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３２－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．６５（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９
２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エタンスルホンアミド（化合物１０９）
Figure 2024521929000157
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、この混合物にエテンスルホンアミド（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２５－５５％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（１０ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．０５－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０
２－メチル－１－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール（化合物１１０）
Figure 2024521929000158
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、イソブチレンオキシド（９４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応器を密封し、マイクロ波下、１１０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３７～６７％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（６．５ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１
２－（ピリジン－４－イル）－４－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１１１）
Figure 2024521929000159
実施例１０３に記載された手順に従って、ヒドロキシアセトンを３－オキソテトラヒドロフランで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体及びエナンチオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２及び１１３
（Ｒ）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１１２及び１１３）
Figure 2024521929000160
キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝４０／６０；８０ｍＬ／分）を使用することによって２－（ピリジン－４－イル）－４－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を分離して、両方とも白色固体として標題化合物を得た。絶対配置を各エナンチオマーに任意に割り当てた。実施例１１２（５ｍｇ、第２のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６０（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１１３（１０ｍｇ、最初のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６４（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４
２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エタノール（化合物１１４）ホルメート
Figure 2024521929000161
実施例１０７に記載されている手順に従って、メチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエートを２－ブロモエタノールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７－９．２５（ｍ，１Ｈ），８．８１－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．６３－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．２８（ｍ，３Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．６５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．６８（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５及び１１６
（Ｓ）－１－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール及び（Ｒ）－１－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール（化合物１１５及び１１６）
Figure 2024521929000162
工程１：１－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2024521929000163
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、２－メチルオキシラン（８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３３～６３％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（４０ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－１－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール及び（Ｒ）－１－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2024521929000164
キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝６０／４０；８０ｍＬ／分）を使用することによって１－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を分離して、両方とも黄色固体として標題化合物を得た。絶対配置を各エナンチオマーに任意に割り当てた。実施例１１５（１２ｍｇ、第二のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１１６（１２ｍｇ、最初のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７
４－（２－イソプロピル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１１７）
Figure 2024521929000165
実施例１０５に記載される手順に従って、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを２－ヨードプロパンで置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１８
３－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタンカルボニトリル（化合物１１８）
Figure 2024521929000166
実施例１０３に記載される手順に従って、ヒドロキシアセトンを３－オキソシクロブタンカルボニトリルに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物をジアステレオマーの混合物として黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６０－５．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例１１９
４－（２－シクロヘキシル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１１９）ホルメート
Figure 2024521929000167
実施例１０３に記載される手順に従って、ヒドロキシアセトンをシクロヘキサノンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３９－３．２９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．８１（ｍ，７Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．０５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２０
３－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－１－オール
（化合物１２０）
Figure 2024521929000168
実施例１０７に記載される手順に従って、メチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエートを３－ブロモ－１－プロパノールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．５０（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
実施例１２１
４－（２－（２－メトキシエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１２１）
Figure 2024521929000169
実施例１０７に記載される手順に従って、メチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエートを２－ブロモエチルメチルエーテルで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．５３（ｍ，６Ｈ），１．９５－１．６５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２２
２－（ピリジン－４－イル）－４－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１２２）ホルメート
Figure 2024521929000170
実施例１０３に記載される手順に従って、ヒドロキシアセトンをジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４（３Ｈ）－オンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，８Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２３
Ｎ－（２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エチル）アセトアミド（化合物１２３）
Figure 2024521929000171
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エチル）カルバマート
Figure 2024521929000172
実施例１０７に記載される手順に従って、メチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメートに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エタンアミン塩酸塩
Figure 2024521929000173
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．６ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４ＭＨＣｌ（０．６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（４２ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エチル）アセトアミド
Figure 2024521929000174
２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エタンアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液に、塩化アセチル（４ｕＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１３～４３％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（７．６ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２４
４－（２－（オキセタン－３－イルメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１２４）
Figure 2024521929000175
実施例１０３に記載された手順に従って、ヒドロキシアセトンをオキセタン－３－カルバルデヒドに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．２８（ｍ，７Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．８４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５
１－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エタン－１－オン
（化合物１２５）
Figure 2024521929000176
実施例１０１、工程３に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを１－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エタン－１－オンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），８．８３－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．６４－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），４．１２－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２６
Ｎ－（２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド（化合物１２６）
Figure 2024521929000177
２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エタンアミン塩酸塩（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１０ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温に加温し、４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。混合物を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２５～５５％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（７．６ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．８３－８．７０（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２７
４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１２７）
Figure 2024521929000178
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて５０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２～３２％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、標題化合物（１２ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３０－２．６５（ｍ，６Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２８及び１２９
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタノール及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタノール（化合物１２８及び１２９）
Figure 2024521929000179
工程１：ｔｒａｎｓ－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタノール
Figure 2024521929000180
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１，２－エポキシシクロペンタン（０．４６ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２５～５５％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（８３ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタノール及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタノール
Figure 2024521929000181
ｔｒａｎｓ－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタノール（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ｉ－ＰｒＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝６０／４０；８０ｍＬ／分）を使用することによって分離して、両方とも白色固体として標題化合物を得た。絶対配置を各エナンチオマーに任意に割り当てた。実施例１２８（８．１ｍｇ、最初のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４２（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１２９（１２．６ｍｇ、第二のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４２（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３０
２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）アセトアミド（化合物１３０）ホルメート
Figure 2024521929000182
実施例１０６に記載される手順に従って、メチルシクロペンチル臭化物を２－ブロモアセトアミドに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３１
４－（２－シクロブチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１３１）
Figure 2024521929000183
実施例１０３に記載される手順に従って、ヒドロキシアセトンをシクロブタノンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７５（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６０（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３２
３－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパンアミド（化合物１３２）
Figure 2024521929000184
実施例１０９に記載される手順に従って、そしてエテンスルホンアミドをアクリルアミドで置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３３
４－（２－ベンジル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１３３）
Figure 2024521929000185
実施例１０３に記載される手順に従って、ヒドロキシアセトンをベンズアルデヒドに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３４
４－（２－（２－フルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１３４）ホルメート
Figure 2024521929000186
実施例１０６に記載される手順に従って、メチルシクロペンチル臭化物を１－ブロモ－２－フルオロエタンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７５（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３５
４－（２－（３－フルオロプロピル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１３５）ホルメート
Figure 2024521929000187
実施例１０７に記載される手順に従って、メチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエートを１－ブロモ－３－フルオロプロパンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３６
３－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパンニトリル（化合物１３６）
Figure 2024521929000188
実施例１０７に記載されている手順に従って、メチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエートを３－ブロモプロパンニトリルに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，６Ｈ），２．５２－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３７
４－（２－（オキセタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１３７）ホルメート
Figure 2024521929000189
実施例１０３に記載された手順に従って、ヒドロキシアセトンをオキセタン－３－オンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３８
４－（２－エチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１３８）
Figure 2024521929000190
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３５～６５％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（８．３ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．７０（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．２１－１．０６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３９
４－（２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１３９）
Figure 2024521929000191
工程１：２－（ピリジン－４－イル）－４－（２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000192
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（２１７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１９３４８９０号パンフレットの手順に従って調製）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２５１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の２－メチル－２－ブタノール（５ｍＬ）中溶液に、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’、４’、６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて９０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１００ｍｇ、３５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000193
２－（ピリジン－４－イル）－４－（２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５３ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウム（水中３０％）の添加によってｐＨを８に調整した。クルード混合物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２５～５５％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（６ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６３（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４０
４－（２－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１４０）
Figure 2024521929000194
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．０４ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２０～５０％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（９ｍｇ、７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．３１（ｍ，３Ｈ），４．１２－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．１２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４１
４－（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１４１）トリフルオロアセテート
Figure 2024521929000195
実施例１３９に記載される手順に従って、３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールを４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），４．０６－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４２
２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１４２）
Figure 2024521929000196
工程１：３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド
Figure 2024521929000197
３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（５ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、６０％）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。３０分後、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１０．２６ｇ、４０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１０．０ｇ、９２％）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９６－９．９４（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．８８（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．３６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５０（ｍ，３Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．０５－０．０１（ｍ，９Ｈ）．
工程２：２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000198
３－アミノピリジン－４－カルボキサミド（５ｇ、３６．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）溶液に、３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１０．５ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）及びＣｕＯ（５．８ｇ、７２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を酸素雰囲気下にて１３５℃に４０時間加熱した。室温への冷却後、反応物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させると、標題化合物（９．１ｇ、７０％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．５１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，０．５Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，０．５Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．３４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．５５（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，２Ｈ），－０．０３－－０．０５（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000199
２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。この残留物を１ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）から更に２倍濃縮して、残留ＴＦＡを除去した。次いで、粗残留物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４３
２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１４３）
Figure 2024521929000200
実施例１０２に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩に置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４４及び１４５
（Ｓ）－１－（８－（２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール及び（Ｒ）－１－（８－（２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール
（化合物１４４及び１４５）
Figure 2024521929000201
工程１：１－（８－（２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2024521929000202
実施例１１３に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩に置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－１－（８－（２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール及び（Ｒ）－１－（８－（２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2024521929000203
キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝５０／５０；８０ｍＬ／分）を用いて１－（８－（２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を分離して、両方とも白色固体として標題化合物を得た。絶対配置を各エナンチオマーに任意に割り当てた。実施例１４４（１８ｍｇ、第二のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．６０－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１４５（１５ｍｇ、最初のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４６
２－（８－（２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エタン－１－オール（化合物１４６）
Figure 2024521929000204
実施例１０７に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及びメチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエートを２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及び２－ブロモエタノールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４７
４－（２－シクロペンチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１４７）
Figure 2024521929000205
実施例１０６に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩に置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．５４－１．２９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４８
２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１４８）
Figure 2024521929000206
実施例１０３に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及びヒドロキシアセトンを２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及び３－オキソテトラヒドロフランで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４９
３－（８－（２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－１－オール（化合物１４９）
Figure 2024521929000207
実施例１０７に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及びメチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエートを２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及び３－ブロモ－１－プロパノールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５０
２－メチル－１－（８－（２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール（化合物１５０）
Figure 2024521929000208
実施例１１０に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩に置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５１
４－（２－エチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１５１）
Figure 2024521929000209
実施例１３８に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩に置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７２（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５２
２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（オキセタン－３－イルメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１５２）
Figure 2024521929000210
実施例１０３に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及びヒドロキシアセトンを２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及びオキセタン－３－カルバルデヒドで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５３
２－（５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１５３）
Figure 2024521929000211
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000212
２，４－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量。）、フッ化カリウム（７００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、３当量。）及びｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１０００ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量。）を４０ｍＬバイアルに添加した。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ、０．３Ｍ）、引き続いてトリエチルアミン（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、５当量。）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視した後、この時点で反応は完了していた。混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を更なるＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。クルード有機残留物を、０から１５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出する２４ｇのＩｓｃｏカートリッジによってフラッシュして、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１２００ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．０５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：２－（５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000213
ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１当量。）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１当量。）、炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３当量）、３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１６６ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を２ドラムバイアルに加えた。バイアルをＮ２でパージし、次いで、１，４－ジオキサン（２．３５ｍＬ）、引き続いて水（０．２４ｍＬ）を添加し、反応混合物にＮ２を５分間スパージした。次いで、バイアルを密封し、９０℃に１６時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、２０ｍＬバイアルに移し、水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を更なるＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）から更に２倍濃縮して、残留ＴＦＡを除去した。次いで、粗残留物をＨＰＬＣにより精製して、２－（５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．４４（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８２（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１５４
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１５４）
Figure 2024521929000214
実施例１５３、工程２に記載される手順に従い、３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を得た（４４ｍｇ、収率２４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８１（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１８．４，６．５ Ｈｚ，６Ｈ）．交換可能なアミンＮＨプロトンは観察されなかった。
実施例１５５
４－（４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（化合物１５５）
Figure 2024521929000215
実施例１５３、工程２に記載される手順に従って、３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た（５ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５６
２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１５６）
Figure 2024521929000216
実施例１５３、工程２に記載される手順に従って、３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．８３（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ）．交換可能なアミンＮＨプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５７
６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１５７）
Figure 2024521929000217
工程１：６－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000218
カリウム２－メチル－２－ブトキシド（２２．０２ｇ、１７４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、エチル５－アミノ－２－クロロ－ピリジン－４－カルボキシレート（１４ｇ、６９．７８ｍｍｏｌ）（ＵＳ２０１６１７６８７１の手順に従って調製）及び４－シアノピリジン（８．７２ｇ、８３．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を０℃で滴下した（約４ｍＬ／分）。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、得られた黄色沈殿物を濾過し、固体を水（３０ｍＬ×２）で洗浄して、標題化合物（１１ｇ、５５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７７（ｍ，２Ｈ），８．１１－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000219
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６－クロロ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（１０ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を窒素雰囲気下にて４５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１５ｇ、９９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．８０（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．６５（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000220
６－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（３３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ベンジル亜鉛（ＩＩ）クロリド（１９．５ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（国際公開第２０１９１２３０１１号の手順に従って調製）を窒素雰囲気下にて滴下した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．８５ｇ、５４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．０３－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000221
６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（７００ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６－ベンジル－４－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000222
オキシ塩化リン（５ｍＬ）中の６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（７００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で塩基性化し、０℃でｐＨ８にした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（６．７ｇ、クルード）を黒色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000223
６－ベンジル－４－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含む１－メチル－２－ピロリジノン（２ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．６ｍＬ、６１．８１ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（７４ｍｇ、クルード）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000224
ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１．５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１０～４０％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、標題化合物（１７ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５８
６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１５８）トリフルオロアセテート
Figure 2024521929000225
工程１：６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000226
６－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルボロン酸（４６２ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（３２０ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテート
Figure 2024521929000227
実施例１５７に記載される手順に従って、６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンに置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．３４－８．３０（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５９
Ｎ－（（２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）プロピオンアミド（化合物１５９）
Figure 2024521929000228
工程１：エチル５－アミノ－２－ブロモイソニコチネート
Figure 2024521929000229
エチル３－アミノイソニコチネート（２５０．０ｇ、１．５０モル）を含むＤＭＦ（４０００ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（２８１ｇ、１．５８モル）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応が完了した後、これを室温に冷却し、水（１２．５Ｌ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０Ｌ×３）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮してクルードを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、エチル５－アミノ－２－ブロモイソニコチネート（２５４．４ｇ、６９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．０，２４７．０（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：６－ブロモ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000230
カリウム２－メチル－２－ブトキシド（１５８ｇ、１．２５モル）をＴＨＦ（９３０ｍＬ）中に添加した。次いで、エチル５－アミノ－２－ブロモイソニコチネート（１２２．５ｇ、４９９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びイソニコチノニトリル（６２．５ｇ、５９９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（２４５０ｍＬ）中溶液をＮ２下、０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、水（６．２Ｌ）及びＡｃＯＨ（９３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、固体を濾過によって回収し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。固体を乾燥させて、６－ブロモ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（１４５．０ｇ、４７．９％が得られる２つのバッチ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．９，３０２．９（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）［Ｍ－Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｑ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．１６－８．０９（ｍ，３Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ブロモ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000231
６－ブロモ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（２４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を最後に添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル８－［６－ブロモ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１９７ｍｇ、収率５７％）が褐色ゴムとして得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５－５２７（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－６－ビニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000232
ｔｅｒｔ－ブチル８－［６－ブロモ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びカリウムビニルトリフルオロボレート（５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素流で１０分間脱気した。溶液を更に５分間脱気しながらトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを窒素下でキャッピングし、８５℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル８－［２－（４－ピリジル）－６－ビニル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１０６ｍｇ、収率５９％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ホルミル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000233
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［２－（４－ピリジル）－６－ビニル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４％ｗｔ四酸化オスミウムの水溶液（７１ｕＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。オレフィンのジオールへの完全な変換後、水（２ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートさせた。粗残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル８－［６－ホルミル－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１０６ｍｇ、＞９９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）メチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000234
ｔｅｒｔ－ブチル８－［６－ホルミル－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（３０ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）及び１滴の酢酸を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。アミンへの完全な変換後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で３回抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。化合物を次の工程に直接使用した。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（（Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）プロピオンアミド）メチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000235
工程４からの粗残留物をトリエチルアミン（７０ｕＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）に再び希釈し、塩化プロピオニル（２０ｕＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに直接ロードし、ＤＣＭ中１から１２％ＭｅＯＨで溶出すると、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル８－［６－［［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－プロパノイルアミノ］メチル］－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（６２ｍｇ、収率５４％）がベージュ色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：Ｎ－（（２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）プロピオンアミド；ギ酸塩
Figure 2024521929000236
ｔｅｒｔ－ブチル８－［６－［［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－プロパノイルアミノ］メチル］－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）中ＨＢｒを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留固体をＣ１８カラムの上で水に直接ロードし、逆相カラムクロマトグラフィー（ｐＨ＝３．８で緩衝したＭｅＣＮ／水性１０ｍＭギ酸アンモニウム）によって精製した。純粋な画分を直接凍結乾燥させて、標題化合物Ｎ－［［４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］メチル］プロパンアミド；ギ酸塩（１６ｍｇ、収率５４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６０
６－メチル－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１６０）ホルメート
Figure 2024521929000237
工程１：６－クロロ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000238
実施例１４２、工程２に記載される手順に従って、３－アミノピリジン－４－カルボキサミドを５－アミノ－２－クロロイソニコチンアミドで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い（米国特許出願公開第２０１９２７０７４２号明細書の手順に従って調製）、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５９（ｓ，１Ｈ），８．８４－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．６９－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），５．５４－５．３５（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５２（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．０１－－０．０９（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４，６－ジクロロ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000239
オキシ塩化リン（１４ｍＬ）中の６－クロロ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で塩基性化して、０℃でｐＨ８にした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６２０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－クロロ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000240
実施例１０１に記載される手順に従って、４－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを４，６－ジクロロ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－メチル－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000241
実施例１５８に記載される手順に従って、６－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンをｔｅｒｔ－ブチル８－（６－クロロ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６－メチル－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンホルメート
Figure 2024521929000242
ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－メチル－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１～３０％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、標題化合物（６ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．６２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６１
５－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１６１）
Figure 2024521929000243
工程１：３，５－ジクロロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）イソニコチンアミド
Figure 2024521929000244
２，６－ジクロロイソニコチン酸（１３０９ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８５２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＩＥＡ（３．５６ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いで、ピリジン－４－カルボキサミジン塩酸塩（１２８９ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。３時間後、反応混合物にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、標題化合物３，５－ジクロロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）イソニコチンアミド（７６５ｍｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000245
３，５－ジクロロ－Ｎ－（ピリジン－４－カルボキシイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド（７４０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＤＭＡ（６ｍＬ）に懸濁した。次いで、これにＫ２ＣＯ３（３４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．３７ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器中、１５０℃で４５分間照射した。反応混合物を空気流下で濃縮し、次いで、ＤＭＦに再溶解し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（ｐＨ＝３．８で緩衝したＭｅＣＮ／水性１０ｍＭギ酸アンモニウム）によって精製した。画分含有生成物を合わせ、凍結乾燥させて、標題化合物５－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000246
実施例１５９、工程３に記載される手順に従って、６－ブロモ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールを５－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色ワックス状固体として得た（５ｍｇ、収率２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：５－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000247
ｔｅｒｔ－ブチル８－［５－クロロ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（５．０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＮＨＣｌで処理し、室温で撹拌した。１時間後、混合物を濃縮乾固し、固体残留物を得た。残留物をＭｅＣＮ（３ｍＬ）で粉砕し、再び濃縮乾固した（２回繰り返す）。得られた残留物を水及びＭｅＣＮの混合物に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物５－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（４．５ｍｇ、定量的収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ，１Ｈ），８．９０－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４９－８．３９（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６０（ｍ，６Ｈ）．
実施例１６２
５－メチル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１６２）
Figure 2024521929000248
工程１：３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）イソニコチンアミド
Figure 2024521929000249
ピリジン－４－カルボキサミジン塩酸塩（１．３８ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（４．７５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を用いてＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解した。最後に、ＨＡＴＵ（３．６３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（８０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これをｉＰｒＯＨ－ＣＨＣｌ３の２：８混合物（３×５０ｍＬ）で３回抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで十分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残留物をＭｅＯＨ中で研和することによって精製した。オフホワイトの沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、乾燥させて、標題化合物３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）イソニコチンアミド（１．９３ｇ、収率６６％）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３．０／３２５．０（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－ブロモ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024521929000250
３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）イソニコチンアミド（１．９３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。変換が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水（合計１５０ｍＬ）で１：１に希釈したＮＨ４Ｃｌ（飽和）の撹拌溶液に滴下した。灰白色沈殿物が形成し、これを濾過し、水及びアセトニトリルですすいだ。固体を乾燥させて、標題化合物５－ブロモ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．７２ｇ、収率９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．９／３０４．９（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024521929000251
マイクロ波バイアルに、５－ブロモ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５４８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルに蓋をし、ＤＭＡ（６ｍＬ）を添加し、Ｎ２を５分間流し、次いで、マイクロ波反応器中、１５０℃で１時間照射した。揮発性物質を空気流下で除去した。粗残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に懸濁し、５ｇのシリカゲルを添加し、真空中で濃縮して材料を乾燥負荷した。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製によって、標題化合物５－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２６ｍｇ、収率７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000252
実施例１５９、工程３に記載される手順に従って、６－ブロモ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールを５－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た（１６ｍｇ、収率２６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：５－メチル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン；ギ酸塩
Figure 2024521929000253
実施例１５９について記載される手順に従って、１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌのｔｅｒｔ－ブチル８－（５－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートから出発して５－メチル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン；ギ酸塩（６ｍｇ、収率５９％）をベージュ色固体として得る工程６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２０－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６３
８－メチル－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１６３）
Figure 2024521929000254
実施例１４２に記載される手順に従って、３－アミノピリジン－４－カルボキサミドを３－アミノ－２－メチルイソニコチンアミド（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１６，４８，１２２６の手順に従って調製）で置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．７１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６４
８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン
（化合物１６４）
Figure 2024521929000255
実施例１０１、工程３に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オンに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８０－８．７５（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６５
８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン
（化合物１６５）
Figure 2024521929000256
実施例１０１、工程３に記載されている手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン塩酸塩に置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８０－８．７５（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６６
４－（１－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１６６）
Figure 2024521929000257
工程１：ベンジル１－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートトリフルオロアセテート
Figure 2024521929000258
２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，８１，３５０９に従って調製）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（２００ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ベンジル１－メチル－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000259
実施例１０２に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをベンジル１－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートトリフルオロアセテートに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－（１－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000260
ベンジル１－メチル－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、ＨＢｒ（１ｍＬ、ＡｃＯＨ中３３％）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル６～３６％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、標題化合物（１８ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３２（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６７
４－（３－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１６７）
Figure 2024521929000261
実施例１６６に記載される手順に従って、２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレートを２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１６，８１，３５０９の手順に従って調製）に置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７５（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６８
４－（２，３－ジメチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１６８）
Figure 2024521929000262
実施例１０２に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を４－（３－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６９及び１７０
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタノール及び（１Ｒ，３Ｓ）－３－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタノール（化合物１６９及び１７０）ホルメート
Figure 2024521929000263
工程１：ｔｒａｎｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタノール
Figure 2024521929000264
１，３－シクロペンタンジオール（２．３ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ、トランス：シス＝２：１）及びイミダゾール（２．５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液を１０分間撹拌した。次いで、ＴＢＳＣｌ（３．７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２．７ｇ、５１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４９－４．３５（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）．
工程２：ｔｒａｎｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチルメタンスルホネート
Figure 2024521929000265
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタノール（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４３ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１．１ｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。
工程３：シス－４－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000266
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチルメタンスルホネート（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５４１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温への冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（２２０ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：シス－３－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタノール
Figure 2024521929000267
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシス－４－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル５～３５％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、標題化合物（８０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタノール及び（１Ｒ，３Ｓ）－３－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタノールホルメート
Figure 2024521929000268
シス－３－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタノール（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝５０／５０；８０ｍＬ／分）を使用することによって分離して、標題化合物を白色固体として得た。絶対配置を各エナンチオマーに任意に割り当てた。実施例１６９（４０ｍｇ、第１のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，９Ｈ），１．５５－１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１７０（３３ｍｇ、第２のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，９Ｈ），１．５６－１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７１
メチル８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボキシレート（化合物１７１）
Figure 2024521929000269
工程１：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，３－ジカルボキシレート
Figure 2024521929000270
２０ｍＬバイアルに、４－クロロ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（７７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５５０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ、３当量。）を加え、２－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，３－ジカルボキシレート塩酸塩（１１００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量。）を２０ｍＬバイアルに加えた後、ジメチルスルホキシド（１１ｍＬ、０．３Ｍ）及びトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、５当量。）を加えた。反応物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、水（１０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を更なるＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＧｅｎｅｖａｃで１６時間減圧下で更に濃縮して、残留ＤＭＳＯを除去した。次いで、粗残留物を、０から１５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出する２４ｇのＩｓｃｏカートリッジでフラッシュして、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，３－ジカルボキシレート（１．１２ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：メチル８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボキシレート
Figure 2024521929000271
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，３－ジカルボキシレートを１ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＴＦＡに溶解した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）から更に２倍濃縮して、残留ＴＦＡを除去した。次いで、粗残留物をＨＰＬＣにより精製して、メチル８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２７（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７２
Ｎ－メチル－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボキサミド（化合物１７２）
Figure 2024521929000272
工程１：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボン酸
Figure 2024521929000273
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，３－ジカルボキシレート（１１００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬバイアルに加えた後、テトラヒドロフラン（９７００ｍｇ、１１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、０．２Ｍ）、水（１１０００ｍｇ、１１ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ、０．２Ｍ）及び水酸化リチウム（１００ｍｇ、０．０４６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、２当量。）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、反応物を１ＮのＨＣｌで慎重にクエンチし、水層をｐＨ紙で試験して、中性／酸性であることを確認した。層を分離し、水層を１×１５ｍＬのＤＣＭ及び８×１５ｍＬの８０％ＣＨＣｌ３／２０％ＩＰＡ溶液で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＰｈＭｅ（１０ｍＬ）から１×真空中で濃縮すると、生成物が固化し、標題化合物（７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、７００ｍｇ、収率６５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－メチル－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボキサミド
Figure 2024521929000274
２０ｍＬバイアルに、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１当量。）、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量。）、引き続いてＤＭＦ（１．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６６ｍｇ、５当量）及びメチルアミン（ＴＨＦ溶液中２Ｍ、０．１１ｍＬ、２当量。）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＧｅｎｅｖａｃ上で１６時間濃縮した。次いで、粗残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した。層を分離した；水層をＤＣＭ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗残留物に、０．５ｍＬのＤＣＭ及び０．５ｍＬのＴＦＡを添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）から更に２倍濃縮して、可能な限り多くの残留ＴＦＡを除去した。次いで、粗残留物をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－メチル－８－［２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボキサミド（４．１ｍｇ、収率１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．５ Ｈｚ，１Ｈ）．交換可能なＮＨアミンプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７３
Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボキサミド（化合物１７３）
Figure 2024521929000275
実施例１７２、工程２に記載される手順及び必要に応じてメチルアミンをジメチルアミンで置き換えるために重要ではない変形を行い、標題化合物を得た（４．１１ｍｇ、収率１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８４（ｍ，５Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．９ Ｈｚ，１Ｈ）．交換可能なＮＨアミンプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７４
（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物１７４）
Figure 2024521929000276
実施例１７２、工程２に記載される手順及びメチルアミンをピロリジンで置換するために必要とされる重要ではない変形を行った後、標題化合物を得た（８．６ｍｇ、収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６６（ｍ，７Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．９ Ｈｚ，１Ｈ）．交換可能なＮＨプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７５
モルホリノ（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メタノン（化合物１７５）
Figure 2024521929000277
実施例１７２、工程２に記載される手順及びメチルアミンをモルホリンで置換するために必要とされる重要ではない変形を行った後、標題化合物を得た（４．３ｍｇ、収率７．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，５Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．８ Ｈｚ，１Ｈ）．交換可能なＮＨアミンプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７６及び１７７
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）テトラヒドロフラン－３－オール及び（３Ｓ，４Ｒ）－４－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物１７６及び１７７）
Figure 2024521929000278
実施例１２８に記載の手順に従い、１，２－エポキシシクロペンタンを３，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンで置換するのに必要なだけ重要ではない変形を行い、トランス－４－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）テトラヒドロフラン－３－オールをエナンチオマーの混合物として得た。キラルＳＦＣでの分離によって標題化合物を得た。生成物の絶対立体化学を任意に割り当てた。実施例１７６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１７７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８３－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７８及び１７９
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタン－１－オール及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタン－１－オール（化合物１７８及び１７９）
Figure 2024521929000279
工程１：２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノン
Figure 2024521929000280
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、この混合物に１，２－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）シクロブタ－１－エン（０．３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（３００ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｒａｎｓ－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール及びｃｉｓ－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール
Figure 2024521929000281
２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノン（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（７ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２８～５８％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、ラセミのトランス異性体（３５ｍｇ、１２％）及びシス異性体（３６ｍｇ、１２％）の両方を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタン－１－オール及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタン－１－オール
Figure 2024521929000282
ｔｒａｎｓ－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタン－１－オール（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝４０／６０；８０ｍＬ／分）を用いて分離して、標題化合物を白色固体として得た。絶対配置を各エナンチオマーに任意に割り当てた。実施例１７８（１０ｍｇ、最初のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．８１（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１７９（５ｍｇ、第２のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８０及び１８１
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタン－１－オール及び（１Ｒ，２Ｓ）－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタン－１－オール
（化合物１８０及び１８１）
Figure 2024521929000283
シス－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタン－１－オール（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝４０／６０、８０ｍＬ／分）を使用することによって分離して、両方とも白色固体として標題化合物を得た。絶対配置を各エナンチオマーに任意に割り当てた。実施例１８０（１３ｍｇ、最初のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６６（ｍ，９Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１８１（１２ｍｇ、第二のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６５（ｍ，９Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８２
２－（３－フルオロピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１８２）
Figure 2024521929000284
実施例１５３、工程２に記載される手順に従い、３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを（３－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸で置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８３
４－（４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ニコチノニトリル
（化合物１８３）
Figure 2024521929000285
実施例１５３、工程２に記載される手順に従い、３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ニコチノニトリルで置換するために必要とされる重要ではない変形を行って、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３－８．５７（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８４及び１８５
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタン－１－オール及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタン－１－オール
（化合物１８４及び１８５）
Figure 2024521929000286
実施例１２８に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、ｔｒａｎｓ－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロペンタン－１－オールをエナンチオマーの混合物として得た。キラルＳＦＣでの分離によって標題化合物を得た。生成物の絶対立体化学を任意に割り当てた。実施例１８４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．３２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１８５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．２８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８６
５－フルオロ－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１８６）
Figure 2024521929000287
実施例１４２、工程２に記載される手順に従って、必要に応じて３－アミノピリジン－４－カルボキサミドを３－アミノ－５－フルオロイソニコチンアミドで置き換えるために重要ではない変形を行い、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３８（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８７
８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－４－オール
（化合物１８７）
Figure 2024521929000288
工程１：ベンジル４－ヒドロキシ－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 2024521929000289
１－ベンジル４－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３９．７ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで、－７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソエチル）カルバメート（３．４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に－７８℃で添加した。次いで、反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１．７ｇ、３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），１．８５－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ベンジル４－ヒドロキシ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 2024521929000290
ベンジル４－ヒドロキシ－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９ｍＬ）の溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ錯体（４．９３ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ、１Ｍ）を０℃で添加した。混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨＣｌ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１Ｍ）に溶解した。混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（３００ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：８－ベンジル２－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－ヒドロキシ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート
Figure 2024521929000291
ベンジル４－ヒドロキシ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３２９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４５１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、３０％）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．０７－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．０１（ｍ，５Ｈ），１．８２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１．２ ［Ｍ－１００＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000292
８－ベンジル２－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－ヒドロキシ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加した。混合物を水素バルーン（１５ｐｓｉ）下、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（７０ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－４－オール
Figure 2024521929000293
実施例１０１、工程３に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートで置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８８
２－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１８８）
Figure 2024521929000294
実施例１５３、工程２に記載される手順に従い、３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８９
６－（（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１８９）ホルメート
Figure 2024521929000295
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000296
６－クロロ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（４．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（３．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ、９４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－６－ビニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000297
カリウムビニルトリフルオロボレート（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の１－プロパノール（１５ｍＬ）溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１．７ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ホルミル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000298
ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－６－ビニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の溶液に、四酸化オスミウム（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（８００ｍｇ、４７％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（ヒドロキシメチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000299
ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ホルミル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（７ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、１４．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：６－（クロロメチル）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000300
ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（ヒドロキシメチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（０．０５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（９０ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（クロロメチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000301
６－（クロロメチル）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（９０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１１０ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000302
ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（クロロメチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４－クロロピラゾール（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（６滴）のトルエン（４ｍＬ）中溶液に、４０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：６－（（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩
Figure 2024521929000303
ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（４０ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：６－（（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンホルメート
Figure 2024521929000304
実施例１０２に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を６－（（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩に置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．３２－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．１２－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９０
６－（（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１９０）ホルメート
Figure 2024521929000305
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ホルミル－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000306
実施例１８９、工程１に記載される手順に従い、６－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールを６－クロロ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－（（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンホルメート
Figure 2024521929000307
実施例１８９、工程４～９に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ホルミル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ホルミル－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９１
５－シクロプロピル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物１９１）
Figure 2024521929000308
実施例１６２、工程３に記載される手順に従って、メチルボロン酸をシクロプロピルボロン酸で置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９２
２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１９２）
Figure 2024521929000309
工程１：２－（ピリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール及び２－（ピリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000310
４－クロロ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（６００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロエタンスルフィン酸亜鉛（１５７６ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドを含むＨ２Ｏ（２．０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温に１５分間加温し、次いで、５０℃に３時間加熱し、酢酸イソプロピルで希釈した。有機層を５０％ブライン及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートさせた。クルード生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＡｃ）によって精製して、２－（ピリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールを油状物として得た（１１０．２ｍｇ、収率１４．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，２Ｈ）．２－（ピリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール及び２－（ピリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールの１：１混合物を含有する画分も油状物として単離した（８５．６ｍｇ、収率１１．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000311
２－（ピリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１２８．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．２ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。これに、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（９９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、酢酸イソプロピルで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートさせた。クルードをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを油状物として得た（１６５．５ｍｇ、収率９１．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８３－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程３：２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000312
ＴＦＡ（３．１ｍＬ）及びＤＣＭ（３．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１６５．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸イソプロピル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートさせた。クルード化合物をＨＰＬＣにより精製して、２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを白色固体として得た（２７．５ｍｇ、収率２０．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８２－８．７８（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．３５（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，６Ｈ）；ＮＨは隠れている。
実施例１９３
２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１９３）
Figure 2024521929000313
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000314
２－（ピリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール及び２－（ピリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１０４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．０ｍＬ）中１：１混合物を室温で３０分間撹拌した。これに、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌し、酢酸イソプロピルで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートさせた。クルードをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＡｃ）によって精製し、化合物混合物をアキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＸ（１５０．０ｍｍ＊２１．２ｍｍ、５μｍ）、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝３０／１００イソクラティック；７０ｍＬ／分）を使用することによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（第一のピーク：６．４ｍｇ、収率４．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７５（ｍ，２Ｈ），８．３６－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），４．１１－３．８９（ｍ，６Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．第二の溶離液は、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（８．６ｍｇ、収率５．９％）を白色固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８３－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程２：２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000315
実施例１９２、工程３に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を固体として得た（３．７ｍｇ、収率７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７５（ｍ，２Ｈ），８．３５－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），４．１２－３．８８（ｍ，６Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，６Ｈ）；ＮＨは隠れている。
実施例１９４
２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１９４）ホルメート
Figure 2024521929000316
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000317
ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ホルミル－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５６１ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（３．９５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（３００ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７８．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000318
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000319
ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加した。混合物を水素バルーン（１５ｐｓｉ）下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（３０ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテート
Figure 2024521929000320
ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１５ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンホルメート
Figure 2024521929000321
実施例１０２に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテートで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９５
４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物１９５）
Figure 2024521929000322
実施例１９４、工程１～５に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ホルミル－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ホルミル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．８４－８．６９（ｍ，２Ｈ），８．３７－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９６
（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メタノール
（化合物１９６）
Figure 2024521929000323
２ドラムバイアルに、４－クロロ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４１２０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７１．８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３当量。）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－２、８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１６６ｍｇ、１．２５当量、０．５１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８７ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ、５当量。）及びジメチルスルホキシド（１．３７４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、０．３Ｍ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬバイアルに移し、水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を更なるＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を１ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＴＦＡに溶解した。室温で３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）から更に２倍濃縮して、可能な限り多くの残留ＴＦＡを除去した。粗残留物をＨＰＬＣによって精製した。
実施例１９７及び１９８
（Ｓ）－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メタノール及び（Ｒ）－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メタノール（化合物１９７及び１９８）
Figure 2024521929000324
ラセミ（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝５５／４５で定組成で溶出；７０ｍＬ／分）を使用することによって実施例１９６からの精製残留物から分離して、標題化合物を得た。絶対配置を各エナンチオマーに任意に割り当てた。実施例１９７（第一のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０４－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），１．８８－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１９８（第二のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１０－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９９
３－（ピリジン－４－イル）－１－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，６－ナフチリジン（化合物１９９）
Figure 2024521929000325
工程１：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチルイソニコチンアミド
Figure 2024521929000326
３－メチル－４－ピリジンカルボン酸（２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．０５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。クロロギ酸エチル（１．７ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたってゆっくり添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（１．８４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン層を分離した。有機層を１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で抽出した。水層をＮａＯＨ溶液でｐＨ９に中和した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド（１．７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、収率６０．６％）を黄色固体として得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
工程２：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）エチル）イソニコチンアミド
Figure 2024521929000327
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド（１．７０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６３ｍＬ）中撹拌溶液に、ヘキサン中ｎ－ブチルリチウム２．５Ｍ（８．５ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を－４５℃で１５分間にわたって添加した。反応物を－４５℃で４５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のイソニコチン酸メチル（１．３３ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）をカニューレを介してゆっくり添加した。得られた混合物を－４５℃で３０分間撹拌し、次いで、室温までゆっくり加温し、２時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）エチル）イソニコチンアミド（２．６３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 2024521929000328
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）エチル）イソニコチンアミド（２．６３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ、５２５ｍｍｏｌ）中溶液を１００℃で１６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧下で約１０ｍＬに濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加すると、固体が溶液から沈殿物した。混合物を濾過して白色沈殿物を得た。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、標題化合物３－（４－ピリジル）ピラノ［４，３－ｃ］ピリジン－１－オン（１．７９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、収率９０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：３－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024521929000329
３－（４－ピリジル）ピラノ［４，３－ｃ］ピリジン－１－オン（１．７９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２２ｍＬ）中溶液を、水酸化アンモニウム水溶液（１７ｍＬ、４２７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。クルードを真空中で濃縮して、標題化合物３－ヒドロキシ－３－（４－ピリジル）－２，４－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－オン（１．０７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８ Ｈｚ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７ Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１６．１ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５：３－（ピリジン－４－イル）－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024521929000330
無水エタノール（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－３－（４－ピリジル）－２，４－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－オン（１．０７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ ６Ｎ（１１ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。混合物をブフナーで濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物３－（ピリジン－４－イル）－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（９５５ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、収率９６％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１－クロロ－３－（ピリジン－４－イル）－２，６－ナフチリジン
Figure 2024521929000331
オキシ塩化リン（８．８４ｍＬ、９４．９ｍｍｏｌ）中の３－（４－ピリジル）－２Ｈ－２，６－ナフチリジン－１－オン（１．１２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、開放した重壁の丸底圧力容器（７５ｍＬ）に加え、これを１００℃で加熱した。混合物を１００℃で３０分間撹拌した。次いで、圧力容器を密封し、反応混合物を１３０℃で１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去した。残留物を氷水と混合し、混合物のｐＨを１ＭのＮａＯＨ水溶液で約７に、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で約１０に調整した。混合物を濾過すると明褐色固体が得られ、これを減圧下で乾燥させると、標題化合物１－クロロ－３－（４－ピリジル）－２，６－ナフチリジン（１．０１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率８３％）が明褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．９，２４３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７ Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル８－（３－（ピリジン－４－イル）－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000332
１－クロロ－３－（４－ピリジル）－２，６－ナフチリジン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２９４ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（５１７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４．００ｍＬ）溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。相を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３及びブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。クルード生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル８－（３－（ピリジン－４－イル）－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、収率４７％）がベージュ色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：３－（ピリジン－４－イル）－１－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，６－ナフチリジン
Figure 2024521929000333
ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（３－（ピリジン－４－イル）－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（４７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のジオキサン中のＨＣｌ ４Ｎ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＣｌの添加が完了した後、黄色沈殿物が形成された。反応物を室温で１５分間撹拌した。次いで反応物を濃縮乾固させた。クルードをＭｅＣＮ及び水に再溶解し、凍結し、凍結乾燥させて、標題化合物３－（ピリジン－４－イル）－１－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，６－ナフチリジン塩酸塩（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率８７％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．００－８．９１（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５－８．５３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．７８（ｍ，６Ｈ）．
実施例２００
２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１，７－ナフチリジン（化合物２００）
Figure 2024521929000334
工程１：４－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024521929000335
窒素下、メチル３－アミノピリジン－４－カルボキシレート（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の無水酢酸エチル（３２ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．７４ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で１４時間、次いで８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水１００ｍＬを添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化すると、固体が沈殿物した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。湿った固体に少量の水を添加し、スラリーを凍結し、凍結乾燥させて、標題化合物４－ヒドロキシ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン（１．１７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、収率２２％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７９（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ）．
工程２：２，４－ジクロロ－１，７－ナフチリジン
Figure 2024521929000336
４－ヒドロキシ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン（１．１７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１４．４ｍＬ）中撹拌溶液にオキシ塩化リン（３．４ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、エバポレート乾固した。１ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。２つの層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートさせて、標題化合物２，４－ジクロロ－１，７－ナフチリジン（８８０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、収率６１％）がベージュ色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９．３，２０１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：４－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）－１，７－ナフチリジン
Figure 2024521929000337
２，４－ジクロロ－１，７－ナフチリジン（４００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（４３３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８３３ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の混合物を１，４－ジオキサン（１０．７ｍＬ）及び水（２．７ｍＬ）の混合物中に添加した。溶液を窒素流で５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３２．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物をマイクロ波装置で１５０℃に加熱し、２５分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、懸濁液をセライトで濾過した。ケークをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を濃縮乾固した。クルード生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物４－クロロ－２－（４－ピリジル）－１，７－ナフチリジン（３３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．２，２４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．２ Ｈｚ，４Ｈ），８．３４－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000338
４－クロロ－２－（４－ピリジル）－１、７－ナフチリジン（１８０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１３２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２３３ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．７２ｍＬ）溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。相を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３及びブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。クルード生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２９５ｍｇ、収率８９％）が透明な油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１，７－ナフチリジン
Figure 2024521929000339
ＤＣＭ（０．８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［２－（４－ピリジル）－１，７－ナフチリジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１２１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．８０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＣｌの添加が完了した後、黄色沈殿物が形成された。反応物を室温で１５分間撹拌した。次いで反応物を濃縮乾固させた。生成物をＣ１８カラム（ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ３．８水性バッファー）での逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して幾らかのＭｅＣＮを除去し、凍結し、凍結乾燥させて、標題化合物２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１，７－ナフチリジン（７５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率８０％）を淡橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０１
２－（ピリミジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１，７－ナフチリジントリフルオロアセテート
（化合物２０１）
Figure 2024521929000340
実施例１０１に記載される手順に従って、４－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを４－クロロ－２－（ピリミジン－４－イル）－１，７－ナフチリジン（国際公開第２０１８１９８０７７号パンフレットの手順に従って調製）で置換するために必要に応じて重要ではない変形を行った後、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０２
ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（化合物２０２）
Figure 2024521929000341
４－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２．９ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．６ｍＬ、６１．８１ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．７ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１．６ｇ、８２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０３
８－メトキシ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２０３）ホルメート
Figure 2024521929000342
工程１：８－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000343
実施例１０１、工程１に記載された手順に従って、メチル３－アミノイソニコチネートをメチル３－アミノ－２－メトキシイソニコチネートで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物（８５０ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000344
８－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（０．９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．８８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．８１ｇ、５．３１モル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を室温で１０分間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１．０２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～３％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（７５５ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：８－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテート
Figure 2024521929000345
ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（４８０ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：８－メトキシ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000346
実施例１０２に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を８－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテートで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物（１４０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．００－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７５（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０４
５－エチル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２０４）ホルメート
Figure 2024521929000347
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－５－ビニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000348
ｔｅｒｔ－ブチル８－［５－ブロモ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びカリウムビニルトリフルオロボレート（３５．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、窒素流で１０分間脱気した。溶液を更に５分間脱気しながらトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｌｌ）（１７．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを窒素下でキャップし、８５℃に６時間加熱した。反応混合物を２３℃に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈し、これを２：８ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－［２－（４－ピリジル）－５－ビニル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを橙色固体として得た（５９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率５２％）。ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－エチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000349
ｔｅｒｔ－ブチル８－［２－（４－ピリジル）－５－ビニル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、窒素流で１０分間脱気した後、１０％ｗｔパラジウム炭素（６ｍｇ）を添加した。反応混合物に蓋をし、水素をバブリングによって５分間導入した。反応混合物を１気圧の水素（バルーン）下、２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を窒素でパージし、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル８－［５－エチル－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをベージュ色固体として得た（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－エチル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンホルメート
Figure 2024521929000350
実施例１９９、工程８に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って基質をｔｅｒｔ－ブチル８－（５－エチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えた後、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０５
１－（（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－オール（化合物２０５）ホルメート
Figure 2024521929000351
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、ヘキサヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１－オキサスピロ［２．３］ヘキサン（４５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９０μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）及びＤＣＭ（１．８ｍＬ）の溶液を５０℃で加熱及び撹拌した。２０時間後、溶媒を減圧下で除去した。クルードを、Ｃ１８（ＭｅＣＮ／ギ酸アンモニウムｐＨ３．７～０％～６０％）を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製して、１－［［８－［２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル］メチル］シクロブタノール（４２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率２５％）を暗緑色固体（ギ酸塩）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０６
（２－シクロペンチル－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メタノール（化合物２０６）
Figure 2024521929000352
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 2024521929000353
８－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３，８－ジカルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１８８７６０２号パンフレットの手順に従って調製）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１８．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（０．１ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（８０ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－シクロペンチル－３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 2024521929000354
ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含む１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）の溶液に、シクロペンタノン（８０ｕＬ、０．８９ｍｍｏｌ）及び酢酸（２０ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、標題化合物（４０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（２－シクロペンチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メタノールトリフルオロアセテート
Figure 2024521929000355
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－シクロペンチル－３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（４０ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（２－シクロペンチル－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メタノール
Figure 2024521929000356
４－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、（２－シクロペンチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メタノールトリフルオロアセテート（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８９ｕＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、得られた混合物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２７～５７％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（９ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８３－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，８Ｈ），１．６２－１．３３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０７
２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン７－オキシド（化合物２０７）トリフルオロアセテート塩
Figure 2024521929000357
工程１：４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン７－オキシド
Figure 2024521929000358
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（２－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（１９２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン７－オキシドトリフルオロアセテート塩
Figure 2024521929000359
実施例１５３、工程２に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２、８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート及び３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン７－オキシド及びピリジン－４－イルボロン酸で置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た（６４ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７７（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０８
４－（２－シクロペンチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２０８）
Figure 2024521929000360
４－（２－シクロペンチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。１０分後、ヨードメタン（４２ｕＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１５～４５％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、混合物（位置異性体）（５５ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝４５／５５；６０ｍＬ／分）を用いて混合物を分離して、４－（２－シクロペンチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３．９ｍｇ、第二のピーク）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０９
４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２０９）
Figure 2024521929000361
工程１：５－クロロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
Figure 2024521929000362
５－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１１ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５分間撹拌した後、イソニコチンイミドアミド塩酸塩（３３５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に滴下し、１０分間撹拌した。白色沈殿物が形成され、これを濾別し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ×２）、石油エーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させると、標題化合物（１６０ｍｇ、２７％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000363
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（４７６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＨでｐＨ５に調整し、次いで、１０分間撹拌した。白色沈殿物が形成され、濾別し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ×２）、石油エーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させると、標題化合物（１９０ｍｇ、９２％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．６４（ｍ，２Ｈ），８．３０－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000364
２－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（１５６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（２７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（８０ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000365
実施例２０３、工程３～４に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．７０（ｍ，２Ｈ），８．５２－８．４５（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．７，４．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１０
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（８－（２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エタンスルホンアミド（化合物２１０）
Figure 2024521929000366
実施例１０９に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及びエテンスルホンアミドを２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及びＮ，Ｎ－ジメチルエテンスルホンアミドで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た（２６ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．８，４．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．４，３．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，５Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，６Ｈ）．交換可能なアミンＮＨプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１１
３－（（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）メチル）オキセタン－３－オール（化合物２１１）ホルメート
Figure 2024521929000367
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンの溶液；ヘキサヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１，５－ジオキサスピロ［２．３］ヘキサン（４６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６．９ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を３０℃で撹拌した。２日後、溶媒を減圧下で除去した。クルードをＣ１８の逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウムｐＨ１０．０水性バッファー、次いで１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ３．８水性バッファー）によって精製すると、３－［［８－［２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル］メチル］オキセタン－３－オールギ酸塩（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率４６％）が褐色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）９．１２－９．１０（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５１－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４２（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），１．８２－１．６４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１２
（２－メチル－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メタノール（化合物２１２）
Figure 2024521929000368
実施例２０６、工程２～４に記載される手順に従って、シクロペンタノンをホルムアルデヒドで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行った後、標題化合物をエナンチオマーの混合物（１２ｍｇ、１５％）として黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．５３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１３
２－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２１３）トリフルオロアセテート
Figure 2024521929000369
実施例１５３、工程２に記載される手順及び必要に応じて重要ではない変形を行って３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを５－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１６，２６，５３４の手順に従って調製した）で置き換えて、標題化合物を白色固体として得た（６ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９３－８．８４（ｍ，２Ｈ），８．６３－８．４６（ｍ，２Ｈ），７．９５－７．６２（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１４
Ｎ－メチル－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（化合物２１４）
Figure 2024521929000370
工程１：６－クロロ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000371
実施例２０３、工程３～４に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル８－（６－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートで置き換えて、標題化合物を黄色固体として得た（３１０ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）カルバメート
Figure 2024521929000372
６－クロロ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチルカルバメート（２６４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、１３０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、標題化合物（６０ｍｇ、２４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－メチル－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン
Figure 2024521929000373
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２７～５７％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（１４ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１５
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エタンスルホンアミド（化合物２１５）
Figure 2024521929000374
実施例１０９に記載される手順に従って、エテンスルホンアミドをＮ，Ｎ－ジメチルエテンスルホンアミドで置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７８－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１６
４－（３－（フルオロメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２１６）
Figure 2024521929000375
工程１：２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート
Figure 2024521929000376
２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，３，８－トリカルボキシレート（５．５ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１８８７６０２号パンフレットの手順に従って調製）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．４ｇ、３６．９５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＬｉＣｌ（１．６ｇ、３６．９５ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３．１ｇ、６０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（フルオロメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート
Figure 2024521929000377
パーフルオロブタンスルホニルフルオリド（２９１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（２２８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．１５ｇ、５０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．１ ［Ｍ＋２３］＋．
工程３：ベンジル３－（フルオロメチル）－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000378
実施例２０６、工程３～４に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－シクロペンチル－３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（フルオロメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレートに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た（１１０ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４－（３－（フルオロメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000379
ベンジル３－（フルオロメチル）－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を室温で添加した。添加後、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３５～６５％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、標題化合物（１６ｍｇ、１７％、エナンチオマーの混合物）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１７
４－（３－（メトキシメチル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２１７）
Figure 2024521929000380
工程１：２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート
Figure 2024521929000381
２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び酸化銀（ＩＩ）（２５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（０．３１ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２６０ｍｇ、６３％）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ベンジル３－（メトキシメチル）－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000382
実施例２０６、工程３～４に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－シクロペンチル－３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレートに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た（２５０ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－（３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000383
実施例２１６、工程４に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、ベンジル３－（フルオロメチル）－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをベンジル３－（メトキシメチル）－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えて、標題化合物（１６０ｍｇ、９２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４－（３－（メトキシメチル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000384
実施例１０２に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を４－（３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンに置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、１１％、エナンチオマーの混合物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１８
１－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロスピロ［ピペリジン－４，７’－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン］（化合物２１８）
Figure 2024521929000385
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロアセチル）－３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 2024521929000386
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（８０ｍｇ、８９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４’－オキソヘキサヒドロスピロ［ピペリジン－４，７’－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン］－１－カルボキシレート
Figure 2024521929000387
水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、６０％）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロアセチル）－３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（７０ｍｇ、９８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロスピロ［ピペリジン－４，７’－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン］－１－カルボキシレート
Figure 2024521929000388
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４’－オキソヘキサヒドロスピロ［ピペリジン－４，７’－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン］－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．１１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＨＣｌ（１ｍＬ、１Ｎ）を添加した。溶液を５０℃で３時間撹拌した。室温への冷却後、反応物を真空中で濃縮して、標題化合物（６０ｍｇ、９０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９６．９ ［Ｍ－１００＋Ｈ］＋
工程４：１－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロスピロ［ピペリジン－４，７’－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン］
Figure 2024521929000389
実施例２０６、工程３～４に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－シクロペンチル－３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロスピロ［ピペリジン－４，７’－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン］－１－カルボキシレートに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物（エナンチオマーの混合物として２０ｍｇ、２２％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３１－１．１２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１９
４－（２－（２－フルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２１９）
Figure 2024521929000390
実施例１０７、工程１に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及びメチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエートを２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及び１－ブロモ－２－フルオロエタンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２０
４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン化合物２２０）
Figure 2024521929000391
実施例１０７、工程１に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及びメチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエートを２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及び２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－５．９２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２１及び２２２
（Ｒ）－４－（３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２２１）及び（Ｓ）－４－（３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２２２）
Figure 2024521929000392
４－（３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝５５／４５；６０ｍＬ／分）を使用することによって分離して、（Ｒ）－４－（３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、最初のピーク）及び（Ｓ）－４－（３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１９ｍｇ、第二のピーク）の両方を白色固体として得た。絶対配置を各エナンチオマーに任意に割り当てた。実施例２２１（第一のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例２２２（第二のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２３
４－（４，４－ジフルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２２３）ホルメート
Figure 2024521929000393
工程１：８－ベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート
Figure 2024521929000394
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の８－ベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４８９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１６０ｍｇ、５４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．１ ［Ｍ－１００＋Ｈ］＋．
工程２：８－ベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート
Figure 2024521929000395
１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中の８－ベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（１６６ｕＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、標題化合物（９０ｍｇ、６１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．２ ［Ｍ－１００＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000396
８－ベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（６０ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．．
工程４：４－（４，４－ジフルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンホルメート
Figure 2024521929000397
実施例１０１、工程３に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えた後、標題化合物（１５ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２４
Ｎ－（（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物２２４）ホルメート
Figure 2024521929000398
工程１：２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート
Figure 2024521929000399
２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（１．２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２４ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．６２ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１．３ｇ、９１％）を黄色油状物として得た。
工程２：２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（アジドメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート
Figure 2024521929000400
２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（１．３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、アジ化ナトリウム（３２０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１．１ｇ、９５％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート
Figure 2024521929000401
２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（アジドメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（０．９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（８２４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及び水（０．７６ｍＬ、４１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（０．６ｇ、７１％）を緑色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルスルホンアミドメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート
Figure 2024521929000402
２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３５０ｍｇ、９８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．０ ［Ｍ－１００＋Ｈ］＋．
工程５：ベンジル３－（メチルスルホンアミドメチル）－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000403
実施例２０６、工程３～４に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－シクロペンチル－３－（ヒドロキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルスルホンアミドメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレートに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物（３１０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：Ｎ－（（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミドホルメート
Figure 2024521929000404
実施例２１６、工程４に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（フルオロメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレートを２－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルスルホンアミドメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレートに置き換えて、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例２２５
５－ブロモ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２２５）ホルメート
Figure 2024521929000405
工程１：３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）イソニコチンアミド
Figure 2024521929000406
ピリジン－４－カルボキサミジン、塩酸塩（１．３８ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、ジ－ｉｓｏ－プロピルエチルアミン（４．７５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解した。最後に、ＨＡＴＵ（３．６３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（８０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これをｉＰｒＯＨ－ＣＨＣｌ３の２：８混合物（３×５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで十分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残留物をＭｅＯＨ中で研和することによって精製した。オフホワイトの沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、乾燥させて、３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）イソニコチンアミド（１．９３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、収率６６％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３．０／３２５．０（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－ブロモ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000407
３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）イソニコチンアミド（１．９３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。変換が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水（合計１５０ｍＬ）で１：１に希釈したＮＨ４Ｃｌ（飽和）の撹拌溶液に滴下した。灰白色沈殿物が形成し、これを濾過し、水及びアセトニトリルですすいだ。固体を乾燥させて、５－ブロモ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．７２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、収率９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．９／３０４．９（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－ブロモ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000408
５－ブロモ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２０．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジ－ｉｓｏ－プロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を２３℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（４７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。粗油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－［５－ブロモ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（５０５ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、収率５８％）を褐色ゴム状物として得た。ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５／５２７（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：５－ブロモ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンホルメート
Figure 2024521929000409
実施例１９９、工程８に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って基質をｔｅｒｔ－ブチル８－［５－ブロモ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を黄色固体として得た（１３．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．０５（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．５８（ｍ，６Ｈ）．ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５／４２７（Ｂｒ ｐａｔｔｅｒｎ）［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２６
６－ベンジル－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２２６）ホルメート
Figure 2024521929000410
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000411
ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ホルミル－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、フェニルマグネシウム臭化物（０．３３ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。次いで、混合物を窒素雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３２０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－ベンジル－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンホルメート
Figure 2024521929000412
実施例１９４、工程２～５に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２７
２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－（ピリジン－３－イルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２２７）
Figure 2024521929000413
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（ヒドロキシ（ピリジン－３－イル）メチル）－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000414
３－ヨードピリジン（２０２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体のＴＨＦ（０．７６ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）溶液１．３Ｍを－７８℃で添加した。反応物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ホルミル－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（０．３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で更に２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、３８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（アセトキシ（ピリジン－３－イル）メチル）－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000415
４－ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（ヒドロキシ（ピリジン－３－イル）メチル）－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むピリジン（６ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（２４０ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－（ピリジン－３－イルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000416
実施例１９４、工程３～５に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル８－（６－（アセトキシ（ピリジン－３－イル）メチル）－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．６５（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２８及び２２９
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール
化合物２２８及び２２９）
Figure 2024521929000417
工程１：（ｔｒａｎｓ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール及び（ｃｉｓ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール
Figure 2024521929000418
実施例１７８、工程１－２に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩に置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を両方とも白色固体として得た（ｔｒａｎｓ ３６ｍｇ及びｃｉｓ ３５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．トランス異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．６９（ｍ，５Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５９（ｍ，７Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．シス異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール
Figure 2024521929000419
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝４５／５５；８０ｍＬ／分）を用いて（ｔｒａｎｓ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を分離して、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール（１４ｍｇ、最初のピーク）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール（１４ｍｇ、第二のピーク）を共に白色固体として得た。絶対配置を各エナンチオマーに任意に割り当てた。実施例２２８（第一のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．６９（ｍ，５Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５９（ｍ，７Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例２２９（第二のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７０（ｍ，５Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，７Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３０及び２３１
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール及び（１Ｒ，２Ｓ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール
（化合物２３０及び２３１）
Figure 2024521929000420
（ｃｉｓ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝４５／５５；８０ｍＬ／分）を使用することによって分離して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール（１２ｍｇ、最初のピーク）及び（１Ｒ，２Ｓ）－２－（８－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）シクロブタノール（１２ｍｇ、第二のピーク）の両方を白色固体として得た。絶対配置を各エナンチオマーに任意に割り当てた。実施例２３０（第一のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例２３１（第二のピーク）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７２（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３２
８－クロロ－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２３２）
Figure 2024521929000421
実施例１４２、工程２～３に記載される手順及び必要に応じて重要ではない変形を行って３－アミノピリジン－４－カルボキサミドを３－アミノ－２－クロロイソニコチンアミド（例えば、国際公開第２０２０／２３９９９９号パンフレットに記載されているように、当技術分野で公知の方法に従って調製した）に置き換えた後、標題化合物を白色固体として得た（６４ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３３
５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２３３）ホルメート
Figure 2024521929000422
工程１：３，５－ジフルオロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）イソニコチンアミド
Figure 2024521929000423
３，５－ジフルオロイソニコチン酸（１７５ｇ、１．１ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．１Ｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４６０ｇ、１．２１ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４５．４ｍＬ、３．３ｍｏｌ）を室温で添加した。５分間撹拌した後、イソニコチンイミドアミド塩酸塩（１８２ｇ、１．１６モル）をこの反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（４．２Ｌ）に滴下し、３０分間撹拌した。白色沈殿物が形成され、これを濾別し、濾過ケーキを水（５００ｍＬ×２）、石油エーテル（５００ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させると、標題化合物（１２４ｇ、４３％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－フルオロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000424
ＤＭＦ（９００ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）イソニコチンアミド（１２４ｇ、４７２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１８５ｇ、５６７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物に水（１．８Ｌ）を添加し、３０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＨでｐＨ５に調整し、次いで、３０分間撹拌した。白色沈殿物が形成され、濾別し、濾過ケーキを水（４００ｍＬ×２）、石油エーテル（４００ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させると、標題化合物（９１ｇ、８０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000425
５－フルオロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（９１ｇ、３７５．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６００ｍＬ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（６０．９ｇ、１．１３モル）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１．２Ｌ）に添加し、３０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＨでｐＨ５に調整し、次いで、３０分間撹拌した。白色沈殿物が形成され、濾別し、濾過ケーキを水（３５０ｍＬ×２）、石油エーテル（３５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させると、標題化合物（９０ｇ、９４％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000426
ＤＭＦ（９００ｍＬ）中の５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（９０ｇ、３５４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２２１ｇ、４２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４８ｍＬ、１．０６ｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（８５．１ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１．８Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２Ｌ×３）及びブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～３％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１４１ｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩
Figure 2024521929000427
実施例１９９、工程８に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って基質をｔｅｒｔ－ブチル８－（５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えた後、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３４及び２３５
（Ｓ）－４－（４－フルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）－４－（４－フルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２３４及び２３５）トリフルオロアセテート
Figure 2024521929000428
工程１：８－ベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート
Figure 2024521929000429
－７８℃のＤＣＭ（６ｍＬ）中の８－ベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．４１ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１６０ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000430
８－ベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（８０ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000431
実施例２０２に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物（３０ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート及び（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000432
ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－８－［２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝５５／４５；６０ｍＬ／分）を用いて分離して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１０ｍｇ、最初のピーク）及び（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１１ｍｇ、第二のピーク）を両方とも白色固体として得た。絶対配置を各エナンチオマーに任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（Ｓ）－４－（４－フルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテート及び（Ｒ）－４－（４－フルオロ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテート
Figure 2024521929000433
実施例１５７、工程７に記載される手順及びｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（上記の工程４からの第１のピーク、絶対配置を任意に割り当てた）で置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、化合物２３４を黄色固体として得た（１１ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５７、工程７に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（上記の工程４からの第２のピーク、絶対配置を任意に割り当てた）で置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、化合物２３５を黄色固体として得た（９ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．２８（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３６
２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－（ピリジン－４－イルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２３６）
Figure 2024521929000434
実施例２２７、工程１～３に記載される手順に従って、必要に応じて３－ヨードピリジンを４－ヨードピリジンに置き換えるために重要ではない変形を行った後、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３７
２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オール（化合物２３７）
Figure 2024521929000435
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－ヒドロキシ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000436
ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－クロロ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１１０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、窒素を３回充填し、次いで、窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、標題化合物（２７０ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オール
Figure 2024521929000437
実施例１５７、工程７に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル８－（８－ヒドロキシ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えて、標題化合物（５１ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，１Ｈ）．３ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ ｐｒｏｔｏｎｓ ｎｏｔ ｏｂｓｅｒｖｅｄ（ｐｙｒａｚｏｌｅ ＮＨ，ａｍｉｎｅ ＮＨ，ＯＨ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３８
２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－（ピリジン－２－イルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２３８）
Figure 2024521929000438
実施例２２７、工程１～３に記載される手順に従って、必要に応じて３－ヨードピリジンを２－ブロモピリジンに置き換えるために重要ではない変形を行った後、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３９
（２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メタノール（化合物２３９）ホルメート
Figure 2024521929000439
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－ホルミル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000440
ｔｅｒｔ－ブチル８－［２－（４－ピリジル）－５－ビニル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（３４．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、乾燥窒素雰囲気下で四酸化オスミウム（４６ｕＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。オレフィンのジオールへの完全な変換後、水（１ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（４６．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートさせて、クルードｔｅｒｔ－ブチル８－［５－ホルミル－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを褐色固体として得た（７３ｍｇ）。ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－（ヒドロキシメチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000441
０℃のメタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［５－ホルミル－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥窒素雰囲気下で水素化ホウ素ナトリウム（５．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃から室温まで６時間撹拌した。還元が完了したら、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を反応混合物に添加し、これを酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－［５－（ヒドロキシメチル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを暗橙色ゴム状物として得た（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）ギ酸メタノール
Figure 2024521929000442
実施例１９９、工程８に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って基質をｔｅｒｔ－ブチル８－（５－（ヒドロキシメチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えた後、標題化合物をベージュ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２０（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７３（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４０
５－イソプロピル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２４０）ホルメート
Figure 2024521929000443
工程１：メチル３－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）イソニコチネート
Figure 2024521929000444
メチル３－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びカリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（９５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、窒素流で１０分間脱気した。溶液を更に５分間脱気しながらトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを窒素下でキャップし、８５℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、これを重炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈し、これをＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、メチル３－フルオロ－５－イソプロペニル－ピリジン－４－カルボキシレートを無色オイルとして得た（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３７％）。ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル３－フルオロ－５－イソプロピルイソニコチネート
Figure 2024521929000445
乾燥窒素雰囲気下のメタノール（１ｍＬ）中のメチル３－フルオロ－５－イソプロペニル－ピリジン－４－カルボキシレート（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素でパージし、１ａｔｍ（バロン）の水素下、室温で１時間撹拌した。完全に変換した後、反応混合物を窒素でパージし、反応混合物を濾過し、メタノールですすいだ。有機層を減圧下で濃縮して、３－フルオロ－５－イソプロピル－ピリジン－４－カルボン酸メチルを黄色固体として得た（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：リチウム３－フルオロ－５－イソプロピルイソニコチネート
Figure 2024521929000446
メチル３－フルオロ－５－イソプロピル－ピリジン－４－カルボキシレート（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（３１０ｕＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完全に変換した後、反応混合物を濃縮乾固して、リチウム３－フルオロ－５－イソプロピルイソニコチネートをベージュ色固体として得た（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率１０２％）。ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：５－イソプロピル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンホルメート
Figure 2024521929000447
実施例２２５、工程１～４に記載される手順に従って、工程１のカルボン酸をリチウム３－フルオロ－５－イソプロピルイソニコチネートで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物をベージュ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４１
２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物２４１）
Figure 2024521929000448
工程１：２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000449
５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び酸化銅（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＡ（３．１ｍＬ）の溶液を１２０℃で厳密に撹拌した。２日後、反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液をセライトで濾過してＣｕＯを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ及びヘキサンで粉砕して、２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（１８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率５５％）を淡黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000450
２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジ－イソ－プロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にした。２０時間後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ添加剤を含む）０％～１００％）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル８－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、収率６５％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000451
実施例１９９、工程８に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って基質をｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えた後、標題化合物を淡黄色固体として得た（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．３，［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４２
８－（メトキシメチル）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２４２）
Figure 2024521929000452
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000453
実施例２０３、工程２に記載される手順に従って、８－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールを８－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（国際公開第２０１４５２６９９号パンフレットの手順に従って調製）で置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物（８．１ｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－（メトキシメチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000454
ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリブチル（メトキシメチル）スタンナン（３１３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＫＦ水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２７ｍｇ、９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：８－（メトキシメチル）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000455
実施例１５７、工程７に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル８－（８－（メトキシメチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を黄色固体として得た（１５ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．００－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４３
５－（メトキシメチル）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２４３）ホルメート
Figure 2024521929000456
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－（メトキシメチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000457
０℃のｔｅｒｔ－ブチル８－［５－（ヒドロキシメチル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、乾燥窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（６．３ｕＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃から室温まで撹拌した。完全に変換した後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を反応混合物に添加し、これを酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－［５－（メトキシメチル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを暗色固体として得た（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率３６％）。ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－（メトキシメチル）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンホルメート
Figure 2024521929000458
実施例１９９、工程８に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って基質をｔｅｒｔ－ブチル８－（５－（メトキシメチル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換えて、標題化合物をベージュ色固体として得た（７．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３０（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４４
５－（４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルイソチアゾール（化合物２４４）ホルメート
Figure 2024521929000459
実施例２４１、工程１～３に記載される手順に従って、必要に応じて工程１のアルデヒドを４－メチルイソチアゾール－５－カルバルデヒドに置き換えるために重要ではない変形を行って、標題化合物が淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．５０（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４５
２－メチル－４－（２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－イル）ブタ－３－イン－２－オール（化合物２４５）
Figure 2024521929000460
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000461
ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液に、２－メチル－３－ブチン－２－オール（２１０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に８時間加熱した。室温への冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～３％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（２２０ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－メチル－４－（２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－イル）ブタ－３－イン－２－オール
Figure 2024521929000462
ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の５％トリフルオロ酢酸中ヘキサフルオロイソプロパノール（４ｍＬ）溶液を室温で０．５時間撹拌した。混合物を固体ＮａＨＣＯ３（２ｇ）でクエンチし、混合物を１０分間撹拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（１７０ｍｇ、クルード）を黄色油状物として得た。粗残留物（７０ｍｇ）を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２３～５３％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（２ｍｇ、２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４－８．７１（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）．交換可能なプロトンの１つが観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４６
２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２４６）
Figure 2024521929000463
実施例２２５、工程１～４に記載される手順に従って、必要に応じて工程１の酸を３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）イソニコチン酸で置換するために重要ではない変形を行って、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．４２（ｍ，５Ｈ）．ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４７
２－メチル－４－（４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－イル）ブタ－３－イン－２－オール（化合物２４７）
Figure 2024521929000464
実施例１０２に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を２－メチル－４－（２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－イル）ブタ－３－イン－２－オールトリフルオロアセテートで置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４８
５－イソプロポキシ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２４８）ホルメート
Figure 2024521929000465
実施例２３３、工程３～５に記載される手順に従って、メトキシドをイソプロポキシドで置き換える必要とされるように重要ではない変形を行って、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）．ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４９
２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オール
（化合物２４９）ホルマート
Figure 2024521929000466
工程１：２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４，５－ジオール
Figure 2024521929000467
５－フルオロ－２－（４－ピリジル）－３Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン（２６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（４ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に蓋をし、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を空気流で濃縮し、粗残留物を次の工程に直接使用した。５－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンを褐色固体として提供した（２６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－５－（（（２，４，６トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000468
５－ヒドロキシ－２－（４－ピリジル）－３Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン（２６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５７０ｕＬ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５．５ｍＬ）溶液に、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（７２６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３１４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２５ｍＬ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。粗油状物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；３：１）／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－［２－（４－ピリジル）－５－（２，４，６トリイソプロピルフェニル）スルホニルオキシ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを橙色ゴム状物として得た（９４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率１２％）。ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000469
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル８－［２－（４－ピリジル）－５－（２，４，６トリイソプロピルフェニル）スルホニルオキシ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５２ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを明るい橙色の油状物として得た（３６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オールホルメート
Figure 2024521929000470
トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル８－［５－ヒドロキシ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．４ｍＬ）の撹拌溶液に２１℃で添加した。得られた溶液を３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、３回共沸混合させて黄色油を得た。粗物質をＣ１８（水－１０ｍＭギ酸アンモニウム中のＭｅＣＮｐＨ＝３．８）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を直接凍結乾燥させて、２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オールギ酸塩を明褐色固体として得た（７．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．５９（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５０
１－（８－（５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（化合物２５０）
Figure 2024521929000471
工程１：３，５－ジフルオロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）イソニコチンアミド
Figure 2024521929000472
３，５－ジフルオロイソニコチン酸（１７５ｇ、１．１ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．１Ｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４６０ｇ、１．２１ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４５．４ｍＬ、３．３ｍｏｌ）を室温で添加した。５分間撹拌した後、イソニコチンイミドアミド塩酸塩（１８２ｇ、１．１６モル）をこの反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（４．２Ｌ）に滴下し、３０分間撹拌した。白色沈殿物が形成され、これを濾別し、濾過ケーキを水（５００ｍＬ×２）、石油エーテル（５００ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させると、標題化合物（１２４ｇ、４３％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－フルオロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000473
ＤＭＦ（９００ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－Ｎ－（イミノ（ピリジン－４－イル）メチル）イソニコチンアミド（１２４ｇ、４７２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１８５ｇ、５６７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１．８Ｌ）に添加し、３０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＨでｐＨ５に調整し、次いで、３０分間撹拌した。白色沈殿物が形成され、濾別し、濾過ケーキを水（４００ｍＬ×２）、石油エーテル（４００ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させると、標題化合物（９１ｇ、８０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000474
５－フルオロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（９１ｇ、３７５．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６００ｍＬ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（６０．９ｇ、１．１３モル）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１．２Ｌ）に添加し、３０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＨでｐＨ５に調整し、次いで、３０分間撹拌した。白色沈殿物が形成され、濾別し、濾過ケーキを水（３５０ｍＬ×２）、石油エーテル（３５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させると、標題化合物（９０ｇ、９４％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000475
ＤＭＦ（９００ｍＬ）中の５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（９０ｇ、３５４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２２１ｇ、４２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４８ｍＬ、１．０６ｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（８５．１ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１．８Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２Ｌ×３）及びブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～３％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１４１ｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩
Figure 2024521929000476
ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（８０ｇ、１６７．９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３００ｍＬ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（６３ｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１－（８－（５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2024521929000477
５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（３４．６ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、イソブチレンオキシド（２０．８ｍＬ、２５１．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５８．４ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、クルード生成物を得た（６１ｇ）。クルード生成物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２～３２％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製すると、ギ酸塩生成物（３６ｇ、ギ酸塩）が得られた。ギ酸塩生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、混合物をＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨ９に調整し、次いで、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３０～７０％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋水中１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製すると、標題化合物（２９ｇ、４２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５１
４－（４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン１－オキシド
（化合物２５１）
Figure 2024521929000478
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（トリブチルスタンニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000479
１，１，１，２，２，２－ヘキサブチルジスタンナン（４．６４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（０．８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４００ｍｇ、３０％）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン１－オキシド
Figure 2024521929000480
４－ブロモピリジン１－オキシド（２７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（トリブチルスタンニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、４４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－（４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン１－オキシド
Figure 2024521929000481
実施例１５７、工程７に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン１－オキシドに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た（４６ｍｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３２（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－４．８９（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５２
５－メトキシ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンホルメート（化合物２５２）
Figure 2024521929000482
ＤＣＭ（６．４ｍＬ）中の５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４８．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．０１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（７ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで溶解し、減圧下で濃縮した。粗物質をＣ１８（ＭｅＣＮ／ギ酸アンモニウムｐＨ３．８バッファー）での逆相カラムクロマトグラフィーによって精製すると、５－メトキシ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率４１％）がベージュ色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５３
１－（（８－（５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－オール（化合物２５３）ホルメート
Figure 2024521929000483
５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、ペンタヒドロクロリド（７５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、１－オキサスピロ［２．３］ヘキサン（１６．９ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジ－イソ－プロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８１００ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５０ｍＬ）中溶液を６５℃で撹拌した。２０時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８の逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／ギ酸アンモニウムｐＨ３．８バッファー）によって精製して、１－［［８－［５－メトキシ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル］メチル］シクロブタノール、ギ酸塩（６．２ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ、収率１０％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．７７－１．５９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．２，［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５４
５－（アリルオキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
（化合物２５４）
Figure 2024521929000484
実施例２３３、工程３～５に記載されている手順に従って、メトキシドをアリルオキシドで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行うことに従って、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．０，１０．８，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５５
５－メトキシ－４－（２－（オキセタン－３－イルメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２５５）
Figure 2024521929000485
実施例２５２に記載される手順に従って、パラホルムアルデヒドをオキセタン－３－カルバルデヒドで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を淡黄色固体として得た（８．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），１．７５－１．４９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．３，［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５６
４－（２－（ブタ－３－イン－１－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２５６）
Figure 2024521929000486
４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）及び４－ブロモブタ－１－イン（０．２ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を、更なる後処理を行わずに逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３０～６０％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって直接精製して、標題化合物（２．３ｍｇ、２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８５（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５７
２－（５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２５７）ホルメート
Figure 2024521929000487
実施例２４１、工程１～３に記載される手順に従って、アルデヒドを３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．３２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．３，［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５８
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－アミン（化合物２５８）
Figure 2024521929000488
実施例２３３、工程３～５に記載されている手順、及びメトキシドをＮ，Ｎ－ジメチルアミンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．２９（ｍ，４Ｈ）．ＵＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５９
４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オール（化合物２５９）トリホルメート
Figure 2024521929000489
実施例２５２に記載された手順に従って、基質を２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｓ，３Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６０
５－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２６０）
Figure 2024521929000490
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－フルオロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000491
５－フルオロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（３００ｍｇ、０．１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（５８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（３０．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６．２ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物にｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３７６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視した後、この時点で反応は完了していた。混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を更なるＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を白色固体（５３０ｍｇ、収率９２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．０９（ｓ １Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７ Ｈｚ，２Ｈ），８．５０－８．４３（ｍ，３Ｈ），４．００－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000492
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、１９．４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１６ｍＬ）中懸濁液に、窒素雰囲気下０℃でオキセタン－３－オール（４０．８μＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－フルオロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．８ｍＬ）中溶液を添加し、反応物を室温で２時間更に撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×３ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（８０ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000493
ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、クルード）を２ｍＬのＤＣＭ及び０．３ｍＬのＴＦＡに溶解した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）から更に２倍濃縮して、残留ＴＦＡを除去した。次いで、粗残留物をＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（１７．３ｍｇ、収率２６％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．３５－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｐ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．７８－４．７０（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６１
４－（２－（プロパ－２－イン－１－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２６１）
Figure 2024521929000494
実施例２５６に記載される手順に従って、４－ブロモブタ－１－インを３－ブロモプロパ－１－インで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．６６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６２
８－クロロ－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２６２）
Figure 2024521929000495
実施例１０２に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を８－クロロ－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンに置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．９１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６３
５－（２－メトキシエトキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２６３）
Figure 2024521929000496
工程１：２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４，５－ジオール
Figure 2024521929000497
シールド管中の５－メトキシ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（２ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（７ｇ、６０．５７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波下で１７０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２ＭのＮａＯＨでｐＨ７に塩基性化し、次いで、ＡｃＯＨでｐＨ４に酸性化した。得られた褐色沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄して、標題化合物（１．２ｇ、６４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－５－（（（２，４，６トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000498
ＤＭＡｃ（２５ｍＬ）中の２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４，５－ジオール（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ×３）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（２７０ｍｇ、１０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000499
ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（ピリジン－４－イル）－５－（（（２，４，６トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨをＨ２Ｏ（０．７４ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）中の２Ｍ溶液として添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＨＣｌ（０．１Ｍ）でｐＨ＝６に中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、６６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－（２－メトキシエトキシ）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000500
ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエチルメチルエーテル（０．０３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、標題化合物（２８ｍｇ、３９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：５－（２－メトキシエトキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000501
実施例１５７、工程７に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ベンジル－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル８－（５－（２－メトキシエトキシ）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートに置き換える手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た（１２ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４－８．８１（ｍ，１Ｈ），８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．３５－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．２９（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６４
５－メトキシ－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２６４）
Figure 2024521929000502
工程１：３－アミノ－５－メトキシイソニコチンアミド
Figure 2024521929000503
ジオキサン（１００ｍＬ）中の３－アミノ－５－メトキシ－ピリジン－４－カルボン酸（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８２，３０，１２５７の手順に従って調製した）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＣＯ３（１．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６３０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－メトキシ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000504
実施例１４２、工程２に記載される手順に従って、３－アミノイソニコチンアミドを３－アミノ－５－メトキシイソニコチンアミドで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た（２．１ｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 2024521929000505
ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．３７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ、水中３７％）及び酢酸（２４ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６５ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１ｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
Figure 2024521929000506
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（７５０ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：５－メトキシ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000507
実施例２０９、工程３に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、２－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール及びｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを５－メトキシ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール及び２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカンに置き換えて、標題化合物を黄色固体として得た（５６ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：５－メトキシ－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000508
５－メトキシ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル４０～７０％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（５ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６５
１－（８－（５－メトキシ－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－オール 化合物２６５
Figure 2024521929000509
１－（８－（５－メトキシ－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 2024521929000510
実施例２５０、工程６に記載される手順に従って、５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩をｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物（３５０ｍｇ、クルード）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（８－（５－メトキシ－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2024521929000511
実施例２６４、工程４～６に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を黄色固体として得た（２１ｍｇ、９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．６０－１．６９（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６６
８－クロロ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２６６）
Figure 2024521929000512
工程１：２－クロロ－３－（イソニコチンアミド）イソニコチンアミド
Figure 2024521929000513
３－アミノ－２－クロロ－ピリジン－４－カルボキサミド（７．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）及び塩化イソニコチノイル塩酸塩（８．７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．５ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて４０℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、回収し、トルエンとの共沸物で乾燥させると、標題化合物（９ｇ、８０％）が白色固体として得られ、これを更に精製することなく直接使用した。
工程２：８－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000514
２－クロロ－３－（イソニコチンアミド）イソニコチンアミド（９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）を含む水（５０ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。酢酸（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌し、得られた白色沈殿物を濾過し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させると、標題化合物（６ｇ、７１％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：８－クロロ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000515
２０ｍＬバイアルに、８－クロロ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（２００ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、２００ｍｇ、１当量。）及びＰｙＢＯＰ（６２２．２３ｍｇ、１．１５９８ｍｍｏｌ、１．５当量。）を添加し、セプタムキャップを取り付け、Ｎ２でパージした。ＤＭＦ（３．９ｍＬ、０．２Ｍ）を添加し、引き続いてＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ、２．５当量。）を添加した。室温で１０分間撹拌する。２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカンジヒドロクロリド（２２２ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、１．２当量。）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳで監視し、変換しなかったので、追加のＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ、２．５当量。）を添加し、反応物を室温で更に５時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでフラッシュし、真空中で濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨに溶解した。１０ｇのＳＣＸ－２カートリッジを通過；初期ＭｅＯＨ画分を廃棄した。次いで、新しいフラスコに切り替え、５％ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液でフラッシュし、真空中で濃縮して粗残留物を得た。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル５－５０％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、８－クロロ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２４．０３ｍｇ、０．０６０８５ｍｍｏｌ、２４．０３ｍｇ、収率７．８７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８２－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．３９－８．３２（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６７
５－（フルオロメトキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２６７）
Figure 2024521929000516
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－（フルオロメトキシ）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000517
ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ブロモ（フルオロ）メタン（０．０４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、標題化合物（１０ｍｇ、１４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：５－（フルオロメトキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000518
実施例２６３、工程４～５に記載される手順及び１－ブロモ－２－メトキシエタンをブロモフルオロメタンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行った後、標題化合物を黄色固体として得た（３ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．２８（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５２．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６８
２－メチル－１－（８－（５－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパン－２－オール（化合物２６８）
Figure 2024521929000519
窒素雰囲気下のＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）中の５－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４３．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチレンオキシド（２７μＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。次いで、粗残留物をＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（２６．０ｍｇ、収率５２％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．３３－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｐ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．００（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６９
４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２６９）
Figure 2024521929000520
工程１：５－フルオロ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000521
実施例２６０、工程１に記載される手順に従って、アミンを２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカンジヒドロクロリドで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行うことに従って、標題化合物を白色固体として得た（５００ｍｇ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７３－８．７０（ｍ，２Ｈ），８．４７－８．４１（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000522
実施例２６０、工程２に記載される手順に従って、フッ化アリールを５－フルオロ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た（１８．０ｍｇ、収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．３２－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），５．６２－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．００（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７０
４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（オキセタン－３－イルメトキシ）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２７０）
Figure 2024521929000523
実施例２６０、工程２に記載される手順に従い、アルコールをオキセタン－３－イルメタノールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物（１９．０ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２６（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝７．９，６．５，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．５２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７１
２－メチル－１－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（化合物２７１）
Figure 2024521929000524
工程１：２－メチル－１－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－オール
Figure 2024521929000525
トリメチル（（２－メチルオキシラン－２－イル）エチニル）シラン（１３４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１３，５２，１３０３３に従って調製）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２２ｍｇ、８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－メチル－１－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール
Figure 2024521929000526
２－メチル－１－（８－（２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－オール（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）によって精製して、標題化合物（１３ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７２
８－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテート（化合物２７２）
Figure 2024521929000527
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000528
２０ｍＬバイアルに、８－クロロ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（２００ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、１当量。）、セプタムキャップを取り付けたＰＹＢＯＰ（６２２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量。）を添加し、Ｎ２でパージした。ＤＭＦ（３．８７ｍＬ、０．２Ｍ）を添加し、引き続いてＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ、２．５当量。）を添加した。室温で１０分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２９３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量。）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。この時間の間に、反応は濁っていたものから透明なものに変わり、ＬＣＭＳによってモニターしたところ完了していた。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル４０－８０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１９２ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８２－８．７７（ｍ，２Ｈ），８．３９－８．３２（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：８－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテート
Figure 2024521929000529
１ドラムバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル８－（８－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１９２ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、続いてＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌する。真空中で濃縮し、再びＤＣＭから濃縮した。更に精製する必要はなく、残留物を凍結乾燥させて、８－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８７－８．８４（ｍ，２Ｈ），８．４６－８．４２（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，４Ｈ）交換可能なＮＨプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７３
５－メトキシ－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（オキセタン－３－イルメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２７３）
Figure 2024521929000530
工程１：５－メトキシ－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテート
Figure 2024521929000531
実施例１４２、工程３に記載される手順に従って、２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールを５－メトキシ－２－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色油状物として得た（３５ｍｇ、クルード）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－メトキシ－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（オキセタン－３－イルメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000532
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５－メトキシ－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、オキセタン－３－カルバルデヒド（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２５～５５％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（２ｍｇ、５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７４
５－（ジフルオロメトキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２７４）
Figure 2024521929000533
５－（ジフルオロメトキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000534
ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液を８０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４０ｍｇ、１８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－（ジフルオロメトキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000535
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３０～６０％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（７ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７７（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７５
８－クロロ－５－メトキシ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２７５）
Figure 2024521929000536
工程１：２－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシイソニコチン酸
Figure 2024521929000537
２－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン（０．９ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）（国際公開第２０２０４７４４７号パンフレットの手順に従って調製）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（３．３４ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。同じ温度で０．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の固体二酸化炭素（２．４５ｇ、５５．７１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：８－クロロ－５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000538
実施例２５０、工程１～２に記載される手順に従って、必要に応じて３，５－ジフルオロイソニコチン酸を２－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシイソニコチン酸に置き換えるために重要ではない変形を行った後、標題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：８－クロロ－５－メトキシ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000539
実施例２０９、工程３に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、２－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール及びｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを８－クロロ－５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール及び２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカンに置き換えて、標題化合物を黄色固体として得た（１２ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．３３－８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７６
５－メトキシ－４－（３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２７６）
Figure 2024521929000540
工程１：ベンジル８－（５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
Figure 2024521929000541
実施例２５０、工程４に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートをベンジル３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート塩酸塩に置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－メトキシ－４－（３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000542
ベンジル８－（５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（メトキシメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）溶液を６０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨ９に調整し、混合物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２５～５５％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋水中１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、標題化合物（２ｍｇ、４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７７－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．５１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７７
３－（（４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボニトリル（化合物２７７）
Figure 2024521929000543
実施例２６０、工程２に記載される手順に従って、アルコールを３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボニトリルに置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行って、ジアステレオマーの混合物として標題化合物（１５．７ｍｇ、収率５２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｍａｊｏｒｉｓｏｍｅｒ）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７８－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．３１－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｐ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７８
１－（３－（（４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物２７８）
Figure 2024521929000544
実施例２６０、工程２に記載される手順に従って、アルコールを１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタン－１－オンで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た（１６．２ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７７－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．３１－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．６５（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７９
８－（５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（化合物２７９）
Figure 2024521929000545
実施例２５０、工程４に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（国際公開第２０１４１８７６４号パンフレットの手順に従って調製）に置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物（１２ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，２Ｈ），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８０
４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２８０）
Figure 2024521929000546
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 2024521929000547
ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（６ｍＬ）の溶液に、１，１－ジフルオロ－２－ヨード－エタン（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５７５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（５３０ｍｇ、８４％）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．０２（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
Figure 2024521929000548
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（２００ｍｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000549
実施例２５０、工程４に記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン塩酸塩に置き換えるために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．７７－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．３３－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２５（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８１
４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メトキシ－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２８１）
Figure 2024521929000550
工程１：４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メトキシ－２－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000551
実施例２５０、工程４に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って、５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール及びｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを５－メトキシ－２－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール及び２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン塩酸塩に置き換えて、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メトキシ－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000552
４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メトキシ－２－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３７～６７％／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、標題化合物（９ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８２
４－［２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－メトキシ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２８２）
Figure 2024521929000553
５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（０．６６ｍＬ、０．２Ｍ）中溶液に、（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（４１．４９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．２当量）、引き続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で３日間撹拌した後、室温まで冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残留物をＨＰＬＣ（Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（５０×３０ｍｍ、５μｍ）、Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＣＮ２０－６０％勾配、６０ｍＬ／分）、引き続いてＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＡＲＴ ＳＪ（１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ４ＯＨ３５％イソクラティック、７０ｍＬ／分）によって精製した。標記生成物を白色固体として得た（３．３１ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ、収率＝５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２７（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５０（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝２５．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），１．７８－１．５７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８３
１，１，１－トリフルオロ－３－［８－［５－メトキシ－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル］－２－メチル－プロパン－２－オール（化合物２８３）
Figure 2024521929000554
５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（０．６６ｍＬ、０．２Ｍ）溶液を含む２ドラムバイアルに、２－（１，１－ジフルオロエチル）－２－メチル－オキシラン（８１．１ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いてＮ２雰囲気下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残留物をＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５０×３０ｍｍ、５μｍ）、Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＤＭＳＯ３０～７０％勾配、６０ｍＬ／分）によって精製すると、標記生成物が明褐色固体（４．１ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ、純度９０％、収率＝６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２８（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．７７－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８４
４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－カルボニトリル（化合物２８４）
Figure 2024521929000555
窒素雰囲気下の１，４－ジオキサン（０．２５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の８－クロロ－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム（ＩＩ）三水和物（４６．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］メタンスルホネート（２１．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加し、不溶性物質を濾別した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×３ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）、次いでＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色固体（１３．２ｍｇ、収率１４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９，４．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６，３．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８５
８－クロロ－５－メトキシ－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２８５）
Figure 2024521929000556
工程１：メチル５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2024521929000557
メチル５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．６ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（４９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）の混合物を、７５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２．７ｇ、クルード）を更なる精製を必要としない黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド
Figure 2024521929000558
ＮＨ４Ｃｌ（４．７８ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でトリメチルアルミニウム（４５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ）を滴下した。混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中のメチル５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。得られた白色沈殿物をセライトパッドでの濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮した。この粗残留物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）を添加し、次いで、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（１．５ｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：８－クロロ－５－メトキシ－２－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2024521929000559
実施例２５０、工程１～２に記載される手順に従って、必要に応じて３，５－ジフルオロイソニコチン酸及びイソニコチンイミドアミド塩酸塩を２－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシイソニコチン酸及び５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミドに置き換えるために重要ではない変形を行った後、標題化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：８－クロロ－５－メトキシ－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024521929000560
実施例２５０、工程４～５に記載される手順に従って、５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールを８－クロロ－５－メトキシ－２－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た（３ｍｇ、４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，４Ｈ）．ピラゾールＮＨ及びアミンＮＨプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８６
８－クロロ－５－メトキシ－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２８６）
Figure 2024521929000561
実施例１０２に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を８－クロロ－５－メトキシ－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンに置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８７
１－（８－（８－クロロ－５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（化合物２８７）
Figure 2024521929000562
実施例２５０、工程４～６に記載される手順に従って、５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールを８－クロロ－５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た（３３ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０－８．７５（ｍ，２Ｈ），８．３３－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８８
８－クロロ－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２８８）
Figure 2024521929000563
実施例２５０、工程４に記載される手順、並びに５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール及びｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを８－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（国際公開第２０１４５２６９９号パンフレットの手順に従って調製）及び２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン塩酸塩に置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１－８．７７（ｍ，２Ｈ），８．３９－８．２８（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，２．０，１Ｈ），４．０５－３．８２（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８９
２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２８９）
Figure 2024521929000564
実施例２７４に記載の手順と同様の手順に従って標題化合物を合成する。
実施例２９０
８－クロロ－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物２９０）
Figure 2024521929000565
実施例１０７の工程１に記載される手順と同様の手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩及びメチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエートを８－クロロ－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン及び２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートに置換するために必要に応じて重要ではない変形を行って、標題化合物を合成する。
実施例２９１
１－（８－（８－クロロ－５－メトキシ－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（化合物２９１）
Figure 2024521929000566
実施例２５０、工程６に記載される手順に従って、必要に応じて重要ではない変形を行って５－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を８－クロロ－５－メトキシ－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩に置き換えて、標題化合物を白色固体として得た（２ｍｇ、２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９２
３－（４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－イル）プロパ－２－イン－１－オール（化合物２９２）
Figure 2024521929000567
工程１：３－（２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－イル）プロパ－２－イン－１－オール
Figure 2024521929000568
実施例２４５、工程１～２に記載される手順に従って、２－メチル－３－ブチン－２－オールをプロパ－２－イン－１－オールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行った後、標題化合物を茶色油状物として得た（１００ｍｇ、クルード）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－イル）プロパ－２－イン－１－オール
Figure 2024521929000569
実施例１０２に記載される手順に従って、４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－（４－ピリジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩を３－（２－（ピリジン－４－イル）－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－イル）プロパ－２－イン－１－オールで置換するために必要に応じて重要ではない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た（６ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７３－８．６９（ｍ，２Ｈ），８．５７－８．５１（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
生物学的実施例
式（Ｉ）の例示的な化合物を試験して、以下のプロトコールに従って化合物阻害を評価した。
実施例Ｂ１：標準的なＬＡＴＳ２ ＨＴＲＦアッセイ
アミノ酸Ｇ５５３－Ｖ１０８８（アクセッションＮＰ＿０５５３８７）を含むヒトＬＡＴＳ２触媒ドメインをインハウスで精製した。ＬＡＴＳ２触媒ドメインをＭｏｂ１ｂ（アクセッションＮＰ＿７７５７３９）と共精製した。ＬＡＴＳ２生化学的ＨＴＲＦアッセイを、ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＳＴＫ Ｓ１キット（Ｃｉｓｂｉｏ，Ｃａｔ＃６２ＳＴ１ＰＥＣ）を製造者からのプロトコールに従って使用して行った。化合物をＥｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）によって白色３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８９）に分注した。３ｕＬの２×ＬＡＴＳ２酵素溶液を化合物に添加した後、室温で１０分間インキュベートした。次いで、２×ＡＴＰ及びＳＴＫ Ｓ１ペプチド溶液を添加して、室温で１時間の酵素反応を開始した。反応の最終条件は、０．２ｎＭのＬＡＴＳ２、５０μＭ ＡＴＰ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中０．５μＭＳＴＫＳ１ペプチド、ｐＨ７．２、１０ｍＭＭｇＣｌ２、０．１％ＢＧＧ、０．００５％Ｂｒｉｊ－３５、１ｍＭのＤＴＴであった。ストレプトアビジンＸＬ６６５及びＳＴＫ抗体－クリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ）を含む６ｕＬの検出混合物を添加することによって反応をクエンチし、室温で１時間インキュベートした。ＨＴＲＦ（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ ｐｌａｔｅｒ ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。ＩＣ５０値は、％阻害を非線形４パラメータ物流方程式に当てはめることによって決定した。Ｋｉ値を、競合的阻害剤についてのＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して計算した（ＩＣ５０＝Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋１／２［Ｅ］、ＬＡＴＳ２についてのＡＴＰＫｍ＝１０５μＭ）。結果を表Ｂ１に示す。
実施例Ｂ２：ＬＡＴＳ２高ＡＴＰ ＨＴＲＦアッセイ
ＬＡＴＳ２高ＡＴＰ ＨＴＲＦアッセイを、標準的なＬＡＴＳ２ ＨＴＲＦアッセイと同じプロトコールを使用して行った。反応の最終条件は、０．０５ｎＭＬＡＴＳ２、５０００μＭＡＴＰ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中０．５μＭＳＴＫＳ１ペプチド、ｐＨ７．２、１０ｍＭＭｇＣｌ２、０．１％ＢＧＧ、０．００５％Ｂｒｉｊ－３５、１ｍＭのＤＴＴ、及び室温での２時間の酵素反応であった。結果を表Ｂ１に示す。
実施例Ｂ３：ＬＡＴＳ１高ＡＴＰＨＴＲＦアッセイ
アミノ酸Ｅ５９０－Ｖ１１３０（アクセッションＮＰ＿００４６８１）を含有するヒトＬＡＴＳ１触媒ドメインをインハウスで精製した。ＬＡＴＳ１触媒ドメインをＭｏｂ１ｂ（アクセッションＮＰ＿７７５７３９）と共精製した。ＬＡＴＳ１生化学アッセイを、ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＳＴＫＳ１キット（Ｃｉｓｂｉｏ，Ｃａｔ＃６２ＳＴ１ＰＥＣ）を製造者からのプロトコールに従って使用して行った。化合物をＥｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）によって白色３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８９）に分注した。３μＬの２×ＬＡＴＳ１酵素溶液を化合物に添加し、続いて室温で１０分間インキュベートした。次いで、３μＬの２×ＡＴＰ及びＳＴＫＳ１ペプチド溶液を添加して、室温で１時間酵素反応を開始した。反応の最終条件は、０．０２５ｎＭＬＡＴＳ１、５０００μＭＡＴＰ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中０．５μＭＳＴＫＳ１ペプチド、ｐＨ７．２、１０ｍＭＭｇＣｌ２、０．１％ＢＧＧ、０．００５％Ｂｒｉｊ－３５、１ｍＭのＤＴＴであった。反応をクエンチし、ＨＴＲＦシグナルを読み取った。データを分析し、Ｋｉ値を、使用した酵素の量について補正した競合的阻害剤についてのＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して計算した（ＩＣ５０＝Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋１／２［Ｅ］、ＬＡＴＳ１についてはＡＴＰ Ｋｍ＝２７μＭ）。結果を表Ｂ１に示す。
実施例Ｂ４：ＲＯＣＫ１ ＨＴＲＦアッセイ
ヒトＲｈｏ会合コイルドコイル含有プロテインキナーゼ１（ＲＯＣＫ１）を、触媒ドメイン（寄託番号ＮＰ＿００５３９７．１のアミノ酸１～４７７）を含有するＣａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（カタログ番号０１－１０９）から購入した。ＲＯＣＫ１生化学アッセイを、ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＳＴＫ Ｓ２キット（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＳＴ２ＰＥＣ）を製造者からのプロトコールに従って使用して行った。化合物をＥｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）によって白色３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８９）に分注した。３ｕＬの２×Ｒｏｃｋ１酵素溶液を化合物に添加し、続いて室温で１０分間インキュベートした。次いで、３ｕＬの２×ＡＴＰ及びＳＴＫ Ｓ２ペプチド溶液を添加して、室温で１時間酵素反応を開始した。反応の最終条件は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＧＧ、０．００５％Ｂｒｉｊ－３５、１ｍＭ ＤＴＴ中１．５ｎＭＲＯＣＫ１、３μＭＡＴＰ、０．５μＭのＳＴＫ Ｓ２ペプチドであった。ストレプトアビジンＸＬ６６５及びＳＴＫ抗体－クリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ）を含む６ｕＬの検出混合物を添加することによって反応をクエンチし、室温で１時間インキュベートした。ＨＴＲＦ（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ ｐｌａｔｅｒ ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。ＩＣ５０値は、％阻害を非線形４パラメータ物流方程式に当てはめることによって決定した。Ｋｉ値を、競合的阻害剤についてのＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して計算し、使用した酵素の量について補正した（ＩＣ５０＝Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋１／２［Ｅ］、ＲＯＣＫ１についてのＡＴＰ Ｋｍ＝２．８ｕＭ。表１の化合物は、ＲＯＣＫ１のＫｉ値が約３ｎＭ～＞１０μＭの範囲であり、ＲＯＣＫ１ＫｉとＬＡＴＳ２ Ｋｉとの比が約２～２５，０００倍超であることを示した。
実施例Ｂ５：ＰＫＡ ＨＴＲＦアッセイ
完全長ヒトプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）（アクセッションＮＰ＿００２７２１．１）を、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（カタログ番号０１－１２７）から購入した。ＰＫＡ生化学アッセイを、ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＳＴＫ Ｓ３キット（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＳＴ３ＰＥＣ）を製造者からのプロトコールに従って使用して行った。化合物をＥｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）によって白色３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８９）に分注した。３μＬの２×ＰＫＡ酵素溶液を化合物に添加した後、室温で１０分間インキュベートした。次いで、３μＬの２×ＡＴＰ及びＳＴＫＳ３ペプチド溶液を添加して、室温で１時間酵素反応を開始した。反応の最終条件は、０．００２５ｎＭ ＰＫＡ、２．５μＭＡＴＰ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中０．５μＭＳＴＫＳ３ペプチド、ｐＨ７．２、１０ｍＭＭｇＣｌ２、０．１％ＢＧＧ、０．００５％Ｂｒｉｊ－３５、１ｍＭのＤＴＴであった。反応を停止させ、ＨＴＲＦシグナルを読み取り、データを分析し、Ｋｉ値を、使用した酵素の量について補正した競合的阻害剤についてのＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して計算した（ＩＣ５０＝Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋１／２［Ｅ］、ＰＫＡについてはＡＴＰ Ｋｍ＝１．９μＭ）。表１の化合物は、３ｎＭ～＞１２００ｎＭの範囲のＰＫＡについてのＫｉ値、及びいくつかの化合物についての約１．３倍～１，０００倍超のＬＡＴＳ２ Ｋｉに対するＰＫＡ Ｋｉの比を示した。ＰＫＡのＫｉ値は０．６ｎＭ～＞１２００ｎＭの範囲であり、ＬＡＴＳ２ Ｋｉに対するＰＫＡ Ｋｉの比は、他の化合物では約１．３～５，０００倍超である。
実施例Ｂ６：ＡＫＴ１ ＨＴＲＦアッセイ
完全長ヒトＡＫＴセリン－スレオニンプロテインキナーゼ１（ＡＫＴ１）（アクセッションＮＰ＿００１０１４４３１）を、社内で精製した。ＡＫＴ１生化学アッセイを、ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＳＴＫ Ｓ３キット（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＳＴ３ＰＥＣ）を製造者からのプロトコールに従って使用して行った。化合物をＥｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）によって白色３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８９）に分注した。３μＬの２×ＡＴＫ１酵素溶液を化合物に添加した後、室温で１０分間インキュベートした。次いで、３μＬの２×ＡＴＰ及びＳＴＫＳ３ペプチド溶液を添加して、室温で１時間酵素反応を開始した。反応の最終条件は、３ｎＭ ＡＫＴ１、５０μＭ ＡＴＰ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中０．５μＭＳＴＫＳ３ペプチド、ｐＨ７．２、１０ｍＭＭｇＣｌ２、０．１％ＢＧＧ、０．００５％Ｂｒｉｊ－３５、１ｍＭのＤＴＴであった。反応を停止させ、ＨＴＲＦシグナルを読み取り、データを分析し、Ｋｉ値を、使用した酵素の量について補正した競合的阻害剤についてのＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して計算した（ＩＣ５０＝Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋１／２［Ｅ］、ＡＫＴ１についてはＡＴＰ Ｋｍ＝７８μＭ）。表１の化合物は、約８０ｎＭ～＞１０μＭの範囲のＡＫＴ１に対するＫｉ値、及びいくつかの化合物について約１００～１０万倍超ＬＡＴＳ２ Ｋｉに対するＡＫＴ１ Ｋｉの比を示し、ＡＫＴ１のＫｉ値は約２６ｎＭ～＞１０μＭの範囲であり、ＬＡＴＳ２ Ｋｉに対するＡＫＴ１ Ｋｉの比は、他の化合物では約１００～５０万倍を超える。
実施例Ｂ７：ＴＡＺ核移行アッセイ
ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン培養培地中３０μＬ／ウェルの細胞を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８１０９１）に添加することによって、ＳＷ１９９０細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ２１７２）を５０００細胞／ウェルで播種した。細胞を３７℃で一晩インキュベートした。翌日、Ｅｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して試験化合物を細胞に直接添加し、３７℃で４時間インキュベートした。細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、室温で２０分間インキュベートした。１００μＬのＰＢＳで３回洗浄した後、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を添加して細胞を透過処理し、室温で５分間インキュベートした後、細胞をＰＢＳで３回洗浄した。３％ＢＳＡを細胞に添加し、室温で１時間インキュベートした後、ＰＢＳで３回洗浄した。３％ＢＳＡ中１：７５０希釈ウサギ抗ＴＡＺ（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｄ３Ｉ６Ｄ）５０μＬを細胞に添加し、４℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞をＰＢＳで３回洗浄した後、３％ＢＳＡ中１：１２５０希釈ロバ抗ウサギ、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａ２１２０６）及び１：６２５０希釈Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｈ－２１４９２）を５０μＬ添加し、室温で１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、次いでＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ ＣＸ７ Ｈｉｇｈ－Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｉｍａｇｅｒで画像化した。核平均蛍光発光強度と細胞質環領域平均蛍光発光強度の比を計算した。０％阻害としてＤＭＳＯを使用し、１００％阻害として阻害剤対照を使用して、％阻害を正規化した。ＥＣ５０値を、％阻害を非線形４パラメータ物流方程式に当てはめることによって計算した。結果を表Ｂ１に示す。
実施例Ｂ８：ｐＹＡＰ（Ｓｅｒ１２７）ＨＴＲＦ細胞アッセイ
ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン培養培地中３０μＬ／ウェルの細胞を３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５７０）に添加することによって、ＳＷ１９９０細胞を８０００細胞／ウェルで播種した。細胞を３７℃で一晩インキュベートした。翌日、Ｅｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して化合物を細胞に直接添加し、３７℃で４時間インキュベートした。
ＨＴＲＦアッセイは、Ｃｉｓｂｉｏホスホ－ＹＡＰ Ｓｅｒ １２７ ＨＴＲＦキット（６４ＹＡＰＰＥＧ）を用いて行った。培地を細胞から吸引した。２０μＬの１×溶解／ブロッキングバッファーを細胞に添加し、室温で３０分間穏やかに振盪した。１μＬの予備混合抗体溶液（各ホスホ－ＹＡＰ Ｅｕクリプテート抗体及びホスホ－ＹＡＰ ｄ２抗体の１：４０希釈）を細胞に添加した。プレートを密封し、室温で一晩インキュベートした。ＨＴＲＦ（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）シグナルをＰＨＥＲＡｓｔａｒリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。ＥＣ５０値を、％阻害を非線形４パラメータ物流方程式に当てはめることによって計算した。結果を表Ｂ１に示す。
Figure 2024521929000570
Figure 2024521929000571
Figure 2024521929000572
Figure 2024521929000573
１ＬＡＴＳ２ Ｈｉｇｈ ＡＴＰ ＨＴＲＦアッセイを使用して、アスタリスクのないデータを得た。標準的なＬＡＴＳ２ ＨＴＲＦアッセイを使用して、アスタリスクを付したデータを得た。
用語「ａ」又は「ａｎ」という構成要素は、１つ以上のその構成要素を意味することに注意されたい。例えば「ポリペプチド（ａ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」とは、１つ以上のポリペプチドを表すものと理解される。このようにして、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では相互交換可能に使用し得る。
本明細書で用いられる技術用語及び科学用語は全て、同じ意味を有する。用いられる数値（例えば、量、温度等）に関して正確性を確保するために努力してきたが、幾らかの実験的な誤差及び偏差が考慮されるべきである。
本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、及びｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語句は、文脈上別段の必要がある場合を除き、非排他的な意味で用いられる。本明細書に記載の実施形態は、「からなる」及び／又は「から本質的になる」実施形態を含むことが理解される。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、ある値を言及する場合、明記した量からの、いくつかの実施形態では±５０％、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、及び、いくつかの実施形態では±０．１％の変化を、そのような変化が、開示した方法を実施する、又は開示した組成物を用いるのに適切であるために、包含するものと意味される。
ある範囲の値を提供する場合、文脈が別様に明確に示さない限り、その上限と下限との間における、下限の単位の十倍までの、各介在値、及び、その記載された範囲内の介在値が、本発明に包含されることと理解される。より小さい範囲に独立して含まれ得る、これらの小さい範囲の上限及び下限もまた、記載された範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、本発明に包含される。記載された範囲が制限の一方又は双方を含む場合は、包含された制限の一方又は双方を除いた範囲もまた、本発明に含まれる。
前述の説明及び関連する図面に提示された教示を受けた当業者は、本明細書に記載された発明の多くの修正及び他の実施形態に想到するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではないこと、並びに修正及び他の実施形態が添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、それらは一般的かつ説明的な意味で使用されるにすぎず、限定の目的では使用されない。

Claims (60)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024521929000574
    又はそのＮ－オキシド又はその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい５～１４員ヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）又は－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ２～６アルケニル又はＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル及びＣ２～６アルキニルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＲ４３ａＲ４３ｂ、－ＯＲ４４、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｇ１はＮ又はＣＲ４１であり、Ｇ２はＮ又はＣＲ４２であり、ただし、Ｇ１及びＧ２の一方又は両方がＮであることを条件とし、
    Ｒ４１及びＲ４２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＲ４３ａＲ４３ｂ、－ＯＲ４４、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒ４３ａ及びＲ４３ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４４のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、ここで、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ６ａ若しくはＲ６ｂ及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ５及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルを形成し、或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
    各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり、或いは、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
    各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又はＣ１～６アルキルであり、ここで、各Ｃ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
    ｎは０～８であり、
    各Ｒ９は独立してＣ１～６アルキルであり、又は、存在する場合、２つのジェミナルＲ９基は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
    各Ｒ１４は独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ１５は独立してＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、或いは、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１０は独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ又は－Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり、ここで、Ｒ１０のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒａは独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲａのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲｂのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ及びＲｄのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒｅは独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～１２員ヘテロシクリルであり、ここでＲｅのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒｆは独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒｇ及びＲｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリル又は－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒｇ及びＲｈのＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    或いは、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合しているリン原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１１は独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～８員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＯＲｂ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１又は－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり、ここで、Ｒ１１のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒａ１は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒａ１のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒｂ１は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｂ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒｃ１及びＲｄ１は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    或いは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒｅ１は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｅ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒｆ１は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒｇ１及びＲｈ１は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～８員ヘテロシクリル、又は－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒｇ１及びＲｈ１のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    或いは、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合しているリン原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１２は、独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール、３～６員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２又は－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり、ここで、Ｒ１２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒａ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール又は３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒａ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒｂ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｂ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒｃ２及びＲｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    或いは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒｅ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール又は３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｅ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒｆ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒｇ２及びＲｈ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル又は－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒｇ２及びＲｈ２のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び３～８員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
    或いは、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合しているリン原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成し、且つ
    各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、シアノ、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    ただし、化合物は、表１Ｘの化合物及びその塩以外である、
    式（Ｉ）の化合物又はそのＮ－オキシド又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｇ１及びＧ２の両方がＮである請求項１に記載の化合物であって、式（ＩＡ）の化合物：
    Figure 2024521929000575
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは請求項１に定義されている通りである）
    である化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｇ１がＮであり、Ｇ２がＣＲ４２である請求項１に記載の化合物であって、式（ＩＢ）の化合物：
    Figure 2024521929000576
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４２、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは請求項１に定義されている通りである）
    である化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｇ１がＣＲ４１であり、Ｇ２がＮである請求項１に記載の化合物であって、式（ＩＣ）の化合物：
    Figure 2024521929000577
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは請求項１に定義されている通りである）である化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい、１又は２個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい４－ピリジルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい、１又は２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいイソチアゾール－５－イル又はピラゾール－４－イルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、１又は２個の環窒素原子を有する５，６－縮合ヘテロアリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、
    Figure 2024521929000578
    からなる群から選択され、各基の波線は、親構造への結合点を示す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、水素、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、水素、ＮＨＭｅ、メチル、ＣＦ３、
    Figure 2024521929000579
    からなる群から選択され、各基の波線が、親構造への結合点を示す、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル又はＣ２～６アルキニルであり、Ｃ１～６アルキル及びＣ２～６アルキニルがそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ３が、水素、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル、メチル、メトキシメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ４が水素、ハロゲン、－ＮＲ４３ａＲ４３ｂ、－ＯＲ４４、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルがそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）であり、各Ｃ１～６アルキルが、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、
    Figure 2024521929000580
    からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ５が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルがそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ５が水素又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ５が、水素、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｒ５が、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、２－メチル－１－プロピル及び２－メチル－２－プロピル、
    Figure 2024521929000581
    からなる群から選択され、各基の波線は、親構造への結合点を示す、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ５が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ４～８シクロアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
  23. Ｒ５が、
    Figure 2024521929000582
    からなる群から選択され、各基の波線は、親構造への結合点を示す、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ５が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリル、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ６～１４アリール、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよい５～１４員ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
  25. Ｒ５が、
    Figure 2024521929000583
    からなる群から選択され、これらの各々は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、各基の波線は、親構造への結合点を示す、請求項２４に記載の化合物。
  26. 各Ｒ６ａ及びＲ６ｂが独立して水素又はＣ１～６アルキルであり、或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方が水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方が水素、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方が水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、式中、各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方が水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、式中、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルを形成する、請求項２７に記載の化合物。
  30. Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方が水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方が水素、メチル、
    Figure 2024521929000584
    からなる群から選択され、各基の波線は親構造への結合点を示す、請求項２７に記載の化合物。
  31. Ｒ５が、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方並びにそれらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び３～１２員ヘテロシクリルがそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ５が、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方並びにそれらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方が水素である、請求項３１に記載の化合物。
  33. 各Ｒ７ａ及びＲ７ｂが独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、或いは、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ８ａ及びＲ８ｂの一方が水素であり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの他方が水素、ハロゲン、ヒドキシル、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 各Ｒ８ａ及びＲ８ｂが水素であるか、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの一方は水素でＲ８ａ及びＲ８ｂの他方は水素、フルオロ又はヒドロキシルであるか、或いは各Ｒ８ａ及びＲ８ｂはフルオロである、請求項３２に記載の化合物。
  36. ｎが、０である、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2024521929000585
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは請求項１から３２のいずれか一項に定義されている通りである）である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｇ１及びＧ２の両方がＮである請求項３７に記載の化合物であって、式（ＩＩ－Ａ）の化合物：
    Figure 2024521929000586
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、及びＲ８ｂは請求項３７に定義されている通りである）である化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ｇ１がＮであり、Ｇ２がＣＲ４２である請求項３７に記載の化合物であって、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物：
    Figure 2024521929000587
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４２、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、及びＲ８ｂは請求項３７に定義されている通りである）である化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｇ１がＣＲ４１であり、Ｇ２がＮである請求項３７に記載の化合物であって、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物：
    Figure 2024521929000588
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、及びＲ８ｂは請求項３７に定義されている通りである）である化合物又はその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ１は、ピラゾリル、ピリジニル、イソチアゾリル又はピロロ－ピリジニルであり、これらはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２は、水素又はＲ１０から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、ここで、Ｒ５のＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール及び３～１４員ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素であるか、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ若しくはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルであるか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
    各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであるか、或いはＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ８ａ及びＲ８ｂの一方は水素であり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの他方は水素、ハロゲン、ヒドキシル、Ｃ１～６アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）であり、
    Ｒ１４はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１５はＣ１～６アルキルであり、且つ
    各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであるか、又はＲ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～２個の環状ヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい、
    請求項３７から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ１は、ピラゾール－４－イル、４－ピリジル、イソチアゾール－５－イル又はピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ５は、（ｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル及び３～１２員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、
    （ｉｉ）ハロゲン、シアノ及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたＣ３～６シクロアルキル、
    （ｉｉｉ）酸素である環状ヘテロ原子を１個有する単環式３～６員ヘテロシクリル、
    （ｉｖ）フェニル、或いは
    （ｖ）ピラゾリル
    であり、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方は水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの他方は水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）若しくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂであるか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ７ａ及びＲ７ｂの一方は水素であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの他方は水素又はＣ１～６アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ８ａ及びＲ８ｂは水素であり、且つ
    各Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであるか、或いはＲ１６ａ及びＲ１６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン－１－イル又はモルホリン－４－イルを形成する、
    請求項３７から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2024521929000589
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、該当する場合、請求項１から３６のいずれか一項に定義されている通りであり、
    ｐは、０、１、２、３又は４であり、且つ
    各ＲＺは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルである）である請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物
    又はその薬学的に許容される塩。
  44. ｐが０である請求項４３に記載の化合物であって、式（Ｖ）：
    Figure 2024521929000590
    である化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. 式（ＩＶ）：
    Figure 2024521929000591
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、該当する場合、請求項１から３６のいずれか一項に定義されている通りであり、
    ｑは０、１、２又は３であり、且つ
    各ＲＹは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又はＣ１～６アルキルであり、ＲＹのＣ１～６アルキルは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい）、である請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  46. ｑが１であり、ＲＹがメチル、フルオロ、クロロ、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項４５に記載の化合物。
  47. 式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2024521929000592
    （ＶＩＩ） （ＶＩＩＩ）
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、該当する場合、請求項１から３６のいずれか一項に定義されている通りである）である請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  48. 式（ＩＸ）：
    Figure 2024521929000593
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、該当する場合、請求項１から３６のいずれか一項に定義されている通りである）である請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  49. 各Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 表１の化合物番号１０１～２９２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  51. 請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；及び、薬学的に許容される添加物を含む、薬学的組成物。
  52. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024521929000594
    （、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは、請求項１に定義されている通りである）又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
    ａ）式（Ｉ－４）の化合物：
    Figure 2024521929000595
    ［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＭ及びＯＴからなる群から選択される］を、式（Ｉ－３）の化合物：
    Figure 2024521929000596
    ［式中、Ｐは、保護基である］と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ－２）の化合物:
    Figure 2024521929000597
    を生産することと、
    ｂ）式（Ｉ－２）の化合物から保護基Ｐを除去して、式（Ｉ－１）の化合物：
    Figure 2024521929000598
    を生産することと、
    ｃ）式（Ｉ－１）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することと、
    を含む、方法。
  53. （ｉ）塩基の存在下で、式（Ｉ－１）の化合物を式Ｒ５－Ｘ’（式中、Ｘ’は脱離基である）の化合物と接触させることによって、又は（ｉｉ）式（Ｉ－１）の化合物を還元剤の存在下で式Ｒ５－ＣＨＯのアルデヒドと接触させることによって、式（Ｉ－１）の化合物が、式（Ｉ）の化合物に変換される、請求項５２に記載の方法。
  54. Ｇ１及びＧ２の両方がＮである請求項５２に記載の方法であって、
    ｄ）式１の化合物:

    Figure 2024521929000599
    を式２の化合物:

    Figure 2024521929000600
    と塩基の存在下で混合して、式３の化合物：
    Figure 2024521929000601
    を形成することと、
    ｅ）式３の化合物を活性化剤と接触させて、Ｇ１及びＧ２の両方がＮである式（Ｉ－４）の化合物を形成することと、
    を更に含む、方法。
  55. 式（ＩＡ）の化合物：
    Figure 2024521929000602
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９及びｎは請求項１に定義されている通りである）又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
    ａ）式１２の化合物：
    Figure 2024521929000603
    を、式１１の化合物：
    Figure 2024521929000604
    と、パラジウム触媒及び塩基の存在下で接触させて、式６の化合物：
    Figure 2024521929000605
    ［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＭ及びＯＴからなる群から選択され、Ｐは保護基である］を形成することと、
    ｂ）式６の化合物から保護基Ｐを除去して、式７の化合物：
    Figure 2024521929000606
    を生産することと、
    ｃ）式７の化合物を式（ＩＡ）の化合物に変換することと
    を含む、方法。
  56. ｄ）塩基の存在下で、式５の化合物：
    Figure 2024521929000607
    を、式１０の化合物：
    Figure 2024521929000608
    （式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＭ及びＯＴからなる群から選択される）とカップリングさせて、式１１の化合物を形成することを更に含む、請求項５５に記載の方法。
  57. （ｉ）塩基の存在下で、式７の化合物を式８の化合物：
    Figure 2024521929000609
    ［式中、Ｘ’は、脱離基である］と接触させることによって、又は
    （ｉｉ）還元剤の存在下で、式７の化合物を式９の化合物：
    Figure 2024521929000610
    と接触させることによって、
    式７の化合物が式（ＩＡ）の化合物に変換される、請求項５５又は５６に記載の方法。
  58. 細胞を請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項５１に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、細胞におけるＬＡＴＳ１／２を阻害する方法。
  59. 疾患又は状態を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項５１に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む方法。
  60. 疾患又は状態が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である、請求項５４に記載の方法。
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