DE69830671T2 - Integrin-rezeptor-antagonisten - Google Patents

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DE69830671T2
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E. Mark DUGGAN
S. Robert MEISSNER
H. John HUTCHINSON
Wasyl Halczenko
C. Ben ASKEW
J. Paul COLEMAN
A. Michael PATANE
Jiabing Wang
James J. Perkins
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

  • QUERVERWEIS AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
  • Die vorliegende Erfindung ist mit den vorläufigen US-Anmeldungen mit den Serien-Nr. 60/069 910, eingereicht am 17. Dezember 1997; 60/083 251, eingereicht am 27. April 1998; 60/092 588, eingereicht am 13. Juli 1998; 60/079 197, eingereicht am 24. März 1998; 60/079 944, eingereicht am 30. März 1998; 60/080 397, eingereicht am 2. April 1998; 60/092 624, eingereicht am 13. Juli 1998, und 60/099 948, eingereicht am 11. September 1998, verwandt, wobei deren jeweilige Inhalte hiermit durch Bezugnahme aufgenommen sind.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Derivate davon, ihre Synthese und ihre Verwendung als Integrinrezeptorantagonisten. Speziell sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Antagonisten der Integrinrezeptoren αvβ3, αvβ5 und/oder αvβ6, und sie eignen sich zur Inhibierung von Knochenresorption, zur Behandlung und Prävention von Osteoporose und zur Inhibierung von vaskulärer Restenose, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Angiogenese, Atherosklerose, Entzündung, Wundheilung, Viruserkrankung, Tumorwachstum und Metastase.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Man nimmt an, daß viele verschiedene Erkrankungsstadien und -zustände durch die Wirkung auf Integrinrezeptoren vermittelt werden können, und daß Integrinrezeptorantagonisten eine geeignete Klasse von Arzneistoffen darstellen. Integrinrezeptoren sind heterodimere Transmembranproteine, durch die sich Zellen an extrazelluläre Matrizen und andere Zellen binden und damit kommunizieren. (Siehe S. B. Rodan und G. A. Rodan, "Integrin Function In Osteoclasts", Journal of Endocrinology, Band 154, S47–S56 (1997), das hierin durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit aufgenommen ist).
  • In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung eignen sich die Verbindungen hierin zur Inhibierung von Knochenresorption. Die Knochenresorption wird durch die Wirkung von als Osteoklasten bekannten Zellen vermittelt. Osteoklasten sind große multinukleäre Zellen mit einem Durchmesser von bis zu etwa 400 nm, die mineralisiertes Gewebe, hauptsächlich Calciumcarbonat und Calciumphosphat, in Wirbeltieren resorbieren. Osteoklasten sind aktiv bewegliche Zellen, die entlang der Knochenoberfläche wandern und sich an Knochen binden können, notwendige Säuren und Proteasen absondern und dadurch die wirkliche Resorption von mineralisiertem Gewebe aus dem Knochen herbeiführen. Insbesondere nimmt man an, daß Osteoklasten in wenigstens zwei physiologischen Zuständen existieren, nämlich im sekretorischen Zustand und im wandernden oder beweglichen Zustand. Im sekretorischen Zustand sind Osteoklasten flach, sie binden sich über eine feste Bindungszone (Verschmelzungszone) an die Knochenmatrix, werden stark polarisiert, bilden einen gekräuselten Rand und sondern Lysosomalenzyme und Protonen ab, um Knochen zu resorbieren. Die Haftung von Osteoklasten an Knochenoberflächen ist ein wichtiger erster Schritt bei der Knochenresorption. Im wandernden oder beweglichen Zustand wandern die Osteoklasten über die Knochenmatrix und nehmen an der Resorption solange nicht teil, bis sie sich wieder an den Knochen binden.
  • Integrine sind bei der Osteoklastenbindung, -aktivierung und -wanderung beteiligt. Das häufigste Integrin in Osteoklasten, z.B. bei Osteoklasten von Ratten, Hühnern, Mäusen und Menschen, ist ein als αvβ3 bekannter Integrinrezeptor, von dem angenommen wird, daß er im Knochen mit Matrixproteinen wechselwirkt, welche die RGD-Sequenz enthalten. αvβ3-Antikörper blockieren die Knochenresorption in vitro, was zeigt, daß dieses Integrin eine Schlüsselrolle bei dem Resorptionsverfahren spielt. Es gibt immer mehr Gründe, anzunehmen, daß αvβ3-Liganden wirksam zur Inhibierung von osteoklastenvermittelter Knochenresorption in vivo bei Säugetieren verwendet werden können.
  • Die derzeit führenden Knochenerkrankungen, die im öffentlichen Interesse stehen, sind Osteoporose, Hyperkalzämie durch Malignität, Osteopenie aufgrund von Knochenmetastasen, periodontale Erkrankung, Hyperparathyreoidismus, periartikuläre Erosionen bei rheumatoider Arthritis, Paget-Krankheit, durch Immobilisierung hervorgerufene Osteopenie und durch Glukokortikoid induzierte Osteoporose. Alle diese Zustände sind durch Knochenschwund gekennzeichnet, welcher von einem Ungleichgewicht zwischen Knochenresorption, d.h. Knochenabbau, und Knochenbildung herrührt, das sich im Verlauf des Lebens mit einer Rate von durchschnittlich etwa 14% pro Jahr fortsetzt. Die Knochen-Turnover-Rate unterscheidet sich jedoch von Ort zu Ort, zum Beispiel ist sie im Trabekelknochen der Wirbel und im Alveolarknochen im Kiefer höher als in den Kortizes der Langknochen. Das Potential für Knochenschwund steht in direkter Beziehung mit dem Turnover und kann sich in den Wirbeln unmittelbar nach der Menopause auf über 5% pro Jahr summieren, ein Zustand, der zu erhöhtem Bruchrisiko führt.
  • Es gibt in den Vereinigten Staaten derzeit etwa 20 Millionen Personen mit nachweisbaren Wirbelfrakturen aufgrund von Osteoporose. Zusätzlich gibt es etwa 250000 Hüftfrakturen pro Jahr, die der Osteoporose zuzuschreiben sind. Diese klinische Situation ist verbunden mit einer 12%igen Sterberate innerhalb der ersten zwei Jahre, wobei 30% der Patienten nach der Fraktur eine Pflegeheimbetreuung benötigen.
  • Personen, die an allen oben aufgeführten Zuständen leiden, würden von der Behandlung mit Mitteln, welche die Knochenresorption inhibieren, einen Nutzen ziehen.
  • Die WO-A-9532710 offenbart Verbindungen mit einer Benzoylgruppe in der Kernstruktur, die sich zur Inhibierung von Knochenresorption eignen. Die WO-A-9517397 offenbart Fibrinogenrezeptorantagonisten, die Oxoindol- oder Oxoazaindol-Kernstrukturen enthalten. Die WO-A-9118888 offenbart N-substituierte 1,2,3-Triazolonverbindungen zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen. Die WO-A-9316674 offenbart Verbindungen, die sich als von Coenzym A unabhängige Transacylaseinhibitoren eignen. Die EP-A-0051829 offenbart N-substituierte Omega-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl)alkansäuren, die US-A-4460595 und die EP-A-0006718 offenbaren 1,2,4-Triazolindon-3,5-dion-Derivate, wobei diese Verbindungen pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Ferner erwiesen sich αvβ3-Liganden bei der Behandlung und/oder Inhibierung von Restenose, d.h. dem erneuten Auftreten von Stenose nach einer Korrekturoperation an der Herzklappe, Atherosklerose, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration und Angiogenese, d.h. der Bildung neuer Blutgefäße, als geeignet. Darüber hinaus wurde postuliert, daß das Tumorwachstum von einer ausreichenden Blutzufuhr abhängig ist, die wiederum vom Wachstum neuer Gefäße in den Tumor abhängt; daher kann die Inhibierung der Angiogenese in Tiermodellen eine Tumorregression bewirken. (Siehe Harrison's Principles of Internal Medicine, 12. Aufl., 1991, das in seiner Gesamtheit hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist). αvβ3-Antagonisten, die die Angiogenese inhibieren, können daher bei der Behandlung von Krebs durch Inhibierung von Tumorwachstum geeignet sein. (Siehe z.B. Brooks et al, Cell, 79: 1157–1164 (1994), das in seiner Gesamtheit hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist).
  • Darüber hinaus können Verbindungen dieser Erfindung durch Wirkung als Antagonisten des Integrinrezeptors αvβ5 die Neovaskularisierung inhibieren. Es wurde gezeigt, daß ein monoklonaler Antikörper für αvβ5 die VEGF-induzierte Angiogenese in der Kaninchen-Kornea und dem Hühner-Chorioallontorismembran-Modell induziert (siehe M. C. Friedlander et al., Science 270, 1500–1502 (1995), das in seiner Gesamtheit hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist). Daher eignen sich Verbindungen, welche αvβ5 antagonisieren, zur Behandlung und Prävention von Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, Tumorwachstum und Metastase.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Angiogenese und Entzündung inhibieren, indem sie als Antagonisten des Integrinrezeptors αvβ6 wirken, der während der späteren Phasen der Wundheilung exprimiert wird und exprimiert bleibt, bis die Wunde geschlossen ist (siehe Christofidou-Solomidou et al., "Expression and Function of Endothelial Cell αv Integrin Receptors in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras, American Journal of Pathology, Band 151, Nr. 4, Seite 975–983 (Oktober 1997), das in seiner Gesamtheit hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist). Es wird postuliert, daß αvβ6 eine Rolle bei der Neugestaltung des Gefäßsystems während der späteren Stadien der Angiogenese spielt. αvβ6 nimmt auch bei der Modulierung von Epithel-Entzündung teil und wird bei der Reaktion auf eine örtliche Verletzung oder Entzündung induziert (siehe Xiao-Zhu Huang et al., "Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin, "Journal of Cell Biology, Band 133, Nr. 4, Seiten 921–928 (Mai 1996), das in seiner Gesamtheit hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist). Demgemäß eignen sich Verbindungen, die αvβ6 antagonisieren, bei der Behandlung oder Prävention von Krebs durch Inhibierung von Tumorwachstum und Metastase.
  • Zusätzlich antagonisieren bestimmte Verbindungen dieser Erfindung sowohl die αvβ3- als auch die αvβ5-Rezeptoren. Diese Verbindungen, die als "duale αvβ3/αvβ5-Antagonisten" bezeichnet werden, eignen sich zur Inhibierung von Knochenresorption, zur Behandlung und Prävention von Osteoporose und zur Inhibierung von vaskulärer Restenose, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Angiogenese, Atherosklerose, Entzündung, Viruserkrankung, Tumorwachstum und Metastase.
  • Darüber hinaus eignen sich bestimmte Verbindungen dieser Erfindung als gemischte αvβ3-, αvβ5- und αvβ6-Rezeptorantagonisten.
  • Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als Integrinrezeptorantagonisten geeignet sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als αvβ3-Rezeptorantagonisten geeignet sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als αvβ5-Rezeptorantagonisten geeignet sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als αvβ6-Rezeptorantagonisten geeignet sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als duale αvβ3/αvβ5-Rezeptorantagonisten geeignet sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als gemischte αvβ3-, αvβ5- und αvβ6-Rezeptorantagonisten geeignet sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die Integrinrezeptorantagonisten enthalten.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herbeiführung einer integrinrezeptorantagonisierenden Wirkung bei einem Säugetier, das diese benötigt, durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Inhibierung von Knochenresorption, Restenose, Atherosklerose, Entzündung, Viruserkrankung, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Angiogenese, Tumorwachstum und Metastase eignen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die zur Behandlung von Osteoporose geeignet sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Inhibierung von Knochenresorption, Restenose, Atherosklerose, Entzündung, Viruserkrankung, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Angiogenese, Tumorwachstum und Metastase zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Behandlung von Osteoporose zur Verfügung zu stellen.
  • Diese und andere Ziele werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung leicht ersichtlich sein.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit einer Strukturformel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    wobei die gestrichelte Linie a eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn a eine Doppelbindung bedeutet, die doppelt gebundenen Kohlenstoffatome nur mit R10 und R12 substituiert sind,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00060002
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    -(CH2)m-,
    -(CH2)m-O-(CH2)n-,
    -(CH2)m-NR4-(CH2)n-,
    -(CH2)m-S-(CH2)n-,
    -(CH2)m-SO-(CH2)n-,
    -(CH2)m-SO2-(CH2)n-,
    -(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-,
    -(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-,
    -(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p- und
    -(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-,
    wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in Y, anders als in R4, durch ein oder zwei R3-Substituenten substituiert sein kann, und wobei R1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff, Halogen, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloheteroalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloheteroalkyl-C3-6-alkyl, Aryl, Aryl-C1-8-alkyl, Amino, Amino-C1-8-alkyl, C1-3-Acylamino, C1-3-Acylamino-C1-8-alkyl, (C1-6-Alkyl)pamino, (C1-6-Alkyl)pamino-C1-8-alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyloxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, C1-8-Alkyl-S(O)p, (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl, C1-8-Alkyloxycarbonylamino, (C1-8-Alkyl)paminocarbonyloxy, (Aryl-C1-8-alkyl)pamino, (Aryl)pamino, Aryl-C1-8-alkylsulfonylamino und C1-8-Alkylsulfonylamino,
    oder zwei R1-Substituenten, wenn sie sich am selben Kohlenstoffatom befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um eine Carbonylgruppe zu bilden,
    jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    Aryl,
    C3-10-Alkyl,
    Aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-S(O)-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,
    Halogen,
    Hydroxyl,
    Oxo,
    Trifluormethyl,
    C1-8-Alkylcarbonylamino,
    Aryl-C1-5-alkoxy,
    C1-5-Alkoxycarbonyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl,
    C1-6-Alkylcarbonyloxy,
    C3-8-Cycloalkyl,
    (C1-6-Alkyl)pamino,
    Amino-C1-6-alkyl,
    Arylaminocarbonyl,
    Aryl-C1-5-alkylaminocarbonyl,
    Aminocarbonyl,
    Aminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    Hydroxycarbonyl,
    Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl,
    HC≡C-(CH2)t-,
    C1-6-Alkyl-C≡C-(CH2)t-,
    C3-7-Cycloalkyl-C≡C-(CH2)t-,
    Aryl-C≡C-(CH2)t-,
    C1-6-Alkylaryl-C≡C-(CH2)t,
    CH2=CH-(CH2)t-,
    C1-6-Alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
    C3-7-Cycloalkyl-CH=CH-(CH2)t-,
    Aryl-CH=CH-(CH2)t-,
    C1-6-Alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-,
    C1-6-Alkyl-SO2-(CH2)t-,
    C1-6-Alkylaryl-SO2-(CH2)t-,
    C1-6-Alkoxy,
    Aryl-C1-6-alkoxy,
    Aryl-C1-6-alkyl,
    (C1-6-Alkyl)pamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)pamino,
    (Aryl)pamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-6-alkyl)pamino,
    (Aryl-C1-6-alkyl)pamino-C1-6-alkyl,
    Arylcarbonyloxy,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy,
    (C1-6-Alkyl)paminocarbonyloxy,
    C1-8-Alkylsulfonylamino,
    Arylsulfonylamino,
    C1-8-Alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    C1-8-Alkoxycarbonylamino,
    C1-8-Alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    Aryloxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    C1-8-Alkylcarbonylamino,
    C1-8-Alkylcarbonylamino-C1-8-alkyl,
    Arylcarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylsulfonyl,
    C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl,
    Arylsulfonyl-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonyl-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylcarbonyl,
    C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl,
    Arylcarbonyl-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylthiocarbonylamino,
    C1-6-Alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-6-Alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)Paminocarbonyl und
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    oder zwei R3-Substituenten, wenn sie sich am selben Kohlenstoffatom befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um eine Carbonylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe zu bilden,
    wobei jede beliebige der Alkylgruppen von R3 entweder unsubstituiert oder mit ein bis drei R1-Substituenten substituiert ist, mit der Maßgabe, daß jedes R3 so ausgewählt ist, daß in der resultierenden Verbindung das Kohlenstoffatom oder die Kohlenstoffatome, an das/die R3 gebunden ist/sind, seinerseits/ihrerseits an nicht mehr als ein Heteroatom gebunden ist/sind, jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    Aryl,
    Aminocarbonyl,
    C3-8-Cycloalkyl,
    Amino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminocarbonyl,
    (Aryl-C1-5-alkyl)paminocarbonyl,
    Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl,
    C3-8-Alkyl,
    Aryl-C1-6-alkyl,
    (C1-6-Alkyl)pamino-C2-6-alkyl,
    (Aryl-C1-6-alkyl)pamino-C2-6-alkyl,
    C1-8-Alkylsulfonyl,
    C1-8-Alkoxycarbonyl,
    Aryloxycarbonyl,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonyl,
    C1-8-Alkylcarbonyl,
    Arylcarbonyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl,
    Aminosulfonyl,
    C1-8-Alkylaminosulfonyl,
    (Aryl)paminosulfonyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonyl,
    Arylsulfonyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonyl,
    C1-6-Alkylthiocarbonyl,
    Arylthiocarbonyl und
    Aryl-C1-6-alkylthiocarbonyl,
    wobei jede beliebige der Alkylgruppen von R" entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei R1-Substituenten,
    R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    C1-10-Alkyl,
    Aryl,
    Aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-C(O)p-N(R4)-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,
    Halogen,
    Hydroxyl,
    C1-8-Alkylcarbonylamino,
    Aryl-C1-5-alkoxy,
    C1-5-Alkoxycarbonyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl,
    C1-6-Alkylcarbonyloxy,
    C3-8-Cycloalkyl,
    (C1-6-Alkyl)pamino,
    Amino-C1-6-alkyl,
    Arylaminocarbonyl,
    Aryl-C1-5-alkylaminocarbonyl,
    Aminocarbonyl,
    Aminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    Hydroxycarbonyl,
    Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl,
    HC≡C-(CH2)t-,
    C1-6-Alkyl-C≡C-(CH2)t,
    C3-7-Cycloalkyl-C≡C-(CH2)t-,
    Aryl-C≡C-(CH2)t-,
    C1-6-Alkylaryl-C≡C-(CH2)t-,
    CH2=CH-(CH2)t-,
    C1-6-Alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
    C3-7-Cycloalkyl-CH=CH-(CH2)t-,
    Aryl-CH=CH-(CH2)t-,
    C1-6-Alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-,
    C1-6-Alkyl-SO2-(CH2)t-,
    C1-6-Alkylaryl-SO2-(CH2)t-,
    C1-6-Alkoxy,
    Aryl-C1-6-alkoxy,
    Aryl-C1-6-alkyl,
    (C1-6-Alkyl)pamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)pamino,
    (Aryl)pamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-6-alkyl)pamino,
    (Aryl-C1-6-alkyl)pamino-C1-6-alkyl,
    Arylcarbonyloxy,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy,
    (C1-6-Alkyl)paminocarbonyloxy,
    C1-8-Alkylsulfonylamino,
    Arylsulfonylamino,
    C1-8-Alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    C1-8-Alkoxycarbonylamino,
    C1-8-Alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    Aryloxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    C1-8-Alkylcarbonylamino,
    C1-8-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylcarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylsulfonyl,
    C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl,
    Arylsulfonyl-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonyl-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylcarbonyl,
    C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl,
    Arylcarbonyl-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyl,
    Aryl-C1-6 alkylcarbonyl-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylthiocarbonylamino,
    C1-6-Alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonyl und
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    oder R5 und R6 mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um eine Carbonylgruppe zu bilden,
    wobei jede beliebige der Alkylgruppen von R5 oder R6 entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei R1-Substituenten
    und mit der Maßgabe, daß R5 und R6 jeweils so ausgewählt sind, daß in der resultierenden Verbindung die Kohlenstoffatome, an die R5 und R6 gebunden sind, ihrerseits an nicht mehr als ein Heteroatom gebunden sind,
    R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    C1-10-Alkyl,
    Aryl,
    Aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,
    Halogen,
    Hydroxyl,
    C1-8-Alkylcarbonylamino,
    Aryl-C1-5-alkoxy,
    C1-5-Alkoxycarbonyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl,
    C1-6-Alkylcarbonyloxy,
    C3-8-Cycloalkyl,
    (C1-6-Alkyl)pamino,
    Amino-C1-6-alkyl,
    Arylaminocarbonyl,
    Aryl-C1-5-alkylaminocarbonyl,
    Aminocarbonyl,
    Aminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    Hydroxycarbonyl,
    Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl,
    HC≡C-(CH2)t-,
    C1-6-Alkyl-C≡C-(CH2)t-,
    C3-7-Cycloalkyl-C≡C-(CH2)t-,
    Aryl-C≡C-(CH2)t-,
    C1-6-Alkylaryl-C≡C-(CH2)t-,
    CH2=CH-(CH2)t-,
    C1-6-Alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
    C3-7-Cycloalkyl-CH=CH-(CH2)t-,
    Aryl-CH=CH-(CH2)t-,
    C1-6-Alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-,
    C1-6-Alkyl-SO2-(CH2)t-,
    C1-6-Alkylaryl-SO2-(CH2)t-,
    C1-6-Alkoxy,
    Aryl-C1-6-alkoxy,
    Aryl-C1-6-alkyl,
    (C1-6-Alkyl)pamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)pamino,
    (Aryl)pamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-6-alkyl)pamino,
    (Aryl-C1-6-alkyl)pamino-C1-6-alkyl,
    Arylcarbonyloxy,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy,
    (C1-6-Alkyl)paminocarbonyloxy,
    C1-6-Alkylsulfonylamino,
    Arylcarbonylamino,
    Arylsulfonylamino,
    C1-8-Alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    C1-8-Alkoxycarbonylamino,
    C1-8-Alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    Aryloxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    C1-8-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylcarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylaminocarbonylamino,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylsulfonyl,
    C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl,
    Arylsulfonyl-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonyl-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylcarbonyl,
    Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl,
    Arylcarbonyl-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylthiocarbonylamino,
    C1-6-Alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl und
    C7-20-Polycyclyl-C0-8-alkylsulfonylamino,
    wobei jede beliebige der Alkylgruppen von R7 und R8 entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei R1-Substituenten
    und mit der Maßgabe, daß R7 und R9 jeweils so ausgewählt sind, daß in der resultierenden Verbindung die Kohlenstoffatome, an die R7 und R8 gebunden sind, ihrerseits an nicht mehr als ein Heteroatom gebunden sind,
    R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    C1-8-Alkyl,
    Aryl,
    Aryl-C1-8-alkyl,
    C1-8-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyl,
    Aryl-C1-8-alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyl,
    C1-8-Alkylaminocarbonylmethylen und
    C1-8-Dialkylaminocarbonylmethylen,
    R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    C1-8-Alkyl,
    Aryl,
    Halogen,
    Hydroxyl,
    Aminocarbonyl,
    C3-8-Cycloalkyl,
    Amino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminocarbonyl,
    Hydroxycarbonyl,
    (Aryl-C1-5-alkyl)paminocarbonyl,
    Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkyl,
    (C1-6-Alkyl)pamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-6-alkyl)pamino-C2-6-alkyl,
    C1-8-Alkylsulfonyl,
    C1-8-Alkoxycarbonyl,
    Aryloxycarbonyl,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonyl,
    C1-8-Alkylcarbonyl,
    Arylcarbonyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl,
    Aminosulfonyl,
    C1-8-Alkylaminosulfonyl,
    (Aryl)paminosulfonyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonyl,
    C1-6-Alkylsulfonyl,
    Arylsulfonyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyl,
    C1-6-Alkylthiocarbonyl,
    Arylthiocarbonyl,
    Aryl-C1-6-alkylthiocarbonyl,
    Aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-,
    Aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,
    HC≡C-(CH2)t-,
    C1-6-Alkyl-C≡C-(CH2)t-,
    C3-7-Cycloalkyl-C≡C-(CH2)t-,
    Aryl-C≡C-(CH2)t-,
    C1-6-Alkylaryl-C≡C-(CH2)t-,
    CH2=CH-(CH2)t-,
    C1-6-Alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
    C3-7-Cycloalkyl-CH=CH-(CH2)t-,
    Aryl-CH=CH-(CH2)t-,
    C1-6-Alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-,
    C1-6-Alkyl-SO2-(CH2)t-,
    C1-6-Alkylaryl-SO2-(CH2)t-,
    C1-8-Alkylcarbonylamino,
    Aryl-C1-5-alkoxy,
    C1-5-Alkoxycarbonyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl,
    C1-6-Alkylcarbonyloxy,
    (C1-6-Alkyl)pamino,
    Aminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkoxy,
    Aryl-C1-6-alkoxy,
    (Aryl)pamino,
    (Aryl)pamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-6-alkyl)pamino,
    (Aryl-C1-6-alkyl)pamino-C1-6-alkyl,
    Arylcarbonyloxy,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy,
    (C1-6-Alkyl)paminocarbonyloxy,
    C1-8-Alkylsulfonylamino,
    Arylsulfonylamino,
    C1-8-Alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    C1-8-Alkoxycarbonylamino,
    C1-8-Alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    Aryloxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    C1-8-Alkylcarbonylamino,
    C1-8-Alkylcarbonylamino-C1-8-alkyl,
    Arylcarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylsulfonyl,
    C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl,
    Arylsulfonyl-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonyl-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylcarbonyl,
    C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl,
    Arylcarbonyl-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylthiocarbonylamino,
    C1-6-Alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-6-alkyl)paminocarbonyl und
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl, oder
    R10 und R12 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um ein 5- bis 7gliedriges monocyclisches aromatisches oder nichtaromatisches Ringsystem mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, zu bilden, wobei die Ring-Stickstoffatome unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 R1-Substituenten und die Ring-Kohlenstoffatome unsubstituiert oder substituiert sind mit ein oder zwei R1-Substituenten,
    und wobei jede beliebige der Alkylgruppen von R10, R11, R12 und R13 entweder unsubstituiert oder mit ein bis drei R1-Substituenten substituiert ist,
    jedes m unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist,
    jedes n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist,
    jedes p unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
    jedes r unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
    jedes s unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,
    jedes t unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und
    jedes v unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herbeiführung einer integrinrezeptorantagonisierenden Wirkung bei einem Säugetier, das diese benötigt, durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Inhibierung von Knochenresorption, Restenose, Atherosklerose, Entzündung, Viruserkrankung, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Angiogenese, Wundheilung, Tumorwachstum und Metastase durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Osteoporose durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als Integrinrezeptorantagonisten geeignet sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die obigen Strukturformeln beschrieben.
  • Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen durch die folgenden Strukturformeln beschrieben, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00200001
    wobei die gestrichelte Linie eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn a eine Doppelbindung bedeutet, die doppelt gebundenen Kohlenstoffatome nur mit R10 und R12 substituiert sind.
  • Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen durch die folgende Strukturformel beschrieben
    Figure 00200002
    wobei die gestrichelte Linie a eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn a eine Doppelbindung bedeutet, die doppelt gebundenen Kohlenstoffatome nur mit R10 und R12 substituiert sind.
  • Bei einer Unterklasse dieser Klasse der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen durch die folgende Strukturformel beschrieben.
  • Figure 00200003
  • X ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
  • Figure 00210001
  • Besonders bevorzugt ist X
  • Figure 00210002
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    -(CH2)m-,
    -(CH2)m-O-(CH2)n-,
    -(CH2)m-NR4-(CH2)n-,
    -(CH2)m-S-(CH2)n-,
    -(CH2)m-SO-(CH2)n-,
    -(CH2)m-SO2-(CH2)n-,
    -(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-,
    -(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-,
    -(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p- und
    -(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-,
    wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in Y, anders als in R4, durch ein oder zwei R3-Substituenten substituiert sein kann.
  • Besonders bevorzugt ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (CH2)m, (CH2)mS-(CH2)n und (CH2)m-NR4-(CH2)n, wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in Y, anders als in R4, durch ein oder zwei R3-Substituenten substituiert sein kann. Ganz besonders bevorzugt ist Y (CH2)m oder (CH2)m NR4-(CH2)n, wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in Y, anders als in R4, durch ein oder zwei R3-Substituenten substituiert sein kann.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R1 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-9-Cycloheteroalkyl, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy.
  • Besonders bevorzugt ist R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R3 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    Fluor,
    Trifluormethyl,
    Aryl,
    C1-8-Alkyl,
    Aryl-C1-6-alkyl,
    Hydroxyl,
    Oxo,
    Arylaminocarbonyl,
    Aryl-C1-5-alkylaminocarbonyl,
    Aminocarbonyl und
    Aminocarbonyl-C1-6-alkyl,
  • esonders bevorzugt ist R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
    Fluor,
    Aryl,
    C1-8-Aryl,
    Aryl-C1-6-alkyl,
    Hydroxyl,
    Oxo und
    Arylaminocarbonyl.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R4 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    Aryl,
    C1-8-Cycloalkyl,
    C1-8-Alkyl,
    C1-8-Alkylcarbonyl,
    Arylcarbonyl,
    C1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyl,
    C1-8-Alkylaminocarbonyl,
    Aryl-C1-5-alkylaminocarbonyl,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonyl und
    C1-8-Alkoxycarbonyl.
  • Besonders bevorzugt ist R4 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    C1-8-Alkyl,
    C1-8-Alkylcarbonyl,
    Arylcarbonyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonyl,
    C1-6-Alkylsulfonyl,
    Arylsulfonyl und
    Aryl-C1-6-alkylsulfonyl.
  • Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    Aryl,
    C1-8-Alkyl,
    Aryl-C≡C-(CH2)t-,
    Aryl-C1-6-alkyl,
    CH2=CH-(CH2)t- und
    HC≡C-(CH2)t-.
  • Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R6 Wasserstoff, und R5 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    Aryl,
    C1-8-Alkyl,
    Aryl-C≡C-(CH2)t-,
    Aryl-C1-6-alkyl,
    CH2=CH-(CH2)t- und
    HC≡C-(CH2)t-.
  • Bei einer Unterklasse dieser Klasse der vorliegenden Erfindung sind R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff, und R5 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    Aryl,
    C1-8-Alkyl,
    Aryl-C≡C-(CH2)t-,
    Aryl-C1-6-alkyl,
    CH2=CH-(CH2)t- und
    HC≡C-(CH2)t-.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    Aryl,
    C1-8-Alkylcarbonylamino,
    Arylcarbonylamino,
    C1-8-Alkylsulfonylamino,
    Arylsulfonylamino,
    C1-8-Alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl,
    C1-8-Alkoxycarbonylamino,
    C1-8-Alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    Aryloxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl,
    C1-8-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylcarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylthiocarbonylamino,
    C1-6-Alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Arylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl,
    Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino und
    Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl.
  • Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R8 Wasserstoff, und R7 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    Aryl,
    C1-8-Alkylcarbonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino,
    Arylcarbonylamino,
    C1-8-Alkylsulfonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino,
    Arylsulfonylamino,
    C1-8-Alkoxycarbonylamino,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino,
    Arylaminocarbonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino und
    (Aryl-C1-8-alkyl)p)aminosulfonylamino.
  • Bei einer Unterklasse dieser Klasse der vorliegenden Erfindung sind R5, R6 und R8 jeweils Wasserstoff, und R7 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    Aryl,
    C1-8-Alkylcarbonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino,
    Arylcarbonylamino,
    C1-8-Alkylsulfonylamino,
    Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino,
    Arylsulfonylamino,
    C1-8-Alkoxycarbonylamino,
    Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino,
    Arylaminocarbonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino,
    (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino,
    (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino und
    (Aryl-C1-8-alkyl)p)aminosulfonylamino.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R9 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl.
  • Besonders bevorzugt ist R9 Wasserstoff.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind R10, R11, R12 und R13 vorzugsweise jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkyl und Aryl-C1-6-alkyl.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist m vorzugsweise eine Zahl von 0 bis 4 und besonders bevorzugt von 0 bis 3.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist n vorzugsweise eine Zahl von 0 bis 4, besonders bevorzugt von 0 bis 3.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist r vorzugsweise eine Zahl von 1 bis 2.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist s vorzugsweise eine Zahl von 0 bis 2.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist t vorzugsweise eine Zahl von 0 bis 2, besonders bevorzugt von 0 bis 1.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist v vorzugsweise 0.
  • Bei bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung entsprechen die Verbindungen den Formeln mit der folgenden angegebenen Stereochemie am Kohlenstoffatom, an dem R5 und R6 gebunden sind:
    Figure 00260001
    wobei die Substituenten X, Y, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 R12 und R13 und die Indizes a, m, n, p, r, s, t und v wie oben beschrieben sind.
  • Veranschaulichende, jedoch nicht einschränkende Beispiele für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die als Integrinrezeptorantagonisten geeignet sind, sind die Folgenden:
    3(S)-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(3-Fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(3-Fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1- yl}propionsäure,
    3-(3-Fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(Chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(Chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(Ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(Ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]-4-methylimidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]-4-methylimidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]-4-methylimidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(6-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(6-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(6-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure-Trifluoracetatsalz,
    3(S)-(4-Methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl] imidazolidin-1-yl}propionsäure-Bis(trifluoracetat)salz,
    3(R)-(4-Methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(4-Methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(6-Aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(6-Aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(6-Aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(S)-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(R)-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(6-Methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(6-Methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(6-Methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(4-Ethoxy-3-fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(4-Ethoxy-3-fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(4-Ethoxy-3-fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imid azolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(5-Hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(5-Hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(5-Hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    2(S)-Benzolsulfonylamino-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-{2-Oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}pent-4-ensäure,
    3(R)-{2-Oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}pent-4-ensäure,
    3-{2-Oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}pent-4-ensäure,
    3(S)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]propyl}-2-oxoimidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(R)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]propyl}-2-oxoimidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]propyl}-2-oxoimidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3-{3-[3-(6-Aminopyridin-2-yl)propyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)propionsäure,
    3-{3-[3-(6-Aminopyridin-2-yl)propyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)propionsäure,
    3-{3-[3-(6-Aminopyridin-2-yl)propyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-3-(5-ethoxypyridin-3-yl)propionsäure,
    3(S)-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(2,3-Dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2,3-Dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(2,3-Dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(Furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(Furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(2,3-Dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2,3-Dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(2,3-Dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(Furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(Furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(2,3-Dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2,3-Dihydrofuro(3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(2,3-Dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(R)-(Benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3-(Benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(S)-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(R)-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]
    imidazolidin-1-yl)propionsäure, 3-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]
    imidazolidin-1-yl)propionsäure, 3(S)-(Benzoxazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(R)-(Benzoxazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3-(Benzoxazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro(1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(S)-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(R)-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichend sind die Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    3(S)-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(3-Fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(3-Fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(Chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(Ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1- yl}propionsäure,
    3(R)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]-4-methylimidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro(1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]-4-methylimidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(6-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(6-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(4-Methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure-Bis(trifluoracetat)salz,
    3(R)-(4-Methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(6-Aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(6-Aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(S)-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3-(R)-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(6-Methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(6-Methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(4-Ethoxy-3-fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imid azolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(4-Ethoxy-3-fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl]propionsäure,
    3(S)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(5-Hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(5-Hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-{2-Oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl}imidazolidin-1-yl}pent-4-ensäure,
    3(R)-{2-Oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl}imidazolidin-1-yl}pent-4-ensäure,
    3(S)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]propyl}-2-oxoimidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(R)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]propyl}-2-oxoimidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3-{3-[3-(6-Aminopyridin-2-yl)propyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)propionsäure,
    3-{3-(3-(6-Aminopyridin-2-yl)propyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)propionsäure,
    3(S)-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(2,3-Dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2,3-Dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(Furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(2,3-Dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2- yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2,3-Dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(Furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(2,3-Dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(R)-(2,3-Dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(R)-(Benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(S)-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(R)-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(S)-(Benzoxazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(R)-(Benzoxazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(S)-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(R)-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Noch weiter veranschaulichend sind die Verbindungen
    3(S)-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl]propionsäure,
    3(S)-(6-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl]propionsäure,
    3(S)-(4-Methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl}imid azolidin-1-yl}propionsäure-Bis(trifluoracetat)salz,
    3(S)-(6-Methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(4-Ethoxy-3-fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl]propionsäure,
    3(S)-(Furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure,
    3(S)-(Benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure,
    3(S)-(Benzoxazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Zur medizinischen Verwendung sind die Salze der Verbindungen dieser Erfindung nichttoxische "pharmazeutisch annehmbare Salze". Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze können jedoch auch andere Salze geeignet sein. Salze, die von der Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfaßt sind, sind nichttoxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung, die im allgemeinen durch Umsetzung der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden. Repräsentative Salze sind u.a. die folgenden: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Hydrogencarbonat, Hydrogensulfat, Hydrogentartrat, Borat, Bromid, Calcium, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Gylcollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucaminammoniumsalz, Oleat, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat. Wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, können darüber hinaus geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon u.a. Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Chiralitätszentren besitzen und somit als Racemate, racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, Diastereomerenmischungen und einzelne Diastereomere auftreten, wobei alle isomeren Formen von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind. Daher sind, wenn eine Verbindung chiral ist, die getrennten Enantiomere oder Diastereomere, die im wesentlichen frei voneinander sind, vom Umfang der Erfindung umfaßt; ferner umfaßt sind alle Mischungen aus den beiden Enantiomeren. Ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt sind Polymorphe und Hydrate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen dieser Erfindung sein, welche leicht in vivo in die benötigte Verbindung umgewandelt werden können. Daher soll bei den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung die Bezeichnung "Verabreichen" die Behandlung der verschiedenen beschriebenen Zustände mit der speziellen offenbarten Verbindung oder mit einer Verbindung, die nicht speziell offenbart ist, die sich aber nach der Verabreichung an den Patienten in vivo in die angegebene Verbindung umwandelt, umfassen. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrug-Derivate sind zum Beispiel in "Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben, das hierin in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme umfaßt ist. Metaboliten dieser Verbindungen sind u.a. wirksame Spezies, die bei der Einführung der Verbindungen dieser Erfindung in das biologische Milieu erzeugt werden.
  • Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" soll die Menge eines Arzneistoffs oder eines pharmazeutischen Mittels bedeuten, welche die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Tieres oder Menschen, die von einem Forscher oder Kliniker erwünscht wird, hervorruft.
  • Die Bezeichnung "Integrinrezeptorantagonist", wie sie hier verwendet wird, bedeutet eine Verbindung, die sich entweder an den αvβ3-Rezeptor, den αvβ5-Rezeptor oder den αvβ6-Rezeptor bindet oder diesen antagonisiert, oder eine Verbindung, die sich an Kombinationen aus diesen Rezeptoren bindet und diese antagonisiert (zum Beispiel einen dualen αvβ3/αvβ5-Rezeptorantagonist).
  • Die Bezeichnung "Knochenresorption", wie sie hier verwendet wird, bedeutet das Verfahren, durch das Osteoklasten Knochen abbauen.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" soll gerad- oder verzweigtkettige Alkane mit insgesamt ein bis zehn Kohlenstoffatomen oder einer beliebigen Zahl innerhalb dieses Bereichs bedeuten (d.h. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl usw.).
  • Die Bezeichnung "Alkenyl" soll gerad- oder verzweigtkettige Alkene mit insgesamt zwei bis zehn Kohlenstoffatomen oder einer beliebigen Zahl innerhalb dieses Bereichs bedeuten.
  • Die Bezeichnung "Alkinyl" soll gerad- oder verzweigtkettige Alkine mit insgesamt zwei bis zehn Kohlenstoffatomen oder einer beliebigen Zahl innerhalb dieses Bereichs bedeuten.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyl" soll cyclische Ringe aus Alkanen mit insgesamt drei bis acht Kohlenstoffatomen oder einer beliebigen Zahl innerhalb dieses Bereichs bedeuten (d.h. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl).
  • Die Bezeichnung "Cycloheteroalkyl", wie sie hier verwendet wird, soll einen 3- bis 8gliedrigen, vollständig gesättigten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, bedeuten. Beispiele für Cycloheteroalkylgruppen sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy", wie sie hier verwendet wird, bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkoxide mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen (z.B. C1-5-Alkoxy) oder einer beliebigen Zahl innerhalb dieses Bereichs (d.h. Methoxy, Ethoxy usw.).
  • Die Bezeichnung "Aryl", wie sie hier verwendet wird, bedeutet eine Gruppe, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Pyrryl, Pyrazolyl, Dihydrobenzofuryl, Benzo(1,3)dioxolan, Oxazolyl, Isoxazolyl und Thiazolyl.
  • Immer wenn die Bezeichnung "Alkyl" oder "Aryl" oder irgendeiner ihrer voranstehenden Wortstämme in einem Namen eines Substituenten vorkommen (z.B. Aryl-C0-8-alkyl), soll dies so interpretiert werden, daß die oben für "Alkyl" und "Aryl" angegebenen Einschränkungen umfaßt sind. Die angegebenen Zahlen für Kohlenstoffatome (z.B. C1-10-) sollen unabhängig die Anzahl der Kohlenstoffatome in dem Alkyl- oder cyclischen Alkylrest oder in dem Alkylteil eines größeren Substituenten, in dem das Alkyl als voranstehender Wortstamm vorkommt, bedeuten.
  • Die Bezeichnungen "Arylalkyl" und "Alkylaryl" umfassen einen Alkylteil, wobei Alkyl wie oben definiert ist, und einen Arylteil, wobei Aryl wie oben definiert ist. Beispiele für Arylalkyl sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Benzyl, Fluorbenzyl, Chlorbenzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Fluorphenylethyl, Chlorphenylethyl, Thienylmethyl, Thienylethyl und Thienylpropyl. Beispiele für Alkylaryl sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Toluol, Ethylbenzol, Propylbenzol, Methylpyridin, Ethylpyridin, Propylpyridin und Butylpyridin.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zwei R1-Substituenten, wenn sie sich am selben Kohlenstoffatom befinden, mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, zusammengefaßt werden, um eine Carbonylgruppe zu bilden.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zwei R3-Substituenten, wenn sie sich am selben Kohlenstoffatom befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefaßt werden, um eine Carbonylgruppe zu bilden. In solchen Fällen gilt die Einschränkung, daß in der resultierenden Verbindung das Kohlenstoffatom oder die Kohlenstoffatome, an das/die R3 gebunden ist, selbst an nicht mehr als 1 Heteroatom gebunden ist/sind, nicht. Auch können bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung zwei R3-Substituenten, wenn sie sich am selben Kohlenstoffatom befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefaßt werden, um eine Cyclopropylgruppe zu bilden.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können R5 und R6 mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefaßt werden, um eine Carbonylgruppe zu bilden. In solchen Fällen gilt die Einschränkung, daß in der resultierenden Verbindung das Kohlenstoffatom, an das R5 und R6 gebunden sind, selbst an nicht mehr als 1 Heteroatom gebunden ist, nicht.
  • Wenn die Substituenten R7 und R8 die Definition C0 umfassen (z.B. C0-8-Alkyl), ist, wenn C null ist, die durch Co modifizierte Gruppe in dem Substituenten nicht vorhanden. Ähnlich ist, wenn irgendeine der Variablen m, n, t oder v null ist, die durch die Variable modifizierte Gruppe dann nicht vorhanden; zum Beispiel ist, wenn t null ist, die Gruppe "-(CH2)tC≡CH" "-C≡CH". Zusätzlich bedeutet der Substituent "(C1-6-Alkyl)pamino", wenn p null, eins oder zwei ist, eine Amino-, C1-6-Alkylamino- bzw. C1-6-Dialkylaminogruppe. Wenn ein C1-6-Dialkylaminosubstituent vorgesehen ist, können die C1-6-Alkylgruppen gleich (z.B. Dimethylamino) oder verschieden sein (z.B. N(CH3)(CH2CH3)) sein. Ähnlich bedeutet der Substituent "(Aryl)pamino" oder ["(Aryl-C1-6-alkyl)pamino"], wobei p null, eins oder zwei ist, eine Amino-, Arylamino- bzw. Diarylaminogruppe [oder ein Amino, Aryl-C1-6-alkylamino bzw. Di(aryl-C1-6-alkyl)amino], wobei die Aryl[oder Aryl-C1-6-alkyl]- Gruppen im Diarylamino[oder Di(aryl-C1-6-alkyl)amino]-Substituenten gleich oder verschieden sein können.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können R10 und R12 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5- bis 7gliedriges monocyclisches aromatisches oder nichtaromatisches Ringsystem mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, bilden, wobei das 5- bis 7gliedrige monocyclische aromatische oder nichtaromatische Ringsystem entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren R1-Substituenten substituiert ist.
  • Die Bezeichnung "Halogen" soll Iod, Brom, Chlor und Fluor umfassen.
  • Die Bezeichnung "Oxy" bedeutet ein Sauerstoff(O)-Atom. Die Bezeichnung "Thio" bedeutet ein Schwefel(S)-Atom. Die Bezeichnung "Oxo" bedeutet "=O". Die Bezeichnung "Carbonyl" bedeutet "C=O".
  • Die Bezeichnung "substituiert" soll als mehrere Grade einer Substitution durch einen genannten Substituenten umfassend aufgefaßt werden. Wenn mehrere Substituentenreste offenbart oder beansprucht sind, kann die substituierte Verbindung unabhängig durch ein oder mehrere der offenbarten oder beanspruchten Substituentenreste, einzeln oder mehrfach, substituiert sein. Mit unabhängig substituiert ist gemeint, daß die (zwei oder mehreren) Substituenten gleich oder verschieden sein können.
  • Unter der innerhalb dieser gesamten Offenbarung verwendeten Standard-Nomenklatur wird der endständige Teil der bezeichneten Seitenkette zuerst beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität, ausgehend vom Verknüpfungspunkt. Zum Beispiel entspricht ein C1-5-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkylsubstituent
  • Figure 00380001
  • Bei der Wahl der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird der Durchschnittsfachmann erkennen, daß die verschiedenen Substituenten, d.h. X, Y, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13, und die Indizes m, n, p, r, s, t und v in Übereinstimmung mit gut bekannten Prinzipien der Zusammensetzung chemischer Strukturen auszuwählen sind.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen typischerweise eine submikromolare Affinität für die Integrinrezeptoren, insbesondere die αvβ3-, αvβ5- und/oder αvβ6-Rezeptoren, auf. Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich daher zur Behandlung von Säugetieren, die an einem Knochenzustand leiden, der durch erhöhte Knochenresorption verursacht oder vermittelt wird, und die eine solche Behandlung benötigen. Pharmakologisch wirksame Mengen der Verbindungen, einschließlich pharmazeutisch annehmbare Salze davon, werden dem Säugetier verabreicht, um die Wirkung von Säugetier-Osteoklasten zu inhibieren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in Dosen verabreicht, welche die Antagonisierung des αvβ3-Rezeptors bewirken, wenn eine solche Behandlung benötigt wird, zum Beispiel zur Prävention oder Behandlung von Osteoporose.
  • Die Erfindung weiter veranschaulichend ist das Verfahren, bei dem die Integrinrezeptorantagonisierungswirkung eine αvβ3-Antagonisierungswirkung ist. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist das Verfahren, bei dem die αvβ3-Antagonisierungswirkung ausgewählt ist aus der Inhibierung von Knochenresorption, Restenose, Angiogenese, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Entzündung, Viruserkrankung, Tumorwachstum oder Metastase. Vorzugsweise ist die αvβ3-Antagonisierungswirkung die Inhibierung von Knochenresorption.
  • Ein Beispiel der Erfindung ist die Verwendung, bei der die Integrinrezeptorantagonisierungswirkung eine αvβ5-Antagonisierungswirkung ist. Speziell ist die αvβ35-Antagonisierungswirkung ausgewählt aus der Inhibierung von Restenose, Angiogenese, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Entzündung, Tumorwachstum oder Metastase.
  • Die Erfindung veranschaulichend ist das Verfahren, bei dem die Integrinrezeptorantagonisierungswirkung eine duale αvβ3/αvβ5-Antagonisierungswirkung ist. Speziell ist die duale αvβ3/αvβ5-Antagonisierungswirkung ausgewählt aus der Inhibierung von: Knochenresorption, Restenose, Angiogenese, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Entzündung, Viruserkrankung, Tumorwachstum oder Metastase.
  • Die Erfindung veranschaulichend ist das Verfahren, bei dem die Integrinrezeptorantagonisierungswirkung eine αvβ6-Antagonisierungswirkung ist. Speziell ist die αvβ6-Antagonisierungswirkung ausgewählt aus der Inhibierung von Angiogenese, Entzündungsreaktion oder Wundheilung.
  • Die Erfindung veranschaulichend ist das Verfahren, bei dem die αvβ3-Antagonisierungswirkung ausgewählt ist aus der Inhibierung von Knochenresorption, Inhibierung von Restenose, Inhibierung von Angiogenese, Inhibierung von diabetischer Retinopathie, Inhibierung von Makuladegeneration, Inhibierung von Atherosklerose, Entzündung, Viruserkrankung oder Inhibierung von Tumorwachstum und Metastase. Vorzugsweise ist die αvβ3-Antagonisierungswirkung die Inhibierung von Knochenresorption.
  • Die Erfindung speziell veranschaulichend ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die irgendwelche der oben beschriebenen Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Ein weiteres Beispiel für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Kombination irgendwelcher oben beschriebener Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt wird. Eine weitere Veranschaulichung der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung, das die Kombination irgendwelcher oben beschriebener Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers umfaßt.
  • Die Erfindung weiter veranschaulichend ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention eines Zustandes, der durch den Antagonismus eines Integrinrezeptors vermittelt wird, bei einem Säugetier, das diese benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von irgendwelchen der oben beschriebenen Verbindungen an ein Säugetier. Vorzugsweise ist der Zustand ausgewählt aus Knochenresorption, Osteoporose, Restenose, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Angiogenese, Atherosklerose, Entzündung, Viruserkrankung, Krebs, Tumorwachstum und Metastase. Besonders bevorzugt ist der Zustand ausgewählt aus Osteoporose und Krebs. Ganz besonders bevorzugt ist der Zustand Osteoporose.
  • Ein spezielleres Beispiel für die Erfindung ist ein Verfahren zur Herbeiführung einer Integrinantagonisierungswirkung bei einem Säugetier, das diese benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von irgendwelchen der Verbindungen oder irgendwelchen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben wurden, an ein Säugetier. Vorzugsweise ist die Integrinantagonisierungswirkung eine αvβ3-Antagonisierungswirkung; speziell ist die αvβ3-Antagonisierungswirkung ausgewählt aus der Inhibierung von Knochenresorption, Inhibierung von Restenose, Inhibierung von Atherosklerose, Inhibierung von Angiogenese, Inhibierung von Retinopathie, Inhibierung von Makuladegeneration, Inhibierung von Entzündung, Inhibierung von Viruserkrankung oder Inhibierung von Tumorwachstum oder Metastase. Besonders bevorzugt ist die αvβ3-Antagonisierungswirkung die Inhibierung von Knochenresorption. Alternativ ist die Integrinantagonisierungswirkung eine αvβ5-Antagonisierungswirkung, eine αvβ6-Antagonisierungswirkung oder eine gemischte αvβ3-, αvβ5- und αvβ6-Antagonisierungswirkung. Beispiele für αvβ5-Antagonisierungswirkungen sind die Inhibierung von Restenose, Atherosklerose, Angiogenese, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Entzündung oder Tumorwachstum. Beispiele für αvβ6-Antagonisierungswirkungen sind die Inhibierung von Angiogenese, Entzündungsreaktion und Wundheilung.
  • Zusätzliche Beispiele für die Erfindung sind Verfahren zur Inhibierung von Knochenresorption und zur Behandlung und/oder Prävention von Osteoporose bei einem Säugetier, das diese benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von irgendwelchen der Verbindungen oder irgendwelchen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben wurden, an ein Säugetier.
  • Zusätzliche Veranschaulichungen der Erfindung sind Verfahren zur Behandlung von Hyperkalzämie durch Malignizität, Osteopenie aufgrund von Knochenmetastasen, periodontaler Erkrankung, Hyperparathyreoidismus, periartikulären Erosionen bei rheumatoider Arthritis, Paget-Krankheit, durch Immobilisierung hervorgerufener Osteopenie und Glucocorticoidbehandlung bei einem Säugetier, das diese benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von irgendwelchen der Verbindungen oder irgendwelchen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben wurden, an ein Säugetier.
  • Ein spezielleres Beispiel für die Erfindung ist die Verwendung von irgendwelchen der oben beschriebenen Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Osteoporose bei einem Säugetier, das diese benötigt. Noch ein weiteres Beispiel für die Erfindung ist die Verwendung von irgendwelchen der oben beschriebenen Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Knochenresorption, Tumorwachstum, Krebs, Restenose, Atherosklerose, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Entzündung, Viruserkrankung und/oder Angiogenese.
  • Ebenfalls beispielhaft für die Erfindung sind Zusammensetzungen, die ferner einen Wirkstoff enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    • a) einem organischen Bisphosphonat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Ester davon,
    • b) einem Östrogenrezeptormodulator,
    • c) einem zytotoxischen/antiproliferativen Mittel,
    • d) einem Matrixmetalloproteinaseinhibitor,
    • e) einem Inhibitor der epidermalen, Fibroblasten- oder Thrombozyten-Wachstumsfaktoren,
    • f) einem VEGF-Inhibitor,
    • g) einem Flk-1/KDR-, Flt-1-, Tck/Tie-2- oder Tie-1-Inhibitor,
    • h) einem Kathepsin-K-Inhibitor und
    • i) einem Prenylierungsinhibitor, wie z.B. einem Farnesyltransferaseinhibitor oder einem Geranylgeranyltransferaseinhibitor oder einem doppelten Farnesyl/Geranylgeranyl-Transferaseinhibitor und Mischungen davon.
  • (Siehe B. Millauer et al., "Dominant-Negative Inhibition of Flk-1 Suppresses the Growth of Many Tumor Types in Vivo", Cancer Research, 56, 1615–1620 (1996), das in seiner Gesamtheit hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist).
  • Vorzugsweise ist der Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • a) einem organischen Bisphosphonat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Ester davon,
    • b) einem Östrogenrezeptormodulator und
    • c) einem Kathepsin-K-Inhibitor und Mischungen davon.
  • Nichtlimitierende Beispiele für solche Bisphosphonate sind u.a. Alendronat, Etidronat, Pamidronat, Risedronat, Ibandronat und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester davon. Ein besonders bevorzugtes Bisphosphonat ist Alendronat, insbesondere Alendronat-Mononatriumtrihydrat.
  • Nichtlimitierende Beispiele für Östrogenrezeptormodulatoren sind u.a. Östrogen, Progesterin, Östradiol, Droloxifen, Raloxifen und Tamoxifen.
  • Nichtlimitierende Beispiele für zytotoxische/antiproliferative Mittel sind Taxol, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin.
  • Kathepsin K, früher als Kathepsin O2 bekannt, ist eine Cysteinprotease und ist in der Internationalen PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 96/13523, veröffentlicht am 9. Mai 1996; dem US-Patent Nr. 5 501 969, ausgegeben am 3. März 1996; und dem US-Patent Nr. 5 736 357, ausgegeben am 7. April 1998, die alle in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind, beschrieben. Cysteinproteasen, insbesondere Kathepsine, sind mit einer Reihe von Erkrankungszuständen verbunden, wie z.B. Tumormetastasen, Entzündung, Arthritis und Knochenneubildung. Bei sauren pH-Werten können Kathepsine Typ-1-Kollagen abbauen. Kathepsinproteaseinhibitoren können die osteoklastische Knochenresorption durch Inhibierung des Kollagenfaserabbaus inhibieren und eignen sich daher zur Behandlung von Knochenresorptionserkrankungen, wie z.B. Osteoporose.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Kombinationen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit ein oder mehreren Mitteln, die sich zur Prävention oder Behandlung von Osteoporose eignen. Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam in Kombination mit wirksamen Mengen anderer Mittel, wie z.B. einem organischen Bisphosphonat, einem Östrogenrezeptormodulator oder einem Kathepsin-K-Inhibitor, verabreicht werden.
  • Weitere Veranschaulichungen der Erfindung sind Verfahren zur Behandlung von Tumorwachstum bei einem Säugetier, das diese benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer oben beschriebenen Verbindung und eines oder mehrerer Mittel, von denen man weiß, daß sie zytotoxisch/antiproliferativ sind, an ein Säugetier. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einer Strahlungstherapie zur Behandlung von Tumorwachstum und Metastase verabreicht werden.
  • Zusätzlich können die Integrin-αvβ3-Antagonistverbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam in Kombination mit einem Wachstumshormonsekretagogum bei der therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Störungen im Calcium- oder Phosphat-Stoffwechsel und bei damit verbundenen Erkrankungen verabreicht werden. Diese Erkrankungen umfassen u.a. Zustände, die von einer Verringerung der Knochenresorption profitieren können. Eine Verringerung der Knochenresorption sollte das Gleichgewicht zwischen Resorption und Bildung verbessern, den Knochenschwund verringern oder zu einer Knochenzunahme führen. Eine Verringerung der Knochenresorption kann den mit osteolytischen Läsionen verbundenen Schmerz lindern und das Auftreten und/oder das Wachstum dieser Läsionen verringern. Diese Erkrankungen sind u.a.: Osteoporose (einschließlich Östrogenmangel, Immobilisation, durch Glukokortikoid induziert und senil), Osteodystrophie, Paget-Krankheit, Myositis ossificans, Bechterew-Krankheit, maligne Hyperkalzämie, metastatische Knochenerkrankung, periodontale Erkrankung, Cholelithiasis, Nephrolithiasis, Urolithiasis, Blasenstein, Artherienverhärtung (Sklerose), Arthritis, Bursitis, Neuritis und Tetanie. Eine erhöhte Knochenresorption kann durch pathologisch hohe Calcium- und Phosphatkonzentrationen im Plasma begleitet sein, die durch diese Behandlung verringert werden würden. Ähnlich würde die vorliegende Erfindung bei der Erhöhung der Knochenmasse bei Patienten mit Wachstumshormonmangel geeignet sein. Daher sind bevorzugte Kombinationen gleichzeitige oder abwechselnde Behandlungen mit einem αvβ3-Rezeptorantagonisten der vorliegenden Erfindung und einem Wachstumshormonsekretagogum, gegebenenfalls mit einer dritten Komponente, die ein organisches Bisphosphonat enthält, vorzugsweise Alendronat-Mononatriumtrihydrat.
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können die einzelnen Komponenten der Kombination getrennt zu verschiedenen Zeiten während des Verlaufs der Therapie oder gleichzeitig in geteilten oder einzelnen Kombinationenformen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung soll daher so verstanden werden, daß sie alle solchen Regime mit gleichzeitiger oder abwechselnder Behandlung umfaßt, und die Bezeichnung "Verabreichen" soll dementsprechend interpretiert werden. Es ist selbstverständlich, daß der Umfang der Kombinationen der Verbindungen dieser Erfindung mit anderen Mitteln, die zur Behandlung von integrinvermittelten Zuständen geeignet sind, im Prinzip jede beliebige Kombination mit einer beliebigen, zur Behandlung von Osteoporose geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt.
  • So wie hier verwendet, soll die Bezeichnung "Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen entsteht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in oralen Dosisformen wie Tabletten, Kapseln (jeweils einschließlich Formulierungen mit verzögerter oder zeitlich festgelegter Freisetzung), Pillen, Pulver, Körnchen, Elixiere, Tinkturen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen verabreicht werden. Genauso können sie auch in intravenöser (Bolus oder Infusion), intraperitonealer, topischer (z.B. Augentropfen), subkutaner, intramuskulärer oder transdermaler (z.B. Pflaster) Form verabreicht werden, wobei alle Anwendungsformen den Durchschnittsfachleuten auf den pharmazeutischen Gebieten gut bekannt sind. Eine wirksame, jedoch nichttoxische Menge der erwünschten Verbindung kann als ein αvβ3-Antagonist eingesetzt werden.
  • Das Dosisregime, das die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einsetzt, wird gemäß einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich Typ, Spezies, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes, des Verabreichungsweges, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und der verwendeten speziellen Verbindung oder des verwendeten speziellen Salzes davon. Ein Arzt, Tierarzt oder Kliniker mit durchschnittlichen fachlichen Fähigkeiten kann leicht die wirksame Menge des Arzneistoffes, die benötigt wird, um das Fortschreiten des Zustandes zu verhindern, zu bekämpfen oder aufzuhalten, ermitteln und verschreiben.
  • Orale Dosen der vorliegenden Erfindung werden, wenn sie für die angegebenen Wirkungen verwendet werden, zwischen etwa 0,01 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg/Tag und besonders bevorzugt 0,1 bis 5,0 mg/kg/Tag liegen. Zur oralen Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in der Form von Tabletten mit 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 und 500 Milligramm des Wirkstoffs zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten bereitgestellt. Ein Medikament enthält typischerweise etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 100 mg Wirkstoff. Intravenös werden die bevorzugtesten Dosen von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg/Minute während einer Infusion mit konstanter Rate reichen. Vorteilhafterweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden, oder die gesamte Tagesdosis kann in geteilten Dosen zwei-, drei- oder viermal am Tag verabreicht werden. Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ferner in intranasaler Form durch topische Verwendung geeigneter Intranasalvehikel oder auf transdermalen Wegen verabreicht werden, wobei jene Formen transdermaler Hautpflaster verwendet werden, die den Durchschnittsfachleuten gut bekannt sind. Zur Verabreichung in der Form eines transdermalen Abgabesystems wird die Dosisverabreichung während des Dosisregimes natürlich kontinuierlich anstatt intermittierend sein.
  • Bei den Verwendungen der vorliegenden Erfindung können die hier im Detail beschriebenen Verbindungen den Wirkstoff bilden und werden typischerweise mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern (hierin gemeinsam als "Träger"-Materialen bezeichnet) vermischt verabreicht, welche im Hinblick auf die vorgesehene Verabreichungsform, d.h. Oraltabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen, und in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken geeignet ausgewählt werden.
  • Zum Beispiel kann zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die wirksame Arzneistoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z.B. Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit und dergleichen, kombiniert werden; zur oralen Verabreichung in flüssiger Form können die oralen Arzneistoffkomponenten mit einem beliebigen oralen nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen, kombiniert werden. Darüber hinaus können, falls erwünscht oder notwendig, auch geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Farbmittel in die Mischung eingebracht werden. Geeignete Bindemittel sind u.a. Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder beta-Lactose, Maissüßmittel, natürliche und synthetische Gummen, wie z.B. Akazien-, Tragantgummi oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen. Gleitmittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden, sind u.a. Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Sprengmittel sind u.a., ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomabgabesystemen, wie z.B. kleinen einlamellaren Vesikeln, großen einlamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung monoklonaler Antikörper als einzelne Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, zugeführt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als auf ein Ziel ausrichtbare Arzneistoffträger gekoppelt sein. Solche Polymere können u.a. Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder mit Palmitoylresten substituiertes Polyethylenoxidpolylysin sein. Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekoppelt sein, die geeignet sind, eine gesteuerte Arzneistoffabgabe zu erzielen, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere aus Polymilch- und Polyglycolsäure, Poly-epsilon-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
  • In den nachstehenden Schemata und Beispielen haben die verschiederen Reagenziensymbole und Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:
    AcOH: Essigsäure
    BH3·DMS: Boran·Dimethylsulfid
    BOC(Boc): t-Butyloxycarbonyl
    BOP: Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
    CBZ(Cbz): Carbobenzyloxy oder Benzyloxycarbonyl
    CDI: Carbonyldiimidazol
    CH2Cl2: Methylenchlorid
    CH3CN: Acetonitril
    CHCl3: Chloroform
    DBA: Bis(dibenzyliden)aceton
    DEAD: Diethylazodicarboxylat
    DIAD: Diisopropylazodicarboxylat
    DIBAH oder DIBAL-H: Diisobutylaluminiumhydrid
    DIPEA: Diisopropylethylamin
    DMAP: 4-Dimethylaminopyridin
    DME: 1,2-Dimethoxyethan
    DMF: Dimethylformamid
    DMSO: Dimethylsulfoxid
    DPPF: 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen
    DPFN: 3,5-Dimethyl-1-pyrazolylformamidinnitrat
    EDC: 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid·HCl
    EtOAc: Ethylacetat
    EtOH: Ethanol
    HOAc: Essigsäure
    HOAT: 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HOBT: 1-Hydroxybenzotriazol
    IBCF: Isobutylchlorformiat
    LDA: Lithiumdiisopropylamid
    MeOH: Methanol
    MMNG: 1,1-Methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin
    NEt3: Triethylamin
    NMM: N-Methylmorpholin
    PCA·HCl: Pyrazolcarboxamidin-Hydrochlorid
    Pd/C: Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator
    Ph: Phenyl
    pTSA: p-Toluolsulfonsäure
    TEA: Triethylamin
    TFA: Trifluoressigsäure
    THF: Tetrahydrofuran
    DC: Dünnschichtchromatographie
    TMEDA: N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
    TMS: Trimethylsilyl
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß dem Verfahren der folgenden Schemata und Beispiele hergestellt werden, wobei geeignete Materialien verwendet werden, und werden durch die folgenden speziellen Beispiele weiter veranschaulicht. Man soll jedoch nicht denken, daß die in den Beispielen veranschaulichten Verbindungen die einzige Gattung bilden, die als die Erfindung angesehen wird. Die folgenden Beispiele veranschaulichen weitere Details für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Fachleute werden sofort verstehen, daß bekannten Variationen der Bedingungen und Verfahren der folgenden präparativen Verfahren angewandt werden können, um diese Verbindungen herzustellen. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind alle Temperaturen Grad Celsius.
  • Die folgenden Schemata und Beispiele beschreiben Verfahren zur Herstellung repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Darüber hinaus kann der Durchschnittsfachmann durch Anwendung der im Detail in den Internationalen PCT-Patentanmeldungen mit den Nr. WO95/32710, veröffentlicht am 7. Dezember 1995, und WO95/17397, veröffentlicht am 29. Juni 1995, welche beide in ihrer Gesamtheit hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind, beschriebenen Verfahren in Verbindung mit der hierin enthaltenen Offenbarung leicht weitere Verbindungen der hier beanspruchten vorliegenden Erfindung herstellen. Für eine allgemeine Zusammenfassung, welche die Synthese von β-Alaninen beschreibt, die als C-Terminus der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, siehe ferner Cole, D. C., Recent Stereoselective Synthetic Approaches to β-Amino Acids, Tetrahedron, 1994, 50, 9517–9582; Juaristi, E, et al., Enantioselective Synthesis of β-Aminoacids, Aldrichemica Acta, 1994, 27, 3. Speziell wird die Synthese des 3-Methyl-β-alanins bei Duggan, M. F. et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3332–3341, gelehrt; die des 3-Ethinyl-β-alanins wird bei Zablocki, J. A., et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 2378–2394, gelehrt; die des 3-(Pyrid-3-yl)-β-alanins wird bei Rico, J. G. et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 7948–7951, gelehrt; und die der 2-Amino- und 2-Tosylamino-β-alanine wird bei Xue, C-B, et al., Biorg. Med. Chem. Letts., 1996, 6, 339–344, gelehrt. Die in diesem Abschnitt beschriebenen Druckschriften sind in ihrer Gesamtheit ebenfalls hierin durch Bezugname aufgenommen.
  • SCHEMA 1
    Figure 00470001
  • 1-Brom-3-(2,2-diethoxyethoxy)benzol (1-2)
  • Zu einer Suspension von NaH (2,77 g, 115,6 mmol) in DMF (100 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von 3-Bromphenol 11-1 in DMF (40 ml) innerhalb von 40 Minuten zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Lösung weitere 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde anschließend mit unverdünntem Bromacetaldehyddiethylacetal (17,36 g, 115,6 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 8 Stunden lang auf 100°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Et2O (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 10%igem wäßrigem NaOH (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 1-2 als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,4 (10% Ethylacetat/Hexane).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,19–7,05 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 4,81 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 3,99 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 3,71 (m, 4H), 1,22 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • 6-Brombenzofuran (1-3)
  • Zu einer Lösung des Acetals 1-2 in Toluol (200 ml) wurde Polyphosphorsäure (20 g) zugegeben. Die zweibasische Mischung wurde auf 100°C erhitzt und bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Et2O (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (100% Hexane) gereinigt, um das Produkt 1-3 als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,3 (100% Hexane).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 7,1, 0,9 Hz).
  • 3-(Benzofuran-6-yl)acrylsäureethylester (1-4)
  • Eine Mischung aus dem 6-Brombenzofuran 1-3 (1,74 g, 8,79 mmol), Ethylacrylat (1,09 g, 10,98 mmol), Pd(OAc)2 (0,099 g, 0,44 mmol), Tri-o-tolylphosphin (0,268 g, 0,880 mmol) und Natriumacetat (3,60 g, 43,9 mmol) in DMF (10 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr 4 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Et2O (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (10% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um den Ester 1-4 als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,3 (10% Ethylacetat/Hexane).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 9,0, 1,5 Hz), 6,78 (m, 1H), 6,47 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
  • 3(S)-(Benzofuran-6-yl)-3-[benzyl-(1(R)-phenylethyl)amino]propionsäureethylester (1-5)
  • Eine Lösung von N-Benzyl-α-(R)-methylbenzylamin (1,32 g, 6,30 mmol) in THF (25 ml) bei 0°C wurde mit n-BuLi (2,52 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und anschließend auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von Acrylat 1-4 (0,681 g, 3,15 mmol) in THF (5 ml) wurde zugegeben. Nach 15minütigem Rühren bei –78°C wurde gesätt. wäßr. NH4Cl-Lösung (5 ml) zugegeben und das Kühlbad entfernt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit Et2O (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (10% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um den β-Aminoester 11-5 als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,8 (10% Ethanol/Dichlormethan).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,58 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 9H), 7,59 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,91 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,72 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,21 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
  • 3(S)-Amino-3-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)propionsäureethylester (1-6)
  • Eine Mischung aus dem Dibenzylamin 11-5 (1,19 g, 2,78 mmol) in EtOH/H2O/AcOH (26 ml/3 ml/1,0 ml) wurde mit Argon entgast und mit Pd(OH)2 (1,19 g) behandelt. Die Mischung wurde unter 1 atm H2 gesetzt. Nach 18stündigem Rühren wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie (10% Ethylacetat/Dichlormethan) gereinigt, um den Ester 1-6 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,25 (10% Ethanol/Dichlormethan).
    1H-NMR (300 MHZ, CD3OD) als das Trifluoracetatsalz: δ 7,25 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,88 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,58 (m, 3H), 4,12 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,11 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
  • SCHEMA 2
    Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • 4-Oxopentansäuremethoxymethylamid (2-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von Lävulinsäure (30 g, 0,258 mol) in CHCl3 (850 ml) bei 0°C wurde Triethylamin (43,2 ml, 0,310 mol) zugegeben, gefolgt von Isobutylchlorformiat (37 ml, 0,284 mol) innerhalb von 15 Minuten. Nach 30 Minuten wurde Triethylamin (57,6 ml, 0,413 mol) zugegeben, gefolgt von N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (37,8 g, 0,387 mol) in 5 Portionen innerhalb von 5 Minuten. Es folgte eine starke Blasenbildung, und man ließ die Mischung auf RT erwärmen und rührte sie 1 Stunde lang. Die Mischung wurde durch Rotationsverdampfung unter vermindertem Druck zu einem feuchten Feststoff eingeengt, in 500 ml EtOAc aufgeschlämmt, mit 10%igem K2CO3, Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen ergab 2-1 als ein gelbes Öl.
    DC Rf = 0,42 (Silica, 1:1 Chloroform/Ethylacetat).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,74 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,65–2,95 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).
  • N-Methoxy-N-methyl-3-(2-methyl[1,3]dioxolan-2-yl)propionamid (2-2)
  • Zu einer Lösung von 2-1 (38 g, 0,239 mol) in 500 ml Benzol wurden Ethylenglycol (17,3 ml, 0,310 mol) und p-Toluolsulfonsäure (1 g) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser azeotrop entfernt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 200 ml gesätt. NaHCO3, Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen ergab 22-2 als ein gelbes Öl.
    DC Rf = 0,62 (Silica, Ethylacetat).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,95 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,51 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,00 (t, 3H, J = 6 Hz), 1,33 (s, 3H).
  • 3-(2-Methyl[1,3]dioxolan-2-yl)propionaldehyd (2-3)
  • Zu einer Lösung von 2-2 (44,74 g, 0,22 mol) in 400 ml THF bei –78°C wurde DIBAL (264 ml, 1 M in Hexane, 0,264 mol) innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Nach 1stündigem Rühren wurden 350 ml 1,0 M Rochelle-Salz und 300 ml Ether zugegeben und anschließend das Kühlbad entfernt. Nach 1stündigem Rühren wurde der organische Teil abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen ergab 22-3 als ein farbloses Öl.
    DC Rf = 0,80 (Silica, Ethylacetat).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,73 (s, 1H), 3,50 (d, 1H, J = 16 Hz), 2,61 (d, 1H, J = 21 Hz), 2,48 (m, 1H), 2,07 (t, 1H, J = 7 Hz), 1,33 (s, 3H).
  • [3-(2-Methyl[1,3]dioxolan-2-yl)propylaminolessigsäureethylester (2-4)
  • Zu einer Lösung von 2-3 (31,7 g, 0,22 mol) in 1000 ml 1,2-Dichlorethan bei 0°C wurden Glycinethylester-Hydrochlorid (61,5 g, 0,44 mol), Triethylamin (107 ml, 0,77 mol) und NaB(OAc)3H (65,3 g, 0,308 mol) zugegeben. Man ließ die Mischung auf RT erwärmen und 15 Stunden lang rühren. Die Mischung wurde zu einem Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingedampft, mit EtOAc verdünnt und anschließend mit 10%igem K2CO3, Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen wurde der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, 1:1 Chloroform/Ethylacetat, gefolgt von 5% MeOH/Ethylacetat), um 2-4 als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,40 (Silica, Ethylacetat).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,01 (br. s, 1H), 4,21 (m, 3H), 4,03 (d, 1H, J = 5 Hz), 3,93 (m, 4H), 2,62 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,53–1,56 (m, 4H), 1,29 (m, 6H).
  • {tert.-Butoxycarbonyl-[3-(2-methyl[1,3]dioxolan-2-yl)propyl]amino}essigsäureethylester (2-5)
  • Zu einer Lösung von 2-4 (24 g, 0,104 mol) in 100 ml THF wurden eine Spur DMAP, 20 Tropfen Triethylamin und BOC2O (23,8 g, 0,109 mol) zugegeben. Nach 4 Stunden ergab das Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen 2-5 als ein farbloses Öl.
    DC Rf = 0,38 (Silica, 30% Ethylacetat/Hexan).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, Rotamerenmischung) δ 4,22 (m, 3H), 3,93 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,51 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,28 (m, 4H).
  • [tert.-Butoxycarbonyl-(4-oxopentyl)amino]essigsäureethylester (2-6)
  • Zu einer Lösung von 2-5 (35 g, 0,1 mol) in 600 ml Aceton wurde p-Toluolsulfonsäure (1 g) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf ein Fünftel ihres ursprünglichen Volumens eingedampft, mit EtOAc verdünnt und dann mit gesätt. NaHCO3, Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen ergab 22-6 als ein gelbes Öl.
    DC Rf = 0,31 (Silica, 30% Ethylacetat/Hexan).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, Rotamerenmischung) δ 4,20 (m, 2H), 3,92 (s, 0,85H), 3,83 (s, 1,15 H), 3,3 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,51–1,42 (3s, 9H), 1,28 (m, 3H).
  • [tert.-Butoxycarbonyl-(3-[1,8]naphthyridin-2-ylpropyl)amino]essigsäureethylester (2-7)
  • Eine Lösung von 2-6 (28 g, 97,4 mmol), 2-Amino-3-formylpyridin (15,5 g, 127 mmol), Prolin (11,2 g, 97,4 mmol) in Ethanol (250 ml) wurde 15 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen und Eindampfen wurde der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, 1:1 Chloroform/Ethylacetat), um 2-7 als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,41 (Silica, 70:25:5 Chloroform/Ethylacetat/Methanol).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,09 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 4,17 (q, 2H, 7 Hz), 3,9 (2s, 2H), 3,43 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,07 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,25 (m, 3H).
  • {tert.-Butoxycarbonyl-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]amino)essigsäureethylester (2-8)
  • Eine Lösung von 2-7 (24,3 g, 65,1 mmol), Platinoxid (4 g) und Ethanol (130 ml) wurde unter einem Wasserstoffgasballon 6 Stunden lang gerührt. Nach der Filtration und dem Eindampfen wurde der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, Ethylacetat), um 22-8 als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,35 (Silica, 70:25:5 Chloroform/Ethylacetat/Methanol).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,05 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,37 (m, 1H), 4,74 (br. s, 1H), 4,18 (q, 2H, J = 7 Hz, 3,9 (2s, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,43 (m, 9H), 1,26 (m, 3H).
  • [(Methoxymethylcarbamoyl)methyl][3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]carbaminsäure-tert.-butylester (2-9)
  • Zu einer Lösung von 2-8 (1,49 g, 3,96 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde NaOH (4,36 ml, 1 M Lösung in Wasser, 4,36 mmol) gegeben. Nach 1stündigem Rühren bei 50°C wurde HCl (4,75 ml einer 1 M Lösung in Wasser, 4,75 mmol) zugegeben und die Mischung eingedampft, um einen öligen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde dreimal aus Ethanol eingedampft und anschließend dreimal aus Acetonitril, wobei ein gelber krustiger Feststoff erzeugt wurde, der 2 Stunden lang unter einem Vakuum von < 2 mm Hg getrocknet wurde. Dieser Rückstand wurde anschließend in Chloroform (15 ml) aufgeschlämmt und mit Triethylamin (2,75 ml, 19,8 mmol), N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (0,772 g, 7,92 mmol), HOBT (1 g) und EDC (0,91 g, 4,75 mmol) versetzt. Nach 15stündigem Rühren wurde die Mischung zur Trockene eingedampft, der Rückstand in EtOAc aufgeschlämmt, mit gesätt. NaHCO3, Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen ergab 2-9 als ein gelbes Öl.
    DC Rf = 0,49 (Silica, 70:25:5 Chloroform/Ethylacetat/Methanol).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,05 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,81 (br. s, 1H), 3,69 (m, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,18 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,44 (m, 9H).
  • {tert.-Butoxycarbonyl-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]amino)acetaldehyd (2-9A)
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-9 (11,0 g, 28,0 mmol) und THF (300 ml) bei –78°C wurde DIBAL (1,0 M/Hexane, 42 ml, 42 mmol) tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Nach 1,0 Stunden wurden 300 ml 1,0 M Rochelle-Salz zugegeben und anschließend das Kühlbad entfernt. Die Mischung wurde 1,0 Stunden lang gerührt und dann mit Et2O verdünnt. Nach 30minütigem Rühren wurde der organische Teil abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen ergab rohen Aldehyd 2-9A als ein farbloses Öl. DC Rf = 0,34 (Silica, 75:25:5 Chloroform/EtOAc/MeOH).
  • 3(S)-(2-{tert.-Butoxycarbonyl-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]amino)ethylamino)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)propionsäureethylester (2-10)
  • Eine Mischung aus dem rohen Aldehyd 2-9A (9,1 mmol), 1-6 (3,2 g, 11,8 mmol), pulverförmigen Molekularsieben (3 g) und DCE (100 ml) wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und anschließend mit NaB(OAc)3H (2,7 g, 12,7 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit EtOAc verdünnt und anschließend mit 10%igem K2CO3, Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen wurde der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, 1–3% [10:10:1 EtOH/NH4OH/H2O]/50:50 Chloroform/Ethylacetat), um 2-10 als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,23 (Silica, 5% [10:10:1 EtOH/NH4OH/H2O]/50:50 Chloroform/Ethylacetat.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,55 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,00 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,16 (m, 6H), 2,68 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,59 (m, 3H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,21 (m, 3H).
  • 3(S)-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propylamino]ethylamino}propionsäureethylester (2-11)
  • HCl-Gas wurde rasch 10 Minuten lang durch eine Lösung von 2–10 (4,0 g, 7,2 mmol) in Dioxan (160 ml) bei 0°C geblasen. Nach 30 Minuten wurde die Lösung 30 Minuten lang mit Argon gespült. Die Lösung wurde eingeengt, um das Amin 2-11 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,56 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (m, 5H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • 3(S)-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäureethylester (2-12)
  • Zu einer gerührten Mischung von 2-11 (11,8 mmol), CH2Cl2 (3 ml) und 20%igem K2CO3 wurde Phosgen (1,93 M Toluol, 6,7 ml, 13,0 mmol) tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen wurde der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, 5–10% Methanol/Ethylacetat), um 2-12 als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,25 (Silica, 70:20:10 Chloroform/Ethylacetat/Methanol).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,55 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,21 (m, 6H), 2,95 (m, 3H), 2,67 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,88 (m, 5H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • 3(S)-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (2-13)
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-12 (2,9 g, 6,06 mmol) in EtOH (15 ml) wurde 1 N NaOH (7,2 ml, 7,2 mmol) zugegeben. Nach 2stündigem Rühren wurden die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, 25:10:1:1, gefolgt von 15:10:1:1 Ethylacetat/EtOH/Wasser/NH4OH), um 2-13 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,24 (15:10:1:1 Ethylacetat/EtOH/Wasser/NH4OH).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,14–3,53 (9H), 2,97 (m, 3H), 2,80 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,93 (m, 4H).
  • SCHEMA 3
    Figure 00570001
  • SCHEMA 3 (FORTSETZUNG)
    Figure 00580001
  • Ethyl-3-fluorcinnamat (3-2)
  • Zu einer Lösung von 3-Fluorbenzaldehyd 3-1 (18,16 g, 146 mmol) in Dichlormethan (500 ml) wurde Ethyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (61,2 g, 176 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether/Hexan geschwenkt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und anschließend auf einem Kieselgelpfropfen mit Hexan/EtOAc 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung 3-2 als ein Öl (~95% trans), das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, t), 4,28 (2H, q), 6,43 (1H, d), 7,08 (1H, m), 7,2–7,4 (3H, m), 7,64 (1H, d).
  • N-Benzyl-(R)-α-methylbenzyl-3(S)-fluorphenyl-β-alaninethylester (3-3)
  • Zu einer Lösung von N-Benzyl-(R)-α-methylbenzylamin (33,4 g, 158 mmol) in THF (450 ml) bei 0°C wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 99 ml, 158 mmol) zugegeben. Die dunkelviolette Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, auf –78°C abgekühlt und der Ester 3-2 (29,2 g, 150 mmol) in THF (100 ml) innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert, mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Die Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/EtOAc 1:1, dann reines EtOAc) ergab die Titelverbindung 3-3.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,06 (3H, t), 1,28 (3H, d), 2,52 (1H, dd), 2,62 (1H, dd), 3,66 (1H, d), 3,72 (1H, d), 3,95 (2H, q), 4,44 (1H, dd), 6,95 (1H, m), 7,1–7,5 (13H, m).
  • 3(S)-Fluorphenyl-β-alaninethylester-Hydrochlorid (3-4)
  • Eine Lösung des N-Benzyl-(R)-α-methylbenzylamins 3-3 (28,2 g, 69,6 mmol) in Ethanol (300 ml), Essigsäure (30 ml) und Wasser (3 ml) wurde 30 Minuten lang mit Argon entgast. Pd(OH)2 auf Kohle (20% Trockengewicht, 2,6 g) wurde zugegeben und die Mischung dann unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde in 200 ml Ether gelöst, und zu dieser Lösung wurden 60 ml 1 N HCl in Ether zugegeben, um einen Niederschlag zu ergeben. Die Filtration und das Waschen des Feststoffs mit Ether/Hexan ergaben die Titelverbindung 3-4 als einen weißen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,21 (3H, t), 3,0–3,2 (2H, m), 4,16 (2H, q), 4,76 (1H, t), 7,2–7,35 (3H, m), 7,5 (1H, m).
  • 3(S)-(3-Fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (3-5)
  • Verbindung 3-5 wurde aus 3-4 durch Anwendung des Verfahrens zur Herstellung von 2-13 hergestellt.
    DC Rf = 0,36 (15:10:1:1 Ethylacetat/EtOH/Wasser/NH4OH).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,54 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,48 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,46 (m, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), J = 5,1 Hz).
  • SCHEMA 4
    Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • 3-Chinolin-3-ylpropionsäure (4-2)
  • Eine Lösung, die Chinolin-3-carboxaldehyd 4-1 (5 g, 31,8 mmol), Malonsäure (3,6 g, 35,0 mmol) und Ammoniumacetat (5,0 g, 63,6 mmol) in wasserfreiem Ethanol (125 ml) enthielt, wurde 12 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der resultierende weiße Feststoff durch Filtration gesammelt und mit kaltem Ethanol (150 ml) gewaschen und anschließend unter Vakuum getrocknet, um 4-2 als einen weißen Feststoff zu ergeben (3,84 g, 17,8 mmol, 56%).
    1H-NMR (300 MHz, D2O): δ 8,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz), 7,84 (d, J = 7 Hz), 7,72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,73 (m, 2H).
  • 3-Phenylacetylamino-3-chinolin-3-ylpropionsäure (4-3)
  • Eine 0°C-Lösung von 4-2 (3,5 g, 16,2 mmol) und NaHCO3 (2,7 g, 32,4 mmol) in 50%igem wäßrigem Dioxan (100 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Phenylacetylchlorid (3,00 g, 19,4 mmol) in 25 ml Dioxan behandelt. Die resultierende Lösung wurde 2,5 Stunden lang bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, mit H2O (50 ml) verdünnt und mit Ether (2 × 100 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 3 N HCl auf pH = 3 eingestellt und anschließend mit CH2Cl2 (3 × 150 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-3 als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,28 (m, 6H), 5,53 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,96 (m, 2H).
  • 3(S)-Chinolin-3-ylpropionsäuredihydrochlorid (4-6)
  • Säure 4-3 (5,0 g, 15 mmol) wurde in Wasser (3,5 l) suspendiert, dann mit 1 N NaOH (15 ml) behandelt, um eine klare Lösung zu ergeben. Penicillinamidase (Sigma, EC 3.5.1.11, 10000 U) in 0,1 M Phosphatpuffer wurde zugegeben. Der pH-Wert der Mischung wurde mit 1 N NaOH auf 7,8 eingestellt, und die Lösung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde periodisch durch HPLC überwacht und die Reaktion gestoppt, sobald die 50%ige Umwandlung erreicht war. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 0°C abgekühlt und mit 3 N HCl auf pH = 3 eingestellt. Ein öliger gelber Niederschlag bildete sich, und dieser wurde durch Filtration gesammelt, dann mit Wasser gewaschen, um rohes 4-5 (1,8 g, 5,3 mmol) zu ergeben. Das Filtrat wurde mit CH2Cl2 (3 × 500 ml) extrahiert), um zusätzliches 4-5 zu ergeben, das durch Phenylessigsäure verunreinigt war. Beide Chargen mit rohem 4-5 wurden vereint und 12 Stunden lang in 3 N HCl (200 ml) bei 50°C gerührt, dann abgekühlt, mit Ether (2 × 100 ml) gewaschen und eingedampft, um 4-6 zu ergeben.
  • 3(S)-Chinolin-3-ylpropionsäureethylester-Dihydrochlorid (4-7)
  • Die aufgetrennte Säure 4-6 wurde durch Refluxieren in ethanolischem HCl in 4-7 umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,15 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,18 (t, J = 6 Hz, 3H).
  • 3(S)-(Chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (4-8)
  • Die Verbindung 4-8 wurde aus 4-7 durch Anwendung des Verfahrens zur Herstellung von 2-13 hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,83 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,76 (m, 1H), 3,73 (q, 1H, J = 8,2 Hz), 3,48 (m, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,84–2,62 (6H), 2,10 (m, 1H), 1,88 (m, 3H).
  • SCHEMA 5
    Figure 00620001
  • 3(S)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (5-2)
  • Verbindung 5-2 wurde aus 5-1 (für die Herstellung siehe Zablocki et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2378) durch Anwendung des Verfahrens zur Herstellung von 2-13 hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,54 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,46 (m, 2H), 6,55 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,57 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,93 (m, 3H).
    DC (Silica): Rf = 0,09 (15 EtOAc/10 EtOH/1 NH4OH/H2O).
  • SCHEMA 6
    Figure 00630001
  • SCHEMA 6 (FORTSETZUNG)
    Figure 00640001
  • SCHEMA 6 (FORTSETZUNG)
    Figure 00650001
  • Die am Imidazolidinring methylierte Verbindung 6-13 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens durch Ersatz des Glycinethylesters mit Alaninethylester hergestellt.
  • In weiteren Ausführungsformen werden andere am Imidazolidinring substituierte Systeme unter Verwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei die erwünschte natürlich vorkommende oder nicht natürlich vorkommende Aminosäure eingesetzt wird.
  • SCHEMA 7
    Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • 5-Brom-2-methoxypyridin (7-2)
  • Zu einer Lösung von KOH (4,2 g, 0,075 mol) in Wasser (750 ml) wurde 2-Methoxypyridin 7-1 (16,4 g, 0,15 mol) zugegeben, gefolgt von einer tropfenweise Zugabe von Brom (24 g, 0,15 mol) in 1 N wäßrigem KBr (750 ml), und die resultierende Lösung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Festes NaHCO3 wurde zugegeben, bis die Lösung basisch war, und die Lösung wurde mit CHCl3 (3 × 500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10% NaHSO3, dann Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das resultierende dunkelbraune Öl war vorwiegend die erwünschte Verbindung 7-2 und wurde als solches im nächsten Schritt verwendet.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,91 (3H, s), 6,66 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 8,20 (1H, d).
  • Ethyl-3-(6-methoxypyridin-3-yl)acrylat (7-3)
  • Eine Lösung aus dem 5-Brom-2-methoxypyridin 7-2 (74,3 g, 0,4 mol), Ethylacrylat (150 ml, 1,4 mol), Triethylamin (150 ml, 1,08 mol), Palladiumacetat (10 g, 0,045 mol) und Tri-o-tolylphosphin (20 g, 0,066 mol) in 100 ml Acetonitril wurde 10 Minuten lang mit Argon entgast. Die Mischung wurde 12 Stunden lang auf 90°C erwärmt, dann wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Toluol (300 ml) wurde zugegeben und die Mischung erneut eingeengt. Diethylether (300 ml) wurde zugegeben und die Mischung durch ein Kieselgelkissen filtriert, wobei mit 800 ml Diethylether eluiert wurde. Nach dem Entfernen des Diethylethers wurde der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert, wobei mit EtOAc/Hexan, 1:19, dann 1:14, dann 1:9, eluiert wurde, um 7-3 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,34 (3H, t), 3,97 (3H, s), 4,26 (2H, q), 6,34 (1H, d), 6,76 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,77 (1H, dd), 8,27 (1H, d).
  • N-Benzyl-(R)-α-methylbenzyl-3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)-β-alaninethylester (7-4)
  • Zu einer Lösung von N-Benzyl-(R)-α-methylbenzylamin (97,5 g, 462 mmol) in THF (750 ml) bei 0°C wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen; 178,5 ml, 446 mmol) zugegeben. Die dunkelviolette Lösung wurde 20 Minuten lang bei 0°C gerührt, auf –78°C abgekühlt und mit dem Ester 7-3 (63,7 g, 308 mmol) in THF (250 ml) innerhalb von 60 Minuten versetzt. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt, dann mittels Kanüle in gesättigtes NH4Cl gegeben und mit EtOAc extrahiert, mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Die Säulenchromatographie (Kieselgel; Hexan/EtOAc 9:1, dann 4:1) ergab 7-4 als ein Öl, das mit N-Benzyl-(R)-α-methylbenzylamin verunreinigt war. Dieses Öl wurde in 5%iger AcOH in Wasser aufgenommen und mit Diethylether (4mal) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um die Titelverbindung 7-4 zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,08 (3H, t), 1,27 (3H, d), 2,52 (1H, dd), 2,62 (1H, dd), 3,66 (1H, d), 3,70 (1H, d), 3,93 (3H, s), 3,95 (2H, m), 4,41 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 7,15–7,45 (10H, m), 7,64 (1H, dd), 8,15 (1H, d).
  • 3(S)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-β-alaninethylester (7-5)
  • zu einer entgasten (Argon) Lösung aus dem Ester 7-4 (70 g) in EtOH (250 ml), HOAc (25 ml) und Wasser (2 ml) wurde 20% Pd(OH)2 auf Kohle zugegeben. Die Mischung wurde unter Verwendung eines Ballons unter Wasserstoff gesetzt und die resultierende Mischung 24 Stunden lang gerührt. Nach der Filtration durch Celite (waschen mit EtOAc) wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen wachsartigen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in 200 ml Wasser gelöst und mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde anschließend mit festem K2CO3 behandelt, bis sie vollständig gesättigt war, und mit EtOAc (4 × 200 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO4 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung 7-5 als ein Öl zu ergeben, das sich im Gefrierschrank verfestigte.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,23 (3H, t), 2,61 (1H, dd), 2,68 (1H, dd), 3,92 (3H, s), 4,15 (2H, q), 4,41 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 8,13 (1H, d).
  • 3(S)-(2-{tert.-Butoxycarbonyl-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]amino}ethylamino)-3-(2-methoxypyridin-5-yl)propionsäureethylester (7-6)
  • Zu einer Lösung des Amins 7-5 (6,85 g, 30,5 mmol) in 2-Propanol (300 ml) bei Raumtemperatur wurden Essigsäure (1,75 ml, 30,5 mmol), NaOAc (24,6 g, 0,3 mol) und 4Å-Molekularsiebe (5 g) zugegeben. Der Aldehyd 2-9A (8,1 g, 24,3 mmol) in 2-Propanol (150 ml) wurde zugegeben und die Mischung 15 Minuten lang gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und mit NaCNBH3 (5,66 g, 90 mmol) in einer Portion versetzt. Man ließ die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und 16 Stunden lang rühren, bevor sie durch Celite filtriert wurde. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit 10%igem wäßrigem KHSO4 30 Minuten lang behandelt, mit festem K2CO3 (auf pH ~10) basisch gemacht und mit 3 × 200 ml EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Die Säulenchromatographie (Kieselgel, 5% MeOH in CHCl3) ergab 7-6 als ein Öl, das mit –7% des β-Alanins verunreinigt war.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,20 (3H, t), 1,42 (9H, s), 1,7–2 (4H, br. m), 2,5–2,8 (8H, m), 3,2 (4H, m), 3,42 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,06 (2H, q), 5,0–5,4 (1H, br. s), 6,36 (1H, br. s), 6,72 (1H, d), 7,12 (1H, br. s), 7,58 (1H, dd), 8,07 (1H, d).
  • 3(S)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propylamino]ethylamino}propionsäureethylester (7-7)
  • Eine Lösung des Esters 7-6 (14,1 g, 26 mmol) in EtOAc (350 ml), gekühlt auf –20°C, wurde 10 Minuten lang mit HCl (Gas) behandelt, dann verschlossen und 1,5 Stunden lang bei 0°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen und mit festem K2CO3 bis pH ~10 behandelt. Diese Lösung wurde mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Öl eingeengt. Die Säulenchromatographie (Kieselgel, 5% MeOH in CHCl3) ergab das β-Alanin 7-5; die weitere Elution mit 5% MeOH in CHCl3, gesättigt mit NH3, ergab 7-7 als ein viskoses Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,20 (3H, t), 1,8–1,95 (4H, m), 2,5–2,8 (12H, m), 3,39 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,09 (2H, q), 5,01 (1H, br. s), 6,34 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 8,07 (1H, d).
  • 3(S)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäureethylester (7-8)
  • Zu einer Lösung aus dem Diamin 7-7 (8,03 g, 18,2 mmol), DIPEA (9,5 ml, 54,6 mmol) und DMAP (250 mg) in 1,2-Dichlorethan (150 ml), gekühlt auf –20°C, wurde tropfenweise p-Nitrophenylchlorformiat (3,85 g, 19,1 mmol) in 1,2-Dichlorethan (25 ml) zugegeben, so daß die Innentemperatur unter –15°C blieb. Man ließ die resultierende Mischung auf 0°C erwärmen und 45 Minuten lang rühren, dann erhitzte man sie 4 Stunden lang zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in EtOAc aufgenommen und der Reihe nach mit 10%igem K2CO3 (6 × 150 ml) und Salzlösung gewaschen. Die EtOAc-Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um ein Öl (6,27 g) zu ergeben. Die Säulenchromatographie (Kieselgel, 5% EtOH in CH2Cl2) ergab 7-8 als ein Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,20 (3H, t), 1,8–1,95 (4H, m), 2,52 (2H, dd), 2,68 (1H, dd), 2,9–3,1 (3H, m), 3,15–3,3 (5H, m), 3,39 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,11 (2H, q), 4,8 (1H, br. s), 5,42 (1H, t), 6,34 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,60 (1H, dd), 8,08 (1H, d).
  • 3(S)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (7-9)
  • Zu einer Lösung des Esters 7-8 (3,48 g, 7,4 mmol) in MeOH (50 ml) und Wasser (30 ml) bei Raumtemperatur wurde 1 N NaOH-Lösung (22,3 ml, 22,3 mmol) zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit 25 ml 1 N HCl behandelt und das Lösungsmittel erneut entfernt. Die Säulenchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, EtOAc/EtOH/wäßr. NH4OH/H2O 20:10:1:1, dann 15:10:1:1) ergab einen Gummi, der aus einer minimalen Menge Wasser auskristallisiert und abfiltriert wurde, um 7-9 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,75–2,1 (4H, m), 2,55–3,1 (8H, m), 3,28 (1H, q), 3,3 (1H, m), 3,4–3,55 (3H, m), 3,63 (1H, q), 3,85 (3H, s), 5,47 (1H, dd), 6,55 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,68 (1H, d), 8,09 (1H, d).
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wurde das R-Enantiomer, d.h. 3(R)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure durch Austausch des N-Benzyl-(R)-α-methylbenzylamins durch N-Benzyl-(S)-α-methylbenzylamin bei der Herstellung von Zwischenprodukt 7-4 hergestellt.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform wurde das Racemat, d.h. 3-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure durch Austausch des N-Benzyl-(R)-α-methylbenzylamins durch racemisches N-Benzyl-α-methylbenzylamin bei der Herstellung von Zwischenprodukt 7-4 hergestellt.
  • SCHEMA 8
    Figure 00710001
  • 5-Brom-2-ethoxypyridin (8-2)
  • Natriummetall (4,87 g, 0,212 mol) wurde zu Ethanol (200 ml) zugegeben und bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Zu dieser Lösung wurde 2,5-Dibrompyridin 8-1 (Aldrich, 10 g, 0,0424 mol) zugegeben und die resultierende Mischung 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und EtOAc aufgetrennt. Nach der Extraktion mit EtOAc (2mal) wurde die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um 8-2 als einen rotbraunen Feststoff zu ergeben, der als solcher im nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,4 (3H, t), 4,33 (2H, q), 6,63 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 8,19 (1H, d).
  • 3(S)-(6-Ethoxypyridin-3-yl)-β-alaninethylester (8-3)
  • Die Titelverbindung 8-3 wurde aus 8-2 durch Anwendung des zur Synthese von 7-5 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,61 (1H, dd), 2,67 (1H, dd), 4,15 (2H, q), 4,34 (2H, q), 4,40 (1H, dd), 6,71 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 8,11 (1H, d).
  • 3(S)-(6-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (8-4)
  • Die Titelverbindung 8-4 wurde aus 2-9A und 8-3 durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,37 (3H, t), 1,8–2,0 (4H, m), 2,65 (2H, t), 2,82 (2H, t), 2,95–3,10 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,23 (2H, dt), 3,46 (2H, m), 3,51 (2H, t), 4,32 (2H, q), 5,41 (1H, t), 6,62 (1H, d), 6,84 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,76 (1H, dd), 8,13 (1H, d).
  • SCHEMA 9
    Figure 00720001
  • 3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure-tert.-butylester (9-2)
  • Eine Mischung aus 2-Amino-5-brompyridin (9-1) (10 g, 58 mmol), tert.-Butylacrylat (50 ml, 344 mmol), Triethylamin (50 ml, 359 mmol), Tri-o-tolylphosphin (3,0 g, 9,8 mmol) und Pd(OAc)2 (1,0 g, 4,5 mmol) in 150 ml CH3CN wurde mit Argon 5 Minuten lang gespült und anschließend 20 Stunden lang bei 110°C refluxiert. Die Mischung wurde anschließend gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel-Flashchromatographie (EtOAc/Hexane 1:1) gereinigt, um das erwünschte Produkt 9-2 als einen Feststoff zu ergeben. Rf (Silica, EtOAc/Hexane 1:1) = 0,26.
  • 3(S)-(6-Aminopyridin-3-yl)-3-[benzyl-(1(R)-phenylethyl)amino]propionsäure-tert.-butylester (9-3)
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von (R)-(+)-N-Benzyl-α-methylbenzylamin (4,0 g, 19 mmol) in 50 ml THF wurde schrittweise n-Butyllithium (11,3 ml, 2,5 M, 28,2 mmol) innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von 9-2 (2,0 g, 9,4 mmol) in 20 ml THF wurde schrittweise zugegeben. Nach 40minütigem Rühren bei –78°C wurde sie mit NH4Cl (gesätt.) bei –78°C behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Verwendung von Kieselgel-Flashchromatographie (EtOAc/Hexane, 1:2) gereinigt, um das erwünschte Produkt 9-3 als ein Öl zu ergeben. Rf (Silica, EtOAc/Hexane 1:1) = 0,28.
  • 3(S)-Amino-3-(6-aminopyridin-3-yl)propionsäureethylester·2HCl (9-4)
  • Eine Mischung aus 9-3 (0,5 g, 1,2 mmol) und 10% Pd/C (0,4 g) in 10 ml AcOH wurde 5 Minuten lang mit Argon gespült und anschließend auf 78°C erwärmt. Anschließend wurde 1,4-Cyclohexadien (2 ml, 21,1 mmol) schrittweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang gerührt und durch ein Celitekissen filtriert. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand durch Verwendung von Kieselgel-Flashchromatographie (EtOAc/MeOH/NH4OH 1:1:0,04) gereinigt, um ein Öl zu ergeben. Zu dem Öl (1,2 g) in 20 ml EtOH wurde HCl-Gas 10 Minuten lang zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt und anschließend eingeengt, um das erwünschte Produkt 9-4 als das HCl-Salz zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,13 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,18 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22–3,02 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
  • 3(S)-(6-Aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (9-5)
  • Die Titelverbindung 9-5 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens als das TFA-Salz aus 2-9A und 9-4 hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,38–5,30 (m, 1H), 3,40–3,37 (m, 2H), 3,26–3,16 (m, 4H), 3,03–2,86 (m, 2H), 2,70–2,66 (m, 2H), 2,55–2,50 (m, 2H), 2,14–2,02 (m, 2H), 1,93–1,79 (m, 4H).
  • SCHEMA 10
    Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • 3-(3-Hydroxy-4-nitrophenyl)acrylsäureethylester (10-2)
  • Zu einer gerührten Lösung von Aldehyd 10-1 (20,28 g, 132,5 mmol) in CH2Cl2 (400 ml) bei Raumtemperatur wurde innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (46,12 g, 132,5 mmol) zugegeben. Die resultierende orange Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf ein Viertel ihres Volumens eingeengt. Die Flashchromatographie (Kieselgel, 30:70 EtOAc/Hexane) ergab die Titelverbindung 10-2 als einen hellgelben Feststoff.
    DC Rf = 0,75 (25:75 EtOAc/Hexane).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,30 (q, 2H), 1,36 (t, 3H).
  • 3-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)acrylsäureethylester (10-3)
  • Zu einer gerührten Suspension von 10-2 (4,64 g, 19,6 mmol), NH4Cl (524 mg, 9,8 mmol), EtOH (140 ml) und H2O (70 ml) wurde Eisenstaub (2,72 g, 48,9 mmol) zugegeben. Die resultierende gelbe Suspension wurde 1,5 Stunden lang refluxiert und die Lösung dann noch im heißen Zustand durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand zwischen EtOAc und Salzlösung aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die EtOAc-Schicht getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um 10-3 zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    DC Rf = 0,2 (25:75 EtOAc/Hexane).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,57 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,26 (q, 2H), 4,10 (br. s, 2H), 1,33 (t, 3H).
  • 3-[4-(2-Chloracetylamino)-3-hydroxyphenyl]acrylsäureethylester (10-4)
  • Zu einer gerührten Lösung von 10-3 (3,38 g, 16,3 mmol) in CHCl3 (80 ml) wurde gesättigtes NaHCO3 (50 ml) zugegeben und diese dann auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von Chloracetylchlorid (1,94 ml, 24,4 mmol) in CHCl3 (30 ml) wurde tropfenweise zu der gekühlten zweiphasigen Mischung hinzugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktion 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um 10-4 zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    DC Rf = 0,4 (25:75 EtOAc/Hexane).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10,33 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 1,25 (t, 3H).
  • 3-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)acrylsäureethylester (10-5)
  • Zu einer gerührten Lösung von 10-4 (4,28 g, 15,0 mmol) in DMF (50 ml) wurde K2CO3 (4,50 g, 32,6 mmol) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 12 Stunden lang auf 50°C erhitzt, wonach die Reaktion eingeengt wurde. Der Rückstand wurde zwischen gesättigtem NaHCO3 und EtOAc aufgetrennt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie (Kieselgel, 25:75 EtOAc/Hexane) ergab 10-5 als einen beigen Feststoff.
    DC Rf = 0,5 (25:75 EtOAc/Hexane).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,91 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,24 (t, 3H).
  • 3(R)-[Benzyl-(1-phenylethyl)amino]-3-(S)-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)propionsäureethylester (10-6)
  • Zu einer gerührten Lösung von (R)-(+)-N-Benzyl-α-methylbenzylamin (5,43 g, 25,7 mmol) und wasserfreiem THF (75 ml) bei 0°C wurde Butyllithium (10,3 ml, 2,5 M/Hexane, 25,7 mmol) durch eine Spritze zugegeben. Die violettrote Lösung wurde 15 Minuten lang bei 0°C gerührt und anschließend auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von 10-5 (2,12 g, 8,6 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde durch eine Spritze zugegeben, und die resultierende braune Lösung wurde 30 Minuten lang bei –78°C gerührt. Die braune Lösung wurde mit gesättigtem NH4Cl gequencht, die Mischung wurde anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und zweimal mit Et2O extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie (Kieselgel, 15:85 bis 25:75 EtOAc/Hexane) ergab 10-6 als einen weißen Schaum.
    DC Rf = 0,25 (25:75 EtOAc/Hexane)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,89 (s, 1H), 7,32 (m, 10H), 7,10 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,28 (m, 6H).
  • 3(R)-[Benzyl-(1-phenylethyl)amino]-3-(S)-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)propionsäureethylester (10-7)
  • Zu einer gerührten Suspension von NaH (65 mg, 60%, 1,6 mmol) in DMF (5 ml) unter Argon wurde eine Lösung von 10-6 (650 mg, 1,4 mmol) in DMF (10 ml) durch eine Spritze zugegeben. Diese gelbe Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Iodmethan (0,5 ml, 8,0 mmol) wurde zugegeben und die Lösung dann bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NaHCO3 gequencht. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie (Kieselgel, 25:75 EtOAc/Hexane) ergab 10-7 als ein klares Öl.
    DC Rf = 0,6 (25:75 EtOAc/Hexane).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,30 (m, 10H), 7,06 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 1,26 (m, 6H).
  • 3(S)-Amino-3-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)propionsäureethylester (10-8)
  • Eine gerührte Lösung von 10-7 (581 mg, 1,2 mmol), MeOH (10 ml), AcOH (1,0 ml) und H2O (0,3 ml) wurde mit Argon 5 Minuten lang entgast. Pd(OH)2 (581 mg) wurde zugegeben und die Reaktion 2,5 Stunden lang unter 1 atm H2 gesetzt. Die Reaktion wurde mit EtOAc verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um 10-8 als ein klares Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,3 (5:95 MeOH/CH2Cl2).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,04 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,37 (b, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 1,24 (t, 3H).
  • 3-(S)-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (10-9)
  • Die Titelverbindung 10-9 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 10-8 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,83 (br. s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,20 (t, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,3–2,8 (m, 10H), 3,25 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
  • SCHEMA 11
    Figure 00780001
  • 2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-aminopyridin (11-2)
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-brompyridin 11-1 (10,1 g, 58,4 mmol) in 150 ml geschmolzenem t-BuOH wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat (14,0 g, 64,2 mmol) behandelt. Nach 12stündigem Rühren der Lösung wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Verwendung von Kieselgel-Flashchromatographie (CHCl3/Hexane, 5:1) gereinigt, wobei das erwünschte Produkt 11-2 als ein Feststoff erhalten wurde.
    Rf (Silica, 100% CHCl3) = 0,56.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,82 (br. s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 1,55 (s, 9H).
  • 2-(tert.-Butoxycarbonylmethylamino)-5-aminopyridin (11-3)
  • Zu einer Lösung von 11-2 (6,0 g, 22,0 mmol) in 50 ml DMF bei 0°C wurde schrittweise NaH zugegeben. Nachdem die Mischung 40 Minuten lang gerührt worden war, wurde CH3l (3,4 g, 24,0 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang gerührt, mit 300 ml Wasser behandelt und dreimal mit Ethylether extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Flashchromatographie (CHCl3/Hexane 6:1) gereinigt, um das erwünschte Produkt 11-3 als einen Feststoff zu ergeben.
    Rf (Silica, 100% CHCl3) = 0,40.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,40 (dd, 1H), 7,68 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
  • 3-[6-(tert.-Butoxycarbonylmethylamino)pyridin-3-yl]acrylsäureethylester (11-4)
  • Eine Mischung aus 11-3 (6,0 g, 20,9 mmol), Ethylacrylat (6,3 ml, 62,7 mmol), Triethylamin (17 ml, 125,5 mmol), Tri-o-tolylphosphin (1,3 g, 6,2 mmol) und Pd(OAc)2 (0,5 g, 2,1 mmol) in 50 ml CH3CN wurde 5 Minuten lang mit Argon gespült und anschließend 20 Stunden lang bei 110°C refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Verwendung von Kieselgel-Flashchromatographie (EtOAc/Hexane 1:3) gereinigt, um das erwünschte Produkt 11-4 als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,47 (br. s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,27 (q, 2H), 3,43 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 1,34 (t, 3H).
  • 3-Benzylamino-3-[6-(tert.-butoxycarbonylmethylamino)pyridin-3-yl]propionsäureethylester (11-5)
  • Eine Mischung aus 11-4 (1,7 g, 5,6 mmol) und Benzylamin (8 ml, 73,2 mmol) wurde 24 Stunden lang in einem verschlossenen Rohr auf 95°C erwärmt. Die rohe Reaktionsmischung wurde durch Verwendung von Kieselgel-Flashchromatographie (EtOAc/Hexane, 1:3 bis 1:1) gereinigt, um das erwünschte Produkt 11-5 als ein Öl zu ergeben. Rf (Silica, EtOAc/Hexane 1:1) = 0,63.
  • 3-Amino-3-[6-(tert.-butoxycarbonylmethylamino)pyridin-3-yl]propionsäureethylester (11-6)
  • Eine Mischung aus 11-5 (1,5 g, 3,6 mmol), 20% Pd(OH)2/C (0,3 g), AcOH (5,5 ml) und EtOH (50 ml) wurde 3mal mit Argon unter Vakuum gespült. Die Reaktionsmischung wurde unter Ballonhydrierbedingungen 16 Stunden lang gerührt und durch ein Celitekissen filtriert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das erwünschte Produkt 11-6 als das Acetatsalz erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ° 8,38 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,25 (t, 3H).
  • 3-(6-Methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (11-7)
  • Die Titelverbindung 11-7 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens als das TFA-Salz aus 2-9A und 11-6 hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,92 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,51–3,36 (m, 5H), 3,28–3,17 (m, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,98–1,84 (m, 4H).
  • SCHEMA 12
    Figure 00810001
  • 3-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)acrylsäureethylester (12-2)
  • Eine Lösung von 2-Fluor-4-brombiphenyl 12-1 (7,5 g, 31,8 mmol), Ethylacrylat (4,3 ml), Pd(OAc)2 (0,714 g, 3,2 mmol), Tri-o-tolylphosphin (1,94 g, 1,5 mmol) und Triethylamin (12 ml) wurde in einem geschlossenen Rohr 12 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Dichlormethan (40 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 10%iger wäßr. Citronensäure (20 ml), gesätt. wäßr. NaHCO3 und Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (95:5 bis 90:10 Hexane/EtOAc) gereinigt, um den Acrylatester 12-2 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,44 (10% Ethylacetat/Hexane).
  • 3-[Benzyl-(1(R)-phenylethyl)amino]-3-(2-fluorbiphenyl-4-yl)propionsäureethylester (12-3)
  • Eine gekühlte (0°C) Lösung von (R)-(+)-N-Benzyl-α-methylbenzylamin (8,9 ml, 42,6 mmol) in THF (100 ml) wurde mit n-Butyllithium (26,6 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen, 42,6 mmol) behandelt. Nach 10minütigem Rühren wurde die violette Lösung auf –78°C abgekühlt und mit einer Lösung des Esters 12-2 (5,76 g, 21,3 mmol) in THF (10 ml) behandelt. Nach 20minütigem Rühren wurde die Lösung mit gesätt. wäßr. NH4Cl-Lösung (5 ml) gequencht und das Kühlbad entfernt. Die Reaktionsmischung wurde mit Et2O (100 ml) verdünnt und mit 10%iger wäßr. Citronensäure (50 ml), gesätt. wäßr. NaHCO3 (50 ml), 5%iger wäßriger Essigsäure (30 ml), 10%igem wäßr. K2CO3 (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (90:10 Hexane/EtOAc) gereinigt, um das Addukt 12-3 zu ergeben.
    DC Rf = 0,48 (10% Ethylacetat/Hexane).
  • 3-Amino-3-(2-fluorbiphenyl-4-yl)propionsäureethylester (12-4)
  • Eine Lösung des Dibenzylamins 12-3 (5,65 g, 11,75 mmol) in EtOH/HOAc (90/10 ml) wurde mit Argon gespült und mit Pd(OH)2 (3 g) behandelt und 12 Stunden lang unter 1 atm H2-Gas gesetzt. Nach 24, 48 und 144 Stunden wurden weitere Pd(OH)2 Portionen (2,5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Argon gespült, durch Celite filtriert und das Filtrat in wäßr. HCl (pH = 1) gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit EtOAc gewaschen, mit gesätt. wäßr. NaHCO3 neutralisiert und mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um das erwünschte Produkt 12-4 zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,41 (m, 8H), 4,10 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,18 (m, 3H) ppm.
  • 3(S)-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (12-5)
  • Die Titelverbindung 12-5 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 12-4 hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,49 (m, 9H), 6,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 3,31 (m, 9H), 2,83 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,97 (m, 4H) ppm.
  • SCHEMA 13
    Figure 00830001
  • 3-(3-Hydroxy-4-nitrophenyl)acrylsäureethylester (13-2)
  • Zu einer Lösung von Aldehyd 13-1 (15,0 g, 98 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) wurde langsam Carboethoxymethylentriphenylphosphoran (34,1 g, 98,0 mmol) zugegeben. Die orange Lösung wurde 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde zu einer Paste eingeengt und durch Flashchromatographie (10% EtOAc/CH2Cl2) gereinigt, um 13-2 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,51 (30% Ethylacetat/Hexane).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
  • 3-(2-Oxo-2,3-Dihydrobenzoxazol-6-yl)acrylsäureethylester (13-3)
  • Zu einer Lösung des Nitrophenols 13-2 (12,0 g, 57,4 mmol) in warmem (70°C) AcOH/H2O (200 ml) wurde Eisenstaub (9,61 g, 172,2 mmol) zugegeben. Die braune heterogene Mischung wurde 30 Minuten lang bei 70–80°C gerührt. Die Mischung wurde heiß durch Celite filtriert und das Celitebett mit EtOAc (2 × 200 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde vorsichtig mit gesätt. wäßr. NaHCO3 (3 × 100 ml) neutralisiert. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (5% MeOH in CH2Cl2) gereinigt, um einen orangen Feststoff (9,6 g, 81%) zu ergeben. Ein Teil dieses Feststoffs (4,5 g, 21,7 mmol) wurde in THF (150 ml) gelöst und mit 1,1-Carbonyldiimidazol (3,87 g, 23,8 mmol) behandelt, und die Lösung wurde 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit 10%iger HCl (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (5% MeOH in CH2Cl2) gereinigt, um 13-3 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,49 (5% MeOH/CH2Cl2).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
  • 3(S)-Amino-3-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)propionsäureethylester (13-4)
  • Eine Lösung von (R)-(+)-N-Benzyl-α-methylbenzylamin (4,08 g, 19,3 mmol) in THF (120 ml) bei 0°C wurde mit n-BuLi (7,72 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung des Acrylats 13-3 (1,5 g, 6,43 mmol) in THF (20 ml) wurde zugegeben. Nach 15minütigem Rühren bei –78°C wurde eine gesätt. wäßr. NH4Cl-Lösung (25 ml) zugegeben und das Kühlbad entfernt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit Et2O (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (30% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um 2,74 g des β-Aminoesters als ein gelbes Öl zu ergeben. Der Aminoester wurde in EtOH/H2O/AcOH (54 ml/4,8 ml/1,2 ml) gelöst, mit Argon entgast und mit Pd(OH)2 (2,74 g) behandelt. Die Mischung wurde unter 1 atm H2 gegeben. Nach 18stündigem Rühren wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um den Ester 13-4 als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,10 (5% MeOH/CH2Cl2).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,34 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 1,2, 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
  • 3(S)-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (13-5)
  • Die Titelverbindung 13-5 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 13-4 hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 3,30 (m, 9H), 2,82 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,96 (m, 6H) ppm.
  • SCHEMA 14
    Figure 00850001
  • 3-(4-Hydroxy-3-fluorphenyl)acrylsäureethylester (14-2)
  • Eine Lösung von 2-Fluor-4-bromphenol 14-1 (50 g, 261,8 mmol), Ethylacrylat (34 ml), Pd(OAc)2 (2,5 g), Tri-o-tolylphosphin (5 g) und Triethylamin (83 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr 12 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 10%iger wäßr. Citronensäure (40 ml), gesätt. wäßr. NaHCO3 und Salzlösung (40 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (50:50 Hexane/EtOAc bis 100% EtOAc) gereinigt, um Acrylsäure 14-2 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,45 (50% Ethylacetat/Hexane).
  • 3-[Benzyl-(1(R)-phenylethyl)amino]-3-(4-ethoxy-3-fluorphenyl)propionsäureethylester (14-4)
  • Zu einer gerührten Lösung von 14-2 (49,25 g, 234,5 mmol) in DMF (600 ml) wurden Cs2CO3 (84,1 g, 257,9 mmol) und Ethyliodid (18,8 ml, 234,5 mmol) zugegeben. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc (1 l) verdünnt und mit Wasser (6 × 300 ml), 10%iger wäßr. Citronensäure (200 ml), gesätt. wäßr. NaHCO3 (200 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 52,9 g (95%) des Produkts 14-3 als ein oranges Öl zu ergeben, das beim Stehen auskristallisierte. Eine gekühlte (0°C) Lösung von (R)-(+)-N-Benzyl-α-methylbenzylamin (71 ml, 339,4 mmol) in THF (650 ml) wurde mit n-Butyllithium (212 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen, 339,4 mmol) behandelt. Nach 10minütigem Rühren wurde die violette Lösung auf –78°C abgekühlt und mit einer Lösung von Ester 14-3 (53,8 g, 226,3 mmol) in THF (100 ml) behandelt. Nach 20minütigem Rühren wurde die Lösung mit gesätt. wäßr. NH4Cl-Lösung (50 ml) gequencht und das Kühlbad entfernt. Die Reaktionsmischung wurde mit Et2O (1000 ml) verdünnt und mit 10%iger wäßr. Citronensäure (300 ml), gesätt. wäßr. NaHCO3 (300 ml), 5% wäßr. Essigsäure (300 ml), 10%igem wäßr. K2CO3 (300 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (85:15 Hexane/EtOAc) gereinigt, um das Addukt 14-4 zu ergeben. DC Rf = 0,39 (25% Ethylacetat/Hexane).
  • 3-Amino-3-(4-ethoxy-3-fluorphenyl)propionsäureethylester (14-5)
  • Eine Lösung des Dibenzylamins 14-4 (30,0 g, 66,8 mmol) in EtOH/HOAc (340/30 ml) wurde mit Argon gespült und mit Pd(OH)2 (6 g) behandelt und 12 Stunden lang unter 1 atm H2 gegeben. Nach 24 und 48 Stunden wurden weitere Portionen (2,5 g) Pd(OH)2 zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Argon gespült, durch Celite filtriert und das Filtrat gesammelt. Das Filtrat wurde eingeengt, um das erwünschte Amin 14-5 zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,19 (m, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,07 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 1,39 (m, 3H), 1,18 (m, 3H) ppm.
  • 3(S)-(4-Ethoxy-3-fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (14-6)
  • Die Titelverbindung 14-6 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 14-5 hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,48 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 2,78 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 1,96 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm.
  • SCHEMA 15
    Figure 00870001
  • 5-Ethoxynicotinsäureethylester (15-2)
  • Eine Mischung aus 3-Hydroxynicotinsäuremethylester 15-1 (15 g, 90,8 mmol), Ethyliodid (14,5 ml, 181,6 mmol), Cäsiumcarbonat (29,5 g, 90,8 mmol) und DMF (150 ml) wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Et2O verdünnt und dann mit 10%igem K2CO3, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um den Ester 15-2 als ein rotes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,52 (Silica, 75% EtOAc/Hexane).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,40 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,12 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,43 (m, 6H).
  • 5-Ethoxy-N-methoxy-N-methylnicotinamid (15-3)
  • Zu einer Lösung von 15-2 (15 g, 72 mmol) in EtOH (100 ml) wurde 1 N NaOH (80 ml, 80 mmol) zugegeben. Nach 1stündigem Rühren wurden die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 1 N HCl (80 ml, 80 mmol) gelöst und anschließend eingeengt, mit CH3CN azeotrop destilliert, um die rohe Säure zu ergeben. Die rohe Säure wurde in DMF (200 ml) suspendiert (20 ml) und anschließend mit HCl·HN(Me)OMe (13,9 g, 144 mmol), EDC (15,1 g, 79,2 mmol), HOBT (9,6 g, 72 mmol) und NMM (60 ml, 576 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 10%igem K2CO3, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um das Amid 15-3 als ein braunes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,30 (Silica, 70:25:5 Chloroform/Ethylacetat/MeOH).
  • 5-Ethoxypyridin-3-carbaldehyd (15-4)
  • Zu einer gerührten Lösung von 15-3 (14,0 g, 66,5 mmol) und CH2Cl2 (200 ml) bei –78°C unter Argon wurde DIBAL (1,0 M Hexane, 90 ml) tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Lösung 1 Stunde lang auf 0°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 100 ml 1,0 M Rochelle-Salz gequencht, 1,0 Stunden lang gerührt und anschließend mit Et2O extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und dann eingeengt, um den Aldehyd 15-4 als ein braunes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,32 (Silica, 70:25:5 Chloroform/Ethylacetat/MeOH).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,10 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,14 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,43 (t, 3H, J = 7 Hz).
  • 3-(5-Ethoxypyridin-3-yl)acrylsäure-tert.butylester (15-6)
  • Eine Mischung aus 15-4 (8,0 g, 51,6 mmol), 15-5 (20 g, 54,2 mmol) und Benzol (150 ml) wurde 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Et2O verdünnt und anschließend mit 10%igem K2CO3, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen wurde der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, 30% EtOAc/Hexane), um 15-6 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,41 (Silica, 70:25:5 Chloroform/Ethylacetat/MeOH).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,31 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,27 (s, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,10 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,54 (s, 9H), 1,44 (m, 3H).
  • 3(S)-Amino-3-(5-ethoxypyridin-3-yl)propionsäure-tert.-butylester (15-8)
  • Zu einer gerührten Lösung von 15-7 (500 mg, 2,38 mmol) und THF bei 0°C wurde nBuLi (2,5 M THF, 0,95 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die Lösung auf –78°C abgekühlt und mit 15-6 (500 mg, 1,98 mmol), gelöst in 3 ml THF, versetzt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktion mit gesätt. NH4Cl gequencht, gefolgt von dem Entfernen des Kühlbads. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Teil wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäure (14 ml) gelöst und die Lösung mit Argon 30 Minuten lang gespült. 10% Pd/C (1,0 g) wurde zugegeben und die Mischung auf 80°C erwärmt. 1,4-Cyclohexadien (6 ml) wurde tropfenweise zugegeben, wobei eine Innentemperatur zwischen 80°C und 90°C beibehalten wurde. Nach 5,0 Stunden wurde die Mischung durch ein Celitekissen filtriert, eingeengt und anschließend mit Toluol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, 5% [10:10:1 EtOH/NH4OH/H2O]/70:25:5 Chloroform/ Ethylacetat/MeOH), um 15-8 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,18 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,08 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,59 (m, 2H), 1,87 (s, 2H), 1,40 (m, 12H).
  • 3(S)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure (15-9)
  • Die Titelverbindung 15-9 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 15-8 hergestellt.
    DC Rf = 0,27 (Silica, 10:10:1:1 Ethylacetat/EtOH/Wasser/NH4OH).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,13 (m, 2H), 7,48 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,35 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,13 (q, 2H, 7 Hz), 3,31–3,70 (m, 7H), 3,06 (m, 2H), 2,55–2,85 (m, 6H), 1,88–2,15 (m, 5H), 1,42 (t, 3H, J = 7 Hz).
  • BEISPIEL 16
    Figure 00900001
  • 3(S)-Amino-3-(5-methoxypyridin-3-yl)propionsäure-tert.-butylester (16-2)
  • 3-Brom-5-methoxypyridin 16-1 (hergestellt wie in J. Org. Chem. 1990, 55, 69, beschrieben) wurde durch Anwendung des zuvor für die Umwandlung von 11-4 in 11-6 beschriebenen Verfahrens in 16-2 umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,20 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,50 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 1,37 (m, 9H).
  • 3(S)-(5-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäureethylester (16-3)
  • Die Titelverbindung 16-3 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 16-2 hergestellt.
    DC Rf = 0,27 (Silica, 70:20:10 Chloroform/Ethylacetat/MeOH).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,33 (d, 1H, 7 Hz), 5,46 (t, 1H, J = 8 Hz), 4,78 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,30 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,52 (m, 2H), 1,85 (m, 6H), 1,23 (m, 3H).
  • 3(S)-(5-Hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäureethylester (16-4)
  • Zu einer gerührten Lösung von 16-3 (200 mg, 0,4278 mmol) und Ethanthiol (0,5 ml) und CH2Cl2 (3 ml) wurde AlCl3 (570 mg, 4,28 mmol) zugegeben. Nach 1,0 Stunden wurde die Reaktion mit gesätt. NaHCO3 gequencht. Ethylacetat wurde zugegeben und die Reaktionsmischung anschließend mit Argon 1,0 Stunden lang gespült. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt, um das Phenol 16-4 als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,22 (Silica, 70:20:10 Chloroform/Ethylacetat/MeOH).
  • 3(S)-(5-Hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (16-5)
  • Die Titelverbindung 16-5 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 16-4 durch basische Hydrolyse hergestellt.
    DC Rf = 0,39 (Silica, 10:1:1 EtOH/Wasser/NH4OH).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,01 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,20 (s, 1H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 3,51–3,68 (m, 2H), 3,46 (t, 2H, 5 Hz), 3,19 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,52–2,78 (m, 6H), 1,92 (m, 4H).
  • SCHEMA 17
    Figure 00920001
  • 3(S)-(Ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (17-2)
  • Die Titelverbindung 17-2 wurde aus 2-9A und 17-1 (für die Herstellung siehe J. A. Zablocki et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2378–2394) durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    DC Rf = 0,32 (Silica, 15:10:1:1 Ethylacetat/EtOH/Wasser/NH4OH).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,45 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,31–3,70 (m, 7H), 2,55–2,85 (m, 7H), 2,35 (m, 1H), 1,88–2,15 (m, 4H).
  • SCHEMA 18
    Figure 00920002
  • 2(S)-Benzolsulfonylamino-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (18-2)
  • Die Titelverbindung 18-2 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 18-1 (für die Herstellung siehe Schema A, wobei 4-Iodphenylsulfonylchlorid durch Phenylsulfonylchlorid ersetzt wird) hergestellt.
    DC Rf = 0,23 (Silica, 15:10:1:1 Ethylacetat/EtOH/Wasser/NH4OH).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,81 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,61 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,02, 3,18 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 2,68 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,50 (m, 2H), 1,79, 1,90 (m, 4H).
  • SCHEMA 19
    Figure 00930001
  • 3-Aminopent-4-ensäureethylester (19-1)
  • Eine Mischung aus 5% Pd/BaSO4 (0,025 g) und Chinolin (0,30 ml) wurde unter einem Wasserstoffballon 30 Minuten lang gerührt. 3-Aminopent-4-insäureethylester 17-1 (1,77 g, 10,0 mmol) in EtOH (15 ml) wurde zugegeben und die Lösung weitere 2,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde durch ein Celitekissen filtriert und im Vakuum eingeengt, um 2,65 g Rohprodukt 19-1 zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,40–7,60 (br. s, 2H), 6,11–5,96 (m, 1H), 5,58–5,53 (d, 1H), 5,44–5,41 (d, 1H), 4,31–4,16 (m, 3H), 3,12–2,86 (m, 2H), 1,29–1,25 (t, 3H).
  • 3(S)-{2-Oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2 yl)propyl]imidazolidin-1-yl}pent-4-ensäure (19-2)
  • Die Titelverbindung 19-2 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 19-1 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 11,1 (s, 1H), 7,21–7,19 (d, 1H), 6,26–6,23 (d, 1H), 5,91–5,78 (m, 1H), 5,22–5,00 (m, 3H), 3,79–3,16 (m, 10H), 2,77–2,33 (m, 5H), 2,06–1,80 (m, 4H). MS (FAB) 359 (M + 1).
  • SCHEMA 20
    Figure 00940001
  • SCHEMA 20 (FORTSETZUNG)
    Figure 00950001
  • [3-(6-Brompyridin-2-yl)propyl]-(2-oxoethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (20-2)
  • Eine Lösung von 2,6-Dibrompyridin 20-1 (111 g, 468 mmol) und N-BOC-Propargylamin (80,0 g, 515 mmol) in 500 ml Triethylamin bei 0°C wurde mit Kupfer(I)iodid (2,23 g, 11,7 mmol) behandelt. Die Mischung wurde mit Argon gespült und anschließend mit Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (8,22 g, 11,7 mmol) versetzt. Die Lösung wurde bei 0°C eine Stunde lang gerührt, dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde mit 250 ml Ether verdünnt und mit H2O (4 × 100 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Kieselgelchromatographie (25% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 20-2 zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,53–7,34 (m, 3H), 4,82–4,80 (br. s, 1H), 4,18–4,17 (d, 2H), 1,46 (s, 9H).
  • 3-(2-{[3-(6-Brompyridin-2-yl)propyl]-tert.-butoxycarbonylamino}ethylamin) (20-3)
  • Zu einer Lösung von 20-2 (79,8 g, 257 mmol) in 350 ml Ethanol und Triethylamin (26,8 ml, 193 mmol) wurde Platin(IV)oxid (2,91 g, 12,8 mmol) zugegeben. Nach 4stündigem Rühren unter einer Wasserstoffatmosphäre wurde die Lösung durch ein Celitekissen filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in EtOAc (200 ml) gelöst und mit H2O (4 × 250 ml) und Salzlösung (250 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Kieselgelchromatographie (10% EtOAc/CHCl3) gereinigt, um 20-3 zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,48–7,42 (t, 1H), 7,32–7,29 (d, 1H), 7,13–7,10 (d, 1H), 4,71–4,70 (br. s, 1H), 3,18–3,09 (m, 2H), 2,82–2,77 (t, 2H), 1,96–1,85 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
  • 3-(6-Brompyridin-2-yl)propylamin·Hydrochlorid (20-4)
  • Eine Lösung von 20-3 (3,33 g, 10,5 mmol) in EtOAc (150 ml) wurde mit HCl-Gas gesättigt und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 20-4 zu ergeben. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • [3-(6-Brompyridin-2-yl)propylamino]essigsäureethylester (20-5)
  • Eine Lösung von 3-(6-Brompyridin-2-yl)propylamin 20-4 (25,6 g, 89,1 mmol), Diisopropylethylamin (46,5 ml, 267 mmol), Essigsäure (28 ml, 490 mmol) und Ethylglyoxylat (10,9 g, 107 mmol) in 200 ml Methanol wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine 1 M Lösung von NaCNBH3 in THF (98,0 ml, 98,0 mmol) wurde langsam mit einer Spritzenpumpe innerhalb von 4 Stunden zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 12 Stunden lang gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und filtriert wurde. Die Lösung wurde anschließend mit 10%igem Na2CO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um das rohe Amin zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie (7% MeOH/CHCl3) gereinigt, um 20-5 in einer 3:2-Mischung aus Ethyl- und Methylestern zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,47–7,42 (t, 1H), 7,31–7,27 (t, 1H), 7,13–7,10 (d, 1H), 4,20–4,14 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,85–2,75 (m, 2H), 2,68–2,63 (t, 2H), 1,96–1,88 (m, 2H), 1,29–1,24 (m, 3H).
  • {[3-(6-Brompyridin-2-yl)propyl]-tert.-butoxycarbonylamino}essigsäureethylester (20-6)
  • Zu einer Lösung von [3-(6-Brompyridin-2-yl)propylamino]essigsäureethylester 20-5 (17,6 g, 58,6 mmol) in THF (200 ml) wurde Di-tert.-butyldicarbonat (15,3 g, 17,3 mmol) zugegeben. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie (5% MeOH/CHCl3) gereinigt, um 20-6 zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,47–7,42 (m, 1H), 7,32–7,28 (t, 1H), 7,16–7,10 (t, 1H), 4,22–4,15 (q, 2H), 3,95–3,85 (d, 2H), 3,38–3,29 (m, 2H), 2,80–2,75 (t, 2H), 2,03–1,91 (m, 2H), 1,46–1,44 (m, 9H), 1,31–1,23 (m, 3H).
  • [3-(6-Brompyridin-2-yl)propyl][(methoxymethylcarbamoyl)methyl] carbaminsäure-tert.-butylester (20-7)
  • Zu einer Lösung von 20-6 (23,4 g, 58,4 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde NaOH (100 ml, 1 M Lösung in Wasser, 100 mmol) zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei 50°C wurde HCl (10,3 ml, 12 M, 4,75 mmol) in 50 ml EtOH zugegeben und die Mischung eingedampft, um einen öligen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde dreimal aus Ethanol und anschließend dreimal aus Acetonitril eingedampft, wobei ein gelber krustiger Feststoff erzeugt wurde, der unter einem Vakuum von < 2 mm Hg 2 Stunden lang getrocknet wurde. Dieser Rückstand wurde dann in Acetonitril (180 ml) und Chloroform (180 ml) aufgeschlämmt und mit NMM (41,7 ml, 379 mmol), N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (11,9 g, 122 mmol), HOBT (10,2 g, 75,9 mmol) und EDC (14,5 g, 75,9 mmol) versetzt. Nach 15stündigem Rühren wurde die Mischung zur Trockene eingedampft, der Rückstand in EtOAc aufgeschlämmt, mit gesätt. wäßr. NaHCO3, Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen, gefolgt vom Eindampfen aus Toluol, um das restliche NMM zu entfernen, ergab 20-7 als ein gelbes Öl.
    DC Rf = 0,49 (Silica, 70:25:5 Chloroform/Ethylacetat/Methanol).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,48–7,41 (m, 1H), 7,32–7,28 (t, 1H), 7,17–7,11 (t, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,73–3,70 (d, 3H), 3,39–3,30 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,80–2,75 (t, 2H), 2,02–1,91 (m, 2H), 1,45 (m, 9H).
  • [3-(6-Brompyridin-2-yl)propyl]-(2-oxoethyl)carbaminsäure-tert.butylester (20-8)
  • Zu einer gerührten Lösung von 20-7 (14,9 g, 35,7 mmol) und THF (100 ml) bei –78°C wurde DIBAL (1,0 M/Hexane, 53,6 ml, 53,6 mmol) tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung auf RT erwärmt und durch vorsichtige Zugabe von 20 ml MeOH gequencht. Anschließend wurden 200 ml 1,0 M Rochelle-Salz zugegeben, gefolgt von dem Entfernen des Kühlbades. Die Mischung wurde 1,0 Stunden lang gerührt und anschließend mit Et2O verdünnt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wurde der organische Teil abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen ergab den rohen Aldehyd 20-8 als ein farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,59–9,56 (d, 1H), 7,48–7,43 (t, 1H), 7,32–7,26 (m, 1H), 7,14–7,07 (m, 1H), 3,53–3,26 (m, 4H), 2,80–2,72 (m, 2H), 2,00–1,93 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
  • 3-(5-Ethoxypyridin-3-yl)propionsäure-tert.-butylester (20-9)
  • Eine Mischung aus dem rohen Aldehyd 20-8 (0,671 g, 1,88 mmol), Amin 15-8 (0,651 g, 2,44 mmol), Essigsäure (0,107 ml, 1,88 mmol), NaOAc (1,54 g, 18,8 mmol) und pulverförmigen Molekularsieben (1,20 g) in 2-Propanol (15 ml) wurde 20 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und anschließend mit NaBH3CN (0,354 g, 5,64 mmol) versetzt. Nach 6stündigem Rühren wurde der pH-Wert der Mischung mit 1 N HCl auf ~2 eingestellt. Die Lösung wurde weitere 10 Minuten gerührt, mit Ethylacetat (20 ml) versetzt und der pH-Wert mit 10%igem Kaliumcarbonat auf ~11 eingestellt. Die organischen Bestandteile wurden mit Ethylacetat extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, [70:25:5 CHCl3/EtOAc/MeOH]), um 20-9 als ein gelbes Öl in 95%iger Ausbeute zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,19–8,18 (d, 1H), 8,14–8,13 (d, 1H), 7,48–7,42 (t, 1H), 7,32–7,26 (m, 1H), 7,23–7,20 (m, 1H), 7,11–7,08 (m, 1H), 4,16–4,02 (m, 3H), 3,30–3,18 (m, 4H), 2,74–2,45 (m, 7H), 1,92–1,86 (t, 2H), 1,45–1,38 (m, 21H).
  • 3-{2-[3-(6-Brompyridin-2-yl)propylamino]ethylamino]ethylamino}-3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-propionsäure-tert.-butylester (20-10)
  • Zu einer Lösung von 3-(5-Ethoxypyridin-3-yl)propionsäure-tert.-butylester 20-9 (0,085 g, 0,141 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (0,161 g, 0,847 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und anschließend mit 1 N NaOH neutralisiert. Die organische Schicht wurde mit CHCl3 (3 × 25 ml) extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt 20-10 wurde nicht gereinigt (0,069 g, 96%).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,23–8,21 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,40–7,35 (m, 1H), 7,28–7,25 (t, 1H), 7,04–7,01 (d, 1H), 6,28 (br. s, 2H), 4,39–4,33 (t, 1H), 4,00–3,92 (q, 2H), 3,40–3,35 (m, 2H), 3,28–3,22 (m, 1H), 3,15–2,90 (m, 4H), 2,79–2,71 (m, 3H), 2,14–2,01 (m, 2H), 1,34–1,26 (m, 12H).
  • 3-{3-[3-(6-Brompyridin-2-yl)propyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)propionsäure-tert.-butylester (20-11)
  • Zu einer gerührten Lösung von 20-10 (0,80 g, 1,57 mmol) und Diisopropylethylamin (0,823 ml, 4,72 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C wurde p-Nitrophenylchlorformiat (0,333 g, 1,65 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt und mit Dioxan (10 ml) versetzt, dann 4 Stunden lang refluxiert. EtOAc (100 ml) wurde zugegeben, und die organischen Bestandteile wurden mit 10%igem K2CO3 gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, [70:20:10 CHCl3/EtOAc/MeOH]), um 20-11 zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,22–8,18 (dd, 1H), 8,14–8,13 (t, 1H), 7,46–7,37 (m, 1H), 7,31–7,24 (m, 1H), 7,20–7,16 (m, 1H), 7,11–7,09 (d, 1H), 4,09–4,04 (q, 2H), 3,34–3,16 (m, 5H), 2,99–2,87 (m, 2H), 2,77–2,69 (m, 2H), 2,63–2,46 (m, 2H), 1,97–1,88 (m, 2H), 1,44–1,37 (m, 12H).
    MS M + 1 = 533,3.
  • 3(S)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]propyl}-2-oxoimidazolidin-1-yl)propionsäure-tert.-butylester (20-12)
  • Zu einer gerührten Lösung von 20-11 (0,075 g, 0,142 mmol) in Toluol (3 ml) wurden Pd(DBA)2 (0,0041 g, 0,0071 mmol), DPPF (0,0039 g, 0,0071 mmol) und NaOt-Bu (0,0163, 0,170 mmol) zugegeben, gefolgt von p-Methoxybenzylamin (0,0204 ml, 0,156 mmol). Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie (10% EtOH/EtOAc) gereinigt, um 20-12 zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,21–8,20 (d, 1H), 8,14–8,13 (d, 1H), 7,33–7,25 (m, 3H), 7,19–7,17 (t, 1H), 6,87–6,84 (d, 2H), 6,45–6,43 (d, 1H), 6,21–6,18 (d, 1H), 5,48–5,42 (t, 1H), 5,26 (br. s, 1H), 4,38–4,37 (d, 2H), 4,09–4,01 (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,31–3,18 (m, 5H), 3,07–2,87 (m, 3H), 2,63–2,58 (t, 2H), 1,95–1,84 (m, 2H), 1,49–1,39 (m, 12H).
  • 3(S)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]propyl}-2-oxoimidazolidin-1-1)propionsäure (20-13)
  • Zu einer gerührten Lösung von 20-12 (0,028 g, 0,047 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde TFA (1 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und zweimal mit Toluol (15 ml) azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, 25:10:1:1, gefolgt von 15:10:1:1, Ethylacetat/EtOH/Wasser/NH4OH), um 20-13 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,21–8,20 (d, 2H), 7,50–7,46 (t, 1H), 7,31–7,26 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,88–6,85 (d, 2H), 6,42–6,40 (d, 1H), 6,34–6,32 (d, 1H), 5,69–5,63 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,43–4,41 (d, 2H), 4,09–4,01 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,75–3,44 (m, 3H), 3,24–2,86 (m, 4H), 2,79–2,67 (m, 3H), 2,03–1,90 (m, 2H), 1,44–1,41 (t, 3H).
    MS (FAB) 534 (M + 1).
  • 3-{3-[3-(6-Aminopyridin-2-yl)propyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)propionsäure (20-14)
  • Zu einer gerührten Lösung von 20-13 (0,031 g, 0,052 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde TFA (1 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden lang bei 85°C gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und zweimal mit Toluol (15 ml) azeotrop destilliert wurde. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, 15:10:1:1, gefolgt von 10:10:1:1 Ethylacetat/EtOH/Wasser/NH4OH), um 20-14 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,13–8,10 (m, 2H), 7,59–7,54 (t, 1H), 7,38–7,35 (m, 1H), 6,60–6,57 (d, 2H), 5,53–5,47 (q, 1H), 4,15–4,09 (q, 2H), 3,64–3,57 (m, 1H), 3,47–3,41 (m, 1H), 3,28–3,21 (m, 2H), 3,07–2,90 (m, 3H), 2,76–2,61 (m, 3H), 2,02–1,83 (m, 2H), 1,42–1,38 (t, 3H).
    MS (FAB) 414 (M + 1).
  • SCHEMA 21
    Figure 01000001
  • SCHEMA 21 (FORTSETZUNG)
    Figure 01010001
  • 3-Brom-6-chlor-5-nitropyridin (21-2)
  • Eine Suspension von CuCl2 (3,33 g, 24,8 mmol) in wasserfreiem CH3CN (200 ml) bei 65°C wurde mit tert.-Butylnitrit (3,13 ml, 26,3 mmol) behandelt, gefolgt von der tropfenweise Zugabe einer Lösung von 21-1 in 60 ml CH3CN. Die resultierende Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre 2 Stunden lang bei 65°C gerührt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (150 ml) und 3%iger HCl (60 ml) aufgetrennt und die organische Schicht der Reihe nach mit 3%igem HCl, Wasser und Salzlösung (60 ml) gewaschen, dann getrocknet, filtriert und eingeengt, um einen braunen Feststoff zu ergeben, der auf Silica (25% EtOAc/Hexan) chromatographiert wurde, um 21-2 als einen gelben kristallinen Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,60 (25% EtOAc/Hexan).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
  • (3-Nitro-5-brompyridin-2-yloxy)essigsäuremethylester (21-3)
  • Methylglycolat (450 mg, 5,05 mmol) wurde zu einer Suspension von 60% NaH (131 mg, 55 mmol) in THF (20 ml) bei 0°C zugegeben. Die resultierende Lösung wurde unter Argon 0,5 Stunden lang gerührt, dann mit einer Lösung von 21-2 behandelt. Nach 0,5stündigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit gesätt. NaHCO3, Wasser und Salzlösung (jeweils 80 ml) gewaschen, dann getrocknet, filtriert und eingeengt, um 21-3 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,70 (25% EtOAc/Hexan).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
  • 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diaza-7-bromnaphthalin (21-4)
  • Eine Mischung aus 21-3 (1,5 g, 5,12 mmol) und pulverförmigem Zinn (1,37 g, 11,5 mmol) wurde mit konz. HCl (10 ml) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunde lang auf 80°C erwärmt, dann abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen CHCl3 und gesätt. NaHCO3 aufgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert und eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Die Chromatographie auf Kieselgel (50% Hexan/EtOAc) ergab 21-4 als einen gelben Feststoff.
    DC Rf = 0,65 (50% EtOAc/Hexan).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (br, s, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H).
  • 3-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)acrylsäure-tert.-butylester (21-5)
  • Eine Mischung aus 21-4 (1,12 g, 4,89 mmol), (o-Tol)3P (298 mg, 1,0 mmol), Pd(OAc)2 (110 mg, 0,49 mmol) und Triethylamin (0,86 ml, 5,87 mmol) in DMF (20 ml) wurde in einen 100-ml-Kolben gegeben. Die Mischung wurde mit Argon entgast, dann mit tert.-Butylacrylat (752 mg, 5,87 mmol) versetzt und das Rohr verschlossen und 12 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, filtriert und mit NaHCO3, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Chromatographie auf Kieselgel (25% Hex/EtOAc) ergab 21-5 als einen gelben Feststoff.
    DC Rf = 0,60 (25% EtOAc/Hexan).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (br. s, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
  • 3(S)-[Benzyl-(1(R)-phenylethyl)amino]-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)propionsäure-tert.-butylester (21-6)
  • Eine Lösung von N-Benzyl-α-(R)-methylbenzylamin (0,82 g, 3,87 mmol) in THF (25 ml) bei 0°C wurde mit n-BuLi (1,6 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und anschließend auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von Acrylat 21-5 (0,485 g, 1,76 mmol) in THF (5 ml) wurde zugegeben. Nach 15minütigen Rühren bei –78°C wurde gesätt. NH4Cl-Lösung (5 ml) zugegeben und das Kühlbad entfernt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit Et2O (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (40% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um den β-Aminoester 21-6 als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,3 (40% Ethylacetat/Hexane).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,70 (br. s, 1H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,4–7,2 (10H), 7,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,91 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H).
  • 3(S)-Amino-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)propionsäure-tert.-butylester (21-7)
  • Eine Mischung aus dem Dibenzylamin 21-6 (0,22 g, 0,44 mmol) in EtOH/H2O/AcOH (26 ml/3 ml/1,0 ml) wurde mit Argon entgast und mit Pd(OH)2 (100 mg) behandelt. Die Mischung wurde unter 1 atm H2 gesetzt. Nach 18stündigem Rühren wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie (20%, 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 80% EtOAc) gereinigt, um tert.-Butylester 21-7 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,5 (20% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 80% EtOAc).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
  • 3(R)-[Benzyl-(1-phenylethyl)amino]-3(S)-(2-thioxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)propionsäure-tert.-butylester (21-8)
  • Eine Lösung von 21-6 (0,22 g, 0,44 mmol) in wasserfreiem THF wurde mit Lawesson-Reagenz (0,098 g, 0,243 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Kieselgel (500 mg) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt aus Silica eluiert, wobei 25% EtOAc/Hexan verwendet wurde, um 21-8 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,7 (40% EtOAc/Hexan).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,82 (br. s, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,4–7,2 (11H), 5,08 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,91 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H).
  • 3(S)-Amino-3-(2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)propionsäure-tert.-butylester (21-9)
  • Eine Lösung von 21-8 (1,0 g, 1,9 mmol) in wasserfreiem Et2O (10 ml) bei 0°C wurde tropfenweise mit LiAlH4 (2,09 ml einer 1,0 M Lösung in Et2O) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und anschließend durch die sequentielle Zugabe von H2O (0,3 ml), 15%igem NaOH (0,08 ml) gequencht. Celite (1 g) wurde zugegeben und die Mischung durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie (65% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um das Dibenzylamin-Zwischenprodukt als ein gelbes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,4 (65% Ethylacetat/Hexane).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,4–7,2 (10H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,91 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,8 (br. s, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H).
  • Dieses Material wurde mit Pd(OH)2 in Ethanol von der Schutzgruppe befreit, um 21-9 als einen weißen Feststoff zu ergeben. DC Rf = 0,5 (20% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 80% EtOAc).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
  • 3(S)-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (21-10)
  • Die Titelverbindung 21-10 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 21-7 hergestellt.
    Hochauflösende MS berechn. = 418,2198, beob. = 481,2193.
  • 3(S)-(2,3-Dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (21-11)
  • Die Titelverbindung 21-11 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 21-8 hergestellt.
    Hochauflösende MS berechn. = 467,2417, beob. = 467,2401.
  • SCHEMA 22
    Figure 01040001
  • 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diaza-7-bromnaphthalin (22-2)
  • Eine Lösung von 22-1 (4,8 g, 32 mmol) in MeOH (160 ml) bei –15°C wurde tropfenweise mit Brom (25,7 g, 161 mmol) behandelt. Nach 0,5stündigem Rühren bei –15°C wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Der resultierende weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem MeOH gewaschen, um 22-2 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,65 (50% EtOAc/Hexan).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,2 (br, s, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H).
  • 3(S)-Amino-3-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)propionsäure-tert.-butylester (22-3)
  • Bromid 22-2 wurde wie in Schema 21 veranschaulicht in Aminoester 22-3 umgewandelt.
    DC Rf = 0,5 (12% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 88% EtOAc).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
  • 3(S)-Amino-3-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)propionsäure-tert.-butylester (22-4)
  • Bromid 22-2 wurde wie in Schema 21 veranschaulicht in Aminoester 22-4 umgewandelt.
    DC Rf = 0,5 (20% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 80% EtOAc).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
  • 3(S)-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (22-5)
  • Die Titelverbindung 22-5 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 22-3 hergestellt.
    Hochauflösende MS berechn. = 481,2198, beob. = 481,2194.
  • 3(S)-(3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (22-6)
  • Die Titelverbindung 22-6 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 22-4 hergestellt.
    Hochauflösende MS berechn. = 467,2417, beob. = 467,2411.
  • SCHEMA 23
    Figure 01060001
  • Furo[2,3-b]pyridin-5-carboxaldehyd (23-2)
  • Eine Lösung von Alkohol 23-1 (M. Bhupathy et al., J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 1283–1287) wurde mit einem Überschuß an MnO2 (10 Äquiv.) behandelt und die Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Celite filtriert und eingedampft, um 23-2 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,40 (25% EtOAc/Hexan):
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,22 (s, 1H), 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
  • 3-Amino-3-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)propionsäureethylester (23-3)
  • Eine Lösung, die den Aldehyd 23-2 (1,5 g, 10 mmol), Ethylhydrogenmalonat (1,6 g, 20 mmol) und Ammoniumacetat (3,8 g, 50 mmol) in wasserfreiem Ethanol (125 ml) enthält, wurde 8 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen gesätt. Natriumhydrogencarbonat und EtOAc aufgetrennt, die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes ergab den Aminoester 23-3 als einen wachsartigen Feststoff.
    DC Rf = 0,5 (20% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 80% EtOAc).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,20 (br. s, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • 3-Furo[2,3-b]pyridin-6-yl-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (23-4)
  • Die Titelverbindung 23-4 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 23-3 hergestellt.
    DC Rf = 0,30 (50% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O –50% EtOAc).
    FAB MS beob. 450,1 (M + H).
  • 3-(2,3-Dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]- imidazolidin-1-yl}propionsäure (23-5)
  • Eine Lösung von 23-4 (360 mg, 0,80 mmol) in MeOH (10 ml) wurde mit 10% Pd/C (100 mg) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt und der Rückstand chromatographiert (75% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 25% EtOAc), um 23-5 als ein farbloses Glas zu ergeben.
    DC Rf = 0,30 (50% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 50% EtOAc).
    FAB MS beob. 452,2 (M + H).
  • SCHEMA 24
    Figure 01080001
  • Furo[3,2-b]pyridin-5-carboxaldehyd (24-2)
  • Eine Lösung des Alkohols 24-1 (J. M. Hoffman, Jr., US-Patent Nr. 4 808 595) wurde mit einem Überschuß an MnO2 (10 Äquiv.) behandelt und die Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Celite filtriert und eingedampft, um 24-2 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,18 (s, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
  • 3-Amino-3-(furo[3,2-b]pyridin-5-yl)propionsäureethylester (24-3)
  • Eine Lösung, die den Aldehyd 24-2 (1,5 g, 10 mmol), Ethylhydrogenmalonat (1,6 g, 20 mmol) und Ammoniumacetat (3,8 g, 50 mmol) in wasserfreiem Ethanol (125 ml) enthielt, wurde 8 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen gesätt. Natriumhydrogencarbonat und EtOAc aufgetrennt, die organische Schicht wurde entfernt, getrocknet und eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes ergab den Aminoester 24-3 als einen wachsartigen Feststoff.
    DC Rf = 0,5 (20% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 80% EtOAc).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,20 (br. s, 2H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • 3-(Furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-(2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro(1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (24-4)
  • Die Titelverbindung 24-4 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 24-3 hergestellt.
    DC Rf = 0,56 (75% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 25% EtOAc).
    Hochauflösende MS berechn. = 450,2117, beob. = 450,2136.
  • 3-(2,3-Dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure (24-5)
  • Eine Lösung von 24-4 (181 mg, 0,38 mmol) in Essigsäure (5 ml) wurde mit PtO2 (100 mg) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde lang gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt und der Rückstand chromatographiert (75% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 25% EtOAc), um 24-5 als ein farbloses Glas zu ergeben.
    DC Rf = 0,50 (75% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 25% EtOAc).
    Hochauflösende MS berechn. = 452,2298, beob. = 452,2238.
  • SCHEMA 25
    Figure 01100001
  • N-(S)-(2-Aminophenyl)-3-tert.-butoxycarbonylaminosuccinaminsäuremethylester (25-3a)
  • Eine Mischung aus Boc-L-Asparaginsäure-β-methylester 25-1 (5,0 g, 20,2 mmol), o-Phenylendiamin 25-2a (2,2 g, 20,2 mmol), EDC (3,9 g, 20,2 mmol), HOAc (0,28 g, 2,02 mmol) und NMM (6,7 ml, 60,7 mmol) in DMF (50 ml) wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc (250 ml) verdünnt und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung (jeweils 50 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um 25-3a als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,50 (95% CHCl3/5% Isopropanol).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8,10 (br. s, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,8 (br. d, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,15 (dd, J = 4,6, 16 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 5,1, 16 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H).
  • 3(S)-Amino-3-(benzimidazol-2-yl)propionsäuremethylester (25-4a)
  • Ester 25-3a (1,0 g, 3 mmol) wurde in Essigsäure (50 ml) gelöst und 2 Stunden lang auf 65°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Boc-geschützte Zwischenprodukt als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das rohe Material (920 mg, 2,43 mmol) wurde in EtOAc gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit HCl-Gas behandelt, um 25-4a als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,80 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,76 (s, 3H).
  • 3(S)-(Benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure (25-5a)
  • Die Titelverbindung 25-5a wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 25-4a hergestellt.
    DC Rf = 0,30 (50% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 50% EtOAc).
    FAB MS beob. 449,2 (M + H).
  • 3(S)-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2 yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure (25-5b)
  • Die Titelverbindung 25-4b wurde wie oben beschrieben hergestellt, wobei o-Phenylendiamin durch 3,4-Diaminopyridin ersetzt wurde.
    DC Rf = 0,25 (50% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 50% EtOAc).
    FAB MS beob. 450,2 (M + H).
  • SCHEMA 26
    Figure 01120001
  • N-(S)-(2-Hydroxyphenyl)-3-tert.-butoxycarbonylaminosuccinaminsäuremethylester (26-2)
  • Eine Mischung aus Boc-L-Aspartinsäure-β-methylester (25-1) (5,0 g, 20,2 mmol), 2-Aminophenol (26-1) (2,2 g, 20,2 mmol), EDC (3,9 g, 20,2 mmol), HOAT (0,28 g, 2,02 mmol) und NMM (6,7 ml, 60,7 mmol) in DMF (50 ml) wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc (250 ml) verdünnt und mit gesätt. Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung (jeweils 50 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft und auf Silica (EtOAc) chromatographiert, um 26-2 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    DC Rf = 0,55 (EtOAc).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,68 (br. d, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,15 (dd, J = 4,6, 16 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 5,1, 16 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H).
  • 3(S)-Amino-(3-benzoxazol-2-yl)propionsäuremethylester (26-3)
  • Ester 26-2 (2,0 g, 6,0 mmol) wurde in wasserfreiem THF (150 ml) zusammen mit Ph3P (1,58 g, 6,0 mmol) gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (1,53 g, 6,2 mmol) in THF (25 ml) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand chromatographiert (75% EtOAc/Hexan), um den Boc-geschützten Ester als ein farbloses Glas zu ergeben. Das Rohmaterial (1,8 g, 5,0 mmol) wurde in EtOAc verdünnt, auf 0°C abgekühlt und mit HCl-Gas behandelt, um 26-3 als einen gelbraunen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,81 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 5,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (m, 2H).
  • 3(S)-(Benzoxazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure (26-4)
  • Die Titelverbindung 26-4 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 26-3 hergestellt.
    DC Rf = 0,40 (50% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O – 50% EtOAc).
    FAB MS beob. 450,3 (M + H).
  • SCHEMA 27
    Figure 01130001
  • 1-Methyl-4-brompyrazol (27-2)
  • Methyliodid (8,47 ml, 136 mmol) wurde zu einer Mischung aus 4-Brompyrazol 27-1 (10 g, 38 mmol) und K2CO3 (18,9 g, 136 mmol) in CH3CN (150 ml) zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und eingeengt, um 27-2 als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,44 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).
  • 3(S)-Amino-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)propionsäureethylester (27-3)
  • Das Bromid 27-2 wurde durch Nacharbeiten des in Schema 1 beschriebenen Verfahrens in den Aminoester 27-3 umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,81 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • 3(S)-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure (27-4)
  • Die Titelverbindung 27-4 wurde durch Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens aus 2-9A und 27-3 hergestellt.
    DC Rf = 0,24 (15:10:1:1 Ethylacetat/EtOH/Wasser/NH4OH).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,14–3,53 (9H), 2,97 (m, 2H), 2,80 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,93 (m, 4H).
  • SCHEMA A Synthese des Radioliganden für den SPA-Test
    Figure 01140001
  • SCHEMA A, Fortsetzung
    Figure 01150001
  • SCHEMA A, Fortsetzung
    Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • N-(4-Iodphenylsulfonylamino)-L-asparagin (A-2)
  • Zu einer gerührten Lösung von Säure A-1 (4,39 g, 33,2 mmol), NaOH (1,49 g, 37,2 mmol), Dioxan (30 ml) und H2O (30 ml) bei 0°C wurde Pipsylchlorid (10,34 g, 34,2 mmol) zugegeben. Nach ~5 Minuten wurde in 15 ml H2O gelöstes NaOH (1,49 g, 37,2 mmol) zugegeben, gefolgt von der Entfernung des Kühlbades. Nach 2,0 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde in H2O (300 ml) gelöst und anschließend mit EtOAc gewaschen. Der wäßrige Teil wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit konzentrierter HCl angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt und anschließend mit Et2O gewaschen, um die Säure A-2 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, D2O) δ 7,86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,70 (m, 1H), 2,39 (m, 2H).
  • 2(S)-(4-Iodphenylsulfonylamino)-β-alanin (A-3)
  • Zu einer gerührten Lösung von NaOH (7,14 g, 181,8 mmol) und H2O (40 ml) bei 0°C wurde Br2 (1,30 ml, 24,9 mmol) tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von zehn Minuten zugegeben. Nach ~5 Minuten wurden Säure A-2 (9,9 g, 24,9 mmol), NaOH (2,00 g, 49,8 mmol) und H2O (35 ml) vereint, auf 0°C abgekühlt und anschließend in einer einzigen Portion zu der Reaktion hinzugegeben. Nach 20minütigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktion 30 Minuten lang auf 90°C erwärmt und dann wieder auf 0°C abgekühlt. Der pH-Wert wurde durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter HCl auf ~7 eingestellt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit EtOAc gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, um die Säure A-3 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, D2O) δ 8,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,36 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H, J = 5 Hz, 13 Hz), 3,21 (m, 1H).
  • Ethyl-2(S)-(4-iodphenylsulfonylamino)-β-alanin-Hydrochlorid (A-4)
  • HCl-Gas wurde 10 Minuten lang schnell durch eine Suspension aus Säure A-3 (4,0 g, 10,81 mmol) in EtOH (50 ml) bei 0°C geleitet. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion auf 60°C erwärmt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktion eingeengt, um Ester A-4 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,25 (q, 1H, J = 5 Hz), 3,92 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,01 (t, 3H, J = 7 Hz).
  • Ethyl-4-[2-(2-aminopyridin-6-yl)ethyl]benzoat (A-5a)
  • Eine Mischung aus Ester A-5 (700 mg, 2,63 mmol) (für die Herstellung siehe: Schema 29 der Internationalen PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 95/32710, veröffentlicht am 7. Dezember 1995), 10% Pd/C (350 mg) und EtOH wurde unter 1 atm H2 gerührt. Nach 20 Stunden wurde die Reaktion durch ein Celitekissen filtriert und anschließend eingeengt, um Ester A-5a als ein braunes Öl zu ergeben.
    DC Rf = 0,23 (Silica, 40% EtOAc/Hexane)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,26 (m, 3H), 6,43 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,37 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7 Hz).
  • 4-[2-(2-Aminopyridin-6-yl)ethyl]benzoesäure-Hydrochlorid (A-6)
  • Eine Suspension von Ester A-5a (625 mg, 2,31 mmol) in 6 N HCl (12 ml) wurde auf 60°C erwärmt. Nach ~20 Stunden wurde die Reaktion eingeengt, um Säure A-6 als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,09 (m, 4H).
  • Ethyl-4-[2-(2-aminopyridin-6-yl)ethyl]benzoyl-2(S)-(4-iodphenylsulfonylamino)-β-alanin (A-7)
  • Eine Lösung von Säure 15-6 (400 mg, 1,43 mmol), Amin A-4 (686 mg, 1,57 mmol), EDC (358 mg, 1,86 mmol), HOBT (252 mg, 1,86 mmol), NMM (632 μl, 5,72 mmol) und DMF (10 ml) wurde ~20 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc verdünnt und anschließend mit gesätt. NaHCO3, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie (Silica, EtOAc, dann 5% Isopropanol/EtOAc) ergab das Amid A-7 als einen weißen Feststoff.
    DC Rf = 0,4 (Silica, 10% Isopropanol/EtOAc).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,79 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,29 (m, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,20 (m, 1H), 3,95 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 6 Hz, 14 Hz), 3,49 (dd, 1H, J = 8 Hz, 13 Hz), 3,01 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J = 7 Hz).
  • 4-[2-(2-Aminopyridin-6-yl)ethyl]benzoyl-2(S)-(4-iodphenylsulfonylamino)-β-alanin (A-8)
  • Eine Lösung von Ester A-7 (200 mg, 0,3213 mmol) und 6 N HCl (30 ml) wurde auf 60°C erwärmt. Nach ~20 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Die Flashchromatographie (Silica, 20:20:1:1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O) ergab Säure A-8 als einen weißen Feststoff.
    DC Rf = 0,45 (Silica, 20:20:1:1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (m, 1H), 8,14 (br. s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 3H), 6,34 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,85 (br. s, 2H), 3,89 (br, s, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,79 (m, 2H).
  • 4-[2-(2-Aminopyridin-6-yl)ethyl)benzoyl-2(S)-(4-trimethylstannylphenylsulfonylamino-β-alanin (A-9)
  • Eine Lösung von Iodid A-8 (70 mg, 0,1178 mmol), [(CH3)3Sn]2 (49 μl, 0,2356 mmol), Pd(PPh3)4 (5 mg) und Dioxan (7 ml) wurde auf 90°C erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion eingeengt und anschließend durch präparative HPLC (Delta-Pak C18 15 μM 100A°, 40 × 100 mm; 95:5, dann 5:95 H2O/CH3CN) gereinigt, um das Trifluoracetatsalz zu ergeben. Das Salz wurde in H2O (10 ml) suspendiert, mit NH4OH (5 Tropfen) behandelt und anschließend gefriergetrocknet, um das Amid A-9 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,67 (m, 5H), 7,56 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,95–7,52 (m, 2H), 6,45 (br. s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,86 (m, 2H).
  • 4-[2-(2-Aminopyridin-6-yl)ethyl]benzoyl-2(S)-4-125iodphenylsulfonyl-amino-β-alanin (A-10)
  • Ein Iodobead (Pierce) wurde zu einer Transportampulle mit 5 mCi Na125I (Amersham, IMS30) zugegeben und fünf Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 0,1 mg A-9 in 0,05 ml 10% H2SO4/MeOH wurde hergestellt und sofort zu der Na125I/Iodobead-Ampulle gegeben. Nach dreiminütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden etwa 0,04–0,05 ml NH4OH zugegeben, so daß die Reaktionsmischung einen pH-Wert von 6–7 hatte. Die gesamte Reaktionsmischung wurde zur Reinigung auf die HPLC-Vorrichtung [Vydac-Peptid-Protein-C-18-Säule, 4,6 × 250 mm, linearer Gradient von 10% Acetonitril (0,1% (TFA):H2O (0,1% TFA) bis 90% Acetonitril (0,1% TFA):H2O (0,1% TFA) innerhalb von 30 Minuten, 1 ml/min] gespritzt. Die Retentionszeit von A-10 beträgt unter diesen Bedingungen 17 Minuten. Die Fraktionen, die den Großteil der Radioaktivität enthielten, wurden gesammelt, gefriergetrocknet und mit Ethanol verdünnt, um etwa 1 mCi A-10 zu ergeben, welches bei der HPLC-Analyse mit einer authentischen Probe von A-8 gemeinsam eluierte.
  • Geräte: Die analytische und präparative HPLC wurde mit einem Waters 600E Powerline Multi Solvent Delivery System mit 0,1-ml-Köpfen mit einem Rheodyne-7125-Injektor und einem Waters 990 Photodiode Array Detector mit einem Gilson-FC203-Microfraction-Sammler durchgeführt. Für die analytische und präparative HPLC wurde eine Vydac-Peptid-Protein-C-18-Säule, 4,6 × 250 mm, mit einer C-18-Brownlee-Modular-Guard-Säule verwendet. Das für die HPLC-Analysen verwendete Acetonitril hatte Fisher-Optima-Qualität. Der verwendete HPLC-Radiodetektor war ein Beckmann-170-Radioisotope-Detektor. Eine Vydac-C-18-Protein-und-Peptid-Säule, 3,9 × 250 mm, wurde für die analytische und präparative HPLC verwendet. Radioaktivitätslösungen wurden unter Verwendung einer Speedvac-Vakuumzentrifuge konzentriert. Die Eichkurven und die chemischen Konzentrationen wurden mit einem Hewlett Packard Model 8452A UV/Vis Diode Array Spectrophotometer ermittelt. Die Radioaktivitäten der Proben wurden in einem Packard-A5530-Gammazähler ermittelt.
  • Die zur Messung der αvβ3- und αvβ5-Bindung und der Knochenresorptionsinhibierungswirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Testverfahren sind nachstehend beschrieben.
  • KNOCHENRESORPTIONSGRUBENTEST
  • Wenn Osteoklasten Knochenresorption betreiben, können sie die Bildung von Gruben in der Knochenoberfläche, auf die sie einwirken, bewirken. Daher ist es nützlich, beim Test der Verbindungen auf ihre Fähigkeit zur Osteoklasteninhibierung die Fähigkeit von Osteoklasten, diese Resorptionsgruben auszuheben, wenn die inhibierende Verbindung vorhanden ist, zu messen.
  • Fortlaufende 200 Mikron dicke Querschnitte aus einem 6-mm-Zylinder boviner Femur-Diaphyse werden mit einer langsamlaufenden Diamantsäge (Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II) geschnitten. Die Knochenschnitte werden gesammelt, in eine 10%ige Ethanollösung gegeben und bis zur Weiterverwendung im Kühlschrank aufbewahrt.
  • Vor dem Experiment werden die Knochenschnitte zweimal jeweils 20 Minuten lang in H2O mit Ultraschall behandelt. Die gereinigten Schnitte werden in Platten mit 96 Vertiefungen gegeben, so daß zwei Kontrollbahnen und eine Bahn für jede Arzneistoffdosis zur Verfügung stehen. Jede Bahn stellt entweder dreifache oder vierfache Kulturen dar. Die Knochenschnitte in den Platten mit den 96 Vertiefungen werden durch UV-Bestrahlung sterilisiert. Vor der Inkubation mit Osteoklasten werden die Knochenschnitte durch die Zugabe von 0,1 ml αMem, pH 6,9, das 5% fötales Rinderserum und 1% Penicillin/Streptomycin enthält, hydratisiert.
  • Langknochen von 7 bis 14 Tage alten Kaninchen (New Zealand White Hare) werden seziert, von Weichgebe gereinigt und in αMEM, das 20 mM HEPES enthält, gelegt. Die Knochen werden mit Scheren zerkleinert, bis die Stücke < 1 mm groß sind, und in ein 50-ml-Röhrchen in ein Volumen von 25 ml überführt. Das Röhrchen wird 60 mal leicht per Hand geschüttelt, das Gewebe läßt man 1 Minute lang absitzen, und der Überstand wird entfernt. Weitere 25 ml Medium werden zu dem Gewebe hinzugegeben, und man schüttelt erneut. Der zweite Überstand wird mit dem ersten Überstand vereint. Die Anzahl der Zellen wird gezählt, wobei Erythrozyten ausgeschlossen werden (typischerweise –2 × 107 Zellen/ml). Eine Zellsuspension, bestehend aus 5 × 106/ml in αMEM, das 5% fötales Rinderserum, 10 nM 1,25(OH)2D3 und Penicillin-Streptomycin enthält, wird hergestellt. 200-ml-Aliquote werden zu den Rinderknochenschnitten (200 mm × 6 mm) gegeben und 2 Stunden lang bei 37°C in einer befeuchteten 5%-CO2-Atmosphäre inkubiert. Das Medium wird mit einer Mikropipettiervorrichtung entfernt, und frisches Medium, das Testverbindungen enthält, wird zugegeben. Die Kulturen werden 48 Stunden lang inkubiert und auf c-Telopeptid (Fragmente der a1-Kette von Kollagen vom Typ I) mittels Crosslaps für Kulturmedium (Herlev, Dänemark) untersucht.
  • Knochenschnitte werden 20–24 Stunden lang Osteoklasten ausgesetzt und zum Färben aufbereitet. Von jedem Knochenschnitt wird das Gewebekulturmedium entfernt. Jede Vertiefung wird mit 200 ml H2O gewaschen, und die Knochenschnitte werden anschließend 20 Minuten lang in 2,5%igem Glutaraldehyd, 0,1 M Cacodylat, pH 7,4, fixiert. Nach der Fixierung werden sämtliche verbliebenen Zelltrümmer durch 2minütige Ultraschallbehandlung in Gegenwart von 0,25 M NH4OH, gefolgt von 2 × 15minütiger Ultraschallbehandlung in H2O, entfernt. Die Knochenschnitte werden sofort 6–8 Minuten lang mit filtriertem 1%igem Toluidin-Blau und 1%igem Borax gefärbt.
  • Nachdem die Knochenschnitte getrocknet sind, werden die Resorptionsgruben in den Test- und Kontrollschnitten gezählt. Die Resorptionsgruben werden in einem Microphot-Fx(Nikon)-Fluoreszenzmikroskop unter Verwendung eines polarisierenden Nikon-IGS-Filterkubus betrachtet. Die Testdosierungsergebnisse werden mit den Kontrollen verglichen und die resultierenden IC50-Werfe für jede getestete Verbindung ermittelt.
  • Die Eignung der Extrapolierung von Daten aus diesem Test für Erkrankungszustände von Säugetieren (einschließlich Menschen) wird von der bei Sato, M., et al., Journal of Bone and Mineral Research, Band 5, Nr. 1, S. 31–40, 1990, zu findenden Lehre gestützt, welche hierin in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen ist. Dieser Artikel lehrt, daß bestimmte Bisphosphonate klinisch verwendet wurden und bei der Behandlung von Paget-Krankheit, Hyperkalzämie durch Malignität, durch Knochenmetastasen erzeugten osteolytischen Läsionen und Knochenschwund aufgrund von Immobilisierung oder Sexualhormonmangel wirksam zu sein scheinen. Die gleichen Bisphosphonate werden dann in dem oben beschriebenen Resorptionsgrubentest getestet, um eine Korrelation zwischen ihrem bekannten Nutzen und einer positiven Leistung in dem Test zu bestätigen.
  • EIB-TEST
  • Duong et al., J. Bone Miner. Res., 8: S 378, beschreiben ein System für die Expression des menschlichen Integrins αvβ3. Es wurde vermutet, daß das Integrin die Bindung von Osteoklasten an die Knochenmatrix stimuliert, da Antikörper gegen das Integrin oder RGD-haltige Moleküle, wie z.B. Echistatin (Europäische Veröffentlichung 382 451), die Knochenresorption wirksam blockieren können.
  • Reaktionsmischung:
    • 1175 μl TBS-Puffer (50 mM Tris·HCl pH 7,2, 150 mM NaCl, 1% BSA, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2).
    • 2. 25 μl Zellextrakt (verdünnt mit 100 mM Octylglucosid-Puffer, um 2000 cpm/25 μl zu ergeben).
    • 3. 125I-Echistatin (25 μl/50000 cpm) (siehe EP 382 451 ).
    • 4. 25 μl Puffer (Gesamtbindung) oder unmarkiertes Echistatin (unspezifische Bindung).
  • Die Reaktionsmischung wurde anschießend 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert. Das ungebundene und das gebundene αvβ3 wurden durch Filtration mit einem Skatron-Zellernter getrennt. Die Filter (10 Minuten lang vorbenetzt in 1,5%igem Polyethylenimin) wurden anschließend mit dem Waschpuffer (50 mM Tris HCl, 1 mM CaCl2/MgCl2, pH 7,2) gewaschen. Das Filter wurde anschließend in einem Gammazähler gezählt.
  • SPA-TEST
  • MATERIALIEN:
    • 1. Weizenkeim-Agglutinin-Szintillation-Proximity-Beads (SPA): Amersham
    • 2. Octylglucopyranosid: Calbiochem
    • 3. HEPES: Calbiochem
    • 4. NaCl: Fisher
    • 5. CaCl2: Fisher
    • 6. MgCl2: Fisher
    • 7. Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF): SIGMA
    • 8. Optiplate: PACKARD
    • 9. Verbindung A-10 (spezifische Aktivität 500–1000 Ci/mmol)
    • 10. Testverbindung
    • 11: Gereinigter Integrin-Rezeptor: αvβ3 wurde aus 293-Zellen, die αvβ3 überexprimieren (Duong et al., J. Bone Min. Res., 8: S378, 1993) gemäß Pytela (Methods in Enzymology, 144: 475, 1987) gereinigt.
    • 12. Bindungspuffer: 50 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCl, 1 mM Ca2+/Mg2+, 0,5 mM PMSF
    • 13. 50 mM Octylglucosid in Bindungspuffer: 50-OG-Puffer
  • VERFAHREN:
    • 1. Vorbehandlung der SPA-Beads: 500 mg gefriergetrocknete SPA-Beads wurden zunächst viermal mit 200 ml 50-OG-Puffer und einmal mit 100 ml Bindungspuffer gewaschen und anschließend in 12,5 ml Bindungspuffer erneut suspendiert.
    • 2. Herstellung der Mischung aus SPA-Beads und Rezeptor In jedes Teströhrchen wurden 2,5 μl (40 mg/ml) vorbehandelte Beads in 97,5 μl Bindungspuffer und 20 ml 50-OG-Puffer suspendiert. 5 ml (~30 ng/μl) gereinigter Rezeptor wurde zu den Beads in der Suspension hinzugegeben, wobei 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Mischung wurde anschließend bei 2500 U/Minute in einer Beckman-GPR-Benchtop-Zentrifuge 10 Minuten lang bei 4°C zentrifugiert. Die Pellets wurden anschließend in 50 μl Bindungspuffer und 25 μl 50-OG-Puffer erneut suspendiert.
    • 3. Reaktion Folgendes wurde der Reihe nach zu Optiplate in den entsprechenden Vertiefungen hinzugegeben:
    • (i) Rezeptor/Beads-Mischung (75 μl)
    • (ii jeweils 25 μl der folgenden Stoffe: zu testende Verbindung, Bindungspuffer zur vollständigen Bindung oder A-8 zur nichtspezifischen Bindung (Endkonzentration 1 μM)
    • (iii) A-10 in Bindungspuffer (25 μl, Endkonzentration 40 pM)
    • (iv) Bindungspuffer (125 μl)
    • (v) Jede Platte wurde mit Plattenversiegelung von PACKARD versiegelt und über Nacht unter Schütteln bei 4°C inkubiert.
    • 4. Die Platten wurden mit PACKARD TOPCOUNT gezählt
    • 5. Die %-Inhibierung wurde wie folgt berechnet: A = Zählungen insgesamt B = nichtspezifische Zählungen C = Proben-Zählungen %-Inhibierung = [{(A – B) – (C – B)}/(A – B)]/(A – B) × 100
  • OCFORM-TEST
  • Osteoblastenartige Zellen (1.8-Zellen), die ursprünglich von Mäuseschädeldecken stammten, wurden in CORNING-Gewebekulturplatten mit 24 Vertiefungen in einem αMEM-Medium, das Ribo- und Desoxyribonukleoside, 10%iges fötales Rinderserum und Penicillin-Streptomycin enthielt, plattiert. Die Zellen wurden am Morgen mit 40000/Vertiefung angesetzt. Am Nachmittag wurden Knochenmarkszellen aus sechs Wochen alten männlichen Balb/C-Mäusen wie folgt hergestellt:
    Die Mäuse wurden getötet, die Tibiae wurden entfernt und in das obige Medium gelegt. Die Enden wurden abgeschnitten und das Mark mit einer 1-ml-Spritze mit einer 27,5-Gauge-Nadel aus dem Hohlraum in ein Röhrchen gespült. Das Mark wurde durch Auf- und Abpipettieren suspendiert. Die Suspension wurde durch ein > 100 μm Nylon-Zellfilter geleitet. Die resultierende Suspension wurde sieben Minuten lang bei 350 × g zentrifugiert. Das Pellet wurde erneut suspendiert, und eine Probe wurde in 2%iger Essigsäure verdünnt, um die roten Blutkörperchen zu lysieren. Die restlichen Zellen wurden in einem Hämozytometer gezählt. Die Zellen wurden pelletisiert und mit 1 × 106 Zellen/ml erneut suspendiert. 50 μl wurden zu jeder Vertiefung mit 1,8 Zellen zugegeben, um 50000 Zellen/Vertiefung zu ergeben, und 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (D3) wurde zu jeder Vertiefung bis zu einer Endkonzentration von 10 nM hinzugegeben. Die Kulturen wurden bei 37°C in einer befeuchteten 5%-CO2-Atmosphäre inkubiert. Nach 48 Stunden wurde das Medium geändert. 72 Stunden nach der Zugabe von Knochenmark wurden die Testverbindungen mit frischem Medium, das D3 enthielt, zu vierfachen Vertiefungen zugegeben. Nach 48 Stunden wurden die Verbindungen erneut mit D3-haltigem frischem Medium versetzt. Nach weiteren 48 Stunden wurde das Medium entfernt, die Zellen wurden mit 10%igem Formaldehyd in phosphatge pufferter Kochsalzlösung 10 Minuten lang bei Raumtemperatur fixiert, gefolgt von einer 1–2minütigen Behandlung mit Ethanol:Aceton (1:1), und luftgetrocknet. Die Zellen wurden dann wie folgt für tartratresistente saure Phosphatase gefärbt:
    Die Zellen wurden 10–15 Minuten lang mit 50 mM Acetatpuffer, pH 5,0, der 30 mM Natriumtartrat, 0,3 mg/ml Fast Red Violet LB Salz und 0,1 mg/ml Naphthol AS -MX Phosphat enthielt, gefärbt. Nach dem Färben wurden die Platten ausgiebig mit entionisiertem Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Die Anzahl an multinukleierten positiv-färbenden Zellen wurde in jeder Vertiefung gezählt.
  • αvβ5-BINDUNGSTEST
  • Duong et al., J. Bone Miner. Res., 11: S290 (1996), beschreiben ein System zur Expression des menschlichen αvβ5-Integrinrezeptors.
  • Materialien:
    • 1. Die in diesem Test verwendeten Medien und Lösungen, außer BSA, wurden von BRL/Gibco erworben, und die Chemikalien stammen von Sigma.
    • 2. Bindungsmedium: HBSS mit 1 mg/ml wärmedesaktiviertem fettsäurefreiem BSA und 2 mM CaCl2.
    • 3. Glucosaminidasesubstratlösung: 3,75 mM p-Nitrophenyl-N-acetyl-beta-D-glucosaminid, 0,1 M Natriumcitrat, 0,25% Triton, pH 5,0.
    • 4. Glycin-EDTA-Entwicklungslösung: 50 mM Glycin, 5 mM EDTA, pH 10,5.
  • Verfahren:
    • 1. Die Platten (96 Vertiefungen, Nunc Maxi Sorp) wurden über Nacht bei 4°C mit menschlichem Vitronectin (3 μg/ml) in 50 mM Carbonatpuffer (pH 9/0,6) mit 100 μl/Vertiefung bedeckt. Die Platten wurden anschließend 2 × mit DPBS gewaschen und mit 2%igem BSA in DPBS 2 Stunden lang bei Raumtemperatur blockiert. Nach weiteren Waschvorgängen (2mal) mit DPBS wurden die Platten für den Zellbindungstest verwendet.
    • 2. 293(αvβ5)-Zellen wurden in MEM-Medium in Gegenwart von 10% fötalem Kälberserum bis zur 90%igen Konfluenz kultiviert. Die Zellen wurden anschließend mit 1 × Trypsin/EDTA aus den Schalen gelöst und 3mal mit serumfreiem MEM gewaschen. Die Zellen wurden in Bindungsmedium (3 × 105 Zellen/ml) erneut suspendiert.
    • 3. Die Testverbindungen wurden als eine Reihe von Verdünnungen bei 2×-Konzentrationen hergestellt und in einer Menge von 50 μl/Vertiefung zugegeben. Die Zellsuspension wurde anschließend in einer Menge von 50 ml/Vertiefung zugegeben. Die Platten wurden bei 37°C mit 55 CO2 1 Stunde lang inkubiert, um eine Bindung zu ermöglichen.
    • 4. Nichthaftende Zellen wurden entfernt, indem die Platten (3mal) vorsichtig mit DPBS gewaschen und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur im Dunklen mit Glucosaminidasesubstratlösung (100 μl/Vertiefung) inkubiert wurden. Um die Anzahl der Zellen zu quantifizieren, wurde für jeden Versuch eine Vergleichskurve für die Glucosaminidaseaktivität durch Zugabe von Zellsuspensionsproben direkt zu Vertiefungen, die die Enzymsubstratlösung enthielten, ermittelt.
    • 5. Am nächsten Tag wurde die Reaktion durch Zugabe von 185 μl/Vertiefung Glycin/EDTA-Lösung entwickelt und die Absorption bei 405 nm mit einem Molecular Devices V-Max-Plattenlesegerät gemessen. Die durchschnittlichen Testabsorptionswerte (4 Vertiefungen pro Testprobe) wurden berechnet. Anschließend wurde die Anzahl der gebundenen Zellen bei jeder Arzneistoffkonzentration quantifiziert, indem mit der Vergleichskurve der Zellen verglichen wurde, wobei das Softmax-Programm verwendet wurde.
  • BEISPIEL FÜR EINE PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNG
  • Als eine spezielle Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung werden 100 mg von irgendeiner der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit ausreichend feinteiliger Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zu ergeben, die in eine Hartgelatinekapsel der Größe 0 gefüllt wird.
  • Die veranschaulichten Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden getestet, und es wurde gefunden, daß sie an menschliches αvβ3-Integrin binden. Für diese Verbindungen wurden im allgemeinen IC50-Werte von weniger als etwa 100 nM im SPA-Test ermittelt.
  • Die veranschaulichten Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden getestet, und es wurde gefunden, daß sie im allgemeinen die Bindung von αvβ5-exprimierenden Zellen an mit Vitronectin beschichteten Platten in Konzentrationen von etwa 1 μM um ≥ 50% inhibieren.
  • Obwohl die Erfindung mit Bezug auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen davon beschrieben und veranschaulicht worden ist, werden die Fachleute erkennen, daß verschiedene Änderungen, Modifizierungen und Substitutionen darin durchgeführt werden können, ohne vom Sinn und Umfang der Erfindung abzuweichen. Zum Beispiel können wirksame Dosen, die anders sind als die oben genannten bevorzugten Dosen, als Folge von Variationen beim Ansprechverhalten des Säugetiers, das gegen schwere, durch Resorption hervorgerufene Knochenstörungen oder gegen andere Indikationen behandelt wird, auf die oben angegebenen Verbindungen der Erfindung, zur Anwendung gelangen. Ähnlich können die beobachteten speziellen pharmakologischen Reaktionen variieren, gemäß und abhängig von der speziell ausgewählten Wirkverbindung oder dem Vorliegen pharmazeutischer Träger sowie der Art der Formulierung und des eingesetzten Verabreichungsmodus, und solche erwarteten Variationen oder Unterschiede bei den Ergebnissen sind von den Zielen und Praktiken der vorliegenden Erfindung umfaßt. Daher soll die Erfindung nur durch den Umfang der folgenden Ansprüche eingeschränkt sein, und solche Ansprüche sollen so breit wie angemessen interpretiert werden.

Claims (49)

  1. Eine Verbindung mit einer Strukturformel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01260001
    Figure 01270001
    wobei die gestrichelte Linie a eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn a eine Doppelbindung bedeutet, die doppelt gebundenen Kohlenstoffatome nur mit R10 und R12 substituiert sind, X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01270002
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -(CH2)m, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-NR4-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-, -(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-, -(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p- und -(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-, wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in Y, anders als in R4, durch ein oder zwei R3-Substituenten substituiert sein kann, und wobei R1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloheteroalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-8-alkyl, C3-8-Cycloheteroalkyl-C1-6-alkyl, Aryl, Aryl-C1-8-alkyl, Amino, Amino-C1-8-alkyl, C1-3-Acylamino, C1-3-Acylamino-C1-8-alkyl, (C1-6-Alkyl)pamino, (C1-6-Alkyl)pamino-C1-8-alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyloxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, C1-8-Alkyl-S(O)p, (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl, C1-8-Alkyloxycarbonylamino, (C1-8-Alkyl)paminocarbonyloxy, (Aryl-C1-8-alkyl)pamino, (Aryl)pamino, Aryl-C1-8-alkylsulfonylamino und C1-8-Alkylsulfonylamino, oder zwei R1-Substituenten, wenn sie sich am selben Kohlenstoffatom befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um eine Carbonylgruppe zu bilden, jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, C1-10-Alkyl, Aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, Halogen, Hydroxyl, Oxo, Trifluormethyl, C1-8-Alkylcarbonylamino, Aryl-C1-5-alkoxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)pamino, Amino-C1-6-alkyl, Arylaminocarbonyl, Aryl-C1-5-alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, HC≡C-(CH2)t-, C1-6-Alkyl-C≡C-(CH2)t-, C1-6-Cycloalkyl-C≡C-(CH2)t-, Aryl-C≡C-(CH2)t-, C1-6-Alkylaryl-C≡C-(CH2)t-, CH2=CH-(CH2)t-, C1-6-Alkyl-CH=CH-(CH2)t-, C3-7-Cycloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, Aryl-CH=CH-(CH2)t-, C1-6-Alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-, C1-6-Alkyl-SO2-(CH2)t-, C1-6-Alkylaryl-SO2-(CH2)t-, C1-6-Alkoxy, Aryl-C1-6-alkoxy, Aryl-C1-6-alkyl, (C1-6-Alkyl)pamino-C1-6-alkyl, (Aryl)pamino, (Aryl)pamino-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-6-alkyl)pamino, (Aryl-C1-6-alkyl)pamino-C1-6-alkyl, Arylcarbonyloxy, Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy, (C1-6-Alkyl)paminocarbonyloxy, C1-8-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-8-Alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl, Arylsulfonylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl, C1-8-Alkoxycarbonylamino, C1-8-Alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl, Aryloxycarbonylamino-C1-8-alkyl, Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino, Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylcarbonylamino, C1-8-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Arylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Aminocarbonylamino-C1-6-alkyl, (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino, (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino, (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl, Aminosulfonylamino-C1-6-alkyl, (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino, (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino, (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl, Arylsulfonyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylsulfonyl, Aryl-C1-6-alkylsulfonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Arylcarbonyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthiocarbonylamino, C1-6-Alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl, Arylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino, Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl, (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl, (Aryl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonyl und (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl, oder zwei R3-Substituenten, wenn sie sich am selben Kohlenstoffatom befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um eine Carbonylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe zu bilden, wobei jede beliebige der Alkylgruppen von R3 entweder unsubstituiert oder mit ein bis drei R1-Substituenten substituiert ist, mit der Maßgabe, daß jedes R3 so ausgewählt ist, daß in der resultierenden Verbindung das Kohlenstoffatom oder die Kohlenstoffatome, an das/die R3 gebunden ist/sind, seinerseits/ihrerseits an nicht mehr als ein Heteroatom gebunden ist/sind, jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Aminocarbonyl, C3-8-Cycloalkyl, Amino-C1-6-alkyl, (Aryl)paminocarbonyl, (Aryl-C1-5-alkyl)paminocarbonyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-8-Alkyl, Aryl-C1-6-alkyl, (C1-6-Alkyl)pamino-C2-6-alkyl, (Aryl-C1-6-alkyl)pamino-C2-6-alkyl, C1-8-Alkylsulfonyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-8-alkoxycarbonyl, C1-8-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl, (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl, Aminosulfonyl, C1-8-Alkylaminosulfonyl, (Aryl)paminosulfonyl, (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl-C1-6-alkylsulfonyl, C1-6-Alkylthiocarbonyl, Arylthiocarbonyl und Aryl-C1-6-alkylthiocarbonyl, wobei jede beliebige der Alkylgruppen von R4 entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei R1-Substituenten, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Aryl, Aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, Halogen, Hydroxyl, C1-8-Alkylcarbonylamino, Aryl-C1-5-alkoxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)pamino, Amino-C1-6-alkyl, Arylaminocarbonyl, Aryl-C1-5-alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, HC≡C-(CH2)t-, C1-6-Alkyl-C≡C-(CH2)t-, C3-7-Cycloalkyl-C≡C-(CH2)t-, Aryl-C≡C-(CH2)t-, C1-6-Alkylaryl-C≡C-(CH2)t-, CH2=CH-(CH2)t-, C1-6-Alkyl-CH=CH-(CH2)t-, C3-7-Cycloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, Aryl-CH=CH-(CH2)t-, C1-6-Alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-, C1-6-Alkyl-SO2-(CH2)t-, C1-6-Alkylaryl-SO2-(CH2)t-, C1-6-Alkoxy, Aryl-C1-6-alkoxy, Aryl-C1-6-alkyl, (C1-6-Alkyl)pamino-C1-6-alkyl, (Aryl)pamino, (Aryl)pamino-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-6-alkyl)pamino, (Aryl-C1-6-alkyl)pamino-C1-6-alkyl, Arylcarbonyloxy, Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy, (C1-6-Alkyl)paminocarbonyloxy, C1-8-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-8-Alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl, Arylsulfonylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl, C1-8-Alkoxycarbonylamino, C1-8-Alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl, Aryloxycarbonylamino-C1-8-alkyl, Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino, Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Arylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Aminocarbonylamino-C1-6-alkyl, (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino, (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino, (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl, Aminosulfonylamino-C1-6-alkyl, (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino, (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino, (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl, Arylsulfonyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylsulfonyl, Aryl-C1-6-alkylsulfonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Arylcarbonyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthiocarbonylamino, C1-6-Alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl, Arylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino, Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl, (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl, (Aryl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-6-alkyl)paminocarbonyl und (Aryl-C1-6-alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl, oder R5 und R6 unabhängig C1-8-Alkylcarbonylamino sind, oder R5 und R6 mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um eine Carbonylgruppe zu bilden, oder R7 und R6 unabhängig Arylcarbonylamino, Arylaminocarbonylamino oder C7-20-Polycyclyl-C0-8-alkylsulfonylamino sind, wobei jede beliebige der Alkylgruppen von R5, R6, R7 oder R8 entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei R1-Substituenten und mit der Maßgabe, daß jedes R5 und R6 und jedes R7 und R8 so ausgewählt sind, daß in der resultierenden Verbindung die Kohlenstoffatome, an die R5 und R6 und R7 und R8 gebunden sind, ihrerseits an nicht mehr als ein Heteroatom gebunden sind, R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyl, Aryl-C1-8-alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyl, C1-8-Alkylaminocarbonylmethylen und C1-8-Dialkylaminocarbonylmethylen, R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Aryl, Halogen, Hydroxyl, Aminocarbonyl, C3-8-Cycloalkyl, Amino-C1-6-alkyl, (Aryl)paminocarbonyl, Hydroxycarbonyl, (Aryl-C1-5-alkyl)paminocarbonyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyl, (C1-6-Alkyl)pamino-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-6-alkyl)pamino-C2-6-alkyl, C1-8-Alkylsulfonyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-8-alkoxycarbonyl, C1-8-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl, (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl, Aminosulfonyl, C1-8-Alkylaminosulfonyl, (Aryl)paminosulfonyl, (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl-C1-6-alkylsulfonyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl, C1-6-Alkylthiocarbonyl, Arylthiocarbonyl, Aryl-C1-6-alkylthiocarbonyl, Aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, Aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, HC≡C-(CH2)t-, C1-6-Alkyl-C≡C-(CH2)t-, C3-7-Cycloalkyl-C≡C-(CH2)t-, Aryl-C≡C-(CH2)t-, C1-6-Alkylaryl-C≡C-(CH2)t-, CH2=CH-(CH2)t-, C1-6-Alkyl-CH=CH-(CH2)t-, C3-7-Cycloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, Aryl-CH=CH-(CH2)t-, C1-6-Alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-, C1-6-Alkyl-SO2-(CH2)t-, C1-6-Alkylaryl-SO2-(CH2)t-, C1-8-Alkylcarbonylamino, Aryl-C1-5-alkoxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, (C1-6-Alkyl)pamino, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Aryl-C1-6-alkoxy, (Aryl)pamino, (Aryl)pamino-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-6-alkyl)pamino, (Aryl-C1-6-alkyl)pamino-C1-6-alkyl, Arylcarbonyloxy, Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy, (C1-6-Alkyl)paminocarbonyloxy, C1-8-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-8-Alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl, Arylsulfonylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl, C1-8-Alkoxycarbonylamino, C1-8-Alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl, Aryloxycarbonylamino-C1-8-alkyl, Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino, Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylcarbonylamino, C1-8-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Arylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Aminocarbonylamino-C1-6-alkyl, (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino, (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino, (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl, Aminosulfonylamino-C1-6-alkyl, (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino, (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino, (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl, Arylsulfonyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylsulfonyl, Aryl-C1-6-alkylsulfonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Arylcarbonyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthiocarbonylamino, C1-6-Alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl, Arylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino, Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl, (C1-8-Alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl, (Aryl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonyl und (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonyl-C1-6-alkyl, oder R10 und R12 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um ein 5- bis 7gliedriges monocyclisches aromatisches oder nichtaromatisches Ringsystem mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, wobei die Ring-Stickstoffatome unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 R1-Substituenten und die Ring-Kohlenstoffatome unsubstituiert oder substituiert sind mit ein oder zwei R1-Substituenten, und wobei jede beliebige der Alkylgruppen von R10, R11, R12 und R13 entweder unsubstituiert oder mit ein bis drei R1-Substituenten substituiert ist, wobei jedes Aryl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Pyrryl, Pyrazolyl, Dihydrobenzofuryl, Benzo(1,3)-dioxolan, Oxazolyl, Isoxazolyl und Thiazolyl, jedes m unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, jedes n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, jedes p unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, jedes r unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, jedes s unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, jedes t unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und jedes v unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1 mit einer Strukturformel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01380001
  3. Die Verbindung nach Anspruch 2 mit der Strukturformel
    Figure 01380002
  4. Die Verbindung nach Anspruch 3 mit der Strukturformel
    Figure 01380003
  5. Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei X
    Figure 01380004
  6. Die Verbindung nach Anspruch 4, wobei X
    Figure 01390001
    ist.
  7. Die Verbindung nach Anspruch 6, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (CH2)m, (CH2)m-S-(CH2)n und (CH2)m-NR4-(CH2)n, wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in Y, anders als in R4, durch ein oder zwei R3-Substituenten substituiert sein kann, m und n ganze Zahlen von 0–4 sind und v 0 ist.
  8. Die Verbindung nach Anspruch 7, wobei Y (CH2)m oder (CH2)m- R4-(CH2)n ist, wobei jede beliebige Methylen(CH2)-Gruppe in Y, anders als in R4, durch ein oder zwei R3-Substituenten substituiert sein kann.
  9. Die Verbindung nach Anspruch 8, wobei jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Aryl, C1-8-Alkyl, Aryl-C1-6-alkyl, Hydroxyl, Oxo, Arylaminocarbonyl, Aryl-C1-5-alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl und Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, und jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, C3-8-Cycloalkyl, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl-C1-6-alkylsulfonyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl, C1-8-Alkylaminocarbonyl, Aryl-C1-5-alkylaminocarbonyl, Aryl-C1-8-alkoxycarbonyl und C1-8-Alkoxycarbonyl.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff sind und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, C1-8-Alkyl, Aryl-C≡C-(CH2)t-, Aryl-C1-6-alkyl, CH2=CH-(CH2)t- und HC≡C-(CH2)t-.
  11. Die Verbindung nach Anspruch 10, wobei R10, R11 R12 und R13 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkyl und Aryl-C1-6-alkyl.
  12. Die Verbindung nach Anspruch 10, wobei R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl.
  13. Die Verbindung nach Anspruch 12, wobei R9 Wasserstoff ist.
  14. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei R5, R6 und R8 jeweils Wasserstoff sind und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, C1-8-Alkylcarbonylamino C1-8-Alkylsulfonylamino, Arylcarbonylamino, Arylsulfonylamino, C1-8-Alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl, Arylsulfonylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl, C1-8-Alkoxycarbonylamino, C1-8-Alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl, Aryloxycarbonylamino-C1-8-alkyl, Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino, Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Arylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Aminocarbonylamino-C1-6-alkyl, (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino, (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl, Arylaminocarbonylamino, (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino, (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino-C1-6-alkyl, Aminosulfonylamino-C1-6-alkyl, (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino, (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl, (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino, (Aryl-C1-8-alkyl)paminosulfonylamino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthiocarbonylamino, C1-6-Alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl, Arylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino und Aryl-C1-6-alkylthiocarbonylamino-C1-6-alkyl.
  15. Die Verbindung nach Anspruch 14, wobei R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, C1-8-Alkylcarbonylamino, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, C1-8-Alkylsulfonylamino, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-8-Alkoxycarbonylamino, Aryl-C1-8-alkoxycarbonylamino, Arylaminocarbonylamino, (C1-8-Alkyl)paminocarbonylamino, (Aryl-C1-8-alkyl)paminocarbonylamino, (C1-8-Alkyl)paminosulfonylamino und (Aryl-C1-8-alkyl)p)aminosulfonylamino.
  16. Die Verbindung nach Anspruch 15, wobei R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkyl und Aryl-C1-6-alkyl.
  17. Die Verbindung nach Anspruch 15, wobei R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl.
  18. Die Verbindung nach Anspruch 17, wobei R9 Wasserstoff ist.
  19. Die Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3(S)-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(3-Fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(3-Fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1yl}propionsäure, 3-(3-Fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1yl}propionsäure, 3(S)-(Chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(Chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(Chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(Ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(Ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(Ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]-4-methylimidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]-4-methylimidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(Pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]-4-methylimidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(6-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(6-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(6-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure-Trifluoracetatsalz, 3(S)-(4-Methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure-Bis(trifluoracetat)salz, 3(R)-(4-Methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(4-Methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(6-Aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(6-Aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(6-Aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(S)-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(R)-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(6-Methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(6-Methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(6-Methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(4-Ethoxy-3-fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(4-Ethoxy-3-fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(4-Ethoxy-3-fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(5-Hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(5-Hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(5-Hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 2(S)-Benzolsulfonylamino-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(2,3-Dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(2,3-Dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(2,3-Dihydro-1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro(1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaphthalin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(Furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(Furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(Furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(2,3-Dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(2,3-Dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(2,3-Dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(Furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(Furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(Furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(2,3-Dihydrofuro(3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(R)-(2,3-Dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3-(2,3-Dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure, 3(S)-(Benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure, 3(R)-(Benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure, 3-(Benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure, 3(S)-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure, 3(R)-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure, 3-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure, 3(S)-(Benzoxazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure, 3(R)-(Benzoxazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure, 3-(Benzoxazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure, 3(S)-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure, 3(R)-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure, 3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl)propionsäure, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  20. Die Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3(S)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenrylamino)pyridin-2-yl]propyl}-2-oxoimidazolidin-1-yl)propionsäure, 3(R)-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]propyl}-2-oxoimidazolidin-1-yl)propionsäure, 3-(5-Ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenrylamino)pyridin-2-yl]propyl}-2-oxoimidazolidin-1-yl)propionsäure, 3-{3-[3-(6-Aminopyridin-2-yl)propyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)propionsäure, 3-{3-[3-(6-Aminopyridin-2-yl)propyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)propionsäure, 3-{3-[3-(6-Aminopyridin-2-yl)propyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-3-(5-ethoxypyridin-3-yl)propionsäure, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  21. Die Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3(S)-{2-Oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}pent-4-ensäure, 3(R)-{2-Oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}pent-4-ensäure, 3-{2-Oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}pent-4-ensäure, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  22. Die Verbindung nach Anspruch 1, die 3(S)-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  23. Die Verbindung nach Anspruch 1, die 3(S)-(Chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  24. Die Verbindung nach Anspruch 1, die 3(S)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  25. Die Verbindung nach Anspruch 1, die 3(S)-(6-Ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  26. Die Verbindung nach Anspruch 1, die 3(S)-(4-Ethoxy-3-fluorphenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionsäure ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  27. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 26 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  28. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch die Kombination einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 26 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt wird.
  29. Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Kombinieren einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 26 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers umfaßt.
  30. Die Zusammensetzung nach Anspruch 27, die ferner einen Wirkstoff umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus a) einem organischen Bisphosphonat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Ester davon, b) einem Östrogenrezeptormodulator, c) einem zytotoxischen/antiproliferativen Mittel, d) einem Matrixmetalloproteinaseinhibitor, e) einem Inhibitor der epidermalen, Fibroblasten- oder Thrombozyten-Wachstumsfaktoren, f) einem VEGF-Inhibitor, g) einem Flk-1/KDR-, Flt-1-, Tck/Tie-2- oder Tie-1-Inhibitor, h) einem Kathepsin-K-Inhibitor und i) einem Prenylierungsinhibitor, wie z.B. einem Farnesyltransferaseinhibitor oder einem Geranylgeranyltransferaseinhibitor oder einem doppelten Farnesyl/Geranylgeranyl-Transferaseinhibitor, und Mischungen davon.
  31. Die Zusammensetzung nach Anspruch 30, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus a) einem organischen Bisphosphonat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Ester davon, b) einem Östrogenrezeptormodulator und c) einem Kathepsin-K-Inhibitor und Mischungen davon.
  32. Die Zusammensetzung nach Anspruch 31, wobei das genannte organische Bisphosphonat oder das pharmazeutisch annehmbare Salz oder der pharmazeutisch annehmbare Ester davon Alendronat-Mononatrium-Trihydrat ist.
  33. Die Zusammensetzung nach Anspruch 30, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus a) einem zytotoxischen/antiproliferativen Mittel, b) einem Matrixmetalloproteinaseinhibitor, c) einem Inhibitor der epidermalen, Fibroblasten- oder Thrombozyten-Wachstumsfaktoren, d) einem VEGF-Inhibitor und e) einem Flk-1/KDR-, Flt-1-, Tck/Tie-2- oder Tie-1-Inhibitor und Mischungen davon.
  34. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Medikaments zur Herbeiführung einer Integrinrezeptorantagonisierungswirkung.
  35. Die wie in Anspruch 34 beanspruchte Verwendung, wobei die Integrinrezeptorantagonisierungswirkung eine αvβ3-Antagonisierungswirkung ist.
  36. Die wie in Anspruch 35 beanspruchte Verwendung, wobei die αvβ3-Antagonisierungswirkung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus der Inhibierung von Knochenresorption, Osteoporose, Restenose, Angiogenese, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Entzündung, Viruserkrankung und Tumorwachstum oder Metastase.
  37. Die wie in Anspruch 36 beanspruchte Verwendung, wobei die αvβ3-Antagonisierungswirkung die Inhibierung der Knochenresorption ist.
  38. Die wie in Anspruch 34 beanspruchte Verwendung, wobei die Integrinrezeptorantagonisierungswirkung eine αvβ5-Antagonisierungswirkung ist.
  39. Die wie in Anspruch 38 beanspruchte Verwendung, wobei die αvβ5-Antagonisierungswirkung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus der Inhibierung von Restenose, Angiogenese, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Entzündung und Tumorwachstum.
  40. Die wie in Anspruch 34 beanspruchte Verwendung, wobei die Integrinrezeptorantagonisierungswirkung eine doppelte αvβ3/αvβ5-Antagonisierungswirkung ist.
  41. Die wie in Anspruch 40 beanspruchte Verwendung, wobei die doppelte αvβ3/αvβ5-Antagonisierungswirkung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus der Inhibierung von Knochenresorption, Restenose, Angiogenese, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Entzündung, Viruserkrankung und Tumorwachstum.
  42. Die wie in Anspruch 34 beanspruchte Verwendung, wobei die Integrinantagonisierungswirkung eine αvβ6-Antagonisierungswirkung ist.
  43. Die wie in Anspruch 42 beanspruchte Verwendung, wobei die αvβ6-Antagonisierungs wirkung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Angiogenese, Entzündungserkrankung und Wundheilung.
  44. Die Verwendung einer wie in Anspruch 27 beanspruchten Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Herbeiführung einer Integrinrezeptorantagonisierungswirkung.
  45. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 26 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Zustandes, der durch den Antagonismus eines Integrinrezeptors vermittelt wird.
  46. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 26 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Knochenresorption oder zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose.
  47. Die Verwendung einer wie in Anspruch 31 beanspruchten Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Knochenresorption oder zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose.
  48. Die Verwendung einer wie in Anspruch 33 beanspruchten Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumorwachstum oder Metastase.
  49. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 26 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumorwachstum oder Metastase, wobei das Medikament in Verbindung mit einer Strahlentherapie verabreicht wird.
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