EA003095B1 - Антагонисты рецепторов интегринов - Google Patents

Антагонисты рецепторов интегринов Download PDF

Info

Publication number
EA003095B1
EA003095B1 EA200000653A EA200000653A EA003095B1 EA 003095 B1 EA003095 B1 EA 003095B1 EA 200000653 A EA200000653 A EA 200000653A EA 200000653 A EA200000653 A EA 200000653A EA 003095 B1 EA003095 B1 EA 003095B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
propyl
oxo
propionic acid
naphthyridin
tetrahydro
Prior art date
Application number
EA200000653A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000653A1 (ru
Inventor
Марк Е. Даггэн
Роберт С. Мейсснер
Джон Х. Хатчинсон
Василь Халщенко
Бен С. Аскью
Пол Дж. Коулман
Майкл А. Пэйтан
Дзиабинг Ванг
Джеймс Дж. Перкинс
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9810182.7A external-priority patent/GB9810182D0/en
Priority claimed from GBGB9810892.1A external-priority patent/GB9810892D0/en
Priority claimed from GBGB9810882.2A external-priority patent/GB9810882D0/en
Priority claimed from GBGB9811283.2A external-priority patent/GB9811283D0/en
Priority claimed from GBGB9812686.5A external-priority patent/GB9812686D0/en
Priority claimed from GBGB9822331.6A external-priority patent/GB9822331D0/en
Priority claimed from GBGB9822701.0A external-priority patent/GB9822701D0/en
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200000653A1 publication Critical patent/EA200000653A1/ru
Publication of EA003095B1 publication Critical patent/EA003095B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Resistance Heating (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)

Abstract

Данное изобретение касается соединений и их производных, их синтеза и применения в качестве антагонистов рецепторов интегринов. В частности, соединения по данному изобретению являются антагонистами рецепторов интегринов αvβ3, αvβ5 и/или αvβ6 и полезны для подавления резорбции костей, лечения и профилактики остеопороза и ингибирования сосудистого рестеноза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна сетчатки, ангиогенеза, атеросклероза, воспаления, вирусных заболеваний, роста опухолей и метастазов и для заживления ран.

Description

Ссылка, на родственные заявки
Данное изобретение связано с предварительными заявками на патент США № 60/069910, поданной 17 декабря 1997; 60/083251, поданной 27 апреля 1998; 60/092588, поданной 13 июля 1998; 60/079197, поданной 24 марта 1998; 60/079944, поданной 30 марта 1998; 60/080397, поданной 2 апреля 1998; 60/092624, поданной 13 июля 1998 и 60/099948, поданной 11 сентября 1998; содержание которых включено здесь в качестве ссылок.
Область изобретения
Данное изобретение касается соединений и их производных, их синтеза и применения в качестве антагонистов рецепторов интегринов. В частности, соединения по данному изобретению являются антагонистами рецепторов интегринов ανβ3, ανβ5 и/или ανβ6 и полезны для подавления резорбции костей, лечения и профилактики остеопороза, сосудистого рестеноза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, атеросклероза, воспаления, вирусных заболеваний, роста опухолей и метастазов и для заживления ран.
Обоснование изобретения
Считается, что широкий ряд заболеваний и нарушений может быть опосредован действием рецепторов интегринов, и что антагонисты рецепторов интегринов представляют класс соединений, полезных в качестве лекарственных средств. Рецепторы интергринов являются гетеродимерными трансмембранными белками, через которые клетки связываются и соединяются с внеклеточным матриксом и другими клетками (См., 8.В. Робап и С.А. Робап. 'ЧгИедпп Рипсбоп 1п Ок1еос1акб, 1оита1 оГ Епбосбпо1оду, Уо1. 154, 847-856 (1997), полностью включенный здесь в качестве ссылок).
По одному из аспектов данного изобретения предлагаемые соединения полезны для подавления резорбции костей. Резорбция костей опосредована действием клеток, известных как остеокласты. Остеокласты являются крупными многоядерными клетками диаметром порядка 400 мм, поглощающими минерализованную ткань позвоночных, главным образом, карбонат кальция и фосфат кальция. Остеокласты являются активно подвижными клетками, мигрирующими вдоль поверхности костей и способными связываться с костями, выделяя необходимые кислоты и протеазы, приводя тем самым к фактической резорбции минерализованной ткани из кости. В частности, считается, что остеокласты существуют, по меньшей мере, в двух физиологических состояниях, а именно, секреторном состоянии и блуждающем или подвижном состоянии. В секреторном состоянии остеокласты являются плоскими, связанными с костным матриксом через зону плотной фиксации (зону уплотнения), становятся высоко поляризованными, образуют гофрированную границу и выделяют лизосомальные ферменты и протоны, вызывая резорбцию костей. Адгезия остеокластов на костных поверхностях является важной начальной стадией в резорбции кости. В блуждающем или подвижном состоянии остеокласты мигрируют через костный матрикс и не принимают участие в резорбции, пока снова не свяжутся с костью.
Интегрины вовлечены в связывание остеокластов, активацию и миграцию. Наиболее широко распространенным интегрином в остеокластах, к примеру в крысиных, куриных, мышиных и человеческих остеокластах, является рецептор интергрина, известный как ανβ3, который, как считается, взаимодействует в кости с белками матрикса, содержащими КСЭ-последовательность. Антитела в отношении ανβ3 блокируют резорбцию костей ш ν^(^о. что свидетельствует о ключевой роли этого интегрина в процессе резорбции. Это дает еще большее основание предполагать, что лиганды ανβ3 могут быть эффективно использованы для подавления опосредованной остеокластами резорбции костей ш νί\Ό у млекопитающих.
Основные современные заболевания костей, являющиеся предметом беспокойства общественности, включают остеопороз, злокачественную гиперкальцемию, остеопатию, вызванную метастазом кости, периодонтальное заболевание, гиперпаратироидизм, вокругсуставное изъязвление (истончение) при ревматоидном артрите, болезнь Паджета, остеопатию, вызванную иммобилизацией и вызванный глюкокортикоидом остеопороз. Все эти состояния характеризуются разрежением кости, вызванным дисбалансом между резорбцией кости, т.е. разрушением, и формированием кости на протяжении всей жизни при средней скорости порядка 14% в год. Однако скорость обновления кости отличается на разных участках, к примеру, она выше в трабекулярной кости позвонков и альвеолярном отростке челюстей, чем в кортикальных слоях длинной (трубчатой) кости. Потенциал при потере костной ткани непосредственно связан с обновлением и может в сумме составлять свыше 5% в год в позвонке сразу после наступления менопаузы, состояния, приводящего к повышенному риску в отношении переломов.
В Соединенных Штатах насчитывается в настоящее время около 20 миллионов людей с обнаруженными переломами позвонков, вызванными остеопорозом. Кроме того, наблюдается около 250000 переломов бедра в год, связанных с остеопорозом. Подобная клиническая картина приводит к 12% смертности в течение первых двух лет, кроме того, 30% пациентов нуждаются после перелома в сестринском уходе на дому.
Состояние пациентов со всеми перечисленными выше заболеваниями может быть улучшено применением лекарств, подавляющих резорбцию кости.
Кроме того, найдено, что лиганды ανβ3 полезны для лечения и/или подавления рестеноза, т.е. рецидива стеноза, после восстановительной хирургии на сердечном клапане, атеросклероза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна и ангиогенеза, т.е. образования новых кровеносных сосудов. Кроме того, теоретически допускается, что рост опухолей зависит от адекватного кровоснабжения, которое в свою очередь зависит от развития новых сосудов в опухоли, таким образом, торможение ангиогенеза может вызывать регрессию опухоли на моделях животных (См., Наткоп'к Рг1пс1р1сь о£ 1п1сгпа1 Мсбюшс. 1211' еб., 1991), которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки). Кроме того, антагонисты ανβ3, ингибирующие ангиогенез, могут быть полезны в лечении раковой опухоли, ингибируя рост опухоли (См., к примеру, Вгоокк е! а1., Се11, 79:1157-1164 (1994), которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки).
Кроме того, соединения по данному изобретению могут также подавлять образование новых сосудов, действуя как антагонисты рецептора интегрина ανβ5. Показано, что моноклональное антитело в отношении ανβ5 подавляет вызванный УЕСР ангиогенез в образцах мембраны роговицы кролика и куриной хориоаллантоидной мембраны (См., М.С. Рпепб1апбег, е! а1., 8с1епсе 270, 1500-1502, (1995), которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки). Таким образом, соединения, являющиеся антагонистами ανβ5, полезны для лечения и профилактики дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, роста опухолей и метастазов.
Кроме того, соединения по данному изобретению могут подавлять ангиогенез и воспаление, действуя как антагонисты рецептора интегрина ανβ6, который экспрессируется на поздних стадиях заживления раны и остается экспрессированным до затягивания раны (См., Сйпк1оДбои-8о1от1бои, е! а1., Ехргеккюп апб Рипсбоп о£ Епбо111еНа1 Се11 αν 1п1ецг1п К.есер!огк ίη ЭДоипб-1пбисеб Нитап Апдюдепекщ т Нитап 8кш/8СГО М1се СЫтегак, Атепсап 1оита1 о£ Ра!бо1оду, Уо1. 1151, № 4, рр. 975-983 (Ос!оЬег 1997), которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки). Считается постулатом, что ανβ6 играет роль в реконструкции сосудистой сети на поздних стадиях ангиогенеза. Также, ανβ6 участвует в модуляции эпителиального воспаления и индуцируется в ответ на местную травму или воспаление (См., Х1ао-21ш Ниапд, е! а1., 'Чпасбуабоп о£ 1йе 1п1едгт β6 8иЬиш! Сепе Веуеа1к а К.о1е о£ Ерййе11а1 1п1едг1пк т К.еди1а!тд 1пДаттабоп ш 1йе Ьипдк апб 8кт, 1оита1 о£ Се11 Вю1оду, Уо1. 133, № 4, рр. 921-928 (Мау 1996), которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки). Таким образом, соединения, являющиеся антагонистами ανβ6, полезны для лечения или профилактики рака, подавляя рост опухолей и метастазов.
Кроме того, некоторые соединения по данному изобретению являются антагонистами как ανβ3, так и ανβ5 рецепторов. Такие соединения, называемые двойные ανβ3/ανβ5 антагонисты, полезны для подавления резорбции костей, лечения и профилактики остеопороза и подавления сосудистого рестеноза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, атеросклероза, воспаления, роста опухолей и метастазов.
Кроме того, некоторые соединения по данному изобретению применимы в качестве смешанных антагонистов рецепторов ανβ3, ανβ5 и ανβ6.
Следовательно, цель данного изобретения состоит в разработке соединений, полезных в качестве антагонистов рецепторов интегринов.
Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений, полезных в качестве антагонистов рецептора ανβ3.
Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений, полезных в качестве антагонистов рецептора ανβ5.
Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений, полезных в качестве антагонистов рецептора ανβ6.
Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений, полезных в качестве двойных антагонистов рецепторов ανβ3/ανβ5.
Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений, полезных в качестве смешанных антагонистов рецепторов ανβ3, ανβ5 и ανβ6.
Следующая цель данного изобретения состоит в разработке фармацевтических композиций, включающих антагонисты рецепторов интегринов.
Следующая цель данного изобретения состоит в разработке способов получения фармацевтических композиций по данному изобретению.
Следующая цель данного изобретения состоит в разработке способов выявления антагонистического воздействия на рецепторы интегринов у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, осуществляемого введением соединений и фармацевтических композиций по данному изобретению.
Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений и фармацевтических композиций, полезных для подавления резорбции костей, рестеноза, атеросклероза, воспаления, вирусного заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, роста опухолей и метастазов.
Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений и фармацевтических композиций, полезных для лечения остеопороза.
Следующая цель данного изобретения состоит в разработке способов подавления резорбции костей, рестеноза, атеросклероза, воспаления, вирусного заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, роста опухолей и метастазов.
Следующая цель данного изобретения состоит в разработке способов лечения остеопороза.
Эти и другие задачи станут более очевидными при рассмотрении нижеследующего подробного описания.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение касается соединений со структурной формулой, которую выбирают из группы, включающей
где пунктирная линия а обозначает простую или двойную химическую связь, при условии, что когда а обозначает двойную связь, атомы углерода двойной связи замещены только В10 и В12;
Х выбирают из группы, включающей
Ν'Ρ< ΝΑ2
-Ινα’α2 —να^-ο-ναΆ2,
5- или 6-членную моноциклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, которые выбира ют из группы, включающей Ν, О и 8, где атомы азота в кольце не замещены или замещены одним заместителем В1, а атомы углерода в кольце не замещены или замещены одним или двумя заместителями В1, и
9-14-членную полициклическую кольцевую систему, где одно или большее число колец являются ароматическими, и где полициклическая система содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей Ν, О и 8, где атомы азота в кольце не замещены или замешены одним заместителем В1, а атомы углерода в кольце не замещены или замещены одним или двумя заместителями В1,
Υ выбирают из группы, включающей -(СН2)т-,
-(СН2)т-О-(СН2)п-, -(СН2)т^4-(СН2)п-, -(СН2)т-8-(СН2)п-, -(СН2)т-8О-(СН2)п-, -(СН2)т-8О2-(СН2)п-, -(СН2)т-О-(СН2)п-О-(СН2)р-, -(С11;)...-О-(СН;)..-ЩС-(С114-. -(СН2)т^4-(СН2)п^4-(СЩ)р-, -(СН2)т-О-(СН2)п-8-(СН2)р-, -(СН2)т-8-(СН2)п-8-(СН2)р-, -(СН2)т^4-(СН2)п-8-(СН2)р-, -(СН2)т^4-(СН2)п-О-(СН2)р-, -(СН2)т-8-(СН2)п-О-(СН2)р-,
-(СН;)...-8-(С11;)..-ΝΕ-((Ί 14 - и
-(СН2)т-г-(СН2)п-, где Ζ обозначает 3-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему с 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей Ν, О и 8, где атомы азота в кольце не замещены или замещены одним заместителем В1, а атомы углерода в кольце не замещены или замещены одним или двумя заместителями В1, и где любой углеродный атом метилена (СН2) в Υ, но не входящей в группу В4, может быть замещен одним или двумя В3 заместителями, и где каждый из В1 и В2 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-10-алкил, С3-8-циклоалкил, С3-8циклогетероалкил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, С3-8-циклогетероалкил-С1-6-алкил, арил, арилС1-8-алкил, амино, амино-С1-8-алкил, С1-3ациламино, С1-3-ациламино-С1-8-алкил, (С1-6алкил)рамино, (С1-6-алкил)рамино-С1-8-алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкокси-С1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-С1-6-алкил, С1-3алкоксикарбонил, С1-3-алкоксикарбонил-С1-6алкил, гидроксикарбонил-С1-6-алкилокси, гидрокси, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилокси-С1-6алкил, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, трифторэтокси, С1-8-алкил-8(О)р, (С1-8алкил)раминокарбонил, С1-8-алкилоксикарбониламино, (С1-8-алкил)раминокарбонилокси, (арил-С1-8-алкил)рамино, (арил)рамино, арилС1-8-алкилсульфониламино и С1-8-алкилсульфониламино;
либо два заместителя К1, когда они находятся на одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу;
каждый К3 независимо выбирают из группы, включающей водород, арил,
С1-10-алкил, арил-(СН2)г-О-(СН2)8-, арил-(СН2)г8(О)р-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-Ы(К4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-И(К4)-С(О)-(СН2)8-, арил(СН2)г-М(К4)-(СН2)8-, галоген, гидроксил, оксо, трифторметил, С1-8-алкилкарбониламино, арил-С1-5-алкокси, С1-5-алкоксикарбонил, (С1-8-алкил)раминокарбонил, С1-6-алкилкарбонилокси, С3-8-циклоалкил, (С1-6-алкил)рамино, амино-С1-6-алкил, ариламинокарбонил, арил-С1-5-алкиламинокарбонил, аминокарбонил, аминокарбонил-С1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-С1-6-алкил,
НС С-(СН;).-.
С1-6-алкил-С=С-(СН2)1,
С3-7-циклоалкил-С=С-(СН2)1-, арил-С=С-(СН2)г, С1-6-алкиларил-С=С-(СН2)г, СН2-СН-(СН2)т, С1-6-алкил-СН=СН-(СН2)г, С3-7 -циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2\-, С1-6-алкиларил-СН=СН-(СН2)1-, С1-6-алкил-8О2-(СН2)1-, С1-6-алкиларил-8О2-(СН2)г, С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкил, (С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, (арил)рамино, (арил)рамино-С1-6-алкил, (арил-С1-6-алкил)рамино, (арил-С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, арилкарбонилокси, арил-С1-6-алкилкарбонилокси, (С1-6-алкил)раминокарбонилокси, С1-8-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8-алкилсульфониламино-С1-6-алкил, арилсульфониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфониламино, арил-С1-6-алкилсульфониламино-С1-6алкил,
С1-8-алкоксикарбониламино, С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8-алкил, арилоксикарбониламино-С1-8-алкил, арил-С1-8-алкоксикарбониламино, арил-С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8алкил,
С1-8-алкилкарбониламино, С1-8-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, арилкарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбониламино, арил-С1-6-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, аминокарбониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминокарбониламино, (С1-8-алкил)раминокарбониламино-С1-6алкил, (арил)раминокарбониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламино, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламиноС1-6-алкил, аминосульфониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминосульфониламино, (С1-8-алкил)раминосульфониламино-С1-6алкил, (арил)раминосульфониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламино, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламиноС1-6-алкил,
С1-6-алкилсульфонил, С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, арилсульфонил С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфонил, арил-С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил,
С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, арилкарбонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбонил, арил-С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, С1-6-алкилтиокарбониламино, С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6алкил, (С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил и (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6алкил;
либо два заместителя К3, когда они находятся на одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу или циклопропильную группу, где любые алкильные группы К3 либо не замещены, либо замещены одним-тремя заместителями К1, и при условии, что К3 выбирают так, что в получающемся соединении атом или атомы углерода, к которым присоединен К3, связаны не более чем с одним гетероатомом;
каждый Я4 независимо выбирают из группы, включающей водород, арил, аминокарбонил, С3-8-циклоалкил, амино-С1-6-алкил, (арил)раминокарбонил, (арил-С1-5-алкил)раминокарбонил, гидроксикарбонил-С1-6-алкил, С1-8-алкил, арил-С1-6-алкил, (С1-6-алкил)рамино-С2-6-алкил, (арил-С1-6-алкил)рамино-С2-6-алкил, С1-8-алкилсульфонил, С1-8-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арил-С1-8-алкоксикарбонил, С1-8-алкилкарбонил, арилкарбонил, арил-С1-6-алкилкарбонил, (С1-8-алкил)раминокарбонил, аминосульфонил, С1-8-алкиламиносульфонил, (арил)раминосульфонил, (арил-С1-8-алкил)раминосульфонил, арилсульфонил, арил-С1-6-алкилсульфонил, С1-6-алкилтиокарбонил, арилтиокарбонил и арил-С1-6-алкилтиокарбонил, где любая из алкильных групп заместителя Я4 либо не замещена, либо замещена одним-тремя заместителями Я1;
каждый из Я5 и Я6 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-10-алкил, арил, арил-(СН2)г-О-(СН2),-, арил-(СН2)г8(О)р-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-Ы(Я4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-И(Я4)-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-М(Я4)-(СН2)8-, галоген, гидроксил, С1-8-алкилкарбониламино, арил-С1-5-алкокси, С1-5-алкоксикарбонил, (С1-8-алкил)раминокарбонил, С1-6-алкилкарбонилокси, С3-8-циклоалкил, (С1-6-алкил)рамино, амино-С1-6-алкил, ариламинокарбонил, арил-С1-5-алкиламинокарбонил, аминокарбонил, аминокарбонил-С1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-С1-6-алкил,
НС С-(СН;).-.
С1-6-арил-С^С-(СН2)г,
С3-7-циклоалкил-С^С-(СН2)1-, арил-С^С-(СН2)г, С1-6-алкиларил-С^С-(СН2)г,
СН2=СН-(СН2\-,
С1-б-алкил-СН=СН-(СН2)г,
С3-7-циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)1-, С1-6-алкиларил-СН=СН-(СН2)1, С1-6-алкил-8О2-(СН2)г, С1-6-алкиларил-8О2-(СН2)1-,
С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкил, (С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, (арил)рамино, (арил)рамино-С1-6-алкил, (арил-С1-6-алкил)рамино, (арил-С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, арилкарбонилокси, арил-С1-6-алкилкарбонилокси, (С1-6-алкил)раминокарбонилокси, С1-8-алкилсульфониламино, арилсульфониламино,
С1-8-алкилсульфониламино-С1-6-алкил, арилсульфониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфониламино, арил-С1-6-алкилсульфониламино-С1-6алкил,
С1-8-алкоксикарбониламино, С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8-алкил, арилоксикарбониламино-С1-8-алкил, арил-С1-8-алкоксикарбониламино, арил-С1-8алкоксикарбониламино-С1-8алкил,
С1-8-алкилкарбониламино, С1-8-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, арилкарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбониламино, арил-С1-6-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, аминокарбониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминокарбониламино, (С1-8-алкил)раминокарбониламино-С1-6алкил, (арил)раминокарбониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламино, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламиноС1-6-алкил, аминосульфониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминосульфониламино, (С1-8-алкил)раминосульфониламино-С1-6алкил, (арил)раминосульфониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)1аминосульфониламино, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламиноС1-6-алкил,
С1-6-алкилсульфонил,
С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, арилсульфонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфонил, арил-С1-6-алкилсульфонил-С-1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил, С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, арилкарбонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбонил, арил-С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, С1-6-алкилтиокарбониламино, С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6алкил, (С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил и (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6алкил;
или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, где любая из алкильных групп в К5 или К6 либо не замещена, либо замещена одним-тремя заместителями К1, и при условии, что каждый К5 и К6 выбирают так, чтобы в полученном соединении атом углерода, к которому присоединены К5 и К6, сам связан не более чем с одним гетероатомом;
каждый из К7 и К8 независимо выбирают из группы, содержащей водород,
С1-10-алкил, арил, арил-(СН2)г-О-(СН2)8-, арил-(СН2)г8(О)р-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-Ы(К4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-Ы(К4)-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-М(К4)-(СН2)8-, галоген, гидроксил, С1-8-алкилкарбониламино, арил-С1-5-алкокси, С1-5-алкоксикарбонил, (С1-8-акил)раминокарбонил, С1-6-алкилкарбонилокси, С3-8-циклоалкил, (С1-6-алкил)рамино, амино-С1-6-алкил, ариламинокарбонил, арил-С1-5-алкиламинокарбонил, аминокарбонил, аминокарбонил-С1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-С1-6-алкил, НС=С-(СН2)4-,
С1-6-арил-С=С-(СН2)г,
С3-7-циклоалкил-С=С-(СН2)1-, арил-С=С-(СН2)г, С1-6-алкиларил-С=С-(СН2)г, СН2=СН-(СН2)Г,
С1-6-алкил-СН=СН-(СН2)1-,
С3-7-циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)1-, С1-6-алкиларил-СН=СН-(СН2)1, С1-6-алкил-8О2-(СН2)г, С1-6-алкиларил-8О2-(СН2)1-,
С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкил, (С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, (арил)рамино, (арил)рамино-С1-6-алкил, (арил-С1-6-алкил)рамино, (арил-С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, арилкарбонилокси, арил-С1-6-алкилкарбонилокси, (С1-6-алкил)раминокарбонилокси, С1-8-алкилсульфониламино, арилкарбониламино, арилсульфониламино,
С1-8-алкилсульфониламино-С1-6-алкил, арилсульфониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфониламино, арил-С1-6-алкилсульфониламино-С1-6алкил,
С1-8-алкоксикарбониламино,
С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8-алкил, арилоксикарбониламино-С1-8-алкил, арил-С1-8-алкоксикарбониламино, арил-С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8алкил,
С1-8-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, арилкарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбониламино, арил-С1-6-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, аминокарбониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминокарбониламино, (С1-8-алкил)раминокарбониламино-С1-6алкил, (арил)раминокарбониламино-С1-6-алкил, ариламинокарбониламино, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламино, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламиноС1-6-алкил, аминосульфониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминосульфониламино, (С1-8-алкил)раминосульфониламино-С1-6алкил, (арил)раминосульфониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламино, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламиноС1-6-алкил,
С1-6-алкилсульфонил,
С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, арилсульфонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфонил, арил-С1-6-алкилсульфонил-С-1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил,
С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, арилкарбонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбонил, арил-С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил,
С1_6-алкилтиокарбониламино, С1.6-алкилтиокарбониламино-С1_6-алкил, арилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6алкил, (С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6алкил и
С7-20-полициклил-С0-8-алкилсульфониламино;
где любые алкильные группы в Я7 и Я8 либо не замещены, либо замещены одним-тремя заместителями Я1, и при условии, что каждый из Я7 и Я8 выбирают так, что в полученном соединении атом углерода, к которому присоединены Я7 и Я8, связан не более чем с одним гетероатомом;
Я9 выбирают из группы, включающей водород,
С1-8-алкил, арил, арил-С1-8-алкил, С1-8-алкилкарбонилокси-С1-4-алкил, арил-С1-8-алкилкарбонилокси-С1-4-алкил, С1-8-алкиламинокарбонилметилен и С1-8-диалкиламинокарбонилметилен; каждый из Я10, Я11, Я12 и Я13 независимо выбирают из группы, включающей водород,
С1-8-алкил, арил, галоген, гидроксил, аминокарбонил, С3-8-циклоалкил, амино-С1-6-алкил, (арил)раминокарбонил, гидроксикарбонил, (арил-С1-5-алкил)раминокарбонил, гидроксикарбонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкил, (С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, (арил-С1-6-алкил)рамино-С2-6-алкил, С1-8-алкилсульфонил, С1-8-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арил-С1-8-алкоксикарбонил, С1-8-алкилкарбонил, арилкарбонил, арил-С1-6-алкилкарбонил, (С1-8-алкил)раминокарбонил, аминосульфонил, С1-8-алкиламиносульфонил, (арил)раминосульфонил, (арил-С1-8)раминосульфонил, С1-6-алкилсульфонил, арилсульфонил, арил-С1-6-алкилсульфонил, арил-С1-6-алкилкарбонил,
С1-6-алкилтиокарбонил, арилтиокарбонил, арил-С1-6-алкилтиокарбонил, арил-(СН2)г-О-(СН2),-, арил-(СН2)г8(О)р-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-Ы(Я4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-Ы(Я4)-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-М(Я4)-(СН2)8-,
НС С-(СН;).-.
С1-6-алкил-С^С-(СН2)1,
С3-7-циклоалкил-С^С-(СН2)1-, арил-С^С-(СН2)г, С1-6-алкиларил-С^С-(СН2)1-,
СН2=СН-(СН2\-,
С1-6-алкил-СН=СН-(СН2)г, С3-7-циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)г, С1-6-алкиларил-СН=СН-(СН2)г, С1-6-алкил-8О2-(СН2)г, С1-6-алкиларил-8О2-(СН2)1-, С1-8-алкилкарбониламино, арил-С1-5-алкокси, С1-5-алкоксикарбонил, (С1-8-алкил)раминокарбонил, С1-6-алкилкарбонилокси, (С1-6-алкил)рамино, аминокарбонил-С1-6-алкил,
С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, (арил)рамино, (арил)рамино-С1-6-алкил, (арил-С1-6-алкил)рамино, (арил-С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, арилкарбонилокси, арил-С1-6-алкилкарбонилокси, (С1-6-алкил)раминокарбонилокси, С1-8-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8-алкилсульфониламино-С1-6-алкил, арилсульфониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфониламино, арил-С1-6-алкилсульфониламино-С1-6алкил,
С1-8-алкоксикарбониламино, С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8-алкил, арилоксикарбониламино-С1-8-алкил, арил-С1-8-алкоксикарбониламино, арил-С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8алкил,
С1-8-алкилкарбониламино, С1-8-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, арилкарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбониламино, арил-С1-6-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, аминокарбониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминокарбониламино, (С1-8-алкил)раминокарбониламино-С1-6алкил, (арил)раминокарбониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламино, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламино-С16-алкил, аминосульфониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминосульфониламино, (С1-8-алкил)раминосульфониламино-С1-6алкил, (арил)раминосульфониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламино, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламиноС1-6-алкил,
С1-6-алкилсульфонил,
С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, арилсульфонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфонил, арил-С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил,
С 1-6- алкилкарбонил- С1-6- алкил, арилкарбонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбонил, арил-С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, С1-6-алкилтиокарбониламино, С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6алкил, (С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил и (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6алкил;
или К10 и К12, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7членную моноциклическую ароматическую кольцевуюили не ароматическую систему с 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей Ν, О и 8, где атомы азота в кольце не замещены или замещены одним заместителем К1, и атомы углерода кольца незамещены или замещены одним или двумя заместителями К1, и где любые алкильные группы в К10, К11, К12 и К13 либо не замещены, либо замещены одним-тремя заместителями К1;
где каждый т независимо обозначает целое число от 0 до 6;
каждый п независимо обозначает целое
число от 0 до 6;
каждый р независимо обозначает целое
число от 0 до 2;
каждый г независимо обозначает целое
число от 1 до 3;
каждый к независимо обозначает целое
число от 0 до 3;
каждый ! независимо обозначает целое
число от 0 до 3 и каждый ν независимо обозначает целое число от 0 до 2;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, включающих соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение касается также способов получения фармацевтических композиций по данному изобретению.
Настоящее изобретение касается также способов выявления антагонистического воздействия на рецепторы интегринов у нуждающихся в этом млекопитающих, основанных на введении соединений и фармацевтических композиций по данному изобретению.
Настоящее изобретение касается также способов подавления резорбции костей, рестеноза, атеросклероза, воспаления, вирусного заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, роста опухолей и метастазов, основанных на введении соединений и фармацевтических композиций по данному изобретению.
Настоящее изобретение касается также способов лечения остеопороза, основанных на введении соединений и фармацевтических композиций по данному изобретению.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение касается соединений, полезных в качестве антагонистов рецепторов интегринов. Соединения по данному изобретению описываются следующими структурными формулами, которое выбирают из группы, включающей
где пунктирная линия а обозначает простую или двойную химическую связь, при условии, что когда а обозначает двойную связь, атомы углерода двойной связи замещены только Я10 и Я12;
Х выбирают из группы, включающей Ν'81 ΝΒ2 — (ϋ-ΝΒ1Η2 —
5- или 6-членную моноциклическую аро матическую или неароматическую кольцевую систему с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей Ν, О и 8, где атомы азота в кольце не замещены или замещены одним заместителем Я1, а атомы углерода в кольце не замещены или замещены одним или двумя заместителями Я1, и
9-14-членную полициклическую систему, где одно или большее число колец являются ароматическими, и где полициклическая кольцевая система содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей Ν, О и 8, где атомы азота в кольце, не замещены или замещены одним заместителем Я1, а атомы углерода в кольце не замещены или замещены одним или двумя заместителями Я1;
Υ выбирают из группы, включающей -(СН2)т-,
-(СН2)т-О-(СН2)п-, -(СН2)т^4-(СН2)п-, -(СН2)т-8-(СН2)п-, -(СН2)т-8О-(СН2)п-, -(СН2)т-8О2-(СН2)п-, -(СН2)т-О-(СН2)п-О-(СН2)р-, -(С11+..-О-(С11+.-У1С-(С11 + -. -(С11;)...-МС-(С11;)..-МС-(С11 + -. -(СН2)т-О-(СН2)п-8-(СН2)р-, -(СН2)т-8-(СН2)п-8-(СН2)р-, -(СН;)...-МС- (СН2)п-8-(СН2)р-, -(СН2)т^4-(СН2)п-О-(СН2)р-, -(СН2)т-8-(СН2)п-О-(СН2)р-, -(СН2)т-8-(СН2)п^4-(СН2)р- и -(СН2)т-г-(СН2)п-, где Ζ обозначает 3-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему с 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей Ν, О и 8, где 3-10-членная моноциклическая или полициклическая ароматическая или неароматическая кольцевая система либо не замещена, либо замещена одним или двумя заместителем Я1 и где любой углеродный атом метилена (СН2) в Υ, но не входящий в Я4, может быть замещен одним или двумя Я3 заместителями, и где каждый из Я1 и Я2 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-10-алкил, С3-8-циклоалкил, С3-8циклогетероалкил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, С3-8-циклогетероалкил-С1-6-алкил, арил, арилС1-8-алкил, амино, амино-С1-8-алкил, С1-3ациламино, С1-3-ациламино-С1-8-алкил, (С1-6алкил)рамино, (С1-6-алкил)рамино-С1-8-алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкокси-С1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидрокси-карбонил-С1-6-алкил, С1-3алкоксикарбонил, С1-3-алкоксикарбонил-С1-6алкил, гидроксикарбонил-С1-6-алкилокси, гидрокси, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилокси-С1-6алкил, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, трифторэтокси, С1-8-алкил-8(О)р, (С1-8алкил)раминокарбонил, С1-8-алкилоксикарбониламино, (С1-8-алкил)раминокарбонилокси, (арил-С1-8-алкил)рамино, (арил)рамино, арилС1-8-алкилсульфониламино и С1-8-алкилсульфониламино;
либо два заместителя Я1, когда они находятся на одном и том же атоме углерода, вместе с ним образуют карбонильную группу;
каждый Я3 независимо выбирают из группы, включающей водород, арил,
С1-10-алкил, арил-(СН2)г-О-(СН2),-, арил-(СН2)г8(О)р-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(ОЖЯ4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-^Я4)-С(О)-(СН2)8-, арил (СН+А(1НнСН+-. галоген, гидроксил, оксо, трифторметил, С1-8-алкилкарбониламино, арил-С1-5-алкокси, С1-5-алкоксикарбонил, (С1-8-алкил)раминокарбонил, С1-6-алкилкарбонилокси, С3-8-циклоалкил, (С1-6-алкил)рамино, амино-С1-6-алкил, ариламинокарбонил, арил-С1-5-алкиламинокарбонил, аминокарбонил, аминокарбонил-С1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-С1-6-алкил,
НС С-(СН;).-.
С1-6-алкил-С^С-(СН2)г,
С3-7-циклоалкил-С^С(СН2)1-, арил-С^С-(СН2)г, С1-6-алкиларил-С^С-(СН2)1, СН2=СН-(СН2\-, С1-6-алкил-СН=СН-(СН2)г, С3-7-циклоалкил-СН=СН-(СН2)1-, арил-СН=СН-(СН2)г, С1-6-алкиларил-СН=СН-(СН2)г,
С1-6-алкил-8О2-(СН2)г, С1-6-алкиларил-8О2-(СН2)г, С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкил, (С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, (арил)рамино, (арил)рамино-С1-6-алкил, (арил-С1-6-алкил)рамино, (арил-С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, арилкарбонилокси, арил-С1-6-алкилкарбонилокси, (С1-6-алкил)раминокарбонилокси, С1-8-алкилсульфониламино, арилсульфониламино,
С1-8-алкилсульфониламино-С1-6-алкил, арилсульфониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфониламино, арил-С1-6-алкилсульфониламино-С1-6алкил,
С1-8-алкоксикарбониламино, С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8-алкил, арилоксикарбониламино-С1-8-алкил, арил-С1-8-алкоксикарбониламино, арил-С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8алкил,
С1-8-алкилкарбониламино,
С1-8-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, арилкарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбониламино, арил-С1-6-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, аминокарбониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминокарбониламино, (С1-8-алкил)раминокарбониламино-С1-6алкил, (арил)раминокарбониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламино, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламиноС1-6-алкил, аминосульфониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминосульфониламино, (С1-8-алкил)раминосульфониламино-С1-6алкил, (арил)раминосульфониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламино, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламиноС1-6-алкил,
С1-6-алкилсульфонил,
С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, арилсульфонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфонил, арил-С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил,
С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, арилкарбонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбонил, арил-С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, С1-6-алкилтиокарбониламино, С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6алкил, (С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил С1-8-алкил)раминокарбонил и (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6алкил;
либо два заместителя К3, когда они находятся на одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу или циклопропильную группу, где любые алкильные группы К3 либо не замещены, либо замещены одним-тремя заместителями К1, и при условии, что К3 выбирают так, что в получающемся соединении атом или атомы углерода, к которым присоединен К3, связаны не более чем с одним гетероатомом;
каждый К4 независимо выбирают из группы, включающей водород, арил, аминокарбонил, С3-8-циклоалкил, амино-С1-6-алкил, (арил)раминокарбонил, (арил-С1-5-алкил)раминокарбонил, гидроксикарбонил-С1-6-алкил, С1-8-алкил, арил-С1-6-алкил, (С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, (арил-С1-6-алкил)рамино-С2-6-алкил, С1-8-алкилсульфонил, С1-8-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арил-С1-8-алкоксикарбонил, С1-8-алкилкарбонил, арилкарбонил, арил-С1-6-алкилкарбонил, (С1-8-алкил)раминокарбонил, аминосульфонил, С1-8-алкиламиносульфонил, (арил)раминосульфонил, (арил-С1-8-алкил)раминосульфонил, арилсульфонил, арил-С1-6-алкилсульфонил, С1-6-алкилтиокарбонил, арилтиокарбонил и арил-С1-6-алкилтиокарбонил, где любая из алкильных групп заместителя К4 либо не замещена, либо замещена одним-тремя заместителями К1;
каждый из К5 и К6 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-10-алкил, арил, арил-(СН2)г-О-(СН2)8-, арил-(СН2)г8(О)р-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-Ы(К4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-Ы(К4)-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-М(К4)-(СН2)8-, галоген, гидроксил, С1-8-алкилкарбониламино, арил-С1-5-алкокси,
С1_5-алкоксикарбонил, (С1_8-акил)раминокарбонил,
С1-6-алкилкарбонилокси,
С3-8-циклоалкил, (С1-6-алкил)рамино, амино-С1-6-алкил, ариламинокарбонил, арил-С1-5-алкиламинокарбонил, аминокарбонил, аминокарбонил С1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-С1-6-алкил,
НС^С-(СН2)1-,
С1-6-алкил-С^С-(СН2)1-,
С3-7 -циклоалкил-С^С-(СН2)1-, арил-С^С-(СН2)г,
С1-6-алкиларил-С^С-(СН2)г,
СН2=СН-(СН2)-,
С1-6-алкил-СН=СН-(СН2)г,
С3-7 -циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)-, С1-6-алкиларил-СН=СН-(СН2)1, С1-6-алкил-8О2-(СН2)г, С1-6-алкиларил-8О2-(СН2)г, С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкил, (С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, (арил)рамино, (арил)рамино-С1-6-алкил. (арил-С1-6-алкил)рамино, (арил-С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, арилкарбонилокси, арил-С1-6-алкилкарбонилокси, (С1-6-алкил)раминокарбонилокси, С1-8-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8-алкилсульфониламино-С1-6-алкил, арилсульфониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфониламино, арил-С1-6-алкилсульфониламино-С1-6алкил,
С1-8-алкоксикарбониламино,
С1-8-алкоксикарбониламино С1-8-алкил, арилоксикарбониламино-С1-8-алкил, арил С1-8-алкоксикарбониламино, арил-С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8алкил,
С1-8-алкилкарбониламино,
С1-8-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, арилкарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбониламино, арил-С1-6-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, аминокарбониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминокарбониламино, (С1-8-алкил)раминокарбониламино-С1-6алкил, (арил)раминокарбониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламино, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламиноС1-6-алкил, аминосульфониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминосульфониламино, (С1-8-алкил)раминосульфониламино-С1-6алкил, (арил)раминосульфониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламино, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламиноС1-6-алкил,
С1-6-алкилсульфонил, С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, арилсульфонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфонил, арил-С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил, С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, арилкарбонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбонил, арил-С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, С1-6-алкилтиокарбониламино, С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6алкил, (С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил и (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6алкил;
или Я5 и Я6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, где любая из алкильных групп в Я5 или Я6 либо не замещена, либо замешена одним-тремя заместителями Я1, и при условии, что каждый Я5 и Я6 выбирают так, чтобы в полученном соединении атом углерода, к которому присоединены Я5 и Я6, связан не более чем с одним гетероатомом;
каждый из Я7 и Я8 независимо выбирают из группы, содержащей водород,
С1-10-алкил, арил, арил-(СН2)г-О-(СН2)8-, арил-(СН2)г8(О)р-(СН2),-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2),-, арил-(СН2)г-С(О)-Ы(Я4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-Ы(Я4)-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-М(Я4)-(СН2)8-, галоген, гидроксил, С1-8-алкилкарбониламино, арил-С1-5-алкокси, С1-5-алкоксикарбонил, (С1-8-акил)раминокарбонил, С1-6-алкилкарбонилокси, С3-8-циклоалкил, (С1-6-алкил)рамино, амино-С1-6-алкил, ариламинокарбонил, арил-С1-5-алкиламинокарбонил, аминокарбонил, аминокарбонил С1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-С1-6-алкил,
НС^С-(СН2),-,
С1-6алкил-С^С-(СН2)г,
С3-7-циклоалкил-С^С-(СН2)1-, арил-С^С-(СН2)г,
С1-6-алкиларил-С^С-(СН2)г,
СН2=СН-(СН2)Г,
С1-6-алкил-СН=СН-(СН2)г,
С3-7 -циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)г, С1-6-алкиларил-СН=СН-(СН2)1-,
С1-6-алкил-8О2-(СН2)1-,
С1-6-алкиларил-8О2-(СН2)г,
С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкил, (С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, (арил)рамино, (арил)рамино-С1-6-алкил, (арил-С1-6-алкил)рамино, (арил-С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, арилкарбонилокси, арил-С1-6-алкилкарбонилокси, (С1-6-алкил)раминокарбонилокси, С1-8-алкилсульфониламино, арилкарбониламино, арилсульфониламино,
С1-8-алкилсульфониламино-С1-6-алкил, арилсульфониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфониламино, арил-С1-6-алкилсульфониламино-С1-6алкил,
С1-8-алкоксикарбониламино, С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8-алкил, арилоксикарбониламино-С1-8-алкил, арил-С1-8-алкоксикарбониламино, арил-С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8алкил,
С1-8-алкилкарбониламино,
С1-8-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, арилкарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбониламино, арил-С1-6-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, аминокарбониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминокарбониламино, (С1-8-алкил)раминокарбониламино-С1-6алкил, (арил)раминокарбониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламино, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламиноС1-6-алкил, аминосульфониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминосульфониламино, (С1-8-алкил)раминосульфониламино-С1-6алкил, (арил)раминосульфониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламино, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламиноС1-6-алкил,
С1-6-алкилсульфонил,
С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, арилсульфонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфонил, арил-С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил,
С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, арилкарбонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбонил, арил-С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, С1-6-алкилтиокарбониламино, С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6алкил, (С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6алкил и
С7-20-полицикл-С0-8-алкилсульфониламино;
где любые алкильные группы в В7 и В8 либо не замещены, либо замещены одним-тремя заместителями В1, и при условии, что каждый из В7 и В8 выбирают так, что в полученном соединении атом углерода, к которому присоединены В7 и В8, связан не более чем с одним гетероатомом;
В9 выбирают из группы, включающей водород,
С1-8-алкил, арил, арил-С1-8-алкил,
С1-8-алкилкарбонилокси-С1-4-алкил, арил-С1-8-алкилкарбонилокси-С1-4-алкил, С1-8-алкиламинокарбонилметилен и С1-8-диалкиламинокарбонилметилен; каждый из В10, В11, В12 и В13 независимо выбирают из группы, включающей водород,
С1-8-алкил, арил, галоген, гидроксил, аминокарбонил,
С3-8-циклоалкил, амино-С1-6-алкил, (арил)раминокарбонил, гидроксикарбонил, (арил-С1-5-алкил)раминокарбонил, гидроксикарбонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкил, (С1-6-алкил)Рамино-С1-6-алкил, (арил-С1-6-алкил)рамино-С2-6-алкил, С1-8-алкилсульфонил, С1-8-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арил-С1-8-алкоксикарбонил, С1-8-алкилкарбонил, арилкарбонил, арил-С1-6-алкилкарбонил, (С1-8-алкил)раминокарбонил, аминосульфонил, С1-8-алкиламиносульфонил, (арил)раминосульфонил, (арил-С1-8)раминосульфонил, С1-6-алкилсульфонил, арилсульфонил, арил-С1-6-алкилсульфонил, арил-С1-6-алкилкарбонил, С1-6-алкилтиокарбонил, арилтиокарбонил, арил-С1-6-алкилтиокарбонил, арил-(СН2)г-О-(СН2)8-, арил-(СН2)г8(О)р-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-Ы(К4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-И(К4)-С(О)-(СН2)8-, арил (С1 1;).-\(1СНСН;)..-.
НС=С-(СН2\-,
С1-6-алкил-С=С-(СН2)г, С3-7-циклоалкил-С= С-(СН2)Г, арил-С=С-(СН2)Г, С1-6-алкиларил-С=С-(СН2)Г, СН2=СН-(СН2)Г, С1-6-алкил-СН=СН-(СН2)г, С3-7 -циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2\-, С1-6-алкиларил-СН=СН-(СН2)г, С1-6-алкил-8О2-(СН2)г, С1-6-алкиларил-8О2-(СН2)г, С1-8-алкилкарбониламино, арил-С1-5-алкокси, С1-5-алкоксикарбонил, (С1-8-алкил)раминокарбонил, С1-6-алкилкарбонилокси, (С1-6-алкил)рамино, аминокарбонил-С1-6-алкил, С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, (арил)рамино, (арил)рамино-С1-6-алкил, (арил-С1-6-алкил)рамино, (арил-С1-6-алкил)рамино-С1-6-алкил, арилкарбонилокси, арил-С1-6-алкилкарбонилокси, (С1-6-алкил)раминокарбонилокси, С1-8-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8-алкилсульфониламино-С1-6-алкил, арилсульфониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфониламино, арил-С1-6-алкилсульфониламино-С1-6алкил,
С1-8-алкоксикарбониламино, С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8-алкил, арилоксикарбониламино-С1-8-алкил, арил-С1-8-алкоксикарбониламино, арил-С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8алкил,
С1-8-алкилкарбониламино,
С1-8-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, арилкарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбониламино, арил-С1-6-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, аминокарбониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминокарбониламино, (С1-8-алкил)раминокарбониламино-С1-6алкил, (арил)раминокарбониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламино, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламиноС1-6-алкил, аминосульфониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминосульфониламино, (С1-8-алкил)раминосульфониламино-С1-6алкил, (арил)раминосульфониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламино, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламиноС1-6-алкил,
С1-6-алкилсульфонил,
С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, арилсульфонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфонил, арил-С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил,
С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, арилкарбонил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбонил, арил-С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, С1-6-алкилтиокарбониламино, С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6алкил, (С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил)раминокарбонил-С1-6-алкил, (арил С1-8-алкил)раминокарбонил и (арил-С1-8-алкил)раминокарбонил-С1-6алкил;
или К10 и К12, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7членную моноциклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему с 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей Ν, О и 8, где атомы азота в кольце не замещены или замещены одним заместителем К1, и атом углерода кольца не замещен или замещен одним или двумя заместителями К1, и где любые алкильные группы в К10, К11, К12 и К13 либо не замещены, либо замещены одним-тремя заместителями К1;
где каждый т независимо обозначает целое число от 0 до 6;
каждый η независимо обозначает целое число от 0 до 6;
каждый р независимо обозначает целое число от 0 до 2;
каждый г независимо обозначает целое число от 1 до 3;
каждый к независимо обозначает целое число от 0 до 3;
каждый ΐ независимо обозначает целое число от 0 до 3; и каждый ν независимо обозначает целое число от 0 до 2;
и их фармацевтически приемлемых солей.
По одному из вариантов воплощения данного изобретения соединения описываются следующими структурными формулами, которые выбирают из группы, включающей
где пунктирная линия а обозначает простую или двойную связь, при условии, что когда а обозначает двойную связь, атомы углерода двойной связи замещены только К10 и К12.
Соединения в относящейся к этому варианту воплощения данного изобретения группе описываются следующей структурной формулой:
где пунктирная линия а обозначает простую или двойную химическую связь, при условии, что когда а обозначает двойную связь, атомы углерода двойной связи замещены только К10 и К12.
Соединения по данному изобретению, относящиеся к подгруппе указанной группы, описываются следующей структурной формулой
В соединениях по данному изобретению Х предпочтительно обозначает 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему с 1 или 2 атомами азота, где каждый атом углерода в кольце является незамещенным или замещен одним заместителем К1, или
9-14-членную полициклическую систему, где одно или большее число колец являются ароматическими, и где полициклическая кольцевая система включает 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей Ν, О и 8, где атомы азота в кольце не заме щены или замещены одним заместителем К1, а атомы углерода в кольце не замещены или замещены одним или двумя заместителями К1,
Более предпочтительно Х выбран из группы, включающей
Наиболее предпочтительных Х обозначает
В соединениях по данному изобретению Υ предпочтительно выбирают из группы, включающей
-(СН2)т-,
-(СН2)т-О-(СН2)п-, -(СН2)т^4-(СН2)п-, -(СН2)т-8-(СН2)п-, -(СН2)т-8О-(СН2)п-, -(СН2)т-8О2-(СН2)п-, -(СН2)т-О-(СН2)п-О-(СН2)р-, -(СН2)т-О-(СН2)п^4-(СН2)р-, -(СН2)т^4-(СН2)п^4-(СН2)р- и -(СН2)т^4-(СН2)п-О-(СН2)р-, где любой атом углерода метилена (СН2) в заместителе Υ, не входящий в К4, может быть замещен одним или двумя заместителями К3.
Более предпочтительно выбирать Υ из группы, включающей (СН2)т, (СН2)т-8-(СН2)п и (ОДт^ЧОДп, где любой атом углерода метилена (СН2) в заместителе Υ, не входящий в К4, может быть замещен одним или двумя заместителями К3.
Более предпочтительно Υ обозначает (СН2)т или (СН2)т-NК4-(СН2)и, где любой атом углерода метилена (СН2) в заместителе Υ, не входящий в К4, может быть замещен одним или двумя заместителями К3.
В соединениях по данному изобретению К1 и К2 предпочтительно выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-10-алкил, С3-8циклоалкил, С3-8-циклогетероалкил, гидрокси, нитро, циано, трифторметил и трифторметокси.
Более предпочтительно К1 и К2 предпочтительно выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-10-алкил, С3-8-циклоалкил, трифторметил и трифторметокси.
В соединениях по данному изобретению, К3 предпочтительно выбирают из группы, включающей водород, фтор, трифторметил, арил,
С1-8-алкил, арил-С1-6-алкил, гидроксил, оксо, ариламинокарбонил, арил-С1-5-алкиламинокарбонил, аминокарбонил и аминокарбонил-С1-6-алкил.
Более предпочтительно, Я3 выбирают из группы, включающей фтор арил,
С1-8-алкил, арил-С1-6-алкил, гидроксил, оксо и ариламинокарбонил.
В соединениях по данному изобретению Я4 выбирают из группы, включающей водород, арил, С3-8-циклоалкил, С1-8-алкил, С1-8-алкилкарбонил, арилкарбонил, С1-6-алкилсульфонил, арилсульфонил, арил-С1-6-алкилсульфонил, арил-С1-6-алкилкарбонил, С1-8-алкиламинокарбонил, арил-С1-5-алкиламинокарбонил, арил-С1-8-алкоксикарбонил и С1-8-алкоксикарбонил.
Более предпочтительно, Я4 выбирают из группы, включающей водород,
С1-8-алкил,
С1-8-алкилкарбонил, арилкарбонил, арил-С1-6-алкилкарбонил, С1-6-алкилсульфонил, арилсульфонил и арил-С1-6-алкилсульфонил.
В другом варианте воплощения данного изобретения, каждый из Я5 и Я6 независимо выбирают из группы, включающей водород, арил,
С1-8-алкил, арил-С'.=С-(СН2)Г, арил-С1-6-алкил, СН2=СН-(СЩ)г и НС С-(СЩ)г.
В группе указанного варианта воплощения данного изобретения Я6 обозначает водород, и Я5 выбирают из группы, включающей водород, арил,
С1-8-алкил, арил-С'.=С-(СН2)Г, арил-С1-6-алкил,
СН2=СН-(СН2)Г и
НС С-(СН;).-.
В подгруппе указанной группы соединений по данному изобретению каждый из Я6, Я7 и Я8 обозначает водород, и Я5 выбирают из группы, включающей водород, арил,
С1-8-алкил,
С1-8-алкил, арил-С=С-(СН2)г, арил-С1-6-алкил,
СН; СН-(СН;).- и
НС С-(СН;).-.
В другом варианте воплощения данного изобретения каждый из Я7 и Я8 независимо выбирают из группы, включающей водород, арил,
С1-8-алкилкарбониламино, арилкарбониламино, С1-8-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8-алкилсульфониламино-С1-6-алкил, арилсульфониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилсульфониламино, арил-С1-6-алкилсульфониламино-С1-6алкил,
С1-8-алкоксикарбониламино,
С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8-алкил, арилоксикарбониламино-С1-8-алкил, арил-С1-8-алкоксикарбониламино, арил-С1-8-алкоксикарбониламино-С1-8алкил,
С1-8-алкилкарбониламиноС1-6-алкил, арилкарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилкарбониламино, арил-С1-6-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, аминокарбониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)раминокарбониламино, (С1-8-алкил)раминокарбониламино-С1-6алкил, (арил)раминокарбониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламино, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламиноС1-6-алкил, аминосульфониламино-С1-6-алкил, (С1-8-алкил)р аминосульфониламино, (С1-8-алкил)раминосульфониламино-С1-6алкил, (арил)раминосульфониламино-С1-6-алкил, (арил-С1-6-алкил)раминосульфониламино, (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламиноС1-6-алкил,
С1-6-алкилтиокарбониламино,
С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арилтиокарбониламино-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилтиокарбониламино и арил-С1-6-алкилтиокарбониламино-С1-6алкил.
В группе указанного воплощения данного изобретения Я8 обозначает водород, а Я7 выбирают из группы, включающей водород, арил,
С1-8-алкилкарбониламино, арил-С1-6-алкилкарбониламино, арилкарбониламино, С1-8-алкилсульфониламино, арил-С1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8-алкоксикарбониламино, арил-С1-8-алкоксикарбониламино, ариламинокарбониламино, (С1-8-алкил)раминокарбониламино, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламино, (С1-8-алкил)раминосульфониламино и (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламино.
В подгруппе указанной группы соединений по данному изобретению каждый из К5, К6 и К8 обозначает водород, и К7 выбирают из группы, включающей водород, арил,
С1-8-алкилкарбониламино, арил-С1-6-алкилкарбониламино, арилкарбониламино, С1-8-алкилсульфониламино, арил-С1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8-алкоксикарбониламино, арил-С1-8-алкоксикарбониламино, ариламинокарбониламино, (С1-8-алкил)раминокарбониламино, (арил-С1-8-алкил)раминокарбониламино, (С1-8-алкил)раминосульфониламино и (арил-С1-8-алкил)раминосульфониламино.
В соединениях по данному изобретению К9 предпочтительно выбирают из группы, включающей водород, метил и этил. Более предпочтительно, К9 обозначает водород. В соединениях по данному изобретению каждый из К10, К11, К12 и К13 предпочтительно независимо выбирают из групп, включающей водород, арил, С1-6-алкил и арил-С1-6-алкил.
В соединениях по данному изобретению т предпочтительно обозначает целое-число от 0 до 4, и более предпочтительно от 0 до 3.
В соединениях по данному изобретению п предпочтительно обозначает целое число от 0 до 4, и более предпочтительно от 0 до 3.
В соединениях по данному изобретению г предпочтительно обозначает целое число от 1 до 2.
В соединениях по данному изобретению к предпочтительно обозначает целое число от 0 до 2.
В соединениях по данному изобретению ΐ предпочтительно обозначает целое число от 0 до 2, более предпочтительно от 0 до 1.
В соединениях по данному изобретению ν предпочтительно обозначает 0.
В некоторых вариантах воплощения данного изобретения соединения отвечают формулам с указанной ниже стереохимией на атоме углерода, где К5 и К6 присоединены следующим образом:
где заместители X, Υ, Ζ, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12 и К13 и подстрочные индексы а, т, п, р, г, к, ΐ и ν имеют вышеуказанные значения.
Иллюстративными, но не ограничиваю щими, примерами полезных в качестве антагонистов рецептора интегринов соединений по данному изобретению, являются следующие:
3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тет-рагидро[1,8]нафтиридин2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(К)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тет-рагидро[1,8]нафтиридин2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2-оксо3-[3-(5,6,7,8-тетра-гидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота, 3(8)-(3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] наф-тиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(К)-(3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8,-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3-(3 -фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3 -(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафти-ридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,
7.8- тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(К)-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,
7.8- тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(этинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(К)-(этинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]наф-тиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3-(этинил)-3-{2-оксо-3-[3 -(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(ииридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,
7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил] имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(К)-(ииридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил] имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3-(ииридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(8)-(ииридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]-4метилимидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(К)-(ииридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,
7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)ироиил]-4метилимидазолидин-1 -ил}ироиионовая кислота,
3-(ииридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]-4метилимидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(8)-(6-метоксиииридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) ироиил]имидазолидин-1 -ил}ироиионовая кислота,
3(К)-(6-метоксиииридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) ироиил]имидазолидин-1 -ил}ироиионовая кислота,
3-(6-метоксиииридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(8)-(6-этоксиииридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(К)-(6-этоксиииридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3-(6-этоксиииридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3-[3 (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота, трифторацетат (соль),
3(8)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) ироиил]имидазолидин-1 -ил}ироиионовая кислота, бис(трифторацетат) (соль),
3(К)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота, 20
3-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(8)-(6-аминоииридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) ироиил]имидазолидин-1 -ил}ироиионовая кислота,
3(К)-(6-аминоииридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) ироиил]имидазолидин-1 -ил}ироиионовая кислота,
3-(6-аминоииридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(8)-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)ироиил] имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(К)-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)ироиил] имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3-(4-метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил] имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(8)-(6-метиламиноииридин-3-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2ил)ироиил]имидазолидин-1 -ил}ироиионовая кислота,
3(К)-(6-метиламиноииридин-3-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)ироиил]имидазолидин-1 -ил}ироиионовая кислота,
3-(6-метиламиноииридин-3 -ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2ил)ироиил]имидазолидин-1 -ил}ироиионовая кислота,
3(8)-(2-фтордифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(К)-(2-фтордифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3-(2-фтордифенил-4-ил)-3 -{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(8)-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(К)-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)-3{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(8)-(4-этокси-3-фторфенил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) ироиил]имидазолидин-1 -ил}ироиионовая кислота,
3(К)-(4-этокси-3-фторфенил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) ироиил]имидазолидин-1 -ил}ироиионовая кислота,
3-(4-этокси-3 -фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота,
3(8)-(5-этоксиииридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) ироиил]имидазолидин-1 -ил}ироиионовая кислота,
3(В)-(5-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3-(5-этоксипиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3-[3 (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(5-гидроксипиридин-3 -ил)-3-{2-оксо3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(В)-(5-гидроксипиридин-3 -ил)-3-{2-оксо3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
2(8)-бензолсульфониламино-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1ил}пент-4-еновая кислота,
3(В)-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил} пент-4-еновая кислота,
3-{2-оксо-3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил} пент-4-еновая кислота,
3(8)-(5-этоксипиридин-3-ил)-3-(3-{3-[6-(4метоксибензиламино)пиридин-2-ил]пропил}-2оксоимидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3(В)-(5 -этоксипиридин-3 -ил)-3-(3-{3-[6-(4метоксибензиламино)пиридин-2-ил]пропил}-2оксоимидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3-(5 -этоксипиридин-3 -ил)-3 -(3-{3-[6-(4метоксибензиламино) пиридин-2-ил]пропил}-2оксоимидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3-{3-[3 -(6-аминопиридин-2-ил] пропил]-2оксоимидазолидин-1-ил}-3(8)-(5-этоксипиридин-3-ил)пропионовая кислота,
3-{3-[3 -(6-аминопиридин-2-ил] пропил]-2оксоимидазолидин-1 -ил }-3(В)-(5 -этоксипиридин-3-ил)пропионовая кислота,
3-{3-[3 -(6-аминопиридин-2-ил] пропил]-2оксоимидазолидин-1 -ил }-3 -(5 -этоксипиридин-3ил)пропионовая кислота,
3(8)-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(В)-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионовая кислота, (В)-(2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1ил}пропионовая кислота,
3-(2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил} пропионовая кислота,
3(8)-(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(В)-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3-(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1 -окса-4,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионовая кислота, (В)-(3,4-дигидро-2Н-1 -окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1ил}пропионовая кислота,
3-(3,4-дигидро-2Н-1 -окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1ил}пропионовая кислота,
3-(фуро [2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(В)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(В)-(2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3-(2,3 -дигидрофуро [2,3-Ь] пиридин-6-ил)-3 {2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(Я)-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(2,3-дигидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(Я)-(2,3-дигидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3-(2,3-дигидрофуро [3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(бензимидазол-2-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(Я)-(бензимидазол-2-ил}3-(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил}пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3-(бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил}пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(Я)-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3-(1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)-3-(2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил] имидазолидин-1 -ил)пропионовая кислота,
3(8)-(бензоксазол-2-ил)-3 -(2-оксо-3-[3 (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3(Я)-(бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3-(бензоксазол-2-ил)3-(2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил}пропил] имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3(8)-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил)пропионовая кислота,
3(Я)-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил)пропионовая кислота,
3-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота, и их фармацевтически приемлемые соли.
Еще одной иллюстрацией данного изобретения являются соединения, выбранные из группы, в которую включены
3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(Я)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] наф-тиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(Я)-(3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] наф-тиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(Я)-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота, 3(8)-(этинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(Я)-(этинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7, 8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(Я)-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7, 8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7, 8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-4метилимидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(Я)-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7, 8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-4метилимидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(Я)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(Я)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(В)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагид-ро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(6-аминопиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(В)-(6-аминопиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2ил)пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(В)-(4-метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(6-метиламинопиридин-3-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(В)-(6-метиламинопиридин-3-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(2-фтордифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(В)-(2-фтордифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(В)-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(4-этокси-3 -фторфенил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(В)-(4-этокси-3-фторфенил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(5-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(В)-(5-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(5-гидроксипиридин-3 -ил)-3-{2-оксо3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(В)-(5-гидроксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил} пент-4-еновая кислота,
3(В)-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил} пент-4-еновая кислота,
3(8)-(5-этоксипиридин-3 -ил)-3-(3 -{ 3-[6-(4метоксибензиламино)пиридин-2-ил]пропил}-2оксоимидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3(В)-(5-этоксипиридин-3 -ил)-3-(3-{3-[6-(4метоксибензиламино)пиридин-2-ил]пропил}-2оксоимидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3-{3-[3 -(6-аминопиридин-2-ил)пропил]-2оксоимидазолидин-1 -ил}-3(8)-(5-этоксипиридин-3-ил)пропионовая кислота,
3-{3-[3 -(6-аминопиридин-2-ил)пропил]-2оксоимидазолидин-1 -ил }-3(В)-(5 -этоксипиридин-3-ил)пропионовая кислота,
3(8)-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(В)-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионовая кислота, (В)-(2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1ил}пропионовая кислота,
3(8)-(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро-[ 1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(В)-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионовая кислота, (В)-(3,4-дигидро-2Н-1 -окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1ил}пропионовая кислота,
3(8)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(В)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(К)-(2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(К)-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(2,3-дигидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил } про пионовая кислота,
3(К)-(2,3-дигидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
3(8)-(бензимидазол-2-ил)-3 -(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3(К)-(бензимидазол-2-ил)-3 -(2-оксо-3-[3 (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3(8)-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3(К)-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3(8)-бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3(К)-(бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3 (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3(8)-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил)пропионовая кислота,
3(К)-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил)пропионовая кислота, и их фармацевтически приемлемые соли.
Еще одной иллюстрацией являются соединения
3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(пиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3-[3 -(5,6, 7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота, бис(трифторацетат) (соль),
3(8)-(6-метиламинопиридин-3-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(4-этокси-3-фторфенил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
3(8)-(бензимидазол-2-ил)-3 -(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
3(8)-(Бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота, и их фармацевтически приемлемые соли.
Соли соединений по данному изобретению для применения в медицинских целях должны относится к фармацевтически приемлемым солям. Однако и другие соли могут быть использованы для получения соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Соли, охватываемые понятием фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксическим солям соединений по изобретению, которые обычно получают по реакции свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Характерные примеры солей включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, соли кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат(парку1а!е), нитрат, Νметилглюкамин-аммониевую соль, олеат, окса лат, памоат(эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
Кроме того, когда соединения по изобретению содержат кислотную группу, их пригодные фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, к примеру, соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, к примеру, соли кальция и магния; и соли, образованные подходящими органическими лигандами, к примеру, четвертичные аммониевые соли.
Соединения по данному изобретению могут иметь хиральные центры и существовать в виде рацематов, рацемических смесей, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров или энантиомеров, и все эти изомерные формы включает настоящее изобретение. Кроме того, когда соединение является хиральным, то отдельные энантиомеры или диастереомеры, в значительной степени свободные друг от друга, также входят в рамки объема изобретения и приложенных пунктов; а также включаются все смеси двух энантиомеров. К тому же в рамки объема изобретения и приложенных пунктов включаются полиморфы и гидраты соединений по настоящему изобретению.
В рамки объема настоящего изобретения и приложенных пунктов включаются пролекарства соединений по данному изобретению. В основном, такие пролекарства являются функциональными производными соединений по данному изобретению, которые легко превращаются щ νί\Ό в требуемое соединение. Итак, в способах лечения по данному изобретению термин введение или прием (лекарственного средства) касается лечения различных указанных заболеваний конкретным указанным соединением или соединением, которое конкретно не названо, но может превращаться в указанное соединение ш νί\Ό после введения пациенту. Общепринятые методики отбора и получения полезных в качестве пролекарства производных описаны, к примеру, в Эекщп оГ Ргобгидк, еб. Н. Випбдаагб, Е1кеу1ег, 1985, включенном здесь во всей полноте в качестве ссылки. Метаболиты этих соединений включают активные формы, полученные введением соединений по данному изобретению в биологическую среду.
Термин терапевтически эффективное количество следует понимать как количество лекарства или фармацевтического средства, вызывающее требуемую биологическую или терапевтическую реакцию ткани, системы, животного или человека, установленное на основании исследования или клинического испытания.
Термин антагонист рецепторов интегринов, как он использован здесь, относится к соединению, которое связывает и проявляет антагонизм в отношении либо рецептора ανβ3, ре цептора ανβ5, либо рецептора ανβ6, или соединение, которое связывает и проявляет антагонизм в отношении комбинации этих рецепторов (к примеру, двойной антагонист рецепторов (ανβ3/ανβ5).
Термин резорбция (разрежение) кости, как он использован здесь, относится к процессу, посредством которого остеокласты разрушают кость.
Термин алкил означает линейные или разветвленные алканы с общим числом атомов углерода от одного до десяти, или с любым числом атомов углерода в пределах указанного интервала (т.е., метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, нбутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.).
Термин алкенил означает линейные или разветвленные алкены с общим числом атомов углерода от двух до десяти, или с любым числом атомов углерода в пределах указанного интервала.
Термин алкинил означает линейные или разветвленные алкины с общим числом атомов углерода от двух до десяти, или с любым числом атомов углерода в пределах указанного интервала.
Термин циклоалкил означает циклические кольца алканов с общим числом атомов углерода от трех до восьми, или с любым числом атомов углерода в пределах указанного интервала (т.е., циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил).
Термин циклогетероалкил, как он использован здесь, означает 3-8-членное полностью насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, которые выбирают из Ν, О или 8. Примеры циклогетероалкильных групп включают, но не в порядке ограничения, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, морфолинил, пиперазинил.
Термин алкокси, как он использован здесь, относится к линейным или разветвленным алкоксидам, число атомов углерода в которых точно указано (к примеру, С1-5-алкокси) или может быть любым в пределах указанного интервала (т.е., метокси, этокси и т.д.).
Термин арил, как он использован здесь, относится к моноциклической или полициклической системе, включающей, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, где моноциклическая или полициклическая система содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые выбирают из Ν, О или 8, и где моноциклическая или полициклическая система либо является незамещенной, либо замещена одной или более группами, которые независимо выбирают из группы, включающей: водород, галоген, С1-10-алкил, С3-8-циклоалкил, арил, арил-С1-8-алкил, амино, амино-С1-8-алкил, С1-3-ациламино, С1-3-ациламино-С1-8-алкил, С1-6-алкиламино, С1-6-алкиламино-С1-8-алкил, С1-6-диалкиламино, С1-6-диал45 киламино-С1-8-алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкоксиС1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-С1-6-алкил, С1-5-алкоксикарбонил, С1-3алкоксикарбонил-С1-6-алкил, гидроксикарбонилС1-6-алкилокси, гидрокси, гидрокси-С1-6-алкил, циано, трифторметил, оксо или С1-5-алкилкарбонилокси. Примеры арила включают, но не в порядке ограничения, фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, имидазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, индолил, тиенил, фурил, пиррил, пиразолил, дигидробензофурил, бензо(1,3)диоксолан, оксазолил, изоксазолил и тиазолил, которые либо не замещены, либо замещены одной или большим числом групп, эти группы независимо выбирают из группы, включающей: водород, галоген, С1-10-алкил, С3-8-циклоалкил, арил, арил-С1-8алкил, амино, амино-С1-8-алкил, С1-3-ациламино, С1-3-ациламино-С1-8-алкил, С1-6-алкиламино,
С1-6-алкиламино-С1-8-алкил, С1-6-диалкиламино, С1-6-диалкиламино-С1-8-алкил, С1-4-алкокси, С1-4алкокси-С1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-С1-6-алкил, С1-5-алкоксикарбонил, С1-3-алкоксикарбонил-С1-6-алкил, гидроксикарбонил-С1-6-алкилокси, гидрокси, гидрокси-С1-6алкил, циано, трифторметил, оксо или С1-5алкилкарбонилокси. Предпочтительно арильная группа является незамещенной, моно-, ди-, триили тетразамещенной одним-четырьмя вышеуказанными заместителями; более предпочтительно арильная группа является моно-, ди- или тризамещенной одним-тремя вышеуказанными заместителями; наиболее предпочтительно, арильная группа является незамещенной, моноили дизамещенной одним-двумя вышеуказанными заместителями.
Когда же термин алкил или арил или любой из этих терминов в виде составной части присутствует в названии заместителя (к примеру, арил-С0-8-алкил), следует подразумевать, что к нему относятся все ограничения, указанные выше для терминов алкил или арил. Указанные при углеродных атомах числа (к примеру, С1-10) независимо относятся к числу атомов углерода в алкильном или циклическом алкильном радикале, или к алкильной части большего заместителя, в котором алкил присутствует в виде составной части.
Термины арилалкил и алкиларил включают алкильную часть, где алкил принимает вышеуказанные значения, и арильную часть, где арил принимает вышеуказанные значения. Примеры арилалкила включают, но не в порядке ограничения, бензил, фторбензил, хлорбензил, фенилэтил, фенилпропил, фторфенилэтил, хлорфенилэтил, тиенилметил, тиенил и тиенилпропил. Примеры алкиларила включают, но не в порядке ограничения, толуол, этилбензол, пропилбензол, метилпиридин, этилпиридин, пропилпиридин и бутилпиридин.
В соединениях по данному изобретению два заместителя Я1, когда они на одном и том же атоме углерода, могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать карбонильную группу.
В соединениях по данному изобретению два заместителя Я3, когда они на одном и том же атоме углерода, могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать карбонильную группу. В таких случаях ограничение, состоящее в том, что в полученном соединении атом углерода или атомы, к которым присоединяется Я3, могут быть связаны не более чем с одним гетероатомом, не применимо. Также в соединениях по данному изобретению два заместителя Я3, когда они на одном и том же атоме углерода, могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать циклопропилгруппу.
В соединениях по данному изобретению Я5 и Я6, могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать карбонильную группу. В таких случаях ограничение, состоящее в том, что в полученном соединении атом углерода, с которым связаны Я5 и Я6, сам может быть связан не более чем с одним гетероатомом, не применимо.
Когда заместители Я7 и Я8 включают определение С0 (к примеру, С0-8-алкил), группа, определенная как С0, не присутствует в заместителе при С равном 0. Подобным образом, когда любая из переменных т, η, ΐ или ν равна нулю, то группа, обозначенная этой переменной, отсутствует; к примеру, когда ΐ равно нулю, группа -(СН2)1С^СН является -С^СН. Кроме того, заместитель (С1-6-алкил)рамино, где р равно нулю, одному или двум, относится, соответственно, к амино-, С1-6-алкиламино- и С1-6диалкиламиногруппе. Когда имеется в виду заместитель С1-6-диалкиламино, С1-6-алкильные группы могут быть одинаковыми (к примеру, диметиламино) или различными (к примеру, Ы(СН3) (СН2СН3)). Подобным образом, заместитель (арил)рамино или [(арил-С1-6-алкил)р амино], где р равно нулю, одному или двум, относится, соответственно, к амино-, ариламино- и диариламиногруппе, [или амино, [арилС1-6-алкиламино или [ди-(арил-С1-6-алкил)амино], где арил-[или арил-С1-6-алкил-]группы в диариламино-[или ди-(арил-С1-6-алкил)амино] заместителе, могут быть одинаковые или различные.
В соединениях по данному изобретению Я10 и Я12 могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать 5-7членную моноциклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, содержащую 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей Ν, О и 8, где указанная 5-7-членная моноциклическая ароматическая или неароматическая кольцевая система является либо незамещенной, либо замещенной одним или более заместителями Я1.
Термин галоген, как он использован здесь, включает иод, бром, хлор и фтор.
Термин окси означает атом кислорода (О). Термин тио означает атом серы (8). Термин оксо означает =О. Термин карбонил означает С=О.
Считается, что термин замещенный включает под названием заместитель множество вариантов заместителей. Когда указаны или перечислены в формуле изобретения многочисленные группы заместителей, замещенное соединение может быть независимо замещено одной или более указанными или перечисленными в формуле изобретения группами заместителей, однократно или многократно. Под независимо замещенными, подразумевается, что заместители (два или более) могут быть одинаковыми или различными.
По стандартной номенклатуре, используемой в данном описании, концевая часть указанной боковой цепи записывается первой, после чего последующие функциональные группы в отношении места присоединения. К примеру, заместитель С1-5-алкилкарбонил-амино-С1-6алкил эквивалентен
О η - 11
-С-^алкилЫ Н-С-С^.д алкил
Для любого специалиста в области органического синтеза очевидно, что в выбранных соединениях по данному изобретению выбор различных заместителей, т.е. X, Υ, Ζ, Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6, Я7, Я8, Я9, Я10, Я11, Я12 и Я13 и подстрочных индексов т, п, р, г, 5. ΐ и ν осуществляется в соответствии с хорошо известными принципами химической связности структуры.
Характерные соединения по данному изобретению проявляют субмикромолярное сродство к рецепторам интегринов, в частности, к рецепторам ανβ3, ανβ5 и/или ανβ6. Поэтому соединения по данному изобретению полезны для лечения млекопитающих, страдающих заболеванием костей, вызванным или опосредованным повышенной резорбцией костей, и нуждающихся в таком терапевтическом лечении. Для подавления активности остеокластов млекопитающих, млекопитающим вводят фармакологически эффективные количества соединений, включая их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по данному изобретению вводят, в дозах, эффективных для проявления антагонизма к рецептору ανβ3, в случаях, когда необходимо такое лечение, как, к примеру, при профилактике или лечении остеопороза.
Кроме того, примером воплощения изобретения является способ, по которому эффект антагонизма в отношении рецепторов интегринов состоит в антагонистическом действии в отношении ανβ3. Иллюстрацией изобретения является способ, по которому антагонистическое действие в отношении ανβ3 выбирают из группы, включающей резорбцию костей, ресте ноз, ангиогенез, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, воспаления, вирусные заболевания, рост опухолей или метастазов. Преимущественно, антагонистическое действие в отношении ανβ3 подавляет резорбцию костей.
Примером изобретения является способ, по которому эффект антагонизма в отношении рецепторов интегринов состоит в антагонистическом действии в отношении ανβ5. В частности, антагонистическое действие в отношении ανβ5 выбирают из торможения рестеноза, ангиогенеза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления, вирусных заболеваний, роста опухолей или метастазов.
Иллюстрацией изобретения является способ, по которому эффект антагонизма в отношении рецепторов интегринов состоит в двойном антагонистическом воздействии в отношении ανβ3/ανβ5. В частности, двойное антагонистическое действие в отношении ανβ3/ανβ5 выбирают из торможения резорбции костей, рестеноза, ангиогенеза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления, вирусных заболеваний, роста опухолей или метастазов.
Иллюстрацией изобретения является способ, по которому эффект антагонизма в отношении рецепторов интегринов состоит в антагонистическом действии в отношении ανβ6. В частности, антагонистическое действие в отношении ανβ6 выбирают из торможения ангиогенеза, воспалительной реакции или ингибирующего действия при заживлении ран.
Иллюстрацией изобретения является способ, по которому антагонистическое действие в отношении ανβ3 выбирают из торможения резорбции костей, торможения рестеноза, торможения ангиогенеза, торможения диабетической ретинопатии, торможения дегенерации желтого пятна, торможения атеросклероза, торможения воспаления, торможения вирусных заболеваний или торможения роста опухолей или метастазов. Преимущественно, антагонистическое действие в отношении ανβ3 подавляет резорбцию костей.
Более конкретной иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, включающая любое из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Другим примером изобретения является фармацевтическая композиция, полученная объединением любых вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Другой иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение любых вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя.
Еще одной иллюстрацией изобретения является способ лечения и/или профилактики заболевания, опосредованного антагонизмом рецептора интегрина, у нуждающегося в таком лечении млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений. Предпочтительно, заболевания выбирают из резорбции костей, остеопороза, рестеноза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, атеросклероза, воспаления, вирусных заболеваний, рака, роста опухолей и метастазов. Более предпочтительно, заболевание выбирают из остеопороза и рака. Преимущественно, заболеванием является остеопороз.
Более конкретной характерной иллюстрацией изобретения является способ выявления антагонистического воздействия на интегрины в нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных или любой вышеуказанной фармацевтической композиции. Предпочтительно, антагонистическое действие в отношении интегринов состоит в антагонистическом действии в отношении ανβ3; более конкретно, антагонистическое действие в отношении ανβ3 выбирают из торможения резорбции костей, торможения рестеноза, торможения атеросклероза, торможения ангиогенеза, торможения диабетической ретинопатии, торможения дегенерации желтого пятна, торможения воспаления, торможения вирусных заболеваний или торможения роста опухолей или метастазов. Преимущественно, антагонистическое действие в отношении ανβ3 подавляет резорбцию костей. Или же антагонистическое воздействие на интегрины состоит в антагонистическом действии в отношении ανβ5, антагонистическом действии в отношении ανβ6 или смешанном антагонистическом действии в отношении ανβ3, ανβ5 и ανβ6. Примерами антагонистического действия в отношении ανβ5 служат торможения рестеноза, атеросклероза, ангиогенеза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, вирусных заболеваний или роста опухолей. Примерами двойного антагонистического действия в отношении ανβ6 служат торможение ангиогенеза, воспалительной реакции и ингибирующее действие при заживлении ран.
Дополнительными примерами по изобретению являются способы торможения резорбции костей и лечения и/или профилактики остеопороза у нуждающегося в таком лечении млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений или любой из вышеуказанных фармацевтических композиций.
Дополнительными иллюстрациями изобретения являются способы лечения злокачественной гиперкальцемии, остеопатии, вызванной метастазом кости, периодонтального заболевания, гиперфункции околоушных желез, вокруг суставного изъязвления (истончения) при ревматоидном артрите, болезни Паджета, остеопатии, вызванной иммобилизацией, и вызванного глюкокортикоидом заболевания у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающие введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений или любой из вышеуказанных фармацевтических композиций.
Еще одним характерным примером изобретения является использование любого из вышеуказанных соединений в получении лекарственного препарата для лечения и/или профилактики остеопороза у нуждающихся в таком лечении млекопитающих. Еще одним дополнительным иллюстративным примером изобретения является использование любого из вышеуказанных соединений в получении лекарственного препарата для лечения и/или профилактики резорбции костей, роста опухолей, рака, рестеноза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления, вирусных заболеваний и/или ангиогенеза.
Также иллюстративным примером изобретения являются композиции, дополнительно содержащие активный ингредиент, который выбирают из группы, включающей
a) органический бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир,
b) модулятор эстрогенного рецептора,
c) цитотоксический/антипролиферативный агент,
й) ингибитор матриксной металлопротеазы,
е) ингибитор эпидермального, фибробластного и тромбоциторного факторов роста
ί) ингибитор УЕСБ,
д) ингибитор Нк-1/ΚΌΚ, ЕИ-1, Тск/Т1е-2 или Т1е-2,
й) ингибитор катепсина К и
ί) ингибитор пренилирования, такой как ингибитор фарнезилтрансферазы или ингибитор геранилгеранилтрансферазы, или двойной ингибитор фарнезил/геранилгеранилтрансферазы и их смеси.
(См., В.МШаиег е1 а1., ПоттаП-ИедаФе 1пЫЬй1оп οί Е1к-1 Зирргеззез 1йе Сго\\1й οί Мапу Титог Турез ίη νίνο, Сапсег Везеагсй, 56, 16151620 (1996), которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки).
Предпочтительно активный ингредиент выбирают из группы, включающей
a) органический бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир,
b) модулятор эстрогенного рецептора,
c) ингибитор катепсина К и их смеси.
Нелимитирующие примеры таких бисфосфонатов включают алендронат, этидронат, памидронат, ризедронат, ибантодронат и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Особенно предпочтительным бисфосфонатом является алендронат, в особенности мононатрийтригидрат алендроната.
Нелимитирующие примеры эстрогенных модуляторов рецептора включают эстроген, прогестерин, эстрадиол, дролоксифен, ралоксифен и тамоксифен.
Нелимитирующими примерами цитотоксических/антипролиферативных агентов являются таксол, винкристин, винбластин и доксорубицин.
Катепсин К, первоначально известный как катепсин 02, является цистеинпротеазой и описан в РСТ международной патентной заявке № \νϋ 96/13523, опубликованной 9 мая 1996; патенте США № 5501969, выданном 3 марта, 1996 и патенте США № 5736357, выданном 7 апреля 1998, которые все включены здесь во всей полноте в качестве ссылок).
Цистеинпротеаза, в особенности катепсины, связаны с рядом болезненных состояний, таких как метастазы опухолей, воспаление, артрит и реконструкция кости. При кислых значениях рН катепсины могут расщеплять коллаген типа-Ι. Ингибиторы катепсинпротеазы могут ингибировать остеокластическую резорбцию кости, ингибируя расщепление волокон коллагена и, следовательно, полезны для лечения заболеваний, сопровождающихся резорбцией кости, таких как остеопороз.
Настоящее изобретение также касается комбинаций соединений по данному изобретению с одним или более агентами, полезными для профилактики или лечения остеопороза. К примеру, соединения по данному изобретению могут быть эффективны при введении с эффективными количествами других средств, таких как органический бисфосфонат, модулятор эстерогенных рецепторов или ингибитор катепсина К.
Дополнительными иллюстрациями изобретения являются способы лечения роста опухолей у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающие введение млекопитающему терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения и одного или более средств, известных в качестве цитотоксических/антипро-лиферативных. Также соединения по данному изобретению могут назначаться в сочетании с радиационной терапией при лечении роста опухолей и метастазов.
Кроме того, соединения по данному изобретению, являющиеся антагонистами интегрина ανβ3, могут быть эффективно введены в комбинации со средством, усиливающим секрецию гормона роста при терапевтическом или профилактическом лечении нарушений кальциевого или фосфатного обмена и сопутствующих заболеваний. Эти заболевания включают состояния, которые могут возникать на фоне процесса восстановления при резорбции кости. Восстановление при резорбции костей улучшает баланс между разрушением и формированием, снижает разрежение кости или выражается в нарастании кости. Восстановление при резорбции костей может облегчать боль, вызванную остеолитическим (разрушающим костную ткань) поражением, и снижать распространенность и/или рост этих патологических изменений. Эти заболевания включают: остеопороз (включая вызванный эстрогенной недостаточностью, иммобилизацией (неподвижность), глюкокортикоидом и старостью), остеодистрофию, болезнь Паджета, миозитное окостенение, болезнь Бехтерева, злокачественную гиперкальцемию, метастазирующее заболевание костей, периодонтальное заболевание, желчнокаменную болезнь, почечнокаменную болезнь, мочекаменную болезнь, кальциевую уринатию, затвердение артерий (склероз), артрит, бурсит, неврит и тетанию. Возрастающая резорбция костей может сопровождаться патологически высокими концентрациями кальция и фосфата в плазме, что должно частично сниматься при указанном лечении. Подобным образом, данное изобретение может быть полезно для наращивания костной массы у пациентов с дефицитом гормона роста. Таким образом, предпочтительными комбинациями являются одновременное или чередующееся лечение антагонистом рецептора ανβ3 по данному изобретению и средством, усиливающим секрецию гормона роста, при необязательном включении третьего компонента, содержащего органический бисфосфонат, преимущественно, мононатрийтригидрат алендроната.
В соответствии со способом по данному изобретению, индивидуальные компоненты комбинации могут быть введены во время курса терапии раздельно, в разное время или одновременно в разделенной или разовой комбинированной форме. Поэтому, подразумевается, что данное изобретение охватывает все такие схемы одновременного или чередующегося лечения, и термин введение интерпретируется соответственно. Имеется в виду, что рамки комбинаций соединений по данному изобретению с другими средствами, полезными для лечения интегринопосредованных состояний, включают в принципе любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, полезной при лечении остеопороза.
Подразумевается, что термин композиция, как он здесь использован, охватывает продукт, включающий заданные ингредиенты в точно указанных количествах, равно как любой продукт, который получается, прямо или косвенно, из комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах.
Соединения по данному изобретению могут быть введены в таких пероральных лекарственных формах, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает составы замедленного высвобождения или рассчитанного по времени высвобождения), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Более того, они также могут быть введены во внутривенной (болюс (шарик) или вливание), внутрибрюшинной, местной (к примеру, глазные капли), подкожной, внутримышечной или чрескожной (к примеру, пластырь) форме. Все используемые формы хорошо известны любому специалисту в области фармации. В качестве антагониста ανβ3 может быть использовано эффективное, но не токсичное количество указанного соединения.
Режим дозирования с использованием соединений по данному изобретению выбирают в зависимости от различных факторов, включающих группу крови, вид, возраст, вес, пол и состояние здоровья пациента; тяжесть требующего лечения заболевания; способ введения; почечную и печеночную функции пациента и конкретное используемое соединение или его соль. Обычный лечащий врач, ветеринар или клиницист, легко может определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, требующееся для того, чтобы предотвратить, переломить или остановить развитие заболевания.
Когда для указанных воздействий используются пероральные дозы лекарственных средств по данному изобретению, их величина должна быть в пределах приблизительно от 0,01 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до 100 мг/кг/день, предпочтительно 0,01-10 мг/кг/день, и наиболее предпочтительно, 0,1-5,0 мг/кг/ день. Для перорального введения композиции обычно получают в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 и 500 мг активного ингредиента для обеспечения возможности симптоматического подбора дозы нуждающемуся в лечении пациенту. Лекарственный препарат обычно содержит приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента, преимущественно, приблизительно от 1 мг до приблизительно 100 мг активного ингредиента. Для внутривенного введения наиболее предпочтительная доза находится в интервале приблизительно 0,1-10 мг/кг/мин при постоянной скорости вливания. Преимущественно, соединения по данному изобретению могут быть введены в разовой суточной дозе, или общая суточная доза может быть введена в разделенных дозах по два-, три- или четыре раза ежедневно. Кроме того, предпочтительные соединения по данному изобретению могут быть введены в интраназальной форме (в нос) путем местного применения подходящих интраназальных наполнителей, или трансдермальными путями (через кожу), с применением трансдермальных пластырей, эти способы хорошо известны любому специалисту в данной области. При введении в форме трансдермальной системы доставки непрерывный режим вве дения дозы будет, конечно, более быстрым, чем периодический.
В способах по данному изобретению соединения, подробно описанные выше, образуют активный ингредиент и обычно вводятся в смеси с полезными фармацевтическими разбавителями, эксципиентами или носителями (совокупно называемыми веществами-носителями), которые соответственно подбирают в зависимости от предполагаемой формы введения, т.е. пероральные формы таблеток, капсул, эликсиров, сиропов и тому подобное, и сообразно с общепринятой практикой в области фармацеи.
К примеру, для перорального введения в форме таблеток или капсул, активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и тому подобное; для перорального введения в жидкой форме компоненты перорального лекарственного средства могут быть объединены с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Кроме того, при желании или необходимости в смесь могут быть также включены подходящие связывающие, смазывающие, разрыхляющие агенты и красители. Полезные связывающие агенты включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-глюкоза, кукурузные подсластители, природные или синтетические смолы, такие как сок акации, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, пчелиный воск и тому подобное. Используемые в этих стандартных лекарственных формах смазывающие вещества включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлористый натрий и тому подобное. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваются ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и тому подобное.
Соединения по данному изобретению могут быть также введены в форме липосомных систем доставки (растворимых жировых капсул), таких как небольшие однослойные капсулы, большие однослойные капсулы и многослойные капсулы. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения но данному изобретению могут также доставляться с применением в качестве индивидуальных носителей моноклональных антител, с которыми связаны молекулы соединений. Соединения по данному изобретению могут также быть связаны с растворимыми полимерами, играющими роль носителей мишеней для лекарственных веществ. Такие полиме ры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоил-радикалами. Кроме того, соединения по данному изобретению могут быть связаны с группой биоразлагаемых полимеров, применяемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственных средств, к примеру, с полимолочной и полигликолевой кислотой, сополимером полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортроэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечносшитыми или амфифильными блоксополимерами гидрогелей.
В приведенных ниже схемах и примерах различные обозначения реагентов и сокращения имеют следующие значения:
АсОН: уксусная кислота.
ВН3-БМ8: боран-диметилсульфоксид (ВН3-ДМСО).
ВОС(Вос): трет-бутилоксикарбонил.
ВОР: бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфат.
ί.’ΒΖ(ί.’όζ): карбобензилокси или бензилоксикарбонил.
СБ1: карбонилдиимидазол.
СН2С12: метиленхлорид СН3СЫ: ацетонитрил.
СНС13: хлороформ.
ΌΒΑ: бис(дибензилиден)ацетон.
ΌΕΑΌ: диэтилазодикарбоксилат. ΌΙΑΌ: диизопропилазодикарбоксилат. ΌΙΒΑΗ или
ΌΙΒΑΕ-Η: диизобутилалюмогидрид. ΌΙΡΕΑ: диизопропилэтиламин.
ΌΜΑΡ: 4-диметиламинопиридин.
ΌΜΕ: 1,2-диметоксиэтан.
ΌΜΕ: диметилформамид.
ΌΜ8Θ: диметилсульфоксид (ДМСО).
ΌΡΡΕ: 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен.
ΌΡΕΝ: 3,5-диметил-1 -пиразолилформамидиннитрат.
ΕΌ С: 1 -(3 -диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид. НС1.
БЮЛс: этилацетат.
Ε1ΘΗ: этанол.
НОАс уксусная кислота.
НОАТ: 1-гидрокси-7-азабензотриазол.
НОВТ: 1-гидроксибензотриазол. 1ВСЕ: изобутилхлорформиат.
ΕΌΑ: литийдиизопропиламид.
МеОН: метанол.
ΜΜΝ6: 1,1 -метил-3 -нитро-1-нитрозогуанидин.
№!3: триэтиламин.
ΝΜΜ: Ν-метилморфолин.
РСА-НС1 пиразолкарбоксамидингидрохлорид.
Ρά/С: катализатор: палладий на активированном углероде КТ: комнатная температура Ρΐι: фенил.
ΡΤ8Α: п-толуолсульфокислота.
ΤΕΑ: триэтиламин.
ΤΕΑ: трифторуксусная кислота ТНЕ: тетрагидрофуран (ТГФ).
ТЬС: тонкослойная хроматография (ТСХ).
ΤΜΕΌΑ: Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин.
ΤΜ8: триметилсилил.
Новые соединения по данному изобретению могут быть получены по способу, представленному на последующих схемах и в примерах, использующих соответствующие материалы и последующее экспериментальное подтверждение соответствующими специальными примерами. Соединения, проилюстрированные примерами не следует, однако, рассматривать как единственную возможность осуществления изобретения. Последующие примеры дополнительно иллюстрируют подробности получения соединений по данному изобретению. Для специалистов в данной области очевидно, что соединения по данному изобретению могут быть получены путем общеизвестных вариаций условий и способов последующих препаративных методик. Если не оговорено особо, то все температуры приведены в градусах Цельсия. Последующие схемы и примеры описывают методики получения характерных соединений по данному изобретению. Кроме того, применяя методики, подробно описанные в РСТ международных патентных заявках № XVО 95/32710, опубликованной 7 декабря, 1995, и № νθ 95/17397, опубликованной 29 июня 1995 (обе включены здесь во всей полноте в качестве ссылок), в совокупности с содержащимися здесь сведениями, любой специалист в данной области легко может получить дополнительные соединения по данному изобретению, входящие в объем формулы изобретения. Кроме того, для общего обзора описаний синтеза β-аланинов, которые могут быть использованы в качестве Сконцов соединений по данному изобретению, см., Со1е, Б.С., Ксссп! 81сгсо5с1сс1Ас 8уп!йс!1с ΑρρΓοη^δ 1о β-Αιηιηο Лс^ά5. Τ^ηΙκάΓοη, 1994, 50, 9517-9582; 1иагЦ11, Ε., с! ат, ΕηηηΙίθ56^1ί\Ό 8уп1йс518 οί β-Αιηιηο Лс^ά5. ΑΙάτκΗΜκα Α^,
1994, 27, 3. В частности, синтез Э-метил-βаланина описан в Бидцап, Μ.Ε. с! а1., 1. Μсά. Сйст., 1995, 38, 3332-3341; 3-этинил-β-аланина описан в ΖаЫοск^, Ι.Α., с! а1., 1. Μсά. Сйст.,
1995, 38, 2378-2394; 3-(пиридин-3-ил)-в-аланина описан в К1со, 1.6. с!. а1., 1. Огд. Сйст., 1993, 53, 7948-7951; и 2-амино- и 2-тозиламино-валанинов описан в Хис, С-В, с! а1., Вюгд. Μсά. Сйст. Ьсйк, 1996, 6, 339-344. Приведенная в этом абзаце справочная литература также включена здесь во всей полноте в качестве ссылок.
Схема 1
1-1 ат 1-2
РРА, РЬМе
Ме
Н пВиЫ, тгф
1-Бром-3 -(2,2-диэтоксиэтокси)бензол (1-2).
К суспензии ΝαΗ (2,77 г 115,6 ммоль) в ДМФ (100 мл) при 0°С добавляют раствор 3бромфенола 1-1 в ДМФ (40 мл) за 40 мин. После завершения добавления раствор дополнительно перемешивают 30 мин. Затем раствор обрабатывают чистым бромацетальдегиддиэтилацеталем (17,36 г, 115,6 ммоль). Раствор нагревают при 100°С в течение 8 ч, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют Εΐ2Ο (3 х 200 мл). Объединенные органические экстракты промывают 10% водн. ΝαΟΗ (100 мл) и раствором соли (100 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, что дает 1-2 в виде желтого масла.
ТСХ Κί = 0,4 (10% этилацетат/гексаны).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,19-7,05 (м, 3Н), 6,85 (д, 1Н), 4,81 (т, 1Η, 1=6,8 Гц), 3,99 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,71 (м, 4Н), 1,22 (т, 6Н, 1=7,1 Гц).
6-Бромбензофуран (1-3).
К раствору ацеталя 1-2 в толуоле (200 мл) добавляют полифосфорную кислоту (20 г). Двухфазную смесь нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед и экстрагируют Εΐ2Ο (2 х 200 мл). Объе диненные органические экстракты промывают насыщенным водн. NаНСО3 и раствором соли. Раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток чистят флэш-хроматографией (100% гексаны), что дает продукт 1-3 в виде желтого масла.
ТСХ Κί= 0,3 (100% гексаны).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,68 (с, 1Η),
7,60 (д, 1Η, 1=2,1 Гц), 7,46 (д, 1Η, 1=8,4 Гц), 7,36 (дд, 1Η, 1=8,1, 1,5 Гц), 6,75 (дд, 1Η, 1=7,1, 0,9Гц).
Этиловый эфир 3-бензофуран-6-илакриловой кислоты (1-4).
Смесь 6-бромбензофурана 1-3 (1,74 г, 8,79 ммоль), этилакрилата (1,09 г, 10,98 ммоль), Рб(ОЛе)2 (0,099 г, 0,44 ммоль), три-отолилфосфина (0,268 г, 0,880 ммоль) и ацетата натрия (3,60 г, 43,9 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревают до 100°С в запаянной пробирке в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют Εΐ2Ο (2 х 40 мл). Объединенные органические экстракты промывают раствором соли (30 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток, чистят флэш-хроматографией (10% этилацетат/гексаны), что дает сложный эфир 1-4 в виде не совсем белого твердого вещества.
ТСХ Κί = 0,3 (10% этилацетат/гексаны).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,78 (д, 1Н, 1=15,9 Гц), 7,68 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,66 (с, 1Η),
7,59 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,43 (дд, 1Η, 1=9,0, 1,5 Гц), 6,78 (м, 1Η), 6,47 (д, 1Η, 1=15,9 Гц), 4,27 (кв, 2Η, 1=7,2 Гц), 1,34 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).
Этиловый эфир 3 (8)-бензофуран-6-ил-3[бензил(1(К)-фенетил)амино]пропионовой кислоты (1-5).
Раствор №бензил-а-(Я)-метилбензиламина (1,32 г, 6,30 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С обрабатывают н-ВиЫ (2,52 мл 2,5М раствора в гексане). Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем охлаждают до 78°С. Добавляют раствор акрилата 1-4 (0,681 г, 3,15 ммоль) в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение 15 мин при -78°С добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο (5 мл) и убирают охлаждающую баню. Смесь подогревают до комнатной температуры и экстрагируют Εΐ2Ο (2 х 40 мл). Объединенные органические экстракты промывают раствором соли (30 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток чистят флэш-хроматографией (10% этилацетат/гексан), что дает сложный βаминоэфир 1-5 в виде желтого масла.
ТСХ Κί=0,8 (10% этанол/дихлорметан).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,58 (м, 3Н),
7,41 (м, 2Η), 7,22 (м, 9Н), 7,59 (с, 1Η), 4,58 (м, 1Η), 4,05 (м, 1Η), 3,91 (кв, 2Η, 1=7,1 Гц), 3,72 (м, 2Η), 2,62 (м, 2Η), 1,21 (д, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,03 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
Этиловый эфир 3(8)-амино-3-(2,3дигидробензофуран-6-ил) пропионовой кислоты (1-6).
Смесь дибензиламина 1-5 (1,19 г, 2,78 ммоль) в ΕΐΟΗ/Η2Ο/ АсОН (26 мл/3 мл /1,0 мл) дегазируют аргоном и обрабатывают Ρά(ΟΗ)2 (1,19 г). Смесь помещают в атмосферу Η2 при давлении 1 атм. После перемешивания в тече ние 18 ч смесь разбавляют ЕЮАс и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и остаток чистят флэш-хроматографией (10% этилацетат/дихлорметан), что дает сложный эфир 1-6 в виде белого твердого вещества.
ТСХ КГ = 0,25 (10% этанол/дихлорметан).
1Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО), в виде трифторацетата (соли): δ 7,25 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,88 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,58 (м, 3Н),
4,12 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 3,19 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 1,11 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).
Метоксиметиламид-4-оксопентановой кислоты (2-1).
К перемешиваемому раствору левулиновой кислоты (30 г, 0,258 моль) в СНС13 (850 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (43,2 мл, 0,310 моль) и затем изобутилхлорформиат (37 мл, 0,284 моль) в течение 15 мин. Через 30 мин добавляют триэтиламин (57,6 мл, 0,413 моль), и впоследствии ^О-диметилгидроксиламингидрохлорид (37,8 г, 0,387 моль) 5-ю порциями в течение 5 мин. Происходит сильное выделение пузырей, смеси дают нагреться до КТ (комнатной температуры) и перемешивают 1 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении до влажного твердого вещества, используя роторный испаритель, суспендируют в 500 мл ЕЮАс, промывают 10% К2СО3, раствором соли и сушат над №28О4. Удаление растворителя путем упаривания дает 2-1 в виде желтого масла.
ТСХ КГ=0,42 (двуокись кремния, 1:1 хлороформ/ этилацетат).
1Н-ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 3,74 (с, 3Н),
3,18 (с, 3Н), 2,65-2,95 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н).
№Метокси-№метил-3 -(2-метил[1,3] диоксолан-2-ил) пропионамид (2-2).
К раствору 2-1 (38 г, 0,239 моль) в 500 мл бензола добавляют этиленгликоль (17,3 мл, 0,310 моль) и п-толуолсульфокислоту (1 г). Смесь нагревают при температуре кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч при азеотропной отгонке воды. После охлаждения раствор промывают 200 мл насыщ. NаНСО3, раствором соли и сушат над №-ь8О4. Удаление растворителя путем упаривания дает 2-2 в виде желтого масла.
ТСХ КГ 0,62 (двуокись кремния, этилацетат).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 3,95 (м, 4Н),
3,68 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 2,51 (т, 2Н, 1=8 Гц), 2,00 (т, 3Н, 1=6 Гц) 1,33 (с, 3Н).
3-(2-Метил[1,3]диоксолан-2-ил)пропиональдегид (2-3).
К раствору 2-2 (44,74 г, 0,22 моль) в 400 мл ТГФ при -78°С добавляют ΌΙΒΑΕ (264 мл, 1М в гексане, 0,264 моль) за 10 мин. После перемешивания в течение 1 ч добавляют 350 мл 1,0М сегнетовой соли и 300 мл диэтилового эфира, после чего убирают охлаждающую баню. После перемешивания в течение 1 ч органические части отделяют и сушат над №ь8О4. Упаривание остатков растворителя дает 2-3 в виде бесцветного масла.
ТСХ ЯГ = 0,80 (двуокись кремния, этилацетат).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,73 (с, 1Н),
3,50 (д, 1Н, 1=16 Гц), 2,61 (д, 1Н, 1=21 Гц), 2,48 (м, 1Н), 2,07 (т, 1Н, 1=7Н), 1,33 (с, 3Н).
Этиловый эфир [3-(2-метил[1,3] диоксолан-2-ил)пропиламино] уксусной кислоты (2-4).
К раствору 2-3 (31,7 г, 0,22 моль) в 1000 мл 1,2-дихлорэтана при 0°С добавляют гидрохлорид глицинэтилового эфира (61,5 г, 0,44 моль), триэтиламин (107 мл, 0,77 моль) и NаВ(ОАс)зН (65,3 г, 0,308 моль). Смеси дают нагреться до ЯТ и перемешивают 15 ч. Смесь упаривают до одной трети начального объема, разбавляют ЕЮАс и затем промывают 10% К2СО3, раствором соли и сушат над №28О4. После упаривания оставшегося растворителя остаток подвергают хроматографии (силикагель, 1:1 хлороформ/ этилацетат, затем 5% МеОН/этилацетат), что дает 2-4 в виде желтого масла.
ТСХ ЯГ = 0,40 (двуокись кремния, этилацетат), 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 6,01 (ушир.с, 1Н), 4,21 (м, 3Н), 4,03 (д, 1Н, 1=5 Гц), 3,93 (м, 4Н), 2,62 (т, 2Н, 1=8 Гц), 1,53-1,67 (м, 4Н), 1,29 (м, 6Н).
Этиловый эфир {трет-бутоксикарбонил[3(2 -метил-[1,3] диоксолан-2 -ил) пропил] амино } уксусной кислоты (2-5).
К раствору 2-4 (24 г, 0,104 моль) в 100 мл ТГФ добавляют следы ΌΜΑΡ, 20 капель триэтиламина и ВОС2О (23,8 г, 0,109 моль). После 4 ч упаривания оставшегося растворителя получают 2-5 в виде бесцветного масла.
ТСХ ЯГ = 0,38 (двуокись кремния, 30% этилацетат/гексан).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭСГ. смесь поворотных изомеров) δ 4,22 (м, 3Н), 3,93 (м, 4Н), 3,27 (м, 2Н), 1,63 (м, 4Н), 1,51 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н),
1,42 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,28 (м, 4Н).
Этиловый эфир [трет-бутоксикарбонил(4оксопентил)амино]уксусной кислоты (2-6).
К раствору 2-5 (35 г, 0,1 моль) в 600 мл ацетона добавляют п-толуолсульфокислоту (1 г). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь упаривают до одной трети исходного объема, разбавляют ЕЮАс и промывают насыщ. ΝβΠ^^ раствором соли и сушат над №ь8О4. Упаривание оставшегося растворителя дает 2-6 в виде желтого масла.
ТСХ ЯГ= 0,31 (двуокись кремния, 30% этилацетат/гексан), 'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13, смесь поворотных изомеров) δ 4,20 (м, 2Н), 3,92 (с, 0,85Н), 3,83 (с, 1,15 Н), 3,3 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 1,51-1,42 (3с, 9Н),
1,28 (м, 3Н).
Этиловый эфир [трет-бутоксикарбонил (3-[1,8]нафтиридин-2-ил-пропил)амино]уксусной кислоты (2-7).
Раствор 2-6 (28 г, 97,4 ммоль), 2-амино-3формилпиридина (15,5 г, 127 ммоль), пролина (11,2 г, 97,4 ммоль) в этаноле (250 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения и выпаривания остаток подвергают хроматографии (силикагель, 1:1 хлороформ/этилацетат), что дает 2-7 в виде желтого масла.
ТСХ ЯГ=0,41 (двуокись кремния, 70:25:5 хлороформ/этилацетат/метанол).
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,09 (м, 1Н),
8,14 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 4,17 (кв, 2Н, 7 Гц), 3,9 (2с, 2Н), 3,43 (кв, 2Н, 1=7 Гц), 3,07 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,25 (м, 3Н).
Этиловый эфир {трет-бутоксикарбонил[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] амино }уксусной кислоты (2-8).
Раствор 2-7 (24,3 г, 65,1 ммоль) окиси платины (4 г) и этанола (130 мл) перемешивают в током газообразного водорода из баллона 6 ч. После фильтрования и упаривания остаток подвергают хроматографии (силикагель, этилацетат), что дает 2-8 в виде желтого масла.
ТСХ ЯГ=0,35 (двуокись кремния, 70:25:5 хлороформ/этил-ацетат/метанол).
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,05 (д, 1Н, 1=6 Гц), 6,37 (м, 1Н), 4,74 (ушир.с, 1Н), 4,18 (кв, 2Н, 1=7 Гц), 3,9 (2с, 2Н), 3,32 (м, 4Н), 2,63 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,72 (н, 4Н), 1,43 (м, 9Н), 1,26 (м, 3Н).
К раствору 2-8 (1,49 г, 3,96 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляют №ОН (4,36 мл 1М раствора в воде, 4,36 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при 50°С добавляют НС1 (4,75 мл 1М раствора в воде, 4,75 ммоль) и смесь упаривают, что дает маслянистый остаток. Остаток трижды упаривают из этанола и затем трижды из ацетонитрила, получая желтое жесткое твердое вещество, которое сушат в вакууме <2 мм Нд в течение 2 ч. Этот остаток затем суспендируют в хлороформе (15 мл) и добавляют триэтиламин (2,75 мл, 19,8 ммоль), ΝΌдиметилгидроксиламин-гидрохлорид (0,772 г,
7,92 ммоль), НОВТ (1 г) и ЕЭС (0,91 г, 4,75 ммоль). После перемешивания в течение 15 ч смесь упаривают досуха, остаток суспендируют в ЕЮАс, промывают насыщ. ΝβΠ^^ раствором соли и сушат над №ь8О4. Упаривание оставшегося растворителя дает 2-9 в виде желтого масла.
ТСХ ЯГ=0,49 (двуокись кремния, 70:25:5 хлороформ/этилацетат/метанол).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,05 (м, 1Н),
6,38 (м, 1Н), 4,81 (ушир.с, 1Н), 3,69 (м, 3Н), 3,37 (м, 4Н), 3,18 (с, 3Н), 2,64 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н),
1,88 (м, 4Н), 1,44 (м, 9Н).
{Трет-бутоксикарбонил[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил] амино (ацетальдегид (2-9 А).
К перемешиваемому раствору 2-9 (11,0 г, 28,0 ммоль) и ТГФ (300 мл) при -78°С добавляют Б1ВЛЬ (1,0 М/гексан, 42 мл, 42 ммоль) по каплям за 20 мин. Через 1,0 ч добавляют 300 мл 1,0М сегнетовой соли, после чего убирают охлаждающую баню. Смесь перемешивают 1,0 ч и затем разбавляют ЕьО. После 30 мин-ого перемешивания органическую часть отделяют и сушат над М§8О4. Упаривание оставшегося растворителя дает сырой альдегид 2-9А в виде бесцветного масла.
ТСХ КГ=0,34 (двуокись кремния, 75:25:5 хлороформ/ЕЮАс/МеОН).
Этиловый эфир 3 (8)-(2-{трет-бутоксикарбонил[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]аминоэтиламино)-3-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)пропионовой кислоты (2-10).
Смесь неочищенного альдегида 2-9А (91 ммоль), 1-6 (3,2 г, 11,8 ммоль), порошкообразных молекулярных сит (3 г) и БСЕ (100 мл) перемешивают 30 мин. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют NаВ(ОАс)3Н (2,7 г, 12,7 ммоль). Спустя 1 ч, реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают 10% К2СО3, раствором соли, и сушат над Мд8О4. После упаривания оставшегося растворителя остаток подвергают хроматографии (силикагель, 1-3% [10:10:1
ЕЮН^Н4ОН/Н2О]/50:50 хлороформ/этилацетат), что дает 2-10 в виде желтого масла.
ТСХ КГ=0,23 (двуокись кремния, 5% [10:10:1 ЕЮН/1\1Н4ОН/ Н2О] /50:50 хлороформ/ этилацетат).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,10 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,75 (м, 2Н), 6,31 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,55 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 4,00 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 3,16 (м, 6Н), 2,68 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,59 (м, 3Н), 2,48 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,81 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н), 1,21 (м, 3Н).
Этиловый эфир 3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропиламино]этиламино}пропионовой кислоты (2-11).
Газообразный НС1 быстро барбатируют через раствор 2-10 (4,0 г, 7,2 ммоль) в диоксане (160 мл) при 0°С в течение 10 мин. Через 30 мин раствор продувают аргоном в течение 30 мин. Раствор концентрируют, что дает амин 2-11 в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,91 (с, 1Н),
7,40 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 4,58 (м, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,49 (м, 4Н), 3,19 (м, 4Н), 2,90 (м, 2Н),
2,79 (м, 2Н), 2,30 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,85 (м, 5Н), 1,15 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Этиловый эфир 3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионовой кислоты (2-12).
К перемешиваемой смеси 2-11 (11,8 ммоль), СН2С12 (3 мл) и 20% К2СО3 добавляют фосген (1,93 М в толуоле, 6,7 мл, 13,0 ммоль) по каплям за 20 мин. После перемешивания в течение 30 мин органический слой отделяют и сушат над Мд8О4. После упаривания оставшегося растворителя остаток подвергают хроматографии (силикагель, 5-10% метанол/этилацетат), что дает 2-12 в виде желтого масла.
ТСХ КГ = 0,25 (двуокись кремния, 70:20:10 хлороформ/этил-ацетат/метанол).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,12 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,70 (С, 1Н), 6,34 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,46 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,55 (т, 1=8,9 Гц, 2Н),
4,10 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 3,21 (м, 6Н),
2,95 (м, 3Н), 2,67 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,52 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,88 (м, 5Н), 1,20 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
3(8)-(2,3-Дигидробензофуран-6-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота (2-13).
К раствору 2-12 (2,9 г, 6,06 ммоль) в ЕЮН (15 мл) добавляют 1н №ЮН (7,2 мл, 7,2 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч растворители упаривают и остаток хроматографируют (силикагель, 25:10:1:1, после чего 15:10:1:1 этилацетат/ЕЮН/ вода/NН4ОН), что дает 2-13 в виде белого твердого вещества. ТСХ КГ = 0,24 (15:10:1:1 этилацетат/ЕЮН/вода/NН4ОН).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 7,55 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,6 ГЦ, 1Н), 6,81 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,62 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,38 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,53 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 3,14 -> 3,53 (9Н), 2,97 (м, 3Н), 2,80 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,67 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,93 (м, 4Н).
Схема 3
1. =
Ме
ТНЕ
2. н-ВиЫ, ТГФ
3. Η2ΐ)
3-3
Этил 3-фторциннамат (3-2).
К раствору 3-фторбензальдегида 3-1 (18,16 г, 146 ммоль) в дихлорметане (500 мл) добавляют этил(трифенилфосфоранилиден) ацетат (61,2 г; 176 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После упаривания растворителя остаток взбалтывают в смеси диэтиловый эфир/гексан и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем чистят на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/ЕЮАс 9:1. Удаление растворителя дает указанное в заглавии соединение 3-2 в виде масла (~95% превращение), которое затем используют без дальнейшей очистки в следующей стадии.
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС3) δ 1,36 (3Н, т),
4,28 (2Н, кв), 6,43 (1Н, д), 7,08 (1Н, м), 7,2-7,4 (3Н, м), 7,64 (1Н, д).
Этиловый эфир Ы-бензил-(Я)-а-метилбензил-3(8)-фторфенил-3-аланина (3-3).
К раствору Ы-бензил-(Я)-а-метилбензиламина (33,4 г, 158 ммоль) в ТГФ (450 мл) при 0°С добавляют н-бутиллитий (1,6М в гексане; 99 мл, 158 ммоль). Темно-фиолетовый раствор перемешивают при 0°С 30 мин, охлаждают до 78°С и добавляют за 5 мин сложный эфир 3-2 (29,2 г, 150 ммоль) в ТГФ (100 мл). Полученный раствор перемешивают при -78°С 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры. Через 2 ч смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс, промывают водой, затем раствором соли, сушат и концентрируют в вакууме, что дает масло. Затем чистят колоночной хроматографией (силикагель; гексан/ЕЮАс 1:1, потом чистый
ЕЮАс), что дает указанное в заглавии соединение 3-3.
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 1,06 (3Н, т),
1,28 (3Н, д), 2,52 (1Н, дд), 2,62 (1Н, дд), 3,66 (1Н, д), 3,72 (1Н, д), 3,95 (2Н, кв), 4,44 (1Н, дд),
6,95 (1Н, м), 7,1-7,5 (13Н, м).
Этиловый эфир 3(8)-фторфенил-3-аланина, гидрохлорид (3-4).
Раствор N-бензил(К)-а -метилбензиламина 3-3 (28,2 г, 69,6 ммоль) в этаноле (300 мл), уксусной кислоты (30 мл) и воды (3 мл) дегазируют аргоном в течение 30 мин. Добавляют Рб(ОН)2 на углероде (20% сухого веса; 2,6 г) и затем смесь перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение 2 ч. Смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют в вакууме, что дает масло. Это масло растворяют в 200 мл диэтилового эфира и к полученному раствору добавляют 60 мл 1н. НС1 в диэтиловом эфире, что приводит к выпадению осадка. Фильтрование и промывка твердого вещества смесью диэтиловый эфир/гексан дает указанное в заглавии соединение 3-4 в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 1,21 (3Н, т), 3,0-3,2 (2Н, м), 4,16 (2Н, кв), 4,76 (1Н, т), 7,27,35 (3Н, м), 7,5 (1Н, м).
3(8)-(3-Фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота (3-5).
Соединение 3-5 получают из 3-4, используя способ получения 2-13.
ТСХ Κί = 0,36 (15:10:1:1 этилацетат/ЕЮН/ вода/NН4ОН).
!Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,41 (м, 2Н), 7,09 (м, 3Н), 6,54 (д, 1Н, й=8,2 Гц), 5,48 (м, 1Н),
3,51 (м, 2Н), 3,46 (м, 3Н), 3,23 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 2,81 (м, 4Н), 2,63 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,19 (м, 2Н, 1=5,1 Гц).
Схема 4
3-Хинолин-3-ил-пропионовая кислота (42).
Раствор содержащий хинолин-3-карбо ксальдегид 4-1 (5 г, 31,8 ммоль), малоновую кислоту (3,6 г, 35,0 ммоль) и ацетат аммония (5,0 г, 63,6 ммоль) в безводном этаноле (125 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 12 ч. После охлаждения до ком натной температуры полученное белое твердое вещество собирают фильтрацией и промывают охлажденным этанолом (150 мл), а затем сушат в вакууме, получая 4-2 в виде белого твердого вещества (3,84 г, 17,8 ммоль, 56%).
Ή-ЯМР (300 МГц, 1ГО): δ 8,91 (д, 1 = 2 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1 = 2 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1 = 8 Гц, 1Н),
7,84 (д, 1 = 7 Гц, 1Н), 7,72 (ΐ, 1 = 7 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1 = 7 Гц, 1,Н), 4,72 (м, 1Н), 2,73 (м, 2Н).
3-Фенилацетиламино -3 -хинолин-3-ил-пропионовая кислота (4-3).
При 0°С раствор 4-2 (3,5 г, 16,2 ммоль) и ЫаНСОз (2,7 г, 32,4 ммоль) в 50% водном диоксане (100 мл) обрабатывают, добавляя по каплям раствор фенилацетилхлорида (3,00 г, 19,4 ммоль) в 25 мл диоксана. Полученный раствор перемешивают при 0°С 2,5 ч, затем нагревают до комнатной температуры, разбавляют Н2О (50 мл) и промывают диэтиловым эфиром (2 х 100 мл). рН водного слоя доводят до рН = 3 с помощью 3н. НС1 и затем экстрагируют СН2С12 (3 х 150 мл). Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют и концентрируют, получая 43 в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): δ 8,85 (д, 1 = 2 Гц 1Н), 8,20 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1 = 1 Гц, 1Н), 7,76 (т, 1 = 7 Гц, 1Н),
7,52 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,28 (м, 6Н), 5,53 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 2,96 (м, 2Н).
3-(8)-Хинолин-3-ил-пропионовая кислота, дигидрохлорид (4-6).
Кислоту 4-3 (5,0 г, 15 ммоль) суспендируют в воде (3,5 л), затем обрабатывают 1н. ЫаОН (15 мл), получая прозрачный раствор. Добавля ют пенициллинамидазу (81дта, ЕС 3.5.1.11, 10.000 ед.) в 0,1М фосфатном буфере. рН смеси доводят до 7,8, используя 1н. ЫаОН, и раствор перемешивают при комнатной температуре 4 дня. Реакцию периодически контролируют ВЭЖХ и обрывают при достижении 50% конверсии. Затем реакционный раствор охлаждают до 0°С и доводят до рН = 3 с помощью 3н. НС1. Образуется маслянистый желтый осадок, который собирают фильтрацией, затем промывают водой, получая сырой 4-5 (1,8 г, 5,3 ммоль). Фильтрат экстрагируют СН2С12 (3 х 500 мл), что дает дополнительное количество 4-5, загрязненного фенилуксусной кислотой. Обе партии сырого продукта 4-5 объединяют и перемешивают в 3н. НС1 (200 мл) при 50°С в течение 12 ч, затем охлаждают, промывают диэтиловым эфиром (2 х 100 мл) и упаривают, получая 4-6.
Этиловый эфир 3-(8)-хинолин-3-ил-пропионовой кислоты, дигидрохлорид (4-7).
Полученную кислоту 4-6 превращают в 47, нагревая при температуре кипения с обратным холодильником в этанольном растворе НС1.
1Н-ЯМР (300 МГц СБ3ОБ): δ 9,25 (д, 1 = 2 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1 = 2 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1= 7 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1 = 7 Гц, 1Н),
7,54 (т, 1 = 7 Гц, 1,Н), 4,72 (м, 1Н), 4,15 (кв, 1 = 6 Гц, 2Н), 2,73 (м, 2Н) 1,18 (т, 1= 6 Гц, 3Н).
3(8)-(Хинолин-3 -ил)-3-{2-оксо-3-[3 -(5,6, 7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота (4-8).
Соединение 4-8 получают из 4-7, используя способ получения 2-13.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 8,83 (м, 1Н),
8.32 (м, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,78 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,43 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 6,57 (д, 1Н, 1=7,3 Гц),
5,76 (м, 1Н), 3,73 (кв, 1Н, 1=8,2 Гц), 3,48 (м, 3Н),
3.32 (м, 4Н), 3,17 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,84-2,62 (, 6Н), 2,10 (м, 1Н), 1,88 (м, 3Н).
Схема 5
5ζ2
3(8)-(Пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,
7,8-тетрагидро -[1,8] нафтиридин-2-ил } пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота (5-2).
Соединение 5-2 получают из 5-1 (см. получение, в Ζηδ1οο1<ί е! а1., 1. Меб.Скет. 1995, 38, 2378), используя способ получения 2-13.
1Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,54 (м, 1Н),
8,47 (м, 1Н), 7,85 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,46 (м, 2Н),
6,55 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 5,57 (м, 1Н), 3,63 (м, 2Н),
3,46 (м, 3Н), 3,18 (м, 2Н), 3,01 (м, 2Н), 2,77 (м, 4Н), 2,60 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 1,93 (м, 3Н).
ТСХ (двуокись кремния): Ш=0,09 (15 ЕЮЛс/10 Е1ОН,1 1\1Н4ОН/Н2О).
циклу соединение 6-13 получают, используя методику, описанную в схеме 2 путем замены глицинэтилового эфира аланинэтиловым эфиром. В дополнительных вариантах воплощения получают другие замещенные по имидазолидиновому циклу системы, используя способ, описанный в схеме 2, и применяя желательную природную кислоту или не встречающуюся в природе кислоту.
5-Бром-2-метоксипиридин (7-2).
К раствору КОН (4,2 г, 0,075 моль) в воде (750 мл) добавляют 2-метоксипиридин 7-1 (16,4 г, 0,15 моль), после чего добавляют по каплям бром (24 г, 0,15 моль) в 1н. водном КВг (750 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Твердый ЫаНСО3 добавляют до тех пор, пока среда не станет щелочной, и раствор экстрагируют СНС13 (3х500 мл). Органический слой промывают 10% №1Н8О3, затем раствором соли, сушат над Ыа28О4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Полученное темно-коричневое масло в основном является целевым соединением 7-2 и используется как таковое на следующей стадии.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,91 (3Н, с),
6,66 (1Н, д), 7,62 (1Н, дд), 8,20 (1Н, д).
Этил 3 -(6-метоксипиридин-3-ил)акрилат (7-3).
Раствор 5-бром-2-метоксипиридина 7-2 (74,3 г, 0,4 моль), этилакрилата (150 мл, 1,4 моль), триэтиламина (150 мл, 1,08 моль), ацетата палладия (10 г, 0,045 моль) и три-отолилфосфина (20 г, 0,066 моль) в 100 мл ацетонитрила дегазируют аргоном в течение 10 мин. Смесь нагревают до 90°С в течение 12 ч, затем летучие продукты удаляют в вакууме. Добавляют толуол (300 мл) и смесь концентрируют снова. Добавляют диэтиловый эфир (300 мл) и смесь фильтруют через подушку силикагеля, элюируя 800 мл диэтилового эфира. После удаления диэтилового эфира остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан 1:19, затем 1:14, затем 1:9, что дает 7-3 в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,34 (3Н, т),
3,97 (3Н, с), 4,26 (2Н, кв), 6,34 (1Н, д), 6,76 (1Н, д), 7,63 (1Н, д), 7,77 (1Н, дд), 8,27 (1Н, д).
Этиловый эфир Ы-бензил-(К)-а-метилбензил-3 (8)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-β-аланина (7 -4).
К раствору Ы-бензил-(Я)-а-метилбензиламина (97,5 г, 462 ммоль) в ТГФ (750 мл) при 0°С добавляют н-бутиллитий (2, 5М в гексане; 178,5 мл, 446 ммоль). Темно-фиолетовый раствор перемешивают при 0°С в течение 20 мин, охлаждают до -78°С и добавляют сложный эфир 7-3 (63,7 г, 308 ммоль) в ТГФ (250 мл) за 60 мин. Полученный раствор перемешивают при 78°С в течение 1 ч, затем переносят с помощью воронки в насыщенный ИН4С1 и экстрагируют ЕЮЛс, промывают водой, затем раствором соли, сушат и концентрируют в вакууме, что дает масло. Колоночная хроматография (силикагель; гексан/ЕЮАс 9:1, затем 4:1) дает 7-4 в виде масла, загрязненного Ы-бензил-(К.)-а-метилбензиламином. Это масло смешивают с 5% АсОН в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром (4х). Органические слои сушат над Мд8О4 и растворитель удаляют, что дает указанное в заглавии 7-4.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,08 (3Н, т), 1,27 (3Н, д), 2,52 (1Н, дд), 2,62 (1Н, дд), 3,66 (1Н, д), 3,70 (1Н, д), 3,93 (3Н, с), 3,95 (2Н, м),
4.41 (1Н, дд), 6,74 (1Н, д), 7,15-7,45 (10Н, м),
7,64 (1Н, дд), 8,15 (1Н, д).
Этиловый эфир 3(8)-(6-метоксипиридин-3ил)Т-аланина (7-5).
К дегазированному (аргоном) раствору сложного эфира 7-4 (70 г) в ЕЮН (250 мл, НОАс (25 мл) и воды (2 мл) добавляют 20% Рй(ОН)2 на углероде. Смесь помещают в атмосферу водорода, используя баллон и полученную смесь перемешивают в течение 24 ч. После фильтрования через целит (промывают ЕЮЛс), растворитель удаляют в вакууме, получая воскообразный твердый продукт. Это вещество растворяют в 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2х200 мл). Затем водный слой обрабатывают твердым К2СО3 до полного насыщения и экстрагируют ЕЮ Ас (4х200 мл). После высушивания над Мд8О4 растворитель удаляют в вакууме, что дает указанное в заглавии соединение 7-5 в виде масла, которое затвердевает при замораживании.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,23 (3Н, т),
2,61 (1Н, дд), 2,68 (1Н, дд), 3,92 (3Н, с), 4,15 (2Н, кв), 4,41 (1Н, дд), 6,93 (1Н, д), 7,62 (1Н, дд),
8,13 (1Н, д).
Этиловый эфир 3(8)-(2-{трет-бутоксикарбонил-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8])нафтиридин-2ил)пропил]амино }этиламино)-3-(2-метоксипиридин-5-ил)пропионовой кислоты (7-6).
К раствору амина 7-5 (6,85 г, 30,5 ммоль) в 2-пропаноле (300 мл) при комнатной температуре добавляют уксусную кислоту (1,75 мл, 30,5 ммоль), ЫаОАс (24,6 г, 0,3 моль) и 4А молекулярные сита (5 г). Добавляют альдегид 2-9А (8,1 г, 24,3 ммоль) в 2-пропаноле (150 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин, затем охлаждают до 0°С и добавляют за один прием №1С.’ХВН3 (5,66 г, 90 ммоль). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч, прежде чем фильтровать через целит. После удаления растворителя в вакууме остаток обрабатывают 10% водным КН8О4 в течение 30 мин, подщелачивают твердым К2СО3 (до рН ~10) и экстрагируют 3 х 200 мл ЕЮАс. ЕЮАс-слои промывают раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме, что дает масло. Колоночная хроматография (силикагель; 5% МеОН в СНС13) дает 7-6 в виде масла, содержащего в качестве примеси ~7% β-аланина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,20 (3Н, т),
1.42 (9Н, с), 1,7-2 (4Н, ушир. м), 2,5-2,8 (8Н, м),
3,2 (4Н, м), 3,42 (2Н, м), 3,92 (3Н, с), 4,06 (2Н, кв), 5,0-5,4 (1Н, ушир.с), 6,36 (1Н, ушир.с), 6,72 (1Н, д), 7,12 (1Н, ушир.с), 7,58 (1Н, дд), 8,07 (1Н, д).
Этиловый эфир 3(8)-(6-метоксипиридин-3ил)-3-{2-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин73
2- ил)пропиламино }этиламино)пропионовой кислоты (7-7).
Раствор сложного эфира 7-6 (14,1 г, 26 ммоль) в ЕЮАс (350 мл) охлаждают до -20°С, обрабатывают НС1 (газ) в течение 10 мин, затем закупоривают и перемешивают при 0°С 1,5 ч. Летучие продукты удаляют в вакууме, остаток смешивают с 150 мл воды и обрабатывают твердым К2СО3 до рН ~10. Этот раствор экстрагируют ЕЮАс (3 х 150 мл), промывают раствором соли, сушат Ща28О4) и концентрируют, что дает масло. Колоночная хроматография (силикагель; 5% МеОН в СНС13) дает β-аланин 7-5: дополнительное элюирование 5% МеОН в СНС13, насыщенном ΝΗ3, дает 7-7 в виде вязкого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,20 (3Н, т),
1,8-1,95 (4Н, м), 2,5-2,8 (12Н, м), 3,39 (2Н, м),
3,92 (3Н, с), 4,09 (2Н, кв), 5,01 (1Н, ушир.с), 6,34 (1Н, д), 6,72 (1Н, д), 7,06 (1Н, д), 7,59 (1Н, дд), 8,07 (1Н, д).
Этиловый эфир 3(8)-(6-метоксипиридин-3ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовой кислоты (7-8).
К раствору диамина 7-7 (8,03 г, 18,2 ммоль), Э1РЕА (9,5 мл, 54,6 ммоль) и ΌΜΑΡ (250 мг) в 1,2-дихлорэтане (150 мл), охлажденному до -20°С, добавляют по каплям пнитрофенилхлорформиат (3,85 г, 19,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (25 мл), так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -15°С. Полученной смеси дают нагреться до 0°С и перемешивают в течение 45 мин, затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения растворитель упаривают в вакууме, остаток поглощают ЕЮАс и промывают последовательно 10% К2СО3 (6 х 150 мл) и раствором соли. ЕЮ Асслой сушат Ща28О4) и концентрируют в вакууме, получая масло (6,27 г). Колоночная хроматография (силикагель; 5% Е1ОН в СН2С12) дает 7-8 в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,20 (3Н, т),
1,8-1,95 (4Н, м), 2,52 (2Н, дд), 2,68 (1Н, дд), 2,9-
3,1 (3Н, м), 3,15-3,3 (5Н, м), 3,39 (2Н, м), 3,92 (3Н, с), 4,11 (2Н, кв), 4,8 (1Н, ушир.с), 5,42 (1Н, т), 6,34 (1Н, д), 6,72 (1Н, д), 7,03 (1Н, д), 7,60 (1Н, дд), 8,08 (1Н, д).
3(8)-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-
3- [3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота (7-9).
К раствору сложного эфира 7-8 (3,48 г, 7,4 ммоль) в МеОН (50 мл) и воды (30 мл) при комнатной температуре добавляют раствор 1н. №1ОН (22,3 мл, 22,3 ммоль) и смесь перемешивают 16 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток обрабатывают 25 мл 1н. НС1 и растворитель удаляют снова. Колоночная хроматография остатка (силикагель; Е1ОАс/ЕЮН/ водн. \1НО11/11;О 20:10:1:1, затем 15:10:1:1) дает смолу, которую кристаллизуют из минимального количества воды и фильтруют, что дает 7-9 в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 1,75-2,1 (4Н, м), 2,55-3,1 (8Н, м), 3,28 (1Н, кв), 3,3 (1Н, м), 3,4-3,55 (3Н, м) 3,63 (1Н, кв), 3,85 (3Н, с), 5,47 (1Н, дд), 6,55 (1Н, д), 6,80 (1Н, д), 7,48 (1Н, д),
7,68 (1Н, д), 8,09 (1Н, д).
По еще одному варианту воплощения получают Я-энантиомер, т.е. 3(Я)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионовую кислоту, заменяя Ν-бензил(8)-а-метилбензиламин на бензил-(Я)-а-метилбензиламин при получении промежуточного продукта 7-4.
По еще одному варианту воплощения получают рацемат, т.е. 3-(6-метоксипиридин-3ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовую кислоту, используя рацемический Νбензил-(Я)-а-метилбензиламин вместо Ν-бензил-а-метилбензиламин при получении промежуточного продукта 7-4.
Схема 8
5-Бром-2-этоксипиридин (8-2).
Металлический натрий (4,87 г, 0,212 моль) добавляют к этанолу (200 мл) и перемешивают до полного растворения. К этому раствору добавляют 2,5-дибромпиридин 8-1 (АЮг1сН; 10 г, 0,0424 моль) и полученную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и ЕЮАс. После экстракции ЕЮАс (2х) органический слой промывают раствором соли, сушат (Мд8О4) и концентрируют, что дает 8-2 в виде красно-коричневого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,4 (3Н, т),
4,33 (2Н, кв), 6,63 (1Н, д), 7,62 (1Н, дд), 8,19 (1Н, д).
Этиловый эфир 3(8)-(6-этоксипиридин-3ил)-в-аланина (8-3).
Указанное в заглавии соединение 8-3 получают из 8-2, используя методику, описанную для синтеза 7-5.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,25 (3Н, т)
1,39 (3Н, т), 2,61 (1Н, дд), 2,67 (1Н, дд), 4,15 (2Н, кв), 4,34 (2Н, кв), 4,40 (1Н, дд), 6,71 (1Н, д),
7,62 (1Н, дд), 8,11 (1Н, д).
3(8)-(6-Этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота (8-4).
Указанное в заглавии соединение 8-4 получают из 2-9 А и 8-3, используя методику, приведенную на схеме 2.
1Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 1,37 (3Н, т),
1,8-2,0 (4Н, м), 2,65 (2Н, т), 2,82 (2Н, т), 2,95-
3,10 (2Н, м), 3,15 (2Н, м), 3,23 (2Н, дт), 3,46 (2Н, м), 3,51 (2Н, т), 4,32 (2Н, кв), 5,41 (1Н, т), 6,62 (1Н, д), 6,84 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 7,76 (1Н, дд),
8,13 (1Н, д).
трет-Бутиловый эфир 3-(6-аминопиридин3-ил)акриловой кислоты (9-2).
Смесь 2-амино-5-бромпиридина (9-1) (10 г, 58 ммоль), трет-бутилакрилата (50 мл, 344 ммоль), триэтиламина (50 мл, 359 ммоль), трио-толилфосфина (3,0 г, 9,8 ммоль) и Рб(ОАс)2 (1,0 г, 4,5 ммоль) в 150 мл СН3С№ продувают аргоном в течение 5 мин с последующим кипячением при 110°С с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем смесь охлаждают и концентрируют. Остаток очищают, используя флэшхроматографию на силикагеле (ЕТОАс/ гексаны 1:1), получают целевой продукт 9-2 в виде твердого вещества.
КГ (двуокись кремния, ЕЮАс/гексаны 1:1) = 0,26.
Трет-бутиловый эфир 3(8)-(6-аминопиридин-3-ил)-3-[бензил-( 1(К)-фенилэтил)амино] пропионовой кислоты (9-3).
К охлажденному (0°С) раствору (К)-(+)-№ бензил-а-метилбензиламину (4,0 г, 19 ммоль) в 50 мл ТГФ постепенно добавляют н-бутиллитий (11,3 мл, 2,5М, 28,2 ммоль) за 5 мин. Смесь перемешивают 30 мин при 0°С и охлаждают до 78°С. Постепенно добавляют раствор 9-2 (2,0 г,
9,4 ммоль) в 20 мл ТГФ. После перемешивания в течение 40 мин при -78°С смесь обрабатывают
ΝΉ4Ο (насыщ.) при -78°С, нагревают до комнатной температуры и экстрагируют трижды Е1ОАс. Объединенные органические слои промывают раствором соли и сушат над №ь8О4. После упаривания растворителя остаток очищают, используя флэш-хроматографию на силикагеле (ЕЮАс/гексаны, 1:2), что дает целевой продукт 9-3 в виде масла.
КГ (двуокись кремния, ЕЮАс/гексаны 1:1) =0,28.
Этиловый эфир 3(8)-амино-3-(6-аминопиридин-3-ил) пропионовой кислоты · 2НС1 (94).
Смесь 9-3 (0,5 г, 1,2 ммоль) и 10% Рб/С (0,4 г) в 10 мл АсОН продувают аргоном в течение 5 мин и затем нагревают до 78°С. После чего постепенно добавляют 1,4-циклогексадиен (2 мл, 21,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 3 ч и фильтруют через подушку целита. Раствор концентрируют и остаток очищают, используя флэш-хроматографию на силикагеле (ЕΐОАс/ΜеОН/NН4ОН 1:1:0,04), что дает масло. Через масло (1,2 г) в 20 мл Е1ОН пропускают газообразный НС1 в течение 10 мин. Смесь перемешивают 24 ч и затем концентрируют, получая целевой продукт 9-4 в виде НС1-соли.
1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,11 (д, 1= 9,6 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,18 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,22-3,02 (м, 2Н),
1,24 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
3(8)-(6-Аминопиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота (9-5).
Указанное в заглавии соединение 9-5 получают в виде ТРА соли из 2-9А и 9-4, используя методику, приведенную на схеме 2.
' Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 7,90 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,38-5,30 (м, 1Н), 3,40-3,37 (м, 2Н), 3,26-3,16 (м, 4Н), 3,03-2,86 (м, 2Н), 2,70-
2,66 (м, 2Н), 2,55-2,50 (м, 2Н), 2,14-2,02 (м, 2Н), 1,93-1,79 (м, 4Н).
Схема 10
Этиловый эфир 3-(3-гидрокси-4-нитрофенил)акриловой кислоты (10-2).
К перемешиваемому раствору альдегида 10-1 (20,28 г, 132,5 ммоль) в СН2С12 (400 мл) при комнатной температуре добавляют (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (46,12 г, 132,5 ммоль) за период времени 10 мин. Полученный оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Раствор концентрируют до одной четвертой объема. Флэш-хроматография (силикагель; 30:70 ЕЮАс/ гексаны) дает указанное в заглавии соединение 10-2 в виде светло желтого твердого вещества.
ТСХ Βί = 0,75 (25:75 ЕЮАс/гексаны).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,14 (д, 1Н),
7,60 (д, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 4,30 (кв, 2Н), 1,36 (т, 3Н).
Этиловый эфир 3-(4-амино-3-гидроксифенил)акриловой кислоты (10-3).
К перемешиваемой суспензии 10-2 (4,64 г,
19,6 ммоль), ΝΗ4α (524 мг, 9,8 ммоль), ЕЮН (140 мл) и Н2О (70 мл) добавляют железо в порошке (2,72 г, 48,9 ммоль). Полученную желтую суспензию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 1,5 ч и затем раствор фильтруют еще горячий через целит. Фильтрат концентрируют и остаток распреде ляют между ЕЮАс и раствором соли. Слои разделяют и слой ЕЮАс сушат (№ь8О4) и концентрируют, что дает 10-3, который используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
ТСХ Βί=0,2 (25:75 ЕЮАс/гексаны)
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,57 (д, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,26 (кв, 2Н), 4,10 (ушир.с, 2Н), 1,33 (т, 3Н).
Этиловый эфир 3-[4-(2-хлорацетиламино)3-гидроксифенил]акриловой кислоты (10-4).
К перемешиваемому раствору 10-3 (3,38 г, 16,3 ммоль) в СНС13 (80 мл) добавляют насыщенный NаНСОз (50 мл) и затем охлаждают до 0°С. К охлажденной двухфазной смеси добавляют по каплям раствор хлорацетилхлорида (1,94 мл, 24,4 ммоль) в СНС13 (30 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при 0°С 1 ч. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают раствором соли, сушат (Να280.4) и концентрируют, что дает 10-4, который используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
ТСХ Βί = 0,4 (25:75 ЕЮАс/гексаны).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 10,33 (с, 1Н),
9,58 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,17 (кв, 2Н), 1,25 (т, 3Н).
Этиловый эфир 3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-7-ил)акриловой кислоты (105).
К перемешиваемому раствору 10-4 (4,28 г, 15,0 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляют К2СО3 (4,50 г, 32,6 ммоль). Полученную суспензию нагревают при 50°С в течение 12 ч, после чего реакционную смесь концентрируют. Остаток распределяют между насыщенным NаНСОз и ЕЮАс и экстрагируют дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают раствором соли, сушат (№ь8О4) и концентрируют. Флэш-хроматография (силикагель; 25:75 ЕЮАс/гексаны) дает 10-5 в виде твердого вещества бежевого цвета.
ТСХ Βί = 0,5 (25:75 ЕЮАс/гексаны).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 10,91 (с, 1Н),
7,54 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,16 (кв, 2Н), 1,24 (т, 3Н).
Этиловый эфир 3(В)-[бензил(1-фенилэтил) амино]-3-(8)-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4] оксазин-7-ил)пропионовой кислоты (10-6).
К перемешиваемому раствору (Β)-(+)-Νбензил-а-метилбензиламина (5,43 г, 25,7 ммоль) и безводного ТГФ (75 мл) при 0°С шприцем добавляют бутиллитий (10,3 мл, 2,5М/гексан, 25,7 ммоль). Фиолетово-красный раствор перемешивают при 0°С 15 мин и затем охлаждают до -78°С. С помощью шприца добавляют раствор 10-5 (2,12 г, 8,6 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) и полученный коричневый раствор перемешивают при -78°С 30 мин. Коричневый раствор гасят насыщенным ИН4С1, затем смесь нагревают до комнатной температуры и экстрагируют дважды ЕьО. Объединенные органические слои промывают раствором соли, сушат (№ь8О4) и концентрируют. Флэш-хроматография (силикагель; 15:85 - 25:75 Е!ОАс/гексан) дает 10-6 в виде белой пены.
ТСХ К£ = 0,25 (25:75 Е!ОАс/гексаны).
Ή-ЯМР (300 МГЦ, СЭС1;) δ 10,89 (с, 1Н),
7,32 (м, 10Н), 7,10 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,39 (м, 1Н), 4,13 (кв, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 1,28 (м, 6Н).
Этиловый эфир 3(К)-[бензил(1-фенилэтил) амино]-3-(8)-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-7-ил)пропионовой кислоты (10-7).
К перемешиваемой суспензии NаН (65 мг, 60%, 1,6 ммоль) в ДМФ (5 мл) в атмосфере аргона шприцем добавляют раствор 10-6 (650 мг,
1,4 ммоль) в ДМФ (10 мл). Этот желтый раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Добавляют иодметан (0,5 мл, 8,0 ммоль) и затем раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакцию гасят насыщенным NаНСО3. Водный слой экстрагируют трижды СН2С12. Объединенные органические слои промывают раствором соли, сушат (№ь8О4) и концентрируют. Флэш-хроматография (силикагель; 25:75 Е!ОАс/гексан) дает 10-7 в виде прозрачного масла.
ТСХ К£ = 0,6 (25:75 Е!ОАс/гексан).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ 7,30 (м, 10Н), 7,06 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,39 (м, 1Н), 4,13 (кв, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 2,56 (м, 2Н), 1,26 (м, 6Н).
Этиловый эфир 3(8)-амино-3-(4-метил-3оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)пропионовой кислоты (10-8).
Перемешиваемый раствор 10-7 (581 мг, 1,2 ммоль), МеОН (10 мл), АсОН (1,0 мл), и Н2О (0,3 мл) дегазируют аргоном в течение 5 мин. Добавляют Рб(ОН)2 (581 мг) и реакционную смесь помещают в атмосферу Н2 при давлении 1 атм на 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют, получая 10-8 в виде прозрачного масла.
ТСХ К£ = 0,3 (5:95 МеОН/СН2С12).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ 7,04 (м, 2Н),
6,93 (дд, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,39 (м, 1Н), 4,13 (кв, 2Н), 3,37 (ушир. 2Н), 3,35 (с, 3Н), 2,69 (м, 2Н),
1,24 (т, 3Н).
3-(8)-(4-Метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо [1,4]оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3 -(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропилимидазолидин-1-ил}пропионовая кислота (10-9).
Указанное в заглавии соединение 10-9 получают из 2-9А и 10-8, используя методику, приведенную на схеме 2.
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 7,83 (ушир. с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н),
6,93 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 5,20 (т, 1Н), 4,64 (с,
2Н), 3,3-2,8 (м, 10Н), 3,25 (с, 3Н), 2,72 (м, 2Н),
2,59 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н).
Схема 11
Ме^ -Вос
N
Мо». ,Вос N
С02Е1
СО2Е1 н
11£
Р«ОН>2/С, н2
АсОН/ЕЮН
1Ы
2-трет-Бутоксикарбониламино -5-бром пиридин (11-2).
Раствор 2-амино-4-бромпиридина 11-1 (10,1 г, 58,4 ммоль) в 150 мл расплавленного трет-ВиОН обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (14,0 г, 64,2 ммоль). Затем раствор перемешивают 12 ч, растворитель упаривают. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию на силикагеле (СНС13/гексан, 5:1), что дает целевой продукт 11-2 в виде твердого ве щества.
К£ (двуокись кремния, 100% СНС13) = 0,56.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ 8,82 (ушир.с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 1,55 (с, 9Н).
2-трет-Бутоксикарбонилметиламино)-5бромпиридин (11-3).
К раствору 11-2 (6,0 г, 22,0 ммоль) в 50 мл ДМФ при 0°С постепенно добавляют NаН. Затем смесь перемешивают 40 мин и добавляют одной порцией СН31 (3,4 г, 24,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 5 ч, обрабатывают 300 мл воды и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают раствором соли и сушат над №ь8О4. После удаления растворителя остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СНС13/ гексан 6:1), что дает целевой продукт 11-3 в ви де твердого вещества.
К£ (двуокись кремния, 100% СНС13) = 0,40.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ 8,40 (дд, 1Н),
7,68 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н).
Этиловый эфир 3-[6-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пиридин-3-ил]акриловой кислоты (11-4).
Смесь 11-3 (6,0 г, 20,9 ммоль), этилакрилата (6,3 мл, 62,7 ммоль), триэтиламина (17 мл, 125,5 ммоль), три-о-толилфосфина (1,3 г, 6,2 ммоль) и Рб(ОАс)2 (0,5 г, 2,1 ммоль) в 50 мл СН3СЫ продувают аргоном в течение 5 мин с последующим нагреванием при 110°С с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждают и концентрируют. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию на силикагеле (ЕЮЛс/гексан 1:3), что дает целевой продукт 11-4 в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 7,64 (д, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 4,27 (кв, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 1,54 (с, 9Н), 1,34 (т, 3Н).
Этиловый эфир 3-бензиламино-3-[6-(третбутоксикарбонил-метиламино)пиридин-3ил]пропионовой кислоты (11-5).
Смесь 11-4 (1,7 г, 5,6 ммоль) и бензиламина (8 мл, 73,2 ммоль) нагревают в запаянной ампуле при 95°С в течение 24 ч. Сырую реакционную смесь очищают, используя флэшхроматографию на силикагеле ЕЮЛс/гексан 1:3 - 1:1), что дает целевой продукт 11-5 в виде масла.
ЯГ (двуокись кремния, ЕЮАс/гексаны 1:1) =0,63.
Этиловый эфир 3-амино-3-[6-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пиридин-3-ил]пропионовой кислоты (11-6).
Смесь 11-5 (1,5 г, 3,6 ммоль), 20% Рб(ОН)2/ С (0,3 г), АсОН (5,5 мл) и Е1ОН (50 мл) трижды продувают аргоном в вакууме, реакционную смесь перемешивают в условиях гидрирования (из баллона) в течение 16 ч и фильтруют через подушку целита. После удаления растворителя целевой продукт 11-6 получают в виде ацетатной соли.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,38 (д, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 4,50 (дд, 1Н), 4,15 (кв, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 2,80 (м, 2Н), 1,25 (т, 3Н).
3-(6-Метиламинопиридин-3-ил)-3-{2-оксо3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота (11-7).
Указанное в заглавии соединение 11-7 получают в виде ТРА-соли из 2-9А и 11-6, используя методику, приведенную на схеме 2.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 7,92 (дд, 1=9,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=7,6 ГЦ, 1Н), 5,28 (м, 1Н), 3,51-3,36 (м, 5Н),
3,28-3,17 (м, 3Н), 3,05 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,82 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 1,98-1,84 (м, 4Н).
Схема 12
Этиловый эфир 3-(2-фтордифенил-4-ил) акриловой кислоты (12-2).
Раствор 2-фтор-4-бромдифенила 12-1 (7,5 г, 31,8 ммоль), этилакрилата (4,3 мл), Рб(ОАс)2 (0,714 г, 3,2 ммоль), три-о-толилфосфина (1,94 г, 1,5 ммоль) и триэтиламина (12 мл) нагревают до 100°С в запаянной ампуле в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном (40 мл). Органический раствор промывают 10% водн. лимонной кислотой (20 мл), насыщ. водн. №НСО3 и раствором соли (20 мл). Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией (95:5 - 90:10 гексан/Е!ОАс), что дает сложный акриловый эфир 12-2 в виде белого твердого вещества.
ТСХ ЯГ = 0,44 (10% этилацетат/гексан).
Этиловый эфир 3-[бензил(1(Я)-фенилэтил) амино]-3-(2-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (12-3).
Охлажденный (0°С) раствор (Я)-(+)-Ыбензил-а-метилбензиламина (8,9 мл, 42,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) обрабатывают нбутиллитием (26,6 мл, 1,6М раствора в гексане; 42,6 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин пурпурный раствор охлаждают до -78°С и обрабатывают раствором сложного эфира 12-2 (5,76 г, 21,3 ммоль) в ТГФ (10 мл). После перемешивания в течение 20 мин реакцию гасят, добавляя к раствору насыщ. водн. раствор ЫН4С1 (5 мл) и охлаждающую баню убирают. Реакционную смесь разбавляют Е!2О (100 мл) и промывают 10% водн. лимонной кислотой (50 мл), насыщ. водн. ЫаНСО3 (50 мл), 5% водн. уксусной кислотой (30 мл), 10% водн. К2СО3 (50 мл) и раствором соли (50 мл). Раствор сушат над
Μ§8Ο4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (90:10 гексаны/ ΕΐΟΆο), что дает аддукт 12-3. ТСХ Κί= 0,48 (10% этилацетат/гексаны).
Этиловый эфир 3-амино-3-(2-фтордифенил-4-ил)пропионовой кислоты (12-4).
Раствор дибензиламина 12-3 (5,65 г, 11,75 ммоль) в ΕΐΟΗ/ΗΟΛο (90/10 мл) продувают аргоном и обрабатывают Ρά(ΟΗ)2 (3 г), и помещают в атмосферу Η2 при давлении газа 1 атм на 12 ч. Через 24 ч, 48 ч и 144 ч добавляют дополнительные порции (2,5 г) Ρά(ΟΗ)2. Реакционную смесь продувают аргоном, фильтруют через целит и фильтрат растворяют в водн. НС1 (рН=1). Водный раствор промывают ΕΐΟΆο, нейтрализуют насыщ. водн. NаНСОз и экстрагируют ΕίΟΛο (3 х 30 мл). Объединенные органические растворы промывают раствором соли, сушат над Μ§8Ο4, фильтруют и концентрируют, что дает целевой продукт 12-4.
Ή-ЯМР (300 МГц, (ΊλΟΙ)) δ 7,41 (м, 8Н),
4,10 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н) 2,73 (м, 2Н), 1,18 (м, 3Н) м.д.
3(8)-(2-Фтордифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота (12-5).
Указанное в заглавии соединение 12-5 получают из 2-9А и 12-4, используя методику, приведенную на схеме 2.
Ή-ЯМР (300 МГц, (Ό;ΟΙ)) δ 7,49 (м, 9Н),
6,64 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,49 (м, 1Η), 3,31 (м, 9Н),
2,83 (м, 2Н), 2,74 (м, 2Н), 1,97 (м, 4Н) м.д.
Схема 13
1. Ре, АсОН
2. СЦ1, ТГФ
1+3 СО2Е1
13-5
Этиловый эфир 3-(3-гидрокси-4-нитрофенил)акриловой кислоты (13-2).
К раствору альдегида 13-1 (15,0 г, 98,0 ммоль) в СИ2С12 (300 мл) медленно добавляют карбоэтоксиметилентрифенилфосфоран (34,1 г, 98,0 ммоль). Оранжевый раствор перемешивают 12 ч при температуре окружающей среды. Раствор концентрируют до пасты и очищают флэшхроматографией (10% ΕΐΟΆο^Η202), что дает 13-2 в виде желтого твердого вещества.
ТСХ Κί = 0,51 (30% этилацетат/гексан).
Ή-ЯМР (300 МГц, (ΊλΟΙ)) δ 8,08 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Η), 6,65 (Д, 1=15,9 Гц, 1Н), 4,25 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,32 (т, 1=6,9 Гц, 3Н) м.д.
Этиловый эфир 3-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)акриловой кислоты (13-3).
К раствору нитрофенола 13-2 (12,0 г, 57,4 ммоль) в теплой (70°С) АсОН/НЮ (200 мл) добавляют железо в порошке (9,61 г, 172,2 ммоль). Коричневую гетерогенную смесь перемешивают 30 мин при 70-80°С. Смесь фильтруют горячей через целит и подушку целита промывают ΕίΟΛο (2 х 200 мл). Фильтрат осторожно нейтрализуют насыщ. водн. Ν;·ιΗί.Ό3, (3 х 100 мл). Раствор сушат над МдЮ/ь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (5% МеОН в СЩС1Д что дает оранжевое твердое вещество (9,6 г, 81%). Порцию этого твердого вещества (4,5 г, 21,7 ммоль) растворяют в ТГФ (150 мл) и обрабатывают 1,1карбонилдиимидазолом (3,87г, 23,8 ммоль) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Раствор разбавляют ΕίΟΛο (100 мл) и промывают 10% НС1 (50 мл) и раствором соли (50 мл). Раствор сушат над МдЮ^ фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (5% МеОН в СН2С12), что дает 13-3 в виде желтого твердого вещества.
ТСХ Κί = 0,49 (5% ΜβΟΗ^Η2Ο2).
Ή-ЯМР (300 МГц, (Ό;ΟΙ)) δ 7,77 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=8,4 Гц, 1Η), 7,09 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=15,9 Гц, 1Η), 4,22 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,31 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) м.д.
Этиловый эфир 3(8)-амино-3-(2-оксо-2,3дигидробензоксазол-6-ил) пропионовая кислота (13-4).
Раствор (К)-(+)-№бензил-а-метилбензиламина (4,08 г, 19,3 ммоль) в ТГФ (120 мл) при 0°С обрабатывают н-ВиЬ1 (7,72 мл 2,5М раствора в гексанах). Полученный раствор перемешивают при 0°С 30 мин и затем охлаждают до -78°С. Добавляют раствор акрилата 13-3 (1,5 г, 6,43 ммоль) в ТГФ (20 мл). После перемешивания в течение 15 мин при -78°С добавляют насыщ. водн. раствор ΝΗ4Π (25 мл) и убирают охлаждающую баню. Смесь нагревают до комнатной температуры и экстрагируют Εί2Ο (2 х мл). Объединенные органические экстракты промывают раствором соли (30 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (30% этилацетат/гексан), что дает 2,74 г сложного β-аминоэфира в виде желтого масла. Сложный аминоэфир растворяют в ЕЮН/Н2О/АсОН (54 мл/4,8 мл/1,2 мл), дегазируют аргоном и обрабатывают Рб(ОН)2 (2,74 г). Смесь помещают в атмосферу Н2 при давлении 1 атм. После перемешивания в течение 18 ч смесь разбавляют ЕЮАс и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют, что дает сложный эфир 13-4 в виде не совсем белого твердого вещества.
ТСХ ВГ = 0,10 (5% МеОН/СН2С12).
2Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,34 (с, 1Н), 7,26, 1=1,28, 1 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,1 Гц, 1Н),
4,65 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,13 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н),
2,98 (м, 2Н), 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) м. д.
3(8)-(2-Оксо-2,3-дигидробензоксазол-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота (13-5).
Указанное в заглавии соединение 13-5 по лучают из 2-9А и 13-4, используя методику, приведенную на схеме 2.
2Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,57 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,19 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,47 (м, 1Н), 3,30 (м, 9Н), 2,82 (м, 2Н), 2,66 (м, 2Н), 1,96 (м, 6Н) м. д.
Схема 14 он
Вг
14-1
1. этилакрилат
Р6(ОАс)2, Εί3Ν
2. ЕН, С52СО3
н-ВиЫ
Ме
Η,,ίΑ--0020 р()Л
Этиловый эфир 3-(4-гидрокси-3-фторфенил)акриловой кислоты (14-2).
Раствор 2-фтор-4-бромфенола 14-1 (50 г, 261,8 ммоль), этилакрилата (34 мл), Рб(ОАс)2 (2,5 г), три-о-толилфосфина (5 г) и триэтилами на (83 мл) нагревают до 100°С в запаянной ампуле в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаж дают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном (100 мл). Органический раствор промывают 10% водн. лимонной кислотой (40 мл), насыщ. водн. Ναΐ 1СО3 и раствором соли (40 мл). Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (50:50 гексаны/ЕЮАс до 100% ЕЮАс), что дает акриловую кислоту 14-2 в виде белого твердого вещества.
ТСХ ВГ = 0,45 (50% этилацетат/гексаны.
Этиловый эфир 3-[бензил(1(В)-фенилэтил) амино]-3-(4-этокси-3-фторфенил)пропионовой кислоты (14-4).
К перемешиваемому раствору 14-2 (49,25 г, 234,5 ммоль) в ДМФ (600 мл) добавляют Сз2СО3 (84,1 г, 257,9 ммоль) и этилиодид (18,8 мл, 234,5 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (1л) и промывают водой (6 х 300 мл), 10% водн. лимонной кислотой (200 мл), насыщ, водн. №11СО3 (200 мл) и раствором соли (300 мл). Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает 52,9 г (95%) продукта 14-3 в виде оранжевого масла, которое кристаллизуется при стоянии. Охлажденный (0°С) раствор (В)-(+)-№ бензил-а-метилбензиламина (71 мл, 339,4 ммоль) в ТГФ (650 мл) обрабатывают нбутиллитием (212 мл 1,6М раствора в гексане;
339,4 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, пурпурный раствор охлаждают до -78°С и обрабатывают раствором сложного эфира 14-3 (53,8 г, 226,3 ммоль) в ТГФ (100 мл). После перемешивания в течение 20 мин реакцию гасят, добавляя к раствору насыщ. водн. раствор Ν^^ (50 мл) и охлаждающую баню убирают. Реакционную смесь разбавляют Е12О (1000 мл) и промывают 10% водн. лимонной кислотой (300 мл), насыщ. водн. №11СО3 (300 мл), 5% водн. уксусной кислотой (300 мл), 10% водн. К2СО3 (300 мл) и раствором соли (200 мл). Раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (85:15 гексаны/ЕЮАс), что дает аддукт 144.
ТСХ ВГ = 0,39 (25% этилацетат/гексаны).
Этиловый эфир 3-амино-3-(4-этокси-3фторфенил)пропионовой кислоты (14-5).
Раствор дибензиламина 14-4 (30,0 г, 66,8 ммоль) в ЕЮН/НОАс (340/30 мл) продувают аргоном и обрабатывают Рб(ОН)2 (6 г) и помещают в атмосферу Н2 при давлении 1 атм на 12 ч. Через 24 и 48 ч добавляют дополнительные порции (2,5 г) Рб(ОН)2. Реакционную смесь продувают аргоном, фильтруют через целит и фильтрат собирают. Фильтрат концентрируют, получая заданный амин 14-5.
2Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,19 (м, 3Н),
4,62 (м, 1Н), 4,07 (м, 4Н), 2,99 (м, 2Н), 1,39 (м, 3Н), 1,18 (м, 3Н) м.д.
-(8)-(4-Этокси-3-фторфенил)-3-(2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота (14-6).
Указанное, в заглавии соединение 14-6 получают из 2-9А и 14-5, используя методику, приведенную на схеме 2.
!Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,45 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,04 (м, 3Н), 6,53 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,43 (м, 1Н), 4,06 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,48 (м, 6Н), 3,15 (м, 1Н), 2,78 (м, 6Н), 2,55 (м, 2Н), 1,96 (м, 3Н),
1,38 (т, 1=7,0 Гц, 3Н) м.д.
Схема 15
15-3
5-этоксиникотиновой киЭтиловый эфир слоты (15-2).
Смесь метилового эфира 3-гидроксиникотиновой кислоты 15-1 (15 г, 90,8 ммоль), этилиодида (14,5 мл, 181,6 ммоль), карбоната цезия (29,5 г, 90,8 ммоль) и ДМФ (150 мл) пе ремешивают при температуре окружающей среды 3 ч. Реакционную смесь разбавляют Е12О и промывают 10% К2СО3, раствором соли, сушат (Мд8О4) и концентрируют, что дает сложный эфир 15-2 в виде красного масла. ТСХ ЯГ = 0,52 (двуокись кремния, 75% Е1ОАс/гексаны).
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 8,82 (с, 1Н),
8,46 (с,1Н), 7,75 (с, 1Н), 4,40 (кв, 2Н, 1=7 Гц),
4,12 (кв, 2Н, 1=7Гц), 1,43 (м, 6Н).
5-Этокси-Ы-метокси-Ы-метилникотинамид (15-3).
К раствору 15-2 (15 г, 72 ммоль) в ЕЮН (100 мл) добавляют 1н. №ЮН (80 мл, 80 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч растворители упаривают и остаток растворяют в 1н НС1 (80 мл, 80 ммоль) и затем концентрируют, азеотропно перегоняя с СН3СМ что дает сырую кислоту. Сырую кислоту суспендируют в ДМФ (200 мл) и обрабатывают НС1-НМ(Ме)ОМе (13,9 г, 144 ммоль), ЕЭС (15,1 г, 79,2 ммоль), НОВТ (9,6 г, 72 ммоль) и МИМ (60 мл, 576 ммоль). Смесь перемешивают 18 ч и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 10% К2СО3, раствором соли, сушат (Мд8О4) и концентрируют, что дает амид 15-3 в виде коричневого масла.
ТСХ ЯГ=0,30 (двуокись кремния, 70:25:5 хлороформ/этил-ацетат/МеОН).
5-Этоксипиридин-3 -карбальдегид (15-4).
К перемешиваемому раствору 15-3 (14,0 г, 66,5 ммоль) и СН2С12 (200 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляют по каплям О1ВАЬ (1,0 М гексаны, 90 мл) за 30 мин. Через 30 мин раствор нагревают до 0°С за 1 ч. Реакцию гасят 100 мл 1,0М сегнетовой соли, перемешивают 1,0 ч и экстрагируют Е12О. Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют, что дает альдегид 15-4 в виде коричневого масла.
ТСХ ЯГ=0,32 (двуокись кремния, 70:25:5 хлороформ/этила-цетат/МеОН).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 10,10 (с, 1Н),
8,65 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 4,14 (кв, 2Н, 1=7 Гц), 1,43 (т, 3Н, 1=7 Гц).
трет-Бутиловый эфир 3-(5-этоксипиридин3-ил)акриловой кислоты (15-6).
Смесь 15-4 (8,0 г, 51,6 ммоль), 15-5 (20 г, 54,2 ммоль) и бензола (150 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь разбавляют Е12О и промывают 10% К2СО3, раствором соли и сушат (Мд8О4). После упаривания оставшегося растворителя остаток подвергают хроматографии (силикагель, 30% ЕЮАс/гексаны), что дает 15-6 в виде желтого твердого вещества.
ТСХ ЯГ=0,41 (двуокись кремния, 70:25:5 хлороформ/этилацетат/МеОН).
Ή-ЯМР (300 МГц СОС13) δ 8,31 (м, 2Н),
7,55 (д, 1Н, 1=16 Гц), 7,27 (с, 1Н), 6,40 (д, 1Н, 1=16 Гц), 4,10 (кв, 2Н, 1=7 Гц), 1,54 (с, 9Н), 1,44 (м, 3Н).
трет-Бутиловый эфир 3(8)-амино-3-(5-этоксипиридин-3-ил)пропионовой кислоты (15-8).
К перемешиваемому раствору 15-7 (500 мг, 2,38 ммоль) и ТГФ при 0°С добавляют по каплям н-ВиЫ (2,5 М ТГФ, 0,95 мл). Через 20 мин раствор охлаждают до -78°С и добавляют 15-6 (500 мг, 1,98 ммоль), растворенный в 3 мл ТГФ. Через 15 мин реакцию гасят насыщ. МН4С1, после чего убирают охлаждающую баню. Раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую часть промывают раствором соли, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток растворяют в уксусной кислоте (14 мл) и раствор продувают аргоном в течение 30 мин. Добавляют 10% Ρά/С (1,0 г) и смесь нагревают до 80°С. Добавляют по каплям 1,4-циклогексадиен (6 мл), поддерживая температуру в интервале от 80 до 90°С. После 5,0 ч смесь фильтруют через подушку целита, концентрируют и затем азеотропно перегоняют с толуолом. Остаток подвергают хроматографии (силикагель, 5% [10:10:1 ЕЮН/МН4ОН/Н2О]/
70:25:5 хлороформ/этилацетат/МеОН), что дает 15-8 в виде желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСГ) δ 8,18 (м, 2Н),
7,25 (с, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 4,08 (кв, 2Н, 1=7 Гц),
2,59 (м, 2Н), 1,87 (с, 2Н), 1,40 (м, 12Н).
3(8)-(5-Этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропилимидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота (15-9).
Указанное в заглавии соединение 15-9 получают из 2-9А и 15-8, используя методику, приведенную на схеме в схеме 2.
ТСХ Я1=0,27 (двуокись кремния, 10:10:1:1 этилацетат/ЕЮН/ вода/ЫН4ОН).
1Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,13 (м, 2Н),
7,48 (д, 1Н, 1=7 Гц), 7,35 (с, 1Н), 6,55 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,53 (м, 1Н), 4,13 (кв, 2Н, 7 Гц), 3,31-3,70 (м, 7Н), 3,06 (м, 2Н), 2,55-2,85 (м, 6Н), 1,88-2,15 (м, 5Н), 1,42 (т, 3Н, 1=7 Гц).
метоксипиридин-3 -ил)пропионовой кислоты (16-2).
3-Бром-5-метоксипиридин 16-1 (полученный, как описано в 1. Огс|. СБет. 1990, 55, 69) превращают в 16-2, используя методику, ранее описанную для превращения 1-4 в 1-6.
!Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,20 (д, 1Н, 1=3 Гц), 8,18 (д, 1Н, 1=2 Гц), 7,50 (с, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,87 (м, 2Н), 1,37 (м, 9Н).
Этиловый эфир 3(8)-(5-метоксипиридин-3ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]наф тиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовой кислоты (16-3).
Указанное в заглавии соединение 16-3 получают из 2-9А и 16-2, используя методику, приведенную на схеме 2.
ТСХ Я1=0,27 (двуокись кремния, 70:20:10 хлороформ/этил-ацетат/МеОН).
'Н ЯМР (300 МГц, СОСЯ) δ 8,23 (д, 1Н, 1=3 Гц), 8,15 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н, 1=7 Гц), 6,33 (д, 1Н, 7 Гц), 5,46 (т, 1Н, 1=8 Гц), 4,78 (с, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,30 (м, 6Н),
3,00 (м, 2Н), 2,67 (т, 2Н, 1=6 Гц), 2,52 (м, 2Н),
1,85 (м, 6Н), 1,23 (м, 3Н).
Этиловый эфир 3(8)-(5-гидроксипиридин3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8] нафтиридин-2-ил)пропионовой кислоты (16-4).
К перемешиваемому раствору 16-3 (200 мг, 0,4278 ммоль) и этантиолу (0,5 мл) и СН2С12 (3 мл) добавляют А1С13 (570 мг, 4,28 ммоль). Через 1,0 ч реакцию гасят насыщ. ЫаНСО3. Добавляют этилацетат и реакционную смесь продувают аргоном в течение 1,0 ч. Органический слой отделяют, промывают раствором соли, сушат (Мд8О4) и концентрируют, что дает фенол 16-4 в виде желтого масла.
ТСХ Я1=0,22 (двуокись кремния, 70:20:10 хлороформ/этил-ацетат/МеОН).
3(8)-(5-Гидроксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота (16-5).
Указанное в заглавии соединение 16-5 получают из 16-4 щелочным гидролизом с применением методики, приведенный на схеме 2.
ТСХ Я! = 0,39 (двуокись кремния, 10:1:1 ЕЮН/вода/БТЩОН).
!Н-ЯМР (300 МГц, С1СОО) δ 8,01 (м, 2Н),
7,46 (д, 1Н, 1=7 Гц), 7,20 (с, 1Н), 6,53 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,49 (м, 1Н), 3,51-3,68 (м, 2Н), 3,46 (т, 2Н, 5 Гц), 3,19 (н, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,52-2,78 (м, 6Н),
1,92 (м, 4Н).
3(8)-(Этинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота (17-2).
Указанное в заглавии соединение 17-2 получают из 2-9А и 17-1 (см. методику в
1. А.2аЬ1оск1, е1. а1., 1. Меб. СБет. 1995, 35, 23782394), используя способ, приведенный на схеме
2.
ТСХ Я1 = 0,32 (двуокись кремния,
15:10:1:1 этилацетат/ ЕЮ Н/вода/ΝН4О Н).
!Н-ЯМР (300 МГц, С1СО1Ю δ 7,45 (д, 1=7
Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 3,313,70 (м, 7Н), 2,55-2,85 (м, 7Н), 2,35 (М, 1Н),
1,88-2,15 (М, 4Н).
Схема 18
18-1 1&2
2(8)-Бензолсульфониламино-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота (18-2).
Указанное в заглавии соединение 18-2 получают из 2-9А и 18-1 (для получения см.схему А, заменяя 4-иодфенилсульфонилхлорид на фенилсульфонилхлорид), используя способ, приведенный на схеме 2.
ТСХ Κί=0,23 (двуокись кремния, 15:10:1:1 этилацетат/ЕЮН/ вода/NН4ОН).
!Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,81 (м, 2Н),
7,36 (м, 3Н), 7,10 (д, 1Н, .18 Гц), 6,37 (д, 1Н, й=7 Гц), 3,61 (м, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 3,02-3,18 (м, 6Н), 3,00 (м, 2Н), 2,68 (т, 2Н, .16 Гц), 2,50 (м, 2Н), 1,79-1,90 (м, 4Н).
Этиловый эфир 3-аминопент-4-еновой кислоты (19-1).
Смесь из 5% Рб/Ва8О4 (0,025 г) и хинолина (0,мл) перемешивают в токе водорода из баллона в течение 30 мин. Добавляют этиловый эфир 3-аминопент-4-иновой кислоты 17-1 (1,77 г, 10,0 ммоль) в ЕЮН (15 мл) и раствор перемешивают еще 2 ч. Раствор фильтруют через подушку целита и концентрируют в вакууме, получая 2,65 г сырого продукта 19-1.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,40-7,60 (ушир.с, 2Н), 6,11-5,96 (м, 1Н), 5,58-5,53 (д, 1Н),
5,54-5,41 (д, 1Н), 4,31-4,16 (м, 3Н), 3,12-2,86 (м, 2Н), 1,29-1,25 (т, 3Н).
3(8)-{2-Оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8] нафтридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил} пент-4-еновая кислота (19-2).
Указанное в заглавии соединение 19-2 получают из 2-9А и 19-1, используя методику, приведенную на схеме 2.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 11,1 (с, 1Н),
7,21-7,19 (д, 1Н), 6,26-6,23 (д, 1Н), 5,91-5,78 (м, 1Н), 5,22-5,00 (м, 3Н), 3,79-3,16 (м, 10Н), 2,77-
2,33 (м, 5Н) 2,06-1,80 (м, 4Н).
М8(ЕАВ) 359(
М+1)
2-ил)пропил]-(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (20-2).
Раствор 2,6-дибромпиридина 20-1 (111 г, 468 ммоль) и Ν-ВОС-пропаргиламина (80 г, 515 ммоль) в 500 мл триэтиламина при 0°С обрабатывали йодидом меди (Ι) (2,23 г, 11,7 ммоль). Смесь продували аргоном и затем добавляли дихлорбис(трифенилфосфин) палладий (ΙΙ) (8,22 г, 11,7 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение одного часа, затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор разбавляли 250 мл эфира и промывали Н2О (4 х 100 мл). Органический экстракт промывали раствором соли и сушили над №-ь8О4. Растворители удаляли в вакууме и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (25% ЕЮАс/гексан), получая 20-2.
1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 7,53-7,34 (м, 3Н), 4,82-4,80 (ушир. с, 1Н), 4,17 (д,2Н), 1,46 (с, 9Н).
3-(2-{[3-(Бромпиридин-2-ил)пропил]третбутоксикарбонил-амино(этиламино) (20-3).
К раствору 20-2 (79,8 г, 257 ммоль) в 350 мл этанола и триэтиламина (26,8 мл, 193 ммоль) добавляли оксид платины (IV) (2,91 г, 12,8 ммоль). После перемешивания в атмосфере водорода в течение 4 ч раствор фильтровали через подушку целита и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в ЕЮАс (200 мл) и промывали Н2О (4 х 250 мл) и раствором соли, сушили над Ма28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на силикагеле (10% ЕЮАс/ СНС13), получая 20-3.
1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 7,48-7,42 (т,1Н), 7,32-7,29 (д, 1Н), 7,13-7,10 (д,1Н), 4,714,70 (ушир.с, 1Н), 3,18-3,09 (м,2Н), 2,82-2,77 (т, 2Н), 1,96-1,85 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
3-(6-Бромпиридин-2-ил)пропиламингидрохлорид (20-4).
Раствор 20-3 (3,33 г, 10,5 ммоль) в ЕЮАс (150 мл) насыщают газообразным НС1 и перемешивают при комнатной температуры 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме, получая 20-4. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Этиловый эфир [3-(6-бромпиридин-2-ил) пропиламино]уксусной кислоты (20-5).
Раствор 3-(6-бромпиридин-2-ил)пропиламина 20-4 (25,6 г, 89,1 ммоль), диизопропилэтиламина (46,5 мл, 267 ммоль), уксусной кислоты (28 мл, 490 ммоль) и этилглиоксилата (10,9 г, 107 ммоль) в 200 мл метанола перемешивают при комнатной температуре один час. Добавляют 1М раствор ΝΟΒΕ в ТГФ (98,0 мл, 98,0 ммоль) медленно нагнетая шприцем, за 4 ч. Полученный раствор перемешивают 12 ч, после чего растворитель удаляют в вакууме и остаток поглощают хлороформом и фильтруют. Затем раствор промывают 10% №-ьСО3„ сушат над Ма28О4 и растворитель удаляют в вакууме, получая сырой амин. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (7% МеОН/ СНС13), что дает 20-5 в 3:2-смеси сложного этилового и метилового эфиров.
1Н-ЯМР (СБС1 300 МГц) δ 7,47-7,42 (т, 1Н), 7,31-7,27 (т, 1Н), 7, 13-7,10 (д, 1Н), 4,204,14, (м, 2Н), 3,39 (с, 2Н), 2,85-2,75 (м, 2Н), 2,68-
2,63 (т, 2Н), 1,96-1,88 (м, 2Н), 1,29-1,24 (М, 3Н).
Этиловый эфир {[3-(6-бромпиридин-2-ил) пропил]трет-бутоксикарбониламино (уксусной кислоты (20-6).
К раствору этилового эфира [3-(6-бромпиридин-2-ил)пропиламино] уксусной кислоты 20-5 (17,6 г, 58,6 ммоль) в ТГФ (200 мл) добав ляют ди-трет-бутилдикарбонат (15,3 г, 70,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч растворители удаляют в вакууме. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (5% МеОН/СНС13), что дает 20-6.
Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,32-7,28 (т, 1Н), 7,16-7,10 (т, 1Н), 4,22-4,15 (кв, 2Н), 3,95-3,85 (д, 2Н), 3,38-3,29 (м, 2Н), 2,80-2,75 (т, 2Н), 2,03-1,91 (м, 2Н), 1,46-1,44 (м, 9Н), 1,31-1,23 (м, 3Н).
трет-Бутиловый эфир [3-(6-бромпиридин2-ил)пропил-[(метоксиметилкарбамоил)метил] карбаминовой кислоты (20-7).
К раствору 20-6 (23,4 г, 58,4 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляют №ОН (100 мл 1М раствора в воде, 100 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при 50°С добавляют НС1 (10,3 мл 12 М, 4,75 ммоль) в 50 мл ЕЮН и смесь упаривают, что дает маслянистый остаток. Остаток трижды упаривают из этанола и затем трижды из ацетонитрила, получая желтое хрупкое твердое вещество, которое сушат в вакууме <2 мм Нд в течение 2 ч. Затем этот остаток суспендируют в ацетонитриле (180 мл) и хлороформе (180 мл) и добавляют ΝΜΜ (41,7 мл, 379 ммоль), М,О-диметилгидроксиламингидрохлорид (11,9 г, 122 ммоль), НОБТ (10,2 г, 75,9 ммоль) и ЕБС (14,5 г, 75,9 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч смесь упаривают досуха, остаток, суспендируют в ЕЮАс, промывают насыщ. NаНСО3, раствором соли и сушат над №138О4. Упаривание остаточного растворителя с последующим упариванием из толуола для удаления оставшегося МММ дает 20-7 в виде желтого масла.
ТСХ КГ=0,49 (двуокись кремния, 70:25:5 хлороформ/этил-ацетат/метанол).
Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,48-7,41 (м, 1Н), 7,32-7,28 (т, 1Н), 7,17-7,11 (т, 1Н), 4,14 (с, 2Н), 3,73-3,70 (д, 3Н), 3,39-3,30 (м, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 2,80-2,75 (т, 2Н), 2,02-1,91 (м, 2Н), 1,45 (м, 9Н).
Трет-бутиловый эфир [3-(6-бромпиридин2-ил)пропил]-(2-оксо-этил)карбаминовой кислоты (20-8).
К перемешанному 20-7 (14,9, 35,7 ммоль) и ТГФ (100 мл) при -78°С добавляют по каплям за 20 минут Б1ВАБ (1,0М/гексаны, 5,6 мл, 53,6 ммоль). Через 1 ч смесь нагревают до КТ и гасят реакцию, осторожно добавляя 20 мл МеОН. Затем добавляют 200 мл 1,0М сегнетовой соли и потом убирают охлаждающую баню. Смесь перемешивают в течение 1,0 ч и разбавляют Е2О. Через 30 мин после перемешивания органическую часть отделяют и сушат над Мд8О4. Упаривание остатков растворителя дает сырой альдегид 20-8 в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 9,59-9,56 (д,
1Н), 7,48-7,43 (т, 1Н), 7,32-7,26 (т, 1Н), 7,1495
7,07 (м, 1Н), 3,53-3,26 (м, 4Н), 2,80-2,72 (м, 2Н), 2,00-1,93 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 3-(5-этоксипиридин3-ил)пропионовой кислоты.
(20-9) Смесь сырого альдегида 20-8 (0,671 г 1,88 ммоль), амина 15-8 (0,651 г, 2,44 ммоль), уксусной кислоты (0,107 мл, 1,88 ммоль), №ОАс (1,54 г, 18,8 ммоль) и порошкообразных молекулярных сит (1,20 г) в 2-пропаноле (15 мл) перемешивают 20 мин. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют NаВН3СN (0,354 г, 5,64 ммоль). После перемешивания в течение 6 ч рН смеси доводят до ~2 с помощью 1н. НС1. Раствор перемешивают дополнительно в течение 10 мин, добавляют этилацетат (20 мл) и доводят рН до ~11 с помощью 10% карбоната калия. Органические продукты экстрагируют этилацетатом, сушат над №ь8О4 и растворители удаляют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии (силикагель [70:25:5 СНС13/ ЕЮАс/МеОН], что дает 20-9 в виде желтого масла с выходом 95%.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,19-8,18 (д, 1Н), 8,14-8,13 (д, 1Н), 7,48-7,42 (т, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,11-7,08 (м, 1Н), 4,164,02 (м, 3Н), 3,30-3,18 (м, 4Н), 2,74-2,45 (м, 7Н), 1,92-1,86 (т, 2Н), 1,45-1,38 (м, 21Н).
трет-Бутиловый эфир 3-{2-[3-(6-бромпиридин-2-ил)пропиламино]этиламино}-3(8)-(5этоксипиридин-3-ил)пропионовой кислоты (2010).
К раствору трет-бутилового эфира 3-(5этоксипиридин-3-ил) пропионовой кислоты 20-9 (0,085 г, 0,141 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют п-толуолсульфокислоту (0,161 г, 0,847 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем нейтрализуют 1н. №ОН. Органический слой экстрагируют (3 Х 25 мл) СНС13 сушат и концентрируют в вакууме. Сырой продукт 20-10 не очищают (0,069 г, выход 96%).
Ή-ЯМР (С1)С1; 300 МГц): δ 8,23-8,21 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 7,28-7,25 (т, 1Н), 7,04-7,01 (д, 1Н), 6,28 (ушир с, 2Н) 4,39-
4,33 (т, 1Н), 4,00-3,92 (кв, 2Н), 2,40-3,35 (м, 2Н),
3,28-3,22 (м, 1Н), 3,15-2,90 (м, 4Н), 2,79-2,71 (м, 3Н), 2,14-2,01 (м, 2Н), 1,34-1,26 (м, 12Н).
трет-Бутиловый эфир 3-{3-[3-(6-бромпиридин-2-ил)пропил-2-оксоимидазолидин-1-ил}3(8)-(5-этоксипиридин-3 -ил)пропионовой кислоты (20-11).
К перемешиваемому раствору 20-10 (0,80 г, 1,57 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,823 мл, 4,72 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляют п-нитрофенилхлорформиат (0,333 г, 1,65 ммоль). Раствор перемешивают 30 мин и добавляют диоксан (10 мл), затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляют ЕЮАс (100 мл) и органическую часть промывают 10% К2СО3, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии (силикагель, [70:20:10 СНС13/ЕЮАс/ МеОН], что дает 20-11.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8,22-8,18 (дд, 1Н), 8,14-8,13 (т, 1Н), 7,46-7,37 (м, 1Н), 7,31-
7,24 (м, 1Н), 7,20-7,16 (м, 1Н), 7,11-7,09 (д, 1Н), 4,09-4,04 (кв, 2Н), 3,34-3,16 (м, 5Н), 2,99-2,87 (м, 2Н), 2,77-2,69 (м, 2Н), 2,63-2,46 (м, 2Н), 1,97-
1,88 (м, 2Н), 1,44-1,37 (м, 12Н).
М8 М+1 = 533,3 трет-Бутиловый эфир 3(8)-(5-этоксипиридин-3-ил)-3-(3-{3 - [6-(4-метоксибензиламино) пиридин-2-ил] пропил}-2-оксоимидазолидин-1ил)пропионовой кислоты (20-12).
К перемешиваемому раствору 20-11 (0,075 г, 0,142 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляют РбЩВА)2 (0,0041 г, 0,0071 ммоль), ΌΡΡΡ (0,0039 г, 0,0071 ммоль) и №1О-трет-Ви (0,0163 г, 0,170 ммоль), после чего пметоксибензиламин (0,0204 мл, 0,156 ммоль). Полученный раствор нагревают при 110°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (10% ЕЮН/Е1ОАс), что дает 20-12.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8,21-8,20 (д, 1Н), 8,14-8,13 (д, 1Н), 7,33-7,25 (м, 3Н), 7,19-
7,17 (т, 1Н), 6,87-6,84 (д, 2Н), 6,45-6,43 (д, 1Н),
6,21-6,18 (д, 1Н), 5,48-5,42 (т, 1Н), 5,26 (ушир с, 1Н), 4,38-4,37 (д, 2Н), 4,09-4,01 (кв, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,31-3,18 (м, 5Н), 3,07-2,87 (м, 3Н), 2,63-
2,58 (т, 2Н), 1,95-1,84 (м, 2Н), 1,49-1,39 (м, 12Н).
(8)-(5-Этоксипиридин-3 -ил)-3-(3-{3-[6-(4метоксибензиламино)пиридин-2-ил]пропил}-2оксоимидазолидин-1-ил)пропионовой кислоты (20-13).
К перемешиваемому раствору 20-12 (0,028 г, 0,047 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют ТРА (1 мл). Через 1 ч растворитель удаляют в вакууме и дважды азеотропно перегоняют с толуолом (15 мл). Остаток подвергают хроматографии (силикагель, 25:10:1:1), затем 15:10:1:1 этилацетат/Е1ОН/вода^Н4ОН), что дает 20-13 в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8,21-8,20 (д, 2Н), 7,50-7,46 (т, 1Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 6,88-6,85 (д, 2Н), 6,42-6,40 (д, 1Н), 6,34-6,32 (д, 1Н), 5,69-5,63 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,43-4,41 (д, 2Н), 4,09-4,01 (кв, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,75-3,44 (м, 3Н), 3,24-2,86 (м, 4Н), 2,79-2,67 (м, 3Н), 2,03-
1,90 (м, 2Н), 1,44-1,41 (т, 3Н).
М8 (РАВ) 534 (М+1).
3-{3-[3 -(6-аминопиридин-2-ил)пропил]-2оксоимидазолидин-1-ил}-3(8)-(5-этоксипиридин-3-ил)пропионовая кислота (20-14).
К перемешиваемому раствору 20-13 (0,031 г, 0,052 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют ТРА (1 мл). Раствор перемешивают в течение 16 ч при 85°С, после чего растворитель удаляют в вакууме и дважды азеотропно перегоняют с толуолом (15 мл). Остаток подвергают хроматографии (силикагель, 15:10:1:1, затем
10:10:1:1 этилацетат/ЕЮН/вода/МН4ОН), что дает 20-14 в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С1);О1Т 400 МГц): δ 8,13-8,10 (м, 2Н), 7,59-7,54 (т, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 6,60-
6,57 (д, 2Н), 5,53-5,47 (кв, 1Н), 4,15-4,09 (кв, 2Н), 3,64-3,57 (м, 1Н), 3,47-3,41 (м, 1Н), 3,28-
3,21 (м, 2Н), 3,07-2,90 (м, 3Н), 2,76-2,61 (м, 3Н),
2,02-1,83 (м, 2Н), 1,42-1,38 (т, 3Н). М8 (РАВ) 414 (М+1).
Схема 21
3-Бром-6-хлор-5-нитропиридин (21-2).
Суспензию СиС12 (3,33 г, 24,8 ммоль) в безводном СН3СЫ (200 мл) при 65°С обрабатывают трет-бутилнитритом (3,13 мл, 26,3 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора 21-1 в 60 мл СН3СЫ. Полученную смесь перемешивают в атмосфере аргона при 65°С в те чение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между ЕЮАс (150 мл) и 3% НС1 (60 мл) и органический слой промывают последовательно 31% НС1, водой и раствором соли (60 мл), затем сушат, фильтруют и концентрируют, получая коричневое твер дое вещество, которое подвергают хроматографии на двуокиси кремния (25% ЕЮАс/ гексан), что дает 21-2 в виде желтого кристал лического твердого вещества.
ТСХ ВТ = 0,60 (25% ЕЮАс/гексан).
Ή-ЯМР (300 МГц, СССР) δ 8,70 (д, й=2,4 Гц, 1Н), 8,37 (д, .12,4 Гц, 1Н).
Метиловый эфир (3-нитро-5-бромпиридин2-илокси)уксусной кислоты (21-3).
Метилгликолят (450 мг, 5,05 ммоль) добавляют к суспензии 60% ΝαΗ (131 мг, 55 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивают в атмосфере аргона в течение 0,5 ч, затем обрабатывают раствором 21-2. После перемешивания при 0°С в течение 0,5 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают последовательно насыщ. NаНСО3, водой и раствором соли (по 80 мл каждого), затем сушат, фильтруют и концентрируют, получая 21-3 в виде желтого твердого вещества.
ТСХ ВТ = 0,70 (25% ЕЮАс/гексан).
Ή-ЯМР (300 МГц, СССР) δ 8,46 (д, й= 2,4 Гц, 1Н), 8,37 (д, .1 2,4 Гц, 1Н) 5,15 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диаза-7бромнафталин (21-4).
Смесь 21-3 (1,5 г, 5,12 ммоль) и олова в порошке (1,37 г, 11,5 ммоль) обрабатывают конц. НС1 (10 мл). Смесь нагревают до 80°С 2 ч, затем охлаждают и концентрируют. Остаток распределяют между СНС13 и насыщ. Ν;·ιΗί.Ό3. промывают раствором соли, сушат, фильтруют и концентрируют, получая желтое твердое вещество. Хроматография на силикагеле (50% гексан/ЕЮАс) дает 21-4 в виде желтого твердого вещества.
ТСХ ВТ = 0,65 (50% ЕЮАс/гексан).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,81 (ушир с, 1Н), 7,88 (д, .12,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, .12,4 Гц, 1Н), 4,81 (с, 2Н).
трет-Бутиловый эфир 3-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)акриловой кислоты (21-5).
Смесь 21-4 (1,12 г, 4,89 ммоль), (о-1о1)3Р (298 мг, 1,0 ммоль), Рй(ОАс)2 (110 мг, 0,49 ммоль) и триэтиламина (0,86 мл, 5,87 ммоль) в ДМФ (20 мл) вносят в 100-мл сосуд. Смесь дегазируют аргоном, затем добавляют третбутилакрилат (752 мг, 5,87 ммоль) и ампулу запаивают и нагревают до 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, фильтруют и промывают NаНСО3, водой и раствором соли, сушат, фильтруют и концентрируют. Хроматография на силикагеле (25% гекс./ЕЮАс) дает 21-5 в желтого твердого вещества.
ТСХ ВТ = 0,60 (25% ЕЮАс/гексан).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,91 (ушир. с, 1Н), 8,15 (д, .1 2,4 Гц, 1Н), 7,54 (л, й=16 Гц, 1Н), 7,42 (д, .1 2,4 Гц, 1Н), 6,35 (д, й=16 Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 3[8]-[бензил(1(В)фенил)этиламино]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-4окса-1,5-диазанафталин-7-ил)пропионовой кислоты (21-6).
Раствор №бензил-а-(В)-метилбензиламина (0,82 г, 3,87 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С обра99
100 батывают н-ВиЫ (1,6 мл 2,5М раствора в гексане). Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и охлаждают до -78°С. Добавляют раствор акрилата 21-5 (0,485 г, 1,76 ммоль) в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение 15 мин при -78 °С добавляют насыщ. волн. ΝΗ.·|ί.Ί (5 мл) и охлаждающую баню убирают. Смесь нагревают до комнатной температуры и экстрагируют Ε!2Ο (2 х 40 мл). Объединенные органические экстракты промывают раствором соли (30 мл), сушат над Vд8Ο4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (40% этилацетат/гексаны), что дает сложный β-аминоэфир 21-6 в виде желтого масла.
ТСХ Κί = 0,3 (40% этилацетат/гексаны).
'Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,70 (ушир с, 1Н), 7,91 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,4-7,2 (10Н), 7,12 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,42 (м, 1Н), 3,91 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,62 (д, 1 =7,2 Гц, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 1,34 (д, 1=7,0 Гц, 3Н),
1,29 (с, 9Н).
трет-Бутиловй эфир 3(8)-амино-3-(2-оксо2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил) пропионовой кислоты (21-7).
Смесь дибензиламина 21-6 (0,22 г, 0,44 ммоль) в Ε!ΟΗ/Η2Ο/АсОН (26 мл/3 мл/1,0 мл) дегазируют аргоном и обрабатывают М(ОН)2 (100 мг). Смесь помещают в атмосферу Н2 при давлении газа 1 атм. После перемешивания в течение 18 ч смесь разбавляют Ε!ΟΑс и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией (20% 20:1:1 Ε!ΟΗ/NΗ4ΟΗ/Η2Ο - 80% ΕίΟΑς), что дает сложный трет-бутиловый эфир 21-7 в виде белого твердого вещества.
ТСХ Κί = 0,5 (20% 20:1:1 Ε!ΟΗ/NΗ4ΟΗ/ Н2О - 80% Ε!ΟΑ^.
'Н-ЯМР (300 МГц, СБзОБ) δ 7,89 (д, 1= 1,7 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 4,38 (м, 1Н), 2,6, (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 3(К)-[бензил(1фенилэтил)амино]-3(8)-(2-тиоксо-2,3-дигидро1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)пропионовой кислоты (21-8).
Раствор 21-6 (0,22 г, 0,44 ммоль) в безводном ТГФ обрабатывают реагентом Лавессона (0,098 г, 0,243 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляют силикагель (500 мг) и растворитель удаляют при пониженном давлении и продукт элюируют на силикагеле, используя 25% Ε!ΟΑс/гексан, что дает 21-8 в виде желтого твердого вещества.
ТСХ Κί = 0,7 (40% Ε!ΟΑс/гексан).
'Н-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 9,82 (ушир с, 1Н), 7,95 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,4-7,2 (11Н), 5,08 (с, 2Н), 4,42 (м, 1Н), 3,91 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,62 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,46 (м, 2Н),
1,34 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 3(8)-амино-3-(2,3дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)пропионовой кислоты (21-9).
Раствор 21-8 (1,0 г, 1,9 ммоль) в безводном БьО (10 мл) при 0°С обрабатывают, добавляя по каплям БШНз (2,09 мл 1,0М раствора в ИтО). Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем реакцию гасят последовательным добавлением Н2О (0,3 мл), 15% №1ОН (0,08 мл). Добавляют целит (1 г) и смесь фильтруют через подушку целита. Фильтрат упаривают и остаток очищают флэш-хроматогрэфией (65% этилацетат/гексаны), что дает дибензиламинное промежуточное соединения в виде желтого масла.
ТСХ Κί= 0,4 (65 этилацетат/гексаны).
'Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,61 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,4-7,2 (10Н), 6,87 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 3,91 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,8 (ушир.с, 1Н), 3,69 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 1,34 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
У этого продукта снимают защиту, используя Рб(ОН)2 в этаноле, что дает 21-9 в виде белого твердого вещества.
ТСХ Κί = 0,5 (20% 20:1:1 Ε!ΟΗ/NΗ4ΟΗ/ Н2О - 80% ΕΏΑ^.
'Н-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 7,59 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
3(8)-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота (21-10).
Указанное в заглавии соединение 21-10 получают из 2-9А и 21-7, используя методику, приведенную на схеме 2. МС высокого разрешения, рассчитано = 418,2198, найдено = 481,2193.
3(8)-(2,3-Дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил)пропионовая кислота (21-11).
Указанное в заглавии соединение 21-11 получают из 2-9А и 21-8, используя методику, приведенную на схеме 2. МС высокого разрешения, рассчитано = 467,2417, найдено = 467,2401.
101
102
Схема 22
3-Оксо-3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5-диаза-7бромнафталин (22-2).
Раствор 22-1 (4,8 г, 32 ммоль) в МеОН (160 мл) ири -15°С обрабатывают, добавляя ио каллям бром (25,7 г, 161 ммоль). После иеремешивания ири -15° в течение 0,5 ч смесь нагревают до темиературы окружающей среды и иеремешивают в течение ночи. Полученный белый осадок фильтруют и иромывают охлажденным МеОН, что дает 22-2 в виде белого твердого вещества.
ТСХ Κί = 0,65 (50% ЕЮАс/гексан).
Ή-ямр (300 МГц, дмсо-а6) δ 11,2 (ушир.с, 1Н), 8,05 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=
2,4 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н).
трет-Бутиловый эфир 3(8)-амино-3-(3оксо -3,4-дигидро -2Н -1-окса-4,5 -диазанафталин7-ил)ироиионовой кислоты (22-3).
Бромид 22-2 иревращают в сложный аминоэфир 22-3, как иллюстрируется на схеме 21.
ТСХ Κί = 0,5 (12% 20:1:1 ΕΐΟΗ/ΝΗ4ΟΗ/ Η2Ο - 88% ЕЮЛс).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБзОБ) δ 8,04 (д, 1= 1,7 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=1,7 Гц, 1Η), 4,76 (с, 2Н), 4,38 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 3(8)-амино-3-(3оксо -3,4-дигидро -2Н -1-окса-4,5-диазанафталин7-ил)ироиионовой кислоты (22-4).
Бромид 22-2 иревращают в сложный аминоэфир 22-4, как иллюстрируется на схеме 21.
ТСХ Κί = 0,5 (20% 20:1:1 ΕΐΟΗ/ΝΗ4ΟΗ/ Η2Ο - 80% ЕЮЛс) Ή-ЯМР (300 МГц, (ΊΤΟΙ)) δ 8,04 (д, 1= 1,7 Гц, 1Η), 7,34 (д, 1=1,7 Гц, 1Η),
4,76 (с, 2Н), 4,38 (м, 1Η), 2,6 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н)
3(8)-(3 -Оксо-3,4-дигидро-2Н-1 -окса-4,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)ироиил] имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота (22-5).
Указанное в заглавии соединение 22-5 иолучают из 2-9А и 22-3, исиользуя методику, ириведенную на схеме 2.
М8 высокого разрешения, рассчитано = 481,2198, найдено = 481,2194.
3(8)-(3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)ироиил]имидазолидин-1-ил}ироиионовая кислота (22-6).
Указанное в заглавии соединение 22-6 ио лучают из 2-9А и 22-4, исиользуя методику, ириведенную на схеме 2.
М8 высокого разрешения, рассчитано = 467,2417, найдено = 467,2411.
Схема 23
МпО2
СН2С12
но2с со2в
ΝΗ4Αο, ЕЮН
Фуро [2,3-Ь]ииридин-5-карбоксальдегид (23-2).
Раствор сиирта 23-1 (М. Вйирайу, с1 а1., 1. Ие1егосус1. Сйет. 1995, 32, 1283-1287) обрабатывают избытком ΜηΟ2 (10 экв.) и смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение 16 ч, затем фильтруют через целит и уиаривают, иолучая 23-2 в виде белого твердого вещества.
ТСХ Κί = 0,40 (25% ЕЮЛс/гексан).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 10,22 (с, 1Н), 9,05 (д, 1= 1,8 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=1,7 Гц, 1Η), 8,08 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=1,7 Гц, 1Η).
Этиловый эфир 3-амино-3-(фуро[2,3-Ь]ииридин-5-ил)ироиионовой кислоты (23-3).
Раствор, содержащий альдегид 23-2 (1,5 г, 10 ммоль), кислый этилмалонат (1,6 г, 20 ммоль) и ацетат аммония (3,8 г, 50 ммоль) в безводном этаноле (125 мл) нагревают ири темиературе кииения с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной темиературы растворитель уиаривают и остаток расиределяют между насыщ. бикарбонатом натрия и ЕЮАс, органический слой удаляют, сушат и концентрируют. Хроматография остатка дает сложный аминоэфир 23-3 в виде воскообразного твердое вещества.
ТСХ Κί = 0,5 (20% 20:1:1 ΕЮΗ/NΗ4ΟΗ/
Η2Ο) - 80% ЕЮАс).
Ή-ЯМР (300 МГЦ, (ΊΤΟΙ)) δ 8,34 (д, 1=1,7
Гц, 1Η), 8,04 (д, 1=1,7 Гц, 1Η), 7,72 (д, 1=1,7 Гц,
1Η), 6,78 (д, 1 = 1,7 Гц, 1Η), 4,62 (м, 1Η), 4,13 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,20 (ушир, с, 2Н), 2,76 (м,
2Н), 1,23 (т, 1= 7,5 Гц, 3Н).
103
104
3-Фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота (23-4).
Указанное в заглавии соединение 23-4 получают из 2-9А и 23-3, используя методику, приведенную на схеме 2.
ТСХ Βί = 0,30 (50% 20:1:1 ЕЮН/ИНЮН/ Н2О -50% ЕЮАс).
ЕАВ М8 Найдено 450,1 (М+Н).
3-(2,3-Дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазодидин-1-ил}пропионовая кислота (23-5).
Раствор 23-4 (360 мг, 0,80 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывают 10% Рб/С (100 мг) и перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит и остаток хроматографируют (75% 20:1:1 ЕЮН^Н4ОН/Н2О - 25% ЕЮАс), что дает 23-5 в виде бесцветного стекловидного вещества.
ТСХ Βί = 0,30 (50% 20:1:1 ЕЮН/ИНЮН/ Н2О -50% ЕЮАс).
ЕАВ М8 Найдено 452,2 (М+Н).
Фуро [3,2-Ь] пиридин-5 -карбоксальдегид (24-2).
Раствор спирта 24-1 (ЕМ. НоЕтап, 1г., и8 Ра1еп1 Νο. 4808595) обрабатывают избытком МпО2 (10 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем фильтруют через целит и упаривают, что дает 24-2 в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 10,18 (с, 1Н),
8,92 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=1,7 Гц, 1Н).
Этиловый эфир 3-амино-3-(фуро[3,2-Ь] пиридин-5-ил)пропионовой кислоты (24-3).
Раствор, содержащий альдегид 24-2 (1,5 г, 10 ммоль), кислый этилмалонат (1,6 г, 20 ммоль) и ацетат аммония (3,8 г, 50 ммоль) в безводном этаноле (125 мл) нагревают при тем пературе кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривают и остаток распределяют между насыщ. бикарбонатом натрия и ЕЮАс, органический слой удаляют, сушат и концентрируют. Хроматография остатка дает сложный аминоэфир 24-3 в виде смолооб разного твердого вещества.
ТСХ Βί = 0,5 (20% 20:1:1 ЕЮН/Е1Н4ОН/ Н2О - 80% ЕЮАс).
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 8,58 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 4,62 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,09 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 2,20 (ушир с, 2Н), 1,21 (т, 1= 7,5 Гц, 3Н).
3-(Фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-(2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1ил}пропионовая кислота (24-4).
Указанное в заглавии соединение 24-4 по лучают из 2-9А и 24-3, используя методику, приведенную на схеме 2.
ТСХ Βί = 0,56 (75% 20:1:1 ЕЮН/Е1Н4ОН/ Н2О - 25% ЕЮАс) М8 высокого разрешения, рассчитано = 450,2117, найдено = 450,2136.
3-(2,3-Дигидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота (24-5).
Раствор 24-4 (181 мг, 0,38 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) обрабатывают Р1О2 (100 мг) и перемешивают в атмосфере водорода в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит и остаток хроматографируют (75% 20:1:1 ЕЮН/ИНЮН/НЮ - 25% ЕЮАс), получая 24-5 в виде бесцветного стекловидного вещест ва. ТСХ Βί= 0,50 (75% 20:1:1 ЕЮН^Н4ОН/Н2О -25% ЕЮАс). М8 высокого разрешения, рассчитано = 452,2298, найдено = 452,2238.
ΒοοΗΝ
Схема 25
25-2а (Х=СН)
25-2Ь (Χ=Ν)
ΕϋΟ, НОАТ ΝΜΜ, ДМ*
ВосНМ—'+°!“’е
25-За (Х=СН)
25-ЗЬ (Χ=Ν)
1. НОАс, 65°
2. на, ЕЮАс
о ΝνΝΗ νΑνΛ>=ο2η \______I
25-5я (Х=СН)
25-5Ь ΪΧΜ
25-4а (Х=СН)
25-4Ь ί-/=Ν>
Метиловый эфир №(8)-(2-аминофенил)-3трет-бутоксикарбониламино-сукцинамовой кислоты (25-3а).
Смесь β-метилового эфира Вос-Ь-аспарагиновой кислоты 25-1 (5,0 г, 20,2 ммоль), офенилендиамина 25-2а (2,2 г, 20,2 ммоль), ЕЭС (3,9 г, 20,2 ммоль), НОВТ (0,28 г, 2,02 ммоль) и
ЯММ (6,7 мл, 60,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) пере105
106 мешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Раствор разбавляют ЕЮАс (250 мл) и промывают насыщ. бикарбонатом натрия, водой и раствором соли (по 50 мл каждого), затем сушат и упаривают, получая 25-3а в виде желтого твердого вещества.
ТСХ ЯГ = 0,50 (95% СНС13/5% изопропанол).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 8,10 (ушир с, 1Н), 7,23 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=7,8 Гц, 1Н)
6,78 (м, 1Н), 5,8 (ушир.д, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,15 (дд, 1=4,6, 16 Гц, 1Н), 2,90 (дд, 1=
5,1, 16 Гц, 1Н), 1,48 (с, 9Н).
Метиловый эфир 3(8)-амино-3-(бензимидазол-2-ил)пропионовой кислоты (25-4а).
Сложный эфир 25-3а (1,0 г, 3 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (50 мл) и нагревают до 65°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют, получая Вос-защищенное промежуточное соединение в виде белого твердого вещества. Сырой продукт (920 мг, 2,43 ммоль) растворяют в ЕЮАс, охлаждают до 0°С и обрабатывают газообразным НС1, что дает 25-4а в виде желтоватокоричневого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,80 (м, 2Н),
7,35 (м, 2Н), 5,98 (м, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н).
3(8)-(Бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота (25-5а).
Указанное в заглавии соединение 25-5а получают из 2-9А и 25-4а, используя методику, приведенную на схеме 2.
ТСХ ЯГ = 0,30 (50% 20:1:1 ЕЮН/Е1Н4ОН/ Н2О -50% ЕЮАс). ЕАВ М8 Найдено 449,2 (М+Н).
3(8)-(1 Н-Имидазо [4,5-с] пиридин-2-ил)-3(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота (25-5Ь).
Указанное в заглавии соединение 25-4Ь получают, как описано выше, заменяя офенилендиамин на 3,4-диаминопиридин.
ТСХ ЯГ = 0,25 (50% 20:1:1 ГдОН/\1ЯОН/ Н2О -50% ЕЮАс). ЕАВ М8 Найдено 450,2 (М+Н).
Схема 26
СО2Н
ВссНН'А—С°гМе
2Ь1
ΝΜΜ, ДМФ 26-2
1. ϋΕΑϋ, ΡΠ,Ρ
ТГФ
2. НС1, ЕЮАс
№(8)-(2-Гидроксифенил)-3 -трет-бутоксикарбониламиносукцинамовая кислота (26-2).
Смесь β-метилового эфира Вос-Ьаспарагиновой кислоты (25-1) (5,0 г, 20,2 ммоль), 2-аминофенола (26-1) (2,2 г, 20,2 ммоль), ЕОС (3,9 г, 20,2 ммоль), НОАТ (0,28 г, 2,02 ммоль) и ΝΜΜ (6,7 мл, 60,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Раствор разбавляют ЕЮАс (250 мл) и промывают насыщ. бикарбонатом натрия, водой и раствором соли (по 50 мл каждого), затем сушат и упаривают, хроматографируют на двуокиси кремния (ЕЮАс), получая 26-2 в виде белого твердого вещества.
ТСХ ЯГ= 0,55 (ЕЮАс).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1О δ 7,23 (д, 1= 7,8 Гц, 1Н), 6,89 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 5,68 (ушир с, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,15 (дд, 1=4,6,16 Гц, 1Н), 2,90 (дд, 1= 5,1, 16 Гц, 1Н), 1,48 (с, 9Н).
Метиловый эфир 3(8)-амино-(3-бензоксазол-2-ил)пропионовой кислоты (26-3).
Сложный эфир 26-2 (2,0 г, 6,0 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (150 мл) наряду с Р113Р (1,58 г, 6,0 ммоль). Полученный раствор охлаждают до 0° и добавляют по каплям раствор диэтилазодикарбоксилата (1,53 г, 6,2 ммоль) в ТГФ (25 мл). Охлаждающую баню убирают и раствор перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Раствор концентрируют и остаток хроматографируют (75% Е1ОАс/гексан), получая Восзащищенный сложный эфир в виде бесцветного стекловидного вещества. Сырой продукт (1,8 г, 5,0 ммоль) растворяют в ЕЮАс, охлаждают до 0°С и обрабатывают газообразным НС1, что дает 26-3 в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 7,81 (м, 2Н),
7,40 (м, 2Н), 5,05 (т, 1= 7,4 Гц,1Н), 3,72 (с, 3Н),
3,30 (м, 2Н).
3(8)-(Бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота (26-4).
Указанное в заглавии соединение 26-4 получают из 2-9А и 26-3, используя методику, приведенную на схеме 2.
ТСХ ЯГ 0.40 (50% 20:1:1 ЕЮН/Е1Н4ОН/ Н2О-50% ЕЮАс). ЕАВ М8 Найдено 450,3 (М+Н).
107
108
Метил-4-бромпиразол (27-2).
Метилиодид (8,47 мл, 136 ммоль) добавляют к смеси 4-бромпиразола 27-1 (10 г, 38 ммоль) и К2СО (18,9 г, 1,36 ммоль) в СН3СЫ (150 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем фильтруют и упаривают, получая 27-2 в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС12) δ 7,44 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н).
Этиловый эфир 3(8)-амино-3-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пропионовой кислоты (27-3)
Бромид 27-2 превращают в сложный аминоэфир 27-3, используя методику, приведенную на схеме 1.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1УО1)) δ 7,81 (с, 1Н), 7,58, (с, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,05 (кв, 1= 7,0 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,00 (м, 2Н), 1,24 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
3(8)-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил)пропионовая кислота (27-4).
Указанное в заглавии соединение 27-4 получают из 2-9А и 27-3, используя методику, приведенную на схеме 2.
ТСХ Κί = 0,24 (15:10:1:1 этилацетат/ЕЮН/ вода/ЫН4ОН).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1УО1)) δ 7,58 (с, 1Н),
7,52 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,38 (с,1Н), 6,62 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,38 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,14-3,53 (9Н), 2,97 (м, 2Н), 2,80 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,67 (т, 1=7,3 ГЦ, 2Н), 1,93 (м, 4Н).
Схема А
Н2Мч/\АО2Н о Н мн2
А-1
№ОН,' диоксан
Н2О
109
110
№(4-Иодфенилсульфониламино)-Ь-аспарагин (А-2).
К перемешиваемому раствору кислоты А-1 (4,39 г, 33,2 ммоль), №ЮН (1,49 г, 37,2 ммоль), диоксана (30 мл) и Н2О (30 мл) при 0°С добавляют пипсилхлорид (10,34 г, 34,2 ммоль). Через ~5 мин добавляют №ЮН (1,49, 37,2 ммоль), растворенный в 15 мл Н2О, после чего убирают охлаждающую баню. Спустя 2,0 ч, реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в Н2О (300 мл) и затем промывают ЕЮАс. Водную часть охлаждают до 0°С и затем подкисляют конц. НС1. Твердое вещество собирают и промывают ЕьО. что дает кислоту А-2 в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, 1ЕО) δ 7,86 (д, 2Н, й=8Гц), 7,48 (д, 2Н, й= 8 Гц), 3,70 (м, 1Н), 2,39 (м, 2Н).
2(8)-(4-Иодфенилсульфониламино)-3-аланин (А-3).
К перемешиваемому раствору №ЮН (7,14 г, 181,8 ммоль) и Н2О (40 мл) при 0°С добавляют по каплям за десять минут Вг2 (1,30 мл, 24,9 ммоль). Спустя ~5 мин, кислоту А-2 (9,9 г, 24,9 ммоль), №ЮН (2,00 г, 49,8 ммоль) и Н2О (35 мл) объединяют, охлаждают до 0°С и затем добавляют одной порцией к реакционной смеси. После перемешивания в течение 20 мин при 0°С реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 30 мин и затем вновь охлаждают до 0°С. рН Доводят до ~7, добавляя по каплям концентрированную НС1.
Твердое вещество собирают, промывают ЕЮАс и затем сушат в вакууме, получая кислоту А-3 в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, 1ЕО) δ 8,02 (д, 2Н, .18 Гц), 7,63 (д, 2Н, .18 Гц), 4,36 (м, 1Н), 3,51 (дд, 1Н, й=5 Гц, 13Гц), 3,21 (м, 1Н).
Этил-2(8)-(4-иодфенилсульфониламино)β-аланингидрохлорид (А-4).
Газообразный НС1 быстро барботируют через суспензию кислоты А-3 (4,0 г, 10,81 ммоль) в ЕЮН (50 мл) при 0°С в течение 10 мин. Охлаждающую баню убирают и реакционную смесь нагревают до 60°С. Через 18 ч реакционную смесь концентрируют, получая сложный эфир А-4 в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГЦ, С1ХОО) δ 7,98 (д, 2Н, .18 Гц), 7,63 (д, 2Н, .18 Гц), 4,25 (кв, 1Н, й=5
Гц), 3,92 (м, 2Н), 3,33 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 1,01 (т, 3Н, й=7 ГЦ).
Этил 4-[2-[2-аминопиридин-6-ил)этил] бензоат (А-5а).
Смесь сложного эфира А-5 (700 мг, 2,63 ммоль), (получение см.: схема 29 международной патентной заявки РСТ № VО 95/32710, опубликованной 7 декабря 1995), 10% Еб/С (350 мг) и ЕЮН перемешивают в атмосфере Н2 при давлении газа 1 атм. Через 20 ч реакционную смесь фильтруют через подушку целита и затем концентрируют, получая сложный эфир А-5а в виде коричневого масла.
ТСХ Κί = 0,23 (двуокись кремния/40% ЕЮАс/гексаны).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,95 (д, 2Н, .18 Гц), 7,26 (м, 3Н), 6,43 (д, 1Н, й=7 Гц), 6,35 (д, 1Н, .18 Гц), 4,37 (м, 4Н), 3,05 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 1,39 (т, 3Н, й=7 Гц).
4-[2-(2-Аминопиридин-6-ил)этил]бензойная кислота, гидрохлорид (А-6).
Суспензию сложного эфира А-5а (625 мг, 2,31 ммоль) в 6н. НС1 (12 мл) нагревают до 60°С. Через ~20 ч реакционную смесь концентрируют, что дает кислоту А-6 в виде светлокоричневого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 7,96 (д, 2Н, .18 Гц), 7,80 (м, 1Н), 7,33, (д, 2Н, .18 Гц), 6,84 (д, 1Н, .19 Гц), 6,69 (д, 1Н, й=7 Гц), 3,09 (м, 4Н).
Этил-4-[2-(2-Аминопиридин-6-ил)этил] бензоил-2(8)-(4-иодфенилсульфониламино)-валанин (А-7).
Раствор кислоты 15-6 (400 мг, 1,43 ммоль), амина А-4 (686 мг, 1,57 ммоль), ЕЭС (358 мг,
1.86 ммоль), НОВТ (252 мг, 1,86 ммоль), NММ (632 мкл, 5,72 ммоль) и ДМФ (10 мл) перемешивают в течение ~20 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и затем промывают насыщ. NаНСО3, раствором соли, сушат (Мд§О4) и концентрируют. Флэш-хроматография (двуокись кремния, ЕЮАс, затем 5% изопропанол/ЕЮАс) дает амид А-7 в виде белого твердого вещества. ТСХ Κί = 0,4 (двуокись кремния, 10% изопропанол/ЕЮАс).
!Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 7,79 (д, 2Н, .19 Гц) 7,61 (д, 2Н, .18 Гц), 7,52 (д, 2Н, .19 Гц), 7,29 (м, 1Н), 7,27 (д, 2Н, .18 Гц), 4,20 (м, 1Н),
3,95 (кв, 2Н, й=7 Гц), 3,66 (дд, 1Н, .16 Гц, 14 Гц), 3,49 (дд, 1Н, .18 Гц, 13 Гц), 3,01 (м, 2Н),
2.86 (м, 2Н), 1,08 (т, 3Н, й=7 Гц).
4-[2-(2-Аминопиридин-6-ил)этил]бензоил2(8)-(4-иодфенилсульфониламино)-в-аланин (А-8).
Раствор сложного эфира А-7 (200 мг, 0,3213 ммоль) и 6н. НС1 (30 мл) нагревают до 60°С. Через ~20 ч реакционную смесь концентрируют. Флэш-хроматография (двуокись кремния, 20:20:1:1 ЕЮАс/ЕЮН/NН4ОН/Н2О) дает кислоту А-8 в виде белого твердого вещества.
ТСХ Κί=0,45 (двуокись кремния, 20:20:1:1
ЕЮАС/ЕЮН/]\1Н4ОН/Н2О).
111
112
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,40 (м, 1Н), 8,14 (ушир с, 1Н), 7,81 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,62 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,48 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,27 (м, 3Н),
6,34 (д, 1Н, 1=7 Гц), 6,25 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,85 (ушир с, 2Н), 3,39 (ушир с, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 2,79 (м, 2Н).
4-[2-(2-Аминопиридин-6-ил)этил]бензоил2(8)-(4-триметилстаннилфенилсульфониламино)-в-аланин (А-9).
Раствор иодида А-8 (70 мг, 0,1178 ммоль), [(СН3)38п]2 (49 мкл, 0,2356 ммоль), Рб(РРк3)4 (5 мг) и диоксана (7 мл) нагревают до 90°С. После 2 ч реакционную смесь концентрируют и затем очищают препаративной ВЭЖХ (Бека-Рак С!8 15 мкМ 100А, 40 х 100 мм; 95:5, затем 5:95 Н2О/СН3СЫ), что дает трифторацетатную соль. Соль суспендируют в Н2О (10 мл), обрабатывают ИН4ОН (5 капель) и затем лиофилизуют, получая амид А-9 в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ 8,40 (м, 1Н), 8,18 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,67 (м, 5Н), 7,56 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,29 (д, 2Н, 1=8 Гц), 6,95-7,52 (м, 2Н), 6,45 (ушир.с, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н),
3,33 (м, 1Н), 2,97 (м, 2Н), 2,86 (м, 2Н).
4-[2-(2-Аминопиридин-6-ил)этилбензоил2(8)-4-125иодфенилсульфониламино-в-аланин (А-10).
Кристаллик иода (Р1егсе) добавляют в колбу, содержащую 5 мКи Ыа1251 (Атегакат, 1М8 30) и перемешивают пять минут при комнатной температуре. Готовят раствор 0,1 мг А-9 в 0,05 мл 10% Н28СО4/МеОН и сразу же добавляют в сосуд с Ыа1251/кристаллик иода. После перемешивания в течение трех минут при комнатной температуре добавляют приблизительно 0,040,05 мл ИН4ОН, чтобы реакционная смесь имела рН 6-7. Всю реакционную смесь вводят в колонку ВЭЖХ для очистки [Уубас рерббе-ргоЮт С-18 колонка, 4,6 х 250 мм, линейный градиент от 10% ацетонитрила (0,1% (ТРА):
Н2О (0,1% ТРА) до 90% ацетонитрила (0,1% ТРА):Н2О (0,1% ТРА) за 30 мин, 1 мл/мин]. При этих условиях время удерживания А-10 составляет 17 мин. Фракции, содержащие основную радиоактивность, собирают, лиофилизуют и разбавляют этанолом, что дает приблизительно 1 мКи А-10, который при ВЭЖХанализе соэлюируется вместе с достоверным аутентичным образцом А-8.
Оборудование: аналитическую и препаративную ЖХВР осуществляют, используя Аа1ег§ 600Е Ротейше Мий1 систему доставки растворителя с 0,1 мл головками Якеобупе 7125 инжектора и Аа1ег8 990 Рко1обюбе Аггау детектором с Сйкоп РС203 коллектором микрофракций. Для аналитической и препаративной ВЭЖХ используют Уубас рерббе-ргсИет С-18 колонку, 4,6 х 250 мм, с С-18 модулярной защищающей колонкой С-18 Вго\уп1ее. Для ВЭЖХ анализа используется ацетонитрил чистоты Фишер
Оптима. Используемым для ВЭЖХ радиодетектором является Весктап 170 радиоизотопный детектор. Для аналитической и препаративной ВЭЖХ используют Уубас С-18 рго!еш апб рерйбе колонку, 3,9 х 250 мм. Растворы радиоактивностей концентрируют, используя 8реебνас вакуумную центрифугу. Калибровочные кривые и химические концентрации определяют, используя НеМей Раскагб Мобе1 8452А БУ/УБ Бюбе Аггау спектрофотометр. Радиоактивность образцов определяют в Раскагб А5530 гаммасчетчике.
Методики испытаний, используемые для оценки связывания α3β3 и αβν5 и активности по ингибированию резорбции костей для соединений по данному изобретению описаны ниже. Испытание на образование микрополостей при резорбции кости
Когда остеокласты участвуют в резорбции кости, они могут вызвать образование микрополостей на поверхности кости, на которую они воздействуют. Поэтому при испытании соединений на их способность ингибировать остеокласты, полезно оценить способность остеокластов образовывать эти резорбционные полости в присутствии ингибирующего соединения.
С помощью низкоскоростной алмазной пилы (Боте!, Веи1ег, Б1б., Баке В1иЕГ, II) из 6 миллиметрового цилиндра диафиза бычьей бедренной кости нарезают последовательные поперечные срезы толщиной 200 мкм. Костные срезы собирают и помещают в 10% раствор этилового спирта и хранят в холодильнике до дальнейшего использования.
Перед экспериментом бычьи костные срезы дважды обрабатывают ультразвуком в Н2О, каждый раз по 20 мин. Очищенные срезы помещают в 96-луночные планшеты, так, чтобы получилось два контрольных ряда и по одному ряду для каждой дозы лекарственного средства. Каждый ряд представляет трижды или четырежды повторяющуюся культуру. Костные срезы в 96-луночных планшетах стерилизуют, облучая УФ. Перед инкубацией с остеокластами костные срезы гидратируют, добавляя 0,1 мл аМЕМ, рН 6,9, содержащий 5% околоплодной сыворотки теленка и 1% пенициллина/стрептомицина.
Иссекают длинные кости 7-14-дневных кроликов (Ыете Ζеа1аηб Акйе Наге), очищают от мягких тканей и помещают в аМЕМ, содержащий 20 мМ НЕРЕ8. Кости измельчают ножницами до получения кусочков <1 мм и переносят в 50 мл пробирки, в объеме по 25 мл. Пробирку осторожно встряхивают вручную (60 циклов), ткани дают осесть в течение 1 мин и супернатант удаляют. К ткани добавляют другие 25 мл среды и снова встряхивают. Второй супернатант объединяют с первым. Подсчитывают число клеток, исключая эритроциты (обычно ~2 х 107 клеток/мл). Получают клеточную суспензию, состоящую из 5 х 106/мл в аМЕМ, содержащем
113
114
5% околоплодной сыворотки теленка, 10 нМ 1,25 (ОН)2И3 и пенициллин-стрептомицин. Аликвоты по 200 мл добавляют к бычьим костным срезам (200 мм х 6 мм) и инкубируют в течение 2 ч при 37°С во влажной атмосфере 5% СО2. Среду осторожно удаляют микропипеткой и добавляют свежую среду, содержащую испытуемые соединения. Культуры инкубируют в течение 48 ч и анализируют на с-телопептид (фрагменты α 1-цепи коллагена типа I) с помощью Сго881ар8 для культуральных сред (Нег1еу, Эептагк).
Бычьи костные срезы подвергают воздействию остеокластов в течение 20-24 ч и обрабатывают для окрашивания. С каждого костного среза удаляют культуральную среду с тканью. Каждую лунку промывают 200 мл Н2О и затем костные срезы закрепляют в течение 20 мин в 2,5% глутаральдегиде, 0,1М какодилате, рН 7,4. После фиксации все оставшиеся клеточные осколки удаляют путем обработки в течение 2 мин ультразвуком в присутствии 0,25М МН4ОН с последующей обработкой ультразвуком 2 х 15 мин в Н2О. Костные срезы сразу же окрашивают в течение 6-8 мин фильтрованными 1% толуидиновой синью и 1% бораксом.
После высыхания костных срезов подсчитывают резорбционные полости в опытных и контрольных срезах. Резорбционные полости рассматривают под Мюгорйо! Ех (М1коп) флуоресцентным микроскопом, используя поляризующий Мкоп 1С8 фильтрующий куб. Результаты опытов с лекарственными дозами сравнивают с контролями и определяют результирующие значения 1С50 для каждого испытуемого соединения.
Справедливость соотнесения данных этого испытания с болезненными состояниями млекопитающих (включая человека) подтверждается сообщением, в 8а!о, М., е! а1., 1оита1 оГ Вопе апб Мтега1 Яезеагсй, Уо1. 5, № 1, рр. 31-40, 1990, включенном здесь во всей полноте в качестве ссылки. В этой статье говорится, что некоторые бисфосфонаты использовались клинически и оказались эффективными в лечении болезни Паджета, злокачественной гиперкальциемии, остеолитических нарушений, вызванных метастазами в кости и потерей костной ткани, вызванных иммобилизацией или дефицитом полового гормона. Те же самые бисфосфонаты были затем проверены в вышеуказанном тесте на образование резорбционных микрополостей для подтверждения взаимосвязи между их общеизвестной полезностью и позитивным поведением в испытании.
Е1В-тест
Ииопде! а1., 1. Вопе Мтег. Яез., 8: 8378 (1993) описывает систему для экспрессирования человеческого интегрина αβν3. Предполагается, что интегрин стимулирует присоединение остеокластов к костному матриксу, поскольку ан титела в отношении к интегрину, или ЯСИсодержащие молекулы, такие как эхистатин (Еигореап РиЫ1-сабоп 382 451), могут эффективно блокировать резорбцию костей.
Реакционная смесь:
1. 175 мкл ТВ8-буфера (50 мМ Трис-НС1 рН 7,2, 150 мМ МаС1, 1% В8А, 1 мМ СаС12, 1 мМ МдС12).
2. 25 мкл клеточного экстракта (разбавленного 100 мМ октилглюкозидного буфера, что дает 2000 счет в мин/25 мкл).
3. 1251-эхистатин (25 мкл/50000 счет в мин) (см. ЕР 382 4510).
4. 25 мкл буфера (общее связывание) или немеченый эхистатин (неспецифическое связывание).
Затем реакционную смесь инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. Несвязанные и связанные αβν3 разделяют фильтрацией, используя сборник клеток 8ка1гоп. Затем фильтры (предварительно замоченные в 1,5% полиэтиленимине на 10 мин) промывают буфером (50 мМ Трис-НС1, 1 мМ СаС12/МдС12, рН 7,2). Затем фильтр считают на гамма-счетчике.
8РА-тест
Материалы:
1. Гранулы (микробус) близкой сцинтилляции агглютинина на зародышах пшеницы (8РА) : Атегзйат.
2. Октилглюкопиранозид: Са1Ыосйет.
3. НЕРЕ8: Са1Ьюс11ет.
4. №С1: Е1бйег.
5. СаС12: Изйег.
6. МдС12: 81СМА.
7. Фенилметилсульфонилфторид (РМ8Е): 81СМА.
8. Кювета: РАСКАЯЭ.
9. Соединение А-10 (специфическая активность 500-1000 Ки/ммоль.
10. Испытуемое соединение.
11. Очищенный рецептор интергрина αβν3 выделен из 293-клеточной линии сверхэкспрессии αβν3 (Ииопд е! а1., 1. Вопе Мт. Яез., 8:8378,
1993) по Ру!е1а (МеШобз т Еп7уто1оду, 144:475, 1987).
12. Связывающий буфер: 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,8, 100 мМ МаС1, 1 мМ Са2+/Мд2+ РМ8Е.
13. 50 мМ октилглюкозид в связывающем буфере: буфер 50-ОС.
Методика:
1. Предварительная обработка 500 мг лиофилизованных 8РА-микробус сначала промывают четыре раза 200 мл буфера 50-ОС и один раз 100 мл связывающего буфера, а затем ресуспендируют в 12,5 мл связывающего буфера.
2. Получение смеси 8РА-микробус и рецептора.
В каждой пробирке для анализа 2,5 мкл (40 мг/мл) предварительно обработанных гранул (микробус) суспендируют в 97,5 мкл связывающего буфера и 20 мкл буфера 50-ОС. 5 мкл (~30
115
116 нг/мкл) очищенного рецептора добавляют к суспензии при комнатной температуре и перемешивании в течение 30 мин. Затем смесь центрифугируют при 2500 об/мин в Весктап СРК ВепсЫор-центрифуге в течение 10 мин при 4°С. Затем осадки в пробирке после центрифугирования вновь ресуспендируют в 50 мкл связывающего буфера и 25 мкл буфера 50-ОС.
Реакция
Нижеперечисленное последовательно добавляют в Орбр1а! в соответствующие ячейки:
(ί) смесь рецептора/микробус (75 мл);
(ίί) по 25 мкл каждого из: испытуемого соединения, связывающего буфера для общего связывания или А-8 для неспецифического связывания (конечная концентрация 1 мкМ);
(ΐϊϊ) А-10 в связывающем буфере (25 мкл, конечная концентрация 40 пМ);
(ίν) связывающий буфер (125 мкл);
(ν) каждую чашку плотно закупоривают уплотнителем для чашек от РАСКАКИ и инкубируют, встряхивая в течение ночи, при 4°С.
4. производят отсчет чашек, используя РАСКАКЭ ΤΘΡϋΘϋΝΤ.
5. % ингибирования рассчитывают следующим образом:
А=общий счет;
В=неспецифический счет;
С=счет образца;
% ингибирования = [{(А-В)-(С-В)}/(А-В)]/ (А-В)х100 ОСРОКМ-тест.
Остеобласт-подобные клетки (1,8 клеток), обычно полученные из свода черепа мышей, высевают в СОКИШС 24-луночные планшеты для тканевой культуры в аМЕМ-среду, содержащую рибо- и деоксирибонуклеозиды, 10% околоплодную сыворотку теленка и пенициллин-стрептомицин. Клетки высевают утром по 40000/лунка. Днем получают клетки костного мозга шестинедельных самцов Ва1Ь/С-мышей следующим образом:
Мышь умерщвляют, удаляют большую берцовую кость и помещают в вышеуказанную среду. Конец кости срезают и извлекают мозг и заполняют им пробирку с помощью шприца на 1 мл с размером иглы 27,5. Мозг суспендируют, засасывая в шприц и выпуская. Суспензию пропускают через >100 мкм нейлоновый клеточный фильтр.
Полученную суспензию центрифугируют при 350 х д семь минут. Осадок в пробирке после центрифугирования ресуспендируют и образец разбавляют 2% уксусной кислотой, лизируя эритроциты. Оставшиеся клетки считают в гемоцитометре. Клетки осаждают в пробирке и ресуспендируют до 1 х 106 клетки/мл. К каждой лунке добавляют по 50 мкл 1,8-клеток, получая 50000 клеток/лунка, и к каждой лунке добавляют 1,25-дигидрокси-витамина Ό3 (Ό3) до конечной концентрации 10 нМ. Культуры инкубируют при 37°С во влажной атмосфере 5% СО2. Через 48 ч среду заменяют. Спустя 72 ч после добавления костного мозга добавляют испытуемые соединения со свежей средой, содержащей Ό3, по четыре повторяющихся лунки. Спустя 48 ч соединения добавляют снова со свежей средой, содержащей Ό3. Еще через 48 ч среду удаляют, клетки фиксируют 10% формальдегидом в растворе соли с фосфатным буфером в течение 10 мин при комнатной температуре, после чего в течение 1-2 мин обрабатывают смесью этанол: ацетон и сушат на воздухе. Затем клетки окрашивают устойчивой к тартрату кислой фосфотазой следующим образом:
Клетки окрашивают в течение 10-15 мин при комнатной температуре 50 мМ ацетатным буфером, рН 5,0, содержащим 30 мМ тартрата натрия, 0,3 мг/мл прочной соли ЬВ краснофиолетового (Рак! Кеб Ую1е! ЬВ) и 0,1 мг/мл нафтол А8 - МХ фосфата. После окрашивания планшеты обильно промывают деионизованной водой и сушат на воздухе. В каждой лунке считают число многоядерных, положительно окрашенных клеток.
Испытание на связывание αβν5
Ииопд е! а1., 1. Вопе Мшег. Кек., 11:8290 (1996), описывает систему экспрессии рецептора интегрина αβν5 человека.
Материалы:
1. Среды и растворы, используемые в этом испытании, производства ВКЬ/С1Ьсо, за исключением В8А и химикатов от 81дта.
2. Среда для связывания: НВ88 с 1 мг/мл инактивированной нагреванием жирной кислоты без В8А и 2 мМ СаС12.
3. Раствор субстрата глюкозаминидазы: 3,75 мМ п-нитрофенил-№ацетил-бета-Эглюкозаминида, 0,1М цитрата натрия, 0,25% тритона, рН 5,0.
4. Проявляющий раствор глицин-ЕИТА: 50 мМ глицина, 5 мМ ЕИТА, рН 10,5,
Способы:
1. Планшеты (96 лунок, Шпс Мах1 8огр) покрывают в течение ночи при 4°С слоем человеческого витронектина (3 мкг/мл) в 50 мМ карбонатном буфере (рН 9,6), используя 100 мкл/лунка. Затем планшеты промывают 2 Х ИРВ8 и блокируют 2% В8А в ИРВ8 2 ч при комнатной температуре. После дополнительного промывания (2Х) ИРВ8 планшеты используют для испытания на клеточное связывание.
2. 293 (ανβ5) клетки выращивают в МЕМсреде в присутствии 10% околоплодной сыворотки теленка до 90% слияния. Затем клетки переносят из чашек с IX трипсином/ЕИТА и промывают 3Х МЕМ, не содержащим сыворотки. Клетки ресуспендируют в среде для связывания (3 Х 105 клетки/мл).
3. Испытуемые соединения получают как серии разбавлений при 2Х концентрациям и добавляют по 50 мкл/лунка. Затем добавляют клеточную суспензию по 50 мкл/лунка. План
11Ί
118 шеты инкубируют при 37°С с 5% СО2 в течение 1 ч, что приводит к связыванию.
4. Несвязанные клетки удаляют, осторожно промывая планшеты (3Х) БРВ8, и затем инкубируют с раствором субстрата глюкозаминидазой (100 мкл/ячейка) в течение ночи при комнатной температуре в темноте. Для количественного определения числа клеток получают стандартную кривую активности глюкозаминидазы для каждого эксперимента, добавляя образцы клеточной суспензии непосредственно к ячейкам, содержащим раствор ферментативного субстрата.
5. На следующий день реакционную смесь проявляют, добавляя по 185 мкг/мл раствора глицин/ЕБТА, и считывают данные абсорбции при 405 нм, используя молекулярное считывающее устройство для ν-Мах-пластин. Рассчитывают среднее значение адсорбции для эксперимента (4 лунки с испытуемыми образцами). Затем количественно рассчитывают число присоединившихся клеток для каждой концентрации лекарственного средства по стандартной кривой, используя 8ойтах программное обеспечение.
Примеры фармацевтических составов
В качестве конкретного варианта выполнения пероральной композиции 100 мг соединения по данному изобретению фомуют с достаточно тонко измельченной лактозой, получают в сумме 580-590 мг для заполнения твердых желатиновые капсул размера 0.
Были испытаны представители соединений по данному изобретению и было найдено, что они связывают интегрин человека ανβ3. Найдено, что эти соединения обычно имеют значения 1С50 ниже 100 нМ в 8РА-испытании.
Испытаны представители соединений по данному изобретению и найдено, что обычно они ингибируют >50% связывания экспрессирующих ανβ5 клеток с планшетами, покрытыми витронектином при концентрациях порядка 1 мкМ.
Хотя изобретение описывается и иллюстрируется стандартными предпочтительными вариантами воплощения, для специалистов в данной области очевидно, что различные изменения, модификации и замены могут быть выполнены без изменения духа и объема изобретения. К примеру, могут быть использованы другие эффективные дозы, отличающиеся от предпочтительных вышеуказанных доз, как следствие разнообразия ответных реакций нуждающегося в лечении млекопитающего в зависимости от степени разрушения костей, вызванного резорбцией, или при других показаниях, перечисленных для данных соединений выше. Подобным образом наблюдаемые специфические фармакологические реакции могут изменяться в зависимости от конкретного выбранного активного соединения, или от наличия фар мацевтического носителя, равно как от вида состава и способа его введения, и подобные ожидаемые вариации или различия в результатах находятся в соответствии с целями и задачами данного изобретения. Таким образом, предполагается, что изобретение ограничивается только рамками объема приложенных пунктов и что такие пункты могут интерпретироваться насколько возможно широко.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, в которую включены следующие соединения:
    3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(К)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(К)-(3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3-(3 -фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3 -(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(хинолин-3 -ил)-3-{2-оксо-3-[3 -(5,6, 7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(К)-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(этинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(К)-(этинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3-(этинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(пиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3-[3 -(5,6, 7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота, 3(К)-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота, 3-(пиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3-[3 -(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    119
    120
    3(8)-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-4метилимидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(Я)-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-4метилимидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-4метилимидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(Я)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(Я)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3-(6-этоксипиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3-[3 (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота, трифторацетат (соль),
    3(8)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота, бис(трифторацетат) (соль),
    3(Я)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3 (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(6-аминопиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(Я)-(6-аминопиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3-(6-аминопиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1.4] оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(Я)-(4-метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1.4] оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8 тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота, 3(8)-(6-метиламинопиридин-3-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(Я)-(6-метиламинопиридин-3-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3-(6-метиламинопиридин-3 -ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(2-фторбифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3 (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(Я)-(2-фторбифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3 (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3-(2-фторбифенил-4-ил)-3 -{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(Я)-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)-3{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(4-этокси-3-фторфенил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(Я)-(4-этокси-3-фторфенил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3-(4-этокси-3 -фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(5-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(Я)-(5-этоксипиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3-(5 -этоксипиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(5-гидроксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    121
    122
    3(К)-(5-гидроксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1-ил }-пропио новая кислота,
    3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
  2. 2(8)-бензолсульфониламино-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
  3. 3(8)-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил} пент-4-еновая кислота,
    3(К)-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил} пент-4-еновая кислота,
    3-{2-оксо-3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил} пент-4-еновая кислота,
    3(8)-(5-этоксипиридин-3-ил)-3-(3-{3-[6-(4метоксибензиламино)пиридин-2-ил]пропил}-2оксоимидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
    3(Κ)-(5 -этоксипиридин-3 -ил)-3-(3-{3-[6-(4метоксибензиламино)пиридин-2-ил]пропил}-2оксоимидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
    3-(5 -этоксипиридин-3 -ил)-3 -(3-{3-[6-(4метоксибензиламино)пиридин-2-ил]пропил}-2оксоимидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
    3-{3-[3 -(6-аминопиридин-2-ил)пропил]-2оксоимидазолидин-1 -ил }-3(8)-(5 -этоксипиридин-3-ил)пропионовая кислота,
    3-{3-[3 -(6-аминопиридин-2-ил)пропил]-2оксоимидазолидин-1 -ил }-3(Κ)-(5 -этоксипиридин-3-ил)пропионовая кислота,
    3-{3-[3 -(6-аминопиридин-2-ил)пропил]-2оксоимидазолидин-1 -ил }3 -(5 -этоксипиридин-3ил)пропионовая кислота,
    3(8)-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(К)-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионовая кислота,
    3(К)-(2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионовая кислота,
    3-(2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(К)-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3-(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1 -окса-4,5диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1ил}пропионовая кислота,
    3 (К)-(3,4-дигидро-2Н-1 -окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1ил}пропионовая кислота,
    3-(3,4-дигидро-2Н-1 -окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1ил}пропионовая кислота,
    3-(фуро [2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(К)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(К)-(2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3-(2,3 -дигидрофуро [2,3-Ь] пиридин-6-ил)-3 {2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(К)-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3-(фуро [3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)
    123
    124 пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(2,3-дигидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил } про пионовая кислота,
    3(К)-(2,3-дигидрофуро [3,2-Ь]пиридин-6ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3-(2,3-дигидрофуро [3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3 {2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(бензимидазол-2-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,
    3(К)-(бензимидазол-2-ил)3-(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
    3-(бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
    3(8)-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
    3(К)-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
    3-(1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)-3-(2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил] имидазолидин-1 -ил)пропионовая кислота,
    3(8)-(бензоксазол-2-ил)-3 -(2-оксо-3-[3 (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
    3(К)-(бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3 (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
    3-(бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6, 7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
    3(8)-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил)пропионовая кислота,
    3(К)-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил)пропионовая кислота,
    3-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил)пропионовая кислота и их фармацевтически приемлемые соли.
    2. Соединение по п.1, выбранное из группы, в которую включены
    3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2 ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(хинолин-3 -ил)-3-{2-оксо-3-[3 -(5,6, 7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(пиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3-[3 -(5,6, 7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота, бис(трифторацетат) (соль),
    3(8)-(6-метиламинопиридин-3-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}-пропионовая кислота,
    3(8)-(4-этокси-3-фторфенил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо3-[3 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(бензимидазол-2-ил)-3 -(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
    3(8)-(бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота и их фармацевтически приемлемые соли.
    3. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  4. 4. Композиция по п.3, которая дополнительно содержит активный ингредиент, выбранный из группы, включающей
    a) органический бисфосфонат, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир,
    b) модулятор эстрогенного рецептора,
    c) цитотоксический/антипролиферативный агент,
    б) ингибитор матриксной металлопротеиназы,
    е) ингибитор эпидермального, фибробластного или тромбоцитного факторов роста.
    Г) ингибитор УЕСР,
    д) ингибитор Р1к-1/КОК, Р1к-1, Тск/Т1е-2 или Т1е-2,
    125
    126
    И) ингибитор катепсина К и
    ί) ингибитор пренилирования, такой как ингибитор фарнезилтрансферазы, или ингибитор геранилгеранилтрансферазы, или двойной ингибитор фарнезил/геранилгеранилтрансферазы и их смеси.
  5. 5. Композиция по п.4, где указанный активный ингредиент выбирают из группы, включающей
    a) органический бисфосфонат, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир,
    b) модулятор эстрогенного рецептора
    c) ингибитор катепсина К и их смеси.
  6. 6. Композиция по п.5, где указанным органическим бисфосфонатом или его фармацевтически приемлемой солью, или сложным эфиром является мононатрийтригидрат алендроната.
  7. 7. Композиция по п.4, где указанный активный ингредиент выбирают из группы, включающей
    a) цитотоксический/антипролиферативный агент,
    b) ингибитор матриксной металлопротеиназы,
    c) ингибитор эпидермального, фибробластного или тромбоцитного факторов роста,
    й) ингибитор УЕСЕ,
    е) ингибитор Ик-1/ΚΌΒ, Е1к-1, Тск/Т1е-2 или Т1е-1 и их смеси.
  8. 8. Способ ингибирования костной резорбции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  9. 9. Способ лечения или профилактики состояния, опосредованного антагонизмом в отношении рецептора интегрина у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по п.3.
  10. 10. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное состояние представляет собой резорбцию костей у млекопитающего.
  11. 11. Способ ингибирования резорбции костей у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по п.5.
  12. 12. Соединение по п.2, выбранное из группы, в которую включены
    3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-(2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,
    3(8)-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7, 8-тетрагидро -[1,8] нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(6-этоксипиридин-3 -ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота,
    3(8)-(4-этокси-3-фторфенил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота и их фармацевтически приемлемые соли.
  13. 13. Соединение по п.12, которым является
    3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил] имидазолидин-1 -ил}пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.12, которым является 3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.12, которым является 7(8)-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Способ профилактики или лечения остеопороза у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему профилактически или терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
EA200000653A 1997-12-17 1998-12-14 Антагонисты рецепторов интегринов EA003095B1 (ru)

Applications Claiming Priority (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6991097P 1997-12-17 1997-12-17
US7919798P 1998-03-24 1998-03-24
US7994498P 1998-03-30 1998-03-30
US8039798P 1998-04-02 1998-04-02
US8325198P 1998-04-27 1998-04-27
GBGB9810182.7A GB9810182D0 (en) 1998-05-13 1998-05-13 Vitronectin receptor antagonists
GBGB9810892.1A GB9810892D0 (en) 1998-05-20 1998-05-20 Vitronectin receptor antagonists
GBGB9810882.2A GB9810882D0 (en) 1998-05-20 1998-05-20 Vitronectin receptor antagonists
GBGB9811283.2A GB9811283D0 (en) 1998-05-26 1998-05-26 Vironectin receptor antagonists
GBGB9812686.5A GB9812686D0 (en) 1998-06-12 1998-06-12 Vitronectin receptor antagonists
US9262498P 1998-07-13 1998-07-13
US9258898P 1998-07-13 1998-07-13
US9994898P 1998-09-11 1998-09-11
GBGB9822331.6A GB9822331D0 (en) 1998-10-13 1998-10-13 Vitronectin receptor antagonists
GBGB9822701.0A GB9822701D0 (en) 1998-10-16 1998-10-16 Intergrin receptor antagonists
PCT/US1998/026568 WO1999031099A1 (en) 1997-12-17 1998-12-14 Integrin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000653A1 EA200000653A1 (ru) 2000-12-25
EA003095B1 true EA003095B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=27585232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000653A EA003095B1 (ru) 1997-12-17 1998-12-14 Антагонисты рецепторов интегринов

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1040111B1 (ru)
JP (2) JP3589633B2 (ru)
KR (2) KR20010024748A (ru)
AT (1) ATE298338T1 (ru)
AU (1) AU741769B2 (ru)
BG (1) BG104601A (ru)
CA (1) CA2315189C (ru)
DK (1) DK1040111T3 (ru)
EA (1) EA003095B1 (ru)
EE (1) EE200000360A (ru)
ES (1) ES2243016T3 (ru)
HU (1) HUP0100178A3 (ru)
IL (1) IL136314A0 (ru)
IS (1) IS5513A (ru)
NO (1) NO317975B1 (ru)
NZ (1) NZ504896A (ru)
PE (1) PE20000010A1 (ru)
PL (1) PL341095A1 (ru)
PT (1) PT1040111E (ru)
SI (1) SI1040111T1 (ru)
SK (1) SK9162000A3 (ru)
TR (1) TR200001752T2 (ru)
WO (1) WO1999031099A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2698195C2 (ru) * 2013-02-07 2019-08-23 Сайфлуор Лайф Сайенсиз, Инк Фторсодержащие антагонисты интегрина

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999030709A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002522540A (ja) * 1998-08-13 2002-07-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
KR20010110310A (ko) * 1998-12-23 2001-12-12 로저 에이. 윌리암스 종양 치료에 사이클로옥시게나제-2 억제제와 하나 이상의항종양제를 조합치료법으로서 사용하는 방법
KR20010108499A (ko) 1999-04-13 2001-12-07 스타르크, 카르크 인테그린 수용체 리간드
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
EP1187592B1 (en) 1999-06-02 2007-08-01 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
DE19936780A1 (de) * 1999-08-09 2001-02-15 Basf Ag Neue Antagonisten von Integrinrezeptoren
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
CA2386030A1 (en) * 1999-10-04 2001-04-12 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
PL355011A1 (en) * 1999-11-08 2004-03-22 Merck & Co, Inc. Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone alpha v integrin antagonists
US6407241B1 (en) 1999-11-08 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone αv integrin antagonists
GB2356630A (en) 1999-11-10 2001-05-30 Merck & Co Inc Intermediates used in the preparation of tetrahydronaphthyridine
WO2001038328A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Process and intermediates to a tetrahydro-[1,8]-naphthyridine
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
WO2001053297A1 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
AU2001267753A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Celltech R And D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1322310A4 (en) * 2000-09-13 2004-09-15 Merck & Co Inc ALPHA V INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
AU2001292598B2 (en) 2000-09-14 2006-06-29 Merck & Co., Inc. Alpha V integrin receptor antagonists
AU2002246757B2 (en) * 2001-01-03 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating periodontal disease
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
RU2316337C2 (ru) 2001-04-24 2008-02-10 Мерк Патент Гмбх КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ИСПОЛЬЗУЮЩАЯ АНТИАНГИОГЕННЫЕ СРЕДСТВА И TNF-α
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US20070299114A1 (en) * 2004-10-05 2007-12-27 Shionogi & Co., Ltd. Biaryl Derivatives
WO2007084670A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Merck Patent Gmbh Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
MX2009007597A (es) 2007-01-18 2009-07-22 Merck Patent Gmbh Terapia especifica y medicamento que utilizan ligandos de integrina para tratar el cancer.
EP3673922A1 (en) 2008-03-14 2020-07-01 VisEn Medical, Inc. Integrin targeting agents and methods of using same
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
EA201101651A1 (ru) 2009-05-25 2012-08-30 Мерк Патент Гмбх Непрерывное введение интегриновых лигандов для лечения рака
LT2539326T (lt) 2010-02-27 2017-08-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Sujungti bisariliniai ariltriazolonai ir jų panaudojimas
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
US8901144B2 (en) 2013-02-07 2014-12-02 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated 3-(2-oxo-3-(3-arylpropyl)imidazolidin-1-yl)-3-arylpropanoic acid derivatives
SI3929196T1 (sl) 2013-09-24 2023-11-30 Fujifilm Corporation Farmacevtska sestava spojine, ki vsebuje dušik ali njegovo sol ali njegov kovinski kompleks
CA2950390C (en) 2014-05-30 2020-09-22 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
EP3215498B1 (en) 2014-11-03 2018-08-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
AU2016219906B2 (en) 2015-02-19 2020-10-01 Scifluor Life Sciences, Inc. Fluorinated tetrahydronaphthyridinyl nonanoic acid derivatives and uses thereof
WO2017189828A1 (en) * 2016-04-27 2017-11-02 Scifluor Life Sciences, Inc. Nonanoic and decanoic acid derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US11046685B2 (en) 2017-02-28 2021-06-29 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin
CN116283977A (zh) 2017-02-28 2023-06-23 莫菲克医疗股份有限公司 αvβ6整合蛋白的抑制剂
MA51066A (fr) 2018-08-29 2020-10-14 Morphic Therapeutic Inc Inhibiteurs d'intégrine
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1598073A (en) * 1976-12-18 1981-09-16 Beecham Group Ltd 8,10,12-triazaprostaglandins
EP0006718B1 (en) * 1978-06-15 1983-03-30 Beecham Group Plc 1.2.4-triazolidine-3.5-dione derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3042466A1 (de) * 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JPH05506443A (ja) * 1990-05-25 1993-09-22 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー 心臓血管障害の治療用ｎ―置換１，２，４―トリアゾロン化合物
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2129897C (en) * 1992-02-11 2006-01-10 James David Winkler Coa-it and paf inhibitors
ES2186720T3 (es) * 1994-05-27 2003-05-16 Merck & Co Inc Composiciones para inhibir la reabsorcion osea mediada por osteoclastos.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2698195C2 (ru) * 2013-02-07 2019-08-23 Сайфлуор Лайф Сайенсиз, Инк Фторсодержащие антагонисты интегрина

Also Published As

Publication number Publication date
JP3589633B2 (ja) 2004-11-17
NO20003113D0 (no) 2000-06-16
DK1040111T3 (da) 2005-10-10
CA2315189A1 (en) 1999-06-24
JP2002508374A (ja) 2002-03-19
AU741769B2 (en) 2001-12-06
NO20003113L (no) 2000-08-16
HUP0100178A3 (en) 2002-12-28
ATE298338T1 (de) 2005-07-15
JP2004300158A (ja) 2004-10-28
TR200001752T2 (tr) 2000-12-21
CA2315189C (en) 2005-04-19
AU1914499A (en) 1999-07-05
NZ504896A (en) 2002-10-25
PL341095A1 (en) 2001-03-26
NO317975B1 (no) 2005-01-17
IL136314A0 (en) 2001-05-20
EP1040111B1 (en) 2005-06-22
SK9162000A3 (en) 2001-03-12
PE20000010A1 (es) 2000-01-29
WO1999031099A1 (en) 1999-06-24
PT1040111E (pt) 2005-10-31
HUP0100178A2 (hu) 2001-11-28
EE200000360A (et) 2001-12-17
BG104601A (bg) 2001-01-31
EA200000653A1 (ru) 2000-12-25
IS5513A (is) 2000-05-26
SI1040111T1 (en) 2005-10-31
KR20010024748A (ko) 2001-03-26
ES2243016T3 (es) 2005-11-16
KR20030048081A (ko) 2003-06-18
EP1040111A1 (en) 2000-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003095B1 (ru) Антагонисты рецепторов интегринов
US6017926A (en) Integrin receptor antagonists
US6268378B1 (en) Integrin receptor antagonists
US6090944A (en) Alkanoic acid derivatives as αv integrin receptor antagonists
EP1044001B1 (en) Integrin receptor antagonists
AU724191B2 (en) Integrin antagonists
EP1040098B1 (en) Integrin receptor antagonists
AU736026B2 (en) Integrin receptor antagonists
US6784190B2 (en) Integrin receptor antagonists
US6040311A (en) Integrin receptor antagonists
AU2864800A (en) Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists
US6211184B1 (en) Integrin antagonists
US6211191B1 (en) Integrin receptor antagonists
DE69830671T2 (de) Integrin-rezeptor-antagonisten
CZ20002269A3 (cs) Látky antagonizující receptor íntegrinu
CZ20002276A3 (cs) Látky antagonizující receptor integrinu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU