MXPA02004547A - Procedimiento e intermediarios para preparar antagonistas de alfa v integrina de tipo imidazolidinona. - Google Patents

Abstract

Se provee un procedimiento novedoso para la preparacion de antagonistas de ?v?3/?v?5 integrina de tipo imidazolidinona, y los intermediarios utiles obtenidos en el mismo; estos compuestos son antagonistas de los receptores de ?v?3/?v?5 integrina y por lo tanto son utiles para inhibir la resorcion osea y para tratar y prevenir la osteoporosis; tambien se describe el acido 3 -{2-oxo-3 -[3-(5,6,7,8 -tetrahidro -[1,8]naftiridin -2-il) -propil]imidazolidin- 1-il} -3(S)-(6-metoxi-piridin -3-il) -propionico en forma de un hemihidrato.

Description

PROCEDIMIENTO E INTERMEDIARIOS PARA PREPARAR ANTAGONISTAS DE ALFA V INTEGRINA DE TIPO IMIDAZOLIDINONA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un procedimiento mejorado para preparar antagonistas de avß3/avßd ¡ntegrina de tipo imidazolidinona de la fórmula estructural general (I) La presente invención también provee intermediarios útiles tendrá procedimiento descrito. Los compuestos de la fórmula estructural (I), junto con su uso como antagonistas de avß3/ vß5 integrina para inhibir la resorción de tejido óseo y para tratar y/o prevenir la osteoporosis, se describen en la patente E.U.A. No. 6,017,926 (25 de enero de 2000), la cual se incorpora para referencia en la presente invención en su totalidad, y en el documento WO 99/31099 (publicada el 24 de junio de 1999). Los compuestos descritos en la presente invención también son útiles para inhibir la restenosis vascular, retinopatía diabética, degeneración macular, angiogénesis, aterosclerosis, artritis inflamatoria, cáncer, y crecimiento metastático de tumor.

La patente E.U.A. No. 6,017,926 también describe un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I). Sin embargo, se requiere de un número grande de transformaciones de síntesis (la secuencia lineal más larga es de aproximadamente 14 pasos) con un rendimiento general menor de 5%. Se requiere la cromatografía en columna con gel de sílice después de la mayoría de los pasos, y los productos finales se obtienen con una pureza enantiomérica menor de 90%. Con la presente invención se producen en forma más eficiente los compuestos de la fórmula estructural (I) con una pureza enantiomérica mayor de 99% con una cantidad considerablemente menor de pasos químicos (la secuencia lineal más larga es de 10 pasos) con un rendimiento total de 30% aproximadamente. Además, sólo es necesario un número menor de pasos de purificación cromatográfica en toda la secuencia de síntesis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención está relacionada con un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula estructural (I) y algunos intermediarios útiles obtenidos durante dicho procedimiento.

El procedimiento novedoso y los intermediarios novedosos se pueden ejemplificar en la siguiente modalidad, la cual ¡lustra la preparación del ácido 3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftirid¡n-2-il)-propilj¡midazol¡din-1 -il}-3(S)-(6-metox¡-pirid¡n-3-il)-prop¡ónico (3 ). El procedimiento general hace converger dos series A y B de pasos de reacción, en la que cada una produce un intermediario clave, en una tercer serie C de pasos en la cual los dos intermediarios se combinan para producir finalmente los productos deseados de la fórmula estructural (I). La serie A permite obtener los intermediarios ejemplificados por , y la serie B produce los intermediarios ejemplificados por 1-8.

SERIE A 2=5 SERIE B SERIE C 1-8 + 2-6 También se proveen los compuestos intermediarios que son útiles para la preparación de los compuestos de la fórmula estructural (I). Otro aspecto de la presente invención provee el compuesto 3^4 en forma de un hemihidrato así como un método para la preparación del hemihidrato. Los productos del presente procedimiento son antagonistas de los receptores para avß3/avß5 integrina y por lo tanto son útiles para inhibir la resorción de tejido óseo y para tratar y/o prevenir la osteoporosis. Estos también son útiles para inhibir la restenosis vascular, la retinopatía diabética, la degeneración macular, la angiogénesis, la aterosclerosis, la artritis inflamatoria, cáncer, y crecimiento metastático de tumor.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un procedimiento eficiente para la preparación de compuestos de la fórmula estructural (I): en la cual: Ar es un fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazoiilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, o carbazolilo, monosustitu?do o disustituido, en los cuales el sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-ß, halógeno, cicloalquilo de C3-6, acilamino de C?-3, alcoxi de C-u, alcoxicarbonilo de C-?-5, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino, alquilamino de C-i-4, di alquilamino de C- , y alquilcarboniloxi de C?-5; y R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.6, y alcoxi de C?-3; que comprende los pasos de: (a) producir un compuesto de la fórmula estructural (lll): en el cual R es alquilo de C- y R es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C?-3, difenilmetilo o trifenilmetilo; tratando un compuesto de la fórmula estructural (V): (V) con glioxal-1 ,1-d¡alquil(C?-4)acetal en presencia de un agente reductor y aislando el producto resultante; (b) preparar un compuesto de la fórmula estructural (II): tratando una amina de la fórmula estructural (lll): en la cual R2 es alquilo de C1- y R3 es alquilo de C1.4, fenil-alquilo de C?-3, difenilmetilo o trifenilmetilo; con una amina de la fórmula estructural (IV), en ia cual R1 es como se define anteriormente, en presencia de fosgeno o de un equivalente de fosgeno y base para producir un compuesto de la fórmula estructural (VI): seguido por tratamiento con ácido acuoso; (c) disociar el grupo protector R3 en un compuesto de la fórmula estructural (II) para obtener un compuesto de la fórmula estructural (Vil), (d) reducir el doble enlace de la imidazolin-2-ona en un compuesto de la fórmula estructural (Vil), y (e) aislar el producto resultante. El orden en el cual se efectúan los últimos dos pasos del procedimiento de la presente invención se pueden invertir de tal manera que el doble enlace de la imidazolin-2-ona en un compuesto de la fórmula estructural (II): se reduce primero para obtener un compuesto de la fórmula estructural (VIII): y el grupo protector R3 en un compuesto de la fórmula estructural (VIII) se disocia después para obtener un compuesto de la fórmula estructural (I). En una modalidad de la presente invención, se provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula estructural (I): en la cual: Ar es un fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, o carbazolilo, monosustituido o disustituido, en los cuales el sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-6, halógeno, cicloalquilo de C3-6, acilamino de C-?-3, alcoxi de C1-4, alcoxicarbonilo de C1.5, ciano, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, amino, alquilamino de C-i. 4, dialquilamino de C-M, y alquilcarboniloxi de C?-5; y R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C -10, cicloalquilo de C3-6, y alcoxi de C -3; que comprende los pasos de: (a) disociar el grupo protector R3 en un compuesto de la fórmula estructural (II): en la cual R3 es alquilo de C-?-4, fenil-alquilo de C?-3, difenilmetilo o trifenilmetilo para obtener un compuesto de la fórmula estructural (Vil): (b) reducir el doble enlace de la imidazolin-2-ona en un compuesto de la fórmula estructural (Vil); y (c) aislar el producto resultante.

En otra modalidad de la presente invención, el doble enlace de la imidazolin-2-ona en un compuesto de la fórmula estructural (II) se reduce primero para obtener un compuesto de la fórmula estructural (VIII) seguido por disociación del grupo protector R3 para obtener un compuesto de la fórmula estructural (I). En una clase de estas dos modalidades, R3 es ter-butilo. En una segunda clase de estas dos modalidades, R1 es hidrógeno y Ar es 6-metoxi-piridin-3-ilo. En una subclase de esta clase de estas dos modalidades, Ar es (S)-6-metoxi-piridin-3-ilo.. En una tercera clase de estas dos modalidades, el doble enlace de la imidazoIin-2-ona se reduce mediante hidrogenación catalítica. En una tercera modalidad de la presente invención, se provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula estructural (II): el cual comprende tratar una amina de la fórmula estructural (lll): en la cual R2 es alquilo de C- y R3 es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C-?-3, difenilmetilo, o trifenilmetilo; con una amina de la fórmula estructural (IV): en la cual R1 es como se definió anteriormente, en presencia de fosgeno o de un equivalente de fosgeno y de base para producir un compuesto de la fórmula estructural (VI): seguido por tratamiento con ácido acuoso, y aislamiento del producto resultante. En una clase de esta modalidad, el equivalente de fosgeno es el éster triclorometílico del ácido clorocarbónico o bis(trifluorometil)carbonato (trifosgeno). En una subclase de esta clase, el equivalente de fosgeno es bis(trifluorometil)carbonato (trifosgeno). En otra clase de esta modalidad, la base es una base orgánica, tal como trietilamina, y el ácido acuoso es ácido sulfúrico acuoso. La preparación de compuestos de la fórmula estructural (IV) se describe en la presente invención así como en las patentes E.U.A. Nos. 5, 952, 341 y 6, 048, 861 , y en los documentos WO 98/18460 y WO 99/31061.

En una cuarta modalidad de la presente invención se provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula estructural (lll): tratando un compuesto de la fórmula estructural (V): (V) con glioxal-1 ,1-dialquil(C?^) acetal en presencia de un agente reductor, y aislando el producto resultante. En una clase de esta modalidad, el glioxal-1 ,1 -dialquil (C-M) acetal es glioxal-1 ,1 -dimetil acetal. En una segunda clase de esta modalidad, el agente reductor es cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. Las modalidades adicionales de esta invención comprenden los siguientes compuestos novedosos, los cuales son intermediarios en la preparación de 34 y de otros compuestos de la fórmula estructural (I): En una clase de esta modalidad es la sal p-toluensulfonato del éster ter-butílico de 3(S)-(6-metoxi-piridin-3-il)-ß-alanina.

El procedimiento novedoso en los intermediarios novedosos se puede ejemplificar con la preparación del ácido 3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-¡l)-propil]imidazolidin-1-il}-3(S)-(6-metoxi-piridin-3-il)-propiónico (34). El procedimiento general de la invención comprende tres partes. Cada una de las partes 1 y 2, ilustradas por los esquemas de reacción 1 y 2, provee un intermediario clave y la parte 3 ¡lustrada por el esquema de reacción 3, une estos 2 intermediarios clave, llevando finalmente a los compuestos deseados 3^3 y 3-4.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 H2, PtO2, MeOH Homer-Emmons La 2-amino-3-formil-p¡ridina Ij? conocida se prepara como se muestra en el esquema de reacción 1 anterior. El compuesto 14; se prepara mediante una reacción de Friedlánder que comprende el tratamiento de 1^3 en un solvente tal como un alcohol acuoso, por ejemplo metanol o etanol acuoso, y el acetal dimetílico del aldehido pirúvico en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 55 °C con álcali acuoso tal como hidróxido de sodio o de potasio 3-7 M. También se puede utilizar, como la base en la reacción, un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido o etóxido de sodio, potasio o litio, o una base orgánica, tal como piperidina o prolina. Después del envejecimiento durante aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 2 horas, se aisla el producto 14. El compuesto 1^5 se prepara hidrogenando 14 en un solvente, tal como alcanol inferior, por ejemplo, metanol o etanol, en presencia de un catalizador de metal noble tal como PtO2 a una presión igual o cercana a la presión atmosférica hasta que se detenga la absorción de hidrógeno. Otros catalizadores que se pueden utilizar en la reacción de hidrogenación ¡ncluyen níquel Raney, Pd/C, Rh/C, Ru/C, Pd/AI2O3, Pt/C, Pt/AI2O3, Rh/AI2O3, y Ru/AI2O3. El compuesto 1 5 se trata con HCl acuoso, y la mezcla se calienta desde aproximadamente 75°C hasta aproximadamente 95°C durante 14 horas aproximadamente. Otros ácidos que se puede utilizar en la reacción de hidrólisis incluyen ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, y ácido metansulfónico. Después de enfriar, se agrega acetato de ¡sopropilo (iPAc), y la mezcla se hace ligeramente alcalina con álcali acuoso, y se aisla el producto 1 5 mediante extracción líquido/líquido. La preparación de los compuestos 14, 1^5 y 1^6 también se ha descrito en la patente E.U.A. No. 5, 981 , 546 y en el documento WO 98/08840 (publicado el 5 de marzo de 1998) utilizando variantes de las condiciones anteriores. El compuesto t 7 se prepara mediante una reacción de Wittig, tai como la modificación de Horner-Emmons, tratando una solución del compuesto j^6 y (cianometil)fosfonato de dietilo en un solvente apropiado, tal como THF y tolueno, con un hidróxido de metal alcalino fuerte, tal como hidróxido de sodio, seguido por agitación continua durante aproximadamente 0.5-2 horas. También se pueden utilizar otras bases, tales como alquil-litio, metóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, di-isopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio o sodio, o halogenuro de alquilmagnesio, en lugar del hidróxido de metal alcalino. La reacción se puede efectuar en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -80°C hasta 110°C. El producto 1 7 se aisla mediante dilución con iPAc y separación de la capa orgánica.

El intermediario clave 1^3 se prepara tratando una suspensión de 1-7 en hidróxido de amonio acuoso saturado con gas hidrógeno bajo una presión media a elevada en presencia de un catalizador de níquel Raney 2800. Para cada mol del nitrilo 1-7, se emplean aproximadamente 1 .5 a 3 moles aproximadamente de solución de hidróxido de amonio. Otros catalizadores que se pueden utilizar en la reducción incluyen Pd/C, Pd(OH)2/C, Pd/AI2O3, Pt/C, Pt AI2O3) PtO2, Rh/AI2O3 y níquel Raney 31 1 1 , 5601 , 2700 y 2724. El intermediario 1-8 también se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos en la patente E.U.A. No. 6, 048, 861 , la cual se incorpora para referencia en la presente invención en su totalidad.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 u, Pd(OAc)2, NMP 1. H2, Pd(OH)2, EtOH, AcOH, H2O 2. TsOH Como se muestra en el esquema de reacción 2 anterior, el compuesto 24 se broma mediante tratamiento con bromo en un solvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, o similares, en presencia de acetato de sodio a una temperatura por debajo de aproximadamente 10 °C para producir el compuesto 2-2. El compuesto TT? se convierte al compuesto 2^3 en un procedimiento tipo Heck agregándolo a una mezcla constituida por un acrilato de alquilo, tal como acrilato de metilo, etilo o ter-butilo, en presencia de una base orgánica fuerte tal como trietilamina, en un solvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidinona (NMP), un ligando de fosfina tal como trifenilfosfina o tri-o-tolilfosfina, y un catalizador de paladio tal como acetato de paladio, y calentando la mezcla a una temperatura entre aproximadamente 80°C y 125°C. En una modalidad de la reacción de Heck, la temperatura se mantiene entre 90-95°C. La oxidación de la fosfina con una solución de hipoclorito de sodio (NaOCI) hasta el óxido de fosfina, permite la remoción simple del óxido de fosfina a partir de la mezcla de reacción de Heck mediante filtración a través de una almohadilla de gel de sílice. El compuesto 24 se forma mediante una adición de Michael quiral del derivado de amida de litio proveniente de N-bencil-(R)-2-metilbencilamina y n-butil litio hasta el compuesto 2-2 en un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura entre aproximadamente -70°C y -40°C. Estas condiciones han sido descritas por Davies et al., en Tetrahedron: Asvmmetrv, vol. 2, páginas 183-186, 1991. También se pueden utilizar otras bases, tales como n-hexil litio, en lugar de n-butil litio. El uso de N-bencil-(S)-2-metilbencilamina en lugar de N-bencil-(R)-2-metilbencilamina permite obtener el diastereoisómero 3(R) del compuesto 24. El compuesto 2^5 se obtiene mediante reducción del compuesto 2-4 con H2 aproximadamente a 2.81 kg/cm2 manométrico y Pd(OH)2 al 20% en etanol y ácido acético. Después de la remoción del catalizador y evaporación del etanol, la amina resultante se trata después con una solución de ácido para-toluensulfónico en un solvente etéreo, tal como el éter metil terbutílico (MTBE) para formar la sal para-toluensulfonato (p-TSA) 2^5. Se descubrió que la sal p-TSA es bastante cristalina, y se encontró que la cristalización de esta sal incrementa la pureza enantiomérica de 2^5. El intermediario clave 2-6 y el procedimiento para su síntesis forman modalidades separadas de esta invención. El procedimiento comprende una homologación de dos carbonos mediante alquilación reductora de la amina 2-5 con glioxal-1 ,1-dialquil(C?-4)acetal, bajo la influencia de un hidruro de metal complejo en agua, un solvente orgánico, o un solvente orgánico acuoso, tal como THF acuoso o metanol acuoso. El hidruro de metal complejo, tal como NaBH3CN, Na(OAc)3BH, borohidruro de sodio o borohidruro de tetrametilamonio, se agrega como un sólido en porciones o se lleva a un solvente orgánico tal como metanol, etanol, ácido acético, tetrahidrofurano, o diclorometano y se agrega a la mezcla de reacción.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 1-8 + 2-6 TFAo H2S04 En el esquema de reacción 3, se agrega lentamente una mezcla del acetal 2^6 y trietilamina en THF acuoso a una solución fría (-15 °C a 15°C) de bis(triclorometil)carbonato (trifosgeno) en THF anhidro, mientras se mantiene la temperatura por debajo de aproximadamente 0°C y 10°C. También se puede utilizar trifosgeno u otro equivalente de fosgeno, tal como el éster triclorometílico del ácido clorocarbónico en lugar de trifosgeno. Después del envejecimiento, la mezcla de reacción se mantiene a esa temperatura durante un lapso de 15 a 45 minutos aproximadamente y después a temperatura ambiente aproximadamente durante otros 15 a 45 minutos, se purga el exceso de trifosgeno y se agregan la amina ^8 y una base, tal como trietilamina, a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y 10 °C ilo suspensión se agita a una temperatura entre aproximadamente 30 °C y 50 °C durante 5 a 7 horas aproximadamente. El compuesto 34 , que se produce mediante el procedimiento anterior, se utiliza directamente en la síntesis del compuesto 3-2. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se agrega ácido acuoso, tal como ácido sulfúrico acuoso o ácido clorhídrico acuoso, la mezcla se agita durante 8 a 12 horas aproximadamente y después se agrega a una mezcla de iPAc y ácido sulfúrico o ácido clorhídrico acuoso y se aisla el producto 3^2 mediante extracción solvente/solvente después de ajustar el pH. El grupo de éster ter-butílico de 3^2 se disocia para producir 3^3 mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, o similares, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta 50°C aproximadamente hasta que la reacción se complete, normalmente entre 3 y 6 horas aproximadamente. Se encontró que el compuesto 3^3 es bastante cristalino, lo cual permite que se incremente la pureza enantiomérica y química del producto final 34 en la penúltima etapa de la secuencia de reacción. El compuesto 3^3 cristalino obtenido a partir de soluciones que contienen agua y acetona presenta tres patrones de difracción de polvo mediante rayos X distintos (I, II, y lll) dependiendo del contenido de agua en los cristales: el patrón I (con picos de difracción característicos que corresponden a las separaciones d de 3, 4, 3.5, 4.9, 5.3, 6.2 y 8.1 angstroms) se observó para cristales con contenido de agua en el intervalo de 5 a 9%; el patrón II (con picos de difracción característicos que corresponden a las separaciones d de 3.5, 3.6, 4.8, 5.5, 6.0, y 8.3 angstroms) se observó para cristales con contenido de agua en el intervalo de 13 a 16%; el patrón lll (con picos de difracción característicos que corresponden a las separaciones d de 3.4, 3.5, 3.6, 3.8, 4.1 , 5.0 y 15.7 angstroms) se observó para cristales con contenido de agua en el intervalo de 33 a 41%. El compuesto 3=3 cristalino obtenido a partir de soluciones que contienen agua e isopropanol presenta patrones que tienen picos de difracción característicos correspondientes a las separaciones d de 3.5, 3.8-3.9, 4.4, 4.54.6, 6.4 y 18.9-19.0 angstroms. Además, cada uno de estos patrones contiene un pico correspondiente a una separación d en la vecindad de 12.6 a 15.7 angstroms, dependiendo del contenido de agua el cristal. Los cristales que contienen 2.3% de agua presentan un pico en 12.6 angstroms (patrón IV); los cristales que contienen aproximadamente 3.3% de agua presentan un pico en 13.0 angstroms (patrón V); y los cristales que contienen niveles más altos de solvente residual presentan un pico en 15.7 angstroms (patrón VI). El compuesto 34 se produce reduciendo el doble enlace en el compuesto 3^3, por ejemplo mediante hidrogenación en un solvente tal como agua, metanol acuoso, o metanol acuoso, con hidrógeno a una presión media en presencia de un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o potasio, en presencia de un catalizador noble tal como hidróxido de paladio sobre carbón, negro de paladio, o paladio sobre carbón. Crudo se cristaliza a partir de agua, se filtra, y se seca a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante un lapso de hasta 24 horas aproximadamente, el compuesto 3_4 se obtiene en forma de un hemihidrato como queda demostrado por la titulación de Karl-Fisher y por el análisis termogravimétrico (TGA). El hemihidrato cristalino se caracteriza por las posiciones que intensidades de los picos principales en el patrón de difracción de rayos X de polvo así como su espectro de FT-IR. El compuesto 34 también se puede preparar como se muestra en el siguiente esquema de reacción reduciendo primero el doble enlace en 3; 2 bajo las condiciones descritas anteriormente para obtener el éster terbutílico saturado de 3 5 y después disociando el grupo de éster ter-butílico en 3-5 para obtener 34 bajo las condiciones antes descritas A continuación se indican con mayor detalle los procedimientos experimentales representativos que utilizan el procedimiento novedoso. Para propósitos de ilustración, el siguiente ejemplo está dirigido a la preparación de los compuestos 3^3 and 34, pero esto no tiene la intención de limitar la presente invención a un procedimiento para preparar esos compuestos específicos. Abreviaturas: AcOH es ácido acético; BuLi es n-butil litio, CH2CI2 es diclorometano; EtOAc es acetato de etilo; Et3N es trietilamina; iPAc es acetato de isopropilo; MTBE es éter metil t-butílico; NMP es N-metilpirrolidinona; NaOCI es hipoclorito de sodio; RMN es resonancia magnética nuclear; Na2CO3 es carbonato de sodio; NaHCO3 es bicarbonato de sodio; NaCNBH3 es cianoborohidruro de sodio; NaBH(OAc)3 es triacetoxiborohidruro de sodio; PtO2 es óxido de platino; P(otol)3 es tri-o-tolil-fosfina; p-TsOH es ácido para-toluensulfónico; y THF es tetrahidrofurano. Con el término halógeno se quiere decir flúor, cloro, bromo o yodo.

El espectro FT-IR del compuesto 34 se obtuvo en un espectrómetro infrarrojo con transformadas de Fourier Nicolet 51 OP. La curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) se tomó en un calorímetro de barrido diferencial curve TA 2910 con una velocidad de calentamiento de 10°C/minuto bajo nitrógeno. Los patrones de difracción de rayos X del polvo se generaron en un difractómetro de Rayos X de Philip Analytical utilizando radiación Cu Ka EJEMPLO Acido 3-J'2-oxo-3-r3-(5.6.7.8-tetrahidro-1.81naftiridin-2-il)- propinimidazolidin4-il>-3(S)-(6-metoxi-piridin-3-il)-propiónico (34) Paso A: Preparación del compuesto 14 A una solución fría (6°C) de 2-amino-3-formilpiridina 1^3 (40 g, 0.316 moles), etanol (267 ml), agua (41 ml), y acetal dimetílico de aldehido pirúvico (51.3 ml, 0.411 moles) se agrega NaOH 5 M (82.3 ml, 0.411 moles) a una velocidad tal que la temperatura interna es menor de 20°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se elimina el etanol al vacío, y se agregan iPAc (100 ml) y NaCI (55 g). Las capas se separan la capa acuosa se extrae con iPAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinan, se filtran a través de un lecho de gel de sílice (90 g), seguido por enjuague con iPAc (1 L). Las fracciones se combinan y se concentran hasta 200 ml a 38°C. A la solución se agrega lentamente hexano (400 ml). La suspensión resultante se enfria hasta 10°C y se deja reposar durante 30 minutos antes de filtrar. La suspensión se filtra y se seca al vacío para obtener el producto 14 (54.2 g; 84%) como cristales incoloros; p. f. 53.5-55.5°C. A la solución madre se agrega hexano adicional (100 ml), y se aislan otros 7.2 g (11 %) de 14 después de la filtración. 1H RMN (300 MHz; CDCI3): d 8.89 (dd, J = 4.3 y 2.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1 y 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 8.1 y 4.3 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), y 3.30 (s, 6H). 13C RMN (75.5 MHz; CDCI3): d 161.3, 155.0, 153.5, 137.9, 136.8, 122.5, 122.3, 119.4, 105.9, y 54.9.

Paso B: Preparación del compuesto 1-5 Se hidrogena una solución del acetal A (20.0 g; 97.9 mmoles) en etanol (400 ml) en presencia de PtO2 (778 mg) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Solka Flok y se lava con una mezcla de etanol-H2O (1 :2 v/v). El material filtrado y los lavados se combinan y se concentran al vacío para eliminar el etanol. El producto cristaliza a medida que se elimina el etanol. Los cristales se filtran y se secan al vacío para obtener el producto V (18.7 g, 92%). P. f.: 91-92.5°C. 1H RMN (300 MHz; CDCI3): d 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2H; 1 H que se puede intercambiar con D2O), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), y 1.86-1.78 (m, 2H). 13C RMN (75.5 MHz; CDCI3): d 155.9, 153.0, 136.3, 1 16.0, 109.8, 103.9, 53.3, 41.5, 26.6, y 21.2.

Paso C: Preparación del compuesto 1-6 A una mezcla del acetal VS (35 g, 0.16 moles) en agua fría (-5°C, 90 ml) se agrega HCl acuoso concentrado (30 ml, 0.36 moles). La solución resultante se calienta a 85°C durante 2.5 horas. Después que la reacción se enfría a 13°C, se agrega iPAc (60 ml). A la mezcla se agrega NaOH acuoso (50 % en peso) lentamente hasta pH 11 aproximadamente, manteniendo la temperatura interna debajo de 25°C. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con iPAc (2 X 120 ml). Las capas orgánicas se combinan y se concentran al vacío para obtener un aceite de color rojizo (26 g; 87.5 % en peso; 95.3%) el cual se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional. Se prepara una muestra auténtica mediante cristalización a partir de THF. P. f. 63.5-64°C. 1H RMN (300 MHz; CDCI3): d 9.70 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.94 (bs, 1 H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), y 1.84-1.80 (m, 2H). 13C RMN (75.5 MHz; CDCI3): d 192.8, 156.8, 149.5, 136.2, 122.5, 113.4, 41.4, 27.2, y 20.6.

Paso D: Preparación del compuesto 1-7 A una solución del aldehido VS (26.0 g, 87.5 % en peso; 140 mmoles) y (cianometil)fosfonato de dietilo (26.7 mL; 140 mmoles) en THF (260 ml) se agrega NaÓH acuoso al 50% en peso (14.8 g; 174 mmoles) a una velocidad tal que la temperatura interna es menor de 26°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregan 260 ml de ¡PAc. La capa orgánica se separa y se concentra al vacío para dar el compuesto 1^7 como un sólido de color amarillo (31.6g, 84.6 % en peso, 90% de rendimiento de 1^ 5, trans : cis 9:1 aproximadamente). Se purifican muestras auténticas (trans y cis) mediante cromatografía en columna con gel de sílice. trans-1-7: P.f.: 103.7-104.2 °C 1H RMN (300 MHz; CDCI3): d 7.14 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.12 (bs, 1 H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), y 1.93-1.84 (m, 2H). 13C RMN (75.5 MHz; CDCI3): d 156.1 , 149.4, 147.4, 136.3, 120.1 , 118.8, 114.8, 97.7, 41.4, 27.0, y 21.0. cis-1 -7: 1H RMN (300 MHz; CDCI3): d 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), y 1.90-1.81 (m, 2H). 13C RMN (75.5 MHz; CDCI3): d 155.5, 147.8, 147.4, 136.0, 119.1 , 117.3, 114.2, 95.8, 41.2, 26.7, y 20.8.

Paso E: Preparación del compuesto 1-8 Se hidrogena una suspensión del nitrilo V (648 g; 3.5 moles) y solución de hidróxido de amonio acuoso saturada (7 L) a 2.81 kg/cm2 manométrico de hidrógeno a 50°C durante 16 horas en presencia de níquel Raney 2800 (972 g). La mezcla se filtra a través de Solka Flok y la almohadilla se enjuaga con agua (2 x 1 L). Después de agregar NaCI (3.2 kg), la mezcla se extrae con CH2CI2 (3 x 5 L). Las fases orgánicas combinadas se concentran hasta un aceite. El aceite se disuelve en MTBE (1 L) y se siembra. La suspensión se evapora lentamente para proveer la amina 1^8 como un sólido cristalino incoloro (577g; 89 %). P. f. 66.0-68.5°C. H RMN (400 MHz; CDCI3): d 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.88 (bs, 1 H), 3.37 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92-1.74 (m, 6H). 13C RMN (101 MHz; CDCI3): d 157.9, 155.7, 136.6, 113.1, 111.2, 41.8, 41.5, 35.1 , 33.7, 26.3, y 21.5.

Paso F: Preparación del compuesto 2-2 2-1 2-2 A una suspensión de 2-metoxipiridina (24) (3.96 kg; 36.3 moles), NaOAc (3.57 kg; 39.9 moles), y diclorometano (22 L) se agrega una solución de bromo (2.06 L; 39.9 moles) en diclorometano (2 L), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 7°C en un periodo de 2-3 horas. La mezcla se deja reposar durante 1 hora a una temperatura entre 0°C-7°C y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtra se enjuaga con diclorometano (5 L aproximadamente) (el paso de filtración se puede omitir sin afectar en forma negativa el rendimiento). El material filtrado y los lavados se combinan, se lavan con NaOH 2 M frío (22 L; el pH se mantiene entre 9 y 10) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C, y con agua fría (11 L). La capa orgánica se separa y se concentra a presión reducida para obtener el producto crudo 2^2 (6.65 kg). El producto crudo 2j se purifica mediante destilación al vacío para obtener el compuesto 2-2 puro (5.90 kg, 86 %). (Referencia: G. Butora et al., J. Amer. Chem. Soc. 1997, 119, 7694-7701). 1H RMN (250 MHz; CDCI3): d 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J == 8.8 y 2.5 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), y 3.89 (s, 3H). 13C RMN (62.9 MHz; CDCI3): d 162.9, 147.5, 141.0, 112.6, 111.7, y 53.7.

Paso G: Preparación del compuesto 2-3 Se desgasifica una mezcla de acrilato de ter-butilo (98%; 137 ml; 916 mmoles), trietilamina (100 ml; 720 mmoles), tri-O-tolilfosfina (97 %; 6.30 g; 20 mmoles), Pd(OAc)2 (1.80 g; 8 mmoles), y NMP (90 ml) tres veces. La mezcla se calienta hasta 90°C y se agrega una solución de 2-metoxi-5-bromopiridina 2^2 (50.0 g; 266 mmoles) y NMP (10 ml) a través de un embudo de adición en el transcurso de 1 hora, manteniendo la temperatura de reacción a 90°C. La reacción se calienta durante 12 horas después de completar la adición. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente después de completar la reacción. A la mezcla de reacción se agrega tolueno (400 ml) y la solución resultante se hace pasar después a través de una almohadilla de Solka Flok. La torta de filtro se lava con tolueno (270 ml). La solución de tolueno se lava tres veces con agua (540 ml, cada una). Se agrega lentamente una solución acuosa de NaOCI (2.5%; 200 ml) a la solución de tolueno manteniendo la temperatura en aproximadamente 30°C. La reacción se deja reaccionar durante 50 minutos con agitación vigorosa. La capa orgánica se separa, se lava con agua (540 ml) tres veces, y seguido por NaCI acuosa saturada (270 ml). La capa orgánica se concentra hasta un aceite. El aceite se disuelve en 270 ml de hexanos y se carga en una almohadilla de gel de sílice (90 g). La almohadilla de gel de sílice se lava con hexanos (73 ml). El producto 2^3 se eluye con EtOAc:hexano (1 :8; v/v) en aproximadamente 730 ml. La solución de color amarillo se concentra hasta obtener un aceite (126 g; 49.2 % en peso; 98.4 % de rendimiento). El aceite crudo se utiliza para la siguiente reacción sin purificación adicional. Se obtiene material cristalino auténtico mediante concentración adicional del aceite. P. f. 4445°C. 1H RMN (250 MHz; CDCI3): d 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.7 y 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H), y 1.51 (s, 9H). 13C RMN (62.9 MHz; CDCI3): d 166.1 , 165.1 , 148.1 , 139.9, 136.3, 124.0, 119.1 , 111.5, 80.6, 53.7, y 28.2.

Paso H: Preparación del compuesto 24 A una solución de (R)-(+)-N-bencil-a-metiIbencilamina (88 ml; 0.42 moles) y THF anhidro (1 L) se agrega n-BuLi (2.5 M en hexanos; 162 ml; 0.41 moles) en el transcurso de 1 hora a -30°C. La solución se enfría después hasta -65°C. Se agrega una solución de éster ter-butílico 2X3 (65.9 g; 0.28 moles) en THF anhidro (0.5 L) en el transcurso de 90 minutos durante los cuales la temperatura se eleva a -57°C. Después que la reacción se completa, la solución de reacción se vierte en una mezcla de NH4CI (110 ml) y EtOAc (110 ml). La capa orgánica se separa, se lava por separado con AcOH acuoso (10 %; 110 ml), agua (110 ml) y NaCI acuoso saturado (55 ml). La capa orgánica se concentra al vacío hasta obtener un aceite crudo. El aceite crudo se purifica haciéndolo pasar a través de una almohadilla de gel de sílice (280 g) eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexanos (5:95). Las fracciones que contienen al producto se combinan y se concentran al vacío para obtener un aceite espeso. El aceite resultante se utiliza directamente en el siguiente paso. El aceite contiene 91 g (0.20 mol, 73 % de rendimiento) del producto 2-4. 1H RMN (400 MHz; CDCI3): d 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.8 y 2.4 Hz, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 6 H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 9.8 y 5.3 Hz, 1 H), 3.97 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.52 (dd, J = 14.9 y 5.3 Hz, 1 H), 2.46 (dd, J = 14.9 y 9.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), y 1.26 (s, 9H); 13C RMN (101 MHz; CDCI3): d 170.8, 163.3, 146.4, 143.8, 141.3, 138.6, 130.0, 128.24, 128.19, 127.9, 127.7, 127.0,126.6,110.4, 80.5, 57.4, 56.6, 53.4, 50.7, 37.5, 27.8, y 17.3.

Paso I: Preparación del compuesto 2-5 El aceite espeso (24; que contiene 80.3 g; 0.18 moles) se hidrogena en presencia de Pd(OH)2 (20 % en peso sobre carbón; 8.0 g) en una mezcla de EtOH (400 ml), AcOH (40 ml), agua (2 ml) bajo 2.81 kg/cm2 manométrico de hidrógeno a 35°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Solka Flok, se evapora hasta obtener un aceite espeso al vacío, y y se lava con MTBE (2 L cada uno) varias veces. Al enfriarse, el lote solidifica hasta un sólido de color blanco grueso. La suspensión espesa se calienta hasta 50°C y y se disuelven los sólidos. Después se transfiere lentamente una solución caliente (40°C) de p-TsOH (41.7 g; 0.22 moles) y MTBE (400 ml) a la solución tibia de la amino. Después de agregar aproximadamente 30% de la solución de p-TsOH, la solución se siembra y se forma una suspensión espesa. La adición se continúa y se completa en 2 horas. La solución se deja reposar después de completar la adición durante 3 horas a 45°C. Después la solución se enfría lentamente hasta temperatura ambiente. Las solución se deja reposar durante 12 horas a temperatura ambiente y después enfría hasta 6°C. La suspensión muy espesa se filtra, se lava con MTBE (100 ml) y se seca al vacío a 35°C durante varios días para obtener el producto 2,5 (71.0 g; 73 %). P.f.: 142 - 144°C. 1H RMN (400 MHz; CDCI3): d 8.40 (bs, 3H), 8.22 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 16.5 y 6.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 16.5 y 8.8 Hz, 1 H), 2.36 (s,.311), y 1.27 (s, 9H); 13C RMN (101 MHz; CDCI3): d 168.4, 164.2, 146.8, 140.9, 140.4, 137.8, 128.8, 125.8, 124.3, 111.0, 81.6, 53.5, 49.6, 39.3, 27.8, y 21.3.

Paso J: Preparación del compuesto 2-6 Método A: Aminación reductora con cianoborohidruro de sodio A una mezcla de la sal de p-TSA 2S (50 g; 0.118 moles), MeOH (300 ml), y glioxal-1 ,1 -dimetil acetal (45 % en peso en MTBE; 40 g; 0.165 moles) una solución de NaBH3CN (9.35 g; 0.141 mol; 95 %) en MeOH (50 ml). La velocidad de adición es tal que la temperatura nunca supera 3.5°C (en un periodo de 50 minutos). La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente. Después del completar la reacción (4-5 horas, la temperatura del lote final es de 16°C), se coloca hielo alrededor del matraz y se agrega lentamente solución acuosa de NaHCO3 (14.8 g en 200 ml de H2O). La mezcla se concentra hasta 420 ml. Se agregan H2O (200 ml) y EtOAc (500 ml) adicionales. La capa acuosa se separa y se extrae con EtOAc (500 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan con MgS?4, y se concentran hasta 100 ml aproximadamente. La solución resultante se pasa a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice seguido por 300 ml de EtOAc adicionales. Las fracciones que contienen al compuesto 2 se combinan y se concentran al vacío para obtener 46.2 g del producto 2^6 (46.2 g; 90.4 % en peso; 92%) como un aceite. Este compuesto se utiliza para el siguiente paso sin purificación adicional. Se prepara una muestra auténtica mediante cromatografía en columna con gel de sílice. 1H RMN (400 MHz; CDCI3): d 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.4 y 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.41 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 8.2 y 6.0 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 15.3 y 8.2 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J = 12.0 y 5.6 Hz, 1 H), 2.51 (dd, J = 12.0 y 5.6 Hz, 1 H), 2.49 (dd, J = 15.3 y 6.0 Hz, 1 H), y 1.40 (s, 9H); 3C RMN (101 MHz; CDCI3): d 170.6, 163.8, 145.9, 137.4, 130.4, 110.9, 103.5, 80.9, 56.9, 53.71 , 53.68, 53.4, 48.6, 43.8, y 28.0.

Método B: Aminación reductora con triacetoxiborohidruro de sodio A una solución de la sal p-TSA de 2,5 (100 g; 0.239 mmoles) y glioxal-1 ,1 -dimetil acetal (60 % en peso en agua; 39.3 ml; 0.261 moles) en THF (400 ml) se agrega lentamente una suspensión de triacetoxiborohidruro de sodio (79 g; 0.354 moles) en THF (200 ml) manteniendo la temperatura del lote debajo de 10°C. Después de completar la adición, la suspensión se enjuaga con THF (40 ml) y se agrega a la mezcla de reacción. La mezcla se deja reposar a 5-10°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfría hasta una temperatura menor de 10°C. Se agrega a la mezcla solución de carbonato de sodio acuosa (1.2 L, 10 % en peso), manteniendo la temperatura del lote debajo de 10°C. Se agrega a la mezcla EtOAc (750 ml). La capa orgánica se separa, se lava con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (600 ml) y y después con agua (500 ml). La capa orgánica se concentra al vacío y se lava con EtOAc para eliminar el agua remanente. La mezcla se lava con THF para eliminar los residuos de EtOAc y y la solución de THF se utiliza para la siguiente reacción. La solución contiene 74.1 g (92.2 % de rendimiento) del producto 2 .

Paso K: Preparación de los compuestos 3-1 v 3-2 Método A A una solución fría (-10°C) de bis(trichlorometil)carbonato (trifosgeno) (3.0 g; 9.8 mmoles) en THF anhidro (60 ml) se agrega lentamente una solución del acetal 2S (9.5 g; 85 % en peso; 24 mmoles) y trietilamina (4.4 ml; 32 mmoles) en THF anhidro (35 ml), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se deja reposar a 5°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. El exceso de fosgeno se purga de la mezcla de reacción con burbujeo de helio a través de a depurador que contiene NaOH acuoso. A la mezcla se agrega THF anhidro (20 ml). A la suspensión resultante se agrega la amina VS (5.3 g; 94 % en peso; 26 mmoles) y trietilamina (4.4 ml; 32 mmoles) a 5°C. La suspensión se agita a 40°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se agrega ácido sulfúrico 2 M acuoso (30 ml) se agrega a la mezcla a 22°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se agrega a una mezcla de iPAc (50 ml) y ácido sulfúrico 2 M acuoso (15 ml). La capa acuosa se separa y se lava con iPAc (50 ml). A la capa acuosa se agrega iPAc (50 ml) y se ajusta el pH de la capa acuosa hasta 8.2 por adición de Na2C?3. La capa orgánica se separa, se lava con solución de NaCI acuosa diluida (33 ml) dos veces, y se concentra al vacío para obtener el compuesto 3,2 crudo como un aceite (24.7 g; 40.1 % en peso; 85 %). Se purifica una muestra auténtica mediante cromatografía en columna con gel de sílice como un aceite. 1H RMN (400 MHz; CDCI3): d 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.81 (bs, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 15.3 y 8.0 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J = 15.3 y 8.0 Hz, 1 H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), y 1.35 (s, 9H); 13C RMN (101 MHz; CDCI3): d 168.8,16-3.8, 156.7, 155.7, 152.4, 145.3, 137.9, 136.8, 127.8, 113.5, 111.4, 111.0, 110.9, 107.6, 81.4, 53.5, 51.5, 43.0, 41.6, 39.8, 34.5, 29.3, 27.9, 26.3, y 21.4.

Método B Se agrega al compuesto (para la preparación del compuesto 1-9, véase la patente E.U.A. No. 6,048,861 ) (10.4 g; 35 mmoles) HCl 6 M (18 ml) con enfriamiento en hielo. La solución resultante se calienta hasta 35°C durante 1.5 horas. El pH de la solución se ajusta hasta aproximadamente 7 con NaOH al 50 % en peso (2 ml aproximadamente) a temperatura ambiente. Después de agregar a la mezcla 2-butanol (35 ml), el pH de la capa acuosa se ajusta también hasta aproximadamente 11.5 con NaOH al 50 % en peso (2ml aproximadamente). La capa orgánica se separa, se lava con NaCI acuoso saturado (10 ml), y se seca mediante destilación a volumen constante para eliminar el agua para obtener una solución de VS en 2-butanol. Se agrega una solución de 2^6 (10.0 g; 29 mmoles) y trietilamina (5.5 ml; 40 mmoles) en THF (45 ml) a una solución de bis(triclorometil)carbonato (3.51 g; 12 mmoles) y THF (75 ml) a una temperatura menor de 0°C en un periodo de 30 minutos. La mezcla se deja reposar durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se agrega la solución de 2-butanol del compuesto VS, preparado anteriormente, y trietilamina (5.5 ml; 40 mmoles). La mezcla se deja reposar a 45°C durante 3 horas. A la mezcla se agrega agua (20 ml). La capa orgánica se separa. A la capa orgánica se agrega ácido sulfúrico 2M (40 ml) y la mezcla se deja reposar durante 18 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se agrega iPAc (50 ml) y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se extrae con ácido sulfúrico 2M (20 ml). Las capas acuosas combinadas se lava con iPAc (50 ml). A una mezcla de la capa acuosa resultante e iPAc (80 ml) se agrega hidróxido de sodio acuoso (5 N; 40 ml) en un baño de hielo para ajustar el pH de la capa acuosa hasta 8.3 aproximadamente. La capa orgánica se separa y se lava con agua (3 x 45 ml). La solución que contiene el compuesto 3-2 crudo (12.0 g; 84 %) en iPAc se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso L: Preparación del compuesto 3-3 Método A A una solución del éster t-butílico (3-2; 37.1 % en peso en iPAc; 50 g; 18.6 g según se corrigió; 0.101 moles) y anisol (21.9 g) se agrega lentamente ácido trifluoroacético (462 g) a 2-3°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción (4.5 horas).

El ácido trifluoroacético se elimina al vacío. Se agrega acetato de isopropilo (100 ml) y los solventes se eliminan al vacío. El matraz se enfría con hielo y se agregan 170 ml de ¡PAc, seguido por la adición lenta de solución acuosa saturada de NH4OH (170 ml) hasta pH = 10.4. La capa acuosa se separa, se lava con 300 ml de ¡PAc, y se concentra al vacío hasta pH = 6.5. La solución resultante se somete a una columna de resina (Amberchrome CG161 C, Toso-Haas) y se eluye primero con agua para eliminar el ácido trifluoroacético. Posteriormente, se utiliza una mezcla de 50% de acetona/agua para eluir el producto deseado. Las fracciones que contienen al producto se combinan, se concentran al vacío, y se dejan reposar a 5 °C. Los sólidos resultantes se filtran y se lavan con agua fría para obtener 37.5 g del ácido carboxílico 3^3 (85 %). El compuesto 3S se puede recristalizar con alcoholes acuosos, tales como metanol, etanol, o isopropanol, o acetona acuosa. 1H RMN (400 MHz; CDCI3): d 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.6 y 2.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 5.70 (dd, J = 11.6 y 4.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (ddd, J = 14.1 , 9.7 y 4.2 Hz, 1H), 3.51 (dt, J = 14.1 y 5.0 Hz, 1 H), 3.46 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 14.0 y 11.6 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J = 14.0 y 4.2 Hz, 1 H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (ddd, J = 13.8, 8.2 y 6.0 Hz, 1 H), 2.50 (dt, J = 13.8 y 8.0 Hz, 1H), y 2.16-1.85 (m, 4H); 13C RMN (101 MHz; CD3OD): d 177.6, 163.9, 153.8, 152.2, 148.8, 145.0, 140.1 , 137.9, 128.6, 118.2, 111.1, 110.4, 109.5, 108.6, 52.7, 52.1 , 41 .5, 40.8, 40.3, 28.9, 28.1 , 25.1 y 19.4 Método B A una solución de 3 (140 mg/ml; 220 ml; 30.8 g; 62.4 mmoles) en ¡PAc se agrega ácido sulfúrico acuoso (3.06 M; 150 ml), manteniendo la temperatura del lote por debajo de 10°C. La capa acuosa se separa y se deja reposar a 40°C durante 3 horas. La solución se enfría hasta 10°C. El pH de la solución se ajusta hasta aproximadamente 2 con hidróxido de sodio al 50% en peso y se agrega la resina SP207 (310 ml). El pH de la suspensión resultante se ajusta hasta aproximadamente 5.9 con hidróxido de sodio al 50% en peso, y la suspensión resultante se deja reposar a temperatura ambiente durante 4 horas. La suspensión se filtra y y la resina se lava con 930 ml de agua. La resina se lava con una mezcla de 70 % de acetona-agua (v/v; 1.5 litros). Las fracciones que contiene al producto se combinan y se concentran para eliminar la acetona. La suspensión resultante se enfría a 5°C. El producto se recolecta mediante filtración y se lava con 20 ml de agua fría. Los cristales se secan a 30°C al vacío para obtener el compuesto 3,3 (23.5 g; 86% de rendimiento).

Método C Se extrae una solución del compuesto 3,2 en iPAc (9.5 g 19.2 mmol; 110 ml) con ácido sulfúrico acuoso (3M; 47.5 ml). La capa acuosa se separa y se agita a 40°C durante 3 horas bajo nitrógeno hasta que se completa la hidrólisis. La mezcla se enfría hasta aproximadamente 5°C y el pH se ajusta hasta aproximadamente 1 con hidróxido de sodio acuoso (50 % en peso). A la mezcla se agrega metanol (71.3 ml). El pH se ajusta adicionalmente hasta aproximadamente 5.0 con hidróxido de sodio acuoso (50% en peso) y se agrega metanol adicional (71.3 ml). El pH se ajusta finalmente hasta aproximadamente 5.9 con hidróxido de sodio acuoso (50 % en peso). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y la sal resultante se filtra y se lava con metanol (2 x 20 ml). El material filtrado combinado y los lavados se concentran y se lavan con isopropanol para eliminar el metanol y agua. La suspensión resultante se agita a 60°C hasta obtener una solución homogénea. La solución se enfria lentamente hasta 5°C. La suspensión se filtra, se lava con isopropanol frío (20 ml), y se seca a presión reducida para obtener el compuesto 3S cristalino incoloro (8.1 g; 94 % en peso; 91 %).

Paso M: Preparación del compuesto 3-4 Se hidrogena una suspensión del compuesto 3S (105 g), agua (247 ml), NaOH 5 M (84 ml) y 20% de Pd(OH)2/C (21 g) a 8.43 kg/cm2 manométrico de H2 y 80°C durante 18 horas. El pH se ajusta hasta 9.0 por adición de HCl concentrado (18 ml). Los sólidos se retiran mediante filtración a través de una almohadilla de Solka Flok (13 g) y la almohadilla se enjuaga con 200 ml de agua. El pH de la solución acuosa se ajusta hasta 6.4 por adición de HCl concentrado y y la solución se siembra y se deja reposar a 0°C durante 1 hora. Los sólidos se recolecta mediante filtración y se secan bajo nitrógeno seco a temperatura ambiente hasta por 24 horas para proveer 84.5 g (80%) de 34; como un sólido cristalino incoloro. 34 es un compuesto bastante cristalino, que se forma mediante el procedimiento de la presente invención con un exceso de pureza enantiomérica >99.5% y con un exceso de pureza química >99.5% según se determina mediante cromatografía líquida de alto rendimiento. El espectro de RMN a 300 MHz en CD3OD es idéntico al descrito en la patente E.U.A. No. 6,017,926. La forma cristalina obtenida se caracteriza mediante una curva de calorimetría de barrido diferencial, a una velocidad de calentamiento de 10°C/minuto, bajo nitrógeno, en la que presenta una endoterma menor con una temperatura máxima de aproximadamente 61 °C debido a la pérdida de solvente y una endoterma de fusión mayor con una temperatura máxima de aproximadamente 122°C (temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 110°C). La difracción de rayos X de polvo muestra bandas de absorción en las separaciones d espectrales de 3.5, 3.7, 4.3, 5.0, 5.7, 7.1 , y 7.5 angstroms. El espectro FT-IR (en KBr) muestra bandas de absorción en 2922, 2854, 1691 , 1495, 1460, 1377, 1288, 1264, y 723 crr)-1. El contenido de agua según se obtiene con la titulación de Karl-Fischer es de 1.7 % en peso (el valor teórico para un hemihidrato es de 2.0%).

Ruta alternativa para 3-4 a partir de 3-2 Paso A: Preparación del compuesto 3-5 Se hidrogena una solución del compuesto 3X2 (3.40 g) en metanol (40 ml) bajo 2.81 kg/cm2 manométrico de hidrógeno en presencia de Pd(OH)2 (1.36 g) a 40°C durante 3 días. El catalizador se filtra a través de una almohadilla de Solka Flok y se enjuaga con MeOH (5 mi). El material filtrado y los lavados se combinan y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice y se eluye con una mezcla de EtOAc, EtOH, NH4OH concentrado, y agua (100:0:0:0 a 95:4.2:0.4:0.4). Las fracciones que contienen al producto se combinan y se concentran al vacío para obtener el compuesto 3S (2.20 g) como un aceite. 1H RMN (250 MHz; CDCI3): d 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.6 y 2.5 Hz; 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.40 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.76 (s ancho, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.40 -3.33 (m, 2H), 3.33 - 3.14 (m, 5H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 4H), y 1.36 (s, 9H). 13C RMN (63.9 MHz; CDCI3): d 169.5, 163.5, 159.9, 156.5, 155.3, 145.2, 138.3, 136.8, 126.9, 113.5, 111.1 , 110.7, 80.9, 53.3, 50.5, 43.7, 42.5, 41.4, 38.2, 37.5, 34.5, 27.7, 27.4, 26.1 , y 21.2.

Paso B: Preparación del compuesto 3-4 A una solución del compuesto 3 (418 mg) y anisol (0.42 ml) en diclorometano (1.26 ml) se agrega TFA (0.84 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche, se agrega TFA (0.4 ml) adicional y la mezcla se agita durante otras 4 horas. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice y se eluye con una mezcla de EtOAc:EtOH: hidróxido de amonio concentrado:agua (95:4.2:0.4:0.4 a 50:42:4:4). Las fracciones que contienen al producto se recolectan y se concentran al vacío para obtener el compuesto 34 (290 mg).

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula estructural (I): en la cual: Ar es un fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, o carbazolilo, monosustituido o disustituido, en los cuales el sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-6) halógeno, cicloalquilo de C3-6, acilamino de C?-3, alcoxi de C- , alcoxicarbonilo de C-?-5, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino, alquilamino de C-i. 4, di alquilamino de C- , y alquilcarboniloxi de C-i-s; y R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3- 6, y alcoxi de C-i^; que comprende un paso de procesamiento que se selecciona de: (a) reducir el doble enlace de la imidazolin-2-ona en un compuesto de la fórmula estructural (Vil): y (b) disociar el grupo protector R3 en un compuesto de la fórmula estructural (VIII): en la cual R3 es alquilo de C-M, fenil-alquilo de C-?-3, difenilmetilo o trifenilmetilo y aislar el producto resultante (I).

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula estructural (Vil): se prepara disociando el grupo protector R3 en un compuesto de la fórmula estructural (II): y el compuesto de la fórmula estructural (VIII): se prepara reduciendo el doble enlace de la imidazolin-2-ona en un compuesto de la fórmula estructural (II).

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque comprende en forma adicional el paso de preparar un compuesto de la fórmula estructural (II): tratando una amina de la fórmula estructural (lll): en la cual R2 es alquilo de C-M y R3 es alquilo de CM, fenil-alquilo de d-3, difenilmetilo o trifenilmetilo; con una amina de la fórmula estructural (IV), en la cual R1 es como se define anteriormente, en presencia de fosgeno o de un equivalente de fosgeno y base para producir un compuesto de la fórmula estructural (VI): seguido por tratamiento con ácido acuoso; y aislamiento del producto resultante (II).

4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende en forma adicional el paso de producir un compuesto de la fórmula estructural (lll): tratando un compuesto de la fórmula estructural (V): Ar ,C02R3 H?N (V) con glioxal-l en presencia de un agente reductor y aislando el producto resultante (lll).

5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno y Ar es 6-metoxi-piridin-3-ilo.

6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Ar es (S)-(6-metoxi-piridin-3-ilo).

7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R3 es ter-butilo.

8.- Un compuesto que se selecciona a partir de: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9.- Un compuesto que se selecciona de

10.- La sal para-toluensulfonato del éster ter-butílico de 3(S)-(6-metoxi-piridin-3-il)-ß-alanina.

11.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el doble enlace de la imidazolin-2-ona se reduce mediante hidrogenación catalítica.

12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el doble enlace de la imidazolin-2-ona se reduce mediante hidrogenación catalítica.

13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es t-butilo.

14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es t-butilo.

15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el equivalente de fosgeno es bis (triclorometil) carbonato (trifosgeno).

16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el agente reductor es cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.

17.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el ácido acuoso es ácido sulfúrico acuoso.

18.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula estructural (I): en la cual: Ar es un fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidilo, pirazinilo, quinolilo, ¡soquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, o carbazolilo, monosustituido o disustituido, en los cuales el sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1.6, halógeno, cicloalquilo de C3-6, acilamino de C-?-3, alcoxi de C-M, alcoxicarbonilo de C?-5, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino, alquilamino de C-|. 4, di alquilamino de C-M, y alquilcarboniloxi de C1.5; y R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C- O, cicloalquilo de C3- 6, y alcoxi de C1-3; que comprende los pasos de: (a) producir un compuesto de la fórmula estructural (III): en el cual R3 es alquilo de C , O fenil-alquilo de C-?-3; tratando un compuesto de la fórmula estructural (V): Ar ,C02R3 H2N' ^ ' (V) con glioxal-1 ,1-dialquil(CM)acetal en presencia de un agente reductor y aislando el producto resultante; (b) preparar un compuesto de la fórmula estructural (II): tratando una amina de la fórmula estructural (lll): en la cual R es alquilo de C y R es alquilo de CM, O fenil-alquilo de C-?-3; con una amina de la fórmula estructural (IV), en la cual R1 es como se define anteriormente, en presencia de fosgeno o de un equivalente de fosgeno y base para producir un compuesto de la fórmula estructural (VI): seguido por tratamiento con ácido acuoso; (c) disociar el grupo protector R3 y (d) reducir el doble enlace de la ¡midazolin-2-ona en un compuesto de la fórmula estructural (II): y (e) aislar el producto resultante.

19.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el glioxal-1 ,1-dialquil(CM)acetal es glioxal-1 ,1-dimetil acetal.

20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho paso (d) reducción del doble enlace de la imidazolin-2-ona se efectúa antes de dicho paso (c) de disociar el grupo protector R3.

21.- El ácido S^-oxo-S-p-íd.ej.d-tetrahi ro-El.djnaftiridin^-il)-propil]imidazolidin-1-il}-3(S)-(6-metoxi-piridin-3-il)-propiónico en forma de un hemihidrato.

22.- El hemihidrato cristalino de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además por una curva de calorimetría de barrido diferencial, a una velocidad de calentamiento de 10°C/minuto bajo nitrógeno, presentando una endoterma menor con una temperatura máxima de aproximadamente 61 °C y una endoterma de fusión mayor con una temperatura máxima de aproximadamente 122°C y una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 110°C; bandas de absorción características obtenidas de patrón de difracción de rayos X de polvo en separaciones d espectrales de 3.5, 3.7, 4.3, 5.0, 5.7, 7.1 , y 7.5 angstroms; y un espectro FTIR (en KBr) que muestra bandas de absorción en 2922, 2854, 1691 , 1495, 1460, 1377, 1288, 1264, y 723 cm-1.

23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque es

24.- El compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además por bandas de absorción características obtenidas 10 de patrón I de difracción de rayos X de polvo en separaciones d espectrales de 3.4, 3.5, 4.9, 5.3, 6.2 y 8.1; patrón II en separaciones d espectrales de 3.5, 3.6, 4.8, 5.5, 6.0 y 8.3 angstroms; patrón lll en separaciones d espectrales de 3.4, 3.5, 3.6, 3.8, 4.1, 5.0 y 15.7 angstroms; patrón IV en separaciones d espectrales de 3.5, 3.8-3.9, 4.4, 4.5-4.6, 6.4, 12.6 y 18.9-19.0 angstroms; 15 patrón V en separaciones d espectrales de 3.5, 3.8-3.9, 4.4, 4.54.6, 6.4, 13.0 y 18.9-19.0 angstroms; o patrón VI en separaciones d espectrales de 3.5, 3.8- 3.9, 4.4, 4.54.6, 6.4, 15.7 y 18.9-19.0 angstroms. « r V