KR101862493B1 - Fgfr4 억제제로서의 고리-융합된 비시클릭 피리딜 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 약리학적 활성제들의 조합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 발명은 비시클릭 피리딜 유도체 화합물, FGFR4를 억제하기 위한 그의 용도 및 상기 화합물을 사용하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
정상 성장, 뿐만 아니라 조직 복구 및 재형성은 성장 인자 및 그의 수용체를 활성화시키는 구체적이고 정교한 제어를 필요로 한다. 섬유모세포 성장 인자 (FGF)는 발달적으로 조절되고 광범위한 조직에서 발현되는 20개 초과의 구조적으로 관련된 폴리펩티드의 패밀리를 구성한다. FGF는 증식, 세포 이동 및 분화를 자극하고, 골격 및 사지 발달, 상처 치유, 조직 복구, 조혈, 혈관신생 및 종양발생에서 주요 역할을 한다 (문헌 [Ornitz, Novartis Found Symp 232: 63-76; discussion 76-80, 272-82 (2001)]에서 검토됨).
FGF의 생물학적 작용은 단백질 키나제의 수용체 단백질 티로신 키나제 (RPTK) 패밀리에 속하는 특이적 세포 표면 수용체에 의해 매개된다. 이들 단백질은 세포외 리간드 결합 도메인, 단일 막횡단 도메인 및 FGF의 결합 시 인산화가 진행되는 세포내 티로신 키나제 도메인으로 구성된다. 4종의 FGFR이 지금까지 확인된 바 있다: FGFR1 (또한 Flg, fms-유사 유전자, flt- 2, bFGFR, N-bFGFR 또는 Cek1로 불림), FGFR2 (또한 Bek-박테리아 발현된 키나제-, KGFR, Ksam, Ksaml 및 Cek3으로 불림), FGFR3 (또한 Cek2로 불림) 및 FGFR4. 모든 성숙 FGFR은 아미노 말단 신호 펩티드, Ig 도메인들 사이에 산성 영역 ("산성 박스" 도메인)을 갖는 3종의 세포외 이뮤노글로불린-유사 도메인 (Ig 도메인 I, Ig 도메인 II, Ig 도메인 III), 막횡단 도메인 및 세포내 키나제 도메인으로 구성되는 공통 구조를 공유한다 (Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 203,1990; Johnson and Williams (1992) Adv. Cancer Res. 60: 1-41). 별개의 FGFR 이소형은 상이한 FGF 리간드에 대해 상이한 결합 친화도를 갖는다.
FGFR에서의 변경은 골수종, 유방, 위, 결장, 방광, 췌장 및 간세포성 암종을 포함한 다수의 인간 암과 연관된 바 있다. 최근, FGFR4가 특히 간암에서 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 보고되었다 (PLoS One, 2012, volume 7, 36713). 다른 연구는 유방, 교모세포종, 전립선, 횡문근육종, 위, 난소, 폐, 결장을 포함한 다른 암 유형에서 FGFR4 또는 그의 리간드 FGF19를 또한 연루시킨 바 있다 (Int. J. Cancer 1993; 54:378-382; Oncogene 2010; 29:1543-1552; Cancer Res 2010; 70:802-812; Cancer Res 2011; 71:4550-4561; Clin Cancer Res 2004; 10:6169-6178; Cancer Res 2013; 73:2551-2562; Clin Cancer Res 2012; 18:3780-3790; J. Clin. Invest. 2009; 119:3395-3407; Ann Surg Oncol 2010;17:3354-61; Cancer 2011; 117:5304-13; Clin Cancer Res 2013; 19:809-820; PNAS 2013; 110:12426-12431; Oncogene 2008; 27:85-97).
FGFR4 차단 항체를 수반하는 요법은 예를 들어 WO2009/009173, WO2007/136893, WO2012/138975, WO2010/026291, WO2008/052798 및 WO2010/004204에 기재된 바 있다. WO2014/144737 및 WO2014/011900은 또한 저분자량 FGFR4 억제제를 기재하고 있다.
우수한 약물 후보인 신규 FGFR4 억제제를 개발하기 위한 계속적인 필요가 존재한다. 이러한 후보는 특히 암의 치료에서의, 특히 간암의 치료에서의 적용을 발견할 것이다.
본 발명은 FGFR4 억제제인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 및 그의 조합을 제공한다. 본 발명은 암의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 FGFR4 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다.
특정 측면 내에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id만을 오직 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 FGFR4 수용체 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암, 예를 들어 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암으로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 제1 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서
V는 CH2, O, CH(OH)로부터 선택되고;
W는 CH2, CH2CH2, 결합으로부터 선택되고;
X는 C(RX) 또는 N이고;
Y는 C(RY) 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이고;
여기서 X가 N인 경우에, Y 및 Z는 N이 아니고;
여기서 Y가 N인 경우에, X 및 Z는 N이 아니고;
여기서 Z가 N인 경우에, X 및 Y는 N이 아니고;
RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;
RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되거나;
또는
RX 및 RY는 이들이 부착되어 있는 고리와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY1은 수소이고,
RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;
또는
RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;
RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 1회 또는 1회 초과 치환되고;
RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R1은 수소; 할로겐; C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; 히드록시C1-C3알킬; C3-C6시클로알킬; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; C1-C3알콕시C1-C3알킬; CH2CO2H; C(O)H; C1-C3알콕시; N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 또는 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 옥세타닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 1회 초과 임의로 치환되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택된다.
본 발명은, 제2 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서
V는 CH2, O, CH(OH)로부터 선택되고;
W는 CH2, CH2CH2로부터 선택되고;
X는 C(RX) 또는 N이고;
Y는 C(RY) 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이고;
여기서 X가 N인 경우에, Y 및 Z는 N이 아니고;
여기서 Y가 N인 경우에, X 및 Z는 N이 아니고;
여기서 Z가 N인 경우에, X 및 Y는 N이 아니고;
RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;
RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C3알콕시로부터 선택되거나;
또는
RX 및 RY는 이들이 부착되어 있는 고리와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY1은 수소이고,
RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 치환된 비시클로[2.2.1]헵타닐; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐로부터 선택되거나;
또는
RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;
RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id의 화합물 및 그의 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체, 이성질체 내부 부가 생성물 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본래 형성된 모이어티를 지칭한다.
특히, 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id의 화합물은 하기 도시된 바와 같이 호변이성질체 및 이성질체 내부 부가 생성물을 용이하게 형성할 수 있다.
예를 들어, R1이 히드록시메틸, CH2CO2H, 4-피페리디닐인 본 발명의 화합물 예를 들어 화합물 I-1, I-2 및 I-5는 하기 도시된 바와 같은 형태일 수 있다 (화합물 I-1a, I-2a 및 I-5a).
따라서, V, W, X, Y 및 Z가 본원에 정의된 바와 같은 것인 화합물 I - 1, I - 2, I - 5 및 그의 이성질체 I - 1a, I - 2a, I - 5a는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
호변이성질체 또는 이성질체 내부 추가 생성물의 존재는 NMR과 같은 도구를 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 어떠한 불포화도 함유하지 않고 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되어 있는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C4알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. 용어 "C1-C3알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1-C6알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록시C1-C6알킬"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 C1- 6알킬인 화학식 -Ra-OH의 라디칼을 지칭한다. 히드록시C1-C6알킬의 예는 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필, 3-히드록시-프로필 및 5-히드록시-펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C3-C6시클로알킬"은 3-6개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. C3-C6시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알콕시"는 Ra가 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼인 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C3알콕시"는 이에 따라 해석되어야 한다. C1-C6알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 및 헥속시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4알콕시C1-C6알킬"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 C1-C4알킬 라디칼이고, Rb가 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼인 화학식 -Rb-O-Ra의 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C3알콕시C1-C6알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. 산소 원자는 어느 하나의 알킬 라디칼 중 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. C1-C4알콕시C1-C6알킬의 예는 메톡시-메틸, 메톡시-에틸, 에톡시-에틸, 1-에톡시-프로필 및 2-메톡시-부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐C1-C6알킬" 또는 "할로C1-C6알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼을 지칭한다. 할로겐C1-C6알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1-브로모메틸-2-브로모에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-C3알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C3알콕시를 지칭한다. 할로C1-C3알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록시C1-C3알콕시"는, C1-C3알콕시 라디칼의 수소 원자 중 1개가 OH에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 C1-C3알콕시 라디칼을 지칭한다. 히드록시C1-C3알콕시의 예는 히드록시메톡시, 히드록시에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시C1-C3알콕시"는, C1- 3알콕시 라디칼의 수소 원자 중 1개가 -O-C1-C3알킬에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 C1-C3알콕시 라디칼을 지칭한다. C1-C3알콕시C1-C3알콕시의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시"는, 할로C1-C3알콕시 라디칼의 수소 원자 중 1개가 -O-C1-C3알킬에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 할로C1-C3알콕시 라디칼을 지칭한다. C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시의 예는 메톡시트리플루오로프로필옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬"은 Ra1이 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼이고, 각각의 Ra2가 상기 정의된 바와 같은, 동일하거나 상이할 수 있는 C1-C3알킬 라디칼인 화학식 -Ra1-N(Ra2)-Ra2의 라디칼을 지칭한다. 질소 원자는 임의의 알킬 라디칼 중 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, "디C1-C3알킬아미노C1-C6알킬"은 히드록시로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시"는 Ra1이 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알콕시 라디칼이고, 각각의 Ra2가 상기 정의된 바와 같은, 동일하거나 상이할 수 있는 C1-C3알킬 라디칼인 화학식 -Ra1-N(Ra2)-Ra2의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리"는 피페리딜, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리"는 테트라히드로피리디닐, 디히드로피라닐, 디히드로티오피라닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리"는 예로서, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "5-원 포화 헤테로시클릭 고리"는 예로서, 피롤리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리"는 R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 상기 고리를 형성하는 것인 실시양태와 관련하여, 예로서, 피롤리딘, 옥사졸리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 고리를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리"는 본원에 정의된 바와 같은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 이는 또한 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계"는 이미다조피리딘 및 이소티아졸로피리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비시클로C5-C8알킬"은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 비시클릭 탄화수소 기 예컨대, 비제한적으로, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[2.2.2]옥틸을 지칭한다.
본원에 사용된, RY, RX 및 RY와 함께, RY2, RY3, RY4의 설명에 사용된 바와 같은 용어 "임의로 치환된"은 비치환된 것 또는 1회 또는 2회 치환된 것을 포함한다.
본원에 사용된, 예를 들어 RY2, 2개의 RY5의 설명에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 1회 또는 2회, 바람직하게는 1회 치환된 것을 포함한다.
본원에 사용된, 치환기 R4에 대해 언급하는 경우에서의 용어 "1회 초과"는 2, 3, 4, 5 또는 6회를 포함한다. 바람직하게는 이는 2 또는 3회를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "FGFR4"는 CD334, JTK2, TKF로서 또한 공지된 섬유모세포 성장 인자 수용체 4를 지칭한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia>
상기 식에서
RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;
RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되거나;
또는
RX 및 RY는 이들이 부착되어 있는 고리와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY1은 수소이고,
RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;
또는
RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;
RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;
RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia>
상기 식에서
RX는 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노로부터 선택되고;
RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C3알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, O-(CH2)0-1-RY3으로부터 선택되고;
RY1은 수소이고, RY2는 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C3알콕시C1-C6알킬, (CH2)0-1-RY4, 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬로부터 선택되고;
RY3은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY4는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3으로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬이고, R3은 C1-C3알킬, C(O)-C1-C3알킬로부터 선택되거나 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노로부터 선택되거나 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia-1>
상기 식에서
RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되고;
RY1은 수소이고,
RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;
또는
RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;
RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;
RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia-1>
상기 식에서
RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C3알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, O-(CH2)0-1-RY3으로부터 선택되고;
RY1은 수소이고, RY2는 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C6알킬, (CH2)0-1-RY4, 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬이고;
RY3은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY4는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3으로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬이고, R3은 C1-C3알킬, C(O)-C1-C3알킬로부터 선택되거나 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노로부터 선택되거나 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia-1>
상기 식에서 RY는 NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, O-(CH2)0-1-RY3으로부터 선택되고;
RY1은 수소이고,
RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;
또는
RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;
RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;
RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia-1>
상기 식에서
RY는 NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, O-(CH2)0-1-RY3으로부터 선택되고;
RY3은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY1은 수소이고, RY2는 C1-C6알킬, C1-C3알콕시C1-C6알킬, (CH2)0-1-RY4이고;
RY4는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3으로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬이고, R3은 C1-C3알킬, C(O)-C1-C3알킬로부터 선택되거나 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노로부터 선택되거나 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia-1>
상기 식에서 RY는 NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시로부터 선택되고;
RY1은 수소이고,
RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;
또는
RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia-1>
상기 식에서
RY는 NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시로부터 선택되고;
RY1은 수소이고, RY2는 C1-C6알킬, C1-C3알콕시C1-C6알킬, (CH2)0-1-RY4로부터 선택되고;
RY4는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
R1은 CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3으로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬이고, R3은 C1-C3알킬, C(O)-C1-C3알킬로부터 선택되거나 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노로부터 선택되거나 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
상기 식에서
RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;
RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되거나;
또는
RX 및 RY는 이들이 부착되어 있는 고리와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY1은 수소이고,
RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;
또는
RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;
RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;
RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, -C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ic>
상기 식에서
RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, -C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Id>
상기 식에서
RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되고;
RY1은 수소이고,
RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;
또는
RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;
RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;
RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, -C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.
본 발명의 다양한 열거된 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있음이 인지될 것이다.
실시양태 1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서
V는 CH2, O, CH(OH)로부터 선택되고;
W는 CH2, CH2CH2, 결합으로부터 선택되고;
X는 C(RX) 또는 N이고;
Y는 C(RY) 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이고;
여기서 X가 N인 경우에, Y 및 Z는 N이 아니고;
여기서 Y가 N인 경우에, X 및 Z는 N이 아니고;
여기서 Z가 N인 경우에, X 및 Y는 N이 아니고;
RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;
RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되거나;
또는
RX 및 RY는 이들이 부착되어 있는 고리와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY1은 수소이고,
RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산이거나;
또는
RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;
RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 1회 또는 1회 초과 치환되고;
RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R1은 수소; 할로겐; C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; 히드록시C1-C3알킬; C3-C6시클로알킬; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; C1-C3알콕시C1-C3알킬; CH2CO2H; C(O)H; C1-C3알콕시; N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 또는 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 옥세타닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 1회 초과 임의로 치환되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택된다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ia>
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ia-1>
실시양태 4. 실시양태 1에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ib>
실시양태 5. 실시양태 1에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ic>
실시양태 6. 실시양태 1에 있어서, 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Id>
실시양태 7. 실시양태 1에 있어서, V가 O인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 8. 실시양태 1에 있어서, V가 CH(OH)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 9. 실시양태 1에 있어서, W가 CH2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 10. 실시양태 1에 있어서, W가 CH2CH2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 11. 실시양태 1에 있어서, R5가 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 12. 실시양태 1에 있어서, R5가 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 13. 실시양태 1, 2, 4, 5 및 7 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서,
RX가 할로겐, 할로C1-C3알킬, 또는 시아노로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, RX가 시아노인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 4 및 6 내지 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, RY가 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C3알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, O-(CH2)0-1-RY3으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 16. 실시양태 15에 있어서, RY가 NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, O-(CH2)0-1-RY3으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, RY가 NRY1RY2이고, RY1이 수소이고, RY2가 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C6알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, RY가 NRY1RY2이고, RY1이 수소이고, RY2가 C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C6알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 19. 실시양태 16에 있어서, RY가 NRY1RY2이고, RY1이 수소이고, RY2가 (CH2)0-1-RY4이고, 여기서 RY4가 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리가 C1-C3알킬로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 20. 실시양태 16에 있어서, RY가 C1-C3알콕시C1-C3알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 21. 실시양태 16에 있어서, RY가 O-(CH2)0-1-RY3이고, RY3이 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리가 C1-C3알킬로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, R1이 히드록시메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 24. 실시양태 22에 있어서, R1이 CH2NR2R3 또는 CH(CH3)NR2R3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, R2가 C1-C3알킬이고, R3이 C1-C3알킬, C(O)-C1-C3알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 26. 실시양태 24에 있어서, R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리가 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 피롤리딘, 옥사졸리딘, 피페라진, 모르폴린, 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고, 상기 고리가 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 28. 실시양태 26 또는 27에 있어서, R4가 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노로부터 선택되거나 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4가 옥소 기를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 29. 실시양태 26 내지 28 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가 존재하는 경우에, 이것이 1, 2 또는 3회 존재하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 30. 실시양태 1에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
6-클로로-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피라진-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
6-플루오로-7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-에톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(5-(1-히드록시펜틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-모르폴리노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-아세틸-N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
2-(8-((5-시아노피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세트산;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-(4-클로로-2-히드록시부톡시)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6-포름-13C-일-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-4-히드록시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-6,7-디포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(N-메틸아세트아미도)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-히드록시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-메톡시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((1,1-디옥시도-3-옥소티오모르폴리노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-1-메틸-3-옥소피페라진 1-옥시드;
N-(5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-포르밀-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복스아미드;
2-((5-시아노-2-(7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)에틸 수소 술페이트;
N-(4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(티오펜-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(이소프로필티오)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3,3,4-트리메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-아미노-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-메틸티아졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-옥소모르폴리노)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 및
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
(R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((1S,2R,3S,4R)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((1R,2S,3R,4S)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((1R,2S,3S,4S)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((1S,2R,3R,4R)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(((S)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((S)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(((S)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((S)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((3S,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시양태 32. 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
실시양태 33. 치료 유효량의 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
실시양태 34. 실시양태 33에 있어서, 1종 이상의 치료 활성제가 항암제로부터 선택된 것인 조합물.
실시양태 35. 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 36. 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 FGFR4 활성을 억제하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 37. 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 FGFR4의 억제에 의해 치료되는 장애 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 38. 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암으로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, 암이 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암으로부터 선택된 것인 용도를 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 암이 간암인 용도를 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 1종의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 유발되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것들을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 유기 산, 예컨대, 예를 들어 시트르산을 포함하는 골-결정을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) FGFR4에 의해 매개되거나, 또는 (ii) FGFR4 활성과 연관되거나, 또는 (iii) FGFR4의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키는데 효과적이거나, 또는 (2) FGFR4의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) FGFR4의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 FGFR4의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 1종의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 중 하나로, 또는 이들 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 달리 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 그의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 용매화물의 예는 하기 도시되어 있다 (화합물 I-3a I-4a).
따라서, V, W, X, Y 및 Z가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 I - 3, I - 4의 화합물 및 그의 용매화물 I - 3a, I - 4a는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
용매화물의 존재는 NMR과 같은 도구를 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
단계 1: R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물, 예를 들어 테트라히드로나프티리딘 또는 관련된 유사체는 아실화제 (Ar-O-CO-X1, 여기서 X1은 이탈기임), 예컨대 페닐 클로로포르메이트 또는 디페닐 카르보네이트로 활성화되어 화학식 III의 아릴 카르바메이트 화합물을 제공한다. 적합한 아릴 기 (Ar)의 예는 페닐, 파라-니트로페닐, 4-플루오로페닐, 펜타플루오로페닐을 포함한다. 화학식 III의 아릴 카르바메이트 화합물을 제조하기 위한 화학식 IV의 화합물의 아실화는 활성화 하에 또는 그의 부재 하에 발생할 수 있다. 적합한 활성화의 예는 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 염기로의 탈양성자화이다.
단계 2: X, Y, 및 Z가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 NH2-헤테로사이클은 R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 III의 아릴카르바메이트 화합물의 OAr 모이어티를, 직접적으로 또는 활성화 하에, 대체하여, R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 적합한 활성화의 예는 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 염기로의 탈양성자화이다.
단계 3: R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물의 아세탈 보호기는 수성 산으로의 처리에 의해 제거되어 화학식 I의 화합물을 제공한다. 상응하는 알데히드 비술파이트 부가물로서의 유리된 알데히드의 포획은 정제를 용이하게 하는 수단으로서 사용될 수 있다. 이어서, 순수한 비술파이트 부가물은, 예를 들어 여과에 의해, 알데히드를 순수한 형태로 유리시키기 전에 단리될 수 있다. 비술파이트 부가물 형성을 위해 적합한 조건의 예는 물 중 NaHSO3으로의 처리이다. 알데히드로의 비술파이트 부가물 탈보호를 위해 적합한 조건의 예는 수성 NaHCO3 용액으로의 처리이다.
<반응식 2>
단계 1: R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물, 예를 들어 테트라히드로나프티리딘 또는 관련된 유사체는, X, Y 및 Z가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 이소시아네이트 화합물 (헤테로사이클-N=C=O) 또는 이소시아네이트를 계내 유리시킬 수 있는 이오시아네이트 당량과 반응시켜, R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 헤테로사이클-N=C=O를 제조하는데 사용되는 적합한 이소시아네이트 전구체의 예는 페닐 카르바메이트, 아실 이미다졸, 아실 트리아졸 및 카르바모일 클로라이드를 포함한다.
단계 2: R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물의 아세탈 보호기는 수성 산으로의 처리에 의해 제거되어 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<반응식 3>
단계 1: R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 VI의 화합물, 예을 들어 테트라히드로나프티리딘 또는 관련된 유사체는, X, Y 및 Z가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 이소시아네이트 화합물 (헤테로사이클-N=C=O) 또는 이소시아네이트를 계내 유리시킬 수 있는 이소시아네이트 당량과 반응시켜, R1, R5, V, W, X, Y 및 Z가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 헤테로사이클-N=C=O를 제조하는데 사용되는 적합한 이소시아네이트 전구체의 예는 페닐 카르바메이트, 아실 이미다졸, 아실 트리아졸 및 카르바모일 클로라이드를 포함한다.
단계 2: R1, R5, V, W, X, Y 및 Z가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물은 할로겐-금속 교환 반응을 통해 2-피리딜 유기금속 중간체를 생성한다. 이 할로겐-금속 교환을 수행하는데 적합한 시약의 예는 n-부틸 리튬 및 tert-부틸리튬을 포함한다. 이어서, 중간체 2-피리딜 유기금속 종은 적합한 포르밀화 시약, 예컨대 DMF로 포르밀화되어 2-포르밀 기를 도입하고, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<반응식 4>
2-포르밀 기에 대해 오르토인 3-피리딜 위치에서 치환기를 도입하는 것에 대한 접근은 반응식 4에 개략되어 있다.
단계 1: R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-1의 화합물의 3-위치에서의 브로민화, 아이오딘화 또는 염소화는 적합한 브로민화제, 아이오딘화제 또는 염소화제 각각 예컨대 N-브로모숙신이미드, N-아이오도숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드로의 처리에 이어서 발생하여, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-2의 화합물을 제공한다.
단계 2: R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-2의 화합물은 반응하여 R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-3의 화합물을 제공할 수 있으며, 이는 상기 제시된 반응식 1 및 2에서 출발 물질로서 사용될 수 있다. 화학식 IV-3의 화합물은 단계 2에 개략된 바와 같이 할로겐-금속 교환 반응에 이어서 3-금속화된 중간체의 포르밀화에 의해 수득될 수 있다. 적합한 시약 조합은 n-부틸 리튬 및 DMF를 포함한다.
단계 3 및 4: R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-3의 화합물은 3-위치에서 추가로 구현될 수 있으며, 한 예는 각각 단계 3 및 4에 개략된 바와 같이 1급 알콜로의 환원 및 적절한 보호기 (PG)로의 1급 알콜의 보호이다. 환원 단계에 적합한 시약은 NaBH4 및 B2H6을 포함하고, 적합한 보호기는 트리알킬실릴 기 예컨대 tert부틸디메틸실릴일 것이다. 이어서, 보호된 중간체 (예를 들어 R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-5의 화합물)는 커플링되어 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 5>
반응식 4에 개략된 3-브로민화 및 3-아이오딘화 중간체 (R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-2의 화합물)는 단계 1 및 2, 이어서 반응식 1에 개략된 방법론에 따라 상응하는 우레아 유도체로 전환될 수 있다. 이어서, 3-위치는 단계 3에 이어서 하기를 포함하는 다수의 접근으로 추가로 구현될 수 있다: 할로겐-금속 교환 및 플루오린의 친전자성 공급원과의 반응으로의 3-플루오로 치환기의 도입; 보론산 유도체와의 팔라듐-촉매된 교차-커플링 반응으로의 3-알킬 및 3-시클로알킬 치환기의 도입; 트리플루오로메틸화. 플루오린화 반응을 위한 적합한 시약 조합은 n-부틸 리튬 및 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드를 포함한다. 팔라듐-촉매된 교차-커플링 반응에 적합한 시약 조합은 트리메틸보록신, PdCl2(PPh3)2 촉매와 수성 Na2CO3 염기; 또는 시클로프로필 보론산, 트리시클로헥실포스핀 촉매와 수성 K3PO4 염기를 포함한다. 적합한 트리플루오로메틸화 시약은 (1,10-페난트롤린)(트리플루오로메틸)구리(I)를 포함한다. 이어서, 구현된 3-위치를 갖는 중간체는 단계 4에서 탈보호되어, 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<반응식 6>
이어서, 반응식 4에 개략된 3-포르밀화 중간체 (R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-3의 화합물)는 단계 1에 이어서 하기를 포함하는 다수의 접근으로 추가로 구현될 수 있다: 플루오린화와 탈산소화로 R1 = 디플루오로메틸을 생성함; 환원성 아미노화로 R1 = 아미노 기가 1급, 2급 또는 3급일 수 있는 아미노메틸을 생성함. R1이 2급 아미노메틸 기인 경우에, 추가의 아실화 반응이 수행되어 3급 아미드를 생성하거나, 또는 분자내 반응을 통해 락탐 유도체를 생성할 수 있다. 플루오린화 반응에 적합한 시약 조합은 DAST 또는 엑스탈플루오르(XtalFluor)와 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드를 포함한다. 환원성 아미노화에 적합한 시약 조합은 Na(OAc)3BH와 상응하는 아민, 또는 아미노 에스테르를 포함한다. 적합한 아실화 시약은 아세트산 무수물, 또는 에스테르의 분자내 가아민분해를 포함한다. 이어서, 구현된 3-위치를 갖는 중간체 (R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물)는 단계 2 및 3에서 우레아 형성 및 탈보호를 통해, 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 1, 2, 4, 5 및 6의 화합물에 도시된 아세탈 기는 다른 적합한 아세탈 예컨대 시클릭 아세탈, 예를 들어 1,3-디옥솔란에 의해 대체될 수 있다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
<화학식 IV>
상기 식에서
V는 CH2, O, CH(OH)로부터 선택되고;
W는 CH2, CH2CH2, 결합으로부터 선택되고;
R1은 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
6-클로로-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메탄올;
2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드;
7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
6-시클로프로필-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민;
7-(디메톡시메틸)-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
6-(디메톡시메트-13C-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
6-(디메톡시메트-C-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진.
또 다른 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
페닐 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;
페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;
페닐 7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;
페닐 6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;
4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-카르브알데히드;
7-브로모-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온;
4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)모르폴린-3-온;
(S)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-히드록시피롤리딘-2-온;
(R)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-히드록시피롤리딘-2-온;
(R)-4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-5-메틸모르폴린-3-온;
(S)-4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-5-메틸모르폴린-3-온;
(S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온;
N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;
1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
2-(트리메틸실릴)에틸 4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트;
(S)-3-아미노-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-벤질 (1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트;
1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온;
6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드;
N1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민;
N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)메탄술폰아미드;
페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;
4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)티오모르폴린-3-온;
N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미드;
1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
7-(디메톡시메틸)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드;
2-(디메톡시메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀;
(S)-벤질 (1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트;
(R)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-(디메틸아미노)피롤리딘-2-온;
7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;
(S)-6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
(R)-6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
(S)-1-((2-(디메톡시메틸)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온;
1-((5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온;
5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드;
6-브로모-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
6-(1,3-디옥솔란-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3,3,4-트리메틸피페라진-2-온;
페닐 7-(디메톡시메틸)-6-메톡시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;
7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
페닐 7-(디메톡시메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;
7-(디메톡시메틸)-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
7-(디메톡시메틸)-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-2-온;
4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)모르폴린-3-온;
3-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)옥사졸리딘-2-온;
7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;
tert-부틸 4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
7-(디메톡시메틸)-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘; 및
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
추가 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
a) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 적합한 시약을 사용하여 본원에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 적합한 아민 화합물과 커플링시켜 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
c) 단계 b)에서 수득된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
d) 이와 같이 수득가능한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
a) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 적합한 이소시아네이트 화합물과 커플링시켜 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
c) 이와 같이 수득가능한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 II, III, IV, V 및 VI의 화합물은 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에서의 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 여기서 그의 임의의 스테이지에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고, 나머지 단계가 수행되거나, 또는 여기서 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 여기서 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 적어도 2종의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 달리 지정되지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 고려되는 조성물이다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 담체는 멸균이다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (예컨대 비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제), 또는 액체 형태 (예컨대 비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기 중 1종 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜;
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈;
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 단지 활성 성분만을 포함하는 캡슐이다.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅일 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르, 용액 또는 고체 분산액의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 나타내어질 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 널리 공지된 국소 (화장품 포함) 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이러한 것들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 전달될 수 있다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 실시예에 제공된 바와 같은 시험관내 시험에 나타내어진 바와 같은, 예를 들어 FGFR4 조정 특성을 나타내고, 따라서 요법을 위한 것 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서 사용하기 위한 것으로 나타내어진다.
본 발명의 특히 관심있는 화합물은 본원에 기재된 생물학적 검정에서 우수한 효력을 갖는다. 또 다른 측면에서, 이들은 유리한 안전성 프로파일을 가져야 한다. 또 다른 측면에서, 이들은 유리한 약동학적 특성을 보유하여야 한다. 게다가, 이상적 약물 후보는 안정하고, 비-흡습성이고, 용이하게 제제화되는 형태일 것이다. 본 발명의 화합물은 다른 수용체에 비해, 특히 다른 FGF 수용체 예컨대 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3에 비해 FGFR4에 선택적이다. 따라서, 본 발명은 선택적 FGFR4 억제제인 화합물에 관한 것이다.
FGFR4 억제제로서의 그의 활성과 관련하여, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 FGFR4 단백질의 활성에 의해 매개되는 상태, 예컨대 암, 및/또는 FGFR4의 억제에 반응성 (특히 치료상 유익한 방식으로를 의미함)인 상태, 가장 특히 하기 본원에 언급된 바와 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암으로부터 선택된 적응증의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 양성 FGFR4 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 양성 KLB (베타-클로토) 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 양성 FGF19 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 양성 FGFR4 및 양성 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 양성 FGFR4 및 양성 FGF19 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 양성 FGFR4, 양성 KLB 및 양성 FGF19 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 FGFR4, KLB 및/또는 FGF19에서의 임의의 양성 발현은 통상의 기술자에게 공지된 방법 예컨대 예를 들어 RT-qPCR, 웨스턴 블롯팅, ELISA, 면역조직화학에 의해 평가될 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 FGFR4의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 간암이다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 FGFR4의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환을 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 간암이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, FGFR4의 억제에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 간암이다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 FGFR4의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 간암이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 (R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 (R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 (S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 (S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양은, 예를 들어, 간암을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은, 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 제제를 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 사이, 또는 약 1-100 mg/kg 사이의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 실시예에 기재된 시험관내 방법에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 조합되어 환자에게 투여되는 경우에 치료 활성이거나 또는 치료 활성을 증진시키는 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산이다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은, 동일한 제약 조성물 중에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
특정 경우에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제, 예컨대 다른 항암제, 항알레르기제, 항오심제 (또는 항구토제), 통증 완화제, 세포보호제 및 그의 조합과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물과의 조합을 위한 특히 관심있는 항암제는 하기를 포함한다:
티로신 키나제 억제제; 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제; 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 수용체 억제제; 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 억제제; 오로라 키나제 억제제; 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제; 체크포인트 키나제 (CHK) 억제제; 3-포스포이노시티드-의존성 키나제-1 (PDK1 또는 PDPK1) 억제제; 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDK) 억제제; 단백질 키나제 B (PKB) 또는 AKT 억제제; 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제; B-RAF 억제제; C-RAF 억제제; 인간 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF) 조정제; RET 억제제; FMS-유사 티로신 키나제 3 (FLT3) 억제제 또는 CD135; c-KIT 억제제; Bcr/Abl 키나제 억제제; IGF-1R 억제제; PIM 키나제 억제제; MET 억제제; 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2 수용체) (또한 Neu, ErbB-2, CD340, 또는 p185로서 공지됨) 억제제; 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제; 헤지호그 길항제; mTOR 억제제; 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제; Bcl-2 단백질 패밀리 억제제; 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제; P38 MAPK 억제제; JAK 억제제; 알킬화제; 아로마타제 억제제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; DNA 합성 억제제; 폴레이트 길항제 또는 항폴레이트제; 면역조정제 예컨대 공동자극 분자의 활성화제 중 1종 이상 (예를 들어 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드 중 1종 이상의 효능제), 또는 예컨대 면역 체크포인트 분자의 1종 이상의 억제제 (예를 들어 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGFR 베타의 1종 이상의 억제제); 아폽토시스촉진 수용체 효능제 (PARA) 예컨대 DR4 (TRAILR1) 및 DR5 (TRAILR2); 포스포리파제 A2 (PLA2) 억제제; SRC 억제제; 파골세포 골 재흡수 억제제; G-단백질-커플링된 소마토스타틴 수용체 억제제; 인터류킨-11 및 합성 인터류킨-11 (IL-11); 에리트로포이에틴 및 합성 에리트로포이에틴; 핵 인자 κ B에 대한 수용체 활성화제 (RANK) 억제제; 트롬보포이에틴 모방체 펩티바디; 세포 성장 자극제; 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 생물학적 반응 개질제 예컨대 치료제 예컨대 인터페론, 인터류킨, 콜로니-자극 인자, 모노클로날 항체, 백신 (치료적 및 예방적), 유전자 요법, 및 비특이적 면역조정제; 항종양 항생제; 항미세관제 또는 항유사분열제; 식물 알칼로이드; 탁산 항신생물제; 카텝신 K 억제제; 에포틸론 B 유사체; 열 쇼크 단백질 (HSP) 억제제; 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI); 트롬보포이에틴 (TpoR) 효능제; 프로테오솜 억제제; 키네신 스핀들 단백질 (KSP) 억제제 (또한 Eg5 억제제로서 공지됨); 폴로-유사 키나제 (Plk) 억제제; 부신 스테로이드 억제제; 항안드로겐; 동화 스테로이드; 프로테아솜 억제제; 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 수용체 효능제; HPV 백신; 철 킬레이트화제; 항대사물; 비스포스포네이트; 탈메틸화제; 레티노이드; 시토카인; 에스트로겐 수용체 하향조절제; 항에스트로겐; 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM); 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 효능제; 프로게스테론; 17 α-히드록실라제/C17,20 리아제 (CYP17A1) 억제제; 기타 세포독성제; C-C 케모카인 수용체 4 (CCR4) 항체; CD20 항체; CD20 항체 약물 접합체; CD22 항체 약물 접합체; CD30 mAb-세포독소 접합체; CD33 항체 약물 접합체; CD40 항체; CD52 항체; 항-CS1 항체; CTLA-4 항체; p53-MDM2 억제제; p53 활성화제.
일부 환자는 투여 동안 또는 그 후 본 발명의 화합물 및/또는 다른 항암제(들)에 대해 알레르기 반응을 경험할 수 있고; 따라서, 항알레르기제는 알레르기 반응의 위험을 최소화하기 위해 종종 투여된다. 적합한 항알레르기제는 코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 기관지확장제를 포함한다.
일부 환자는 본 발명의 화합물 및/또는 다른 항암제(들)의 투여 동안 및 그 후 오심을 경험할 수 있고; 따라서, 항오심제는 오심 (상부 위) 및 구토를 방지하는데 사용된다.
치료 기간 동안 경험된 통증을 완화하기 위한 의약은 환자를 보다 더 편하게 하기 위해 종종 처방된다.
정상 세포를 치료 독성으로부터 보호하고, 기관 독성을 제한하려는 노력에서, 세포보호제 (예컨대 신경보호제, 유리-라디칼 스캐빈저, 심장보호제, 안트라시클린 혈관외유출 중화제, 영양제 등)는 보조 요법으로서 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종은 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품으로 배포되기 전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 또 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 환자가 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료된 바 있는 것인, FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 환자가 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 화학식 I의 화합물로 치료된 바 있는 것인, FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 항암제로부터 선택된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 의도되고, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 하에 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 관련 기술분야에서 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용된 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
약어
분석 세부사항
NMR: 측정은 내부 표준으로서 트리메틸실란을 사용하거나 사용하지 않고 브루커 울트라쉴드(Bruker Ultrashield)™ 400 (400 MHz), 브루커 울트라쉴드™ 600 (600 MHz), 400 MHz DRX 브루커 크리오프로브(Bruker CryoProbe) (400 MHz) 또는 500 MHz DRX 브루커 크리오프로브 (500 MHz) 분광계 상에서 수행하였다. 화학적 이동 (d-값)은 테트라메틸실란으로부터의 ppm 다운필드로 보고되고, 스펙트럼 분할 패턴은 단일선 (s), 이중선 (d), 삼중선 (t), 사중선 (q), 다중선, 분해되지 않거나 또는 보다 중첩된 신호 (m), 넓은 신호 (br)로서 지정된다. 용매는 괄호 안에 주어진다.
DSC: DSC 측정은 DSC 냉장 냉각 시스템 (TA 인스트루먼츠(TA Instruments), 미국 델라웨어주 뉴캐슬)이 장착된 DSC Q2000 (TA 인스트루먼츠, 미국 델라웨어주 뉴캐슬)을 사용하여 수행하였다. 데이터는 상주 유니버셜 어낼러시스(Universal Analysis)® 소프트웨어를 사용하여 수학적으로 처리하였다. 온도 및 용융열에 대한 보정은 인듐을 참조 물질로서 사용하여 수행하였다. 샘플을 개방 알루미늄 팬에서 분석하고, 20 내지 300℃의 10℃/분의 가열 속도를 갖는 질소 퍼지 하에 스캔하였다.
UPLC-MS 1:
시스템: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC와 워터스 SQ 검출기.
칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.
유량: 1.2 ml/분. 칼럼 온도: 50℃.
구배: 1.4분 내 2에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.
UPLC-MS 2:
시스템: 워터스 액퀴티 UPLC와 워터스 SQ 검출기.
칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.
유량: 1.2 ml/분. 칼럼 온도: 50℃.
구배: 9.4분 내 2에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.
UPLC-MS 3:
시스템: 워터스 액퀴티 UPLC와 워터스 SQ 검출기.
칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.
유량: 1.0 ml/분. 칼럼 온도: 60℃.
구배: 1.4분 내 5에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.
UPLC-MS 4:
시스템: 워터스 액퀴티 UPLC와 워터스 SQ 검출기.
칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.
유량: 1.0 ml/분. 칼럼 온도: 60℃.
구배: 9.4분 내 5에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.
UPLC-MS 5:
시스템: 워터스 액퀴티 UPLC와 워터스 SQ 검출기.
칼럼: 선파이어(Sunfire) C18 3.5 μm 2.1x20mm.
유량: 0.62 ml/분. 칼럼 온도: 40℃.
구배: 4분 내 5에서 100% B, A = 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산, B = 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산.
UPLC-MS 6:
시스템: 워터스 액퀴티 울트라 퍼포먼스(Waters Acquity Ultra Performance)와 워터스 SQ 검출기.
칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.
유량: 1.0 ml/분. 칼럼 온도: 60℃.
구배: 1.4분 내 5에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.
UPLC-MS 7:
시스템: 워터스 액퀴티 울트라 퍼포먼스와 워터스 SQ 검출기.
칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.
유량: 1.0 ml/분. 칼럼 온도: 60℃.
구배: 1.4분 내 % B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.
UPLC-MS 8:
시스템: 워터스 액퀴티 울트라 퍼포먼스와 워터스 SQ 검출기.
칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.
유량: 1.4 ml/분. 칼럼 온도: 60℃.
구배: 1.4분 내 1에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.
정제용 방법:
플래쉬 크로마토그래피 시스템:
시스템: 텔레다인 이스코(Teledyne ISCO), 콤비플래쉬(CombiFlash) Rf.
칼럼: 사전-패킹된 레디셉(RediSep)® Rf 카트리지.
샘플은 이솔루트 상에서, 또는 실리카 겔 상에서 흡수되거나, 또는 용액으로서 적용되었다.
초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1):
시스템: 워터스 SFC 100 정제용-시스템과 워터스 2998 포토다이오드 어레이(Photodiode Array) (PDA) 검출기 및 워터스 3100 질량 검출기.
칼럼 치수: 250 x 30 mm.
칼럼:
유량: 100 ml/분 120 bar 배압
구배: 초임계 CO2/MeOH를 사용하여 최적화된 구배 용리.
역상 HPLC (RP 1):
시스템: 워터스 HPLC 정제용-시스템과 UV 검출기 워터스 2487 이중 l 흡광도 검출기, MS 검출기 워터스 마이크로매스ZQ(Waters micromassZQ).
칼럼: 선파이어 정제용, C-18 OBD, 100 x 30 mm, 5 μm, 또는 100 x 19 mm, 5 μm.
구배: 각각 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물을 사용하여 최적화된 구배 용리.
역상 HPLC (RP 2):
시스템: 뷔히(Buechi) C-620 제어 유닛, 뷔히 C-660 분획 수집기, 뷔히 C-605 펌프 모듈 검출기, 뷔히 UV-광도계 C-635
칼럼: 뷔히 세파코어(Buechi Sepacore) C18 80 g
구배: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물을 사용하여 최적화된 구배 용리.
역상 HPLC (RP 3):
시스템: 길슨(Gilson) 정제용 HPLC 시스템과 UV-촉발된 수집 시스템 (254 nm).
칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 5 μm 30 x 100 cm, 온도 25℃
구배: 20분에 걸쳐 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴로부터의 구배, 유량 30 ml/분.
역상 HPLC (RP 4):
시스템: 길슨 정제용 HPLC 시스템과 UV-촉발된 수집 시스템 (254 nm).
칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 5 μm 30 x 100 cm, 온도 25℃
구배: 20분에 걸쳐 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-40% 아세토니트릴로부터의 구배, 유량 30 ml/분.
역상 HPLC (RP 5):
시스템: 길슨 PLC 2020 정제용 HPLC 시스템.
검출기: 마이크로프로세서-제어된 흡광도 검출기; 가변-이중 파장 UV/VIS (190-700nm).
칼럼: 레프로실(Reprosil) 100, C18, 5 μm, 250 x 30 cm
구배: 25분에 걸쳐 0.1% TFA를 함유하는 물 중 30-60% 아세토니트릴로부터의 구배.
역상 HPLC (RP 6):
시스템: 길슨 PLC 2020 정제용 HPLC 시스템.
검출기: 마이크로프로세서-제어된 흡광도 검출기; 가변-이중 파장 UV/VIS (190-700nm).
칼럼: 레프로실 100, C18, 5 μm, 250 x 30 cm
구배: 25분에 걸쳐 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-60% 아세토니트릴로부터의 구배.
중간체
중간체 1: 7-(디메톡시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
THF (2 ml) 중 포스겐 (톨루엔 중 20% 용액, 0.265 ml, 0.504 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.20 ml, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 후속적으로, THF (2 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 4, 100 mg, 0.480 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 15분 동안 교반한 다음, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (93 mg, 0.576 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H). (UPLC-MS 1) tR 1.29분; ESI-MS 397.0 [M+H]+.
중간체 1A: 6-브로모-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드
중간체 1의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 6-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 및 5-메틸피리딘-2-아민으로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.12분; ESI-MS 349.0, 351.0 [M+H]+.
중간체 2: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
아르곤 하에 -15℃에서 THF (7.5 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 3, 262 mg, 0.798 mmol) 및 2-아미노-5-시아노피리딘 (190 mg, 1.60 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1 M, 1.60 ml, 1.60 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 25분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 1.09분; ESI-MS 354.1 [M+H]+.
중간체 2A: N-(5-시아노피라진-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 5-아미노피라진-2-카르보니트릴로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.08분; ESI-MS 355.3 [M+H]+.
중간체 2B: N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 68C로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.11분; ESI-MS 384.0 [M+H]+.
중간체 2C: 6-브로모-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드.
중간체 2 및 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 6-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 및 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.28분; ESI-MS 402.9, 404.9 [M+H]+.
중간체 2D: 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 11 및 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.56 (s, 1H) 8.70 - 8.75 (m, 1H) 8.26 (d, 1H) 8.16 (dd, 1H) 7.99 (s, 1H) 5.59 (s, 1H) 3.91 - 3.98 (m, 2H) 3.39 (s, 6H) 2.85 (t, 2H) 1.86 - 1.96 (m, 2H).
중간체 2E: N-(5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐) 아미노)피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 13으로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.26분; ESI-MS 561.1 [M+H]+.
중간체 2F: N-(4,5-디시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 6-아미노피리딘-3,4-디카르보니트릴로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.15분; ESI-MS 379.1 [M+H]+.
중간체 2G: N-(5-시아노-4-에톡시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 15로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.18분; ESI-MS 398.2 [M+H]+.
중간체 2H: 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 11 및 2-아미노-5-시아노피리딘로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.18분; ESI-MS 432.0, 434.0 [M+H]+.
중간체 2I: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 20으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.14분; ESI-MS 428.2 [M+H]+.
중간체 2J: N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 16으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.26분; ESI-MS 388.1 [M+H]+.
중간체 2K: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 34로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.20분; ESI-MS 454.5 [M+H]+.
중간체 2L: (라세미) N-(5-시아노-4-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 34A로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.10분; ESI-MS 440.1 [M+H]+.
중간체 2M: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 34B로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.28분; ESI-MS 468.2 [M+H]+.
중간체 2N: N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 67로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.77분; ESI-MS 441.2 [M+H]+.
중간체 2O: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 20A로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.14분; ESI-MS 440.4 [M+H]+.
중간체 3: 페닐 7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
-15℃에서 THF (40 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 4, 2 g, 9.60 mmol) 및 디페닐카르보네이트 (4.11 g, 19.21 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1M, 13.3 ml, 13.3 mmol)로 0.5시간에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 25:75까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 1 H), 7.46 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 5.17 (s, 1 H), 3.87 - 3.80 (m, 2 H), 3.26 (s, 6 H), 2.83 (t, 2 H), 2.00 - 1.92 (m, 2 H).
중간체 4: 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
문헌 [J. Org. Chem., 2004, 69 (6), pp 1959-1966]에 기재된 절차를 사용하였다. 5-l 압력 탱크 반응기 (5 atm)에 2-(디메톡시메틸)-1,8-나프티리딘 (중간체 5, 200 g, 979 mmol), 에탄올 (3 l), PtO2 (12 g)를 채웠다. 반응기를 배기시키고, 질소로 3회 플러싱한 다음, 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 수소의 분위기 하에 23℃에서 밤새 교반하였다. 이 반응을 4회 반복하였다. 고체를 여과하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 2H).
중간체 5: 2-(디메톡시메틸)-1,8-나프티리딘.
문헌 [J. Org. Chem., 2004, 69 (6), pp 1959-1966]에 기재된 절차를 사용하였다. 20 l 4구 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노피리딘-3-카르브알데히드 (1000 g, 8.19 mol), 1,1-디메톡시프로판-2-온 (1257 g, 10.64 mol), 에탄올 (10 l), 및 물 (2 l)을 채웠다. 이것에 이어서, 0-15℃에서 교반하면서 물 (1000 ml) 중 수산화나트륨 (409.8 g, 10.24 mol)의 용액을 적가하였다. 용액을 0-20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x1200 ml로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 3x300 ml로 세척하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이로써 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.41 (s, 6H).
중간체 6: N-(5-시아노피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (1.5 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 3, 50 mg, 0.152 mmol)의 용액을 2-아미노-5-시아노피리미딘 (45.7 mg, 0.381 mmol)으로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, LHMDS (THF 중 1M, 0.305 ml, 0.305 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 45분 동안 교반하였다. 추가의 2-아미노-5-시아노피리미딘 (22.9 mg, 0.190 mmol) 및 LHMDS (THF 중 1M, 0.152 ml, 0.152 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 35분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (13 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 95:5에서 5:95 중 0.1% TFA)에 의해 재정제하였다. 생성물 함유 분획을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, 유기 용매가 제거될 때까지 농축시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.87분; ESI-MS 355.2 [M+H]+.
중간체 6A: 7-(디메톡시메틸)-N-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 6의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 6-메톡시피리미딘-4-아민로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.06분; ESI-MS 360.2 [M+H]+.
중간체 7: 6-클로로-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DCM (2 ml) 중 6-클로로-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 8, 50 mg, 0.206 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.144 ml, 1.03 mmol) 및 중간체 9 (161 mg, 0.412 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc)에 이어서 역상 크로마토그래피 (4.3 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 95:5에서 5:95 중 0.1% TFA)에 의해 2회 정제하고, 생성물 분획을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, 유기 용매가 제거될 때까지 농축시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 1.15분; ESI-MS 387.8 [M+H]+.
중간체 8: 6-클로로-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
MeCN (5 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 4, 200 mg, 0.960 mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드 (145 mg, 1.086 mmol)로 처리하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고; 잔류물을 Et2O 및 EtOAc로 처리하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 (2x) 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.68분; ESI-MS 243.1 [M+H]+.
중간체 9: 활성화 6-아미노니코티노니트릴.
옥살릴 클로라이드 (14.7 ml, 168 mmol)를 디옥산 (160 ml)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고, 디옥산 (30 ml) 중 6-아미노니코티노니트릴 (2 g, 16.8 mmol)의 용액으로 처리하고, 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 중간체 9를 갈색 고체로서 수득하였다.
중간체 10: 7-(디메톡시메틸)-6-플루오로-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
아르곤 하에 -78℃에서 THF (1 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2D, 50 mg, 0.105 mmol)의 용액을 n-BuLi (헥산 중 1.5 M, 0.154 ml, 0.231 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 갈색 용액을 2분 동안 교반한 다음, THF (0.5 ml) 중 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드 (80 mg, 0.254 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 60:40까지)에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 1.25분; ESI-MS 415.1 [M+H]+.
중간체 11: 페닐 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
-17℃에서 THF (40 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 2.28 g, 7.94 mmol) 및 디페닐카르보네이트 (2.13 g, 9.93 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1M, 8.34 ml, 8.34 mmol)로 5분에 걸쳐 적가 처리하였다. 황색 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H) 7.37 - 7.45 (m, 2H) 7.19 - 7.28 (m, 3H) 5.46 (s, 1H) 3.80 - 3.87 (m, 2H) 3.29 (s, 6H) 2.84 (t, 2H) 1.90 - 2.00 (m, 2H).
중간체 12: 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
3 l 4구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (2 l) 중 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 4, 114.6 g, 550.3mmol)을 채웠다. 이어서, 이것에 25℃에서 교반하면서 NBS (103 g, 578 mol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르 1000 ml로 희석하였다. 혼합물을 얼음/물 3x100 ml로 세척하였다. 수성 상을 디에틸에테르 2x100 ml로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 1x100 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 286.03 [M+H]+.
1H-NMR: (300MHz, CDCl3) δ 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).
중간체 13: 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민.
밀봉된 튜브에서, 2-프로판올 (1.5 ml) 중 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.289 mmol) 및 암모니아 (2-프로판올 중 2 M, 1.44 ml, 2.89 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반한 다음, 암모니아 (2-프로판올 중 2 M, 1.44 ml, 2.89 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시킨 다음; 조 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.83분; ESI-MS 327.0 [M+H]+.
중간체 14: 7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
아르곤 하에 -78℃에서 THF (2 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2D, 100 mg, 0.210 mmol)의 용액을 n-BuLi (헥산 중 1.5 M, 0.309 ml, 0.463 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 갈색 용액을 2분 동안 교반한 다음, DMF (0.1 ml, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하고, 7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 함유 분획을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 MeOH (2 ml) 및 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 NaBH4 (6.36 mg, 0.168 mmol)로 처리하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 1.10분; ESI-MS 421.0 [M+H]+.
중간체 15: 6-아미노-4-에톡시니코티노니트릴.
6-아미노-4-클로로니코티노니트릴 (중간체 16, 40 mg, 0.260 mmol) 및 EtOH (0.076 ml, 1.302 mmol)를 밀봉된 바이알에 채웠다. NMP (1.5 ml)를 실온에서 혼합물에 첨가하고, 이어서 NaH (광유 중 60% 분산액, 62.5 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 2.5일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.50분; ESI-MS 164.0 [M+H]+.
중간체 16: 6-아미노-4-클로로니코티노니트릴.
5-브로모-4-클로로피리딘-2-아민 (500 mg, 2.41 mmol), 시안화아연 (297 mg, 2.53 mmol), 아연 (31.5 mg, 0.482 mmol), Pd2(dba)3 (221 mg, 0.241 mmol), dppf (267 mg, 0.482 mmol) 및 DMA (20 ml)를 플라스크에 아르곤 하에 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 58:42까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.57분; ESI-MS 154.0 [M+H]+.
중간체 17: 7-(디메톡시메틸)-6-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
6-브로모-7-(디메톡시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2D, 50 mg, 0.105 mmol), 트리메틸보록신 (THF 중 50%, 39.6 mg, 0.158 mmol), Na2CO3 (물 중 2 M, 0.053 ml, 0.105 mmol), PdCl2(PPh3)2 (7.38 mg, 10.52 μmol) 및 DME (1 ml)를 밀봉된 바이알에 아르곤 하에 채웠다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 2x 및 염수로 1x 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 58:42까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 1.37분; ESI-MS 411.1 [M+H]+.
중간체 18: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 17의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2H로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.18분; ESI-MS 368.1 [M+H]+.
중간체 19: (라세미) 7-(디메톡시메틸)-N-(5-(1-히드록시펜틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
-78℃에서 THF (2 ml) 중 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2H, 50 mg, 0.116 mmol)의 용액을 n-BuLi (헥산 중 1.5 M, 217 μl, 0.326 mmol)로 처리하고, 2분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸포름-13C-아미드 (45.6 μl, 0.578 mmol)로 처리하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (2 ml) 및 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, NaBH4 (8.75 mg, 0.231 mmol)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.09분; ESI-MS 415.2 [M+H]+.
중간체 20: 6-아미노-4-(2-메톡시에톡시)니코티노니트릴.
THF 중 KHMDS (1M, 48.1 ml, 48.1 mmol)의 용액을 실온에서 THF (90 ml) 중 2-메톡시 에탄올 (1.68 g, 21.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2분 후, 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 3.00 g, 21.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 표제 화합물을 여과에 의해 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.91 (s, br, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
중간체 20A: (라세미) 6-아미노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)니코티노니트릴.
중간체 20의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 16 및 라세미 테트라히드로푸란-3-올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.48분; ESI-MS 206.1 [M+H]+.
중간체 21: 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴.
DMA (800 ml) 중 4-플루오로-5-아이오도피리딘-2-아민 (중간체 22, 240 g, 1 mol), 시안화아연 (125 g, 1.05 mol), 아연 (13 g, 0.2 mol), Pd2(dba)3 (25 g, 25 mmol) 및 dppf (55 g, 0.1 mol)를 탈기하고, 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 채웠다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% NaHCO3 (2 l)으로 희석하고, EtOAc (4 x 600 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 5% NaOH (1 l)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 700 ml로 농축시켰다. 생성된 유기 상을 EtOAc (1.7 l)로 실리카 겔 칼럼을 통해 용리시켰다. 합한 유기 여과물을 2 M HCl (3 x 800 ml)로 세척하였다. 수성 상의 pH를 포화 NaHCO3을 사용하여 10으로 조정하였다. 수성 상을 DCM (3 x 500 ml)으로 추출하였다. 합한 DCM을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 추가로 칼럼 크로마토그래피 (펜탄: EtOAc 10:1에서 3:2로 용리함)에 이어서 펜탄/EtOAc 3/1로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.34 (d, 1H).
중간체 22: 4-플루오로-5-아이오도피리딘-2-아민.
MeCN (9 l) 중 4-플루오로피리딘-2-아민 (336 g, 2.5 mol) 및 NIS (745 g, 2.75 mol)의 현탁액을 TFA (114 g, 1 mol)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 l)로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3 (2 x 5 l), 염수 (4 x 5 l)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc/펜탄 (1/10)으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).
중간체 23: N-(5-시아노-4-모르폴리노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2J, 60 mg, 0.155 mmol) 및 모르폴린 (500 μl, 5.74 mmol)을 DMA (1 ml) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, NH4Cl 수성 포화로 2x 및 염수로 1x 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 이어서 역상 크로마토그래피 (4.3 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 90:10에서 0:100 중 0.1% TFA까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.13분; ESI-MS 439.2 [M+H]+.
중간체 24: N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2J, 50 mg, 0.129 mmol) 및 4-메틸피페리딘-4-올 (21.5 mg, 0.142 mmol)을 DMF (1 ml) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다.
과량의 4-메틸피페리딘-4-올을 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 2x 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.08분; ESI-MS 467.2 [M+H]+.
중간체 25: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
-78℃에서 THF (5 ml) 중 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2H, 171 mg, 0.396 mmol)의 용액에 MeLi (Et2O 중 1.6 M, 0.247 ml, 0.396 mmol)를 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 이어서, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 0.272 ml, 0.435 mmol)를 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (0.184 ml, 2.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (12 g 골드 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 함유 분획을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (1.5 ml) 및 DCM (1.5 ml) 중에 용해시키고, NaBH4 (5.32 mg, 0.141 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM (3x)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 이어서 역상 크로마토그래피 (13 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 80:20에서 0:100 중 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 포화 수성 Na2CO3으로 처리하고, 유기 용매가 제거될 때까지 농축시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.92분; ESI-MS 384.1 [M+H]+.
중간체 26: N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
튜브에 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2H, 30 mg, 0.069 mmol), 시클로프로필보론산 (7.75 mg, 0.090 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.195 mg, 0.694 μmol), K3PO4 (51.6 mg, 0.243 mmol), 톨루엔 (0.5 ml) 및 H2O (0.05 ml)를 채우고, 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (0.779 mg, 3.47 μmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, DEAP 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.25분; ESI-MS 394.2 [M+H]+.
중간체 27: N-(5-시아노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2J, 60 mg, 0.155 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (65.0 mg, 0.309 mmol), PdCl2(PPh3)2 (10.9 mg, 0.015 mmol), Na2CO3 (물 중 2 M, 0.232 ml, 0.464 mmol) 및 DME (2 ml)를 밀봉된 바이알에 아르곤 하에 채웠다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.19분; ESI-MS 436.2 [M+H]+.
중간체 28: N-(5-시아노-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
N-(5-시아노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 27, 35 mg, 0.080 mmol)를 MeOH (1 ml) 및 THF (3 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 팔라듐 (목탄 상 10%, 8.55 mg, 8.04 μmol)으로 처리하고, H2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 플러그를 EtOAc로 헹구고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.18분; ESI-MS 438.2 [M+H]+.
중간체 29: (라세미) N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
아르곤 하에 실온에서 THF (1.5 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 3, 11.4 mg, 0.035 mmol) 및 5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민 (중간체 30, 7.5 mg, 0.035 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1 M, 0.10 ml, 0.10 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.10분; ESI-MS 450.1 [M+H]+.
중간체 30: (라세미) 5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민.
NH3 (MeOH 중 7 M, 608 μl, 4.25 mmol) 중 2,5-디클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘 (중간체 31,100 mg, 0.425 mmol)의 용액을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 6.78 (br. s, 2H), 5.47 - 5.54 (m, 1H), 3.72 - 3.94 (m, 4H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 1.95 - 2.04 (m, 1H).
중간체 31: (라세미) 2,5-디클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘.
0℃에서 DMF (4 ml) 중 3-히드록시-테트라히드로푸란 (115 mg, 1.31 mmol)의 용액을 NaH (광유 중 60% 분산액, 45.8 mg, 1.145 mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 15분 동안 교반한 다음, 0℃에서 DMF (4 ml) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (200 mg, 1.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H).
중간체 32: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
2-프로판올 (16.2 mg, 0.269 mmol)을 아르곤 하에 DMA (1ml)로 희석하고, NaH (광유 중 60% 분산액, 10.77 mg, 0.269 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DMA (1 ml) 중 N-(5-시아노-4-플루오로피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 33, 25 mg, 0.054 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.27분; ESI-MS 412.2 [M+H]+.
중간체 33: N-(5-시아노-4-플루오로피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2J, 106 mg, 0.273 mmol) 및 KF (159 mg, 2.73 mmol)를 DMSO (3 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 60:40까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.20분; ESI-MS 372.1 [M+H]+.
중간체 34: (라세미) 6-아미노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)니코티노니트릴.
6-아미노-4-클로로니코티노니트릴 (중간체 16, 70 mg, 0.456 mmol) 및 (테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (233 mg, 2.28 mmol)을 바이알에 채웠다. DMA (1 ml)를 실온에서 혼합물에 첨가하고, 이어서 NaH (광유 분산액 중 60%, 109 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 수성 pH7 완충제 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.56분; ESI-MS 220.1 [M+H]+.
중간체 34A: (라세미) 6-아미노-4-(옥세탄-2-일메톡시)니코티노니트릴.
중간체 34의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 16 및 옥세탄-2-일메탄올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.45분; ESI-MS 206.1 [M+H]+.
중간체 34B: (라세미) 6-아미노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)니코티노니트릴.
중간체 34의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 16 및 (테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.69분; ESI-MS 234.1 [M+H]+.
중간체 35: N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DCM (0.5 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 36, 20 mg, 0.052 mmol)의 용액에 DAST (0.012 ml, 0.089 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, DAST (0.012 ml, 0.089 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6일 동안 교반한 다음, DAST (0.012 ml, 0.089 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, NH2 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.22분; ESI-MS 404.1 [M+H]+.
중간체 36: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
-78℃에서 THF (10 ml) 중 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2H, 300 mg, 0.694 mmol)의 용액에 MeLi (Et2O중 1.6 M, 0.434 ml, 0.694 mmol)를 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반한 다음, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 0.477 ml, 0.763 mmol)를 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (0.322 ml, 4.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (40 g 골드 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 95:5에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.10분; ESI-MS 382.2 [M+H]+.
중간체 37: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
-78℃에서 THF (3 ml) 중 페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 206 mg, 0.436 mmol) 및 6-아미노-4-(2-메톡시에톡시)니코티노니트릴 (중간체 20, 93 mg, 0.479 mmol)의 용액에 LHMDS (THF 중 1 M, 0.959 ml, 0.959 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 50:50까지)에 이어서 역상 크로마토그래피 (43 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 90:10에서 0:100 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.59분; ESI-MS 572.3 [M+H]+.
중간체 37A: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
3.1 당량의 LHMDS를 사용하는 것을 제외하고는 중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 반응시켜, 중간체 38 및 42로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.61분; ESI-MS 611.3 [M+H]+.
중간체 37B: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 34로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.63분; ESI-MS 598.3 [M+H]+.
중간체 37C: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 34B로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.68분; ESI-MS 612.4 [M+H]+.
중간체 37D: tert-부틸 8-(2-(6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)-5-시아노피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 42A로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.78분; ESI-MS 736.4 [M+H]+.
중간체 37E: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 45로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.28분; ESI-MS 597.3 [M+H]+.
중간체 37F: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 45A로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.30분; ESI-MS 611.4 [M+H]+.
중간체 37G: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 46으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.63분; ESI-MS 586.3 [M+H]+.
중간체 37H: (R)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 47로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.59분; ESI-MS 584.3 [M+H]+.
중간체 37I: (S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 47로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.59분; ESI-MS 584.3 [M+H]+.
중간체 37J: (R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 51C 및 47A로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.76분; ESI-MS 497.3 [M+H]+.
중간체 37K: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 51 및 20으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.26분; ESI-MS 554.2 [M+H]+.
중간체 37L: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 54 및 20으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.25분; ESI-MS 478.2 [M+H]+.
중간체 37M: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 51C 및 20으로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.77분; ESI-MS 485.3 [M+H]+.
중간체 37N: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(((트리에틸실릴)옥시)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 56으로부터. (UPLC-MS 5) tR 3.48분; ESI-MS 751.7 [M+H]+.
중간체 37O: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 51D 및 20으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.19분; ESI-MS 472.3 [M+H]+.
중간체 37P: (S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 61로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.60분; ESI-MS 594.4 [M+H]+.
중간체 37Q: (S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 63으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.53분; ESI-MS 585.4 [M+H]+.
중간체 37R: (S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 65로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.45분; ESI-MS 559.5 [M+H]+.
중간체 37S: (S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 61A로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.69분; ESI-MS 593.3 [M+H]+.
중간체 37T: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 47C로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.29분; ESI-MS 625.4 [M+H]+.
중간체 37U: (S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 47D로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.24분; ESI-MS 611.4 [M+H]+.
중간체 37V: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 47E로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.21분; ESI-MS 625.4 [M+H]+.
중간체 37W: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 5-플루오로피리딘-2-아민로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.64분; ESI-MS 491.3 [M+H]+.
중간체 37X: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4- 일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 68로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.29분; ESI-MS 625.4 [M+H]+.
중간체 37Y: (라세미) 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 51E 및 6-아미노니코티노니트릴로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.66분; ESI-MS 608.3 [M+H]+.
중간체 38: 페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
-78℃에서 THF (130 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 39, 8.49 g, 24.1 mmol) 및 디페닐 카르보네이트 (5.42 g, 25.3 mmol)의 용액에 LHMDS (THF 중 1 M, 25.3 ml, 25.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 50:50까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.80 - 3.86 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.84 (t, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6H).
중간체 39: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
0℃에서 DCM (100 ml) 및 DMF (25 ml) 중 (2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메탄올 (중간체 40, 6.5 g, 27.3 mmol)의 용액에 DIPEA (7.15 ml, 40.9 mmol), tert-부틸클로로디메틸실란 (4.93 g, 32.7 mmol) 및 DMAP (0.067 g, 0.546 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 95:5에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정치 시 응고시켜 회백색 분말을 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.10분; ESI-MS 353.3 [M+H]+.
중간체 40: (2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메탄올.
MeOH (120 ml) 및 DCM (60 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 10 g, 38.2 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.16 g, 30.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 천천히 켄칭하고, 유기 용매가 대부분 제거될 때까지 농축시켰다. 생성된 혼합물을 DCM (4x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100:0에서 45:55까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.38분; ESI-MS 239.2 [M+H]+.
중간체 41: 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드.
아르곤 하에 -78℃에서 THF (400 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 15.0 g, 52.2 mmol)의 용액에 MeLi (Et2O 중 1.6 M, 32.6 ml, 52.2 mmol)를 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반한 다음, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 35.9 ml, 57.5 mmol)를 천천히 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. THF (100 ml)를 - 78℃에서 반응물에 첨가하였다. 후속적으로, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 49.0 ml, 78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 다시 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 6.53 ml, 10.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 - 78℃에서 10분 동안 교반하였다. DMF (2.10 ml, 27.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 이것을 실온으로 가온되도록 하고, 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.63분; ESI-MS 237.2 [M+H]+.
중간체 42: 6-아미노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)니코티노니트릴.
DMA (0.75 ml) 중 6-아미노-4-클로로니코티노니트릴 (중간체 16, 31.6 mg, 0.206 mmol) 및 4-히드록시-4-메틸피페리딘 (47.4 mg, 0.412 mmol)의 현탁액을 100℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 용액을 120℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 1 M NH3) 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.29 - 3.37 (m, 2H), 3.06 - 3.20 (m, 2H), 1.50 - 1.62 (m, 4H), 1.16 (s, 3H).
중간체 42A: tert-부틸 8-(2-아미노-5-시아노피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트.
중간체 42의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 16 및 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 3.10 - 3.32 (s, 8H), 1.69 - 1.79 (m, 2H), 1.52 - 1.66 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
중간체 43: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DCM (0.5 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 36, 25 mg, 0.066 mmol) 및 디메틸아민 (물 중 7.9 M, 0.017 ml, 0.131 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (27.8 mg, 0.131 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, NH2 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.73분; ESI-MS 411.2 [M+H]+.
중간체 44: N-(5-시아노-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (0.5 ml) 및 H2O (0.5 ml) 중 tert-부틸 8-(2-(6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)-5-시아노피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (중간체 37D, 70 mg, 0.095 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.1 ml, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진한 HCl (0.1 ml, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (4x) 및 EtOAc (4x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc로 연화처리하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.64분; ESI-MS 476.2 [M+H]+.
중간체 45: (라세미) 6-아미노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)니코티노니트릴.
1-메틸피롤리딘-3-올 (89 mg, 0.875 mmol)을 KHMDS (THF 중 1 M, 0.788 ml, 0.788 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DMA (1 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 60 mg, 0.438 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 40분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 1 M NH3) 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물을 담갈색 왁스로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.27분; ESI-MS 219.1 [M+H]+.
중간체 45A: 6-아미노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)니코티노니트릴.
중간체 45의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 1-메틸피페리딘-4-올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.30분; ESI-MS 233.2 [M+H]+.
중간체 45B: 6-아미노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)니코티노니트릴.
중간체 45의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 테트라히드로-2H-피란-4-올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.53분; ESI-MS 220.1 [M+H]+.
중간체 46: (라세미) 6-아미노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)니코티노니트릴.
1-메톡시프로판-2-올 (329 mg, 3.65 mmol)을 KHMDS (THF 중 1M, 1.82 ml, 1.82 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NMP (0.5 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 50 mg, 0.365 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고; 수득된 오일을 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.57분; ESI-MS 208.1 [M+H]+.
중간체 47: (R)-6-아미노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)니코티노니트릴.
(R)-테트라히드로푸란-3-올 (161 mg, 1.82 mmol)을 KHMDS (THF 중 1 M, 1.09 ml, 1.09 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NMP (0.5 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 50 mg, 0.365 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 실온에서 1시간 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2x 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 1 M NH3) 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.48분; ESI-MS 206.1 [M+H]+.
중간체 47A: (S)-6-아미노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)니코티노니트릴.
중간체 47의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 (S)-테트라히드로푸란-3-올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.48분; ESI-MS 206.1 [M+H]+.
중간체 47B: (R)-6-아미노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)니코티노니트릴.
중간체 47의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 (R)-1-메틸피롤리딘-3-올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.28분; ESI-MS 219.2 [M+H]+.
중간체 47C: (라세미) 6-아미노-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)니코티노니트릴.
중간체 47의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 라세미 (1-메틸피페리딘-3-일)메탄올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.33분; ESI-MS 247.2 [M+H]+.
중간체 47D: (S)-6-아미노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)니코티노니트릴.
중간체 47의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.30분; ESI-MS 233.2 [M+H]+.
중간체 47E: (라세미) 6-아미노-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)니코티노니트릴.
중간체 47의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 라세미 (1-메틸피페리딘-2-일)메탄올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.36분; ESI-MS 247.2 [M+H]+.
중간체 48: tert-부틸 2-(8-((5-시아노피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세테이트.
튜브에 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2H, 41.7 mg, 0.096 mmol), Pd(dba)2 (2.8 mg, 4.8 μmol) 및 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센 (3.4 mg, 4.8 μmol)을 채우고, 아르곤으로 플러싱한 다음, THF (1 ml)를 첨가하고, 이어서 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (Et2O 중 0.5 M, 0.386 ml, 0.193 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM (2x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 95:5에서 50:50까지)에 이어서 역상 크로마토그래피 (13 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 95:5에서 5:95 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.33분; ESI-MS 468.2 [M+H]+.
중간체 49: 6-아미노-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)니코티노니트릴.
6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 50 mg, 0.365 mmol) 및 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (84 mg, 0.729 mmol)을 NMP (1 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 DIPEA (0.219 ml, 1.09 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.40분; ESI-MS 233.1 [M+H]+.
중간체 49A: (라세미) 6-아미노-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코티노니트릴.
중간체 49의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 라세미 테트라히드로푸란-3-아민로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.32분; ESI-MS 205.1 [M+H]+.
중간체 49B: (라세미) 6-아미노-4-((2-메톡시프로필)아미노)니코티노니트릴.
중간체 49의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 라세미 2-메톡시프로판-1-아민로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.39분; ESI-MS 207.1 [M+H]+.
중간체 49C: 6-아미노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티노니트릴.
중간체 49의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 라세미 테트라히드로-2H-피란-4-아민로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.36분; ESI-MS 219.1 [M+H]+.
중간체 50: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
바이알에 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 51, 83 mg, 0.150 mmol) 및 (1,10-페난트롤린)(트리플루오로메틸)구리(I) (70.4 mg, 0.225 mmol)를 채우고, 아르곤으로 플러싱하였다. DMF (0.6 ml)를 첨가하고, 바이알을 마개로 막았다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, DEAP 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 4) tR 5.18분; ESI-MS 496.2 [M+H]+.
중간체 51: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
-78℃에서 THF (2.5 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 52, 97 mg, 0.290 mmol) 및 디페닐 카르보네이트 (74.6 mg, 0.348 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1 M, 0.334 ml, 0.334 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 20분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하고, 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.19분; ESI-MS 455.1 [M+H]+.
중간체 51A: 페닐 6-시클로프로필-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
중간체 51의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 53으로부터.
(UPLC-MS 3) tR 1.08분; ESI-MS 369.5 [M+H]+.
중간체 51B: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
중간체 51의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 41로부터.
(UPLC-MS 3) tR 1.08분; ESI-MS 357.2 [M+H]+.
중간체 51C: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
중간체 51의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 55로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.72분; ESI-MS 386.3 [M+H]+.
중간체 51D:
페닐 7-(디메톡시메틸)-6-(메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
중간체 51의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 58로부터.
(UPLC-MS 3) tR 1.05분; ESI-MS 373.2 [M+H]+.
중간체 51E: (라세미) 페닐 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
중간체 51의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 71로부터.
(UPLC-MS 3) tR 1.61분; ESI-MS 583.3 [M+H]+.
중간체 52: 7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
MeCN (15 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 4, 1 g, 4.8 mmol)의 용액을 NIS (1.13 g, 5.04 mmol)로 처리하고, 알루미늄 호일로 덮인 플라스크에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 및 DCM으로 처리하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.73분; ESI-MS 335.3 [M+H]+.
중간체 53: 6-시클로프로필-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
튜브에 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 670 mg, 2.333 mmol), 시클로프로필보론산 (401 mg, 4.67 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (6.54 mg, 0.023 mmol), K3PO4 (1733 mg, 8.17 mmol) 및 디옥산 (10 ml)을 채우고, 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (26.2 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 7 M NH3) 9/1) 100:0에서 50:50까지)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.64분; ESI-MS 249.2 [M+H]+.
중간체 54: 페닐 6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
DCM (2.5 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 51B, 100 mg, 0.281 mmol)의 용액에 DAST (0.185 ml, 1.40 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DAST (0.037 ml, 0.281 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 95:5에서 50:50까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 수지로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 1.19분; ESI-MS 379.5 [M+H]+.
페닐 6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트의 대안적 합성을 하기에 요약하였다:
THF 중 LHMDS (1.6M, 6.64 ml, 10.63 mmol)의 용액을 THF (20 ml) 중 6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 101, 1.7 g, 6.25 mmol) 및 디페닐카르보네이트 (1.41 g, 6.57 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl과 DCM 사이에 분배하고, DCM (2x)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 추출하였다. 잔류물을 이솔루트 상에 예비흡수시키고, 헵탄에서 헵탄 중 50% EtOAc로의 구배로 용리시키면서 40 g 레디셉® 실리카 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 1.19분; ESI-MS 379.4 [M+H]+.
중간체 54A: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 (중간체 115) (470 mg, 1.282 mmol) 및 디페닐 카르보네이트 (288 mg, 1.346 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF 중 1.6M LHMDS (1.202 mL, 1.923 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 부었다. 수층을 DCM (x2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다. UPLC-MS 3 Rt = 0.89분; MS m/z [M+H]+ 414.3.
중간체 55: 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민.
DCM (7 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 300 mg, 1.15 mmol) 및 디메틸아민 (물 중 7.9 M, 1.45 ml, 11.5 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (486 mg, 2.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 디메틸아민 (물 중 7.9 M, 1.45 ml, 11.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (486 mg, 2.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 디메틸아민 (물 중 7.9 M, 1.45 ml, 11.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (486 mg, 2.293 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (3x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 7 M NH3) 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.37분; ESI-MS 266.2 [M+H]+.
중간체 56: (라세미) 6-아미노-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(((트리에틸실릴)옥시)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)니코티노니트릴.
라세미 6-아미노-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)니코티노니트릴 (중간체 57, 420 mg, 1.63 mmol)을 THF (8 ml) 중에 용해시키고, DIPEA (1.99 ml, 11.4 mmol) 및 클로로트리에틸실란 (1.36 ml, 8.13 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.72 (d, 2H), 3.43 (t, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.43 - 1.58 (m, 2H), 1.21 (t, 2H), 1.06 (d, 1H), 0.91 (t, 9H), 0.55 - 0.64 (m, 6H).
중간체 57: (라세미) 6-아미노-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)니코티노니트릴.
NMP (5 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 280 mg, 2.04 mmol) 및 라세미 ((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄올 히드로클로라이드 (435 mg, 2.45 mmol)의 용액을 DIPEA (1.07 ml, 6.13 mmol)로 처리하고, 100℃에서 6시간 동안 교반하고, 180℃ (MW)에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.53분; ESI-MS 259.2 [M+H]+.
중간체 58: 7-(디메톡시메틸)-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
THF (2 ml) 중 (2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메탄올 (중간체 40, 94 mg, 0.394 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 16.6 mg, 0.414 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, MeI (0.026 ml, 0.414 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 28시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM (2x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100:0에서 50:50까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.51분; ESI-MS 253.2 [M+H]+.
중간체 59: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DCM (0.5 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 60, 14.5 mg, 0.037 mmol)의 용액에 Et3N (10.2 μl, 0.073 mmol) 및 아세트산 무수물 (6.9 μl, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (2x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.98분; ESI-MS 439.3 [M+H]+.
중간체 60: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
튜브에 메틸아민 히드로클로라이드 (7.79 mg, 0.115 mmol)에 이어서 메틸아민 (MeOH 중 2 M, 0.058 ml, 0.115 mmol) 및 NaCNBH3 (14.5 mg, 0.231 mmol)을 채웠다. 이어서, MeOH (1 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 36, 22 mg, 0.058 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 유기 용매가 대부분 제거될 때까지 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 7 M NH3) 9/1) 100:0에서 50:50까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.72분; ESI-MS 397.3 [M+H]+.
중간체 61: (S)-5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민.
아세토니트릴 (4 ml) 중 (S)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민 (중간체 62, 100 mg, 0.552 mmol)의 용액을 NCS (100 mg, 0.749 mmol)로 처리하고, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, NaOH (물 중 1 M) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 골드 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 8:92까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.64분; ESI-MS 216.1 [M+H]+.
중간체 61A: (S)-5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-아민.
중간체 61의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 65로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 4H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H).
중간체 62: (S)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민.
(S)-테트라히드로푸란-3-올 (612 mg, 6.95 mmol)을 KHMDS (THF 중 1 M, 5.09 ml, 5.09 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 THF (10 ml) 중 4-클로로피리미딘-2-아민 (300 mg, 2.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2x 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.31분; ESI-MS 182.1 [M+H]+.
중간체 63: (S)-2-아미노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴.
(S)-5-브로모-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민 (중간체 64, 38 mg, 0.146 mmol), 시안화아연 (18.0 mg, 0.153 mmol), 아연 (1.9 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.4 mg, 0.015 mmol) 및 dppf (16.2 mg, 0.029 mmol)를 아르곤 하에 DMA (2 ml)로 처리하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2x) 및 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.54분; ESI-MS 207.2 [M+H]+.
중간체 64: (S)-5-브로모-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민.
(S)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민 (중간체 62, 33 mg, 0.182 mmol)을 DCM (4 ml) 중에 용해시키고, NBS (35.7 mg, 0.200 mmol)로 처리하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 DCM으로 희석하고, NaOH (물 중 1 M) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.67분; ESI-MS 260.1, 262.0 [M+H]+.
중간체 65: (S)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-아민
(S)-테트라히드로푸란-3-올 (707 mg, 8.03 mmol)을 KHMDS (THF 중 1 M, 5.89 ml, 5.89 mmol)로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 THF (15 ml) 중 4-플루오로피리딘-2-아민 (300 mg, 2.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 16시간 동안 교반하였다. KHMDS (THF 중 1 M, 2.68 ml, 2.68 mmol)를 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.30분; ESI-MS 181.1 [M+H]+.
중간체 66: 6-(디메톡시메트-13C-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진.
-78℃에서 THF (4 ml) 중 6-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (193 mg, 0.897 mmol)의 용액을 메틸리튬 (Et2O 중 1.6 M, 0.56 ml, 0.90 mmol)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 0.67 ml, 1.1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 가온하고, 30분에 걸쳐 -20℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 추가의 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 0.28 ml, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 가온하고, 30분에 걸쳐 -20℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름-13C-아미드 (399 mg, 5.38 mmol)로 처리하고, - 78℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-13C-카르브알데히드 87 mg을 황색 수지로서 수득하였다.
MeOH (2 ml) 중 이 물질의 용액을 p-톨루엔술폰산 1수화물 (10 mg, 0.053 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (1.0 ml, 9.05 mmol)로 처리하고, 50℃로 가열하하고, 5시간 동안 교반하였다. 가열을 멈추고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 포함하는 ~2:1 혼합물 중 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.50분; ESI-MS 212.1 [M+H]+.
중간체 67: 6-아미노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)니코티노니트릴.
2-(디메틸아미노)에탄올 (0.293 ml, 2.92 mmol)을 KHMDS (THF 중 1 M, 2.19 ml, 2.19 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반한 다음, THF (2 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 100 mg, 0.729 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 실온에서 60분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 직접 이솔루트 상에 흡수시키고, 진공 하에 건조시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피 (13 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 100:0에서 0:100 중 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켰다. 잔류물을 소량 포화 수성 NaHCO3 및 NaCl (고체)로 처리하고, CH2Cl2 (5x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.45분; ESI-MS 207.2 [M+H]+.
중간체 68: 6-아미노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)니코티노니트릴.
(1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (283 mg, 2.19 mmol)을 KHMDS (THF 중 1 M, 2.0 ml, 2.0 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반한 다음, THF (1 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 100 mg, 0.729 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 1 M NH3) 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물을 담갈색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.31분, 0.33분; ESI-MS 247.2, 247.2 [M+H]+.
중간체 68A: 6-아미노-4-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로폭시)니코티노니트릴.
중간체 68의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올로부터. UPLC-MS 3: Rt = 0.40분; MS m/z [M+H]+ 249.2.
중간체 68B: (R)-6-아미노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)니코티노니트릴.
중간체 68의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 (R)-1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-올로부터. UPLC-MS 3: Rt = 0.75분; MS m/z [M+H]+ 262.1.
중간체 68C: 6-아미노-4-메톡시니코티노니트릴.
중간체 68의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21로부터. UPLC-MS 3: Rt = 0.41분; MS m/z [M+H]+ 150.
중간체 69: (라세미) N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-4-히드록시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (0.3 ml) 중 (라세미) 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 37Y, 30 mg, 0.049 mmol)의 용액을 TBAF (THF 중 1 M, 0.054 ml, 0.054 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 10:90까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H), 8.76 - 8.81 (m, 1H), 8.19 - 8.27 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.67 - 4.75 (m, 1H), 3.96 - 4.01 (m, 2H), 3.38 (d, 6H), 2.01 - 2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H).
중간체 70: (라세미) 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
MeOH (10 ml) 중 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-카르브알데히드 (중간체 71, 300 mg, 0.720 mmol)의 용액을 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (271 mg, 1.08 mmol)로 처리하고, 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 40:60까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.42; ESI-MS 463.5 [M+H]+.
중간체 71: (라세미) 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-카르브알데히드.
-78℃에서 THF (6 ml) 중 7-브로모-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 72, 400 mg, 0.856 mmol)의 용액을 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 1.34 ml, 2.14 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 용액을 -20℃로 가온하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, DMF (0.66 mL, 8.6 mmol)로 처리하고, -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, -20℃로 가온하고, -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 - 9.71 (m, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.43 - 7.56 (m, 6H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.21 (br. s., 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.80 - 4.85 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.23 - 3.31 (m, 1H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
중간체 72: (라세미) 7-브로모-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
DMF (5 ml) 중 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-4-올 (중간체 73, 420 mg, 1.83 mmol)의 용액을 이미다졸 (374 mg, 5.50 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (0.565 ml, 2.20 mmol)으로 처리하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 30:70까지) 및 역상 크로마토그래피 (43 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 90:10에서 0:100 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.61; ESI-MS 467.2, 469.2 [M+H]+.
중간체 73: (라세미) 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-4-올.
THF (15 ml) 중 7-브로모-2,3-디히드로-1,8-나프티리딘-4(1H)-온 (500 mg, 2.20 mmol)의 용액을 NaBH4 (167 mg, 4.40 mmol)로 처리하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 2x 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 50:50까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.59; ESI-MS 229.0, 231.0 [M+H]+.
중간체 74: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
아르곤 하에 -70℃ (드라이 아이스/2-PrOH 조, 내부 온도)에서 THF (45 ml) 중 페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 2.98 g, 6.29 mmol) 및 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 1.10 g, 5.72 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1 M,12.6 ml, 12.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 냉각과 함께 35분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 -25℃로 가온되도록 한 후에, -70℃로 재냉각시켰다. 생성된 용액을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하고, EtOAc/헵탄 1:1로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.60; ESI-MS 571.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 13.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 11H), 2.86 (t, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
중간체 75: 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴.
DMA (20 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 1.10 g, 8.02 mmol)의 용액을 2-메톡시에틸아민 (2.07 ml, 24.1 mmol) 및 DIPEA (4.20 mL, 24.1 mmol)로 처리하고, 50℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴의 대안적 합성을 하기에 요약하였다:
tert-부틸 N-{5-시아노-4-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-일}카르바메이트 (중간체 287, 7g)에 30-36% 수성 HCl (40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 크로마토그래피에 의해 완전한 전환까지 모니터링하였다. 이어서, 용액을 20-30% NaOH 용액을 사용하여 pH=9-10으로 염기성화시키고, 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (15 ml)에 첨가하고, 50-55℃로 가열하여 투명한 용액을 형성하였다. 이어서, 용액을 3-6℃로 냉각시키고, 2-3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 이어서, 습윤 케이크를 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (q, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.62; ESI-MS 193.1 [M+H]+.
중간체 76: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
건조 THF (5 ml)를 페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 120 mg, 0.254 mmol) 및 라세미 6-아미노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)니코티노니트릴 (중간체 77, 66 mg, 0.254 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 증발시키고, 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고, THF (1.3 ml)를 첨가한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 메틸시클로헥산 중 LHMDS의 용액 (0.9 M, 0.62 ml, 0.559 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온되도록 하고, 수성 NH4Cl (1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 4 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 투명한 갈색 유리로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.21; ESI-MS 640.5 [M+H]+.
중간체 77: (라세미) 6-아미노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)니코티노니트릴.
라세미 2-디메틸아미노메틸모르폴린 (670 mg, 4.65 mmol), 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 637 mg, 4.65 mmol) 및 트리에틸아민 (2.59 ml, 18.6 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 격막 밀봉된 반응 용기 중에서 60℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 수성 염산 (2 M)과 DCM (2x) 사이에 분배하고, 수성 층을 수성 NaHCO3으로 염기성화시키고, 10% MeOH를 함유하는 DCM으로 추가 10x 추출하고, 염기성 추출로부터의 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 24 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 20% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 발포체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.28; ESI-MS 262.2 [M+H]+.
중간체 78: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
메틸시클로헥산 중 LHMDS의 용액 (0.9 M, 0.70 ml, 0.630 mmol)을 -78℃에서 냉각시킨 THF (2.9 ml) 중 페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 135 mg, 0.287 mmol) 및 라세미 6-아미노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)니코티노니트릴 (중간체 79, 70.0 mg, 287 mmol)의 혼합물에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온되도록 하고, 수성 NH4Cl (1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 4 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.27; ESI-MS 623.3 [M+H]+.
중간체 78A: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-N-(4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 84로부터. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ 60.41. (UPLC-MS 6) tR 1.65; ESI-MS 614.4, [M+H]+.
중간체 78B: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 87로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.27 ESI-MS 654.5 [M+H]+.
중간체 78C: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 88로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.55 ESI-MS 585.7 [M+H]+.
중간체 78D: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 88A로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.27 ESI-MS 628.4 [M+H]+.
중간체 78E: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 88B로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.56 ESI-MS 559.4 [M+H]+.
중간체 78F: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 89로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.61 ESI-MS 596.3 [M+H]+.
중간체 78G: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-이소부톡시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 89A로부터. (UPLC-MS 7) tR 1.72 ESI-MS 570.4 [M+H]+.
중간체 78H: (라세미) tert-부틸 2-(((2-(6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)-5-시아노피리딘-4-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트.
중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 94로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.68 ESI-MS 713.5 [M+H]+.
중간체 78I: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 98로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.68 ESI-MS 526.4 [M+H]+.
중간체 78J: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 54 및 100으로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.29 ESI-MS 547.2 [M+H]+.
중간체 79: (라세미) 6-아미노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)니코티노니트릴.
THF 중 KHMDS의 용액 (1 M, 6.6 ml, 6.60 mmol)을 THF (2 ml) 중 라세미 퀴누클리딘-3-올 (928 mg, 7.29 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 55분 후, THF (2 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 500 mg, 3.65 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl과 DCM 사이에 분배하고, DCM (8x)으로 추출하고, 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 12 g 레디셉® 실리카 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 20% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.32; ESI-MS 245.2 [M+H]+.
중간체 80: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
무수 DMF (1.5 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 481 mg, 2.50 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (410 mg, 2.50 mmol) 및 DMF (1.5 ml)의 혼합물에 10분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 추가로 90분 후 DMF (2 ml) 중 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온 (중간체 81, 418 mg, 1.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17.5시간 동안 교반하고, MeOH를 첨가하여 켄칭하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 80 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 2% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.72; ESI-MS 553.3 [M+H]+.
중간체 80A: N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 80의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 81 및 102로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.82; ESI-MS 537.4 [M+H]+.
중간체 80B: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 80의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 75 및 103으로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.95 - 3.91 (m ,2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.33 - 3.24 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 1.93 - 1.88 (m, 2H).
중간체 80C: (S)-6-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 80의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 75 및 104로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.42; ESI-MS 654.0 [M+H]+.
중간체 80F: (R)-6-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 80의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 75 및 104A로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.47; ESI-MS 654.1 [M+H]+.
중간체 80G; (R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 80의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 75 및 103C로부터. (UPLC-MS 7) tR 0.98; ESI-MS 554.3 [M+H]+.
중간체 80H; (S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 80의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 75 및 103D로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.96; ESI-MS 554.4 [M+H]+.
중간체 81: 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온.
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.10 g, 14.61 mmol)를 실온에서 1,2-디클로로에탄 (20 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 2.30 g, 9.74 mmol), 에틸 2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)아세테이트 디히드로클로라이드 (중간체 82, 2.6 g, 14.61 mmol) 및 트리에틸아민 (6.75 ml, 48.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.6 g, 9.74 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 4시간 교반한 후, 다시 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.3 g, 4.87 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4℃에서 2.5일 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 120 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 5.30 (s, br, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.33; ESI-MS 335.3 [M+H]+.
중간체 82: 에틸 2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)아세테이트 디히드로클로라이드.
진한 염산 (10 ml)을 실온에서 THF (20 ml) 및 EtOH (100 ml) 중 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(메틸)아미노)아세테이트 (중간체 83, 3.05 g, 11.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 에탄올 (20 ml)을 첨가하고, 증발시키고, 추가의 에탄올 (50 ml)을 첨가한 다음, 60℃에서 70분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 연황색 유리로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br, 2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
중간체 83: 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(메틸)아미노)아세테이트.
에틸 브로모아세테이트 (1.27 ml, 11.48 mmol)를 0℃에서 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카르바메이트 (2.0 g, 11.48 mmol), 트리에틸아민 (4.81 ml) 및 THF (24 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하고, DCM으로 2x 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 투명한 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).
중간체 84: N4-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,4-디아민.
진한 염산 (1.5 ml)을 실온에서 N2-(4-메톡시벤질)-N4-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,4-디아민 (중간체 85, 280 mg, 0.788 mmol)에 첨가하였다. 4.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고, DCM (4x)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 12 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.95 (s, br, 1H), 4.50 (s, br, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.44; ESI-MS 236.1 [M+H]+.
중간체 85: N2-(4-메톡시벤질)-N4-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,4-디아민.
4-메톡시벤질아민 (485 mg, 3.53 mmol)을 2-클로로-N-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (중간체 86, 300 mg, 1.18 mmol)에 첨가하고, 격막 밀봉된 바이알에서 60℃에서 3시간 동안 MW로 가열하였다. 이어서, 통상의 가열을 80℃에서 18시간 동안 계속하고, 반응 혼합물을 냉각시키고, 추가의 4-메톡시벤질아민 (162 mg, 1.18 mmol)을 첨가하고, 가열을 100℃에서 22시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃에서 9시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, DCM으로 3X 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 24 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 20% EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.77; ESI-MS 356.3 [M+H]+.
중간체 86: 2-클로로-N-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민.
2-메톡시에틸아민 (1.0 ml, 11.57 mmol)을 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (500 mg, 2.32 mmol)에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 120 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 50% EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 표제 화합물을 주요 위치이성질체 및 4-클로로-N-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 앞의 용리물 (비 2:1)로서 수득하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색-백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.96; ESI-MS 255.1 [M+H]+.
중간체 87: 6-아미노-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)니코티노니트릴.
4-[(디메틸아미노)메틸]-4-피페리디놀 (1.0 g, 4.33 mmol), 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 593 mg, 4.33 mmol) 및 트리에틸아민 (3.62 ml, 26.00 mmol)의 혼합물을 격막 밀봉된 반응 용기에서 아르곤 하에 80℃에서 28시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOH (5 ml)를 첨가하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, 10% MeOH를 함유하는 DCM으로 5x 추출하고, 합한 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O (20 ml) 및 DCM (1 ml)으로 연화처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.70 (s, br, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.26 (s, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 4H). (UPLC-MS 6) tR 0.25; ESI-MS 276.3 [M+H]+.
중간체 88: 6-아미노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)니코티노니트릴.
1-아미노-2-메틸에탄올 (1.0 g, 11.22 mmol), 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 1.54 g, 11.22 mmol) 및 트리에틸아민 (6.26 ml, 44.9 mmol)의 혼합물을 격막 밀봉된 반응 용기에서 아르곤 하에 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 수성 NaHCO3 용액과 n-BuOH 사이에 분배하고, n-BuOH로 3x 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O (100 ml) 및 DCM (5 ml)으로 연화처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.35; ESI-MS 207.2 [M+H]+.
중간체 88A: (라세미) 6-아미노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)니코티노니트릴.
중간체 88의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 N1,N1,2,2-테트라메틸프로판-1,3-디아민로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.02 (t, br, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.75 (s, br, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.11 (s, 3H).
중간체 88B: 6-아미노-4-((2-플루오로에틸)아미노)니코티노니트릴
중간체 88의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 2-플루오로에탄아민로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.49; ESI-MS 181.1 [M+H]+.
중간체 89: 6-아미노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티노니트릴.
THF 중 KHMDS의 용액 (1 M, 16.1 ml, 16.04 mmol)을 THF (40 ml) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.53 ml, 7.29 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 2분 후, THF (10 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 1.0 g, 7.29 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O 및 헵탄으로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.70; ESI-MS 218.1 [M+H]+.
중간체 89A: 6-아미노-4-이소부톡시니코티노니트릴.
중간체 89의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 2-메틸프로판-1-올로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, br, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.79 (d, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 0.96 (d, 6H).
중간체 89C: 6-아미노-4-(2-플루오로에톡시)니코티노니트릴.
중간체 89의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 2-플루오로에탄올로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.50; ESI-MS 182.0 [M+H]+.
중간체 90: (S)-5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-아민.
DMF (7 ml) 중 (S)-2,5-디클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘 (중간체 91, 1.26 g, 4.15 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (0.65 ml, 4.97 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 1M HCl과 DCM 사이에 분배하고, DCM (2x)으로 추출하고, 합한 DCM 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물에 트리플루오로아세트산 (3.93 ml, 51.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치시키고, 70℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온에서 3일 동안 정치시키고, 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 정상 및 역상 크로마토그래피 (RP 3)의 조합에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.74; ESI-MS 218.1 및 220.1 [M+H]+.
중간체 91: (S)-2,5-디클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘
(S)-1-메톡시프로판-2-올 (0.58 ml, 5.88 mmol)을 THF (10 ml) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.63 ml, 5.34 mmol) 및 NaH (광유 중 60% 분산액, 0.24 g, 5.88 mmol)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고, 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황갈색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 1.01; ESI-MS 237.0 및 238.9 [M+H]+.
중간체 92: (R)-5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-아민.
중간체 90의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 93으로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 6.71 (s, br, 2H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.23 (d, 3H). (UPLC-MS 7) tR 0.74; ESI-MS 218.1 및 220.1 [M+H]+.
중간체 93: (R)-2,5-디클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘
중간체 91의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 (R)-1-메톡시프로판-2-올로부터. (UPLC-MS 7) tR 1.02; ESI-MS 237.1 및 239.0 [M+H]+.
중간체 95: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
아세토니트릴 (2.6 ml) 중 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온 (중간체 81, 268 mg, 0.641 mmol), 페닐 (5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 96, 834 mg, 1.122 mmol) 및 DMAP (7.83 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM 용액으로서의 24 g 레디셉 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 6) tR 0.92; ESI-MS 538.7 [M+H]+.
중간체 96: 페닐 (5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바메이트.
페닐 클로로포르메이트 (3.89 ml, 31.0 mmol)를 THF (100 ml) 중 6-아미노-4-이소프로폭시니코티노니트릴 (중간체 97, 2.5 g, 14.11 mmol) 및 피리딘 (2.51 ml, 31.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 추가의 피리딘 (2.51 ml, 31.0 mmol)을 첨가한 후에, 추가로 12시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 1.09; ESI-MS 298.2 [M+H]+.
중간체 96G: (라세미) 페닐 (5-시아노-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트.
중간체 96의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 162로부터. (UPLC-MS 3) Rt = 1.11분; MS m/z [M+H]+ 384.1.
중간체 97: 6-아미노-4-이소프로폭시니코티노니트릴.
KHMDS (87 g, 438 mmol)의 용액을 THF (250 ml) 중 프로판-2-올 (26.3 g, 438 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 15분 후, THF (200 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 30 g, 219 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.64 (칠중선, 1H), 1.31 (d, 6H). (UPLC-MS 7) tR 0.61; ESI-MS 178.1 [M+H]+.
중간체 98: 6-아미노-4-에틸니코티노니트릴.
DMF (1 ml) 중 5-브로모-4-에틸피리딘-2-아민 (중간체 99, 110 mg, 0.55 mmol), 시안화아연 (71 mg, 0.60 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (63 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 격막 밀봉된 바이알에서 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, 이솔루트 싱에 예비흡수시키고, 12 g 레디셉® 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 20% MeOH로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 6.92 (s, br, 2H), 6.37 (s, 1H), 2.57 (q, 2H), 1.17 (t, 3H).
중간체 99: 5-브로모-4-에틸피리딘-2-아민.
NBS (231 mg, 1.30 mmol)를 실온에서 DCM (5 ml) 중 4-에틸피리딘-2-아민 (144 mg, 1.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3과 DCM 사이에 분배하고, DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.61; ESI-MS 200.9 및 202.9 [M+H]+.
중간체 101: 6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
DAST (4.86 ml, 23.70 mmol)을 DCM (30 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 2.5 g, 8.46 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하고, DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이솔루트 상에 예비흡수시키고, 40 g 레디셉® 실리카 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.78; ESI-MS 259.2 [M+H]+.
중간체 102: 6-아미노-4-(이소프로필아미노)니코티노니트릴.
DMA (17 ml) 중 이소프로필아민 (1.83 ml, 21.3 mmol), 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 972 mg, 7.09 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.71 ml, 21.3 mmol)의 혼합물을 격막 밀봉된 반응 용기에서 50℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 40 g 레디셉® 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 10% 수성 시트르산 용액 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM으로 2x 세척하고, NaHCO3으로 염기성화시키고, DCM (4x)으로 추출하고, 염기성 추출로부터의 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 6.31 (s, br, 2H), 5.71 (d, br, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 1.14 (d, 6H).
중간체 102E: 6-아미노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)니코티노니트릴.
중간체 102의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 2-(트리플루오로메톡시)에탄아민로부터. (UPLC-MS 3) Rt = 0.54분; MS m/z [M+H]+ 247.
중간체 102F: 6-아미노-4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)니코티노니트릴.
중간체 102의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 2-(tert-부톡시)에탄아민로부터.
(UPLC-MS 3) Rt = 0.58분; MS m/z [M+H]+ 235.
중간체 103: 4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)모르폴린-3-온.
실온에서 1,2-디클로로에탄 (25 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 1.50 g, 5.40 mmol), 에틸 2-(2-아미노에톡시)아세테이트 히드로클로라이드 (중간체 105, 1.24 g, 6.75 mmol) 및 트리에틸아민 (0.97 ml, 7.02 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.83 g, 8.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.92 g, 4.32 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 80 g 레디셉® 실리카에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.42; ESI-MS 322.2 [M+H]+.
중간체 103A: (S)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-히드록시피롤리딘-2-온.
중간체 103의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 41 및 106으로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.35; ESI-MS 322.2 [M+H]+.
중간체 103B: (R)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-히드록시피롤리딘-2-온.
중간체 103의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 41 및 106A로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.38; ESI-MS 322.3 [M+H]+.
중간체 103C: (R)-4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-5-메틸모르폴린-3-온.
중간체 103의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 41 및 152로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.49; ESI-MS 336.3 [M+H]+.
중간체 103D: (S)-4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-5-메틸모르폴린-3-온.
중간체 103의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 41 및 152A로부터. (UPLC-MS 7) tR 0.48; ESI-MS 336.2 [M+H]+.
중간체 104: (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온.
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.77 g, 25.02 mmol), DIPEA (4.84 ml, 27.7 mmol) 및 DMAP (51 mg, 0.42 mmol)를 0℃에서 DMF (15 ml) 및 DCM (60 ml) 중 (S)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-히드록시피롤리딘-2-온 (중간체 103A, 6.7 g, 20.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 물과 DCM 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 유리로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.94; ESI-MS 436.2 [M+H]+.
중간체 104A: (R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온.
중간체 104의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 103B로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.98; ESI-MS 436.4 [M+H]+.
중간체 105: 에틸 2-(2-아미노에톡시)아세테이트 히드로클로라이드.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4M, 32.7 ml, 131 mmol)을 에탄올 (38.2 ml, 655 mmol) 중 2-(2-아미노에톡시)아세트산 (1.56 g, 13.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 완만한 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, br, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).
중간체 106: (S)-에틸-4-아미노-2히드록시부타논 히드로클로라이드.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4M, 98 ml, 391 mmol)을 에탄올 (114 ml, 1.96 mol) 중 (S)-4-아미노-2-히드록시부탄산 (4.66 g, 39.10 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 완만한 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, br, 3H), 5.23 (s, br, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).
중간체 106A: (R)-에틸-4-아미노-2히드록시부타논 히드로클로라이드.
중간체 106의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 (R)-4-아미노-2-히드록시부탄산로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, br, 3H), 4.41 - 4.04 (m, 3H), 2.94 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).
중간체 107: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DMA (15 ml) 중 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온 (중간체 81, 1.03 g, 3.08 mmol), 페닐 (5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 108, 2.19 g, 6.16 mmol) 및 DMAP (753 mg, 6.16 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (RP 4)에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM, Et2O 및 헵탄의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.80; ESI-MS 554.4 [M+H]+.
중간체 108: 페닐 (5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트.
페닐 클로로포르메이트 (4.93 ml, 39.3 mmol)를 THF (100 ml) 중 6-아미노-4-(2-메톡시에톡시)니코티노니트릴 (중간체 20, 3.45 g, 17.86 mmol) 및 피리딘 (6.35 ml, 79 mmol)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.97; ESI-MS 314.3 [M+H]+.
중간체 110: N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DMF (3 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 400 mg, 1.69 mmol), 페닐 (5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 111, 773 mg, 2.89 mmol) 및 DMAP (293 mg, 2.40 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, EtOAc로 2x 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 40 g 레디셉® 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 헵탄에 이어서 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.23; ESI-MS 410.3 [M+H]+.
중간체 111: 페닐 (5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)카르바메이트.
중간체 108의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 98로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.06; ESI-MS 268.2 [M+H]+.
중간체 112: (S)-6-아미노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)니코티노니트릴.
DMA (50 ml) 중 (S)-1-메톡시-2-프로필아민 (5.91 g, 65.6 mmol), 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 3.0 g, 21.88 mmol) 및 디아이오도프로필에틸아민 (11.52 ml, 65.6 mmol)의 혼합물을 격막 밀봉된 반응 용기에서 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 수성 NH4Cl 사이에 분배하고, DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.40; ESI-MS 207.1 [M+H]+.
중간체 113: (R)-6-아미노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)니코티노니트릴.
중간체 112의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 (R)-1-메톡시-2-프로필아민로부터. (UPLC-MS 7) tR 0.42; ESI-MS 207.1 [M+H]+.
중간체 115: N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드.
아세트산 무수물 (0.38 ml, 3.98 mmol)을 0℃에서 DCM (20 ml) 중 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 118, 1.0 g, 3.98 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.69 ml, 5.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc로 2x 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 40 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 1% NH3을 함유하는 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.45; ESI-MS 294.2 [M+H]+.
대안적으로 중간체 115를 제조하였다:
0℃에서 DCM 중 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 118, 3.49 g, 13.89 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 ml, 21.64 mmol)의 냉각된 용액에 아세틸 클로라이드 (1.1 ml, 15.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 계속 교반하고, 이후에 이것을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 1M 수성 HCl을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 추가로 1M 수성 HCl로 추출하였다. 합한 수성 층을 DCM으로 세척하고, 4M 수성 NaOH를 사용하여 염기성화시키고, DCM으로 다수회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (3-5%)의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.45분; ESI-MS 294.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) (대략 1:1 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 7.02 (s, 0.5H), 6.86 (s, 0.5H), 5.16 (s, 0.5H), 5.01 (s, 0.5H), 4.82 (br s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 8H), 2.84 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.08 (s, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 1.88 - 1.79 (m, 2H).
중간체 118: 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-메틸메탄아민.
MeOH 중 메틸아민의 용액 (8M, 1.06 ml, 8.46 mmol)을 실온에서 MeOH (20 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 1.0 g, 4.23 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (0.57 g, 8.46 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (1.06 g, 16.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 부피를 진공 하에 감소시켰다. 이어서, 잔류하는 우세한 수성인 상을 DCM (3x)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.33; ESI-MS 252.2 [M+H]+.
대안적으로 중간체 118을 제조하였다:
메틸아민 (7.5 ml, 15.00 mmol)을 MeOH (60 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 3 g, 12.70 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 대략 3시간 동안 교반하였다. NaBH4 (690 mg, 18.24 mmol)를 조금씩 첨가하고, 교반을 실온에서 40분 동안 계속하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.35분; ESI-MS 252.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 8H), 2.73 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (br s, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).
중간체 120B: 6-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
DMF (7 ml) 중 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (320 mg, 1.95 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 DMF (1.5 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 375 mg, 1.95 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, DMF (3 ml) 중 5-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 (중간체 230C, 260 mg, 0.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17.5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 EtOAc에 이어서 DCM에서 DCM 중 10% MeOH로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) Rt = 0.92분; MS m/z [M+H]+ 552.
중간체 120C: N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 119의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 81 및 102F로부터.
LC-MS: Rt = 0.95분; MS m/z [M+H]+ 595; 방법: UPLC-MS 3.
중간체 121: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
AcCN (50 ml) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 122, 4.20 g, 5.29 mmol) 및 테트라에틸암모늄 플루오라이드 2수화물 (2.53 g, 13.22 mmol)의 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, DCM 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 EtOAc에 이어서 DCM에서 DCM 중 10% MeOH로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색-백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.68; ESI-MS 539.5 [M+H]+.
중간체 122: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트.
DMF (15 ml) 중 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (2.78 g, 15.23 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 DMF (15 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 2.96 g, 15.23 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, DMF (20 ml) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 123, 2.83 g, 6.09 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17.5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 EtOAc에 이어서 헥산에서 헥산 중 50% EtOAc로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 투명한 연황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 1.28; ESI-MS 683.5 [M+H]+.
중간체 123: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트.
실온에서 1,2-디클로로에탄 (10 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 2.50 g, 10.58 mmol), 에틸 2-((2-아미노에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)아세테이트 파라-톨루엔 술포네이트 (중간체 124, 8.37 g, 18.09 mmol) 및 트리에틸아민 (3.23 ml, 23.28 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (4.72 g, 21.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.42; ESI-MS 322.2 [M+H]+.
중간체 124: 에틸 2-((2-아미노에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)아세테이트 파라-톨루엔 술포네이트.
Et2O (50 ml) 중 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)아세테이트 (중간체 125, 7.70 g, 19.72 mmol)의 용액을 실온에서 EtOH (50 ml) 중 파라-톨루엔 술폰산 (3.94 g, 20.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 회전된 용액을 270 mbar의 감압 하에 실온에서 40분 동안 이어서 55℃에서 1시간 동안 증발시켰다. 잔류물에 EtOH (50 ml)를 첨가하고, 이를 다시 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (MS) ESI-MS 291.3 [M+H]+
중간체 125: 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)아세테이트.
2,5-디옥소피롤리딘-1-일 (2-(트리메틸실릴)에틸) 카르보네이트 (5.44 g, 20.99 mmol)를 실온에서 DCM (60 ml) 및 물 (30 ml) 중 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)아세테이트 (중간체 126, 4.70 g, 19.08 mmol) 및 K2CO3 (5.80 g, 42.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 격렬히 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (d, br, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 6H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.19 (t, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 1H), 0.90 - 0.85 (m, 1H), 0.05 (s, 9H).
중간체 126: 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)아세테이트.
에틸 브로모아세테이트 (10.35 ml, 94.0 mmol)를 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (15.0 g, 94.0 mmol), 트리에틸아민 (16.87 ml, 122 mmol) 및 THF (200 ml)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.62 (s, br, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.11 (t, 3H).
중간체 145: (R)-페닐 (5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)카르바메이트.
페닐 클로로포르메이트 (1.53 ml, 12.2 mmol)를 THF (60 ml) 중 (R)-6-아미노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)니코티노니트릴 (중간체 146, 1.37 g, 5.55 mmol) 및 피리딘 (0.99 ml, 12.2 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 추가의 피리딘 (0.98 ml, 12.2 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트 (1.53 ml, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 36시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.04; ESI-MS 328.4 [M+H]+.
중간체 146: (R)-6-아미노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)니코티노니트릴.
THF 중 KHMDS의 용액 (1M, 43.8 ml, 43.8 mmol)을 THF (50 ml) 중 (R)-1-메톡시프로판올 (4.3 ml, 43.8 mmol)의 용액에 양성 아르곤 압력 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, THF (30 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 3.0 g, 21.88 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc로 2x 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.82 (s, br, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 1.24 (d, 3H).
중간체 147: N-(5-시아노-4-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(((S)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DCM (10 ml) 중 카르보닐 디이미다졸 (49 mg, 0.301 mmol) 및 N-(5-시아노-4-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 148, 118 mg, 0.223 mmol)의 혼합물을 격막 밀봉된 바이알에서 45℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 DCM과 수성 시트르산 용액 (5% w/w) 사이에 분배하고, DCM으로 2x 추출하고, DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색-백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.14; ESI-MS 555.3 [M+H]+.
중간체 148: N-(5-시아노-4-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
소듐 시아노보로히드라이드 (68 mg, 1.09 mmol)를 실온에서 EtOH (5 ml) 중 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 149, 255 mg, 0.543 mmol) 및 D-알라닌올 (61 mg, 0.815 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, D-알라닌올 (61 mg, 0.815 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (68 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 24시간 교반한 후, D-알라닌올 (204 mg, 2.72 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (68 mg, 1.09 mmol)를 다시 첨가하였다. 실온에서 추가로 48시간 후, 반응 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, DCM으로 3x 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 40 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 EtOAc에 이어서 DCM에서 DCM 중 10% MeOH로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.87; ESI-MS 529.3 [M+H]+.
중간체 149: (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DMF (3 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 156 mg, 0.660 mmol), (R)-페닐 (5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 145, 281 mg, 0.858 mmol) 및 DMAP (121 mg, 0.990 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, EtOAc로 2x 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 40 g 레디셉® 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 헵탄에 이어서 DCM에서 DCM 중 10% MeOH로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.20; ESI-MS 470.2 [M+H]+.
중간체 152: (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)아세트산.
수소화나트륨 (광유 중 60% w/w 분산액, 4.58 g, 114 mmol)을 THF (100 ml) 중 2-브로모아세트산 (5.3 g, 38.1 mmol) 및 N-Boc-D-알라닌올 (10.0 g, 57.2 mmol)의 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 2x 세척하고, 염산 (1M, 84 ml, 84 mmol)을 수성 층 (pH 2 - 3)에 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 2x 추출하였다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 결정화하였다. (MS) ESI-MS 256.2 [M-H]-.
중간체 152A: (S)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)아세트산.
중간체 152의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 N-Boc-L-알라닌올로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, br, 1H), 6.67 (d, br, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.22 - 1.12 (m, 3H).
중간체 154: 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온.
실온에서 1,2-디클로로에탄 (85 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 5.0 g, 17.99 mmol), 메틸 4-아미노부타노에이트 히드로클로라이드 (4.14 g, 27.0 mmol) 및 트리에틸아민 (4.24 ml, 30.6 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.72 g, 27.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, DCM으로 2x 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O (20 ml)로 연화처리하고, 여과하고, Et2O로 세척하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.46; ESI-MS 306.2 [M+H]+.
중간체 162: (라세미) 6-아미노-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티노니트릴.
중간체 146의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 (라세미) 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올로부터. (UPLC-MS 7) tR 0.70; ESI-MS 264.1 [M+H]+.
중간체 164: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
HF-피리딘 (300 μL, 3.33 mmol)을 실온에서 THF (8 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 165, 861 mg, 1.549 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 20분 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.11분; ESI-MS 442.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.44 (d, 6H).
중간체 165: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
-78℃에서 THF (8 ml) 중 페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 1 g, 2.116 mmol) 및 6-아미노-4-이소프로폭시니코티노니트릴 (중간체 97, 380 mg, 2.144 mmol)의 용액에 THF 중 LHMDS 1M (4.3 ml, 4.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (1:1)과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 수층을 에틸 아세테이트/헵탄 (1:1)으로 역추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 에틸 아세테이트 (0-20%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.69분; ESI-MS 556.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.00 (s, 1 H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.44 (d, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.45 (s, 6H), 2.87 (t, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.44 (d, 6H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (d, 6H).
중간체 167: (8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트.
트리에틸아민 (80 μL, 0.577 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (38 μL, 0.488 mmol)를 0℃에서 THF (7 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 164, 194 mg, 0.439 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 대략 2.5시간 동안 교반하고, 여과하여 고체 불순물을 제거하였다. 고체 잔류물을 THF로 세척하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 미황색 수지로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
대안적으로 중간체 167을 또한 제조할 수 있다:
DCM (80 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 164, 7.59 g, 17.19 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술폰산 무수물 (6 g, 34.4 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.30분; ESI-MS 455.0 [M; MeOH 켄칭물로부터의 Me-에테르]+.
중간체 169: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실온에서 DCM (2.7 ml) 중 (8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (중간체 170, 368 mg, 0.657 mmol)의 용액에 NEt3 (0.319 ml, 2.301 mmol)에 이어서 1-메틸피페라진-2-온 (120 mg, 1.052 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM과 물 사이에 분배하였다. 수층을 DCM으로 다수회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0-3%)의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.87분; ESI-MS 553.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 8H), 3.40 (s, 3H), 3.31 (br s, 2H), 3.14 (br s, 2H), 2.96 (br s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).
중간체 170: (8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트.
트리에틸아민 (120 μL, 0.866 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (57 μL, 0.731 mmol)를 0℃에서 THF (11 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 171, 300 mg, 0.657 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 대략 2.5시간 동안 교반하고, 여과하여 고체 불순물을 제거하였다. 고체 잔류물을 THF로 세척하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
(UPLC-MS) ESI-MS 535.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.67 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.47 (s, 3H), 5.33 (br s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 8H), 3.41 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H).
중간체 171: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
HF-피리딘 (426 μL, 3.31 mmol)을 실온에서 THF (7 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 74, 900 mg, 1.577 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.85분; ESI-MS 457.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.55 (s, 6H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H).
중간체 179: 6-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DCM (1 ml) 중 (8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (중간체 167, 188 mg, 0.362 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.176 mL, 1.267 mmol)에 이어서 1-아세틸피페라진 (71.0 mg, 0.543 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 대략 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 추출하였다. 수상을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.97분, ESI-MS 552.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 14.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 8H), 2.86 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.44 (d, 6H).
중간체 180: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-(N-메틸아세트아미도)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DCM (1.5 ml) 중 (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-(메틸아미노)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 181, 60 mg, 0.124 mmol) 및 NEt3 (100 μl, 0.717 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (20 μl, 0.281 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (3% NH3 포함, 2-4%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 유리로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.88분, ESI-MS 526.3 [M+H]+.
중간체 181: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-(메틸아미노)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
0℃에서 DCM (8 ml) 및 DMF (0.5 ml) 중 (라세미) 1-(8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 (중간체 182, 231 mg, 0.421 mmol)의 현탁액에 메틸아민 (THF 중 2M, 3mL, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 계속해서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 상을 분리하고, 수상을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (3% NH3 포함, 4-5%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.76분, ESI-MS 484.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 8H), 3.39 (s, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H).
중간체 182: (라세미) 1-(8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트.
0℃에서 DCM (8 ml) 및 DMF (0.5 ml) 중 (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-히드록시에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 183, 198 mg, 0.421 mmol) 및 NEt3 (80 μl, 0.574 mmol)의 현탁액에 메탄술포닐 클로라이드의 용액 (40 μl, 0.513 mmol)을 첨가하고, 슬러리를 0℃에서 4시간 동안 계속 교반하였으며, 이후에 이것을 직접 후속 단계에 사용하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.15분; ESI-MS 484.8 [M; MeOH 켄칭물 중 Me-에테르]+.
중간체 183: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-히드록시에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
피리딘 히드로플루오라이드 (0.130 ml, 1.012 mmol)를 THF (2.5 ml) 중 (라세미) 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 184, 296 mg, 0.506 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (3x)으로 역추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (0-4%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.90분, ESI-MS 471.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.30 (d, 3H).
중간체 184: (라세미) 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DMF (1.5 mL) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 524 mg, 2.73 mmol)의 용액을 DMF (1.5 mL) 중 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (448 mg, 2.73 mmol)의 냉각된 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후에 이것을 실온으로 가온되도록 하였다. DMF (2.0 mL) 중 (라세미) 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 185, 500 mg, 1.364 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (100 mL)로 켄칭하고, 고체 침전물을 여과하였다. 용매를 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0-4%)의 구배로 용리시키면서 정제한 다음, 헵탄 중 EtOAc (0-40%)의 구배로 재정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 표제 화합물을 왁스상 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.66분, ESI-MS 585.3 [M+H]+.
중간체 185: (라세미) 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
0℃에서 DCM (120 ml) 및 DMF (30 ml) 중 (라세미) 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에탄올 (중간체 186, 8.33 g, 33.00 mmol)의 용액에 DIPEA (8.65 ml, 49.50 mmol), DMAP (81 mg, 0.66 mmol) 및 TBSCl (6.29 g, 39.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 역추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 갈색빛 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.13분, ESI-MS 367.1 [M+H]+.
중간체 186: (라세미) 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에탄올.
0℃에서 THF (250 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 13.5 g, 49.7 mmol)의 용액에 THF (250 ml) 중 MeMgBr의 용액 (디에틸에테르 중 3M, 66.3 ml, 199 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 추가의 MeMgBr (16.6 ml, 49.7 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (150 ml) 및 물 (100 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.44분, ESI-MS 253.1 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 6H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.20 (d, 3H).
중간체 188: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (8 ml) 중 (8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (중간체 170, 363 mg, 0.679 mmol)의 현탁액에 실온에서 THF 중 메틸아민 2 M (5 ml, 10.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (3% NH3 포함, 10-20%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.70분, ESI-MS 470.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).
중간체 191: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (83 ml) 중 (8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (중간체 167, 2.59 g, 4.98 mmol)의 현탁액에 주위 온도에서 THF 중 메틸아민 2 M (37.4 ml, 74.70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 대략 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.88분, ESI-MS 455.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 14.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.50 (s, 6H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.43 (d, 6H).
중간체 195: 2-(((8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트.
중간체 187의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 191 및 아세톡시아세틸 클로라이드로부터. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (1-4%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.15분, ESI-MS 555.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) (대략 0.7:0.3 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.92 (s, 0.7H), 13.79 (s, 0.3H), 8.29 (s, 0.7H), 8.29 (s, 0.3H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (s, 0.3H), 7.38 (s, 0.7H), 5.36 (s, 0.7H), 5.30 (s, 0.3H), 4.82 - 4.59 (m, 5H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.45 (s, 1.8H), 3.43 (s, 4.2H), 2.91 (s, 0.9H), 2.86 (s, 2.1H), 2.81 (t, 0.6H), 2.77 (t, 1.4H), 2.16 (s, 2.1H), 2.10 (s, 0.9H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 5H).
중간체 196: N-(4-(tert-부틸아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
무수 DMF (3 ml) 중 6-아미노-4-(tert-부틸아미노)니코티노니트릴 (중간체 197, 402 mg, 1.794 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (327 mg, 1.794 mmol) 및 DMF (3 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DMF (3 ml) 중 용액 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온 (중간체 81, 300 mg, 0.897 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 대략 7시간 동안 교반하고, MeOH를 첨가하여 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 여과하여 불용성 부산물을 제거하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (0-3%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.93분, ESI-MS 551.4 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.68 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.30 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.39 (br s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
중간체 197: 6-아미노-4-(tert-부틸아미노)니코티노니트릴.
실온에서 DMA (18 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 1.00 g, 7.29 mmol)의 용액에 tert-부틸아민 (2.4 ml, 22.03 mmol) 및 DIPEA (4.0 ml, 22.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 1일 동안 교반하였다. 온도를 70℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 온도를 추가로 120℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 바이알로 옮기고, 추가의 tert-부틸아민 (1 mL, 9.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 계속해서 120℃에서 추가로 4일 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0-3%)의 구배를 사용하면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 액체와 혼합된 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 DCM 및 수성 시트르산 (<10%) 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기 층을 10% 수성 시트르산으로 역추출하였다. 수성 층을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화시키고, DCM으로 다수회 (3x) 추출하였다. 생성된 유기 층을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.52분, ESI-MS 191.1 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 1.42 (s, 9H).
중간체 197A: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
무수 DMF (4 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 631 mg, 3.28 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (539 mg, 3.28 mmol) 및 DMF (4 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 대략 2시간 동안 교반한 후, DMF (4 ml) 중 N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드 (중간체 198, 460 mg, 1.313 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 계속 교반하고, 수성 NaHCO3에 부어 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고, 수상을 EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 MeCN 및 물의 구배로 용리시키면서 (RP 5, 25분 내 H2O/MeCN 70:30에서 40:60까지) 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 물로 희석하고, NaHCO3으로 염기성화시켰다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 발포성 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.73분, ESI-MS 569.0 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (대략 0.6:0.4 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.55 (s, 0.6H), 13.52 (s, 0.4H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 0.4H), 7.40 (s, 0.6H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.41 (s, 0.6H), 5.40 (s, 0.4H), 4.70 (s, 0.8H), 4.65 (s, 1.2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 13H), 2.86 (t, 0.8H), 2.81 (t, 1.2H), 2.36 (t, 1.2H), 2.30 (t, 0.8H), 2.17 - 2.08 (m, 7.8H), 1.96 (s, 1.2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H).
중간체 198: N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드.
DCM (10 ml) 중 N1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (중간체 199, 300 mg, 0.973 mmol) 및 NEt3 (0.270 mL, 1.937 mmol)의 용액에 실온에서 아세틸 클로라이드 (0.075 mL, 1.055 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이것을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.30분, ESI-MS 351.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (대략 0.5:0.5 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 6.94 (s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 6.52 - 6.48 (m, 0.5H), 6.48 - 6.43 (m, 0.5H), 4.98 (s, 0.5H), 4.96 (s, 0.5H), 4.53 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 3.19 (t, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.31 (t, 1H), 2.26 (t, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 7.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.79 - 1.71 (m, 2H).
중간체 199: N1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민.
실온에서 DCM (40 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 1.5 g, 6.35 mmol)의 용액에 2-디메틸아미노에틸아민 (1.387 ml, 12.70 mmol) 및 AcOH (0.472 mL, 8.25 mmol)에 이어서 Na(AcO)3BH (2.69 g, 12.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 20분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0-15%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.29분, ESI-MS 309.1 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.42 (s, 6H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.92 - 1.85 (m, 2H).
중간체 200: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
무수 DMF (6 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 720 mg, 3.75 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (660 mg, 3.62 mmol) 및 DMF (6 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 50분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DMF (6 ml) 중 N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)메탄술폰아미드 (중간체 201, 697 mg, 1.803 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, MeOH를 첨가하여 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 여과하여 불용성 부산물을 제거하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (0-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.81분, ESI-MS 605.3 [M+H]+.
중간체 201: N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)메탄술폰아미드.
0℃에서 DCM (20 ml) 중 N1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (중간체 199, 780 mg, 2.53 mmol) 및 NEt3 (0.705 mL, 5.06 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.215 ml, 2.78 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 MeCN 및 물의 구배로 용리시키면서 (RP 6, 25분 내 H2O/MeCN 95:05에서 40:60까지) 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 물로 희석하고, NaHCO3으로 염기성화시켰다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 왁스상 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.34분, ESI-MS 387.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (s, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.80 - 1.73 (m, 2H).
중간체 202: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
0℃에서 DCM (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 191, 212 mg, 0.466 mmol)의 용액에 NEt3 (0.103 ml, 0.746 mmol) 및 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드 (91 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75분 동안 교반하였다. 추가의 NEt3 (0.103 ml, 0.746 mmol)을 첨가하고, 반응물을 계속해서 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 총 NEt3 (0.206 ml, 1.486 mmol) 및 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드 (273 mg, 1.469 mmol) 및 DCM (2 ml)을 다음 22시간 동안 단계별 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피을 사용하여 DCM 중 MeOH (3-10%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.90분, ESI-MS 540.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) (대략 0.6:0.4 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.92 (s, 0.6H), 13.83 (s, 0.4H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.38 (s, 0.6H), 7.23 (s, 0.4H), 5.38 (s, 0.6H), 5.33 (s, 0.4H), 4.83 - 4.72 (m, 3H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.44 (s, 2.4H), 3.42 (s, 3.6H), 3.18 (s, 1.2H), 3.08 (s, 0.8H), 2.92 (s, 1.8H), 2.87 (s, 1.2H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.34 (s, 3.6H), 2.26 (s, 2.4H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 6H).
중간체 206: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((2-메톡시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
0℃에서 DCM (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 188, 230 mg, 0.490 mmol)의 용액에 NEt3 (0.100 ml, 0.721 mmol) 및 2-메톡시아세틸 클로라이드 (50 μl, 0.548 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 대략 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (2-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.91분, ESI-MS 542.4 [M+H]+.
중간체 207: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
무수 DMF (4 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 478 mg, 2.46 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (449 mg, 2.46 mmol) 및 DMF (4 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 60분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DMF (4 ml) 중 4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)티오모르폴린-3-온 (중간체 208, 415 mg, 1.230 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 대략 24시간 동안 교반하고, MeOH의 첨가에 의해 켄칭하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 여과하여 불용성 부산물을 제거하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (0-3%)의 구배로 용리시키면서 정제한 다음, DCM 중 MeOH (0-2%)의 구배로 추가 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.98분, ESI-MS 556.4 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.52 - 5.37 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 8H), 3.36 - 3.30 (m, 5H), 2.77 (t, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H).
중간체 208: 4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)티오모르폴린-3-온.
톨루엔 (5 ml) 중 에틸 2-((2-(((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)티오)아세테이트 (중간체 209, 929 mg, 1.696 mmol)의 용액을 환류 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (0-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.51분, ESI-MS 338.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H).
중간체 209: 에틸 2-((2-(((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)티오)아세테이트.
DMA (7.5 ml) 및 MeOH (7.5 ml) 중 에틸 2-((2-아미노에틸)티오)아세테이트 (중간체 210, 675 mg, 2.87 mmol)의 용액을 MeOH (7.5 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 710 mg, 3.01 mmol) 및 Et3N (0.417 mL, 3.01 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. NaBH4 (142 mg, 3.75 mmol)를 조금씩 첨가하고, 교반을 실온에서 40분 동안 계속하였다. 추가의 Et3N (500 μL, 3.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 DCM과 수성 시트르산 (5%) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 수성 시트르산 (5%) (3x)으로 세척하였다. 합한 수층의 pH 값을 수성 Na2CO3을 사용하여 9로 조정하고, 수상을 DCM (3x)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.61분; ESI-MS 384.1 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (s, 1H), 6.40 - 6.36 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 10H), 2.71 - 2.61 (m, 6H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.19 (t, 3H
중간체 210: 에틸 2-((2-아미노에틸)티오)아세테이트.
HCl (디옥산 중 4M, 6 mL, 24.00 mmol)을 디옥산 (4 ml) 중 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)아세테이트 (중간체 211, 765 mg, 2.805 mmol)의 용액에 실온에서 19시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 적색빛 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) ESI-MS 165.1 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 1.22 (t, 3H).
중간체 211: 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)아세테이트.
THF (10 ml) 중 에틸 2-메르캅토아세테이트 (0.593 mL, 5.25 mmol)의 용액을 실온에서 THF (20 ml) 중 NaH (광유 중 60% 분산액, 204 mg, 5.10 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이어서 THF (20 ml) 중 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (중간체 212, 1.71 g, 4.61 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 대략 20시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc (0-40%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) ESI-MS 264.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 (br s, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 - 1.21 (t, 3H).
중간체 212: 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 4-메틸벤젠술포네이트.
피리딘 (25 ml) 중 tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.960 mL, 6.08 mmol)의 용액에 -10℃에서 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2.341 g, 12.16 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -10℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉장고에서 4℃에서 4일 동안 보관하였다. 이것을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 시트르산 (10%)으로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) ESI-MS 316.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
중간체 213: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((1,1-디옥시도-3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DCM (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 207, 304 mg, 0.547 mmol)의 용액에 실온에서 m-클로로퍼벤조산 (194 mg, 0.866 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (0-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.89분, ESI-MS 588.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.73 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 (s, 6H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).
중간체 230C: 5-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄.
DCM (10 mL) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41) (0.19 g, 0.78 mmol)의 용액에 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 (0.248 g, 1.57 mmol), DIPEA (0.410 mL, 2.35 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.332 g, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10ml)에 천천히 첨가하였다. 수층을 DCM (x3)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 3) Rt = 0.55분; MS m/z [M+H]+ 334.
중간체 232B: (라세미) N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 232의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 54 및 77로부터. (UPLC-MS 3) Rt = 0.87분; MS m/z [M+H]+ 532.4.
중간체 232N: (R)-N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 232의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 54 및 68B로부터. (UPLC-MS 3) Rt = 1.33분; MS m/z [M+H]+ 546.
중간체 233I: N-(5-시아노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (6 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 54A, 145 mg, 0.349 mmol) 및 6-아미노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 102E, 103 mg, 0.419 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF 중 1M LHMDS (0.699 ml, 0.699 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 부었다. 수층을 DCM (x2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0 - 100% EtOAc로 용리시킨 다음, DCM 중 0 - 100% (DCM: MeOH +0.1% NH3 9:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 3) Rt = 1.07분; MS m/z [M+H]+ 566.
중간체 235G: (라세미) N-(5-시아노-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
아세토니트릴 (15 mL) 중 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온 (중간체 81, 317 mg, 0.948 mmol) 및 (라세미) 페닐 (5-시아노-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 96G, 545 mg, 1.42 mol)의 슬러리에 DMAP (127 mg, 1.04 mol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 90℃에서 예열된 플레이트에 두고, 1.5시간 동안 교반되도록 정치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수성 5 중량% 시트르산에 부었다. 수층을 DCM (x3)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0 -100% EtOAc에 이어서 DCM에서 0.1% NH3을 함유하는 DCM 중 20% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 3): Rt = 0.94분; MS m/z [M+H]+ 624.
중간체 236: N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(디메톡시메틸)-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드.
THF (1.7 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀 (중간체 237, 35 mg, 0.154 mmol), 페닐 (5-시아노피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 240, 122 mg, 0.509 mmol) 및 DMAP (28.3 mg, 0.231 mmol)의 혼합물을 환류 하에 23시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 40 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 99:1 DCM/MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.06; ESI-MS 368.1 [M+H]+.
중간체 237: 2-(디메톡시메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀.
마이크로웨이브 바이알에 MeOH (64 ml) 중 tert-부틸 2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복실레이트 (중간체 238, 415 mg, 1.277 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (110 mg, 0.573 mmol)의 혼합물을 채우고, 밀봉한 다음, 135℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하고 - 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 120 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.60; ESI-MS 223.1 [M+H]+.
중간체 238: tert-부틸 2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복실레이트.
오존을 -78℃에서 DCM (6.5 ml) 중 tert-부틸 2-비닐-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복실레이트 (중간체 239, 470 mg, 1.66 mmol)의 혼합물을 통해 버블링하였다. 15분 후, 중간체 오조니드를 디메틸 술피드 (0.86 ml, 11.62 mmol)로 처리한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.04; ESI-MS 277.1 [M+H]+.
중간체 239: tert-부틸 2-비닐-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복실레이트.
THF (50 ml) 및 H2O (10 ml) 중 tert-부틸 2-클로로-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복실레이트 (690 mg, 2.44 mmol), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트 (344 mg, 2.44 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (199 mg, 0.244 mmol) 및 Cs2CO3 (2.00 g, 6.1 mmol)의 탈기된 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 120 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 1:3 EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.18; ESI-MS 275.2 [M+H]+.
중간체 240: 페닐 (5-시아노피리딘-2-일)카르바메이트.
중간체 108의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 2-아미노-5-시아노피리딘로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.92; ESI-MS 240.1 [M+H]+.
중간체 253: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
중간체 38과 유사한 방식으로 합성하여 중간체 81로부터, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.73; ESI-MS 455.3 [M+H]+.
중간체 254: 1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민.
트리플루오로아세트산 (2.42 ml, 31.4 mmol)을 DCM (12 ml) 중 1-이소프로필-N-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민 (중간체 25, 596 mg, 2.01 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (강한 기체 발생) 및 H2O로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 24 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 9:1 CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.33; ESI-MS 177.1 [M+H]+.
중간체 255: 1-이소프로필-N-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민.
톨루엔 (90 ml) 중 6-브로모-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (중간체 256, 2.134 g, 8.80 mmol), 4-메톡시벤질아민 (1.389 ml, 10.38 mmol), NaOt-Bu (1.308 g, 13.20 mmol), Pd(OAc)2 (0.14 g, 0.616 mmol) 및 Xantphos (0.367 g, 0.616 mmol)의 혼합물을 배기시키고, 아르곤 (3x)으로 퍼징한 다음, 100℃로 가열하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 DCM 중에 용해시킨 다음, PL-BnSH 수지 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies))로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 120 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 95:5 DCM/MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.64; ESI-MS 297.1 [M+H]+.
중간체 256: 6-브로모-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
6-브로모-N4-이소프로필피리딘-3,4-디아민 (중간체 257, 1.2 g, 5.22 mmol), 트리에틸오르토포르메이트 (26.6 ml, 156 mmol) 및 TFA (0.24 ml, 3.12 mmol)의 혼합물을 125℃에서 3.5시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 헥산으로 연화처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.71; ESI-MS 240.0/242.0 [M+H]+.
중간체 257: 6-브로모-N4-이소프로필피리딘-3,4-디아민.
HOAc (59 ml) 중 2-브로모-N-이소프로필-5-니트로피리딘-4-아민 (중간체 258, 4.5 g, 16.61 mmol)의 용액을 HOAc (59 ml) 중 철 분말 (3.75 g, 66.4 mmol)의 혼합물에 70℃에서 적가하였다. 6시간 동안 격렬히 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 80 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 5%에서 100% EtOAc/헵탄까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.56; ESI-MS 230.0/232.0 [M+H]+.
중간체 258: 2-브로모-N-이소프로필-5-니트로피리딘-4-아민.
THF (14 ml) 중 이소프로필아민 (17 ml, 34.0 mmol)의 용액을 실온에서 THF (85 ml) 중 2,4-디브로모-5-니트로피리딘 (4.94 g, 17.0 mmol)의 혼합물에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 5.5시간 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.03; ESI-MS 260.0/262.0 [M+H]+.
중간체 260: (라세미) 7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
중간체 4와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 261로부터, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.52; ESI-MS 223.1 [M+H]+.
중간체 261: 2-(디메톡시메틸)-7-메틸-1,8-나프티리딘.
중간체 5와 유사한 방식으로 합성하여 2-아미노-6-메틸니코틴알데히드로부터, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.62; ESI-MS 219.2 [M+H]+.
중간체 262: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
중간체 38과 유사한 방식으로 합성하여 중간체 154로부터, 표제 화합물을 황색 페이스트로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.79; ESI-MS 508.3 [M+H]+.
중간체 264: (S)-6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (거울상이성질체 1) 및 (R)-6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (거울상이성질체 2).
(라세미) 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 265)을 초임계 유체 크로마토그래피 (30x250 mm 키랄셀 OD-H 칼럼, 60 ml/분, 100 bar, 38℃)에 의해 0%에서 25%까지의 이소프로필 알콜 (0.1% 진한 NH4OH 포함)/CO2의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
보다 빠르게 용리하는 이성질체 ((S)-거울상이성질체): 무색 오일, (UPLC-MS 6) tR 0.89; ESI-MS 301.1/303.1 [M+H]+.
보다 천천히 용리하는 이성질체 ((R)-거울상이성질체): 백색 고체, (UPLC-MS 6) tR 0.90; ESI-MS 301.1/303.0 [M+H]+.
중간체 265: (라세미) 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
중간체 12와 유사한 방식으로 합성하여 (라세미) 7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 260)로부터, 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.90; ESI-MS 301.1/303.1 [M+H]+.
중간체 266: (라세미) 페닐 (5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)카르바메이트.
중간체 108과 유사한 방식으로 합성하여 중간체 267로부터, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.80; ESI-MS 367.2 [M+H]+.
중간체 267: (라세미) 6-아미노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)니코티노니트릴.
중간체 20과 유사한 방식으로 합성하여 (라세미) 4-(히드록시메틸)피페리딘-2-온으로부터, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.42; ESI-MS 247.2 [M+H]+.
중간체 268: (S)-1-((2-(디메톡시메틸)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온.
중간체 81과 유사한 방식으로 합성하여 (S)-6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 264 (거울상이성질체 1))으로부터, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.39; ESI-MS 349.2 [M+H]+.
중간체 276: N-(4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
무수 DMF (1.5 ml) 중 6-아미노-4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)니코티노니트릴 (중간체 277, 61 mg, 0.305 mmol)의 용액을 0℃에서 DMF (1.5 ml) 중 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (50 mg, 0.305 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, DMF (1.5 ml) 중 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온 (중간체 81, 60 mg, 0.179 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 이솔루트 상에서 직접 증발시키고, 정상 크로마토그래피: 12 g 레디셉® 실리카 칼럼에 의해; EtOAc에 이어서 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.00; ESI-MS 561.3 [M+H]+.
중간체 277: 6-아미노-4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)니코티노니트릴.
DMA (3 ml) 중 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아민 (201 mg, 1.68 mmol), 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 230 mg, 1.68 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.47 ml, 8.39 mmol)의 혼합물을 격막 밀봉된 반응 용기에서 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 및 80℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 증발시키고, 24 g 레디셉® 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 2회 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 6.88 (s, br, 2H), 6.42 (d, br, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.11 (s, 6H).
중간체 283: 페닐 (5-시아노-4-(티오펜-2-일메톡시)피리딘-2-일)카르바메이트.
페닐 클로로포르메이트 (3.46 ml, 27.6 mmol)를 THF (100 ml) 중 6-아미노-4-(티오펜-2-일메톡시)니코티노니트릴 (중간체 284, 2.90 g, 12.54 mmol) 및 피리딘 (4.46 ml, 55.2 mmol)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피: 80 g 레디셉® 칼럼에 의해 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.14; ESI-MS 352.0 [M+H]+.
중간체 284: 6-아미노-4-(티오펜-2-일메톡시)니코티노니트릴.
중간체 97과 유사한 방식으로 합성하여 중간체 21 및 티오펜-2-일메탄올로부터, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.75; ESI-MS 232.1 [M+H]+.
중간체 285: 페닐 (5-시아노-4-(이소프로필티오)피리딘-2-일)카르바메이트.
중간체 96과 유사한 방식으로 합성하여 중간체 286으로부터, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.19; ESI-MS 314.1 [M+H]+.
중간체 286: 6-아미노-4-(이소프로필티오)니코티노니트릴.
소듐 프로판-2-티올레이트 (1.59 g, 15.68 mmol)를 THF (75 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 2.15 g, 15.68 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 소듐 프로판-2-티올레이트 (1.59 g, 15.68 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 4일 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피: 80 g 레디셉® 칼럼에 의해 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.78; ESI-MS 194.0 [M+H]+.
중간체 287: tert-부틸 (5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바메이트.
DMSO (80 ml) 중 tert-부틸 (4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 288, 9.8 g, 38.6 mmol), 2-메톡시에틸아민 (5.8 g, 77.3 mmol) 및 DIPEA (6 g, 46.4 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 24시간 동안 가열하고, 크로마토그래피에 의해 완전한 전환까지 모니터링하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시켰으며, 백색 고체가 서서히 침전되었다. 이어서, 물 (20 ml)을 1시간 이내에 천천히 첨가하였다. 현탁액을 추가로 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 9H), 3.51 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
중간체 288: tert-부틸 (4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)카르바메이트.
THF (150 ml) 중 2,4-디클로로-5-시아노피리딘 (10g, 57.8 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (8.2 g, 70.5 mmol), Pd(OAc)2 (0.26 g, 1.1 mmol), Xantphos (1.34 g, 2.3mmol) 및 K2CO3 (12 g, 87 mmol)의 혼합물을 질소로 3x 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 4-5시간 동안 가열하고, 크로마토그래피에 의해 완전한 전환까지 모니터링하였다. 반응의 완결 후에, 추가의 THF (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 추가로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 함께 공비혼합 증류시킨 후 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
중간체 289: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
시스-2,6-디메틸피페라진 (19 mg, 0.163 mmol)을 실온에서 중간체 169의 제조에서 부산물로서 단리된 6-(클로로메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (65 mg, 0.137 mmol), 및 DCM (0.5 ml) 중 Et3N (47 μl, 0.339 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고, DCM으로 2x 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 연황색 유리로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.46 - 3.26 (m, 5H), 3.26 - 3.17 (m, 16H), 2.74 (t, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.46 (t, 2H), 0.81 (d, 6H).
중간체 290: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-(1,3-디옥솔란-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복스아미드.
중간체 236과 유사한 방식으로 중간체 96 및 291로부터, 그러나 90℃에서 THF 대신에 DMF를 사용하여. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.13; ESI-MS 396.2 [M+H]+.
중간체 291: 6-(1,3-디옥솔란-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
EtOH (30 ml) 중 6-(1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 292, 0.283 g, 1.443 mmol), 및 라니 니켈 (0.140 g)의 혼합물을 오토클레이브 반응기 중에서 수소 분위기 (5 bar) 하에 95℃에서 교반하였다. 추가의 라니 니켈 (0.140 g)을 22시간 후에 첨가하였다. 27시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유리 섬유 필터 상에 붓고, 추가의 EtOH로 세척하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.38; ESI-MS 193.1 [M+H]+.
중간체 292: 6-(1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
EtOAc (15 ml) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르브알데히드 (840 mg, 5.60 mmol), 에틸렌 글리콜 (3.13 ml, 56.0 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50%, 3.34 ml, 5.60 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 120 g 레디셉® 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.66; ESI-MS 191.1 [M+H]+.
중간체 298: 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-2-메틸프로파노에이트.
에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (2.0 g, 13.47 mmol)를 실온에서 DMF (35 ml) 중 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (2.0 g, 12.48 mmol) 및 K2CO3 (4.31 g, 31.2 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc로 2x 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이솔루트 상에 예비흡수시키고, 정상 크로마토그래피: 120 g 레디셉® 칼럼에 의해 0.3% NH3을 함유하는 DCM에서 9:1 DCM까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.74 (t, 1H), 4.07 (q, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.19 (d, 9H).
중간체 302: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((3,3,4-트리메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 80과 유사한 방식으로 커플링시켜 중간체 75 및 303으로부터. 조 생성물을 이솔루트 상에 예비흡수시키고, 12 g 레디셉® 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 95:5 1% NH3 함유 MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 3H), 3.48 (s, 8H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.61 (s, 6H).
중간체 303: 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3,3,4-트리메틸피페라진-2-온.
MeOH (2 ml) 중 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3,3-디메틸피페라진-2-온 (중간체 304, 100 mg, 0.287 mmol), 포름알데히드 (물 중 36.5%, 22 μl, 0.290 mmol) 및 트리에틸아민 (100 μl, 0.721 mmol)의 혼합물을 실온에서 22일 동안 교반한 다음, 수성 포화 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하고, DCM으로 2x 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 이솔루트 상에 예비흡수시키고, 정상 크로마토그래피: 4 g 레디셉 칼럼에 의해 DCM에서 95:5 DCM : 1% NH3을 함유하는 MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 유리로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 8H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).
중간체 304: 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3,3-디메틸피페라진-2-온.
중간체 123과 유사한 방식으로 합성하여 중간체 41 및 305로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 6H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.17 - 3.28 (m, 9H), 4.47 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.86 (s, 1H).
중간체 305: 에틸 2-((2-아미노에틸)아미노)-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드.
1,4-디옥산 (1.6 ml, 52.7 mmol) 중 염화수소의 용액을 실온에서 1,4-디옥산 (9 ml) 중 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (중간체 298, 1.45 g, 5.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1일 동안 교반한 후 1,4-디옥산 중 추가의 염화수소를 첨가하였다 (5 ml). 추가로 1일 후, 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
중간체 307: 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
-10℃에서 THF (10 ml) 중 페닐 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 11, 640 mg, 1.57 mmol) 및 6-아미노니코티노니트릴 (206 mg, 1.73 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1M, 1.89 ml, 1.89 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 소량의 DCM 중에 용해시킨 다음, MeOH를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 1.18분; ESI-MS 432.0, 434.0 [M+H]+.
중간체 308: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-메톡시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
-15℃에서 THF (2 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 309, 76 mg, 0.319 mmol) 및 디페닐카르보네이트 (137 mg, 0.638 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1M, 0.35 ml, 0.35 mmol)로 적가 처리하고, 25분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.93분; ESI-MS 360.1 [M+H]+.
중간체 309: 7-(디메톡시메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
아르곤 하에 MeOH (0.85 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 2, 253 mg, 0.881 mmol)의 용액을 NaOMe (MeOH 중 5.4 M, 0.816 ml, 4.41 mmol)로 처리하고, 아르곤으로 플러싱하고, CuBr (253 mg, 1.76 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 다시 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.73분; ESI-MS 239.1 [M+H]+.
중간체 310: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF 중 LHMDS의 용액 (0.9 M, 2.32 ml, 2.09 mmol)을 아이스 / 아세톤 조를 사용하여 -78℃에서 냉각시킨 THF (10 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 311, 700 mg, 0.95 mmol) 및 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 183 mg, 0.95 mmol)에 첨가하였다. - 78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 24 g 레디셉® 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 헥산에서 헥산 중 50% EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.07분; ESI-MS 511.4 [M+H]+.
중간체 311: 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
THF 중 LHMDS의 용액 (0.9 M, 4.82 ml, 4.33 mmol)을 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 312, 871 mg, 2.89 mmol)에 첨가하고, THF (20 ml) 중 디페닐 카르보네이트 (750 mg, 3.47 mmol)를 드라이 아이스 / 아세톤 조를 사용하여 -78℃에서 냉각시켰다. - 78℃에서 30분 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 40 g 레디셉® 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 헥산에서 헥산 중 50% EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.98분; ESI-MS 413.3 [M+H]+.
중간체 312: 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
THF (60 ml) 및 MeOH (20 ml) 중 6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 313, 0.94 g, 3.24 mmol)의 용액 중 탄소 상 10% Pd (0.34 g)의 현탁액을 수소의 분위기 하에 실온에서 56시간 동안 교반하였으며, 이때 1 당량의 수소가 소모되었다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.54분; ESI-MS 293.3 [M+H]+.
중간체 313: 6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
수성 Na2CO3 용액 (2 M, 5.2 ml) 및 1,2-디메톡시에탄 (40 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 1.0 g, 3.48 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.49 g, 6.96 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.24 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 아르곤의 분위기 하에 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 40 g 레디셉® 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (s, 1H), 6.52 (s, br, 1H), 5.54 (s, br, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.65 (t, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.55분; ESI-MS 291.2 [M+H]+.
중간체 314: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DME (300 μl) 중 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 315, 41 mg, 0.081 mmol), 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜에스테르 (19 mg, 0.083 mmol), PdCl2(dppf) (6 mg, 8.20 μmol) 및 포화 수성 Na2CO3 (100 μl)의 현탁액을 바이알에서 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 추가의 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜에스테르 (5 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 5분 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 필름으로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.94분; ESI-MS 521.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 9H), 2.85 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 2H).
중간체 315: 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
LHMDS (THF 중 1M, 0.36 mL, 0.360 mmol)를 THF (3 ml) 중 페닐 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 11, 148 mg, 0.345 mmol) 및 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 70 mg, 0.346 mmol)의 용액에 -70℃에서 첨가하고, 35분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -25℃로 가온되도록 하고, 5분 동안 교반하고, -70℃로 냉각시키면서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 가온되도록 하고, 10분 동안 교반하고, -70℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 에틸 아세테이트 (90 - 100%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.16분, ESI-MS 505.1 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 8H), 3.40 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).
중간체 316: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DME (2.1 ml) 중 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 315, 290 mg, 0.574 mmol), 1-메틸피라졸보론산 피나콜 에스테르 (190 mg, 0.886 mmol), PdCl2(dppf) (43 mg, 59 μmol) 및 포화 수성 Na2CO3 (0.7 ml)의 현탁액을 바이알에서 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-10%)의 구배로 용리시키면서 정제한 다음, DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 추가로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.95분; ESI-MS 507.2 [M+H]+.
중간체 317: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(2-메틸티아졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DME (2.5 ml) 중 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 315, 300 mg, 0.594 mmol), 2-메틸티아졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (250 mg, 1.066 mmol), PdCl2(dppf) (43.4 mg, 59 μmol) 및 포화 수성 Na2CO3 (0.7 ml)의 현탁액을 바이알에서 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 추가의 메틸티아졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (20 mg, x mmol), 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM 및 포화 수성 Na2CO3으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-10%)의 구배로 용리시키면서 정제한 다음, 헥산 중 EtOAc (70-100%)의 구배로 용리시키면서 추가로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.09분; ESI-MS 524.1 [M+H]+.
중간체 318: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DME (420 μl) 중 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 315, 50 mg, 0.099 mmol), 티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르 (25 mg, 0.119 mmol), PdCl2(dppf) (8 mg, 10.9 μmol) 및 포화 수성 Na2CO3 (140 μl)의 현탁액을 바이알에서 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (2-4%)의 구배로 용리시키면서 정제한 다음, 헥산 중 EtOAc (70-100%)의 구배로 용리시키면서 추가로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.23분; ESI-MS 509.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.48 (s, 11H), 2.91 (t, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H).
중간체 319: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
LHMDS의 용액 (THF 중 1M, 260 μL, 0.260 mmol)을 THF (1 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 320, 49.7 mg, 0.126 mmol) 및 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 25 mg, 0.130 mmol)의 현탁액에 -70℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -65℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (2-3%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.79분; ESI-MS 493.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.43 (s, 6H), 3.41 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H).
중간체 320: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.
THF 중 LHMDS의 용액 (1M, 500 μL, 0.500 mmol)을 THF (2.2 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 321, 130 mg, 0.474 mmol) 및 디페닐카르보네이트 (105 mg, 0.490 mmol)의 용액에 -25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 85분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 45분 동안 교반하고, 냉장고에 두고, 4℃에서 주말에 걸쳐 보관하였다. 이어서, 반응 혼합물을 - 65℃로 냉각시키고, 추가의 LHMDS (500 μl, 0.500 mmol)를 첨가하고, 이것을 -45℃ 내지 -35℃로 가온되도록 하고, 80분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.78분; ESI-MS 395.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 5H), 5.11 (s, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.90 (t, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H).
중간체 321: 7-(디메톡시메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
DMF (1.4 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 200 mg, 0.696 mmol), 이미다졸 (66 mg, 0.969 mmol), Cs2CO3 (454 mg, 1.393 mmol) 및 CuI (27 mg, 0.142 mmol)의 현탁액을 120℃로 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (7x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.45분, ESI-MS 275.1 [M+H]+.
중간체 323: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DME (480 μl) 중 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 315, 49.9 mg, 0.099 mmol), 3-피리딘보론산 (14 mg, 0.108 mmol), PdCl2(dppf) (7 mg, 9.57 μmol) 및 포화 수성 Na2CO3 (160 μl)의 현탁액을 바이알에서 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 필름으로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.97분; ESI-MS 504.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.62 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 9H), 2.90 (t, 2H), 2.04 (q, 2H).
중간체 324: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DME (480 μl) 중 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 315, 50.9 mg, 0.101 mmol), 1-메틸피라졸-5-보론산 피나콜에스테르 (23.9 mg, 0.111 mmol), PdCl2(dppf) (8 mg, 10.93 μmol) 및 포화 수성 Na2CO3 (160 μl)의 현탁액을 바이알에서 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 추가의 1-메틸피라졸-5-보론산 피나콜에스테르 (10 mg, 0.047 mmol) 및 PdCl2(dppf) (8 mg, 10.93 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 중에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 필름으로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.98분; ESI-MS 507.2 [M+H]+.
중간체 328: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 319 및 320과 유사한 방식으로 커플링시켜 중간체 75 및 329로부터. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.92분; ESI-MS 508.1 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 11H), 2.84 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 2H).
중간체 329: 7-(디메톡시메틸)-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
DMF (2 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12) (300 mg, 1.045 mmol), 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (104 mg, 1.254 mmol), Cs2CO3 (720 mg, 2.210 mmol) 및 CuI (40 mg, 0.210 mmol)의 현탁액을 120℃로 대략 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-10%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.57분; ESI-MS 290.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.75 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H).
중간체 330: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
무수 DMF (0.5 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 81 mg, 0.422 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (77 mg, 0.422 mmol) 및 DMF (0.5 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, DMF (0.5 ml) 중 (라세미) 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-2-온 (중간체 331, 68 mg, 0.212 mmol)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 계속해서 21시간 동안 교반하고, MeOH를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 잔류물로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.96분, ESI-MS 524.4 [M+H]+.
중간체 331: (라세미) 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-2-온.
디옥산 (1 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 150 mg, 0.522 mmol), (라세미) 3-메틸피롤리딘-2-온 (75 mg, 0.719 mmol), K3PO4 (235 mg, 1.107 mmol) 및 CuI (10 mg, 0.053 mmol)의 현탁액을 120℃로 135분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노시클로헥산 (7 μL, 0.058 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃로 가열하고, 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-10%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.55분; ESI-MS 306.1 [M+H]+.
중간체 332: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(3-옥소모르폴리노)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
무수 DMF (6 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 683 mg, 3.56 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (648 mg, 3.56 mmol) 및 DMF (6 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DMF (6 ml) 중 4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)모르폴린-3-온 (중간체 333, 683 mg, 1.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 계속해서 17시간 동안 교반하고, MeOH를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하여 고체 불순물을 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 염수 및 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고, 수상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0.3%의 수성 NH3 함유, 1-6%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 고체를 DCM 및 n-헥산으로부터 침전시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.83분, ESI-MS 526.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.10 - 3.84 (m, 4H), 3.71 - 3.24 (m, 15H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H).
중간체 333: 4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)모르폴린-3-온.
디옥산 (7 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 1 g, 3.48 mmol), 모르폴린-3-온 (0.423 g, 4.18 mmol), K3PO4 (1.552 g, 7.31 mmol), CuI (0.066 g, 0.348 mmol) 및 (1S,2S)-시클로헥산-1,2-디아민 (0.063 mL, 0.522 mmol)의 현탁액을 120℃로 4일 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-3%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.43분; ESI-MS 308.2 [M+H]+.
중간체 334: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
무수 DMF (5 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 629 mg, 3.271 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (596 mg, 2.86 mmol) 및 DMF (5 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DMF (5 ml) 중 3-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)옥사졸리딘-2-온 (중간체 335, 685 mg, 1.635 mmol)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 계속해서 18시간 동안 교반하고, MeOH를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하여 고체 불순물을 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 염수 및 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고, 수상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0.3%의 수성 NH3 함유, 0-4%)의 구배로 용리시키면서 정제한 다음, 실리카 겔 상에서 MeOH (0.3%의 수성 NH3 함유)/DCM의 혼합물 (98/2)로 용리시키면서 추가로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 고체를 EtOAc 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.86분, ESI-MS 512.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.53 (t, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 11H), 2.85 (t, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H).
중간체 335: 3-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)옥사졸리딘-2-온.
디옥산 (7 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 2) (1 g, 3.48 mmol), 옥사졸리딘-2-온 (0.364 g, 4.18 mmol), K3PO4 (1.552 g, 7.31 mmol), CuI (0.066 g, 0.348 mmol) 및 (1S,2S)-시클로헥산-1,2-디아민 (0.063 mL, 0.522 mmol)의 현탁액을 120℃로 4일 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0.3%의 수성 NH3 함유, 0-10%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.44분; ESI-MS 294.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.39 (dd, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 8H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H).
중간체 336: (라세미) N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DMF (2.7 ml) 중 (라세미) 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 337, 230 mg, 0.45 mmol), 페닐 (5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 96, 405 mg, 1.36 mmol) 및 DMAP (170 mg, 1.36 mmol)의 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 12 g 레디셉 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 1%에서 100%까지의 EtOAc/헵탄의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 물질을 12 g 레디셉 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 1%에서 50%까지의 MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.28; ESI-MS 482.3 [M+H]+.
중간체 337: (라세미) 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
표제 화합물을 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여 중간체 312와 유사한 방식으로 합성하였다. 표제 화합물을 점성의 혼탁한 담황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.50분; ESI-MS 279.2 [M+H]+.
중간체 338: tert-부틸 4-(8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트.
표제 화합물을 (라세미) 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘을 tert-부틸 4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 339)로 대체하여 중간체 336과 유사한 방식으로 합성하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.51분, ESI-MS 595.3 [M+H]+.
중간체 339: tert-부틸 4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트.
표제 화합물을 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트로 대체하여 중간체 312와 유사한 방식으로 합성하였다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.80분; ESI-MS 392.3 [M+H]+.
중간체 340: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 332의 제조와 유사한 방식으로 커플링시켜 중간체 75 및 341로부터. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.71; ESI-MS 566.6 [M+H]+.
중간체 341: 7-(디메톡시메틸)-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
1,2-디클로로에탄 (50 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 히드로클로라이드 (중간체 342, 0.94 g, 2.294 mmol), 3-옥세타논 (0.777 g, 10.78 mmol) 및 Et3N (0.96 ml, 6.88 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.54 g, 6.88 mmol)로 처리한 다음, 천천히 실온으로 가온하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피 (레프로실 C18/250x30 mm/5 um, H2O/아세토니트릴 70:30에서 5:95 중 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 NaHCO3으로 처리한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 추가의 MeOH로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.34분; ESI-MS 348.2 [M+H]+.
중간체 342: 7-(디메톡시메틸)-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 히드로클로라이드.
MeOH (7 ml) 중 tert-부틸 4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 339, 1.0 g, 2.20 mmol) 및 3M HCl의 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 13시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH로 희석하고, 다시 중발시켰다 (4x). 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.31분; ESI-MS 292.2 [M+H]+.
중간체 343: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
중간체 332의 제조와 유사한 방식으로 커플링시켜 중간체 75 및 344로부터. 표제 화합물을 연베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.95; ESI-MS 574.4 [M+H]+.
중간체 344: 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.
DMF (20 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 히드로클로라이드 (중간체 342, 0.78 g, 2.14 mmol), 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (0.63 g, 3.22 mmol) 및 K2CO3 (0.89 g, 6.43 mmol)의 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피 (레프로실 C18/250x30 mm/5 um, 35 ml/분, 25분 내 H2O/아세토니트릴 95:5에서 40:60 중 0.1% TFA, 이어서 1분 내 5:95)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 NaHCO3으로 처리한 다음, 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 수성 잔류물을 H2O로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.41; ESI-MS 356.2 [M+H]+.
실시예
실시예 1: 7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실온에서 THF (0.4 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 1, 64.5 mg, 0.163 mmol)의 용액을 물 (0.6 ml) 및 진한 HCl (0.20 ml)로 처리하였다. 첨가한 후, 추가의 THF (0.2 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, NMP (0.1 ml)를 첨가하고, 이어서 TFA (0.10 ml, 1.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (기체 발생)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 1.19분; ESI-MS 351.0 [M+H]+
실시예 2: N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (2 ml) 중 포스겐 (톨루엔 중 20% 용액, 0.186 ml, 0.353 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.141 ml, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액에 THF (2 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 4, 70 mg, 0.336 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF (1 ml) 중 4,5-디클로로피리딘-2-아민 (65.7 mg, 0.403 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고, 헵탄/EtOAc 1:1 (35 ml)로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (1 ml) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4 M, 1 ml, 4.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴/NMP/TFA 중에 용해시키고, 시린지 필터 (0.2 μm)를 통해 여과하고, 정제용 역상 LC-MS (RP 1)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) MeOH 중 제조된 샘플; tR 1.15, 1.28분; ESI-MS 383.1 [M+MeOH+H]+, 351.0 [M+H]+.
실시예 3: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (3 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2, 150 mg, 0.424 mmol)의 용액을 물 (2.25 ml) 및 진한 HCl (0.75 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (기체 발생)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H), 9.96 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.30 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 0.98분; ESI-MS 308.1 [M+H]+.
실시예 4: N-(5-클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 4 및 5-클로로피리딘-2-아민로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.92 (dd, 2H), 7.66 (d, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.90 - 1.99 (m, 2H).
실시예 5: 7-포르밀-N-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 4 및 피리딘-2-아민로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) MeOH 중 제조된 샘플; tR 0.68, 0.83분; ESI-MS 315.1 [M+MeOH+H]+, 283.1 [M+H]+.
실시예 6: N-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 4 및 4,5-디메틸피리딘-2-아민로부터. 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 재정제.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 0.79; ESI-MS 311.6 [M+H]+.
실시예 7: 7-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 4 및 5-메틸피리딘-2-아민로부터. 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 재정제.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 0.86; ESI-MS 297.5 [M+H]+.
실시예 8: N-(5-시아노피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 6으로부터.
역상 크로마토그래피 (4.3 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 95:5에서 5:95 중 0.1% TFA)에 의해 재정제.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.00 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 0.76; ESI-MS 309.1 [M+H]+.
실시예 9: 6-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드.
6-브로모-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드 (중간체 1A, 110 mg, 0.284 mmol)를 THF (3 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 아르곤으로 플러싱하고, -78℃로 냉각시켰다. 후속적으로, n-BuLi (헥산 중 1.4 M, 0.506 ml, 0.709 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (200 μl, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 80:20에서 0:100까지)에 이어서 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, 힐릭 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H) 9.89 (s, 1H) 8.18 (d, 1H) 7.97 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.64 (dd, 1H) 7.60 (d, 1H) 4.40 - 4.44 (m, 2H) 4.12 - 4.16 (m, 2H) 2.26 (s, 3H).
(UPLC-MS 2) tR 3.01; ESI-MS 299.1 [M+H]+.
실시예 10: 6-클로로-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 7로부터.
SFC (SFC 1, SiOH 칼럼)에 의해 재정제
(UPLC-MS 1) MeOH 중 제조된 샘플, tR 0.81, 1.00, 1.03; ESI-MS 360.0 [M+H2O+H]+, 374.0 [M+MeOH+H]+, 342.0 [M+H]+.
실시예 11: 7-포르밀-N-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 6A로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 0.94; ESI-MS 313.8 [M+H]+.
실시예 12: N-(5-시아노피라진-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
N-(5-시아노피라진-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2A, 32 mg, 0.090 mmol)를 HCl (디옥산 중 4M, 2 ml, 65.8 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/MeOH 9:1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 9.46 (d, 1H) 8.99 (d, 1H) 7.98 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 3.99 - 4.05 (m, 2H) 2.96 (t, 2H) 1.92 - 2.01 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 0.97; ESI-MS 309.0 [M+H]+.
실시예 13: N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2B, 36 mg, 0.094 mmol)를 HCl (디옥산 중 4 M, 2 ml, 65.8 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 7.91 - 7.98 (m, 2H) 7.68 (d, 1H) 3.97 - 4.03 (m, 5H) 2.95 (t, 2H) 1.91 - 2.00 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 1.01; ESI-MS 338.4 [M+H]+.
실시예 14: 6-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드.
실시예 9의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2C로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H) 9.91 (s, 1H) 8.74 - 8.77 (m, 1H) 8.20 - 8.30 (m, 2H) 7.76 (d, 1H) 7.63 (d, 1H) 4.42 - 4.47 (m, 1H) 4.13 - 4.19 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 1.11; ESI-MS 352.7 [M+H]+.
실시예 15: 6-플루오로-7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 10으로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H) 10.09 (s, 1H) 8.72 - 8.75 (m, 1H) 8.16 - 8.29 (m, 2H) 7.96 (d, 1H) 3.96 - 4.01 (m, 2H) 2.97 (t, 2H) 1.90 - 1.99 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 1.14; ESI-MS 369.5 [M+H]+.
실시예 16: N-(5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
N-(5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2E, 25 mg, 0.045 mmol)를 HCl (디옥산 중 4 M, 2 ml, 8.00 mmol) 및 몇방울의 물로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/헵탄 10:1의 뜨거운 혼합물로 연화처리한 다음, 현탁액을 원심분리하고, 액상을 제거하고, 일부 헵탄을 첨가하고, 이것을 다시 원심분리하였다. 액상을 제거하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H) 9.90 (s, 1H) 9.85 (s, 1H) 9.25 (d, 1H) 8.50 (s, 1H) 7.92 (d, 1H) 7.85 (dd, 1H) 7.76 - 7.83 (m, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.34 - 7.42 (m, 1H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 3.51 (s, 1H) 2.94 (t, 2H) 1.89 - 1.98 (m, 2H) 1.18 (d, 6H)
(UPLC-MS 1) tR 1.16; ESI-MS 515.0 [M+H]+.
실시예 17: N-(4,5-디시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
N-(4,5-디시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2F, 15 mg, 0.040 mmol)를 THF (0.6 ml) 및 물 (0.6 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 진한 HCl (0.10 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.20 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 1.04; ESI-MS 333.1 [M+H]+.
실시예 18: 7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (0.8 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 14, 18 mg, 0.042 mmol)의 용액을 물 (0.6 ml) 및 진한 HCl (0.2 ml)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (기체 발생)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/헵탄 10:1로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 13.87 및 13.38 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 ~1:2.1 비의 표제 화합물 (부차) 및 상응하는 5-원 고리 락톨 (주요)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. δ 주요: 13.38 (s, 1H), 8.69 - 8.66 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H); 부차: 13.87 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.50 (t, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 0.97, 1.05; ESI-MS 381.1, 381.1 [M+H]+.
실시예 19: N-(5-시아노-4-에톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 18의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2G로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.81 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 7.89 - 7.98 (m, 2H) 7.67 (d, 1H) 4.29 (q, 2H) 3.95 - 4.03 (m, 2H) 2.95 (t, 2H) 1.91 - 2.00 (m, 2H) 1.42 (t, 3H).
(UPLC-MS 1) tR 1.08; ESI-MS 352.0 [M+H]+.
실시예 20: 7-포르밀-6-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 17로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.90 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 8.70 - 8.75 (m, 1H) 8.27 (d, 1 H) 8.19 (dd, 1H) 7.75 (s, 1H) 3.94 - 4.02 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 2.54 (s, 3H) 1.90 - 1.99 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.30; ESI-MS 365.1 [M+H]+.
실시예 21: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 18로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.97 (s, 1H) 10.11 (s, 1H) 8.77 - 8.82 (m, 1H) 8.20 - 8.28 (m, 2H) 7.76 (s, 1 H) 3.95 - 4.01 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 2.54 (s, 3 H) 1.90 - 1.98 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.10; ESI-MS 322.1 [M+H]+.
실시예 22: (라세미) 7-포르밀-N-(5-(1-히드록시펜틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 19로부터.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.46 (s, 1H), 10.15 (d, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 2H), 1.43 - 1.27 (m, 4H), 0.88 (t, 3H).
(UPLC-MS 3) tR 1.03; ESI-MS 369.2 [M+H]+.
실시예 23: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2I로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.02; ESI-MS 382.1 [M+H]+.
실시예 24: N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2J로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.06 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 7.96 (d, 1H) 7.70 (d, 1H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 2.96 (t, 2H) 1.92 - 2.00 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.14; ESI-MS 342.1 [M+H]+.
실시예 25: N-(5-시아노-4-모르폴리노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 23으로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.65 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 3.96 - 4.01 (m, 2 H) 3.74 - 3.80 (m, 4 H) 3.40 - 3.46 (m, 4 H) 2.95 (t, 2 H) 1.89 - 1.99 (m, 2 H)
(UPLC-MS 3) tR 1.02; ESI-MS 393.1 [M+H]+.
실시예 26: N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 24로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.57 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 4H), 1.19 (s, 3H).
(UPLC-MS 3) tR 0.98; ESI-MS 421.2 [M+H]+.
실시예 27: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 18의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 25로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 13.93 및 13.48 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 ~1:3.1 비의 표제 화합물 (부차) 및 상응하는 5-원 고리 락톨 (주요)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. 주요: δ 13.48 (s, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H); 부차: 13.93 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 0.81, 0.86; ESI-MS 338.1, 338.1 [M+H]+.
실시예 28: N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2J, 40 mg, 0.103 mmol) 및 2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 (31.8 mg, 0.206 mmol)을 DMF (1 ml) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. KF (12.0 mg, 0.206 mmol) 및 K2CO3 (42.8 mg, 0.309 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl (200 μl)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, 디에틸아미노프로필 고정상, DEAP 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.65 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.61 - 7.71 (m, 2H) 4.07 - 4.14 (m, 2H) 3.42 - 3.58 (m, 4H) 2.97 (t, 2H) 2.60 (t, 2H) 2.35 (s, 3H) 2.03 - 2.11 (m, 2H) 1.67 - 1.84 (m, 8H).
(UPLC-MS 3) tR 0.76; ESI-MS 460.2 [M+H]+.
실시예 29: N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 26으로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.96 (s, 1H) 10.23 (s, 1H) 8.78 - 8.83 (m, 1H) 8.19 - 8.29 (m, 2H) 7.46 (s, 1H) 3.91 - 4.01 (m, 2H) 2.85 - 2.99 (m, 3H) 1.87 - 1.97 (m, 2H) 1.04 - 1.10 (m, 2H) 0.80 - 0.87 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.17; ESI-MS 348.1 [M+H]+.
실시예 30: N-(5-시아노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 27로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H) 9.96 (s, 1H) 8.75-8.80 (m, 1H) 8.18 (s, 1H) 7.95 (d, 1H) 7.69 (d, 1H) 6.35 - 6.42 (m, 1H) 4.28 (q, 2H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 3.86 (t, 2H) 2.95 (t, 2H) 1.90 - 1.98 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.08; ESI-MS 390.1 [M+H]+.
실시예 31: N-(5-시아노-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 28로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 7.95 (d, 1H) 7.68 (d, 1H) 3.97 - 4.04 (m, 4H) 3.44 - 3.54 (m, 2H) 3.04 - 3.14 (m, 1H) 2.95 (t, 2H) 1.92 - 1.98 (m, 2H) 1.65 - 1.84 (m, 4H).
(UPLC-MS 3) tR 1.07; ESI-MS 392.2 [M+H]+.
실시예 32: (라세미) N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 29로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 0.98; ESI-MS 404.1 [M+H]+.
실시예 33: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 32로부터.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.87 (br. s., 1 H), 10.14 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H), 4.82 - 4.92 (m, 1 H), 4.08 - 4.16 (m, 2 H), 2.98 (t, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 1.47 (d, 6 H).
(UPLC-MS 3) tR 1.16; ESI-MS 366.2 [M+H]+.
실시예 34: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2K로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.21 - 4.30 (m, 2H), 4.14 - 4.20 (m, 1H), 3.96 - 4.02 (m, 2H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 1.72 - 2.08 (m, 6H).
(UPLC-MS 3) tR 1.09; ESI-MS 408.1 [M+H]+.
실시예 35: (라세미) N-(5-시아노-4-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2L로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2 H), 2.97 (s, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 0.99; ESI-MS 394.1 [M+H]+.
실시예 36: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2M으로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 2H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 1.90 - 2.01 (m, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.71 (m, 1H), 1.34 - 1.59 (m, 4H).
(UPLC-MS 3) tR 1.18; ESI-MS 422.1 [M+H]+.
실시예 37: N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (0.5 ml) 및 H2O (0.1 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 35, 11 mg, 0.027 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.017 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 진한 HCl (0.033 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (3x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.12; ESI-MS 358.1 [M+H]+.
실시예 38: N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2N으로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.82 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.97 - 4.03 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.90 - 2.00 (m, 2H)
(UPLC-MS 3) tR 0.67; ESI-MS 395.2 [M+H]+.
실시예 39: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (1 ml) 및 H2O (1 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 37, 98 mg, 0.171 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (2x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc/헵탄 중에서 연화처리한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 13.90 및 13.42 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 ~1:2.8 비의 표제 화합물 (부차) 및 상응하는 5-원 고리 락톨 (주요)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. δ 주요: 13.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.14 - 6.23 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.86 - 4.94 (m, 1H) 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H). 부차: 13.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.51 (t, 1 H), 4.86 - 4.94 (m, 2H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 0.87, 0.91; ESI-MS 412.2, 412.2 [M+H]+.
실시예 40: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2O로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 5.24 - 5.31 (m, 1H), 3.97 - 4.03 (m, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 3H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.02; ESI-MS 394.1 [M+H]+.
실시예 41: N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37A로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.83, 0.87; ESI-MS 451.2, 451.2 [M+H]+.
실시예 42: 7-아세틸-N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 43으로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 0.61; ESI-MS 365.1 [M+H]+.
실시예 43: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37B로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.92, 0.97; ESI-MS 438.2, 438.2 [M+H]+.
실시예 44: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37C로부터.
(UPLC-MS 3) tR 1.02, 1.07; ESI-MS 452.2, 452.2 [M+H]+.
실시예 45: N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DCM (0.5 ml) 중 N-(5-시아노-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 44, 22 mg, 0.046 mmol)의 현탁액에 포름알데히드 (H2O 중 37%, 0.035 ml, 0.463 mmol) 및 AcOH (2.65 μl, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (14.7 mg, 0.069 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (2x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/MeOH 9/1 + 1% Et3N) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.65; ESI-MS 490.2 [M+H]+.
실시예 46: (라세미) N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37E로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.58; ESI-MS 437.2 [M+H]+.
실시예 47: N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37F로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.60; ESI-MS 451.2 [M+H]+.
실시예 48: (라세미) N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37G로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.93, 0.94, 0.98; ESI-MS 426.2, 426.2, 426.2 [M+H]+.
실시예 49: (R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37H로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.85, 0.90; ESI-MS 424.2, 424.2 [M+H]+.
실시예 50: (S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37I로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.85, 0.89; ESI-MS 424.2, 424.2 [M+H]+.
실시예 51: (R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37J로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 0.65; ESI-MS 451.3 [M+H]+.
실시예 52: 2-(8-((5-시아노피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세트산.
THF (1 ml) 및 H2O (1 ml) 중 tert-부틸 2-(8-((5-시아노피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세테이트 (중간체 48, 33 mg, 0.071 mmol)의 혼합물에 진한 HCl (0.5 ml)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 진한 HCl (0.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 진한 HCl (0.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (5x)으로 추출하였다. 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 산성화시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 모든 수성 및 유기 상을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (13 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 90:10에서 0:100 중 0.1% TFA)로 처리하였다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.92 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 0.86; ESI-MS 366.2 [M+H]+.
실시예 53: N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 40 mg, 0.085 mmol) 및 6-아미노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)니코티노니트릴 (중간체 45B, 22.3 mg, 0.102 mmol)을 THF (1 ml) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 생성된 용액을 - 78℃로 냉각시키고, LHMDS (THF 중 1 M, 0.186 ml, 0.186 mmol)로 천천히 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수성에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, NH2 칼럼)에 의해 정제하였다. 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 함유 분획을 농축시킨 다음, THF (1 ml) 및 물 (1 ml) 중에 용해시키고, 진한 HCl (0.14 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 소량의 DCM으로 처리한 다음, 생성물을 헵탄의 첨가에 의해 침전시켰다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.89, 0.93; ESI-MS 438.2, 438.2 [M+H]+.
실시예 54: (R)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 47B 및 38로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.58; ESI-MS 437.2 [M+H]+.
실시예 55: (라세미) N-(5-시아노-4-(((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 23 및 37, 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 38, 및 (테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.89; ESI-MS 451.3 [M+H]+.
실시예 56: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 49A 및 38로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.80, 0.84; ESI-MS 423.2, 423.2 [M+H]+.
실시예 57: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 49B 및 38로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.90, 0.94; ESI-MS 425.2, 425.2 [M+H]+.
실시예 58: (S)-N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 90 및 38로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.90, 0.95; ESI-MS 436.2, 436.2 [M+H]+.
실시예 59: (R)-N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 92 및 38로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.90, 0.95; ESI-MS 436.2, 436.2 [M+H]+.
실시예 60: (라세미) N-(4-(4-클로로-2-히드록시부톡시)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 105 mg, 0.222 mmol) 및 6-아미노-4-(옥세탄-2-일메톡시)니코티노니트릴 (중간체 34A, 54.7 mg, 0.267 mmol)을 THF (2 ml) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시키고, LHMDS (THF 중 1 M, 0.489 ml, 0.498 mmol)로 천천히 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, NH2 칼럼)에 의해 정제하였다. 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 함유 분획을 농축시킨 다음, THF (2 ml) 및 물 (2 ml) 중에 용해시키고, 진한 HCl (0.39 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 3x 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 소량의 DCM으로 처리한 다음, 생성물을 헵탄의 첨가에 의해 침전시켰다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.89, 0.93; ESI-MS 460.2, 460.2 [M+H]+.
실시예 61: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 50으로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.98, 1.17; ESI-MS 468.2 [M+H2O+H]+, 450.2 [M+H]+.
실시예 62: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
-78℃에서 THF (1 ml) 중 페닐 6-시클로프로필-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 51A, 52 mg, 0.141 mmol) 및 6-아미노-4-(2-메톡시에톡시)니코티노니트릴 (중간체 20, 30.0 mg, 0.155 mmol)의 용액에 LHMDS (THF 중 1 M, 0.311 ml, 0.311 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (13 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 90:10에서 0:100 중 0.1% TFA)로 처리하여 표제 화합물 및 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드의 혼합물을 회백색 분말로서 수득하였다. 이 물질을 THF (2 ml) 및 H2O (2 ml) 중에 용해시키고, 진한 HCl (1.0 ml)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (2x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 담갈색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.31 - 4.37 (m, 2H), 3.93 - 3.99 (m, 2H), 3.71 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 1.04 - 1.10 (m, 2H), 0.80 - 0.86 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.21; ESI-MS 422.2 [M+H]+.
실시예 63: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37L로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.33 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.16; ESI-MS 432.2 [M+H]+.
실시예 64: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37M으로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 2H), 3.95 - 4.01 (m, 2H), 3.72 - 3.77 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.90 - 1.99 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 0.66; ESI-MS 439.2 [M+H]+.
실시예 65: (라세미) N-(5-시아노-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
라세미 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(((트리에틸실릴)옥시)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 37N, 64 mg, 0.085 mmol)를 THF (2 ml) 및 물 (1 ml) 중에 용해시키고, 진한 HCl (0.28 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 3x 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 DCM으로 연화처리한 다음, 생성물을 헵탄의 첨가에 의해 침전시켰다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.97, 1.01; ESI-MS 477.3, 477.3 [M+H]+.
실시예 66: N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 37 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 49C 및 38로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.83, 0.86; ESI-MS 437.3, 437.3 [M+H]+.
실시예 67: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37O로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.13; ESI-MS 426.2 [M+H]+.
실시예 68: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 59로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 0.75H), 13.89 (s, 0.25H), 10.12 (s, 0.75H), 10.09 (s, 0.25H), 8.85 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 7.58 (s, 0.75H), 7.55 (s, 0.25H), 4.95 (s, 0.5H), 4.87 (s, 1.5H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 4.25H), 2.83 (s, 0.75H), 2.12 (s, 2.25H), 2.00 - 1.89 (m, 2.75H). 회전이성질체의 3:1 혼합물.
(UPLC-MS 3) tR 0.91; ESI-MS 393.2 [M+H]+.
실시예 69: (S)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37P로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.82, 0.87; ESI-MS 434.2, 434.2 [M+H]+.
실시예 70: (S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
(S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 37Q, 76 mg, 0.13 mmol)를 THF (2 ml) 및 물 (1 ml) 중에 용해시키고, 진한 HCl (0.5 ml)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, 4EP 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.77, 0.79; ESI-MS 425.3, 425.3 [M+H]+.
실시예 71: (S)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37R로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.66; ESI-MS 399.2 [M+H]+.
실시예 72: (S)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37S로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.91, 0.92, 0.99; ESI-MS 433.2, 433.2, 433.2 [M+H]+.
실시예 73: (라세미) N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37T로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.63; ESI-MS 465.2 [M+H]+.
실시예 74: (S)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37U로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.60; ESI-MS 451.2 [M+H]+.
실시예 75: (라세미) N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37V로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.63; ESI-MS 465.2 [M+H]+.
실시예 76: N-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37W로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 13.56 및 13.10 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 ~1:1.5 비의 표제 화합물 (부차) 및 상응하는 5-원 고리 락톨 (주요)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. δ 주요: 13.10 (s, 1H), 8.27 - 8.32 (m, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.82 - 4.93 (m, 1H), 3.83 - 4.05 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 2H); 부차: 13.56 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.32 - 8.38 (m, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H) 8.01 (s, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.82 - 4.93 (m, 2H), 3.83 - 4.05 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 0.83, 0.90; ESI-MS 331.1, 331.1 [M+H]+.
실시예 77: N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6-포름-13C-일-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드.
-78℃에서 THF (1 ml) 중 6-(디메톡시메트-13C-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (중간체 66, 20 mg) 및 디페닐 카르보네이트 (30.4 mg, 0.142 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1 M, 0.14 ml, 0.14 mmol)로 처리하고, 2분 동안 교반하였다. 반응물을 35분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵텐/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 이어서 역상 크로마토그래피 (4.3 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 90:10에서 0:100 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 페닐 6-(디메톡시메트-13C-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트 및 페닐 6-포름-13C-일-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트의 ~1:0.7 혼합물 6.2 mg을 수득하였다. -78℃에서 THF (0.5 ml) 중 이 물질 및 6-아미노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)니코티노니트릴 (중간체 67, 7.8 mg, 0.038 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1 M, 0.072 ml, 0.072 mmol)로 처리하고, 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 3x DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 1 M NH3) 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6-(디메톡시메트-13C-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드를 수득하였다. 이 물질을 THF (1 ml) 및 H2O (0.4 ml) 중에 용해시키고, 진한 HCl (0.13 ml)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.37 (s, 1H), 10.05 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.38 (s, 6H).
(UPLC-MS 3) tR 0.63, ESI-MS 398.2, [M+H]+.
실시예 78: N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37X로부터.
(UPLC-MS 3) tR 0.62, ESI-MS 465.2, [M+H]+.
실시예 79: (라세미) N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-4-히드록시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37Y로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.20 - 8.30 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.73 - 4.82 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 3.89 - 4.00 (m, 1H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, 1H).
(UPLC-MS 3) tR 0.81, ESI-MS 324.1, [M+H]+.
실시예 80: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (40 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 74, 3.10 g, 5.43 mmol)의 용액을 H2O (30 ml)로 처리한 다음, 진한 HCl (10 ml)을 적가하고, 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (기체 발생)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 ml)로 처리하고, 백색 현탁액이 수득될 때까지 초음파처리하였다. 이어서, 헵탄 (25 ml)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 헵탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 13.52 및 13.01 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 ~1:2.5 비의 표제 화합물 (부차) 및 상응하는 5-원 고리 락톨 (주요)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. δ 주요: 13.01 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H); 부차: 13.52 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 0.82, ESI-MS 411.2, [M+H]+.
실시예 81: (라세미) N-(5-시아노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
수성 염산 (3 M, 1 ml)을 실온에서 THF (1.6 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 76, 168 mg, 0.262 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 ml) 및 헥산 (3 ml)과 함께 초음파처리한 다음, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 6) tR 0.60 및 0.61, ESI-MS 480.3, [M+H]+.
실시예 82: (라세미) N-(5-시아노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
수성 염산 (3 M, 1 ml)을 실온에서 THF (1.6 ml) 중 라세미 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 78, 120 mg, 0.193 mmol)의 용액에 첨가하였다. 100분 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 ml) 및 헥산 (2 ml)과 함께 초음파처리한 다음, 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 6) tR 0.58 및 0.62, ESI-MS 463.3, [M+H]+.
실시예 83: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
진한 염산 (0.40 ml)을 실온에서 THF (3 ml) 및 물 (1 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 80, 470 mg, 0.808 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (6 ml) 및 펜탄 (6 ml)과 함께 초음파처리한 다음, 여과하였다. 이어서, 수득된 백색 고체를 DCM (6 ml) 중에 용해시키고, EtOAc (3 ml)를 첨가하고, 용액을 가온하고, 밀봉하고, 실온에서 2시간 동안 정치되도록 하였다. 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H).
(UPLC-MS 6) tR 0.70, ESI-MS 507.2, [M+H]+.
하기 염을 적절한 반대이온을 사용한 침전에 의해 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드의 상기 유리 염기 형태로부터 제조하였다.
1:1 화학량론을 갖는 말레이트 (mw 640.66), mp (DSC) 181.1℃ (개시): 아세톤 (2 ml)을 말산 (26.4 mg, 0.197 mmol) 및 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.197 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 7회 반복 주기 (가열 속도: 1.5℃/분, 냉각 속도: 0.25℃/분) 동안 55에서 5℃로의 가열-냉각 주기를 갖는 미니-블록 상에서 가열하였다. 백색 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.
1:0.5 화학량론을 갖는 타르트레이트 (mw 581.72), mp (DSC) 176.7℃ (개시). 메탄올 (5 ml) 중 타르타르산 (75.7 mg)의 용액을 실온에서 제조하였다 (0.1 M). 이어서, 아세톤 용액 (2 ml) 중 0.1 M 타르타르산의 부분을 메탄올 (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 초음파처리한 다음, 55℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (2 ml)로 2x 세척하고, 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.
1:1 화학량론을 갖는 타르트레이트 (mw 656.66), mp (DSC) 169.9℃ (개시): 아세톤 (5 ml) 중 타르타르산 (75.7 mg)의 용액을 실온에서 제조하였다 (0.1 M). 이어서, 아세톤 용액 (2 ml) 중 0.1 M 타르타르산의 부분을 메탄올 (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 초음파처리한 다음, 55℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤 (2 ml)으로 2x 세척하고, 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.
1:0.5 화학량론을 갖는 시트레이트 (mw 602.73), mp (DSC) 168.4℃ (개시): 메탄올 (5 ml) 중 시트르산 (96.9 mg)의 용액을 실온에서 제조하였다 (0.1 M). 이어서, 메탄올 용액 (2 ml) 중 0.1 M 시트르산의 부분을 메탄올 (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 초음파처리한 다음, 55℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤 (2 ml)으로 2x 세척하고, 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.
1:1 화학량론을 갖는 시트레이트 (mw 698.70), mp (DSC) 168.8℃ (개시): 아세톤 (5 ml) 중 시트르산 (96.9 mg)의 용액을 실온에서 제조하였다 (0.1 M). 이어서, 아세톤 용액 (2 ml) 중 0.1 M 시트르산의 부분을 아세톤 (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 초음파처리한 다음, 55℃로 가열하면서 2시간 동안 교반한 후에 천천히 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤 (2 ml)으로 2x 세척하고, 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.
대안적으로, N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (6.5 g, 12.83 mmol)를 500ml 4-플라스크 반응기에 넣었다. 빙초산 49 ml를 첨가하고, 생성된 현탁액을 투명한 혼합물이 수득될 때까지 23℃에서 교반하였다. 분리형 플라스크에서, 무수 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카르복실산 (2.59 g, 13.47 mmol, 1.05 당량)을 투명한 용액이 수득될 때까지 50℃에서 빙초산 49 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 사전에 제조된 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 용액에 23℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반한 다음, 75℃로 가온된 에틸 아세테이트 192 ml에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 온도를 첨가에 걸쳐 일정하게 유지하였다. 첨가 종료 시, 혼합물의 온도를 23℃로 천천히 냉각시키고, 온화한 교반 하에 이 온도에서 16시간 동안 두었다. 현탁액을 5-10℃로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 에틸 아세테이트 15 ml 및 아세톤 15 ml로 세척하였다. 습윤 케이크 (약 8.5g)를 건조 아세톤 192 ml가 들은 500 ml 플라스크로 옮겼다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 환류하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 건조 아세톤 15 ml로 2회 세척한 다음, 진공 하에 50℃에서 수시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.
실시예 84: 7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 82의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 78A로부터.
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ 60.44.
(UPLC-MS 6) tR 0.88, ESI-MS 454.3, [M+H]+.
실시예 85: N-(5-시아노-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 82의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 78B로부터.
(UPLC-MS 6) tR 0.61, ESI-MS 494.4, [M+H]+.
실시예 86: N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
진한 염산 (0.17 ml)을 실온에서 THF (1 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 78C, 30 mg, 0.051 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 진한 염산 (0.17 ml)을 첨가하고, 교반을 추가로 4.5시간 동안 계속하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 정제용 크로마토그래피 (RP 2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 6) tR 0.78, ESI-MS 425.3, [M+H]+.
실시예 87: (라세미) N-(5-시아노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
진한 염산 (0.17 ml)을 실온에서 THF (1 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 78D, 33 mg, 0.053 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가한 다음, 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(UPLC-MS 6) tR 0.78, ESI-MS 425.3, [M+H]+.
실시예 88: N-(5-시아노-4-((2-플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 87의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 78E로부터.
(UPLC-MS 6) tR 0.80, ESI-MS 399.2, [M+H]+.
실시예 89: N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 87의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 78F로부터.
(UPLC-MS 6) tR 0.98 및 1.03 ESI-MS 436.2, [M+H]+.
실시예 92: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
진한 염산 (0.15 ml)을 실온에서 THF (1.1 ml) 및 물 (0.4 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 95, 188 mg, 0.301 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응이 HPLC/MS에 의해 완료된 것으로 평가되었으며, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 잔류물을 EtOAc (6 ml) 및 펜탄 (6 ml)과 함께 초음파처리한 다음, 여과하였다. 이어서, 수득된 백색 고체를 가열하고, 첨가된 EtOAc (3 ml)와 함께 초음파처리하였다. 냉각된 현탁액을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.83 (칠중선, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.36 (d, 6H).
(UPLC-MS 6) MeOH 중 기록, tR 0.83 및 0.88, ESI-MS 492.3 및 534.3, [M+H]+ 및 [M+MeOH+H]+.
하기 염을 적절한 반대이온을 사용한 침전에 의해 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드의 상기 유리 염기 형태로부터 제조하였다.
1:1 화학량론을 갖는 타르트레이트 염 (mw 641.63): 아세톤 중 L-(+)-타르타르산의 용액 (0.1 M, 2.03 ml, 0.203 mmol)을 실온에서 아세톤 (5 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.203 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 유지시키고, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 형성된 백색 침전물을 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (칠중선, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
1:1 화학량론을 갖는 토실레이트 염 (mw 663.75): 아세톤 중 토스산의 용액 (0.1 M, 2.03 ml, 0.203 mmol)을 실온에서 아세톤 (5 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.203 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 유지시키고, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 용액을 18시간 동안 공기에 개방되도록 두고, 형성된 침전물을 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.86 (칠중선, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (br, m, 2H), 3.41 (br, s, 2H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.91 (br, s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.41 (d, 6H).
1:1 화학량론을 갖는 시트레이트 염 (mw 683.68): 아세톤 중 시트르산의 용액 (0.1 M, 2.03 ml, 0.203 mmol)을 실온에서 DCM (2 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.203 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 조를 사용하여 가온하고, 이 온도에서 10분 동안 유지시키고, 5℃로 천천히 냉각시켰다. 형성된 백색 침전물을 수집하고, 아세톤 (5 ml) 및 EtOH (1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (칠중선, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
실시예 95: N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 80A로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 2H), 4.76 (칠중선, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.20 (d, 6H).
(UPLC-MS 6) tR 0.81, ESI-MS 491.4, [M+H]+.
실시예 98: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 80B로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m ,2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H).
(UPLC-MS 6) tR 0.88, ESI-MS 494.2, [M+H]+.
실시예 100: (S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
진한 염산 (0.66 ml)을 실온에서 THF (10 ml) 및 물 (2 ml) 중 (S)-6-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 80C, 525 mg, 0.803 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (6 ml) 및 펜탄 (6 ml)과 함께 초음파처리함 다음, 여과하였다. 이어서, 수득된 백색 고체를 가열하고, EtOAc (7 ml) 및 DCM (3 ml)과 함께 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 헵탄 (10 ml)을 첨가하고, 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 7) MeOH 중 기록, tR 0.69 및 0.78, ESI-MS 494.3, [M+H]+ 및 526.3 [M+MeOH+H]+.
실시예 101: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
염산 (4M, 8.6 ml)을 실온에서 THF (15 ml) 중 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 107, 950 mg, 1.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 함께 20분 동안 교반한 다음, 헵탄으로 희석한 다음, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H).
(UPLC-MS 6) tR 0.81분, ESI-MS 508.2, [M+H]+.
하기 염을 적절한 반대이온을 사용한 침전에 의해 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드의 상기 유리 염기 형태로부터 제조하였다.
1:1 화학량론을 갖는 말레이트 (mw 641.63): 아세톤 (3 ml) 중 L-말산 (39.6 mg, 0.296 mmol)의 용액을 아세톤 (2 ml) 중 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (150 mg, 0.296 mmol)의 용액에 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 부피가 3 ml로 감소될 때까지 분위기에 개방되도록 둔 다음, 밀봉하고, 4℃에서 18시간 동안 정치시켰다. 이어서, 고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
1:1 화학량론을 갖는 토실레이트 (mw 679.75): 아세톤 (3 ml) 중 파라-톨루엔 술폰산 (49.1 mg, 0.258 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (5 ml) 중 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (131 mg, 0.258 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 추가의 디클로로메탄 (3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (s, br, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 8H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H).
1:1 화학량론을 갖는 타르트레이트 (mw 657.63): 아세톤 (5 ml) 중 L-(+)-타르타르산 (44 mg, 0.296 mmol)의 용액을 실온에서 아세톤 (5 ml) 중 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (150 mg, 0.296 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 경사분리하여 소량의 불용성 물질을 제거하고, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
1:1 화학량론을 갖는 시트레이트 염 (mw 699.68): 시트르산의 용액 (0.1 M, 1.97 ml, 0.197 mmol)을 실온에서 아세톤 (5 ml) 중 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.197 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 냉각시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H).
실시예 105: (R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 100의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 80F로부터.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.65 - 3.14 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H).
(UPLC-MS 6) tR 0.79분, ESI-MS 494.3, [M+H]+.
실시예 106: N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-6,7-디포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
진한 염산 (0.10 ml)을 실온에서 THF (4 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 110, 50 mg, 0.122 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 추가의 진한 염산 (0.10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.13분, ESI-MS 364.2, [M+H]+.
실시예 110: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 히드로클로라이드.
진한 염산 (0.31 ml)을 실온에서 THF (10 ml) 및 물 (2 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 121, 250 mg, 0.371 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (RP 2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.78 (s, br, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.05 (t, br, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 8H), 3.29 (s, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H).
(UPLC-MS 7) tR 0.63분, ESI-MS 493.4, [M+H]+.
실시예 115: N-(5-시아노-4-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(((S)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 147로부터. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (12 g 레디셉® 칼럼)에 의해 CH2Cl2에서 CH2Cl2 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.77 (dd, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.16 (d, 3H).
(UPLC-MS 6) tR 1.07분, ESI-MS 509.3, [M+H]+.
실시예 118: (R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 80G로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 직접 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (t, br, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
(UPLC-MS 7) tR 0.94분, ESI-MS 508.4, [M+H]+.
실시예 120: (S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 80H로부터. 조 잔류물을 정상 크로마토그래피: 레디셉® 실리카 칼럼에 의해 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, EtOAc로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
(UPLC-MS 7) tR 0.94분, ESI-MS 508.4, [M+H]+.
실시예 134: 6-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 179로부터. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물 (1:1) 중에서 초음파처리하고, 잔류물을 여과하고, 추가의 n-헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.89분; ESI-MS 506.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.88 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 5H), 1.45 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
실시예 135: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(N-메틸아세트아미도)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 180으로부터. 조 물질을 EtOAc 중에 현탁시키고, 2시간 동안 교반함으로써 정제한 다음, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.89분; ESI-MS 480.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (대략 0.7:0.3 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.51 (s, 0.3H), 13.43 (s, 0.7H), 10.12 (s, 0.7H), 10.04 (s, 0.3H), 8.29 (s, 0.3H), 8.28 (s, 0.7H), 7.92 (s, 0.3H), 7.89 (s, 0.7H), 7.53 (s, 1H), 7.03 (t, 0.3H), 6.99 (t, 0.7H), 6.29 - 6.20 (m, 0.7H), 5.96 - 5.88 (m, 0.3H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 2.1H), 2.68 (s, 0.9H), 2.10 (s, 0.9H), 2.02 - 1.89 (m, 4.1H), 1.53 (d, 0.9H), 1.44 (d, 2.1H).
실시예 141: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-히드록시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (1.7 ml) 및 물 (1.7 ml) 중 2-(((8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트 (중간체 195, 378 mg, 0.682 mmol)의 용액에 실온에서 37% 수성 HCl (1.12 mL, 13.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 9.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하여 불용성 불순물을 제거하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 MeCN 및 물 (RP 5, 20분 내 H2O/MeCN 95:05에서 00:100까지)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 물로 희석하고, NaHCO3으로 염기성화시켰다. 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 적색빛 고체를 MeCN으로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.72분; ESI-MS 469.0 [M+H]+.
실시예 143: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 197A로부터. 조 생성물을 디이소프로필 에테르 중에 현탁시키고, 5분 동안 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.68분; ESI-MS 523.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (대략 0.7:0.3 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.54 (s, 0.7H), 13.52 (s, 0.3H), 10.07 (s, 0.7H), 10.06 (s, 0.3H), 8.29 (s, 1H), 7.69 (s, 0.3H), 7.57 (s, 0.7H), 7.54 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.97 (s, 0.6H), 4.87 (s, 1.4H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (t, 0.6H), 2.93 (t, 1.4H), 2.38 (t, 1.4H), 2.30 (t, 0.6H), 2.19 - 2.08 (m, 8.1H), 1.97 - 1.90 (m, 2.9H).
실시예 144: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 200으로부터. 조 물질을 Et2O 중에 용해시키고, 용매의 느린 증발에 의해 침전시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.73분, ESI-MS 559.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.99 - 1.92 (m, 2H).
실시예 145: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 202로부터. 조 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 DCM으로부터의 결정화 후에 HCl 염으로서 단리시켰다. 유리 염기에 고체를 포화 수성 Na2CO3 및 DCM으로부터 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 DCM, Et2O 및 n-헥산 중에 용해시키고, 용매의 느린 증발에 의해 침전시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.86분, ESI-MS 494.4 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (대략 0.7:0.3 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.85 (s, 0.3H), 13.84 (s, 0.7H), 10.10 (s, 0.7H), 10.08 (s, 0.3H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 0.3H), 7.54 (s, 0.7H), 5.07 (s, 0.6H), 4.88 - 4.81 (m, 2.4H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.20 (s, 1.4H), 3.06 (s, 2.1H), 3.04 (s, 0.6H), 2.98 (t, 0.6H), 2.93 (t, 1.4H), 2.82 (s, 0.9H), 2.24 (s, 4.2H), 2.13 (s, 1.8H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
실시예 148: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-메톡시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 206으로부터. 조 생성물을 DCM 및 Et2O 중에 용해시키고, 용매의 느린 증발에 의해 침전시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 분홍색빛 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.89분, ESI-MS 496.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (대략 0.7:0.3 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.52 (s, 0.7H), 13.51 (s, 0.3H), 10.07 (s, 0.7H), 10.04 (s, 0.3H), 8.28 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.89 (s, 0.6H), 4.87 (s, 1.4H), 4.25 (s, 1.4H), 4.08 (s, 0.6H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 6H), 3.00 - 2.91 (m, 4.1H), 2.83 (s, 0.9H), 1.98 - 1.91 (m의, 2H).
실시예 149: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 207로부터. 조 물질을 DCM 및 Et2O 중에 용해시키고, 용매의 느린 증발에 의해 침전시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.95분, ESI-MS 510.4 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 2H).
실시예 150: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((1,1-디옥시도-3-옥소티오모르폴리노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 213으로부터. 생성물을 Et2O 중에 현탁시키고, 초음파처리하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.85분, ESI-MS 542.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H).
실시예 161: (라세미) N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
염산 (4 M, 3.5 ml)을 실온에서 THF (2 ml) 중 (라세미) N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 232B, 55 mg, 0.103 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하고, 초음파처리하여 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.79분; MS m/z [M+H]+ 486.4.
실시예 173: (R)-N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 161의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 232N으로부터. 조 고체를 Et2O로 연화처리한 다음, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 1.25분; MS m/z [M+H]+ 500.3.
실시예 188: N-(5-시아노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 161의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 233I로부터. 조 물질을 EtOAc 중에 현탁시키고, 75℃에서 20분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 1.01분; MS m/z [M+H]+ 520.
실시예 193: 6-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 161의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 120B로부터. 표제 화합물을 직접 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.84분; MS m/z [M+H]+ 506.
실시예 196: N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
염산 (4 M, 10.9 ml)을 실온에서 THF (20 ml) 중 N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 120C, 1.3 g, 2.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.90분; MS m/z [M+H]+ 549.
실시예 197: N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
DCM (10 ml) 중 N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (실시예 196, 1.11 g, 2.02 mmol)의 용액을 CF3CO2H (1.56 ml, 20.23 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2CO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 수층을 DCM (x2)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 고체를 한 방울의 MeOH과 함께 최소량의 DCM 중에 용해시킨 다음, Et2O를 첨가하여 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하였다. 고체를 Et2O로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.56분; MS m/z [M+H]+ 493.
실시예 199: N-(5-시아노-4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 161의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 235G로부터. 조 물질을 EtOAc 중에 현탁시키고, 85℃에서 30분 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 실온에서 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.63분; MS m/z [M+H]+ 494.
실시예 201: N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드
진한 염산 (0.65 ml)을 실온에서 THF (0.9 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(디메톡시메틸)-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드 (중간체 236, 29 mg, 0.079 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.93분, ESI-MS 322.1 [M+H]+.
실시예 202: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드
중간체 236 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 108 및 237로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.84-3.64 (br m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.97분, ESI-MS 396.1 [M+H]+.
실시예 205: (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
중간체 236과 유사한 방식으로 커플링시키나 THF 대신에 DMF를 사용하고, 실시예 201과 유사한 방식으로 탈보호하여 중간체 145 및 81로부터. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
(UPLC-MS 6) tR 0.82분, ESI-MS 522.2 [M+H]+.
하기 염을 적절한 반대이온을 사용한 침전에 의해 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드의 상기 유리 염기 형태로부터 제조하였다.
1:1 화학량론을 갖는 타르트레이트 (mw 671.66): 아세톤 중 L-(+)-타르타르산의 용액 (0.1 M, 2.0 ml, 0.200 mmol)을 실온에서 아세톤 (4 ml) 중 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (103 mg, 0.197 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온하고, 초음파처리 하에 이 온도에서 2.5시간 동안 유지시킨 다음, 5℃로 천천히 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
1:1 화학량론을 갖는 토실레이트 (mw 693.78): 아세톤 중 토스산의 용액 (0.1 M, 2.0 ml, 0.200 mmol)을 실온에서 아세톤 (4 ml) 중 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.192 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온하고, 초음파처리 하에 이 온도에서 2.5시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 5℃에서 18시간 동안 정치시킨 후, n-헥산 (6 ml)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.36 (br, m, 5H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
1:1 화학량론을 갖는 시트레이트 (mw 713.71): 아세톤 중 시트르산의 용액 (0.1 M, 2.0 ml, 0.200 mmol)을 실온에서 아세톤 (4 ml) 중 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.192 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온하고, 초음파처리 하에 이 온도에서 2.5시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 5℃에서 18시간 동안 정치시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.64 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
1:1 화학량론을 갖는 말레이트 (mw 655.58): 아세톤 중 L-말산의 용액 (0.1 M, 2.0 ml, 0.200 mmol)을 실온에서 아세톤 (4 ml) 중 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.192 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온하고, 초음파처리 하에 이 온도에서 2.25시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 천천히 냉각시켰다. n-헥산 (6 ml)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
실시예 216: 7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
중간체 37 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 253 및 254로부터. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.53 (d, 6H). (UPLC-MS 6) tR 0.64분, ESI-MS 491.3 [M+H]+.
실시예 220: 7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
중간체 37 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 262 및 254로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 4H), 1.53 (d, 6H). (UPLC-MS 6) tR 0.80분, ESI-MS 462.3 [M+H]+.
실시예 222: 4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-1-메틸-3-옥소피페라진 1-옥시드
3-클로로벤조퍼옥시산 (9.3 mg, 0.041 mmol)을 0℃에서 CHCl3 (0.1 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (실시예 83, 20 mg, 0.039 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 밝은 자주색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.90-4.03 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.94 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.67분, ESI-MS 523.3 [M+H]+.
실시예 225: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
중간체 236과 유사한 방식으로, 그러나 THF 대신에 DMF를 사용하여 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 266 및 154로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 6) tR 0.83분, ESI-MS 532.3 [M+H]+.
실시예 226: (S)-N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
중간체 236과 유사한 방식으로, 그러나 THF 대신에 DMF를 사용하여 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 108 및 268로부터. 표제 화합물을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.04-3.13 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.19 (d, 3H). (UPLC-MS 6) tR 0.82분, ESI-MS 522.3 [M+H]+.
실시예 227: (S)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
중간체 236과 유사한 방식으로, 그러나 THF 대신에 DMF를 사용하여 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 96 및 268로부터. 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.19 (d, 3H). (UPLC-MS 6) tR 0.94분, ESI-MS 506.3 [M+H]+.
실시예 228: (S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
중간체 80 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 75 및 268로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 3H), 2.90-2.97 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.18 (d, 3H). (UPLC-MS 6) tR 0.76분, ESI-MS 521.3 [M+H]+.
실시예 229: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
DMSO (1 ml) 중 4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-1-메틸-3-옥소피페라진 1-옥시드 (실시예 222, 5 mg, 0.01 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 30시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피: 아틀란티스 C18 T3 칼럼 (3.5 um, 4.6 x 150 mm, 45℃)에 의해 1:1 아세토니트릴/물 (10 mM NH4OAc, 0.02% TFA를 함유)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.94 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.79분, ESI-MS 523.3 [M+H]+.
실시예 234: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-포르밀-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복스아미드.
실시예 201의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 290으로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.40 (d, 6H). (UPLC-MS 6) tR 1.08분, ESI-MS 352.2 [M+H]+.
실시예 236: 2-((5-시아노-2-(7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)에틸 수소 술페이트
트리메틸아민 삼산화황 착물 (170 mg, 1.22 mmol)을 실온에서 DMF (2 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (실시예 197, 120 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 반응 혼합물을 역상 정제 (RP3)에 직접 사용하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 부분적으로 증발시켜 CH3CN을 제거하고, 4℃에서 18시간 동안 정치시켰다. 이어서, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 6) tR 0.52분, ESI-MS 573.1, [M+H]+.
실시예 237: N-(4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 276으로부터. 조 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.63 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (s, br, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.11 (s, br, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.11 - 2.05 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.88분, ESI-MS 515.3, [M+H]+.
실시예 239: N-(5-시아노-4-(티오펜-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 115 및 283으로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)은 실온에서 회전이성질체의 혼합물을 나타냄, δ 13.95 및 13.80 (s, 1H), 10.29 및 10.28 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.08 및 5.01 (s, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 1.12분, ESI-MS 505.2, [M+H]+.
실시예 240: N-(5-시아노-4-(이소프로필티오)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 115 및 285로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (실온에서 회전이성질체의 혼합물을 나타냄) δ 13.90 및 13.87 (s, 1H), 10.12 및 10.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 및 7.57 (s, 1H), 4.97 및 4.89 (s, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.02 및 2.53 (s, 3H), 3.01 - 2.54 (m, 2H), 2.14 및 1.99 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.46 (d, 6H). (UPLC-MS 3) tR 1.17분, ESI-MS 467.1, [M+H]+.
실시예 242: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
실시예 92와 유사한 방식으로 중간체 289로부터. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 4H), 2.07 - 1.75 (m, 3H), 1.58 (t, 2H), 0.89 (d, 6H).
실시예 245: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3,3,4-트리메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
실시예 92와 유사한 방식으로 중간체 302로부터. 조 물질을 Et2O 및 헥산 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
실시예 249: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
진한 염산 (0.28 ml)을 실온에서 THF (6 ml) 및 물 (2 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 310, 640 mg, 0.689 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 연화처리한 다음, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 4H), 3.88 (t, 1H), 3.56 - 3.31 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 1.06분; ESI-MS 465.3 [M+H]+.
실시예 250: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (250 μL) 및 물 (250 μL) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 314, 25.6 mg, 0.049 mmol)의 용액에 실온에서 37% 수성 HCl (81 μL, 0.984 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헵탄 (1:1) 중에 현탁시키고, 초음파처리하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.89분, ESI-MS 475.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 2H).
실시예 251: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 316으로부터. 조 생성물을 DCM 중에 용해시키고, n-헥산을 첨가하여 침전시켰다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.89분, ESI-MS 461.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.71 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H).
실시예 252: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-메틸티아졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 317로부터. 조 생성물을 헥산 5:1 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 초음파처리하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 1.00분, ESI-MS 478.2 [M+H]+.
실시예 253: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 318로부터. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (2-3%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 조 생성물을 헥산 4:1 에틸 아세테이트 (7.5 ml)로 연화처리하고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 1.13분, ESI-MS 463.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H).
실시예 254: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 319로부터. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.74분, ESI-MS 447.1 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.36 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H).
실시예 256: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 323으로부터. 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 (5:1) 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.90분, ESI-MS 458.1 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H).
실시예 257: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 324로부터. 조 생성물을 DCM 중에 용해시키고, n-헥산의 첨가에 의해 침전시키고, 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.93분, ESI-MS 461.2 [M+H]+.
실시예 260: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 328로부터. 조 생성물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.85분, ESI-MS 462.1 [M+H]+.
실시예 261: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
THF (0.9 ml) 및 물 (0.3 mL) 중 (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 330, 63 mg, 0.120 mmol)의 용액에 실온에서 37% 수성 HCl (0.1 mL, 3.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 및 EtOAc로부터 침전시키고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.91분, ESI-MS 478.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.19 (d, 3H).
실시예 262: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-옥소모르폴리노)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 261과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 332로부터. 조 생성물을 DCM 및 EtOAc로부터 침전시키고, 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.80분, ESI-MS 480.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H).
실시예 263: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 261과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 334로부터. 조 생성물을 DCM/EtOAc로부터 침전시키고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.80분, ESI-MS 466.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.53 (dd, 2H), 4.06 (dd, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H).
실시예 264: (라세미) N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
진한 HCl (0.26 ml)을 실온에서 THF (1.2 ml) 및 H2O (0.4 ml) 중 (라세미) N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 336, 157 mg, 0.314 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 1.21분, ESI-MS 436.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 3H), 1.37 (d, 6H).
실시예 265: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
디옥산 (0.35 ml) 중 tert-부틸 4-(8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 338, 55 mg) 및 4N HCl의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 디옥산 중 추가의 4N HCl (0.15 ml)을 첨가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.80/0.81분 (넓은 신호), ESI-MS 449.6 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)은 13.92 및 13.95 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 ~0.07:1 비의 표제 화합물 (부차) 및 상응하는 "비시클릭 [3.2.2]" 헤미아미날 (주요)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. δ 주요: 13.95 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (d, 6H). δ 부차 (모든 신호가 가시적이지는 않음): 13.92 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.76 (s, 1H).
실시예 266: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 261과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 340으로부터. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.71분, ESI-MS 566.6 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 4H).
실시예 267: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.
실시예 261과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 343으로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(UPLC-MS 3) tR 0.95분, ESI-MS 528.3 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).
FGFR4에 대한 시험관내 생화학적 키나제 검정
모든 검정을 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 각각의 검정 플레이트는 40종의 시험 화합물에 대한 8-포인트 연속 희석물, 뿐만 아니라 참조 화합물로서의 스타우로스포린의 4개의 8-포인트 연속 희석물, 플러스 16개의 고대조군 및 16개의 저대조군을 함유하였다.
액체 취급 및 인큐베이션 단계를 로봇 아암이 장착된 이노바딘 나노드롭 익스프레스(Innovadyne Nanodrop Express) (써모 캣엑스(Thermo CatX), 캘리퍼 트위스터(Caliper Twister) II) 및 인큐베이터 (리코닉(Liconic) STX40, 써모 시토마트(Thermo Cytomat) 2C450) 상에서 수행하였다. 검정 플레이트를 웰당 50 nl의 90% DMSO 중 화합물 용액의 첨가에 의해 제조하였다. 키나제 반응을 웰당 4.5μl의 펩티드/ATP-용액 (50mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT, 0.02% 트윈20(Tween20), 0.02% BSA, 0.6% DMSO, 10mM 베타-글리세로포스페이트, 및 10 μM 오르토바나듐산나트륨, 16 mM MgCl2, 1122 μM ATP, 4 μM 펩티드 (5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2, 바이오신탄 게엠베하(Biosyntan GmbH)) 및 웰당 4.5 μl의 효소 용액 (50 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM DTT, 0.02% 트윈20, 0.02% BSA, 0.6% DMSO, 10 mM 베타-글리세로포스페이트, 및 10 μM 오르토바나듐산나트륨, 16 mM MgCl2, 6 nM FGFR4 (GST-FGFR4(388-802), 곤충 세포에서의 발현 및 친화성 크로마토그래피에 의해 사내 제조됨))의 단계적 첨가에 의해 시작하였다. 키나제 반응을 30℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 후속적으로 웰당 16 μl의 정지 용액 (100 mM HEPES pH 7.5, 5%DMSO, 0.1% 캘리퍼 코팅 시약, 10 mM EDTA, 및 0.015% 브리즈(Brij)35)의 첨가에 의해 종결시켰다. 종결된 키나제 반응을 갖는 플레이트를 판독을 위해 캘리퍼 LC3000 워크스테이션으로 옮겼다. 인산화 및 비인산화 펩티드를 캘리퍼 마이크로유체 이동성 변화 기술을 사용하여 분리하였다. 간략히, 종결된 키나제 반응으로부터의 샘플을 칩에 적용하였다. 분석물을 칩을 통해 일정한 완충제 유량에 의해 수송하고, 기질 펩티드의 이동을 그의 표지의 형광 신호에 의해 모니터링하였다. 인산화 펩티드 (생성물) 및 비인산화 펩티드 (기질)를 전기장에서 그의 전하/질량 비에 의해 분리하였다. 키나제 활성을 형성된 포스포-펩티드의 양으로부터 계산하였다. IC50 값을 상이한 화합물 농도에서의 퍼센트 억제 값으로부터 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
화합물 희석물의 제조
시험 화합물을 DMSO (10mM) 중에 용해시키고, 고유 2D 매트릭스를 보유하는 1.4 mL 편평 바닥 또는 V형 매트릭스 튜브로 옮겼다. 원액 용액은 즉시 사용되지 않는 경우에 +2℃에서 보관하였다. 시험 절차를 위해 바이알을 해동하고, 스캐너에 의해 확인하였으며, 여기서 후속 작업 단계를 지시하는 작업 시트를 작성하였다.
화합물 희석물을 96 웰 플레이트에서 제조하였다. 이러한 형식은 4종의 참조 화합물을 포함하는 8가지 농도 (단일 포인트)에서의 최대 40종의 개별 시험 화합물의 검정을 가능하게 하였다. 희석 프로토콜은 "사전-희석 플레이트", "마스터 플레이트" 및 "검정 플레이트"의 제조를 포함하였다.
사전-희석 플레이트: 96 폴리프로필렌 웰 플레이트를 사전-희석 플레이트로서 사용하였다. 플레이트 위치 A1-A10 각각에 대해 10종의 시험 화합물, A11에서 1종의 표준 화합물 및 A12에서 1종의 DMSO 대조군을 포함하는 총 4개의 사전-희석 플레이트를 제조하였다. 모든 희석 단계는 해밀턴스타(HamiltonSTAR) 로봇 상에서 수행하였다.
마스터 플레이트: 4개의 "사전-희석 플레이트"의 표준 화합물 및 대조군을 포함하는 개별 화합물 희석물 30 μL를 90% DMSO 중 하기 농도 1'810, 362, 72.5, 54.6, 14.5, 2.9, 0.58 및 0.12μM을 각각 포함하는 384 "마스터 플레이트"로 옮겼다.
검정 플레이트: 이어서, "마스터 플레이트"의 각각의 화합물 희석물 50 nL를 허밍버드(HummingBird) 384-채널 분배기의 수단에 의해 384-웰 "검정 플레이트"로 피펫팅함으로써 동일한 "검정 플레이트"를 제조하였다. 이들 플레이트를 9.05 μL의 총 부피에서 수행되는 검정에 직접 사용하였다. 이는 검정에서 10, 2.0, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064 및 0.000128 μM의 최종 화합물 농도 및 0.5%의 최종 DMSO 농도를 생성시켰다.
FGFR4에 대한 시험관내 세포 키나제 검정
세포 FGFR4 키나제 활성에 대한 판독으로서, FGFR4에 대한 티로신 인산화 함량을 측정하는 검정이 개발되었다. 이를 위해, BaF3-Tel-FGFR4 세포주를 생성하였다: BaF3 세포를 막근접 도메인을 포함한, FGFR4의 세포질 도메인에 융합된 TEL의 아미노 말단 일부 (aa1-337)로 이루어진 융합 단백질을 코딩하는 레트로바이러스로 안정하게 형질도입하였다. TEL 도메인의 존재는 올리고머화에 의한 융합된 FGFR4 키나제의 구성적 활성화, 및 따라서 티로신 부위 상의 자가인산화를 매개한다.
MSD (메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery))-기반 포획 ELISA를 하기와 같이 개발하고, 사용하였다.
- 세포 처리: 웰당 250000 BaF3-Tel-FGFR4 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트 (코닝(Corning) Cat# 3359)에서 성장 배지 (10% 소 태아 혈청, 10mM HEPES, 1mM 피루브산나트륨, 2mM 안정한 글루타민 및 1x 페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 RPMI-1640 (아미메드(Amimed) Cat#1-41F01-I)) 40uL 중에 시딩하였다. 액체 취급 장치 (벨로시티 11 브라보(Velocity 11 Bravo), 애질런트)를 사용하여, 화합물의 연속 3배 희석물을 성장 배지 중에 사전희석된 DMSO 중에 제조하고, 이어서 10 uL/웰을 세포 플레이트로 옮겼다. 37℃/5%CO2에서 1시간 동안 인큐베이션 후, 용해 완충제 (150 mM NaCl, 20 mM 트리스(Tris) (pH 7.5), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% 트리톤(Triton) X-100, 10 mM NaF, 프로테아제 억제제 (컴플릿 미니(Complete Mini), 로슈(Roche) Cat# 11836153001) 및 포스파타제로 보완됨) 억제제 (공급업체 지침서에 따른 포스파타제 Inhib I, 시그마(SIGMA) Cat# P2850; 포스파타제 Inhib II, 시그마 Cat# P5726) 50uL를 첨가하고, 300 rpm에서의 진탕 하에 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 샘플 플레이트를 동결시키고, 70℃에서 보관하였다. 얼음 상에서 해동한 후, 샘플 플레이트를 6℃에서 1200rpm에서 15분 동안 원심분리하였다.
- ELISA 검정: 멀티 어레이 96 웰 플레이트 (MSD, Cat# L15XB-3)를 실온에서 1시간 동안 PBS/O 중에 1:400 희석된 마우스 항-H-TEL 항체 (산타 크루즈(Santa Cruz), Cat#sc-166835) 25uL/웰로 코팅하였다. TBS-T (50mM 트리스, 150mM NaCl, 0.02%트윈-20) 중 3% MSD-차단제 A (Cat# R93BA-1) 150uL의 첨가에 이어서, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕 하에 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 TBS-T 200uL/웰로 3회 세척하였다. 이어서, 세포 용해물 50uL를 코팅된 플레이트로 옮기고, 4℃에서 15시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 200μl TBS-T/웰로 3회 세척하고, TBS-T + 1% MSD 차단제 A 중에 1:250 희석된 MSD 술포태그부착된 PY20 항체 (MSD Cat# R32AP-5) 25μl/웰을 첨가하였다. 진탕 하에 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 웰을 200μl TBS-T/웰로 3회 세척하였다. 나노수로 1:4 희석된 150μl MSD 판독 완충제 (MSD, Cat# R92TC-2) 원액의 첨가 후, 전기-화학발광 신호 생성을 섹터이미저(SectorImager) 6000 (MSD) 상에서 즉시 정량화하였다. IC50 계산: 데이터 분석을 위해, 검정 배경을 배지 및 용해 완충제를 함유하지만, 어떠한 세포도 함유하지 않는 웰에서 결정하고, 상응하는 값을 모든 데이터 포인트로부터 차감하였다. FGFR4 인산화에 대한 특정한 시험 화합물 농도의 효과는 오직 비히클 (DMSO, 0.2% f.c.)로만 처리된 세포에 대해 수득된 배경-보정된 전기-화학발광 판독치의 백분율로서 표현되며, 이는 100으로서 설정된다. 절반-최대 신호 억제를 유발하는 화합물 농도 (IC50)는 표준 4 파라미터 곡선 피팅 (XL핏(XLfit) 5.4, IDBS)에 의해 결정되었다.
세포 증식 검정
메틸렌 블루 염색 증식 검정 (MBS): 세포 증식에 대한 화합물의 효과는 재패니즈 콜렉션 오브 리서치 바이오리소시스 셀 뱅크(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank)로부터 수득된 HuH-7 간세포성 암종 세포 (Cat# JCRB0403)를 사용하여 평가하고, 판매업체-권장 배지 (DMEM 고 글루코스 (아미메드 Cat# 1-26F01-I), 10% 소 태아 혈청 (인비트로젠(Invitrogen) Cat# 16140-071), 1 mM 피루브산나트륨 (아미메드 Cat# 5-60F00-H), 1x 페니실린/스트렙토마이신 (아미메드 Cat# 4-01F00-H)) 중에서 37℃에서 가습 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 구체적으로, 5000개 세포/웰을 96-웰 조직 배양 플레이트 (TPP Cat# 92696)에서 총 배지 부피 100 μl/웰로 시딩하고, 증가하는 화합물 희석물 또는 DMSO를 그 후로 24시간째에 삼중으로 첨가하였다. 화합물 첨가 후 72시간째에, 세포를 20% 글루타르알데히드 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich) Cat# G400-4) 25 μL/웰을 첨가함으로써 고정하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 H2O, 200 μL/웰로 3회 세척하고, 100 μL/웰 0.05% 메틸렌 블루 (ABCR 게엠베하(ABCR GmbH) Cat# AB117904)로 실온에서 10분 동안 염색하였다. 세포를 H2O, 200 μL/웰로 3회 세척한 다음, 3% HCl (플루카(Fluka) Cat# 84422) 200 μL/웰을 진탕 하에 실온에서 30분 동안 첨가함으로써 용해시켰다. 광학 밀도를 A650nm에서 측정하였다. DMSO-처리된 세포에 관한 증식 억제의 50%를 제공하는 화합물의 농도 (IC50)는 XL핏 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
셀타이터 글로(CellTiter Glo) (CTG) 검정: 세포 증식에 대한 화합물의 기능적 효과는 재패니즈 콜렉션 오브 리서치 바이오리소시스 셀 뱅크로부터 수득된 HuH-7 간세포성 암종 세포 (Cat# JCRB0403)를 사용하여 평가하고, 판매업체-권장 배지 (DMEM 고 글루코스 (아미메드 Cat# 1-26F01-I), 10% 소 태아 혈청 (인비트로젠 Cat# 16140-071), 1 mM 피루브산나트륨 (아미메드 Cat# 5-60F00-H), 1x 페니실린/스트렙토마이신 (아미메드 Cat# 4-01F00-H)) 중에서 37℃에서 가습 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 세포 증식/생존율의 화합물-매개된 억제는 셀타이터-글로 (CTG) 시약 (프로메가(Promega), Cat# G7573)을 사용하여 세포 ATP 수준의 정량화에 의해 평가하였다. 간략히, 세포를 3,000개 세포/웰/80 μl 신선한 배지에서 조직-배양-처리된 96-웰 플레이트 (코스타(Costar) Cat#3904)로 시딩하고, 이어서 5배의 그의 최종 의도된 농도의 화합물 희석물을 함유하는 20 μl 배지를 첨가하였다. 용량-반응 효과는 10 μM에서 출발하는 시험 화합물의 3배 연속 희석물에 의해 평가하였다. 세포를 3일 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션한 후, 세포 생존율에 대한 억제제의 효과를 50 μl CTG의 첨가 및 판매업체 매뉴얼에 따라 상응하게 장착된 다중-모드 플레이트 판독기 (M200프로(M200Pro), 테칸(TECAN), 스위스)를 사용하는 발광 측정 (적분 시간: 500ms) 후에 정량화하였다. 데이터 분석을 위해, 배지를 함유하지만, 어떠한 세포도 함유하지 않는 웰에서 결정된 검정 배경 값을 모든 데이터 포인트로부터 차감하였다. 세포증식억제성 화합물로부터 세포독성의 분화를 가능하게 하기 위해, 생존 세포의 수를 개별 세포 플레이트 (제0일)를 사용하여 화합물 첨가의 시간에서 관찰된 것과 비교하여 평가하였다. 세포 증식/생존율에 대한 특정한 시험 화합물 농도의 효과는 오직 비히클 (DMSO, 0.1% f.c.)로만 처리된 세포에 대해 수득된 배경- 및 제0일-보정된 발광 판독치의 백분율로서 표현되며, 이는 100%로서 설정되는 한편, 오직 배지만을 함유하고, 어떠한 세포도 함유하지 않는 웰에 대한 발광 판독치는 -100%로서 설정된다. 절반-최대 성장 억제를 유발하는 화합물 농도 (GI50)는 표준 4 파라미터 곡선 피팅 (XL핏 5.2., IDBS, 영국)을 사용하여 결정하였다.
n.d.: 결정되지 않음
하기 데이터가 측정되고, 이상치 값으로서 간주되었고, 상기 표에 포함되지 않는다:
세포 BaF3 FGFR4 검정에서 실시예 66에 대해: > 3000 및 >3000 nM의 IC50 값.
실시예 236에 대해, 세포 BaF3 FGFR4 검정에서 측정된 및 상기 표에 제시된 IC50 값에 더하여, >3000 nM의 IC50 값은 2가지 경우에 대해 측정되었다.
화합물 (S)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 및 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드는 상기 기재된 생화학적 검정에서 IC50 > 1 uM로 효능을 나타내었다. 바람직하게는, (S)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 및 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드는 본 발명의 일부가 아니다.
하기 화합물은 본원에 기재된 실시예와 유사한 방식으로 제조되었고, 상기 기재된 생화학적 FGFR4 및/또는 세포 BaF3 FGFR4 검정에서의 FGFR4 억제 활성 (생화학적 IC50 (nM)) 및 (세포 IC50 (nM))을 각각 하기와 같이 나타내었다:
N-(5-시아노-4-이소부톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 6) tR 0.78, ESI-MS 425.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 100; 세포 IC50: 2480;
N-(5-시아노-4-(모르폴린-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 6) tR 0.63, ESI-MS 453.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 350;
N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.02, ESI-MS 366.2, [M+H]+; 생화학적 IC50: 960;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 6) tR 0.91, ESI-MS 417.2, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.0; 세포 IC50: 5.5;
N-(5-시아노-4-에톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.81분, ESI-MS 478.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.3; 세포 IC50: 6.9;
N-(5-시아노-4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.79분, ESI-MS 514.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.2; 세포 IC50: 6.7;
N-(5-시아노-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.75분, ESI-MS 496.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.4; 세포 IC50: 7.1;
N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.88, ESI-MS 462.2, [M+H]+; 생화학적 IC50: 8.9; 세포 IC50: 22.5;
(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.96, ESI-MS 508.2, [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.5; 세포 IC50: 5.7;
(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.95, ESI-MS 508.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.4; 세포 IC50: 4.6;
(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 1.02, ESI-MS 481.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 4.0; 세포 IC50: 12.1;
(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.98분, ESI-MS 480.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.8; 세포 IC50: 4.5;
(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.98분, ESI-MS 480.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.0; 세포 IC50: 4.2;
(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.72분, ESI-MS 521.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.9; 세포 IC50: 5.3;
(S)-N-(5-시아노-4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) MeOH 중에 제조된 샘플: tR 0.86 및 0.91, ESI-MS 533.4, [M+MeOH+H]+ 및 501.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 4.8; 세포 IC50: 13.5;
(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.73분, ESI-MS 521.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.6; 세포 IC50: 3.9;
(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.01분, ESI-MS 481.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.5; 세포 IC50: 3.7;
(R)-N-(5-시아노-4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.91, ESI-MS 501.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 3.7; 세포 IC50: 7.9;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.95, ESI-MS 467.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.1; 세포 IC50: 5.0;
d3-(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.02, ESI-MS 496.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.5; 세포 IC50: 5.0;
d3-(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 1.00, ESI-MS 484.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.3; 세포 IC50: 4.7;
d3-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.70, ESI-MS 510.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.4; 세포 IC50: 4.6;
N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 6) tR 0.93, 0.95분; ESI-MS 395.1 [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.0; 세포 IC50: 8.6;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.90분; ESI-MS 466.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.4; 세포 IC50: 5.7;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.99분; ESI-MS 396.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.8; 세포 IC50: 9.1;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.02분; ESI-MS 492.1 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.7; 세포 IC50: 17.0;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.88분; ESI-MS 478.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 3.0; 세포 IC50: 55.5;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.83분; ESI-MS 507.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.3; 세포 IC50: 7.1;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.91분; ESI-MS 478.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.1; 세포 IC50: 3.6;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.08분; ESI-MS 463.1 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.7; 세포 IC50: 7.0;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.07분; ESI-MS 465.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.3; 세포 IC50: 5.6;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.96분 ESI-MS 478.1 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.6; 세포 IC50: 23.5;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸프로피온아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.96분; ESI-MS 480.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.6; 세포 IC50: 4.0;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸이소부티르아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.04분; ESI-MS 494.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.2; 세포 IC50: 5.9;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸이소부티르아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.20분; ESI-MS 479.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.2; 세포 IC50: 12.5;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸프로피온아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.14분; ESI-MS 465.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.9; 세포 IC50: 18.5;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-이소프로필아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.18분; ESI-MS 479.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.1; 세포 IC50: 13.2;
N-(4-(tert-부틸아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.90분; ESI-MS 505.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.8; 세포 IC50: 11.5;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.68분, ESI-MS 521.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.9; 세포 IC50: 4.8;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 6) tR 0.70분, ESI-MS 509.4 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 6.1;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-에틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 6) tR 0.74분, ESI-MS 523.4 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.5; 세포 IC50: 5.5;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-에틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.95분, ESI-MS 480.4 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.9; 세포 IC50: 4.5;
N-(5-시아노-4-(에틸아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-에틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.76분, ESI-MS 493.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 10.2;
N-(5-시아노-4-(에틸아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.72분, ESI-MS 479.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 3.6;
N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-에틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.84분, ESI-MS 507.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.8; 세포 IC50: 10.4;
N-(5-시아노-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-에틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.71분, ESI-MS 479.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 12.0; 세포 IC50: 13.0;
N-(5-시아노-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.64분, ESI-MS 465.3 [M+H]+; 세포 IC50: 11.3;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 4) tR 1.12분; ESI-MS 431.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.0; 세포 IC50: 9.5;
(S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 4) tR 1.12분; MS m/z [M+H]+ 431.3; 생화학적 IC50: 19.5; 세포 IC50: 58.0;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.84분; MS m/z [M+H]+ 485.4; 생화학적 IC50: 3.4; 세포 IC50: 48.5;
N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.26분; MS m/z [M+H]+ 392.2/394.2; 생화학적 IC50: 57.0; 세포 IC50: 223;
N-(5-시아노-4-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로폭시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.88분; MS m/z [M+H]+ 487.3; 생화학적 IC50: 3.1; 세포 IC50: 40.3;
N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.22분; MS m/z [M+H]+ 456.2; 생화학적 IC50: 110; 세포 IC50: 165;
N-(5-시아노-4-이소부톡시피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 3) tR 1.34분; MS m/z [M+H]+ 430.3; 생화학적 IC50: 30.0; 세포 IC50: 139;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.26분; MS m/z [M+H]+ 416.2; 생화학적 IC50: 1.2; 세포 IC50: 21.0;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시프로필)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.17분; MS m/z [M+H]+ 445.2; 생화학적 IC50: 1.1; 세포 IC50: 18.8;
N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 4) tR 1.23분; MS m/z [M+H]+ 415.2; 생화학적 IC50: 1.3; 세포 IC50: 20.3;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.24분; MS m/z [M+H]+ 459.3; 생화학적 IC50: 5.9; 세포 IC50: 37.0;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.29분; MS m/z [M+H]+ 459.2; 생화학적 IC50: 4.3;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.03분; MS m/z [M+H]+ 433.2; 생화학적 IC50: 28.0;
N-(5-시아노-4-(모르폴린-2-일메톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.82분; MS m/z [M+H]+ 473.3; 세포 IC50: 10.8;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.10분; MS m/z [M+H]+ 445.3; 생화학적 IC50: 1.6; 세포 IC50: 10.3;
d3-(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.19분; MS m/z [M+H]+ 449; 생화학적 IC50: 0.1; 세포 IC50: 9.7;
(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.17분; MS m/z [M+H]+ 445; 생화학적 IC50: 1.2; 세포 IC50: 19.0;
N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.64분; MS m/z [M+H]+ 521.3; 생화학적 IC50: 2.6; 세포 IC50: 21.0;
N-(5-시아노-4-이소부톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.17분; MS m/z [M+H]+ 465.3; 생화학적 IC50: 1.3; 세포 IC50: 6.0;
d3-(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.98, ESI-MS 512.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 3.7;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.03분; MS m/z [M+H]+ 494.3; 생화학적 IC50: 0.7; 세포 IC50: 4.9;
(S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.92분; MS m/z [M+H]+ 479.3; 생화학적 IC50: 0.4;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.07분; MS m/z [M+H]+ 451.3; 생화학적 IC50: 1.5;
N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.00분; MS m/z [M+H]+ 450.3; 생화학적 IC50: 0.4; 세포 IC50: 2.5;
N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.05분; MS m/z [M+H]+ 491.2; 생화학적 IC50: 0.5;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.97분; MS m/z [M+H]+ 480.3; 생화학적 IC50: 0.8;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.85분; MS m/z [M+H]+ 480.3; 생화학적 IC50: 1.6;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.74분; MS m/z [M+H]+ 452; 생화학적 IC50: 0.5; 세포 IC50: 8.1;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.67분; MS m/z [M+H]+ 507.4; 생화학적 IC50: 0.5; 세포 IC50: 63.0;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피롤리딘-1-일메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.83분; MS m/z [M+H]+ 449; 생화학적 IC50: 26.4; 세포 IC50: 854;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸메틸술폰아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.13분; MS m/z [M+H]+ 487.2; 생화학적 IC50: 0.8; 세포 IC50: 23.0;
N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-6-((2,2-디메틸피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.77분; MS m/z [M+H]+ 449; 생화학적 IC50: 440; 세포 IC50: > 3000;
N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.73분; MS m/z [M+H]+ 464; 생화학적 IC50: 4.8; 세포 IC50: 10.2;
(S)-N-(5-시아노-4-(2-메톡시프로폭시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.83분; MS m/z [M+H]+ 522; 생화학적 IC50: 2.2; 세포 IC50: 10.8;
N-(5-시아노-4-메톡시피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.62분; MS m/z [M+H]+ 465; 생화학적 IC50: 49.0; 세포 IC50: 75.0;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.81분; MS m/z [M+H]+ 478; 생화학적 IC50: 2.1; 세포 IC50: 9.9;
(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.77분, ESI-MS 521.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.4; 세포 IC50: 5.7;
N-(5-시아노-4-(에틸아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.72분, ESI-MS 477.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 3.4; 세포 IC50: 12.0;
(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.81, ESI-MS 522.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 3.5; 세포 IC50: 13.9;
(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.80분, ESI-MS 521.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.5; 세포 IC50: 5.0;
(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.01분, ESI-MS 493.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.3; 세포 IC50: 2.3;
(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.01, ESI-MS 493.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 4.6; 세포 IC50: 7.6;
(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.97분, ESI-MS 492.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.6; 세포 IC50: 4.8;
(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.97분, ESI-MS 492.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.9; 세포 IC50: 4.9;
(S)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-((4-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.81분, ESI-MS 506.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 11.1;
N-(5-시아노-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.62/0.67 (이중 피크), ESI-MS 463.3 [M+H]+; 세포 IC50: 3.7;
(R)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-((4-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.83분, ESI-MS 506.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.3; 세포 IC50: 6.7;
7-포르밀-N-(4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.13, ESI-MS 478.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 46.5; 세포 IC50: 138;
(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((4-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.67, ESI-MS 521.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 6.1;
7-포르밀-N-(4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.92, ESI-MS 507.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 89.5;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.23, ESI-MS 380.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.9; 세포 IC50: 328;
(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((4-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.67분, ESI-MS 521.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.6; 세포 IC50: 5.8;
(R)-6-브로모-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.27, ESI-MS 458.2/460.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 21.0; 세포 IC50: 168;
(S)-6-브로모-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.27, ESI-MS 458.2/460.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 3.3; 세포 IC50: 95.5;
d3-(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.96, ESI-MS 483.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.1; 세포 IC50: 3.7;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 5H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H); 생화학적 IC50: 0.7; 세포 IC50: 7.8;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((4-에틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.72, ESI-MS 521.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.6; 세포 IC50: 9.8;
7-포르밀-N-(4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.94분, ESI-MS 509.5, [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.3; 세포 IC50: 11.5;
6-브로모-N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 13.96 및 13.43 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 3:2 비의 표제 화합물 (주요) 및 수화물 (부차)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. δ 13.96 및 13.43 (s, 1H), 10.10 (s, 0.6H), 8.62 및 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 0.6H), 7.96 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 6.36 및 6.05 (s, br, 1H), 4.36 및 4.35 (s, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1.2H), 2.87 - 2.83 (m, 0.8H), 1.99 - 1.91 (m, 2H); 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 8.9;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-4-히드록시-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 3H), 3.55 - 3.36 (m, 4H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H); 생화학적 IC50: 1.8; 세포 IC50: 51.3;
N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 - 13.52 (m, 1 H), 10.05 - 10.09 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 4.80 - 5.09 (m, 2 H), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 3.05 - 3.23 (m, 3 H), 2.77 - 3.05 (m, 4 H), 2.07 - 2.28 (m, 6 H), 1.94 (quin, 2 H), 1.25 (d, 5 H); 생화학적 IC50: 0.6; 세포 IC50: 11.5;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3,3-디메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.29 (d, 5H), 2.97 - 2.92 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.26 (s, 6H); 생화학적 IC50: 0.1; 세포 IC50: 5.9.
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2,2,4-트리메틸-6-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.18 (s, 6H); 생화학적 IC50: 1.4; 세포 IC50: 11.0;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.71, ESI-MS 494.2, [M+H]+; 생화학적 IC50: 4.6; 세포 IC50: 56.0;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.04분, ESI-MS 492.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 9.5; 세포 IC50: 21.0;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.87분, ESI-MS 458.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 3.1; 세포 IC50: 14.5;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.74분, ESI-MS 461.1 [M+H]+; 세포 IC50: 50.3;
하기 데이터가 측정되고, 이상치 값으로서 간주되고, 상기 목록에 포함되지 않는다:
- 세포 BaF3 FGFR4 검정에서 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 174 nM의 IC50 값.
- 세포 BaF3 FGFR4 검정에서 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸프로피온아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; > 3000 nM의 IC50 값.
비교 데이터
FGFR1 (407-822), FGFR2 (406-821) 및 FGFR3 (411-806)에 대한 시험관내 생화학적 검정은 상기 기재된 FGFR4에 대한 시험관내 생화학적 검정과 유사한 방식으로, 키나제 도메인의 제시된 부분을 사용하여 수행하였다. 하기 실시예 모두는 생화학적 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3 검정에서 IC50 값 > 10000 nM을 생성하였다: 1; 3; 8; 12; 13; 14; 19; 23; 38; 39; 48; 49; 50; 54; 55; 56; 62; 63; 64; 78; 79; 80; 82; 83; 84; 85; 87; 95; 98; 101; 110; 134; 141; 143; 148; 149; 150; 161; 197; 201; 202; 205; 216; 228; 234; 237; 249; 252; 261 및 265.
표 및 상기 나타내어진 비교 데이터에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강력한 선택적 FGFR4 억제제이다.
Claims (15)
- 하기 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ia-1>
상기 식에서
R1은 수소; 할로겐; C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; 히드록시C1-C3알킬; C3-C6시클로알킬; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; C1-C3알콕시C1-C3알킬; CH2CO2H; C(O)H; C1-C3알콕시; N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 또는 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 옥세타닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성하고;
RY는 NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, O-(CH2)0-1-RY3으로부터 선택되며;
RY1은 수소이고,
RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록시로 치환될 수 있는 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 치환될 수 있는 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;
또는
RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 치환될 수 있고;
RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환될 수 있고;
RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 1회 또는 1회 초과 치환된다. - 7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
6-클로로-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피라진-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
6-플루오로-7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-에톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(5-(1-히드록시펜틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-모르폴리노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-아세틸-N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
2-(8-((5-시아노피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세트산;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-(4-클로로-2-히드록시부톡시)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6-포름-13C-일-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-4-히드록시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-6,7-디포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(N-메틸아세트아미도)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-히드록시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-메톡시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((1,1-디옥시도-3-옥소티오모르폴리노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-1-메틸-3-옥소피페라진 1-옥시드;
N-(5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-포르밀-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복스아미드;
2-((5-시아노-2-(7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)에틸 수소 술페이트;
N-(4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(티오펜-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(이소프로필티오)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3,3,4-트리메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-아미노-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-메틸티아졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-옥소모르폴리노)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 및
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제3항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 말레이트, 타르트레이트 또는 시트레이트 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하며,
상기 치료 활성제는 다른 항암제, 항알레르기제, 항오심제 또는 항구토제, 통증 완화제, 세포보호제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 암을 치료하기 위한 제약 조성물. - 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는,
다른 항암제, 항알레르기제, 항오심제 또는 항구토제, 통증 완화제, 세포보호제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료 활성제와 조합하여 암을 치료하기 위한 제약 조성물이며,
이때 상기 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 치료 활성제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 것인 제약 조성물. - 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제8항에 있어서, 암이 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 IV>
상기 식에서
V는 CH2이고;
W는 CH2이고;
R1은 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성하고;
R5는 수소이다. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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