BG104601A - Антагонисти на интегриновия рецептор - Google Patents

Антагонисти на интегриновия рецептор Download PDF

Info

Publication number
BG104601A
BG104601A BG104601A BG10460100A BG104601A BG 104601 A BG104601 A BG 104601A BG 104601 A BG104601 A BG 104601A BG 10460100 A BG10460100 A BG 10460100A BG 104601 A BG104601 A BG 104601A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
aryl
oxo
propyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
BG104601A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Duggan
Robert Meissner
John Hutchinson
Wasyl Halczenko
Ben Askew
Paul Coleman
Michael Patane
Jiabing Wang
Original Assignee
Merck & Co., Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9810182.7A external-priority patent/GB9810182D0/en
Priority claimed from GBGB9810882.2A external-priority patent/GB9810882D0/en
Priority claimed from GBGB9810892.1A external-priority patent/GB9810892D0/en
Priority claimed from GBGB9811283.2A external-priority patent/GB9811283D0/en
Priority claimed from GBGB9812686.5A external-priority patent/GB9812686D0/en
Priority claimed from GBGB9822331.6A external-priority patent/GB9822331D0/en
Priority claimed from GBGB9822701.0A external-priority patent/GB9822701D0/en
Application filed by Merck & Co., Inc filed Critical Merck & Co., Inc
Publication of BG104601A publication Critical patent/BG104601A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Resistance Heating (AREA)
  • Vending Machines For Individual Products (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до антагонисти на интегриновите резептори алфа ню бета3, алфа ню бета5 и/или алфа ню бета6, приложими за инхибиране на костнарезорбция, лечение и профилактика на остеопороза и инхибиране на съдова рестеноза, диабетна ретинопатия, макулна дегенерация, ангиогенеза, атеросклероза, възпаление, заздравяване на рани, вирусни заболявания, туморен растеж и метастази. Съединениятаимат структурна формула, подбрана от група, състояща се от:@@една 9- до 14-членна полициклична пръстенна система, където един или повече от пръстените е ароматен, и полицикличната пръстенна система има 0, 1, 2, 3 или 4 хетероатома, подбрана от група, състояща се от N, O и S, където пръстенните азотни атоми са незаместени или заместени с един R1 заместител, и пръстенните въглеродни атоми са незаместени или заместени с един или два R1 заместители.Значенията на заместителите са посочени в описанието.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася за съединения и техни производни, и тяхното приложение като антагонисти на интегринов рецептор. По-специално, съединенията на настоящето изобретение са антагонисти на интегриновите рецептори ανβ3, ανβδ и ανβ6 и са приложими за инхибиране на костна резорбция, лечение и профилактика на остеопороза и инхибиране на съдова рестеноза, 0 диабетна ретинопатия, макулна дегенерация, ангиогенеза, атеросклероза, възпаление, заздравяване на рани, вирусно заболяване, туморен растеж и метастази.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТО ЯЧИЕ НА ТЕХНИКАТА
Счита се, че различни болестни състояния и условия могат да бъдат повлиявани чрез въздействие върху интегринови рецептори и че антагонисти на интегриновите рецептори представляват един клас препарати, които могат да бъдат използувани. Интегриновите рецептори са хетеродимерни трансмембранни белтъци, чрез които клетките се прикрепят и комуникират с извънклетъчните матрикси и с други клетки (вж. S.B.Rodan and G.A.Rodan, “Integrin Function in
Osteoclasts”, Journal of Endocrinology, Vol. 154, S47-S56 (1997), която e включена тук чрез цитат).
В един аспект на настоящето изобретение, съединенията са приложими за инхибиране на костна резорбция. Костната резорбция се осъществява от действието на клетки известни като остеокласти. Остеокластите са големи мултиядрени клетки с диаметър до около 400тц, които резорбират минерализираната тъкан, главно калциев карбонат и калциев фосфат у гръбначни животни. Остеокластите са активни подвижни клетки, които мигрират по повърхността на костта, и могат да се свързват с костта, секретират необходими киселини и протеази, при което предизвикват действителна резорбция на минерализирана тъкан от костта. Счита се, че остеокластите съществуват в най-малко две физиологични състояния, по-точно, секреторно състояние и миграторно или състояние на придвижване. В секреторно състояние, остеокластите са плоски, прикрепени за костния матрикс чрез зона на плътно прикрепване (прилепваща зона), те стават силно поляризирани, образуват нагъната граница и секретират лизозомни ензими и протони за резорбирана на костта. Адхезията на остеоклестите към повърхността на костта е важен начален етап от резорбцията на костта. В мигриращо или придвижващо се състояние, остеокластите мигрират през костния матрикс и не участвуват в резорбцията докато не се прикачат отново за костта.
Интегрините участвуват в прикрепването на остеокластите, напр. у плъши, пилешки, миши и човешки остеокласти има интегринов рецептор, известен като ανβ3, който се счита, че в костта взаимодействува с матриксни белтъци, които съдържат RGD последователност. Антитела спрямо ανβ3 блокират костната резорбция in vitro, което показва, че този ингегрин играе ключова роля в процеса на резорбция. Нарастващи данни насочват, че ανβ3 лиганди могат да бъдат използувани ефективно за инхибиране на осъществявана от остеокласти костна резорбция in vivo у бозайници.
• · · · •
Понастоящем основните костни заболявания, за които има публичен интерес са остеопорозата, хиперкалцемия при злокачествени заболявания, остеопения дължаща се на костни метастази, периодонтална болест, хиперпаратиреоидизъм, периартикуларни ерозии при ревматоиден артрит, болест на Paget’s, индуцирана от имобилизация остеопения и глюкокортикоидиндуцирана остеопороза. Всички тези състояния се характеризират със загуба на кост, което е резултат на дизбаланс между костна резорбция, т.е. разграждане и образуване на кост, което продължава по време на живота с ниво от около средно 14% на година. Обаче, нивото на костна обмяна варира на различните места; например, тя е по-силна в кости със строеж на гредички у гръбначни животни и мехурчестата кост на лапите, отколкото в кората на дългите кости. Потенциалът за загуба на кост е пряко свързан с обмяната и може да възлиза но повече от 5% за година у гръбначни животни непосредствено след менопауза, състояние, които води до повишен риск от фрактури.
В САЩ, понастоящем има около 20 милиона хора с откриваеми фрактури на гръбнака дължащи се на остеопороза. В допълнине, има около 250,000 фрактури на бедрената кост годишно, дължащи се на остеопороза. Това клинично състояние е свързано с 12% смъртност в първите две години, докато 30% от пациентите се нуждаят от домашни грижи за обслужване след фрактурата.
Индивиди страдащи от изброените тук състояния, биха имали подобрение от лечение с агенти, които инхибират костната резобрция.
В допълнение, намерено е, че ανβ3 лиганди могат да се използуват за лечение и/или инхибиране на рестеноза, т.е. появяване отново на стеноза след корегираща хирургия на сърдечна клапа, атеросклероза, диабетна ретинопатия, макулна дегенерация и ангиогенеза, т.е. образуване на нови кръвносни съдове. Освен това, постулирано е, че растежа на тумори зависи от адекватно кръвоснабдяване, което от своя страна зависи от растежа на нови • · ···· • ·
съдове в тумора; така, инхибирането на ангиогенезата може да доведе до туморна регресия в животински модели (вж. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 12th ed 1991, която е вклюена като цитаат тук). Следователно, ανβ3 антагонисти, които инхибират ангиогенезата могат да бъдат полезни при лечение на раково заболяване, чрез инхибиране на туморния растеж (вж. напр. Brooks et al., Cell, 79:11571164919940, която е включена тук чрез цитат).
Освен това, съединения на настоящето изобретение могат да потискат неоваскуларизацията, действувайки като антагонисти на интегриновия рецептор, ανβδ. Показано е, че моноклонално антитяло за ανβδ инхибира VEGF-индуцирана ангиогенеза в заешка корнеа и пилешки хориоалантоинов мембранен модел (вж. М.С. Friedlander, et al., Science 270, 1500-1502, (1995), която е включена тук чрез цитат). Така, съединения, които антагонизират ανβδ са приложими за лечение и профилактика на макулна дегенерация, диабетна ретинопатия, туморен растеж и метастази.
В допълнение, съединения на настоящето изобретение могат да потискат ангиогенезата и възпаление, действувайки като антагонисти на интегриновия рецептор, ανβ6, който е експресиран по време на късните етапи от заздравяване на рани и остава експресиран докато раната се затвори (вж. Christofidou-Solomidou, et al., “Expression and Function of Endothelial Cell αν Integrin Receptors in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras, American Journal of Pathology. Vol. 151, No.4, pp.975-983 (October 1997), която e включена чрез цитат). Приема се, че ανβ6 играе роля при ремоделиране на васкуларизацията в късните етапи на ангиогенезата. Също, ανβδ участвува в модулирането на епително възпаление и се индуцира в отговор на локално увреждане или възпаление (вж. XiaoZho Huang et al., “Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin”, Journal of Cell Biology, Vol. 133, No.4, pp.921-928 (May 1996), която е включена тук чрез цитат). Съгласно това, съединения, които • ····· ····· • · · · Λ · ···· ····· · ο · · · · · антагонизират ανβδ са приложими за лечение или профилактика на раково заболяване чрез инхибиране на туморния растеж и метастази.
В допълнение, някои от съединенията на настоящето изобретение антагонизират и двата - ανβ3 и ανβδ рецептори. Тези съединения, означени като “двойни ανβ3/ανβδ антагонисти”, са полезни за инхибиране на костна резорбция, лечение и профилактика на остеопороза и потискане на съдова рестеноза, диабетна ретинопатия, макулна дегенерация, ангиогенеза, атеросклероза, възпаление, туморен растеж и метастази.
В допълнение, някои съединения на това изобретение са приложими като смесени ανβ3, ανβδ и ανβ6 рецепторни антагонисти.
Следователно, предмет на настоящето изобретение е да предостави съединения, които са приложими като антагонисти на интегринов рецептор.
Друг предмет на настоящето изобретение е да предостави съединения, които са приложими като антагонисти на ανβ3.
Друг предмет на настоящето изобретение е да предостави съединения, които са приложими като антагонисти на ανβδ рецептор.
Друг предмет на настоящето изобретение е да предостави съединения, които са приложими като антагонисти на ανβ6 рецептор.
Друг предмет на настоящето изобретение е да предостави съединения, които са приложими като двойни антагонисти на ανβ3/ανβδ рецептори.
Друг предмет на настоящето изобретение е да предостави съединения, които са приложими като смесени ανβ3, ανβδ и ανβδ рецепторни антагонисти.
Друг предмет на настоящето изобретение е да предостави фармацевтични препарати включващи антагонисти на интегринови рецептори.
Друг предмет на настоящето изобретение е да предостави методи за изготвяне на фармацевтични препарати на изобретението.
,β • ·
Друг предмет на настоящето изобретение е да предложи методи за предизвикване на антагонизиращ ефект върху интегриновия рецептор у бозайник, който се нуждае от въвеждане на съединенията и фармацевтични препарати на настоящето изобретение.
Друг предмет на настоящето изобретение е да предостави съединения и фармацевтични препарати, приложими за инхибиране костната резирбция, рестеноза, атеросклероза, възпаление, вирусно заболяване, диабетна ретинопатия, макулна дегенерация, ангиогенеза, туморен растеж и метастази.
Друг предмет на настоящето изобретение е да предостави съединения и фармацевтични препарати приложими за лечение на остеопороза.
Друг предмет на настоящето изобретение е да предложи методи за инхибиране на костната резорбция, рестеноза, атеросклероза, възпаление, вирусно заболяване, диабетна ретинопатия, макулна дегенерация, ангиогенеза, туморен растеж и метастази.
Друг предмет на настоящето изобретение е да предложи методи за лечение на остеопороза.
Тези и други предмети ще станат очевидни от подробното описание както следва.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася за съединения, които имат структурна формула, подбрани от група състояща се от ·· ··*·
• ·· · • · · · · ·
където пунктираната линия а представлява единична или двойа връзка, при условие, чу когато а представя двойна връзка, въглеродните атоми с двойни връзки са заместени само с R10 и R12; X е подбран от група състояща се от
N NR2 c-nr1r2 — nr’-c-nr’r2 една 5- или 6-членна моноциклична ароматна или неарматна пръстенна система притежаваща 0, 1, 2 , 3 или 4 хетероатоми, подбрани от група състояща се от Ν, О или S където цикличните азотни атоми не са заместени или са заместени с един R1 заместител и цикличните въглеродни атоми не са заместени или са заместени с един или два R1 заместители, и една 9- до 14-членна полициклична пръстенна система, където един или повече от пръстените е ароматен, и където полицикличната пръстенна система има 0,1, 2, 3 или 4 хетероатоми, подбрани от група състояща се от Ν, О и S, където пръстенните азотни атоми са незаместени или са заместени с един R1 заместител и пръстенните
въглеродни атоми са незаместени или са заместени с един или два R1 заместители;
Y е подбран от група състояща се от:
-(СН2)тЧСН^СЦСНгЬ -(CH2)m-NR4-(CH2)n-, -(CH^S-fCH^, -(CH2)rn-SOr(CH2)n-> -(CH2)rn-O-(CH2)rrNR4-(CH2)p-, -(CH2)rTrNR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-l -(CHaVO-iCH^S-CC^V, -(CH2)-S-(CH2)n-S-(CH2)p-, -(CH2)m-NR4-(CH2)n“S-(CH2)p-, -(CH2)m-NR4-(CH2)„-O-(CH2)p-, -(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-, -(CH2)m-S-(CH2)r>-NR4-(CH2)p-, и -(СНг^гЧСНг)^, където Z е 3- до 10-членна моноцикяична или полициклична ароматна или неароматна пръстенна система, притежаваща 0,1,2, 3 или 4 хетероатоми подбрани от група състояща се от Ν, О и S , където пръстенните азотни атоми са незаместени или заместени с един R1 заместител и пръстенните въглеродни атоми са незаместени или заместени с един или два R1 заместители и където всеки метиленов (СН2) въглероден атом в Y, различен от R4 , може да бъде заменен от един или два R3 заместители; и където R1 и R2ca подбрани независимо от група състояща се от водород, халоген, Смо алкил, Сз_8 циклоалкил, Сз.8 циклохетероалкил, Сз-в циклоалкил См алкил,
Сз-8циклохетроалкил См алкил, арил, арил См алкил, амино, амино См алкил, См ациламино, См ациламино См алкил, (См алкил)рамино, (Смалкил)рамино См алкил, ·· ««··
·· • ♦ ··
9 99
9 9· * · 99
9·99
См алкокси, См алкокси CV6 алкил, хидроксикарбонил, хидроксикарбонил См алкил, См алкоксикарбонил, Ct-2 алкоксикарбонил См алкил, хидроксикарбонилСм а л кило кси, хидрокси, хидрокси См алкил, См алкилоксиСм алкил, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси трифлуороетокси,
Смалкил-3(О)р, (Смалкил )раминокарбонил,
См алкилоксикарбониламино, (См алкил )раминокарбонилокси, (арил См алкил )рамино, (арил)рамино, арил См алкилсулфониламино, и См алкилсулфониламино;
или два ^-заместители, когато към същия въглероден атом, са взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани за да образуват една карбонилна група;
всеки R3 е подбран независимо от групата състояща се от водород, арил, Смо алкил, арил-(СН2)гО-(СН2)г, арил-(СН2)гЗ(О)р-(СН2)в-, арилЧСН^ОНСНЖ-, apnn-(CH2)rC(O)-N(R4HCH2),-, apnn-(CH2)rN(R4)-C(OHCH2)r. apMri-(CH2)rN(R4)-(CH2)J-, халоген, хидроксил, оксо, трифлуорометил,
См алкилкарбониламино, арил См алкоси,
См алкоксикарбонил (См алкил )раминокарбонил,
См алкилкарбонилокси,
Сзд циклоалкил, (См алкил )рамино, амино См алкил ариламинокарбонил, арил См алкиламинокарбонил, аминокарбонил, аминокарбонил См алкил, хидроксикарбонил, хидроксикарбонил См алкил, хидроксикарбонил, О хидроксикарбонил С 1-6 алкил, НС=С-(СН2)г.
См алкил-С=С-(СН2)г,
Сз-7 циклоалкил-С=С-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)г,
См алкиларил-С=С(СН2)г, СН2=СН-(СН2)г,
См алкил-СН=СН-(СН2)г,
С3.7 циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)г, См алкиларил-СН=СН-(СН2)г, 0 С,.е anKnn-SOHCH2)r,
См алкиларил-8Ог(СН2)г,
См алкокси, арил См алкокси, арил См алкил, (См алкил )рамино См алкил, (арил)рамино, (арил )рамино См алкил, (арил См алкил)рамино, (арил См алкил)рамино См алкил, ари лкарбони локси,
арил См алкилкарбонилокси, (См алкил )раминокаарбонилокси, См алкилсулфониламино, арилсулфониламино,
С^в алкилсулфониламино См алкил, арилсулфониламино См алкил, арил См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино См алкил, См алкилкарбониламино,
См алкоксикарбониламино См алкил, арил оксикарбониламино См алкил, арил См алкоксикарбониламино,
I арил См алкоксикарбониламино См алкил,
См алкилкарбониламино,
См алкилкарбониламино См алкил,
См алкилкарбониламино,
См алкилкарбониламино См алкил, арилкарбониламино См алкил, арил См алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино См алкил, аминокарбониламино См алкил, (См алкил )раминокарбониламино, (См алкил )раминокарбониламино См алкил, (арил^аминокербониламино См алкил, (арил См алкил)раминокарбониламино, (арил См алкил)раминокарбониламино См алкил, аминосулфониламино См алкил, (См алкил )раминосулфониламино, (См алкил ^аминосулфониламино См алкил, (арил)раминосулфониламино См алкил, (арил См алкил )раминосулфониламино, (арил См алкил )раминосулфониламино См алкил, • ·
• ·
См алкилсулфонил,
См алкилсулфонил См алкил, арилсулфонил См алкил, арилсулфонил См алкил, арил См алкилсулфонил, арил См алкилсулфонил См алкил, См алкил карбонил,
См алкил карбонил С м алкил, арилкарбонил См алкил, арил См алкил карбонил, арил См алкил карбонил См алкил, См алкилтиокарбониламино, См алкилтиокарбониламино См алкил, арилтиокарбониламино См алкил, арил См алкилтиокарбониламино, арил См алкилтиокарбониламино См алкил, (См алкил )раминокарбонил См алкил, (арил)раминокарбонил См алкил, (арил См алкил)раминокабонил, и (арил См алкил)раминокарбонил См алкил, или два R3 заместители, когато за същия въглероден атом са взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани за да образуват карбонилна група или циклопропилова група, където всяка от алкиловите групи на R3 е или незаместена или заместена с един от трите R1 заместители, и при условие, че всеки от R3 е подбран така, че в полученото съединение въглеродният атом или атоми, към които е свързан R3, самият той е свързан с не повече от един хетероатом.
всеки R4 е подбран независимо от група състояща се от водород, арил, • · ··· ···· ··· ·14· · · · · • ·· ·· ·· · ·· ·· аминокарбонил, Сз-8 циклоалкил, амино См алкил, (арил)раминокарбонил, (арил См алкил)раминокарбонил, хидроксикарбонил См алкил, См алкил, арил См алкил, (См алкил )рамино См алкил, (арил См алкил)рамино См алкил, ф См алкилсулфонил, См алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арил См алкоксикарбонил, См алкил карбонил, арилкарбонил, арил См алкилкарбонил, (См алкил)раминокарбонил, аминосулфонил, См алкиламиносулфонил, (арил )рами носул фони л,
Ф (арил См алкиламиносулфонил, арилсулфонил, арил См алкилсулфонил, См алкилтиокарбонил, арилтиокарбонил, и арил С м алкилтиокарбонил, където всяка една от алкиловите групи на R4 е незаместена или заместена с един до три R1 заместители;
R5 и R6 са подбрани независимо от група състояща се от водород,
Смо алкил, арил, арил-(СН2)гО-(СН2)г, арил-(СН2)гв(О)р-(СН2)5-. apnn-(CH2)rC(O)-(CH2)s-, apnn-(CH2)rC(O)-N(R4)-(CH2)r, apnn-(CH2)rN(R4)-C(Oy(CH2),-, apnn-(CH2)rN(R4)-(CH2)s-, халоген, хидроксил, © См алкилкарбониламино, арил См алкокси, См алкоксикарбонил, (См алкил Аминокарбонил, См алкилкарбонилокси, Сз.8 циклоалкил, (См алкил )рамино амино См алкил, ариламинокарбонил, арил См алкиламинокарбонил, аминокарбонил, © аминокарбонил С м алкил, хидроксикарбонил, хидроксикарбонил См алкил, НС=С-(СН2)г,
См алкил-С=С-(СН2)г,
С3.7 циклоалкил-С=С-(СН2)г, арил-СгС-(СН2)г,
См алкиларил-С=С-(СН2)г, СН2=СН-(СН2)г,
См алкил-СН=СН-(СН2)г> Сз-7 циклоалкил-СН=СН-(СН2)г,
арил-СН=СН-(СН2)г,
См алкиларил-СН=СН-(СН2)г,
См anrctfi-SOr(CH2)r,
См алкиларил-вОНСНг^,
См алкокси, арил См алкокси, арил См алкил, (См алкил )рамино См алкил, (арил)рамино, (арил)рамино См алкил, (арил См алкил)рамино (арил См алкил)рамино См алкил, арилкарбонилокси, арил См алкилкарбонилокси, (См алкил)раминокарбонилокси, См алкилсулфониламино, арилсулфониламино,
См алкилсулфониламино См алкил, арилсулфониламино См алкил, арил См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино См алкил, См алкоксикарбониламино,
См алкоксикарбониламино См алкил, арилоксикарбониламино См алкил, арил См алкоксикарбониламино, арил См алкоксикарбониламино См алкил, См алкилкарбониламино,
См алкилкарбониламино См алкил, арилкарбониламино См алкил, арил См алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино См алкил, аминокарбониламино См алкил, „ · ···· ·· «·»· ·« яв ♦ · · · · · ···· * · ··· ···· • · · · if ί ··· ·· ·· · ·· ·· (См алкил )раминокарбониламино, (См алкил )раминокарбониламино См алкил, (арил)₽аминокарбониламино См алкил, (арил См ал кил )раминокарбонил амино, (арил См алкил)раминокарбониламино См алкил, аминосулфониламино См алкил, (См алкил )раминосулфониламино, (См алкил )раминосулфониламино См алкил, (арил)раминосулфониламино См алкил, (арил См алкил)раминосулфониламино, © (арил См алкил)раминосулфониламино См алкил, См алкилсулфонил,
См алкилсулфонил См алкил, арилсулфонил См алкил, арил См алкилсулфонил, арил См алкилсулфонил См алкил, См алкил карбонил,
См алкилкарбонил См алкил, арилкарбонил См алкил, арил См алкил карбонил, арил См алкилкарбонил См алкил, © См алкилтиокарбониламино,
См алкилтиокарбониламино См алкил, арилтиокарбониламино См алкил, арил См алкилтиокарбониламино, арил См алкилтиокарбониламино См алкил, (См алкил)раминокарбонил См алкил, (арил)раминокарбонил См алкил, (арил См алкил )раминокарбонил, и (арил См алкил)раминокарбонил См алкил;
или R5 и R8 са взети заедно с въглеродния атом, за който те са свързани да образуват карбонилна група, където всяка от алкилните групи на R® или R6 са незаместени или заместени с един до три R1 заместители, и при условие, че всеки от R5 и R6 са подбрани така, че в полученото съединение въглеродният атом, към който R5 и R8 са свързани, самият той е свързан с не повече от един хетероатом;
R7 и R8 са подбрани независимо от група състояща се от водород,
Cmq алкил, арил, арил-(СН2)гО-(СН2)г, арил-(СН2)ДО)р-(СН2)8-, арил-(СН2)гС(О)-(СН2)9-, apnn-(CH2)rC(O)-N(R4HCH2)B-> apnn-(CH2)rN(R4>-C(O)-(CH2)#-, apnn-(CH2)rN(R4)-(CH2)t-, халоген, хидроксил,
См алкилкарбониламино, арил См алкокси,
См алкоксикарбонил, (Cve алкил)раминокарбонил,
См алкил карбонилокси,
Сз-8 циклоалкил, (См алкил )рамино, амино См алкил, ариламинокарбонил, арил См алкиламинокарбонил, аминокарбонил, аминокарбонил См алкил,
- * ···· ·· ·«·· ·· ·· ·········» • · · · · · · · ♦ ··· ·>9· · · · · ♦ ·· ·· ·· « ·· ·· хидроксикарбонил, хидроксикарбонил C^g алкил, HC=C-(CH2)r, Cvg алкил-СнС-(СН2)г, C3.7 циклоалкил-С=С-(С2)г, арил-С=С-(СН2)г, См алкиларил-С=С-(СН2)г, СН2=СН-(СН2)г, См алкил-С=СН-(СН2)г, С3.7 циклоалкил-СН=СН-(СН2)г>
арил-СН=СН-(СН2)г, См алкиларил-СН=СН-(СН2)г, См алкил-ЗОг(СН2)г, См алкиларил-30г(СН2)г, Cve алкокси, арил См алкокси, арил См алкил, (См алкил )рамино См алкил (арил)рамино, (арил)рамино См алкил (арил См алкил )рамино, (арил См алкил )рамино См алкил, арилкарбонилокси, арил См алкилкарбонилокси, (См алкил )раминокарбонилокси, См алкилсулфониламино, арилкарбониламино, арилсулфониламино, См алкилсулфониламино См алкил, арилсулфониламино См алкил, арил См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино См алкил,
• ♦· ·
См алкоксикарбониламино,
См алкоксикарбониламино См алкил, арилоксикарбониламино См алкил, арил См алкоксикарбониламино, арил См алкоксикарбониламино См алкил, См алкилкарбониламино См алкил, арилкарбониламино См алкил, арил См алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино См алкил, аминокарбониламино См алкил, ©- (См алкил)раминокарбониламино, (См алкил )раминокарбониламино См алкил, (арил)раминокарбониламино См алкил, ариламинокарбониламино, (арил См алкил )раминокарбониламино, (арил См алкил)раминокарбониламино См алкил, аминосулфониламино См алкил, (См алкил)раминосулфониламино, (См алкил )раминосулфониламино См алкил, (арил)раминосулфониламино См алкил, (арил См алкил)раминосулфониламино, © (арил См алкил )раминосулфониламино См алкил, См алкилсул фони л,
См алкилсулфонил См алкил, арилсулфонил См алкил, арил См алкилсулфонил, арил См алкилсулфонил См алкил, См алкил карбонил,
Ci-е алкил карбонил См алкил, арилкарбонил С м алкил, арил Смалкилкарбонил, арил См алкил карбонил См алкил, * ··· ♦ · · · · · · · · ♦ • · · · · · · · ·
Cvg алкилтиокарбониламино,
См алкилтиокарбониламино Ci.g алкил, арилтиокарбониламино См алкил, арил См алкилтиокарбониламино, арил См алкилтиокарбониламино См алкил, (См алкил )раминокарбонил См алкил, (арил )раминокарбонил См алкил, (арил См алкил)раминокарбонил, (арил См алкил )раминокарбонил См алкил, и С7.20 полициклил Со-8 алкилсулфониламино;
Където всяка от алкиловите групи на R7 и R8 са незаместени или заместени с един до три R1 заместители, и при условие, че R7 и R8 са подбрани така, че в полученото съединение въглеродният атом, към който са свързани R7 и R8 и той самият е свързан с не повече от един хетероатом;
R9 е подбран от група състояща се от водород, См алкил, арил, ф арил См алкил,
См алкил карбонилокси См алкил, арил См алкил карбонилокси См алкил, См алкиламинокарбонилметилен, и См диалкиламинокарбонилметилен;
R10, R11, R12 и R13 всеки е подбран независимо от група състояща се от водород, См алкил, арил, ·· ···♦ • · халоген, хидроксил, аминокарбонил, Сз_8 циклоалкил, амино С7.6 алкил, (арил)раминокарбонил, хидроксикарбонил, (арил С+5 алкил )раминокарбонил, хидроксикарбонил С7.6 алкил, арил См алкил, © (См алкил)рамино См алкил, (арил См алкил )рамино С2.в алкил, См алкилсулфонил, Ci.8 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арил Ci.8 алкоксикарбонил, См алкил карбонил, арилкарбонил, арил См алкил карбонил, (См алкил)раминокарбонил, аминосулфонил, © См алкиламиносулфонил, (арил)раминосулфонил, (арил С+8 алкил )раминосулфонил, См алкилсулфонил, арилсулфонил, арил С7.6 алкилсулфонил, арил C7.g алкил карбонил, См алкилтиокарбонил, арилтиокарбонил, арил См алкилтиокарбонил, арил-(СН2)гО-(СН2)г,
арилЧСЬУДОМСНг),-. арил-(СН2)гС(О)-(СН2),-, apun-(CH2)rC(O)-N(R‘'>-(CH2),-l apnn-(CH2)rN(R4)-C(O)-(CH2),-, apnn-(CH2)rN(R'’)-(CH2)r, HCsC-(CH2)r,
См алкил-С=С-(С2)г,
C3.7 циклоалкил-СЕС-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)г,
См алкиларил-С=С-(СН2)г> ♦ CH2=CH-(CH2)r,
См алкил-СН=СН-(СН2)г,
С3.7 циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)г, См алкиларил-СН=СН-(СН2)г, Ci-6 алкил-ЗОг(СН2)г, См алкиларил-80г(СН2)г, См алкилкарбониламино, арил См алкокси, См алкоксикарбонил, (См алкил)раминокарбонил, См алкилкарбонилокси, (См алкил )рамино, аминокарбонил См алкил, См алкокси, арил См алкокси, (арил)рамино, (арил)рамино См алкил, (арил См алкил)рамино, (арил См алкил )рамино См алкил, арилкарбонилокси, арил См алкилкарбонилокси,
(См алкил )раминокарбонилокси, См алкилсулфониламино, ари л сул фонилами но,
С vs алкилсулфониламино См алкил, арилсулфониламино См алкил, арил См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино См алкил, См алкоксикарбониламино,
См алкоксикарбониламмино См алкил, арилоксикарбониламино См алкил, арил См алкоксикарбониламино, арил См алкоксикарбониламино См алкил, Ct-β алкилкарбониламино,
Ct-8 алкилкарбониламино См алкил, арилкарбониламино См алкил, арил См алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино См алкил, аминокарбониламино См алкил, (Ct-8 алкил )раминокарбониламино, (См алкил )раминокарбониламино См алкил, (арил)раминокарбониламино См алкил, (арил Ct-8 алкил )раминокарбониламино, (арил См алкил)раминокарбониламино См алкил, аминосулфониламино См алкил, (Ct-8 алкил ^аминосулфониламино, (Ct-8 алкил )раминосулфониламино См алкил, (арил ^аминосулфониламино См алкил, (арил См алкил ^аминосулфониламино, (арил См алкил )раминосулфониламино Смалкил, См алкилсулфонил,
См алкилсулфонил См алкил, арилсулфонил См алкил, ···· ·· ···· арил См алкилсулфонил, арил См алкилсулфонил См алкил, См алкил карбонил,
См алкилкарбонил См алкил, арилкарбонил См алкил, арил См алкилкарбонил, арил См алкилкарбонил См алкил, См алкилтиокарбониламино, См алкилтиокарбониламино См алкил, арилтиокарбониламино См алкил, арил См алкилтиокарбониламино, арил См алкилтиокарбониламино См алкил, (См алкил)раминокарбонил См алкил, (арил)раминокарбонил См алкил, (арил См алкил ^аминокарбонил, и (арил См алкил)раминокарбонил См алкил; или R10 и R12 са взети заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани за образуване на 5- до 7-членни моноциклични ароматни и неароматни пръстенни системи, притежаващи 0, 1, 2, 3 и 4 хетероатоми, подбрани от група състояща се от Ν, О и S, където пръстенните азотни атоми са незаместени или заместени с един R1 заместител и пръстенните въглеродни атоми са незаместени или заместени с един или два R1 заместители, и където всяка от алкилните групи на R10, R11, R12 и R13 са незаместени или заместени с един до три R1 заместители;
където всеки m е независимо цяло число от 0 до 6; всеки η е независимо цяло число от 0 до 6; всеки р е независимо цяло число от 0 до 2; всеки г е независимо цяло число от 1 до 3; всеки s е независимо цяло число от 0 до 3;
···· • · · · · ·
всеки t е независимо цяло число от 0 до 3; и всеки ν е независимо цяло число от 0 до 2;
и техни фармацевтично приемливи соли.
Настоящето изобретение се отнася до фармацевтични препарати, включващи съединенията на представеното изобретение и фармацевтично приемлив носител.
Настоящето изобретение се отнася също до методи за получаване на фармацевтични препарати на изобретението.
Настоящето изобретение се отнася също до методи за предизвикване антагонизиращ ефект на интегринов рецептор у бозайник, който се нуждае от такъв, чрез въвеждане на съединенията и фармацевтичните препарати на настоящето изобретение.
Настоящето изобретение се отнася също до методи за инхибиране на костната резорбция, рестеноза, атеросклероза, възпаление, вирусно заболяване, диабетна ретинопатия, макулна дегенерация, ангиогенеза, заздравяване на рани, туморен растеж и метастази, чрез прилагане съединенията и фармацевтичните препарати на настоящето изобретение.
Настоящето изобретение се отнася също до методи за лечение на остеопороза, чрез въвеждане съединенията и фармацевтичните препарати на настоящето изобретение.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася до съединения приложими като антагонисти на интегринови рецептори. Съединенията на настоящето изобретение са описани със следните структурни формули, подбрани от група състояща се от
····
·»·· ·· ··«· • ·· »·28 · където пунктираната линия а представлява единична или двойна връзка, при условие, че когато а представлява двойна връзка, въглеродните атоми с двойно връзка са заместени само с R10 и R12;
X е подбран от група състояща се от
NR2 —nr^-c-nfVr2 една 5- или 6-членна моноциклична ароматна или неароматна пръстенна система, притежаваща 0, 1, 2, 3 или 4 хетероатома, подбрани от група състояща се от N,0 и S, където пръстенните азотни атоми са незаместени или заместени с един R1 заместител и пръстенните въглеродни атоми са незаместени или заместени с един или два R1 заместители, и една 9- до 14-членна полициклична пръстенна система, където един или повече от пръстените са ароматни, и където в полицикличната пръстенна система има 0, 1, 2, 3 или 4 хетероатоми, подбрани от група състояща се от Ν, О и S, където пръстенните азотни атоми са незаместени или заместени с един R1 заместител и пръстенните въглеродни атоми са незаместени или заместени с един или два R1 заместители;
Y е подбран от група състояща се от -(СН2)т-,
-(СН2)т-О-(СН2)п-,
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-,
-(CH2)m-S-(CH2)n-,
-(CH2)rn-SO(CH2)rr,
-(CH2)m-SOr(CH2)n-,
-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-, • »· ·
·· ···»
^CHj^-CKCHzVNR^CHzip-.
-(CH2)ffl-NR4-(CH2)n-NR'’-(CH2)p-,
-(CH2)m-O-(CH2)„-S-(CH2V, -(CH2)m-S-(CH2)-S.(CH2)p-, 4CH2)m-NR4-(CH2)„-S-(CH2)p-, ^CH2)nl-NR4-(CH2)r,-O-(CH2)p-,
-<CH2)m-S-(CHj)n-O-(CHj)p-,
-(CH2)m-S-(CH2)„-NR‘l-(CH2)p-, и
-(CH2)m-Z-(CH2)„-, където Z e 3- до 10-членна моноциклична или полициклична ароматна или неароматна пръстенна система, притежаваща 0, 1, 2, 3 или 4 хетероатоми, подбрани от група състояща се от Ν, О и S, където 3- до
10-членната моноциклична или полициклична ароматна или неароматна пръстенна система е незаместена или заместена с един или два R1 заместители, и където всеки метиленов (СН2) въглероден атом в Y, различен от R4, може да бъде заместен с един или два R3 заместители; и където R1 и R2 са независимо подбрани от група състояща се от водород, халоген, Ci- » алкил, Сде циклоалкил, Сз.8 циклохетероалкил, Сз-8 циклоалкил См алкил, Сад циклохтероалкил См алкил, арил, арил См алкил, амино, амино См алкил, Смациламино, См ациламино См алкил, (См алкил )рамино, (См алкил )рамино См алкил, См алкокси, См алкокси См алкил, хидроксикарбонил, хидроксикарбонил См алкил, См алкоксикарбонил, См алкоксикарбонил См алкил, хидроксикарбонилСм а л кило кси, хидрокси, хидрокси См алкил, См алкоксиСм алкил, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси, трифлуороетокси, См алкил-8(О)р, (См алкил)раминокарбонил, См алкилоксикарбониламино, (См алкил)раминокарбонилокси, (арил Cue алкил)рамино, (арил)рамино, арил См алкилсулфониламино, и См алкилсулфониламино;
или два R1 заместители, когато на същия въглероден атом са взети зеадно да образуват една карбонилна група;
всеки R3 е подбран независимо от група състояща се от водород, арил,
Смо алкил, арил-(СН2)гО-(СН2)г, арил-(СН2)г8(О)рг(СН2)в-, арил-(СН2)гС(О)-(СН2)в-, apnn-(CH2)rC(O)-N(R4)-(CH2)r, apnn-(CH2)rN(R4>-C(O>-(CH2),-, apnn-(CH2)rN(R4)-(CH2)1-l халоген, хидроксил, оксо, трифлуорометил, См алкилкарбониламино, арил См алкокси, См алкоксикарбонил, (См алкил)раминокарбонил, См алкилкарбонилокси, Сз-в циклоалкил, (См алкил ^амино, амино См алкил, ариламинокарбонил, арил См алкиламинокарбонил, аминокарбонил, аминокарбонил См алкил, хидроксикарбонил, хидроксикарбонил См алкил, ···· ·· ··*· ·· ··
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
CH=C-(CH2)r,
См алкил-С=С-(СН2)г,
С3.7 циклоалкил-С=С-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)г.
См алкиларил-С=С-(СН2)г, СН2=СН-(СН2)г, См алкил-СН=СН-(СН2)г, С 3.7 циклоалкил-СН=СН-(СН2)г1 арил-СН=СН-(СН2)г,
См алкиларил-СН=СН-(СН2)г, © См алкил-8Ог(СН2)г, См алкиларил-вОНСНгУ, См алкокси арил См алкокси арил См алкил, (См алкил )рамино См алкил, (арил)рамино, (арил)рамино См алкил, (арил См алкил )рамино, (арил См алкил )рамино См алкил, арилкарбонилокси, © арил См алкилкарбонилокси, (См алкил)раминокарбониокси, См алкилсулфониламино, арилсулфониламино, См алкилсулфониламино См алкил, арилсулфониламино См алкил, арил См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино См алкил, См алкоксикарбониламино, См алкоксикарбониламино См алкил, арилоксикарбониламино См алкил, • ♦ · · ·· ···♦ арил См алкоксикарбониламино, арил См алкоксикарбониламино См алкил,
См алкилкарбониламино,
См алкилкарбониламино См алкил, арилкарбониламино См алкил, арил См алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино См алкил, аминокарбониламино С м алкил, (См алкил )раминокарбониламино, (См алкил )раминокарбониламино См алкил, ф (арил)раминокарбониламино См алкил, (арил См алкил)раминокарбониламино, (арил См алкил)раминокарбониламино См алкил, аминосулфониламино См алкил, (См алкил )раминосулфониламино, (С м алкил )раминосулфониламино См алкил, (арил)раминосулфониламино См алкил, (арил См алкил )раминосулфониламино, (арил См алкил )раминосулфониламино См алкил, См алкилсулфонил,
См алкилсулфонил См алкил, О арилсулфонил С1-6 алкил, арил См алкилсулфонил, арил См алкилсулфонил См алкил,
См алкил карбонил,
См алкилкарбонил См алкил, арилкарбонил См алкил, арил Смалкилкарбонил, арил См алкилкарбонил См алкил, См алкилтиокарбониламино, См алкилтиокарбониламино См алкил, арилтиокарбониламино См алкил, • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · 4 4· • · · 4 4 9 · 4 4· ··· ·· ♦· 33* ··♦· арил Ci-6 алкилтиокарбониламино, арил См алкилтиокарбониламино Ci.6 алкил, (См алкил )раминокарбонил Ci-6 алкил, (арил)раминокарбонил Ο^ς алкил, (арил CR.8 алкил)раминокарбонил, и (арил 0^8 алкил)раминокарбонил Ci-6 алкил;
или два R3 заместители, когато за същия въглероден атом са взети заедно с въглеродния атом, към който те са свързани за да образуват карбонилна група или една циклопропилова група, ф където всяка от алкиловите групи на R3 е незаместена или заместена с един до три R1 заместители, и при условие, че всеки R3 е подбран така, че в полученото съединение въглеродният атом или атоми, за които е свързан R3, самият той е свързан с не повече от един хетероатом;
всеки R4 независимо е подбран от група състояща се от водород, арил, аминокарбонил,
Сз-8 циклоалкил, Ф амино См алкил, (арил )раминокарбонил, (арилС vs алкил )раминокарбонил, хидроксикарбонил См алкил,
См алкил, арил См алкил, (Ci.6 алкил)рамино С2.6 алкил, (арил См алкил)рамино С2.е алкил,
См алкилсулфонил,
См алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ·· ···· • · · • · ·
9999
9 99
9 99
9 99
9 99
999 арил См алкоксикарбонил,
См алкил карбонил, арилкарбонил, арил См алкилкарбонил, (См алкил )раминокарбонил, аминосулфонил,
См алкилсулфонил, (арил Ами нсул фони л, (арил См алкил Аминосулфонил, арилсулфонил, ф арил См алкилсулфонил,
См алкилтиокарбонил, арилтиокарбонил, и арил См алкилтиокарбонил, където всяка от алкилните групи на R4 е незаместена или заместена с един до три R1 заместители;
Rs и R6 всеки е подбран независимо от група състояща се от водород, Смо алкил, арил,
Ф арил-(СН2))гО-(СН2),-, арил -(CH2)rS(O)p-(CH2)s-, арил-(СН2)гС(О)-(СН2)г, apMn-(CH2)rC(O}-N(R4)-(CH2)1-, apnn-(CH2)rN(R4)-C(OHCH2)t-, apwn-(CH2)rN(R4)-(CH2),-, халоген, хидроксил,
См алкилкарбониламино, арил См алкокси, См алкоксикарбонил, • ·· · ·· ····
·· «· • · · · ·* ··
(См алкил)раминокарбонил, См алкилкарбонилокси,
Сз_8 циклоалкил, (С м алкил)рамино, амино См алкил, ариламинокарбинол, арил См алкиламинокарбинол, аминокарбинол, аминокарбинол См алкил хидроксикарбонил, хидроксикарбонил См алкил, НС=О(СН2)г,
См алкил-С=С-(СН2)г,
С3.7 циклоалкил-СнС-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)г,
См алкиларил-С=С-(СН2)г, СН2=СН-(СН2)г,
См алкил-СН=СН-(СН2)г>
Сз-7 циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)г,
См алкиларил-СН=СН-(СН2)г,
См алкил-8Ог-(СН2)г,
См алкиларил-8Ог(СН2)г,
См алкокси, арил См алкокси, арил См алкил, (См алкил )рамино См алкил, (арил^амино, (арил)рамино См алкил, (арил См алкил)₽амино, (арил См алкил^амино См алкил, ари лкарбони л окси, • · · · • · • · · · • ·
арил См алкилкарбонилокси, (См алкил )раминокарбонилокси, См алкилсулфониламино, арилсулфониламино,
См алкилсулфониламино См алкил, арилсулфониламино См алкил, арил См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино См алкил, См алкоксикарбониламино,
См алкоксикарбониламино См алкил, арилоксикарбониламино С м алкил, арил См алкоксикарбониламино, арил См алкоксикарбониламино См алкил, См алкилкарбониламино,
См алкилкарбониламино См алкил, арилкарбониламино С1-6 алкил, арил См алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино См алкил, аминокарбониламино См алкил, (Cvs алкил )раминокарбониламино, (Ci.8 алкил )раминокарбониламино См алкил, (арил)раминокарбониламино С1-6 алкил, (арил С vs алкил)раминокарбониламино, (арил Ci.8 алкил)раминокарбониламино Ci.6 алкил, аминосулфониламино См алкил, (См алкил)раминосулфониламино, (См алкил)раминосулфониламино См алкил, (арил)раминосулфониламино См алкил, (арил Ci.8 алкил)раминосулфониламино, (арил Ci.8 алкил)раминосулфониламино См алкил, См алкилсулфонил,
См алкилсулфонил См алкил, • · · ·
арилсулфонил См алкил, арил См алкилсулфонил, арил См алкилсулфонил См алкил, См алкилкарбонил,
См алкилкарбонил См алкил, арилкарбонил См алкил, арил См алкилкарбонил, арил См алкилкарбонил См алкил, См алкилтиокарбониламино, См алкилтиокарбониламино См алкил, арилтиокарбониламино См алкил, арил См алкилтиокарбониламино, арил См алкилтиокарбониламино См алкил, (См алкил)раминокарбонил См алкил, (арил)раминокарбонил См алкил, (арил Cue алкил)раминокарбонил, и (арил См алкил)раминокарбонил См алкил или R5 и R6 са взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани за да образуват карбонилна група, където всяка от алкилните групи на R5 и R® са незаместени или заместени с един до три R1 заместители, при условие че R5 и R6 са подбрани така, че в полученото съединение въглеродният атом, към който R5 и R6 са свързани той самият е свързан с не повече от един хетероатом;
R7 и R8 са подбрани независимо от група състояща се от водород, Смо алкил, арил, арил-(СН2))гО-(СН2)г, арил -(^H2)fS(O)p-(CH2)s-, арил-(СН2)гС(О)-(СН2)8-,
apnMCH2)rC(O)-N(R4HCH2)I-, apMn-fCHjVNfR^CiOHCH^, apMJi-(CH2)rN(R4)-(CH2)r, халоген, хидроксил, См алкилкарбониламино, арил См алкокси, См алкоксикарбонил, (См алкил )раминокарбонил, См алкилкарбонилокси,
Ф Сз-з циклоалкил, (С 1>б алкил )рамино, амино См алкил, ариламинокарбонил, арил См алкиламинокарбонил, аминокарбонил, аминокарбонил См алкил хидроксикарбонил, хидроксикарбонил См алкил, НС=С-(СН2)г, См алкил-С=С-(СН2)г,
Ф С3.7 циклоалкил-С5С-(СН2)г, арил-СзС-(СН2)г| См алкиларил-С=С-(СН2)г, СН2=СН-(СН2)г, См алкил-СН=СН-(СН2)г, С3.7 циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)г,
См алкиларил-СН=СН-(СН2)г, См алкил-8Ог(СН2)г, См алкиларил-80г(СН2)г, См алкокси,
арил См алкокси, арил См алкил, (См алкил)рамино См алкил, (арил)рамино, (арил)рамино См алкил, (арил См алкил )рамино, (арил См алкил)рамино См алкил, арилкарбонилокси, арил См алкилкарбонилокси, (См алкил)раминокарбонилокси, См алкилсулфониламино, арилсулфониламино,
См алкилсулфониламино См алкил, арилсулфониламино См алкил, арил См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино См алкил,
См алкоксикарбониламино,
См алкоксикарбониламино См алкил, арилоксикарбониламино С м алкил, арил См алкоксикарбониламино, арил Ct-8 алкоксикарбониламино См алкил,
См алкилкарбониламино,
Ct-8 алкилкарбониламино См алкил, арилкарбониламино См алкил, арил См алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино См алкил, аминокарбониламино См алкил, (См алкил^аминокарбониламино, (Ct-e алкил )раминокарбониламино См алкил, (арил С м алкил)раминокарбониламино, (арил См алкил)раминокарбониламино См алкил, аминосулфониламино См алкил, (См алкил )раминосулфониламино, (См алкил)раминосулфониламино См алкил, (арил)раминосулфониламино См алкил, (арил См алкил )раминосулфониламино, (арил См алкил )раминосулфониламино См алкил, См алкилсулфонил, См алкилсулфонил См алкил арилсулфонил См алкил, арил См алкилсулфонил, арил См алкилсулфонил См алкил, ©- См алкил карбонил,
См алкилкарбонил См алкил, арилкарбонил См алкил, арил Смалкилкарбонил, арил См алкилкарбонил См алкил, См алкилтиокарбониламино, См алкилтиокарбониламино См алкил, арилтиокарбониламино См алкил, арил См алкилтиокарбониламино, арил См алкилтиокарбониламино См алкил, (См алкил)раминокарбонил См алкил, © (арил)раминокарбонил См алкил, (арил См алкиламинокарбонил, и (арил См алкил)раминокарбонил См алкил; С7-20 полициклил Cq-8 алкилсулфониламино;
където всяка от алкилиите групи на R7 и R8 е незаместена или заместена с един до три R1 заместители, при условие, че всеки R7 и R8 е подбран така че в полученото съединение въглеродният атом, за който са свързани R7 и R8 самият той е свързан с не повече от един хетероатом;
R9 е подбран от група състояща се от водород,
См алкил, арил, арил См алкил,
См алкил карбонилокси См алкил, арил См алкилкарбонилокси См алкил,
См алкиламинокарбонилметилен, и
См диалкиламинокарбонилметилен;
R10, R11, R12 и R13 всеки от които е подбран независимо от група състояща се от водород,
См алкил арил, халоген, хидроксил, аминокарбонил,
Сз-д циклоалкил, амино См алкил, (арил )раминокарбонил, хидроксикарбонил, (арил См алкиламинокарбонил, хидроксикарбонил См алкил, арил См алкил, (См алкил )рамино См алкил, (арил См алкил)рамино См алкил,
См алкилсулфонил,
См алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арил См алкоксикарбонил,
См алкилкарбонил, арилкарбонил, • · • ·
арил Ομθ алкил карбонил, (См алкил)раминокарбонил, аминосулфонил,
См алкиламиносулфонил, (арил)раминосулфонил, (арил См алкил )раминосулфонил, См алкилсулфонил, арилсулфонил, арил См алкилсулфонил, арил См алкил карбонил,
См алкилтиокарбонил, арилтиокарбонил, арил См алкилтиокарбонил, арил-(СН2)гО-(СН2)г, арилЧСН^ОНСН^, арил-ССНгН^ОНСНг),-, арилЧСНг^ОИ^НСНгК-, apHJi-(CH2)rN(R4)-C(O)-(CH2V, apMn-(CH2)rN(R4)-(CH2),-, HC=C-(CH2)r,
См алкил-СхС^Сг)^
С3.7 циклоалкил-С=С-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)г,
См алкиларил-С=С-(СН2)г> СН2=СН-(СН2)г,
См алкил-СН=СН-(СН2)г,
С3.7 циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)г,
См алкиларил-СН=СН-(СН2)г, См алкил-8Ог(СН2)г,
См алкиларил-вОг(СН2)г, См алкилкарбониламино, арил См алкокси, См алкоксикарбонил, (См алкил)раминокарбонил, См алкилкарбонилокси, (См алкил)рамино, аминокарбонил См алкил, См алкокси, арил См алкокси, (арил)рамино, (арил)рамино См алкил, ф (арил См алкил)рамино, (арил См алкил)рамино См алкил, арилкарбонилокси, арил См алкилкарбонилокси, (См алкил)раминокарбонилокси, См алкилсулфониламино, арилсулфониламино,
С vs алкилсулфониламино См алкил, арилсулфониламино См алкил, арил См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино См алкил, Ф См алкоксикарбониламино,
См алкоксикарбониламмино См алкил, арилоксикарбониламино См алкил, арил См алкоксикарбониламино, арил См алкоксикарбониламино См алкил, См алкил карбониламино,
См алкил карбониламино См алкил, арилкарбониламино С 1-6 алкил, арил См алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино См алкил, аминокарбониламино См алкил, ····
(Cvs алкил )раминокарбониламино, (С).8 алкил )раминокарбониламино См алкил, (арил)раминокарбониламино См алкил, (арил С)-в алкил )раминокарбониламино, (арил См алкил)раминокарбониламино См алкил, аминосулфониламино См алкил, (См алкил )раминосулфониламино, (См алкил )раминосулфониламино См алкил, (арил)раминосулфониламино См алкил, (арил С)-8 алкил )раминосулфониламино, (арил См алкил )раминосулфониламино См алкил, C).g алкилсулфонил,
См алкилсулфонил См алкил, арилсулфонил См алкил, арил С)-б алкилсулфонил, арил См алкилсулфонил См алкил, См алкил карбонил,
См алкилкарбонил См алкил, арилкарбонил См алкил, арил См алкилкарбонил, арил См алкилкарбонил См алкил, См алкилтиокарбониламино, См алкилтиокарбониламино См алкил, арилтиокарбониламино См алкил, арил См алкилтиокарбониламино, арил См алкилтиокарбониламино См алкил, арилтиокарбониламино См алкил, арил См алкилтиокарбониламино, арил См алкилтиокарбониламино См алкил, (См алкил)раминокарбонил См алкил, (арил)раминокарбонил См алкил, (арил С).8 алкил)раминокарбонил, и ····
• ft ft··· • ft
(арил См алкил)раминокарбонил См алкил; или
R10 и R12 са взети заедно с въглеродните атоми към които те са свързани да образуват 5- до 7- членна моноциклична ароматна или неароматна пръстенна система, притежаваща 0, 1, 2 , 3 или 4 хетероатоми, подбрани от група състояща се от Ν, О или S, където пръстенните азотни атоми са незаместени или заместени с един R1 заместител и пръстенните въглеродни атоми са незаместени или заместени с един или два R1 заместители, и където всяка от алкилните групи на R10, R11, R12 и R13 е незаместена или заместена с един до три R1 заместители;
• където всеки m е независимо цяло число от 0 до 6;
всеки п е независимо цяло число от 0 до 6 всеки р е независимо цяло число от 0 до 2; всеки г е независимо цяло число от 1 до 3; всеки s е независимо цяло число от 0 до 3;
всеки t е независимо цяло число от 0 до 3; и всеки ν е независимо цяло число от 0 до 2;
и техни фармацевтично приемливи соли.
В едно изпълнение на настоящето изобретение, съединенията са описани със следните структурни формули, подбрани от група състояща се от
R
····
където пунктираната линия а представя единична или двойна връзка, при условие, че когато а представя една двойна връзка, въглеродните атоми с двойната връзка са заместени само с R10 и R12.
В един клас на това изпълнение на настоящето изобретение, съединенията са описани със следната структурна формула
къцето пунктираната линия а представя една единична или двойна връзка, при условие че когато а представлява двойна връзка, въглеродните атоми с двойната връзка са заместени само с R10 и R12.
В подклас на този клас на настоящето изобретение, съединенията са описани със следната структурна формула
···· • · · · · ·
В съединенията на настоящето изобретение, X предпочитано е 6членна моноциклична ароматна пръстенна система, притежаваща 1 или 2 азотни атома, където всеки пръстеннен въглероден атом е незаместен или заместен с един R1 заместител, или една 9- до 14-членна полицикпична пръстенна система, където един или повече от пръстените е ароматен и където полицикличната пръстенна система има 0,1, 2, 3 или 4 хетероатоми, подбрани от група състояща се от Ν, О и S, където пръстенните азотни атоми са незаместени или заместени с един R1 заместител и пръстенните ф въглеродни атоми са незаместени или заместени с един или два R1 заместители.
най-предпочитателно X е
·· ···· : . : · · · ·· · • · · ··· ···· ..... .......
В съединенията на настоящето изобретение, Υ предпочитано е подбран от група състояща се от
-(СН2)т-,
-(СНг^СЧСН^, ^CH^-NR^CH^,
-(CH2)m-S-(CH2)n-,
-(CH^m-SCKCH^,
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-,
-(СНг^СЧСНг^О-ССНгХг,
-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4“(CH2)p-, ♦ -(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-, и
-(CH2)nrNR4-(CH2)nrO-(CH2)p-, където всеки метиленов (СН2) въглероден атом в Y, различен от R4, може да бъде заместен с един или два R3 заместители.
Предпочитано Y е подбран от група състояща се от (CH2)m, (CH2)m-S-(CH2)„, и (CH2)m-NR4-(CH2)„, където всеки метиленов (СН2) въглероден атом в Y, различен от такъв в R4, може да бъде заместен с един или два R3 заместители.
Най-предпочитано Y е (СН2)т или (CH2)m-NR4-(CH2)n където всеки метиленов (СН2) въглероден атом в Y, различен от R4, може да бъде Ф заместен с един или два R3 заместители.
При съединенията на настоящето изобретение, R1 и R2 предпочитано са подбрани от група състояща се от водород, халоген, Смо алкил, См циклоалкил, Сз_8 циклохетероалкил, хидрокси, нитро, циано, трифлуорометил и трифлуорометокси.
По-предпочитано, R1 и R2 са подбрани от група състояща се от водород, халоген, Смо алкил, Сз.8 циклоалкил, трифлуорометил и трифлуорометокси.
При съединенията на настоящето изобретение, R3 предпочитано е подбран от група състояща се от водород, ····
·· ···· флуоро, трифлуорметил, арил, См алкил, арил См алкил, хидроксил, оксо, ари ламинокарбонил, арил См алкиламинокарбонил, аминокарбонил, и аминокарбонил См алкил.
По-предпочитано, R3 е подбран от група състояща се от флуоро, арил, См алкил, арил См алкил, хидроксил, оксо, и ари ламинокарбонил.
© При съединенията на настоящето изобретение, R4 предпочитано е подбран от група състояща се от водород, арил,
См циклоалкил,
См алкил,
См алкил карбонил, арилкарбонил,
I j См алкилсулфонил, | арилсулфонил, j арил См алкилсулфонил, • · · · • · арил См алкил карбонил, См алкиламинокарбонил, арил См алкиламинокарбонил, арил См алкоксикарбонил, и См алкоксикарбонил.
По-предпочитано, R4 е подбраон от група състояща се от водород, См алкил,
Ci_g алкил карбонил, арилкарбонил, арил См алкилкарбонил, См алкилсулфонил, арилсулфонил, и арил См алкилсулфонил.
В едно изпълнение на настоящето изобретение, R5 и R6 са подбрани всеки независимо от група състояща се от водород, арил, См алкил,
Ф арил-С=С-(СН2)г» арил См алкил, | СН2=СН-(СН2)г, и
I НСнС-(СН2)г.
I
I
I ί В един клас на това изпълнение на настоящето изобретение, R6 е | водород и R5 е подбран от група състояща се от ; водород, ί арил, ( См алкил, ί apnn-CzC-(CH2)r,
I
·· ··♦· * • • · • 9 • V ···· ·· .· : : ·· • ·
• · • · • · • · • · · · 9 · 9 9
• ♦ · • · 5У ·’ 9 9 99
арил См алкил, СН2=СН-(СН2)г> и НС=С-(СН2)г. В подклас на този клас на настоящето изобретение, R6, R7 и R8 водород и R5 е подбран от група състояща се от водород, арил, См алкил, арил-СЕС-(СН2)г, арил См алкил, • СН2=СН-(СН2)г, И
НС=С-(СН2)г.
В друго изпълнение на настоящето изобретение, R7 и R8 подбрани независимо от група състояща се от водород, арил,
См алкилкарбониламино, арилкарбониламино, См алкилсулфониламино, арилсулфониламино, См алкилсулфониламино См алкил, © арилсулфониламино См алкил, арил См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино См алкил, См алкоксикарбониламино,
См алкоксикарбониламино См алкил, арилоксикарбониламино См алкил, арил См алкоксикарбониламино, арил См алкоксикарбониламино См алкил, См алкилкарбониламино См алкил, арилкарбониламино См алкил, арил См алкилкарбониламино, са са ···· ·· ····
арил См алкилкарбониламино См алкил, аминокарбониламино См алкил, (См алкил )раминокарбонилаамино, (См алкил )раминокарбониламино См алкил, (арил)раминокарбониламино См алкил, (арил См алкил )раминокарбониламино, (арил С м алкил )раминокарбониламино См алкил, аминосулфониламино См алкил, (См алкил )раминосулфониламино, (См алкил )раминосулфониламино См алкил, (арил)раминосулфониламино См алкил, (арил См алкил )раминосулфониламино, (арил См алкил)раминосулфониламино См алкил, См алкилтиокарбониламино, См алкилтиокарбониламино См алкил, арилтиокарбониламино См алкил, арил См алкилтиокарбониламино, и арил См алкилтиокарбониламино См алкил.
В един клас на това изпълнение на настоящето изобретение, R8 е водород и R7 е подбран от група състояща се от водород, арил,
См алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино, арилкарбониламино,
См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино, арилсулфониламино,
См алкоксикарбониламино, арил См алкоксикарбониламино, ариламинокарбониламино, • · · · • · · · · ·
(См алкил )раминокарбониламино, (арил Ci-8 алкил )раминокарбониламино (См алкил )раминосулфониламино, и (арил См алкил )раминосулфониламино.
В подклас на този клас на настоящето изобретение, R5, R6, и R8 са водород и R7 е подбран от група състояща се от водород, арил,
См алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино, арилкарбониламино,
См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино, арилсулфониламино,
См алкоксикарбониламино, арил См алкоксикарбониламино, ариламинокарбониламино, (См алкил )раминокарбониламино, (арил Ct-8 алкил)раминокарбониламино (См алкил )раминосулфониламино, и (арил Ct-8 алкил Аминосулфониламино.
При съединенията на настоящето изобретение, R9 предпочитано е подбран от група състояща се от водород, метил и етил.
По-предпочитано, R9 е водород.
При съединенията на настоящето изобретение, R10, R11, R12 и R13 предпочитано всеки е подбран независиммо от група състояща се от водород, арил, Ct-s алкил и арил См алкил.
При съединенията на настоящето изобретение, m предпочитано е цяло число от 0 до 4 и по-предпочитано от 0 до 3.
При съединенията на настоящето изобретение, η предпочитано е цяло число от 0 до 4, по-предпочитано от 0 до 3.
···· ·· · ·· · · ♦ · · • · ··· ···· • ··· · · ·· ·· · • · · ·$4· ·♦·· • · · · · 9 9 9 · 9 9 9
При съединенията на настоящето изобретение, г предпочитано е цяло число от 1 до 2.
При съединенията на настоящето изобретение, s предпочитано е цяло число от 0 до 2.
При съединенията на настоящето изобретение, t предпочитано е цяло число от 0 до 2, по-предпочитано от 0 до 1.
При съединенията на настоящето изобретение, ν предпочитано е 0.
В някои изпълнения на настоящето изобретение, съединенията съответствуват на формулите със следната означена стереохимия на Ф въглеродния атом, където R5 и R6 са свързани :
, and
R7 R8
3(Б)-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1ил}-пропионова к-на,
3(В)-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,7-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил}-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,7-тертрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на
3(в)-(3-Флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,718-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(₽)-(3-Флуорофенил>-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропилримидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(3-Флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-
2- ил}-лропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионовак-на,
3(в)-(Хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(В)-(Хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3- (Хинолин-3-и л )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-( 1,8]нафтиридин-2ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(в)-(Етинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионовак-на,
3(₽)-(Етинил>3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(Етинил}-3-{2-оксо-3-[3-(5)671&-тетрахидро-[118]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионовак-на,
3(8)-(Пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(516,718-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(Р)-(Пиридн-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-
2- ил}-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионовак-на,
3- (Пиридин-3-ил>-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(в)-(Пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-4-метил-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(Пиридн-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-
2- ил>пропилН-метил-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3- (Пиридин-3-ил}-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2ил>пропил]-4-метил-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(8)-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(₽)-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил)-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на, • · · · · · · · · · • · · ;57e· i : · ί ··· ··· ···· ····· ·· · · · · ·
3(8)-(6-Етоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил>пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(ПНв-Етоксипиридин-3-ил>-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(6-Етоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на, трифлуорацетат сол,
3(б)-(4-Метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил>пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на, бис(трифлуороацетат)сол,
3(Р)-(4-Метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(4-Метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(в)-(6-Амино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(Р)-(6-Амино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5|6,7,8-тетрахидроί [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
I
3-(6-Амино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро| [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на, j
j ΐ 3-(в)-(4-Метил-3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил>-3-{2’ оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на, ··«· «4 ···· • · ·· • · ·· • · · яз· • · ·· • ·· · · • ·· · • ·· • ·· • ·· • ·· • ·· ·
3(Р))-(4-Метил-3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[ 1,8]нафтиридин-2-ил >пропил]имидазолидин-1-ил}-пропионовак-на,
3-(4-Метил-3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил}-пропил}-имидазолидин-1ил}-пропионова к-на,
3(8)-(б~Метиламино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(И)-(6Метиламино-пиридин-3-ил}-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(6-Метиламино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(в)-(2-Флуоро-бифенил-4-ил}-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на, . 3(Р)-(2-Флуоро-бифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(2-Флуоро-би фени л-4-ил у-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахи дро- (1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(8)-(2-Оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил}-пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, i
i • · · · • · • · · · • ·
3(И)-(2-Оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахи д ро-[ 1, 8]нафтири ди н-2-ил )-п ропил }-и мидазолиди н-1 -ил}пропионова к-на,
3-(2-Оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил}-пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(3)-(4~Етокси-3-флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[1,8}нафтиридин-2-ил)-пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(Р)-(4-Етокси-3-флуорофенил)-3{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(4-Етокси-3-флуорофенил)-3{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил}-пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(3)-(5-Етокси-пиридин-3-ил}-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил}-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(И)-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-{{2-оксо-3-[3-(516,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил}-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-{{2-оксо-3-{3-(5,6,7)8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(в)-(5-ХиДРокси-пиРиДин-3_ил)-^-{2~оксо_3[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил>пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(И)-(5-Хидрокси-пиридин-3-ил}-3-{{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на, • ···· ·· ···· ·· ·· • · « · · · · · · · « · · · · ···· • · · · · · · · · · · ··· ··· ····
..... tt).....
3-(5-Хидрокси-пиридин-3-ил)-3-{{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- (1.8] нафтиридин-2-ил)-пролил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
2(8)-Бензолсулфониламино-3-{2-оксо-3-[3-(5,61718-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(в)-{2-Оксо-3-[3-(5,6,7,8-терахидро-[1,8]нафтидрин-2-ил)-пропил}имидазолидин-1-ил}-пенг-4-енова к-на,
3(Р)-{2-Оксо-3-[3-(516)718-терахидро-[118]нафтидрин-2-ил)-пропил]имидазолидин-1-ил}-пент-4-енова к-на
I
3-{2-Оксо-3-[3-(5,6,7,8-терахидро-[1,8]нафтидрин-2-ил)-пропил]имидазолидин-1-ил}-пент-4-енова к-на
3(в)-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-(3-{3-[6-(4-метокси-бензиламино)пи ридин-2-ил ]-п ропил }-2-оксо-и мидазол и ди н-1 -ил )-п ропионова к-на,
3(Р)-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-(3-{3-[6-(4-метокси-бензиламино)пиридин-2-ил}-пропил}-2-оксо-имидазолидин-1-ил)-пропионова к-на,
3-(5-Етокси-пиридин-3-ил )-3-(3-(3-(6-( 4-метокси-бензиламино)-пиридин-
2- ил]-пропил}-2-оксо-имидазолидин-1-ил)-пропионова к-на,
3- {3-{3-(6-Амино-пиридин-2-ил)-пропил}-2-оксо-имидазолидин-1-ил}3(8)-(5-етокси-пиридин-3-ил}-пропионова к-на,
3-{3-[3-(6-Амино-пиридин-2-ил>-пропил}-2-оксо-имидазолидин-1-ил}3(РН5-етокси-пиридин-3-ил)-пропионова к-на,
3-{3-[3-(6-Амино-пиридин-2-ил)-пропил}-2-оксо-имидазолидин-1-ил}-3(5-етокси-пиридин-3-ил}-пропионовак-на, • · · · • · ····
3(8}-(2-Оксо-2,3-дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил )-3-(2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахи д ро-[ 1,8]нафти риди н-2-ил )п ропи л ]и мидазол и дин-1 -и л }п ропионова к-на,
3^)-(2-Оксо-2,3-дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил>-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил}имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3-(2-Оксо-2,3-дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,81нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(Б)-(2,8-Дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(И)-(2,3-Дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3-(2,3-Дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(в)-(3-Оксо-3,4-дихидро-2Н-1-окса-4,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахи дро-[ 1,8]нафтириди н-2-ил )п ропи л ]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(R >-(3-Оксо-3,4-дихидро-2Н-1 -окса-4,5-диаза-нафталин-7-ил )-3-(2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафти риди н-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, ··♦· ·· ···· ·· · · · · ···· • · · · · · · · · • ····· ····· ··· ··· ···· ..... ·*62· ·· ··
3-(3-Оксо-3,4-дихидро-2Н-1 -окса-4,5-диаза-нафтали н-7-ил )-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрахи дро-[ 1,8]нафтириди н-2-ил )п ропил]-и ми дазоли ди н-1 ил}пропионова к-на,
3(в)-(3,4-Дихидро-2Н-1-окса-4,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-(3-(2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(Р)-(3,4-Дихидро-2Н-1-окса-4,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1Ф ил}пропионова к-на,
3-(3,4-Дихидро-2Н-1-окса-4,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8}нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3-(Фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил}-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-(Фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, ф
3(Р)-(Фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(S>-(2,3-Дихидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахи д ро-[ 1,8]нафтири ди н-2-ил )п ропи л ]-и ми дазоли дин-1 ил}пропионова к-на,
3(Р)-(2,3-Дихидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
I j
I
I ···· ·· ····
3-(2,3-Дихидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(8)-(Фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(Фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
Ф- 3-(Фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил>3-{-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
I
3(8Н2,3-Дихидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(Р)-(213-Дихидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
Ф 3-(2,3-Дихидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{-{2-оксо-3-(3-(5) 6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(8)-(Бвнзимидазол-2-ил}-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(Бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
МИ
• 9·99 • · 9 99 9 999 9
9 9 9 9 · 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 A# · 9 9 99
9 99 99 9 9 99 9
3-(Бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- (1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(S)-( 1 Н-Имидазол(4,5-с]пиридин-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(R>( 1 Н-Имидазол[4,5-с]пиридин-2-ил >3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахи д ро-[ 1,8]нафтири ди н-2-ил )п роли л ]-и ми дазол и дин-1 ил}пропионова к-на,
3-( 1 Н-Имидазол[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[1,81нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(Бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[1,81нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
З^НБензоксазол-2-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3-(Бензоксазол-2-ил>3-\2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил)-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3( R)-(1-Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил>3-(-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, ··99 ·· 9 9 9····· • 9 9 9 9 9 9 99 • · · · Г« 9 9 9 9 99
9 9 9 9>J 9 · 9 99
9 99 9 9 9 9 9 9 9 и техни фармацевтично приемливи соли.
Следващи илюстрации на настоящето изобретение са съединенията подбрани от група състояща се от
3(в)-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,&-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(₽)-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(3-Флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(И)-(3-Флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(3}-(Хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- (1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(Хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(3)-(Етинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
I 3(Р)-(Етинил)-3-{2-оксо-3-(3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2| ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, : 3(в)-(Пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро| [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, ί
···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · ···· • · · · · · ♦ · ·
3(И)-(Пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Б)-Пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-
2-ил)пропил]-4-метил-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(Пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-4-метил-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
Ф 3(Б)-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(б-Метоксипиридин-3-ил)-3-{{2-оксо-3-[3-(5,61718-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(6-Етоксипиридин-3-ил>-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил )пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Я)-(б-Етоксипиридин-3-ил>-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(4-Метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(К)-(4-Метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил )пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(3)-(б-Амино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропилримидазолидин-1-ил}пропионова к-на, ·· ···· ···· ·· ν· ·· ··· · · · · · — 9 · ······· • ··*·· · · · · · • · · · %._ · ···· • · · · · · · 67 · · ♦ · ·
3( R )-(6-Амино-пиридин-3-и л )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахи д ро[1,81нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3-(3)-(4-Метил-3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, ^-(^И4Метил-3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(б-Метиламино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
З^Н6-М®тиламино-пиридин-3-ил)-3--{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(2-Флуор-бифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3^>(2-Флуор-бифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,&-тетрахидроф [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(2-Оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8| тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1{ ил}пропионова к-на, ?
I | 3^>(2-Оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8I тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1I ил}пропионова к-на,
4444 ··44 ·· 4 44 44444
4 4444444
3(в)-(4-Етокси-3-флуорофени л )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахи дро[1,81нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(4-Етокси-3-флуорофенил)-3-{2-оксо-3-(3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин- 1-ил}пропионова к-на,
3(8)-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-{-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидроф - [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(5-Хидрокси-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(5-Хидрокси-пиридин-3-ил>-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- (1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-{2-Оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]имидазолидин-1-ил}-пент-4-енова к-на, ф 3(Р)-{2-Оксо-3-(3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]имидазолидин-1-ил}-пент-4-енова к-на,
3(8)-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-(3-{3-[6-(4-метокси-бензиламино)пи риди н-2-ил ]-п ропил }-2-оксо-и мидазол и ди н-1 -ил )-п ропионова к-на,
3(R )-(5-Етокси-пири дин-3-ил )-3-(3-{3-[6-(4-метокси-бензилами но)пиридин-2-ил}-пропил}-2-оксоимидазолидин-1-ил)-пропионова к-на,
3-{3-[3-(6-Амино-пи ри дин-2-и л )-п роли л }-2-око-и ми дазол иди н-1 -ил }3(8)-(5-етокси-пиридин-3-ил)-пропионова к-на, ·*·· ·· ·· ·· · · · ····· • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · · ··· ···· ··· ·· ·£9 * ·· ··
3-{3-[3-(6-Амино-пири дин-2-и л )-п роли л]-2-око-имидазолиди н- 1-ил }3(Р)-(5-етокси-пиридин-3-ил)-пропионова к-на,
3(8Н2-Оксо-2,3-дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2оксо-3-(3-(5,6,7,8-тетрахидро-[ 1,8]нафтиридин-2-ил )пропил }и мидазол и дин-1 -и л}п ропионова к-на,
3(И)-(2-Оксо-2,3-дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил}имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(3,4-Дихидро-2Н-1-окса-4,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахидро-[1,81нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(П)-(3,4-Дихидро-2Н-1-окса-4,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(в)-(Фуро[2,3-Ь}пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(б,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(КНФуро[2.3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(S)-(2,3-Дихидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахи дро-[ 1,8]нафтири ди н-2-ил )п роли л ]и ми дазоли дин-1 ил}пропионова к-на,
3(И}-(2,3-Дихидрофуро(2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5|6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионова к-на, • ··!· ·· 9··· ··*· • · tf · 4» · « « t® • · · Й · « Η l>· — ♦♦·····<.!'!«>· • · * · · · · й <·· ··· ·· *70 · ····
3(8НФуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(Фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6|718-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(2,3-Дихидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3^)-(2,3-Дихидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(в)-(Бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,3-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р}-(Бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6)7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(S)-( 1 Н-Имидазол[4,5-с]пиридин-2-ил )-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8Ф тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(R)-( 1 Н-Имидазол[4,5]пиридин-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахи д ро-[ 1,8]нафтири ди н-2-ил )п роли л]и ми дазол и ди н-1 ил}пропионова к-на,
3(в}-(Бензоксазол-2-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, • · · · • · · · • · · · · ····· • · · · · · · · * • · · ·*Ϊ1 · · ·♦ ♦· ·
3(Р)-(Бензоксазол-2-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(S)-( 1-Метил-1 Н-пиразол-4-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(R)-( 1-Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил ]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, и техни фармацевтично приемливи соли.
Следващи примери са съединенията
3(S}-(2,3 Дихидро-бензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(Хинолин-3-ил}-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин -2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(Пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин
-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-(б-Етоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(4-Метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, бис(трифлуороацетат)сол, i
I
3(8)-(6-Метиламино-пиридин-3-ил>-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(4-Етокси-3-флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(Фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил1имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-(Фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-(3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8НБензимидазол-2-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахид poll ,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(Бензоксазол-2-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, и техни фармацевтично приемливи соли.
За приложение в медицината, солите на съединенията на ф настоящето изобретение се определят като нетоксични j “фармацевтично приемливи соли”. Обаче, могат други соли да бъдат j използувани за получаване на съединенията, съгласно изобретението | или на техни фармацевтично приемливи соли. Солите включени в термина “фармацевтично приемливи соли” се определят като j нетоксични соли на съединенията на това изобретение, които се | получават главно чрез реагиране на свободната база с подходяща | органична или неорганична киселина. Представителни соли включват j следните: ацетат, бензолсулфонат, бензоат, бикарбонат, бисулфат, | битартарат, борат, бромид, калций, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дихидрохлорид, едетат, едисилат, естолат, £
'4
N езилат, фумарат, глюсептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, хексилрезорцинат, хидрабамин, хидробромид, хидрохлорид, хидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, баурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсулфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкамин амониева сол, олеат, оксалат, памоат (ембонат), палмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицират, стеарат, сулфат, субацетат, сукцинат, танат, тартарат, теоклат, тозилат, триетийодид и валерат. По-нататък, където съединенията на изобретението имат киселинна част, техните фармацевтично приемливи соли могат да ф- включват соли на алкални метали, напр. натриеви или калиеви соли, соли на алкалоземни метали, напр. калциеви или магнезиеви соли; и соли образувани с подходящи органични лиганди, напр. кватернерни амониеви соли.
Съединенията на настоящето изобретение могат да имат хирални центрове и да се откриват като рацемати, рацемични смеси, диастереоизомерни смеси и като отделни диастереоизомери, или енантиомери с всички изомерни форми, които са включени в настоящето изобретение. Следователно, където едно съединение е хирално, отделните енантиомери или диастереоизомери, съществено свободни от други такива, са включени в обсега на изобретението; поО нататък са включени всички смеси на двата енангиомера. В обсега на изобретението са включени също полиморфи и хидрати на съединенията на настоящето изобретение.
В обсега на изобретението се включват предшественици на лекарствени препарати (про-лекарствени препарати) от съединенията на изобретението. Общо такива про-лекарствени препарати са функционални производни на съединенията на изобретението, които могат направо да се преобразуват in vivo в нужното съединение. Така, при методите за лечение на настоящето изобретение, терминът “въвеждане” обхваща лечение на различни състояния описани със съединението, което специфично е показано или със съединение,
което може да не е специфично представено, но което може да се превръща в специфично съединение in vivo след въвеждане у пациент. Описани са конвенционални техники за подбор и получаване на подходящи про-лекарствени производни, например, в “Design of Prodrugs,” ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985, която е включена тук чрез цитат. Метаболити на тези съединения включват активни видове, получени при въвеждане съединения на изобретението в биологична среда.
Терминът “терапевтично ефективно количество” означава количество от дадено лекарство или фармацевтичен агент, което предизвиква биологичен или медицински отговор в тъкан, система1 животно или човек, което е открито от изследовател или клиницист.
Терминът “антагонист на ингегринов рецептор”, както тук се използува, се отнася до съединение, което се свързва със и антагонизира ανβ3 рецептора, ανβδ рецептора или ανβ6 рецептора или съединение, което се свързва и антагонизира комбинации от тези рецептори (например, двоен ανβ3/ανβ5 рецепторен антагонист).
Терминът “костна резорбция”, както е използуван тук, се отнася до процес, при който остеокпасти разграждат костта.
Терминът “алкил означава неразклонена или разклонена верига алкани с общо един до десет въглеродни атоми, или всякакъв брой в този диапазон (т.е. метил, етил, 1-пропил, п-бутил, s-бутил, t-бутил и Т.Н.).
Терминът “алкенил” означава неразклонена или разклонена верига алкени с общо един до десет въглеродни атоми, или всякакъв брой в този диапазон.
Терминът “алкинил означава неразклонена или разклонена верига алкини с общо един до десет въглеродни атома, или всякакъв брой в този диапазон.
Терминът “циклоалкил” означава циклични пръстени на алкани с общо три до осем въглеродни атоми, или всякакъв брой в този
диапазон ( т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил или циклооктил).
Терминът “циклохетероалкил”, както е използуван тук, се отнася до 3- до 8-членен напълно наситен хетероцикличен пръстен съдържащ един или два хетероатоми избрани измежду Ν, О или S. Примери за циклохетероалкилови групи включват, но не се ограничават до пиперидинил, пиролидинил, ацетидинил, морфолинил, пиперазинил.
Терминът алкокси”, както е използуван тук, се отнася до неразкпонени или разклонени алкоксиди с определен брой въглеродни атоми (напр. См алкокси), или всякакъв брой в този диапазон (т.е. метокси, етокси и т.н.).
Терминът арил”, както е използуван тук, се отнася за моноциклична или полициклична система, включваща най-малко един ароматен пръстен, където моноцикличната или полицикличната система съдържа 0, 1, 2, 3 или 4 хетероатоми, избрани измежду Ν, О или S и където моноцикличната или полицикличната система е незаместена или заместена с една или повече групи, подбрани независимо измежду водород, халоген, Смо алкил, См циклоалкил, арил, арил См алкил, амино, амино См алкил, См ациламино, См ациламино См алкил, См алкиламино, См алкиламино См алкил, См диалкиламино, См диалкиламино-См алкил, См алкокси, См алкокси См алкил, хидроксикарбонил, хидроксикарбонил См алкил, См алкоксикарбонил, См алкоксикарбонил См алкил, хидроксикарбонил См алкокси, хидрокси, хидрокси См алкил, циано, трифлуорометил, оксо или См алкилкарбонилокси. Примери за арил включват, но не се ограничават до фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, примидинил, имидазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, индолил, тиенил, фурил, пирил, пиразолил, дихидробензофурил, бензо(1,3)диоксолан, оксазолил, изоксазолил и тиазолил, които са незаместени или заместени с една или повече групи подбрани независимо измежду водород, халоген, Смо алкил, См циклоалкил, арил, арил См алкил, амино, амино См алкил, См ациламино, См
• · * · • ·
ациламино Ci.8 алкил, См алкиламино, См алкиламино См алкил, См диалкиламино, См диалкиламино-См алкил, См алкокси, См алкокси Ci_6 алкил, хидроксикарбонил, хидроксикарбонил См алкил, См алкоксикарбонил, См алкоксикарбонил См алкил, хидроксикарбонил См алкокси, хидрокси, хидрокси См алкил, циано, трифлуорометил, оксо или См алкилкарбонилокси. Предпочитателно, арилната група е незаместена, моно-, ди-, три- или тетра-заместена с един до четири от гореозначените заместители; по-предпочитано, арилната група е незаместена, моно-, ди- или три-заместена с един до три от гореозначените заместители; най-предпочитателно, арилната група е © незаместена, моно- или ди-заместена с един до два от гореозначените заместители.
Навсякъде когато терминът “алкил или “арил или техните корени на представката се появяват в името на даден заместител (напр. арил Со-8 алкил), ще се интерпретира като включващо онези ограничения дадени по-горе за “алкил” и “арил”. Определените номера за въглеродните атоми (напр. См0) ще се отнасят независимо от броя въглеродни атоми в даден алкилова или циклична алкилова част или за алкиловата част на един по-голям заместител, в който алкил изглежда като негов корен на представката.
Термините “арилалкил и “алкиларил включват една алкилна част, © където алкил е както е определено по-горе и включват една арилова част, където арил е както е определено по-горе. Примери за арилалкил включват, но не се ограничават до бензил, флуоробензил, хпоробензил, фенилетил, фенилпропил, флуорофенилетил, хлорофенилетил, тиенилметил, тиенилетил и тиенилпропил. Примери за алкиларил включват, но не се ограничават до толуол, етилбензол, пропилбензол, метилпиридин, етилпиридин, пропилпиридин и бугилпиридин.
При съединенията на настоящето изобретение, два R1 заместители, когато са при един и същ въглероден атом , могат да • · · · • · · · V · • ·
бъдат взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани за да образуват карбонилна група.
При съединенията на настоящето изобретение, два R3 заместители, когато са при един и същ въглероден атом, могат да бъдат взети заедно с въглеродния атом, при който са свързани за да образуват една карбонилна група. В такива случаи, не се прилагат ограниченията, че в полученото съединение въглеродният атом или атоми, към които е свързан R3, самият той е свързан за не повече от един хетероатом. Също, при съединенията на настоящето изобретение, два R3, когато са при един и същ въглероден атом, могат да бъдат взети заедно с въглеродния атом, към който те са свързани за да образуват циклопропилова група..
При съединенията на настоящето изобретение, R5 и R6 могат да бъдат взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани да образуват карбонилна група. В такива случаи, не се прилага ограничението, че в полученото съединение въглеродният атом, към който са свързани R5 и R6, самият той е свързан за не повече от един хетероатом.
Когато заместителите R7 и R8 включват дефиницията Со (напр. Со8 алкил), групата модифицирана от Со не е представена в заместителя когато С е нула. Подобно, когато която и да е от променливите m,n,t или ν е нула, тогава групата модифицирана от променливата не е представена; напр. когато t е нула, групата *‘-(CH2)tC=CH” е “-С=СН”. В допълнение, заместителят (См алкил)рамино” когато р е нула, едно или две, се отнася за амино, Ομ6 алкиламино и С,.б диалкиламино група, съответно. Когато се предвижда един диалкиламино заместител, алкил групите могат да бъдат същите (напр. диметиламино) или различни (напр. N(CH3)(CH2CH2)). Подобно, заместителят “(арил)рамино” или [“(арил Ομ6 алкил)рамино”], където р е нула, едно или две, се отнася до амино, ариламино и диариламино група, [или амино, арил С1.6 алкиламино или ди-(арил Ci-6 алкил)амино] съответно, където ариловите [или С^б алкил] групи в • ·· * • ·· • ·· • Φ· • ·99 един диариламино [или ди-(арил См алкил) амино] заместител могат да бъдат същите или различни.
При съединенията на настоящето изобретение, R10 и R12 могат да бъдат взети заедно с въглеродните атоми, към които са свързани да образуват една 5- до 7-членна моноциклична ароматна или неароматна пръстенна система притежаваща 0, 1, 2, 3 или 4 хетероатоми, подбрани от група състояща се от Ν, О или S където споменатата 5- до 7-членна моноциклична ароматна или неароматна пръстенна система е незаместена или заместена с един или повече R1 заместители.
Терминът “халоген” включва йод, бром, хлор и флуор.
Терминът “окси” означава един кислороден (О) атом. Терминът “тио означава серен (S) атом. Терминът “оксо” означава “=О.” Терминът “карбонил” означава “С=О.”
Терминът “заместен” трябва да се счита, че включва множество степени на заместване с определен заместител. Където множество заместващи части са представени или претендирани, заместеното съединение може да бъде независимо заместено от една или повече от представените или претендирани части на заместителя, единично или множествено. Като независимо заместен, се означава, че (два или повече)заместителите могат да бъдат еднакви или различни.
Съгласно стандартната номенклатура използувана в това откритие, крайната част на означената странична верига е описана първа, последвана от съседната функционалност към мястото на свързване. Например, алкилкорбониламино Ci_6 алкил заместител е еквивалентен на
II
-CV6 alkyl-NH-C-C^s alkyl.
При избор на съединения на настоящето изобретение, специалистът в тази област ще установи, че различните заместители, т.е.
X, Y, Z, R1, R2, R3, R, Rs, R6, Rr, R8, R3, Rw, R, R’2 и R13 и • 444
4444
444 44 44 ♦ 4 ·
4 4 4 ’•Q 4 4 4 4 4
444 44 ♦· 4 ·4 44 означенията m, n, p, r, s, t и v, следва да бъдат избрани в съответствие с известните принципи на химичното структурно свързване.
Представителни съединения на настоящето изобретение обикновено показват субмикромоларен афинитет за интегриновите рецептори, по-специално ανβ3, ανβδ и/или ανβ6 рецептори. Съединения на това изобретение следователно са полезни за лечение на бозайници страдащи от състояние на костите предизвикано или осъществено от повишена костна резорбция, които се нуждаят от такава терапия. Фармакологично ефективни количества от съединенията, включително техни фармацевтично приемливи соли, се въвеждат у бозайник, за инхибиране активността на остеокластите на бозайника.
Съединенията на настоящето изобретение се въвеждат в дози ефективни да антагонизират ανβ3 рецептора когато е необходимо такова третиране, като например за профилактика или лечение на остеопороза.
Друга илюстрация на изобретението е методът, където антагонизиращият ефект на инегриновия рецептор е ανβ3 анагонизиращ ефект. Илюстрация на изобретението е методът, при който ανβ3 антагонизиращият ефект е подбран измежду костна резорбция, рестеноза, ангиогенеза, диабетна ретинопатия, макулна дегенерация, възпаление, вирусно заболяване, туморен растеж или метастази. Предпочитано, ανβ3 антагонизиращият ефект е инхибиране на костната резорбция.
Пример на изобретението е методът, при който антагонизиращият ефект на интегриновия рецептор е ανβδ антагонизиращ ефект. Поспециално, ανβδ антагонизиращият ефект е подбран измежду инхибиране на рестеноза, ангиогенеза, диабетна ретинопатия, макулна дегенерация, възпаление, туморен растеж или метастази.
Илюстрация на изобретението е метод, при който антагонизиращият интегринов рецептор ефект е двоен ανβ3/ανβδ
антагонизиращ ефект. По-специално, двойният ανβ3/ανβ5 антагонизиращ ефект е подбран измежду инхибиране на костна резорбция, рестеноза, ангиогенеза, диабетна ретинопатия, макулна дегенерация, възпаление, вирусно заболяване, туморен растеж или метастази.
Илюстрация на изобретението е метод, при който антагонизиращият интегринов рецептор ефект е ανβ6 антагонизиращ ефект. По-специално, ανβ6 антагонизиращият ефект е подбран измежду инхибиране на ангиогенеза, възпалителен отговор, заздравяване на рани.
Илюстрация на изобретението е метод, при който ανβ3 антагонизиращият ефект е подбран измежду инхибиране на костна резорбция, инхибиране на рестеноза, инхибиране на ангиогенеза, инхибиране на диабетна ретинопатия, инхибиране на макулна дегенерация, инхибиране на атеросклероза, възпаление, вирусно заболяване или инхибиране на туморен растеж или метастази. Предпочитано, ανβ3 антагонизиращият ефект е инхибиране на костна резорбция.
По-специално, илюстрация на изобретението е фармацевтичен състав включващ всяко от описаните по-горе съединения и фармацевтично приемлив носител. Друг пример на изобретението е фармацевтичен състав изготвен чрез комбиниране на всяко от описаните по-горе съединения и фармацевтично приемлив носител. Друга илюстрация на изобретението е процес за изготвяне на фармацевтичен състав характеризиращ се с това, че се комбинира всяко от описаното по-горе съединения и фармацевтично приемлив носител.
По-нататък илюстрация на изобретението е метод за лечение и/или профилактика на състояние осъществяван чрез антагонизъм на един интегринов рецептор у бозайник, който се нуждае от него, характеризиращ се с това, че се въвежда у бозайника терапевтично ефективно количество от всяко от описаните по-горе съединения.
количество от всяко от съединенията или всеки от фармацевтичните препарати описани по-горе.
Допълнителни илюстрации на изобретението са методи за лечение на хиперкалцемия или злокачествени заболявания, остеопения дължаща се на костни метастази, периодонтално заболяване, хиперпаратиреоидизъм, периартикуларни ерозии при ревматичен артрит, болест на Paget’s, индуциране от имобилизация остеопения и глюкокортикоидно лечение у бозайник, който се нуждае от такова, характеризиращи се с това, че се въвежда у бозайник терапевтично ефективно количество от всяко от съединенията или всеки от фармацевтичните препарати описани по-горе.
По-специално илюстриране на изобретението е приложението на всяко от описаните по-горе съединения при изготвянето на лекарствено средство за лечение и/или профилактика на остеопороза у бозайник, който се нуждае от такова. Следваща илюстрация на изобретението е приложението на всяко от описаните по-горе съединения при изготвянето на лекарствено средство за лечение и/йли профилактика на костна резорбция, туморен растеж, раково заболяване, рестеноза, атеросклероза, диабетна ретинопатия, макулна дегенерация, възпаление, вирусно заболяване и/йли ангиогенеза.
Също илюстриращи изобретението са препарати включващи активна съставка подбрана от група състояща се от
a) органичен бифосфонат или негови фармацевтично приемливи сол или естер,
b) модулатор на естрогенен рецептор,
c) цитотоксичен/антипролиферативен агент,
d) инхибитор на металопротеиназа на матрикса,
e) инхибитор на епидермален, фибробластен или тромбоцитен растежни фактори
f) инхибитор на VEGF,
д) инхибитор на Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie или Tie-1,
h) инхибитор на катепсин К; и
i) инхибитор на пренилиране, като инхибитор на фарнезил трансфераза или геранилгеранил трансферазен инхибитор или двоен фарнези/геранил герани л трансферазен инхибитор;
и техни смеси.
(вж. В. Millauer et al., “Dominant-Negative Inhibition of Flk-1 Duppresses the Growth of Many Tumor Types in Vivo”, Cancer Research, 56,1615-1620 (1996), която е включена тук чрез цитат).
Предпочитано, активната съставка е подбрана от група състояща се от:
a) органичен бифосфонат или негови фармацевтично приемливи сол или естер,
b) модулатор на естрогенен рецептор, и
c) инхибитор на катепсин К; и техни смеси.
Неограничен брой примери за такива бифосфонати включват алендронат, етидронат, памидронат, ризедронат, ибандронат и техни фармацевтично приемливи соли и естери. Особено предпочитан бифосфонат е алендронат, по-специално алендронат мононатриев трихидрат.
Неограничен брой примери за модулатори на естрогенен рецептор включват естроген, прогестрин, естрадиол, дролоксифен, ралоксифен и тамоксифен.
Неограничен брой примери за цитотоксични/антипролиферативни агенти са таксол, винкристин, винбластин и доксорубицин.
Катепсин К, познат по-рано като катепсин 02, е цистеин протеаза и е описан в РСТ International Application Publication No. WO 96/13523, публикувана на 9 май, 1996; U.S.Patent No. 5,501,969, публикувана на 3 март 1996; и U.S.Patent NO. 5,736,357 публикувана на 7 април 1998, всичките включени тук чрез цитат. Цистеин протеази, по-точно катепсини са свързани с известен брой болестни състояния, като туморни метастази, възпаление, артрит и костно ремоделиране.. При киселинни pH, катепсините могат да разграждат тип-1 колаген.
♦ · ····
Paget’s, myositis ossificans, болест на Бехтерев, злокачествена хипекалцемия, метастатично костно заболяване, периодонтално заболяване, холелетиаза, нефролитиаза, уролитиаза, пикочни камъни, втвърдяване на артериите (склероза), артрит, бурсит, неврит и тетания. Повишена костна резорбция може да бъде придружена от патологично повишена калциева и фосфорна концентрация в плазмата, което може да бъде облекчено с това лечение. Подобно,
настоящето изобретение може да бъде полезно за повишаване на костната маса у пациенти с дефицит на растежен хормон. Така, предпочитани комбинации са едновременно или редуващо лечение с антагонист на ανβ3 рецептора на настоящето изобретение и с растежен хормон secretagogue, по избор включвайки трети компонент съдържащ органичен бифосфонат, за предпочитане алендронат
мононатриев трихидрат.
Съгласно метод на настоящето изобретение, отделните компоненти на комбинацията могат да бъдат въвеждани по отделно по различно време в курса на лечение или конкурентно в разделени или единични форми на комбинацията. Следователно настоящето изобретение трябва да бъда разглеждано като обхващащо всички режими на едновременно или редуващо третиране и терминът “въвеждане” трябва да бъде съответно интерпретиран. Трябва да се разбира, че обхвата на комбинациите от съединения на настоящето изобретение с други агенти приложими за лечение на интегринмедиирани състояния, включва принципно всяка комбинация с всякакъв фармацевтичен състав приложим за лечение на остепороза.
Както тук е използуван, терминът “състав” се предвижда да обхваща продукт съдържащ специфичните съставки в определени количества, както и всеки продукт, който е получен, пряко или непряко, от комбинация с определени ингредиенти в определени количества.
Съединенията на настоящето изобретение могат да бъдат въвеждани в дозировки за орално приложение във формата на таблетки, капсули (всяка включваща комбинации със забавено ♦ ···
·· ····
освобождаване и бързо освобождаване) пил юли, прахове, гранули, елексири, тинктури, суспензии, сиропи и емулсии. Подобно, те могат да бъдат въвеждани в интравенозна (болус или инфузия), интраперитонеална, тонична (напр. очни капки), подкожна, интрамускулна или трансдермална (напр. пластир) форма, всички форми, които се използуват са добре известни на специалистите във фармацевтичната практика. Ефективно, но нетоксично количество от желано съединение може да бъде използувано като ανβ3 антагонист.
Режимът на дозировка за приложение съединенията на настоящето изобретение е подбран в съответствие с различни ф фактори включващи тип, вид, възраст, тегло, пол, и медицинско състояние на пациента; тежест на състоянието, което трябва да бъде лекувано; начина на въвеждане; бъбречна и чернодробна функции на пациента; и даденото съединение или сол, които ще бъдат използувани. Общопрактикуващият лекар, ветеринарният лекар и клиницистът могат да определят и предпишат ефективно количество от лекарственото средство необходимо за профилактика, противодействие или задържане прогресирането на състоянието.
Оралните дозировки на настоящето изобретение, когато се прилагат за указаните ефекти; ще варират в границите на около 0.01mg/kg телесно тегло дневно (mg/kg/дневно) до около © IOOmg/kg/дневно, предпочита се 0.01 до 10 mg/kg/дневно, найпредпочитано 0.1 до 5 mg/kg/дневно. За орално приложение, препаратите се предлагат предпочитано във формата на таблетки съдържащи 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 и 500 милиграма от активната съставка за симптоматично наглася не дозировката за пациента, който ще бъде лекуван. Лекарственото средства обикновена съдържа около 0.01 до около 500 mg активна съставка, за предпочитане 1mg до около 100 mg от активната съставка. За интравенозно приложение, най-предпочитаните дозировки са от около 0.1 до около 10 mg/kg/минуга при постоянно ниво на инфузията. Преимуществено, съединенията на изобретението ···· ·· ····
могат да бъдат въвеждани като еднократна дневна доза, или общата дневна доза може да бъде въвеждана на разделени дозировки два, три или четири пъти дневно. По-нататък, предпочитани съединения на изобретението могат да бъдат въвеждани в интраназална форма, чрез топично приложение на подходящи интраназални вехикулуми, или чрез трансдермални начини, като се използуват формите за трансдермални кожни пластири добре известни на специалистите в тази област. За въвеждане във формата на трансдермална освобождаваща система, въвежданата доза се предпочита да е непрекъсната пред редуващ се режим на дозировка.
При методите на настоящето изобретение, описаните тук в подробности съединения могат да образуват активна съставка и обикновено се въвеждат смесени с подходящи фармацевтични разредители, ексципиенти или носители (общо означавани тук като материали “носители”) подбрани подходящо по отношение предвидената форма за въвеждане, която е за орално приложение таблетки, капсули, елексири, сиропи и подобни, които са в съответствие със стандартната фармацевтична практика.
Например, за орално приложение във формата на таблетки или капсули, активният лекарствен компонент може да бъде комбиниран с орален, нетоксичен, фармацевтично приемлив, инертен носител като лактоза, скорбяла, захароза, глюкоза, метил целулоза, магнезиев стеарат, двукалциев фосфат, калциев сулфат, манитол, сорбитол и подобни; за орално приложение в течна форма, лекарствените компоненти могат да бъдат комбинирани с нетоксичен, фармацевтично приемлив инертен носител като етанол, глицерол, вода или подобни. Освен това, когато е желано или необходимо, подходящи свързващи компоненти, лубриканти, разграждащи агенти и оцветяващи агенти могат да бъдат включени в сместа. Подходящи свързващи вещества включват скорбяла, желатин, естествени захари като глюкоза или бета-лактоза, царевични подсладители, естествени или синтетични гуми като акация, трагакант или натриев алгинат, ·«*» ···· • · карбоксиметил целулоза, полиетилен гликол, восъци и подобни. Лубрикангите използувани при тези форми на дозировка включват натриев олеат, натриев стеарат, магнезиев стеарат, натриев бензоат, натриев ацетат, натриев хлорид и подобни. Дезинтеграторите включват, без да се ограничават до, скорбяла, метил целулоза, агар, бенгонит, ксангангума и подобни.
Съединенията на настоящето изобретение могат също да бъдат въвеждани във формата на системи освобождаващи липозоми , като малки униламеларни мехурчета, големи униламеларни мехурчета и мултиламеларни мехурчета. Липозомите могат да бъдат формирани от различни фосфолипиди, от холестерол, стеариламин или фосфатидилхолини.
Съединенията на настоящето изобретение могат да бъдат освобождавани с помощта на моноклонални антитела като индивидуални носители, за които молекулите на съединението са свързани. Съединенията на настоящето изобретение могат също да бъдат свързани с разтворими полимери като прицелни лекарствени носители. Такива полимери могат да включват поливинилпиролидинон, пиран кополимер, полихидроксипропилметакриламидфенол, полихидроксиетиласпартамид-фенол, или полиетиленоксидполилизин заместен с палмитоилови остатъци. По-нататък, съединенията на настоящето изобретение могат да бъдат свързани с един клас биоразграждащи полимери полезни за постигане контролирано освобождаване на лекарството, например, полимлечна киселина, полигликолова киселина, кополимери на полимлечната и полигликоловата киселина, полиепсилон капролактон, полихидрокси маслена киселина, полиортоестери, полиацетали, полихидропирани, полицианоакрилати и кръстосано свързани или амфипатни блок кополимери на хидрогелове.
В схемите и примерите по-долу, различните символи на реагентите и съкращенията имат следното значение:
• ···
·· ··· ·
АсОН: BH3*DMS: ВОС(Вос): BOP:
CBZ(Cbz): CDI: CH2CI2: CH3CN: CHCI3: DBA: DEAD: DIAD: DIBAH или DIBAL-H: DIPEA: DMAP: DME: DMF: DMSO: DPPF: DPFN: EDO: EtOAc: EtOH HCAc: HOAT: HOBT: IBCF: LDA: MeOH: MMNG:
Оцетна киселина
Боран 'диметилсулфид t-Бугилоксикарбонил..
Бензотриазол-1-илокситрис(ди метил ами но)фосфониев хексафлуорофосфат. Карбобензилокси или бензилоксикарбонил. Карбонил диимидазол.
Метилен хлорид Ацетонитрил.
Хлороформ.
Бис(дибензилидин)ацетон.
Диетил азодикарбоксилат.
Диизопропил азодикарбоксилат.
Диизобутил алуминиев хидрид.
Диизоп роли летил амин.
4-Диметиламинопиридин.
1,2-Диметоксиетан.
Диметилформамид.
Диметилсулфоксид.
1,1 -бис(дифенилфосфино)фероцен.
3,5-Диметил-1-пиразолилформамидин нитрат
1-(3-Диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид. HCI Етил ацетат.
Етанол.
Оцетна киселина.
1-Хидрокси-7-азабензотриазол.
1-Хидроксибензотриазол. Изобутилхлороформат. Литиев диизопропиламид. Метанол.
1,1 -метил-3-нитро-1 -нитрозогуани дин.
• · · ·
·* * аж л
Nek Триетиламин.
NMM: N-метил морфоли н.
РСА. HCI: Пиразол карбоксамидин хидрохлорид.
Pd/C: Паладий върху активен въглен катализатор
Ph: Фенил.
pTSA: р-Толулосулфонова киселина.
TEA: Триетиламин.
TFA: Трифлуорооцетна киселина.
THF: Т етрахи дрофуран.
TLC: Тънкослойна хроматография
TMEDA: Ν,Ν,Ν’,Ν’-Тетраметилетилендиамин.
TMS: Триметилсилил.
Новите съединения на настоящето изобретение могат да бъдат изготвени според процедурата на следващите схеми и примери, като се използуват подходящи материали и по-нататък са илюстрирани със следните специфични примери. Съединенията илюстрирани в примерите обаче не са обяснени като формиращи единствен вид, който е разгледан в изобретението. Следващите примери по-нататък илюстрират подробности за получаване съединенията на настоящето изобретение. Специалистът в тази област ще разбере, че известни вариации в условията и процесите на следващите препаративни процедури могат да бъдат използувани за получаване на тези съединения. Всички температури са градуси по Целзий, ако не е специално означено..
Следните Схеми и Примери описват процедури за получаване на представителни съединения описани в подробности в РСТ International Application Publication Nos. WO95/32710, публикувана на 7 декември 1995, и WO95/17397, публикувана на 29 юни 1995, като и двете са включени тук чрез цитат в тяхната цялост, в съгласие с откритието съдържащо се тук, специалистът в тази област може непосредствено да изготви допълнителни съединения на настоящето изобретение
• ••9 • ft · ftftft
претендирали тук. В допълнение, за обобщение описващо синтезата на β-аланини, които могат да бъдат използувани като С-край на съединенията на настоящето изобретение, виж Cole, D.C., Recent Stereoselective Synthetic Approaches to β-Amino Acids, Tetrahedron, 1994, 50, 9517-9582; Juaristi, E. et al., Enantioselective Synthesis of βAmino Acids, Aldrichimica Acta, 1994, 27, 3. В частност, синтеза на 3метил-р-аланин проучена в Duggan, M.F. et al., J.Med.Chem., 1995, 38, 3332-3341] З-етинил-р-апанин проучена в Zablocki, J.A., et al., J.Med.Chem., 1995, 38, 2378-2394; 3-(пиридин-3-ил)-р-аланин e проучена в Rico, J.C. et al., J.Org.Chem., 1993, 58, 7948-7951; и 2амино- и 2-тозиламино-р-апанини са проучени в Xue, С.-В. et al., Biogr. Med.Chem.Letts., 1996, 6,339-344. Цитатите описани в този параграф са включени също тук чрез цитат в тяхната цялост.
j
1-1
PPA, PhMe
Етил акрипат
Pd(0Ac)2, DMF
nBuLi.THF
Pd(OH)2, H2
Η2Ν'Λ^'°°2ΕΙ ···· ·· ···· • · ·· · • · · · · • ♦ · · · · ··
1-Бромо-3-(2,2-диетокси-етокси)бензол (1-2)
Към суспензия от NaH (2.77g, 115.5 mmol) в DMF (100m) при 0°C е добавян разтвор от 3-бромофенол 1-1 DMF (40 ml) за 40 минути. След като привърши добавката, разтворът е разбъркван за още 30 минути. След това разтворът е третиран с чист бромоацеталдехид диетил ацетал (17.36 g, 115.6 mmol). Разтворът е загряван на 100°С за 8 часа, охлаждан до стайна температура и екстрахиран с Et2O (3 х 200 ml). Обединените органични екстракти са измивани с 10% воден разтвор на NaOH (100ml) и наситен разтвор на натриев хлорид (100 ml), изсушавани са над MgSO4, филтрувани са и са концентирарни до получаване на 1-2 като жълто масло.
TCL Rf = 0.4 (10% етил ацетат/хексани).
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.19-7.05 (m, ЗН), 6.85 (d, 1H), 4.81 (t, 1H, J=6.8 Hz), 3.99 (d, 2H, J=6.8 Hz), 3.71 (m, 4H), 1.22 (t, 6H, J=7.1 Hz).
б-Бромо-бензофуран (1-3)
Към разтвор от ацетал 1-2 в толуол (200 ml) е добавена полифосфорна киселина (20 д). Двуфазната смес е загрявана до 100°С и разбърквана при тази температура за 4 часа. Сместа е охлаждана до стайна температура, изливана върху лед и екстрахирана с Et2O (2 х 200 ml). Обединените органични екстракти са измивани с наситен воден разтвор на NaHCO3 и наситен разтвор на NaCI. Разтворът е изсушаван над MgSO4, филтруван и концентриран. Остатъкът е пречистван с flash хроматография (100% хексани) за получаване на продукта 1-3 като жълто масло.
TCL Rf = 0.3 (100% хексани).
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J=7.1, 0.9 Hz).
···· ·· ···· ♦ · · · • · · · • · · · · • ·· · ·· ·· • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ·· ··
З-Бензофуран-6-ил-акрилова киселина етил естер (1-4)
Смес от 6-бромо-бензофуран 1-3 (1.74д, 8.79 mmol), етил ацетат (1.09 д, 10.98 mmol), Pd(OAc)2 (0.099д, 0.44 mmol), три-отолилфосфин (0.268 д, 0.880 mmol), и натриев ацетат (3.60 д, 43.9 mmol) в DMF (10ml) е загрявана на 100°С в затворена епруветка за 4 часа. Сместа е охлаждана до стайна температура, разреждана с вода и екстрахирана с Et2O (2 х 40 ml). Обединените органични екстракти са измивани с наситен р-р на NaCI (30 ml), изсушавани над MgSO4, филтрувани и концентрирани. Остатъкът е пречистван с flash хроматография (10% етил ацитат/хексани) за получаване на естер 1-4 като нечисто бяла твърда маса.
TCL Rf = 0.3 (10% етил ацетат/хексани).
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.78 (d, 1H,J = 15.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=9.0, 1.5 Hz), 6.78 (m, 1H), 6.47 (d, 1H, J=15.9 Hz), 4.27 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.34 (t, 3H, J=7.2 Hz).
3(3)-Беннзофуран-6-ил-3-Гбензил-(1(Р)-фенетил)-амино1пропионова киселина етилов естер (1-5)
Разтвор на М-бензил-а-(Р)-метилбензиламин (1.32 д, 6.30 mmol) в THF (25 ml) при 0°С е третиран с n-BuLi (2.52 ml от 2.5 М разтвор в хексани). Полученият разтвор е разбъркван при 0°С за 30 минути и след това охлаждан до -78°С. Добавян е разтвор на акрилат 1-4 (0.681 д, 3.15 mmol) в THF (5ml). След разбъркване за 15 мин. при -78°С, е добавян наситен воден разтвор на NH4CI (5 ml) и студената водна баня е отстранявана. Сместа е загрявана до стайна температура и екстрахирана с Et2O ( 2х 40 ml). Обединените органични екстракти са измивани с наситен р-р на NaCI (30 ml), изсушавани над MgSO4, филтрувани и концентрирани. Остатъкът е пречистван с flash хроматография (10% етил ацетат/хексани) за получаване на β-аминоестер 1-5 като жълто масло.
TLC Rf = 0.8 (10% етанол/дихлорметан).
1H NMR (300 MHz, CDCI3), δ 7.58 9m, ЗН), 7.41 (m, 2H), 7.22 (m, 9H),
7.59 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.91 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.72 (m,
2H), 2.62 (m, 2H), 1.21 (d, 3H, J=7.2 Hz), 1.03 (t, 3H, J=7.1 Hz).
3(3)-Амино-3-(2,3-дихидро-бензофуран-6-ил)-пропионова киселина етилов естер (1-6)
Смес от дибензиламин 1-5 (1.19 д, 2.78 mmol) в ЕЮН/Н2О/АсОН (26 ml/3ml/1.0 ml) е дегазирана с аргон и третирана с Pd(OH)2 (1.19 g). Сместа е поставяна при 1atm Н2. След разбърквае за 18 часа, сместа е разреждана с EtOAc и филтрувана през целит. Филтратът е концентриран и остатъкът е пречистен с flash хроматография (10% етил ацетат/дихлорметан) за получаване на естер 1-6 като бяла твърда маса.
TLC Rf = 0.25 (10% етанол/дихлорметан).
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) като трифлуороацетатна сол: δ 7.25 (d, 1H,J=8.1 Hz), 6.88 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.58 (m, 3H), 4.12 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.11 (t, 3H, J=7.2 Hz).
• ·
СХЕМА2
NaB(OAc)3H
NEt3
BOC2O
DMAP (cat.)
загряване • ·
СХЕМА 1
Pt2O,H2
EtOH
1) NaOH, then HC1
2) EDC, HOBT, NEt3
HC1
2-9A
N H
DIBAL
N H • · · · • · · · • · • ·
NaOH aq. ИаНСОз COC12,CH2C12 -
OEt
4-Оксо-пентаноева киселина метокси-метил-амид (2-1)
Към разбъркан разтвор от левулинова киселина (30 д, 0.258 ml) в СНС13 (850 ml) при 0°С е добавен триетиламин (43.2 ml, 0.310 mol), последван от изобугил хлороформат (37 ml, 0.284 mol) в продължение на 15 минути. След 30 минути е добавян триетиламин (57.6 ml, 0.413 mol), последван от Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (37.8 д, 0.387 mol) на 5 порции за 5 минути. Последва обилно отделяне на мехури и сместа е оставяна да се затопли до стайна температура и разбърквана за 1 час. Чрез ротационно изпаряване при намалено налягане сместа е редуцирана до влажна твърда маса, разбъркана като мътилка в 500 ml EtOAc и измита с 10% К2СО3, с наситен разтвор на NaCI и изсушена над Na2SO4. Отстраняването чрез изпаряване на разтворителя води до получаване на 2-1 като жълто масло.
TLC Rf = 0.42 (силикагел, 1:1 хлороформ/етил ацетат).
’Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.74 (s, ЗН), 3.18 (s, ЗН), 2.65-2.95 (m, * 4Н), 2.21 (s, ЗН).
№метокси-№метил-3-(2-метил-11,31диоксолан-2-ил Упропионамид (М)
Към разтвор 2-1 (38 g, 0.239 mol) в 500 ml бензол е добавен етилен гликол (17.3 ml, 0.310 mol) и р-толуолсулфонова киселина (1д). Сместа е загрявана с обратен хладник за 2 часа с ацеотропно отстраняване на водата. След охлаждане, разтворът е измиван с 200 ml наситен р-р на NaHCO3, наситен р-р на NaCI и изсушена над Na2SO4. Отстраняването чрез изпаряване на разтворителя води до получаване на 2-2 като жълто масло.
a TLC Rf = 0.62 (силикагел, етилацетат).
w ’Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.95 (m, 4Н), 3.68 (s, ЗН), 3.17 (s, ЗН),
2.51 (t, 2H,J=8 Hz), 2.00 (t, 3H, J=6 Hz) 1.33 (S, 3H).
3-(2-Метил-( 1.ЗШиоксолан-2-ил )-пропионалдехид (2-3)
Към разтвор на 2-2 (44.74 д, 0.22 mol) в 400ml THF при -78°С е добавян DIBAL (264 ml 1М в хексани, 0.264 то!) за 10 минути. След разбъркване за 1 час са добавяни 350 ml 1.0 М сол на Rochelle и 300 ml етер последвано от отстраняване на охлаждащата баня. След разбъркване за 1 час, органичната част е отделяна и изсушавана над Na2SO4. Отстраняването чрез изпаряване на разтворителя води до получаване на 2-3 като безцветно масло.
• · · ·· · · · ·· • · · {лл * · · ·· • · * · >00 · · · ·· • · · ······· ····· ·· · ·· · ·
TLC Rf = 0.80 (силикагел, етил ацетат).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.73 (s, 1H), 3.50 (d, 1H, J=16 Hz), 2.61 (d, 1H, J=21 Hz), 2.48 (m, 1H), 2.07 (t, 1H, J= 7H), 1.33 (s, 3H).
|3-(2-Метил41.31диоксолан-2-ил)-пропиламино1-оцетна киселина етилов естер (2-4)
Към разтвор на 2-3 (31.7 g, 0.22mol) в 1000 ml 1,2-дихлороетан на 0°С са добавени глицин етилов естер хидрохлорид (61.5 д, 0.44 mol), триетиламин (107 ml, 0.77 mol), и NaB(OAc)3H (65.3 д, 0.308 mol). Сместа е оставена да се затопли до стайна температура и е разбърквана за 15 часа. Сместа е изпарена до една трета от началния обем, разредена е с EtOAc и след това е измита с 10% К2СО3, наситен разтвор на NaCI и е изсушена над Na2SO4. След отстраняване чрез изпаряване на разтворителя, остатъкът е хроматографиран (силика гел, 1.Ί хлороформ/етил ацетат, последвани от 5% MeOH/етил ацетат) за получаване на 2-4 като жълто масло.
TLC Rf = 0.40 (силика гел, етил ацетат).
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6.01 (brs, 1Н), 4.21 (m, ЗН), 4.03 (d, 1Н, J=5 Hz), 3.93 (m, 4H), 2.62 (t, 2H, J=8 Hz), 1.53-1.67 (m, 4H), 1.29 (m, 6H).
{T ерц-бутоксикарбонил-[3-(2-метил-| 1,31диоксолан-2-ил Упропил l· аминоУоцетна киселина етилов естер (2-5)
Към разтвор на 2-4 (24 д, 0.104 mol) в 100 ml THF са добавени незначително количество DMAP, 20 капки триетиламин и ВОС2О (23.8 д, 0.109 mol). След 4 часа, отстраняване чрез изпарение на разтворителя дава 2-5 като безцветно масло.
TLC Rf = 0.38(силикагел, 30% етил ацетат/хексан).
1Н NMR (300 MHz, CDCI3, смес от ротамери) δ 4.22 (m, ЗН), 3.93 (m, 4Н), • · · · • ·
3.27 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.51 (s, ЗН), 1.47 (s, ЗН), 1.42 (s, ЗН), 1.31 (s,
ЗН), 1.28 (m,4H).
[T еои-бутоксикарбонил-( 4-оксо-пентил УаминоЬоцетна кисел ина етилов естер (2-6)
Към разтвор на 2-5 (35 д, 0.1 mol) в 600 ml ацетон е добавена ртолуолсулфонова киселина (1д). Сместа е загрявана на обратен хладник за 2 часа. След охлаждане, сместа е изпарявана до една пета от началния обем, разреждана е с ЕЮАс, след това е измивана с наситен р-р на NaHCO3, наситен р-р на NaCI и е изсушавана над ф- Na2SO4. Отстраняване чрез изпарение на разтворителя дава 2-6 като жълто масло.
TLC Rf = 0.31 (силикагел, 30% етил ацетат/хексан).
’Н NMR (300 MHz, CDCI3, смес от ротамери) δ 4.20 (m, 2Н), 3.92 (s, 0.85Н), 3.83 (s, 1.15 Η), 3.3 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.14 (s, ЗН), 1.78 (m, 2H), 1.51-1.42 (3s, 9H), 1.28 (m, ЗН).
[Терц-бутоксикарбонил-(3-( 1,81наФтиридин-2-ил-пропи л Уамино]оцетна киселина етилов естер (2-7)
Разтвор на 2-6 (28 д, 97.4 mol), 2-амино-З формилпиридин (15.5 д, 127 mmol), пролин (11.2 д, 97.4 mmol) в етанол (250 ml) е загряван на ф обратен хладник за 15 часа. След охлаждане и изпаряване, остатъкът е хроматографиран (силикагел, 1:1 хлороформ/етил ацетат) за J получаване на 2-7 като жълто масло.
TLC Rf = 0.41 (силикагел, 70:25:5 хлороформ/етил ацетат/метанол) | ’н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.09 (m, 1 Η), 8.14 (m, 2Η), 7.43 (m, 2Н), j 4.17 (q, 2H, 7Hz), 3.9 (2s, 2H), 3.43 (q, 2H, J=7 Hz), 3.07 (m, 2H), 2.18 (m, j 2H), 1.42 (s,9H), 1.25 (m,3H).
------
I ГГерц-бутоксикарбонил-ГЗ-(5.6,7.8-тетрахидро-И.81наФтиридин-2- илУпропилУаминокоцетна киселина етилов естер(2-8) • ···· ·· ···· 99·· ·· · ·· 9 9 9 99
9 9 fM 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 9 9999
Разтвор на 2-7 (24.3g, 65.1 mmol), платинов окис (4g) и етанол (130 ml) е разбъркван под балон с водород газ за 6 часа. След филтруване и изпаряване, остатъкът е хроматографиран (силикагел, етил ацетат) за получаване на 2-8 като жълто масло.
TLC RF = 0.35 (силика гел, 70:25: хлороформ/етил ацетат/метанол)
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.05 (d, 1 Η, J=6 Hz), 6.37 (m, 1H), 4.74 (brs, 1H), 4.18 (q, 2H, J=7 Hz), 3.9 (2s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.63 (m, 2H),
2.51 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 1.43 (m, 9H), 1.26 (m, 3H).
ИМетокси-метил-карбамоил)-метилИЗ-(5,6718-тетрахидро[1,81наФтиридин-2-ил)-пропил1-карбамова киселина терц-бугил естер £2=9)
Към разтвор на 2-8 (1.49д, 3.96 mmol) в етанол 98 ml) е добавена NaOH (4.36 ml 1М разтвор във вода, 4.36 mmol). След разбъркване за 1 час на 50°С, е добавяна HCI (4.75 ml от 1М разтвор във вода, 4.75 mmol) и сместа е изпарявана до получаване на маеловиден остатък. Остатъкът е изпаряван от етанол 3 пъти и след това от ацетонитрил три пъти, при което се получава жълта твърда кора, която е изсушена под вакуум от <2mm Hg за 2 часа. След това остатъкът е разтворен като мътилка във хлороформ (15ml) и са добавени триетиламин (2.75 ml, 19.8 mmol), Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (0.772g, 7.92 mmol), НОВТ ( 1g) и EDC (0.91 g, 4.75 mmol). След разбъркване в продължение на 15 часа, сместа е изпарявана до сухо и остатъкът е разтварян като мътилка в EtOAc, измиван с наситен р-р на NaHCO3, наситен р-р на NaCI и изсушен над Na2SO4. Отстраняването чрез изпаряване на разтворителя води до получаване на 2-9 като жълто масло.
TLC Rf = 0.49 (силикагел, 70:25:5 хлороформ/етил ацетат/метанол) *Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.05 (m, 1 Η), 6.38 (m, 1 Η), 4.81 (br s, 1H), 3.69, (m, ЗН), 3.37 (m, 4H), 3.18 (s, ЗН), 2.64 (2m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.88 (m,4H), 1.44 (m, 9H).
···· • · • · · · j W«3 · · · · · · ··· · · · · · · · ♦···· ·· · ♦· ·· (Терц-бутоксикарбонил-|3-(5,6.7,8-тетрахидро-[ 1,81нафтиридин-2ил^пропилРаминоЬацеталдехид (2-9А)
Към разбъркван разтвор на 2-9 (11.0 д, 28.0 mmol) и THF (300 ml) при -78°С е добавен DIBAL (1.0М/хексани, 42 ml, 42 mmol) на капки в продължение на 20 минути. След 1 час са добавени 300 ml 1.0М Rochell’s сол, след което е отстранена охлаждащата баня. Сместа е разбърквана в продължение на един час и след това е разреждана с Et2O. След 30 минути разбъркване, органичната част е отделяна и изсушена над MgSO4. Отстраняване чрез изпаряване на разтворителя води до получаване на суров алдехид 2-9А като безцветно масло.
TLC Rf = 0.34 (силикагел, 75:25:5 хлороформ/ЕЮАс/МеОН).
3(8Н2-{Терц-бутоксикарбонил-[3-(5,6.7.8-тетрахидро-[ 1,81нафтиридин-2-ил)-пропилЬамино)-етиламино)-3-(2.3-дихидро-бензоФуран-6илУпропионова киселина етилов естер (2-10)
Смес от суров алдехид 2-9А (9.1 mmol), 1-6 (3.2 g, 11.8 mmol), праховидни молекулни сита (Зд) и DCE (100ml) е разбърквана за 30 минути. Сместа е охлаждана до 0°С и е добавян NaB(OAc)3H (2.7g,
12.7 mmol). След един час реакционната смес е разреждана с ЕЮАс и след това измивана с 10% К2СО3, наситен р-р на NaCI и изсушавана над MgSO4. След отстраняване чрез изпаряване на разтворителя, остатъкът е хроматографиран (силикагел, 1-3% [10:10:1
ЕЮН/1ЧН4ОН/Н2О]/50:50 хлороформ/етил ацетат) за получаване на £ 10 като жълто масло.
TLC Rf=0.23 (силикагел, 5% [10:10:1 EtOH/NH4OH/H2OJ/50:50 хлороформ/етил ацетат).
’Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.55 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.00 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.16 (m, 6H), 2.68 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.48 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.21 (m, 3H).
···« • · • ·
3(8)-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил )-3-(2-(3-(5,6,7,8-тетрахидро(1,81нафтиридин-2-ил)-пропиламиноУетиламино}-пропионова киселина етилов естер (2-11)
HCI газ е продухан бързо през разтвор от 2-10 (4.0д, 7.2 mmol) в диоксан (160 ml) на 0°С за 10 минути. След 30 минути, разтворът е очистен с аргон за 30 минути. Разтворът е концентриран за получаване амин 2-11 като жълта твърда маса.
1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.91 (s, 1 Η), 7.40 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.23(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.56 (d, J=6.1 Hz, 1H)q 4.58 (m, 2H), 4.04 (m,2H), 3.49 (m, 4H), 3.19 (m,4H), 2.90 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.30(m, 2H), 1.98(m,2H), 1.85(m, 5H), 1.16(t, J=7.1 Hz, 3H).
3(8)-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил)-3-(2-оксо-343-(б.6.7.8тетрахидро-И.81наФтиридин-2-ил>-пропил1-имидазолидин-1-ил1пропионова киселина етилов естер (2-12)
Към разбърквана смес от 2-11(11.8mmol). CH2CI2 (3 ml) и 20% К2СО3 е добавен фосген (1.93 М толуол, 6.7 ml, 13.0 mmol) на капки в продължение на 20 минути. След разбъркване за 30 минути, органичният слой е отделян и изсушаван над MgSO4. След отстраняване на разтворителя чрез изпаряване, остатъкът е хроматографиран (силикагел, 5-10% метанол/етил ацетат) за получаване на 2-12 като жълто масло.
TLC Rf=0.25 (силикагел, 70:20:10 хлороформ/етил ацетат/метанол) 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (d,J=7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.46 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.55 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.10 (q, J=7.3 Hz, 2H),
3.41 (m, 2H), 3.21 (m, 6H), 2.95 (m, 3H), 2.67 (t, J-6.1 Hz, 2H), 2.52 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.88 (m,5H), 1.20 (t, J=7.3Hz, 3H).
3(8)-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил)-3-(2-оксо-3-13-(5.6,7.8-тетрахидро( 1,81наФти ри ди н-2-ил )-п ропил Ьи ми дазол и ди н-1 -ил 1-п ропионова киселина (2-13) ···· ·· ····
• · · · · · · · • · · · · φ ·»·· • · · · · ·· · ·· ··
Към разтвор на 2-12 (2.9 g, 6.06 mmol) в EtOH (15 ml) е добавена 1N NaOH (7.2 ml, 7.2 mmol). След разбъркване за 2 часа, разтворителите са изпарявани и остатъкът е хроматографиран (силика гел, 25:10:1:1 последван от 15:10:1:1 етил ацетат/ЕЮН/водаЛМНдОН) за получаване на 2-13 като бяла твърда маса.
TLC Rf = 0.24 (15:10:1:1 етил ацетат/ЕЮН/водаЛЧН4ОН).
1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J=8.9 Hz, 2H), 3.14 ->3.53 (9H), 2.97 (m, 3H), 2.80 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.93 (m, 4H).
J Ί S т«;т11<1М1И11||1МИИМ ···· ·· 9999 9999
9 9 ····· • · · · 99·· • · · · · 9 9 9 9· • · · 11ΊΑ· · · ·· • 99 «Φ^0» ····
СХЕМА 3
Ph3PCHCO2Et
CH2CI2
Ph
THF
2. nBuLi, THF
3. H20
1.Pd(0H)2, H2,
EtOH, HOAc, H2O
2. HCI, ether
3z4 ·· ····
СХЕМА 3 (ПРОДЪЛЖЕНИЕ)
Етил 3-флуороциннамат (3-2)
Към разтвор на З-флуоробензалдехид 3-1 (18.16 д, 146 mmol) в дихлорметан (500 ml) е добавен етил (трифенилфосфоранилидил)ацетат (61.2д, 176 mmol) и полученият разтвор е разбъркван на стайна температура за 18 часа. След изпаряване на разтворителя остатъкът е разбъркан с етер/хексан и филтруван. Филтратът е концентриран и след това пречистен през тапа от силикагел елюиран с хексан/EtOAc 9:1. Отстраняването на разтворителя води до получаване на главното съединение 3-2 като масло (-95% транс), което се използува за следващо пречистване на следващия етап.
'Н NMR (300 MHz, CDCIa) δ 1.36 (ЗН, t), 4.28 (2H,q), 6.43 (1 H.d), 7.08 (1H, m), 7.2=7.4 (ЗН, m), 7.64 (1H,d).
1М-Бензил-Ш)-а-метилбензил-3(8)-Флуорофенил-В-аланин етил естер (3=3)
Към разтвор на Ь!-бензил-(Р)-а-метилбензиламин (33.4 д, 158 mmol) в THF (450 ml) при 0°С е добавен n-бутиллитий (1.6М в хексани;
мл, 158 ммол). Тъмно виолетовият разтвор е разбъркван на 0°С за минути, охладен е до -78°С, и в продължение на 5 минути е добавен естер 3-2 (29.2 д, 150 mmol) в THF (100 ml) . Полученият • · · ·
·· ····
разтвор е разбъркван на -78°С за 1 час, след което е затоплян до стайна температура. След два часа, сместа е излята върху вода и екстрахирана с EtOAc, измита с вода, след това с наситен р-р на NaCI, изсушена и концентрирана in vacuo за получаване на масло.. Колонна хроматография (силика гел; хексан/ЕЮАс 1:1 след това чист EtOAc) за получаване на главното съединение З^З.
1Н NMR 300 MHz, CDCI3) δ 1.06 (ЗН, t), 1.28 (ЗН, d), 2.52 (1Н, dd),
2.62 (1Н, dd), 3.66 (1Н, d), 3.72 (1Н, d), 3.95 (2H,q), 4.44 (1Н, dd), 6.95 (1H,m), 7.1-7.5 (13Н, m).
ф 3(8)-ФлуоросЬенил-8-аланин етилов естер хидрохлорид (3-4)
Разтвор на !Ч-бензил-^)-а-метилбензиламин 3-3 (28.2 д, 69.6 mmol) в етанол(300 ml), оцетна киселина (30 ml) и вода (3 ml) е дегазиран с аргон за 30 мин. Добавен е Pd(OH)2 върху въглен (20% сухо тегло; 2.6 д) и след това сместа е разбърквана в атмосфера от водород (балон) за 2 часа. Сместа е филтруване през целит и разтворителят е отстраняван in vacuo за получаване на масло. Маслото е разтваряно в 200ml етер и към този разтвор е добавяна 60 ml 1N HCI в етер за получаване на утайка. Филтруване и измиване на твърдата маса с етер/кексан дава главното съединение 3-4 като бяла твърда маса.
• Ή NMR (300 MHz, CD,OD) δ 1.21 (3H,t), 3.0-3.2 (2H, m), 4.16 (2H, q),
4.76 (1H, t), 7.27-7.35 (ЗН, m), 7.5 (1H, m).
3(5)-(3-ФлуоросЬенил)-3-(2-оксо-ЗГЗ-(5.6,7.8-тетрахидроИ,81нафтиридин-2-ил)-пропил1-имидазолидин-1-ил)-пропионова киселина (3-5)
Съединение 3-5 е изготвено от 3-4 като е използувана процедурата за получаване на 2-13.
TLC Rf =0.36 (15:10:1:1 етил ацетат/ЕЮН/Ьода/МН4ОН).
• ·· · ·· ···· • · ·· • · · • · · · • · · · • · · 1ТЮ· * · · * • · · ·* · · · · · ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41 (m,2H), 7.09 (m, 3H), 6.54 (d, 1H,J=8.2 Hz), 5.48 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.46 (m, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.19 (m, 2H, J=5.1 Hz).
СХЕМА 4
HCI· малонова к-на
NH4OAc
EtOH (80°C)
rhCH2COCI
СО2Н
N HCI
50° C
Et4N, диоксан ’/Н2О —------ 2 HCI· H2N^-CO2H
EtOH, HCI 2
95%
4-6
CO2H
H 4-3 пеницилин амидаза (EC 3.5.1.11) pH = 7.8, H2O
±5.
iWt№
4-7
З-Хинолин-З-ил-пропионова киселина (4-2)
Разтвор съдържащ хинолин-3-карбоксалдехид 4-1 (5д, 31.8 mmol), малонова киселина (3.6 д, 35.0mmol) и амониев ацетат (5 д, 63.6 mmol) в безводен етанол (125 ml) е загряван на обратен хладник за 12 часа. След охлаждане до стайна температура, получената бяла твърда маса е събрана чрез филтруване и измита със студен етанол (150 ml) и след това изсушена на вакуум за получаване на 4-2 като бяла твърда маса (3.84 д, 17.8 mmol, 56%).
1Н NMR (300 MHz, D2O): δ 8.91 (d, J=2Hz, 1H), 8.21 (d, J=2Hz, 1H), 8.12 - (d, J= 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7Hz,
1H),4.72(m, 1H), 2.73 (m, 2H).
З-Фенилацетиламино-З-хинолин-З-ил-пропионова к-на (4-3) • Разтвор на 0°C от 4-2 (3.5 g, 16.2 mmol) и NaHCO3 (2.7 g, 32.4 mmol) в 50% воден диоксан (100 ml) е третиран на капки c разтвор на фенилацетил хлорид(3.00 д, 19.4 mmol) в 25 ml диоксан. Полученият
I разтвор е разбъркван на 0°С за 2.5 часа, след това затоплян до стайна j температура, разреден с вода (50 ml) и измит с етер (2 х 100 ml).
i Водният слой е нагласян до рН=3 с 3N HCI и след това екстрахиран с
СН2С1_2 (3 х 150 ml). Обединените органични екстракти са изсушавани, филтрувани и концентрирани за получаване на 4-3 като нечисто бяла твърда маса.
• · · · ·· ···· 1H NMR (300 MHz, CDgOD): δ 8.85 (d, J= 2Hz 1H), 8.20 (d, J=2 Hz, 1H), 8.00 (d,J= 8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 7Hz, 1H), 7.52 (t,J= 7 Hz,1H), 7.28 (m, 6H), 5.53 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.96 (m, 2H).
3-(в)-Хинолин-3-ил-пропионова киселина дихидрохлорид (4-6)
Кисел 423.(5.0 g, 15 mmol) е суспендиран във вода (3.5 I), след това третиран с 1N NaOH (15 ml) за получаване на бистър разтвор. Добавена е пеницилин амидаза (Sigma, ЕС 3.5.1.11, 10,000 U) в 0.1 М фосфатен буфер. pH на сместа е нагласяно до 7.8 с 1N NaOH и разтворът е разбъркван на стайна температура в продължение на 4 дни. Реакцията е контролирана периодично с HPLC и реакцията е прекъсвана след достигана на 50% конверсия. След това реакционният разтвор е охлаждан до 0°С и pH е нагласяно на 3 с 3N HCI. Образува се масловидна жълта утайка, която е събирана чрез филтруване, след това е измивана с вода за получаване на суров 4^5 (1.8 g, 5.3mmol). Филтратът е екстрахиран с СН2С12 ( Зх 500 ml) за получаване на допълнително 4-5 контаминиран с фенилоцетна киселина. Двете порции суров 4-5 са обединени и са разбърквани с 3N HCI (200 ml) на 50°С за 12 часа, след това са охладени, измити с етер (2 х 100 ml) и изпарени за получаване на 4-6.
3-(5)-Хинолин-3-ил-пропионова киселина етилов естер дихидрохлорид (4=7)
Твърдият кисел 4-6 е превръщан в 4-7 чрез загряване на обратен хладник в етанолна HCI.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.25 (d, J=2 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2 Hz, 1H),
8.15 (d, J=8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 7Hz, 1H), 7.54 (t, J=7 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.15 (q, J=6 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H) 1.18 (t, J=6 Hz, 3H).
···· ·· ····
3(8НХинолин-3-ил)-3-(2-оксо-3-|3-(5,6.7,8-тетрахидроИ.81нафтиридин-2-ил)-пропил1-имидазолидин-1-ил)-пропионова киселина (4-8)
Съединение 4-8 е получено от 4-7 като е използувана процедурата за получаване на 2-13, 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1Н), 8.32 (m, 1Н), 8.02 (m, 2Н),
7.78 (m, 1H), 7.63 (m, 14),7.43 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.57 (d, 1H, J=7.3 Hz),
5.76 (m, 1H), 3.73 (q, 1H, J=8.2 Hz), 3.48 (m, 3H), 3.32 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.84-2.62 (6H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m,3H).
СХЕМА5
X2HCI
5-2 * · · · · • · · ·
3(8ИПиридин-3-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,67.8-тетрахидроί 1,81нафти ри ди н-2-ил У-п ропил 1-и мидазол и дин-1 -и л )-п ро пионова киселина (5-2)
Съединение 5-2 е получено от 5-1 (за получаване виж Zablocki et al., J.Med.Chem. 1995, 38, 2378) като е използвана процедурата за получаване на 2-13.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.54 (m, 1Н), 8.47 (m, 1Н), 7.85 (d, 1Н, J=7.9 Hz), 7.46 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J=7.3 Hz), 5.57 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 3H).
TLC (силикагел): Rf = 0.09 (15 EtOAc/10EtOH/1 NH4OH/H2O)
СХЕМА6
2-3
NaB(OAc)3H
NEt3
BOC2O
DMAP(cat.)
heat
Ацетон, TsOH
пролин , EtOH;
then BOC2O
Pd/C, H2
EtOH
OEt • · • ·
СХЕМА 6 (ПРОДЪЛЖЕНИЕ)
6-11
• · · · · • ·
···· • · ·· • · ·· • · · ·· • · ·· ····
СХЕМА 6 (ПРОДЪЛЖЕНИЕ)
6-11 aq. ИаНСОз СОС12> СН2С12
NaOH
Съединението с метилиран имидазолидинов пръстен 6-13 е получено като е използувана процедурата описана в Схема 2, като е заместен глицин етиловия естер с аланин етилов естер.
В следващи изпълнения, други имидазолидин-пръстен заместени системи са получени като е използувана процедурата описана в Схема 2, чрез прилагане на желаната естествено срещаща се или не природна аминокиселина.
• ···· ·· eee ·· · · · • · · · · • · · · · · •••’•4*16 *··* i • ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • · · ·
СХЕМА 7
Ν—. Br2, KBr, KOH . Μβη_/Λ H2O _ MeO—~\—Br
\=/
Z£L Zz2
Pd(OAc)2, Et3N, tri-o-tolylphosphine етил акрилат > CH3CN r MpF> — O^VC02B
L3
1. = Me
Ph
THF
2. nBuLi, THF
3. NH4CI, H2O
Pd(OH)2, H2,
EtOH, HOAc, H2O
MeO
7-5 ···· • · · · · ·
2-9A
NaCNBH3, HOAc
NaOAc, 4A seives i-PrOH
Boc = η
N HN^-^OEt Y_7 ratios
MeO
7-7
DIPEA, DMAP
CH2CICH2CI
NaOH
MeOH, H2O
7-9 ···· • · · · · · • · • ·
5-Бромо-2-метоксипиридин (7-2)
Към разтвор на КОН (4.2 g, 0.075 mol) във вода(750 ml) е добавен
2-метоксипиридин 7-1 (16.4д, 0.15 mol), последван от добавка на бром на капки (24 д, 0.15 mol) в 1N воден КВг (750 ml) и полученият разтвор е разбъркван на стайна температура за 5 часа. Добавяна е субстанция NaHCO3 докато се получи основна реакция и разтворът е екстрахиран с СНС!з (3 х 500 ml). Органичният слой е измиван с 10% NaHSO3, след това с наситен р-р на NaCI, изсушен е над Na2SO4, филтруван е и разтворителят е отстранен in vacuo. Полученото тъмно кафяво масло е предимно желаното съединение 7-2 и е използувано в следващия етап.
'Н NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3.91 (ЗН, s), 6.66 (1 H.d), 7.62 (1Н, dd), 8.20 (1H, d).
Етил 3-(6-метоксипиридин-3-ил)акрилат (7-3)
Разтвор на 5-бромо-2-метоксипиридин 7-2 (74.3 д, 0.4 mol), етил акрилат (150ml, 1.4 mol), триетиламин (150 ml, 1.08 mol), паладиев ацетат (10g, 0.045 mol) и три-толилфосфин (20д, 0.066 mol) в 100 ml ацетонитрил, е дегазиран с аргон за 10 минути. Сместа е загрявана на 90°С за 12 часа, след това летливите съставки са отстранени in vacuo. Добавен е толуол (300 ml) и сместа е концентрирана отново. Добавен е диетил етер (300 ml) и сместа е филтрувана през слой от сиикагел, като е ел гои рана с 800ml диетилов етер. След отстраняване на диетиловия етер, остатъкът е хроматографиран върху силика гел с ЕЮАс/хексан 1:19, след това 1:14, след това 1:9 за получаване на 7-3 като твърда жълта маса.
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.34 (ЗН, t), 3.97 (3H,s), 4.26 (2H,q), 6.34 (1H, d), 6.76 (1H, d), 7.63 (1 H,d), 7.77 (1H, dd), 8.27 (1H, d).
М-Бензил-(Р)-а,-метилбензил-3(8И6-метоксипиридин-3-ил)-В-аланин ···· ·· ···· ·· ·· • · • · • · • · етилов естер (7-4)
Към разтвор на 1Ч-бензил-^)-а-метилбензиламин (97.5 д, 462 mmol) в THF (750 ml) при 0°С е добавен n-бугил литий (2.5 М в хексани; 178.5 ml, 446 mmol). Тъмно виолетовият разтвор е разбъркван при 0°С за 20 минути, охлаждане до -78°С и естерът 7-3 (63.7 д, 308 mmol) в THF (250 ml) е прибавян в продължение на 60 минути. Полученият разтвор е разбъркван на -78°С за 1 час, след тожва е канюлиран в наситен NH4CI и екстрахиран с EtOAc, измит с вода, след това с наситен р-р NaCI, изсушаван е и е концентриран in vacuo за получаване на масло. Колонна хроматография (силика гел; хексан/ЕЮАс 9:1 след това 4:1) дава 7-4 като масло, примесено с Nбензил-(Р)-а-метилбензиламин. Това масло е взето в 5% АсОН във вода и екстрахирано с диетилов етер (4х). Органичните слоеве са изсушавани над MgSO4 и разтворителят е отстраняван за получаване на главното съединение Ά4.
1Н NMR (300 MHz, CDCIg) δ 1.08 (ЗН, t), 1.27 (3H,d), 2.52 (1H,dd), 2.62 (1H, dd), 3.66 (1H,d), 3.70 (1H,d), 3.93 (3H, s), 3.95 (2H, m), 4.41 (1H, dd),
6.74 (1H, d), 7.15-7.45 (10H,m), 7.64 (1H, dd), 8.15 (1H, d).
3(8Н6-метоксипиридин-3-ил)-В-аланин етилов естер (7-5)
Към дегазиран (аргон) разтвор на естер 7-4 (70д) в EtOH (250 ml), HOAc (25 ml) и вода (2 ml) е добавен 20% Pd(OH)2 върху въглен. Сместа е поставена в среда от водород като е използуван балон и получената смес е разбърквана за 24 часа. След филтруване през целит (измиване с EtOAc), разтворителят е отстраняван in vacuo за получаване на восъчна маса. Тя е разтваряна в 200 ml вода и е екстрахирана с диетилов етер (2x200ml). Водният слой след това е третиран със субстанция К2СО3 до пълно насищане и е екстрахиран с EtOAC (4x200 ml). След изсушаване над MgSO4, разтворителят е отстраняван in vacuo за получаване на главното съединение 7-5 като масло, което се втвърдява във фризер.
···· 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.23 (ЗН, t), 2.61 (1 H,dd), 2.68 (1H, dd), 3.92 (3H,s ), 4.15 (2H, q), 4.41 (1H, dd), 6.93 (1 H,d), 7.62 (1 H,dd), 8.13 (1H,d).
3(8)-(2-(терц-Бутоксикарбонил-[3-(5.6,7,8-тетрахидро-[ 1,81насЬтиридин-
2-ил)-пропил1-амино)-етиламино)-3-(2-метоксипиридин-5-ил)пропионова киселина етилов естер (7-6)
Към разтвор на амин 7-5 (6.85д, 30.5 mmol) в 2-пропанол (300 ml) на стайна температура е добавяна оцетна киселина (1.75 ml, 30.5mmol), NaOAc (24.6g, 0.3 mol) и 4A молекулни сита (5g). Добавен е алдехидът 2-9А (8.1 д, 24.3 mmol) в 2-пропанол (150 ml) и сместа е ф разбърквана за 15 минути, след това е изстудена до 0°С и е добавен NaCNBH3 (5.66 g, 90mmol). Получената смес е оставена да се затопли до стайна температура и е разбърквана в продължение на 16 часа преди да бъде филтрувана през целит. След отстраняване на разтворителя in vacuo, остатъкът е третиран с 10% KHSO4 за 30 минути, алкализиран е със субстанция К2СО3 (до pH -10) и е екстрахиран с Зх 200ml EtOAc. EtOAc слоевете са измивани с наситен р-р на NaCI, изсушени са (Na2SO4) и са концентрирани in vacuo за получаване на масло. Колонна хроматография (силика гел; 5% МеОН в СНС13) дава 7-6 като масло примесено с -7% от β-аланин.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.20 (3H,t), 1.42 (9H,s), 1.7-2 (4H, br m), 2.5φ 2.8 (8H,m), 3.2 (4H,m), 3.2 (4H, m), 3.42 (2H,m), 3.92 (3H,s), 4.06 (2H,q), 5.0-5.4 (1H, bs), 6.36 (1H, br s), 6.72 (1H, d), 7.12 (1H, br s), 7.58 (1H, dd), 8.07 (1H,d).
3(вИ6-Метоксипиридин-3-ил)-ЗЧ2-|3-(5,6,7.8-тетрахидро[ 1,8]насЬтиридин-2-илУпропиламиноУетиламиноЪпропионова киселина етилов естер (7-7)
Разтвор на естер 7-6 (14.1 g, 26mmol) в EtOAc (350 ml) охладен до -20°С е третиран с НС1(газ) за 10 минути, след това е затворен съда и е разбъркван при 0°С за 1.5 часа. Летливите съставки са отстранявани in vacuo, остатъкът е поставен в 150 ml вода и е третиран със ···· • · · · · · субстанция К2СО3 до pH -10. Този разтвор е екстрахиран с ЕЮАс (Зх 150 ml), измиван е с наситен р-р от NaCI, изсушен е (Na2SO4) и е концентриран до получаване на масло. Колонна хроматография (силика гел; 5% МеОН в СНС13) води до получаване на β-аланин 7-5; следващо елюиране с 5% МеОН в СНС13 наситен с NH3 дава 7-7 като вискозно масло.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.20 (3H,t), 1.8-1.95 (4H,m), 2.5-2.8 (12H,m), 3.39 (2H,m), 3.92 (3H,s), 4.09 (2H,q), 5.01 (1H,bs), 6.34 (1H,d),
6.72 (1H,d), 7.06 (1H,d), 7.59 (1H, dd), 8.07 (1H,d).
ф 3(Б)-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5.6.718-тетрахидро11,81наФти риди н-2-ил Упропил Ти мидазоли ди н-1 -илУ-п ропионова киселина етилов естер (7-8)
Към разтвор на диамин 7-7 (8.03 д, 18.2 mmol), DIPEA (9.5 ml, 54.6 mmol) и DMAP (250 mg) в 1,2-дихлоретан (150 ml) охладен до -20°С е добавен р-нитрофенил хлороформат (3.85д, 19.1 mmol) в 1,2дихлороетан (25 ml) на капки, така че вътрешната температура да остане -15°С. Получената смес е оставена да се затопли до 0°С и е разбърквана в продължение на 45 минути, след това е загрявана на обратен хладник за 4 часа. След охлаждане, разтворителят е изпаряван in vacuo, остатъкът е взиман с EtOAc и измиван ф последователно с 10% К2СО3 (6 х 150 ml) и наситен р-р на NaCI. Слоят EtOAc е изсушаван (Na2SO4) и концентриран in vacuo до получаване на масло (6.27 д). Колонна хроматография (силикагел; 5% ЕЮН в СН2С12) дава 7-8 като масло.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ1.20 (ЗН, t), 1.8-1.95 (4H,m), 2.52 (2H,dd),
2.68 (1H,dd), 2.9-3.1 (3H,m), 3.15-3.3 (5H,m), 3.39 (2H,m), 3.92 (3H,s),
4.11 (2H,q), 4.8 (1H, bs), 5.42 (1H,t), 6.34 (1H,d), 6.72 (1H,d), 7.03 (1H,d),
7.60 (1H,dd), 8.08 (1H,d).
• ·· ·
3(8И6-Метоксипиридин-3-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5167,8-тетрахидро(1,81нафтиридин-2-ил)-пропил1-имидазолидин-1-ил)-пропионова киселина (7-9)
Към разтвор от естер 7-8 (3.48д, 7.4 mmol) в МеОН (50 ml) и вода (30 ml) на стайна температура е добавена 1N NaOH (22.3 ml, 22.3 mmol) и сместа е разбърквана за 16 часа. След отстраняване на разтворителя in vacuo, остатъкът е третиран с 25 ml 1N HCI и разтворителят отново е отстраняван. Колонна хроматография на остатъка (силика гел; EtOAc/EtOH/воден NH4OH/H2O 20:10:1:1 след това 15:10:1:1) води до получаване на гума, която е кристализирана от минимално количество вода и филтрувана за получаване на 7-9 като бяла твърда маса.
Ή NMR (200 MHz, CD3OD) δ 1.75-2.1 (4H,m), 3.55-3.1 (8H,m), 3.28 (1H,q), 3.3 (1H,m), 3.4-3.55 (3H,m), 3.63 (1H,q), 3.85 (3H,s), 5.47 (1H,dd),6.55 (1H,d), 6.80 (1H,d), 7.48 (1H,d), 7.68 (1H,d), 8.09 (1H,d).
В едно следващо изпълнение, R-енантиомерът, т.е. 3(RH6метоксипиридин-3-ил)-342-оксо-3-[3-(5.67.8-тетрахидро11,81нафти ри ди н-2-ил )п ропил 1-и мидазолиди н-1 -ил Μι ропионова киселина е получен чрез заместване И-бензил-(8)-а-метилбензиламин с М-бензил-^)-а-метилбензиламин за получаване на междинния продукт 7-4.
В едно следващо изпълнение, рацематът, т.е. 3-(6метоксипиридин-3-ил)-3-(2-оксо-3-[5,6.7,8-тетрахидро-[1.81нафтиридин-
2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил1-пропионова киселина е получен чрез заместване N-бензил-а-метилбензиламин и N-6eH3nn-(R)-aметилбензиламин при получаване на междинен продукт 7-4.
5-Бромо-2-етоксипиридин (8-2)
Натрий метал (4.87 д, 0.212 mol) е добавян към етанол (200 ml) и е разбъркван до пълно разтваряне. Към този разтвор е добавян 2,5дибромопиридин 8-1 (Aldrich; 10g, 0.0424 mol) и получената смес е разбърквана на обратен хладник за 16 часа. Разтворителят е отстраняван in vacuo и остатъкът е разпределен между вода и EtOAc. След екстракция с EtOAc (2х), органичният слой е измиван с наситен р-р на NaCI, изсушен (MgSO4) и концентриран за получаване на 8-2 като червено-кафява твърда маса, използувана като такава в следващия етап.
1Н NMR (300 MHz, CDCIj): δ 1.4 (3H,t), 4.33 (2H,q), 6.53 (1H,d), 7.62 (1H,dd), 8.19 (1H,d).
3(8)-(8-Етоксипиридин-3-ил)-В-аланин етилов естер (8-3)
Главното съединение 8-3 е получено от 8-2 като е използувана процедурата описана за синтезата на 7-5.
····
Λ *
5-Бромо-2-етоксипиридин (8-2)
Натрий метал (4.87 g, 0.212 mol) е добавян към етанол (200 ml) и е разбъркван до пълно разтваряне. Към този разтвор е добавян 2,5дибромопиридин 8-1 (Aldrich; 10g, 0.0424 mol) и получената смес е разбърквана на обратен хладник за 16 часа. Разтворителят е отстраняван in vacuo и остатъкът е разпределен между вода и EtOAc. След екстракция с EtOAc (2х), органичният слой е измиван с наситен р-р на NaCI, изсушен (MgSO4) и концентриран за получаване на 8-2 като червено-кафява твърда маса, използувана като такава в следващия етап.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.4 (3H,t), 4.33 (2H,q), 6.53 (1H,d), 7.62 (1H,dd), 8.19 (1H, d).
3(в)-(6-Етоксипиридин-3-ил)-8-аланин етилов естер (8-3)
Главното съединение 8-3 е получено от 8-2 като е използувана процедурата описана за синтезата на 7-5.
• · · • · · • · · • · · 1Н NMR (300 MHz, CDCI3); δ 1.25 (3H,t), 1.39 (3H,t), 2.61 (1H, dd),
2.67 (1H, dd), 4.15 (2H,q), 4.34 (2H,q), 4.40 (1H, dd), 6.71 (1H,d), 7.62 (1H, dd), 8.11 (1H,d).
3(вН6-Етоксипиридин-3-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5.6.7.8-тетрахидроГ1,81наФтиридин-2-ил)-пропил1-имидазолидин-1-ил}-пропионова киселина (8-4)
Главното съединение 8-4 е получено от 2-9А и 8-3 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
’Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.37 (3H,t), 1.8-2.0 (4H, m), 2.65 (2H,t), ♦ 2.82 (2H,t), 2.95-3.10 (2H,m), 3.15 (2H,m), 3.23 (2H, dt), 3.46 (2H,m), 3.51 (1H,dd), 8.13 (1H,d).
i
• · · · • · · · · · • ·
СХЕМА9 nh2 терц-бутил акрилат ι N Pd(OAc)2, (o-ToIyl)3P 110°C, CH3CN
Br
2=1
9-3
CO2tBu
a) Pd/C, 78°C, AcOH
1,4 циклохексадиен
b) HC1, EtOH
Λ,Βη N
Li
THF, -78°C
2HC1«H2N
9-4
3-(6-Амино-пиридин-3-илЗакрилова киселина терц-бутилов естер
Смес от 2-амино-5-бромо-пиридин (9-1) (10g, 58mmol), терц-бутил акрилат (50 ml, 344 mmol), триетиламин (50 ml, 359 mmol), три-отолилфосфин (З.Од, 9.8 mmol) и Pd(OAc)2 (1.0 д, 4.5mmol) в 150 ml CH3CN е прочистена с аргон за 5 минути и последващо загряване на обратен хладник при 110°С за 20 часа. След това сместа е охлаждана и концентрирана. Остатъкът е пречистен със силика гел flash • ♦ хроматография (EtOAc/хексани 1:1) за получаване на желания продукт 9-2 като твърда маса.
Rf(cnnnKa гел, EtOAc/хексани 1:1) = 0.26
3(ЗН6-Амино-пиридин-3-ил)-3-[бензил-(1(Р)-фенилетил)-амино1пропионова киселина терц-бутилов естер (9-3)
Към охладен (0°С) разтвор на (R)-(+)-N-бензил-а-метилбензиламин (4.0д, 19 mmol) в 50 ml THF е добавян постепенно п-бугиллитий (11.3 ml, 2.5 М, 28.2 mmol) за 5 минути. Сместа е разбърквана за 30 минути на ОоС и охладена до-78°С. Разтвор от 9-2 (2.0а, 9.4 mmol) в 20ml THF е добавян постепенно. След разбъркване в продължение на 40 минути при -78°С, сместа е третирана с NH4CI (наситен р-р) при -78°С , затопляна е до стайна температура и е екстрахирана три пъти с EtOAc. Обединените органични слоеве са измивани с наситен р-р на NaCI и са изсушавани над Na2SO4. След изпаряване на разтворителя, остатъкът е пречистен като е използувана силика гел flash хроматография (ЕЮАс/хексани, 1:2) за получаване на желания продукт 9-3 като масло.
Rf (силикагел, EtOAc/хексани 1:1) = 0.28
3(в)-Амино-3-(6-амино-пиридин-3-ил)-пропионова киселина етилов • естер *2НСК9-4)
Смес от 9-3 (0.5 д, 1.2 mmol) и 10% Pd/C (0.4д) в 10 ml АсОН е пречиствана с аргон за 5 минути и след това е загрявана до 78°С. Прибавян е постепенно 1,4-Циклохексадиен (2ml, 21.1 mmol).
Реакционната смес е разбърквана за 3 часа и филтрувана през целит. Разтворът е концентриран и остатъкът е пречистен като е използувана силика гел flash хроматография (EtOAc/MeOH/NH4OH 1:1:0.04) за получаване на масло. Към маслото (1.2д) в 20ml EtOH е пропускан HCI газ за 10 минути. Сместа е разбърквана в продължение на 24 часа и концентрирана за получаване на желания продукт 9-4 като HCI сол.
• ···· 4· ···· ···« ~ ·········· * * ·-«»«····· • ···]£?· ·· ·· · • · · ······· • · · ·· ·· ··· ·· 'Η NMR (300 MHz,CD3OD) δ 8.11 (d,J=9.6 Hz, 1Η), 9.08 (s,1H), 7.13 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.18 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.22-3.02 (m, 2H),
1.24 (t, J=6.8 Hz, 3H).
3(в)-(6-Амино-пиридин-3-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5.6.7.8-тетрахидроИ.81нафтиридин-2-ил)-пропилКимидазолидини-1-ил)-пропионова киселина (9-5)
Главното съединение 9-5 е получено като TFA сол от 2-9А и £4 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.7, • 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.7
Hz, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 4H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.93-1.79 (m,4H).
СХЕМА 10
F(Ph)3
OO2Et
CH2C12
NH4CVFe°
EtOH/H2O
10-3 C°2Et
sat’d NaHCOy
CHCI3
K2CO3/DMF
nBuLi/THF
Mel/NaH/ DMF
10-6
10-7
• ·
10-7
Pd(OH)2/H2
MeOH/AcOH
H2O
Η2Ν/Χη
CO2Et
10z&
3-( 3-Хидрокси-4-нитрофенил)-акри лова киселина етилов естер (10-
2)
Към разбъркван разтвор от алдехид 10-1 (20.28д, 132.5 mmol) в СН2С12 (400 ml) на стайна температура е добавен (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран (46.12д, 132.5 mmol) в продължение на 10 минути.. Полученият оранжев разтвор е разбъркван на стайна температура за 2 часа. Разтворът е концентриран до една четвърт от неговия обем. Flash хроматография (силика гел; 30:70 ЕЮАс/хексани) дава главното съединение 10-2 като светло жълта твърда маса.
TLC RF=0.75 (25:75 ЕЮАс/хексани) 1H NMR (300 MHz, CDCIa) δ 8.14 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.15 (dd,1H),
6.54 (d,1H), 4.30 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).
3-(4-Амино-3-хидроксиФенил)-акрилова киселина етилов естер (10-
3)
Към разбърквана суспензия от 10-2 (4.64 д, 19.6 mmol), NH4CI (524 mg, 9.8 mmol), EtOH (140ml) и H2O (70 ml) е добавен желязо на прах (2.72д, 48.9 mmol). Получената жълта суспензия е загрявана на обратен хладник за 1.5 часа, след това разтворът е филтруван докато е горещ през целит.Филтратът е концентриран и остатъкът е разделян между EtOAc и наситен р-р на NaCI. Слоевете са отделяни и EtOAc слоят е изсушаван (Na2SO4) и концентриран за получаване на 10-3: който се използува без последващо пречистване във следващия етап.
TLC Rf=0.2 (25:75 EtOAc/хексани) 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.57 (d, 1Н), 7.00 (m, 2Н), 6.68 (d, 1 Η),
6.20 (d,1H), 4.26 (q, 2H), 4.10 (bs, 2H), 1.33 (t, ЗН).
344-(2-Хлорацетиламино)-3-хидроксифенил1акрилова киселина етилов естер (10-4)
Към разбъркван разтвор на 10-3 (3.38д, 16.3 mmol) в CHCI3 (80ml) е добавен наситен р-р на NaHCO3 (50ml) и е охладен до 0°С. Разтвор на хлорацетил хлорид (1.94 ml, 24.4 mmol) в CHCI3 (30 ml) е добавян на капки към изстудената двуфазна система. Когато добавката е завършена, реакцията е разбърквана на 0°С за 1 час. Слоевете са разделяни и водният слой е екстрахиран двукратно с EtOAc. Обединените органични слоеве са измивани с наситен р-р на NaCI, изсушавани (Na2SO4) и концентрирани за получаване на 10-4. който е използуван без последващо пречистване в следващия етап.
TLC Rf = 0.4 (25:75 EtOAc/хексани) ’Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 10.33 (s, 1Н), 9.58 (s, 1H), 8.02 (d, 1H),
7.51 (d, 1 Η), 7.19 (d, 1H), 7.12 (s, 1 Η), 6.39 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.17 (q,
2H), 1.25 (t, ЗН).
9 9 99·
999 9
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99 • · · ·13Ι · · · · ·· ··· · *”'< 9 9 9 99
9 99 9 9 9 9 99 9
3-(3-Оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[ 1,4]оксазин-7-ил )акрилова киселина етилов естер (10-5)
Към разбъркван разтвор на 10-4 (4.28 д, 15.0 mmol) в DMF (50 ml) е добавен К2СО3 (4.50 д, 32.6 mmol). Получената суспензия е загрявана на 50°С за 12 часа, след което реакционната смес е концентрирана. Остатъкът е разпределен между наситен NaHCO3 и EtOAc и екстрахиран двукратно с EtOAc. Обединените органични слоеве са измивани с наситен р-р на NaCI, изсушавани (Na2SO4) и концентрирани. Flash хроматография (силика тел; 25:75 ЕЮАс/хексани) дават 10-5 като бежова твърда маса.
ф TLC Rf=0.5 (25:75 ЕЮАс/хексани).
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.91 (s,1H), 7.54 (d,1H), 7.37 (s, 1H),
7.31 (d,1H), 6.90 (d, 1H), 6.51 (d,1H), 4.60 (s, 2H), 4.16 (q,2H), 1.24 (t, 3H).
3(Р-ГБензил-(1-Фенилетил)-аминокЗ-(8>-(3-оксо-3,4-дихидро-2Нбензо[1,41оксазин-7-ил) пропионова киселина етилов естер (10-6)
Към разбъркван разтвор на ^)-(+)-Н-бензил-а-метилбензиламин (5.43 д, 25.7 mmol) и безводен THF (75ml) на 0°С е добавен бутиллитий (10.3 ml, 2.5МЛсексани, 25.7 mmol) със спринцовка. Виолетовочервеният разтвор е разбъркван на 0°С за 15 минути и след това е ф охлаждан на -78°С. Разтвор на 10-5 (2.12 д, 8.6 mmol) в безводен THF (50 ml) е добавян със спринцовка и полученият кафяв разтвор е разбъркван на -78°С за 30 минути. Кафявият разтвор е загасяван с наситен NH4CI, сместа е загрявана до стайна температура и екстрахирана двукратно с Et2O. Обединените органични слоеве са измивани с наситен р-р на NaCI, изсушавани са (Na2SO4) и са концентрирани. Flash хроматография (силика гел; 15:85 до 25:75 ЕЮАс/хексани) дава 10-6 като бяла пяна.
TLC Rf=0.25 (25:75 ЕЮАс/хексани) • · · · · · • · ·· · ·· · ···· • · · ή Лл · ···· • · · · 122 · ·♦ · · · ··· ♦ · · · · · · ····· ·· · ♦ · · · 1Η NMR (300 MHz, CDCIa) δ 10.89 (s,1H), 7.32 (m,10H), 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.62 (s,2H), 4.39 (m,1H), 4.13(q, 2H), 3.96(m,1H), 3.68 (s, 2H), 2.56 (m,2H), 1.28 (m,6H).
3(РИБензил-(1-фенилетил)-амино1-3-(ЗН4-метил-3-оксо-3.4дихидро-2Н-бензоИ.41оксазин-7-ил) пропионова киселина етилов естер (10-7)
Към разбърквана суспензия от NaH (65 mg, 60%, 1.6 mmol) в DMF (5ml) под аргон е добавен разтвор на 10-6 (650mg, 1.4 mmol) в DMF (10ml) със спринцовка. Този жълт разтвор е разбъркван на стайна температура за 30 минути. Добавян е йодометан (0.5ml, 8.0 mmol) и след това разтворът е разбъркван на стайна температура за още 30 минути. Реакцията е загасявана с наситен NaHCO3. Водният слой е екстрахиран три пъти с СН2С12. Обединените органични слоеве са измивани с наситен р-р на NaCI, изсушавани (Na2SO4) и концентрирани. Flash хроматография (силика гел; 25:75 ЕЮАс/хексани) дава 10-7 като бистро масло.
TLC Rf=0.6 (25875 ЕЮАс/хексани) 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.30 (m,10H), 7.06(m,2H), 6.91 (d,1H),
4.62 (s,2H), 4.39 (m,1H), 4.13 (q,2H), 3.96 (m,1H), 3.68 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.56 (m,2H), 1.26 (m, 6H).
3(8)-Амино-3-(4-метил-3-оксо-3.4-дихидро-2Н-бензо[ 1,41оксазин-7ил)пропионова киселина етилов естер 10-8)
Разбъркван разтвор на 10-7 (581 mg, 1.2mmol), МеОН (10ml), АсОН (1.0 ml) и H2O(0.3ml) е дегазиран с аргон за 5 минути. Добавян е Pd(OH)2 (581 mg) и реакцията е поставяна при 1atm Н2 за 2.5 часа. Реакцията е разреждана с EtOAc и филтрувана през целит. Филтратът е концентриран до получаване на 10-8 като бистро масло.
TLC Rf=0.3 (5:95 MeOH/CH2CI2) • ···· it ··· · ·· ·· ·· · · · · · · ·· • · ··· · · ·· • · · · ι·Λ · · · · ·· • · · · 15® · · · ·· ····· ·· · · ♦ · · 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.04 (m,2H), 6.93 (dd,1H), 4.61 (s, 2H),
4.39 (m,1H), 4.13 (q,2H), 3.37 (b, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.69 (m,2H), 1.24 (t, 3H).
3-(8)-( 4-Метил-3-оксо-3.4-дихидро-2Н-бензо[ 1,4]оксазин-7-ил )-3-(2оксо-3-(3-(5.67.8-тетрахидро-[1,81надзтиридин-2-ил)-пропил1имидазолидин-1-ил}-пропионова киселина (10-9)
Главното съединение 10-9 е получено от 2-9А и 10-8 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
Ч NMR (400 MHz, drDMSO) δ 7.83 (bs, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.11 (d, ф 1H), 6.99 (d, 1 Η), 6.93 (s, 1 Η), 6.63 (d, 1Η), 5.20 (t, 1 Η), 4.64 (s,2H), 3.32.8(m,10H), 3.25 (s, ЗН), 2.72 (m, 2Η), 2.59 (m, 2Η), 1.81 (m, 2H), 1.74(m, 2H).
• · · · ♦· ····
СХЕМА 11
(Вос)2О iert-BuOH
Етил акрилат
Pd(OAc)2, (o-Tolyl)3P
110 °C, CH3CN
PI<^NH2 °C
2- л?ерц-Бутоксикарбониламино-5-аминопиридин (11-2)
Разтвор на 2-амино-4-бромопиридин 11-1 (10.1g, 58.4mmol) в 150ml разтопен t-BuOH е третиран с ди-терц-бутил дикарбонат (14.0д, 64.2 mmol). След разбъркване на разтвора в продължение на 12 часа, разтворителят е изпаряван. Остатъкът е пречистен със силика гел flash хроматография (СНС13Л<ексани, 5:1) за получаване на желания продукт 11-2 като твърда маса.
Rf (силика гел, 100% CHCI3) = 0.56 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.82 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.78(dd,1H), 1.55 (s, 9H).
Ф
2(/перц-Бутоксикарбонил-метил-амино)-5-аминопиридин (11-3)
Към разтвор на 11-2 (6.0g, 22.0mmol) в 50ml DMF на 0°С е добавен постепенно NaH. След разбъркване на сместа в продължение на 40 мин. е добавен CH3I (3.4g, 24.0mmol) в една порция. Реакционната смес е разбърквана за 5 часа, третирана с 300 ml вода и екстрахирана три пъти с етилов етер. Обединените органични слоеве са измити с наситен р-р на NaCI и изсушени над Na2SO4. След отстраняване на разтворителя, остатъкът е пречистен със силикагел flash хроматография (СНС13/хексани 6:1) за получаване на желания продукт 11-3 като твърда маса.
ф ЕЩсилика гел, 100% СНС!3) = 0.40 1Н, NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.40 (dd, 1H), 7.68 (m, 2H), 3.36 (s, ЗН),
1.55 (s,9H).
3- Гб-терц-Бутоксикарбонил-метил-аминоУпиридин-З-илТ-акрилова етилов естер (11-4)
Смес от 11-3 (б.Од, 20.9 mmol), етилов акрилат (6.3ml, 62.7 mmol), триетиламин (17ml, 125.5 mmol), три-о-толилфосфин (1-Зд, 6.2 mmol) и Pd(Oac)2 (0.5д, 2.1 mmol) в 50 ml CH3CN е прочистена с аргон за 5 минути и последващо загряване на обратен хладник при 110°С за 20 часа. Сместа е охладена и концентрирана. Остатъкът е пречистен със
999 · ·· 9999
9 9 9 9 9 9 99 • · · >36 · · · ·· • · · · b**’5*'· · 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 9 9999 силика гел flash хроматография (еЮАС/хексани 1:3) за получаване на желания продукт 11-4 като масло.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.47 (bs, 1Н),7.82 (m, 2Н), 7.64 (d, 1 Η),
6.42 (d, 1 Η), 4.27 (q, 2Η), 3.43 (s, ЗН), 1.54 (s, 9Н), 1.34 (t, ЗН).
ч».
3-Бензиламино-346-(терц-бутоксикарбонил-метил-амино)пиридин-3-ил)-пропионова киселина етилов естер (11-5)
Смес от 11-4 (1.7g, 5.6mmol) и бензиламин (8ml, 73.2mmol) е загрявана в затворена епруветка на 95°С за 24 часа. Суровата реакционна смес е пречистена със силика гел flash хроматография (ЕЮАс/хексани 1:3 до 1:1) за получаване на желания продукт 11-5 като масло.
Rf (силика гелр ЕЮАс/хексани 1:1) = 0.63
3-Амино-3-[6-(терц-бугоксикарбони л-метил-ами ноУпи ридин-3-ил 1пропионова киселина етилов естер (11-6)
Смес от 11-5 (1 5g, 3.6mmol), 20% Pd(OH)2/C (О.Зд), АсОН (5.5ml) и EtOH (50 ml) е прочистена с аргон 3 пъти под вакуум. Реакционната смес е разбърквана в условия на балонно хидрогениране за 16 часа и филтрувана през целит. След отстраняване на разтворителя, желаният продукт 11-6 е получен като ацетатна сол.
’Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.38 (d,1H), 7.70 (m,2H), 4.50 (dd,1H),
4.15 (q,2H), 3.40 (s, 3H), 2.80 (m,2H), 1.25 (t, 3H).
3-(6-Метиламино-пиридин-3-ил)-342-оксо-3-ГЗ-(5,6,7.8-тетрахидро11,81наФтиридин-2-ил)-пропилТ-имидазолидин-1-ил)-пропионова киселина (11-7)
Главното съединение 11-7 е получено като TFA сол от 2-9А и 11-6 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92 (dd, J=9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.6 Hz,1H), 6.63 (d,
• ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· • · ··· ···· • ····· ····· • · · · 137 · · · · · ···«· · · · · « 99
J=7.6Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.51-3.36 (m,5H), 3.28-3.17 (m,3H),
СХЕМА 12
12-5
4 4 4 4 4 · · 444 4444
44444 44 4 44 44
3-(2-Флуоро-бифенил-4-ил)-акрилова киселина етилов естер (12-2)
Разтвор на 2-флуоро-4-бромобифенил 12-1 (7.5g, 31.8mmol), етилов акрилат (4.3ml), Pd(OAc)2 (0.714д, 3.2mmol), три-отолилфосфин (1.94д, 1.5mmol) и триетиламин (12ml) е загрявана на 100°С в затворена епруветка за 12 часа. Реакционната смес е охлаждана до стайна тепература и разредена с дихлорметан (40ml). Органичният разтвор е измит с 10% воден р-р на лимонена киселина (20 ml), наситен р-р на NaHCO3 и наситен р-р на NaCI (20 ml). Органичният разтвор е изсушен над MgSO4, филтруван и концентриран. Остатъкът е пречистен с flash хроматография (95:5 до 90:10 хексани/ЕЮАс) за получаване на акрилатен естер 12-2 като бяла твърда маса.
TLC Rf = 0.44 (10% етил ацетат/хексани)л
34Бензил-(1-^)-Фенилетил)-амино1-3-(2-Флуоро-биФенил-4-ил)пропионова киселина етилов естер (12-3)
Охладен (0°С) разтвор на ^)-(+)-М-бензил-а-метилбензиламин (8.9 ml, 42.6 mmol) в THF (100ml) е третиран с п-бутиллитий (26.6 ml на 1.6М разтвор в хексани; 42.6mmol). След разбъркване за 10 минути, пурпурният разтвор е охлаждан до -78°С и третиран с разтвор на естер 12-2 (5.76д, 21.3 mmol) в THF (10ml). След разбъркване за 20 мин. разтворът е загасяван с наситен воден р-р на NH4CI (5ml), и студената баня е отстранявана. Реакционната смес е разредена с Et2O (100ml) и измита с 10% воден р-р на лимонена киселина (50ml), наситен р-р NaHCO3 (50ml), 5% воден р-р на оцетна к-на (30ml), 10% К2СОЗ (50 ml) и наситен р-р NaCI (50 ml). Разтворът е изсушаван над MgSO4, филтруван и концентриран. Остатъкът е пречистен с flash хроматография (90:10 хексани/ЕЮАс) за получаване на 12-3.
TLC Rf = 0.48 (10% етил ацетат/хексани).
Httl
• ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · ····· • · · 1*39 · · · ·· • · · · r · · · · ·· • · · · ♦ · · · ·· ····· ·· · · · · ·
3-Амино-3-(2-флуоро-бифенил-4-ил)-пропионова киселина етилов естер (12-4)
Разтвор на дибензиламин 12-3 (5.65 д, 11.75 mmol) в EtOH/HOAc (90/10ml) е прочистен с аргон и третиран с Pd(OH)2 (3 д) и поставен при 1atm Н2 газ за 12 часа. Допълнителни порции (2.5д) от Pd(OH)2ca добавени след 24 часа, 48 часа и 144 часа. Реакционната смес е прочиствана с аргон, филтрувана през целит и филтратът е разтворен във воден HCI (рН=1). Водният разтвор е измиван с EtOAc, неутрализиран с наситен р-р на NaHCO3 и екстрахиран с EtOAc (3 х 30 ml). Обединените органични раззтвори са измивани с наситен р-р на NaCI, изсушени над MgSO4, филтрувани и концентрирани за получаване на желания продукт 12-4.
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41 (m, 8H), 4.10 (m, 1H), 4.06 (m, 2H),
2.73 (m,2H), 1.18 (m, ЗН) ppm.
3(8Н2-Флуоро-бифенил-4-ил)-3-|2-оксо-343-(5,6,7,8-тетрахидро[ 1,81нафти ри дин-2-ил У-пропил 1-и мидазоли ди н-1 -ил Hi ропионова киселина (12-5)
Главното съединение 12-5 е получено от 2-9А и 12-4 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
'Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.49 (m, 9Н), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 3.31 (m, 9H), 2.83 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.97 (m, 4H) ppm.
ft «ft·· aft aaaa * Λ
12=4
2. Pd(OH)2, H2 (g)
Ph n-BuLi
1. Fe, AcOH
2. CDI.THF
3-(3-Хидрокси-4-нитро-фенил)-акрилова киселина етилов естер (132)
Към разтвор от алдехид 13-1 (15.0 д, 98.0 mmol) в СН2С12 (300 ml) бавно е прибавен карбоетоксиметилентрифенилфосфоран (34.1д,
98.0mmol). Оранжевият разтвор е разбъркван за 12 часа на стайна ·«·· · · ···· ·· · · • · · · ···· • · Όι · · · · · • · · · 9 · · · ·· ··· ···· температура. Разтворът е концентриран до паста и пречистен с flash хроматография (10% EtOAc/CH2CI2) за получаване на 13-2 като жълта твърда маса.
TLC Rf = 0.51 (30% етил ацетат/хексани).
1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d,J=16.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J=6.9 Hz, 3H) ppm.
3-(2-Оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-акрилова киселина етилов естер (13-3)
Към разтвор на нитрофенол 13-2 (12.0д, 57.4 mmol) в топъл (70°С) АсОН/Н2О (200 ml) е добавен железен прах (9.61 g, 172.2 mmol). Кафявата хетерогенна смес е разбърквана за 30 минути на 70-80оС. Сместа е филтрувана гореща през целит и целитното ложе е измивано с EtOAc (2 х 200 ml). Филтратът внимателно е неутрализиран с наситен р-р на NaHCO3 (3 х 100 ml). Разтворът е изсушаван над MgSO4, филтруван и концентриран. Остатъкът е пречистван с flash хроматография (5% МеОН в СН2С12) за получаване на оранжева твърда маса (9.6 д, 81%). Част от тази твърда маса (4.5д, 21.7 mmol) е разтворена в THF (150 ml) и третирана с 1,1карбонилдиимидазол (3.87 д, 23.8 mmol) и разтворът е разбъркван на стайна температура за 24 часа.. Разтворът е разреден с EtOAc (100 ml) и измит с 10% HCI (50 ml) и наситен р-р на NaCI (500 ml). Разтворът е изсушен над MgSO4, филтруван и концентриран. Остатъкът е пречистен с flash хроматография (5% МеОН в СН2С12) за получаване на 13-3 като жълта твърда маса.
TLC Rf=).49 (5% MeOH/CH2CI2).
1Н NMR (300 CD3OD) δ 7.77 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H). 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, 3=7.2 Hz, 3H) ppm.
'»'·
-.4
• · · · ·· · · · · · · · · • · · Ч···· • · · · *14д · · · ·· ··· ······· ····· · · · · · · ·
3(8)-Амино-3-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-пропионова киселина етилов естер (13-4)
Разтвор на (Р)-(+)-М-бензил-а-метилбензиламин (4.08 д, 19.3 mmol) в THF (120 ml) на 0°С е третиран с n-BuLi (7.72 ml от 2.5М разтвор в хексани). Полученият разтвор е разбъркван на 0°С за 30 минути и след това изстуден до -78°С. Добавен е разтвор на акрилат 13-3 (1.5 д, 6.43 mmol) в THF (20 ml). След разбъркване за 15 мин. при -78°С е добавян наситен р-р на NH4CI (25 ml) и студената баня е отстранявана. Сместа е загрявана до стайна температура и екстрахирана с Et20 (2 х 40 ml). Обединените органични екстракти са измити с наситен р-р на NaCI (30 ml), изсушени над MgSO4, филтрувани и концентрирани. Остатъкът е пречистен с flash хроматография (30% етил ацетат/хексани) за получаване на 2.74д β-аминоестер като жълто масло. Аминоестерът е разтварян в EtOH/H2O/AcOH (54ml/4.8ml/1.2ml), дегазиран е с аргон и третиран с Pd(OH)2 (2.74g). Сместа е поставяна при 1atm Н2. След разбъркване за 18 часа, сместа е разреждана с EtOAc и филтрувана през целит. Филтратът е концентриран за получаване на естер 13-4 като мръсно бяла твърда маса.
TLC Rf = 0.10 (5% MeOH/CH2CI2).
1HNMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H),7.26(dd, J=1.2, 8.1 Hz, 1H),
7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.65 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm.
2(8Н2-Оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-3-(2-оксо-343-(5.6.7,8тетрахидроЧ 1,81нафтиридин-2-ил)-пропил1-имидазолидин-1-ил)пропионова киселина (13-5)
Главното съединение 13-5 е получено от 2-9А и 13-4 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
'Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 3.30 (m,9H), 2.82 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.96 (m, 6H) ppm.
iiiiWri,'
СХЕМА 14
Pd(OH)2, H2(g)
I
3-(4-Хидрокси-3-флуорофенил)-акрилова киселина етилов естер 04=2)
Разтвор на 2-флуоро-4-бромофенол 14-1 (50д, 261.8 mmol), етил ацетат (34 ml), Pd(OAc)2 (2.5д), три-о-трифосфин (5д) и триетиламин • · · · • · · · · · • · • · · · · · · · · • · · · taj· · · · · · • · · · 4^» « · · · ····· · · · ·· · · (83 ml) е загрятван до 100°C в затворена епруветка за 12 часа. Реакционната смес е охладена до стайна температура и разредена с дихлорметан (100 ml). Органичният разтвор е измит с 10% воден р-р на лимонена киселина (40 ml), наситен р-р на NaHCO3 и наситен р-р на NaCI (40 ml). Органичният разтвор е изсушен над MgSO4, филтруван и концентриран. Остатъкът е пречистен с flash хроматография (50:50 хексан/ЕЮАс до 100% ЕЮАС) за получаване на акрилова киселина 14-2 като бяла твърда маса.
TLC RF = 0.45 (50% етил ацетат/хексани).
3-|Бензил-(1(Р)-фенилетил)-амино1-3-(4-етокси-3-флуорофенил)пропионова киселина етилов естер (14-4)
Към разбъркван разтвор от 14-2 (49.25 g, 234.5 mmol) в DMF (600 ml) е добавян Cs2CO3 (84.1 g,257.9 mmol) и етил йодид (18.8 ml, 234.5 mmol). След разбъркване в продължение на 12 часа на стайна температура, реакционната смес е разреждана с EtOAc (1L) и измита с вода (6 х 300 ml), 10% воден р-р на лимонена киселина (200 ml), наситен р-р на NaHCO3 (200 ml) и наситен р-р на NaCI (300 ml). Органичният разтвор е изсушен над MgSO4, филтруван и концентриран за получаване на 52.9 g (95%) от продукта 14.3 като оранжево масло, което кристализира при престояване. Изстуден разтвор (0°С) на (Р)-(+)-№бензил-а-метилбензиламин (71 ml, 339.4 mmol) в THF (650 ml) е третиран с п-бугиллитий (212 ml 1.6М разтвор в хексани; 339.4 mmol). След разбъркване за 10 минути, пурпурният разтвор е охлаждан до -78°С и третиран с разтвор на естер 14-3 (53.8g, 226.3 mmol) в THF (100 ml). След разбъркване за 20 минути, разтворът е загасяван с наситен р-р на NH4CI (50 ml) и студената баня е отстранявана. Реакционната смес е разредена с Et2O (1000 ml) и измита с 10% воден р-р на лимонена киселина (300 ml), наситен р-р на NaHCO3 (300 ml), 5% оцетна к-на (300 ml), 10% воден р-р на К2СО3 (300 ml) и наситен р-р на NaCI (200 ml). Разтворът е изсушен над • « · · · · • ·
MgSO4, филтруван и концентриран. Остатъкът е пречистен с flash хроматография (85:15 хексани/EtOAc) за получаване на 14-4.
TLC Rf=0.39 (25% етил ацетат/ хексани).
3-Амино-3-(4-Етокси-3-флуорофенил)-пропионова киселина етилов естер (14-5)
Разтвор на дибензиламин 14-4 (ЗООд, 66.8 mmol) в ЕЮН/НОАс (340/30 ml) е пречистен с аргон и третиран с Pd(OH)2 (6д) и поставен в 1atm Н2 за 12 часа. Допълнителни порции (2.5 д) от Pd(OH)2 са добавяни след 24 и 48 часа. Реакционната смес е пречистена с аргон, филтрувана през целит и филтратът е обединен. Филтратът е концентриран за получаване на желания амин 14-5.
'Н NMR (300 MHz, CDsOD) 8 7.19 (т.ЗН), 4.62 (m, 1Н), 4.07 (т, 4Н), 2.99(т, 2Н), 1.39(т, ЗН), 1.18 (т, ЗН) ррт.
3-(5)-(4-Етокси-3-флуорофенил)-ЗЧ2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидроИ.81нафтиридин-2-ил)-пропил1-имидазолидин-1-ил} пропионова киселина (14-6)
Главното съединение 14-6 е получен от 2-9А и 14-5 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.04 (m, 3H),
6.53 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.06 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.48 (m, 6H),
3.15 (m, 1H), 2.78 (m, 6H), 2.455 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H) ppm.
• · · · • · · · · · • · · ·
EtI
Cs 2CQ3
tBu
СХЕМА 15
1) NaOH; HC1
H nBuLi
2) Pd/C,
2) EDC, NMM,
HCI-HN(Me)OMe
РН3РСНСС^С(СН3)3
15-5 ’
НзСЧ^
OtBu
• · · · «· ····
··· · · · · · · · ··· ·· ·· · ·· ··
5-Етокси-никотинова киселина етилов естер (15-2)
Смес от 8-хидрокси-никотинова киселина метилов естер 15-1 (15д,
90.8 mmol), етил йодид (14.5 m, 181.6 mmol), цезиев карбонат (29.5 д,
90.8 mmol) и DMF (150 ml) е разбърквана на стайна температура за 3 часа. Реакционната смес е разредена с Et2O и след това измита с 10% К2СО3, наситен р-р на NaCI, изсушена (MgSO4) и концентрирана за получаване на естер 15-2 като червено масло.
TLC Rf = 0.52 (силика гел, 75% ЕЮН/хексани) 1Н NMR (300 MHz, CDCL3) δ 8.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.75 (s, 1H),
4.40 (q, 2H, J=7 Hz), 4.12 (q, 2H, J=7Hz), 1.43 (m, 6H).
5-Етокси-А/-метокси-А/-метил-никотинамид (15-3)
Към разтвор от 15-2 (15g, 72mmol) в EtOH (100 ml) е добавена 1N NaOH (80 ml, 80 mmol). След разбъркване в продължение на 1 час, разтворителите са изпарявани и остатъкът е разтворен в 1N HCI (80 ml, 80 mmol) и след това концентриран, ацеотропиран с CH3CN за получаване на сурова киселина. Суровата киселина е суспендирана в DMF (200 ml) и след това третирана с HCI *HN(Me)OMe (13.9 g, 144 mmol), EDC (15.1 g, 79.2 mmol), HOBT (9.6 g, 72 mmol) и NMM (60 ml, 576 mmol). Сместа е разбърквана за 18 часа, и след това концентрирана. Остатъкът е разтворен в етил ацетат, измит с 10% К2СО3, наситен р-р на NaCI, изсушен (MgSO4) и концентриран за получаване на амид 15-3 като кафяво масло.
TLC Rf=0.30 (силика гел, 70:25:5 хлороформ/етил ацетат/МеОН).
5-Етокси-пиридин-З-карбалдехид (15-4)
Към разтвор на 15-3 (14.0д, 66.5 mmol) и CH2CI2 (200 ml) на -78оС под аргон е добавен DIBAL (1.0М хексани, 90ml) на капки в продължение на 30 минути. След 30 минути разтворът е затоплян до 0°С за 1 час. Реакцията е загасявана с 100ml 1.0М Rochelle’s сол, разбърквана е за 1 час и след това е екстрахирана с Et2O.
·· ···· ···· • · · · ·· ··· · · · ·· • · · · · · · ·· • · · · MR· · · · ·· • · · · · · ·· • ·· ·· · · · ·· ··
Органичният слой е изсушаван (MgSO4) и след това концентриран за получаване на алдехид 15-4 като кафяво масло.
TLC Rf=0.32 (силика гел, 70:25:5 хлороформ/етил ацетат/МеОН) 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.10 (s, 1 НО, 8.65 (s, 1 Η), 8.55 (s, 1 Η),
7.59 (s, 1Η), 4.14 (q, 2Н, J=7Hz), 1.43 (t, ЗН, J=7Hz).
3-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-акрилова киселина mepu-бугил естер ίΐδζδ)
Смес от 15-4 (8.0д, 51.6 mmol), 15-5 (20 д, 54.2 mmol) и бензол (150 ml) е загрявана на обратен хладникза 30 минути. Сместа е разредена с Et2O и след това измита с 10% К2СО3, наситен р-р на NaCI и изсушена (MgSO4). След отстраняване чрез изпаряване на разтворителя, остатъкът е хроматографиран (силика гел, 30% ЕЮАс/хексани) за получаване на 15-6 като жълта твърда маса.
TLC RF=0.41 (силика гел, 70:25:5 хлороформ/етил ацетат/МеОН) 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.31 (m, 2Н), 7.55 (d, 1Н, J=16Hz), 7.27 (s, 1H), 6.40 (d, 1H, J=16Hz), 4.10 (q, 2H, J=7Hz), 1.54 (s, 9H), 1.44 (m, 3H)
3(в)-Амино-3-(5-етокси-пиридин-3-ил)-пропионова киселина mepgбугил естер (15-8)
Към разбъркван разтвор от 15-7 (500 mg, 2.38 mmol) и THF при 0°С е добавен nBuLi (2.5 М THF, 0.95 ml) на капки. След 20 минути, разтворът е охлаждан до -78°С и е добавен 15-6 (500 mg, 1.98 mmol), разтворен в 3 ml THF. След 15 минути, реакцията е загасявана с наситен р-р на NH4CI, след което охлаждащата баня е отстранявана. Разтворът е екстрахиран с етил ацетат. Органичната част е измита с наситен р-р на NaCI, изсушавана (MgSO4) и е концентрирана. Остатъкът е разтворен в оцетна киселина (14 ml) и разтворът е прочистен с аргон за 30 минути. Добавен е 10% Pd/C (1g) и сместа е загрявана до 80оС. Добавен е на капки 1,4-циклохексадиен (6ml), като е подържана вътрешна температура между 80оС и 90оС. След 5 часа ·· ····
сместа е филтрувана през целит, концентрирана и след това ацеотропирана с толуол. Остатъкът е хроматографиран (силика гел, 5% [10:10:1 EtOH/NH4OH/H2O]/ 70:25:5 хлороформ/етил ацетат/ МеОН) за получаване на 15-8 като жълта твърда маса.
'н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.18 (m, 2Н), 7.25 (s, 1 Η), 4.41 (m, 1 Η), 4.08 (q, 2Η, J=7Hz), 2.59 (m, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.40 (m, 12H).
3(8)-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6.718-тетрахидро[1,81нафтиридин-2-ил>-пропил1-имидазолидин-1-ил}-пропионова киселина {15-9)
Главното съединение 15-9 е получено от 2-9А и 15-8 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
TLC Rf=0.27 (силика гел, 10:10:1:1 етил ацетат/ЕЮН/вода/МН4С1).
]Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.13 (m, 2Н), 7.48 (d, 1Н, J=7Hz), 7.35 (s, 1 Η), 6.55 (d, J=8Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.13 (q, 2H, 7Hz), 3.31-3.70 (m, 7H), 3.06 (m, 2H), 2.55-2.85 (m, 6H), 1.85-2.15 (m, 5H), 1.42 (t, 3H, J=7Hz).
• ·· · ·· ···· • ·
СХЕМА 16
NaOH ·· «*·<
• ·
3(3)-Амино-3-(5-метокси-пиридин-3-ил)-пропионова киселина терцбугил естер (16-2)
З-Бромо-5-метокси-пиридин 16-1 (изготвен както е описано в J.Org.Chem. 1990, 55, 69) е превърнат в 16-2 като е използувана процедурата описана по-рано за превръщане на 1-4 в 1^6.
’Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, 1Н, J=3Hz), 8.18 (d, 1H, J=2Hz),
7.50 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.37 (m, 9H).
3(ЗИ5-Метокси-пиридин-3-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6.7,8-тетрахидро11,81нафти ри ди н-2-ил )-п ропил 1-и мидазоли ди н- 1-ил)-пропионова киселина етилов естер (16-3)
Главното съединение 16-3 е получено от 2-9А и 16-2 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
TLC Rf = 0.27 (силика гел, 70:20:10 хлороформ/етил ацетат/МеОН) 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.23 (d,1 Н, J=3Hz), 8.15 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=7Hz), 6.33 (d, 1H, 7Hz), 5.46 (t, 1H, J=8Hz), 4.78 (s, 1H0, 4.11 (m,2H), 3.84 (s, 3H), 3.30 (m, 6H), 3.00 (m, 2H0, 2.67 (t, 2H, J=6Hz), 2.52 (m, 2H), 1.85 (m,6H), 1.23 (m, 3H).
3(8Н5-Хидрокси-пиридин-3-ил)-342-оксо-3[3-(5,6,7.8-тетрахидро[1,81нафти ри ди н-2-ил )-п ропил 1-и мидазоли ди н-1 -ил Hi ропионова киселина етилов естер (16-4)
Към разбъркван разтвор от 16-3 (200 mg, 0.427 mmol) и етанетиол (0.5ml) и СН2С12 (3 ml) е добавен AICI3 (570 mg, 4.28 mmol). След един час, реакцията е загасявана с наситен разтвор NaHCO3. Добавен е етил ацетат и реакционната смес след това е прочистена с аргон за 1 час. Органичният слой е отделен, измит с наситен р-р на NaCI, изсушен (MgSO4) и след това концентриран за получаване на фенол 16-4 като жълто масло.
TLC Rf=0.22 (силика гел, 70:20:10 хлороформ/етил ацетат/МеОН) ···· ·* ···· • · ·· • · ·· • · · ·· • · · ·· ·· ·· 152 ···· • · ·♦ • · ·*
9 · ·· • · ·*
99··
3(8Н5-Хидрокси-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[ 1,81насЬтиридин-2-ил )-пропил!-имидазолидин-1-ил)-пропионова киселина (16-5)
Главното съединение 16-5 е получено от 16-4 чрез основна хидролиза като е използувана процедурата описана в Схема 2.
TLC Rf=0.39 (силикагел, 10:1:1 ЕЮР/водаЛЧН4ОН).
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.01 (m, 2Н), 7.46 (d, 1Н, J=7Hz), 7.20 (s, 1H0, 6.53 (d, J=8Hz,1H), 5.49 (m, 1H), 3.51-3.68 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, 5Hz), 3.19 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.52-2.78 (m, 6H), 1.92 (m, 4H).
СХЕМА 17
3(8НЕтинил)-3-(2-оксо-3[3-(5.6,7.8-тетрахидро-[1.81нафтиридин-2ил)-пропил1-имидазолидин-1-илМ1ропионова киселина (17-2)
Главното съединение 17-2 е получено от 2-9А и 17-1 (за получаването вж. J.A.Zablcki, et al., J.Med.Chem., 1995, 38, 237-2394) като е използувана процедурата описана в Схема 2.
TLC Rf=0.32 (силика гел, 15:10:1:1 етил ацетат/ЕЮН/вода/ИН4ОН).
1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J=7Hz, 1 Η), 6.53 (d, J=8Hz, 1H),
5.15 (m, 1H), 3.31-3.70 (m,7H), 2.55-2.85 (m, 7H), 2.35 (m, 1H), 1.88-2.15 (m, 4H).
• ·
2(в)-Бензолсулфониламино-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[1,81нафтиридин-2-ил)-пропил1-имидазолидин-1-ил)-пропионова киселина (18-2)
Главното съединение 18-2 е получено от 2-9А и 18-1 (за получаването, вж.Схема А заместване на фенилсулфонил хлорид с 4йодофенилсулфонил хлорид) като е използувана процедурата описана в Схема 2.
TLC Rf = 0.23 (силика гел, 15:10:1:1 етил ацетат/ЕЮН/вода/ NH4OH).
1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 (m, 2Н), 7.36 (m, ЗН), 7.10 (d, 1 Η), J=8Hz), 6.37 (d, 1H, J=7Hz), 3.61 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.02 AE3.18 (m,6H), 3.00 (m,2H), 2.68 (t, 2H,J=6Hz), 2.50 (m,2H), 1.79 AE1.90 (m, 4H).
СХЕМА 19
19-2
З-Амино-пент-4-еноева киселина етилов естер (19-1)
Смес от 5% Pd/BaSO4 (0.025 g) и хинолин (0.30 ml) е разбърквана под балон от водород за 30 минути. Добавен е З-амино-пент-4-иноева киселина етилов естер 17-1 (1.77 д, 10.0 mmol) в ЕЮН (15 ml) и разтворът е разбъркван за още 2.5 часа. Разтворът е филтруван през тапа от целит и концентриран in vacuo за получаване на 2.65д от суровия продукт 19-1.
1Н NMR (CDCI3i 300 ΜΗζ) δ 8.40-7.60 (br s, 2H), 6.11-5.96 (m, 1H), 5.58-5.53 (d, 1H), 5.44-5.41 (d, 1H), 4.31-4.16 (m,3H), 3.12-2.86 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H).
3(8Ч2-Оксо-3-[3-(5,6,7.8-тетрахидро-[ 1,81наФтиридин-2-ил)пропил!-имидазолидин-1-и}-пент-4-еноева киселина (19-2)
Главното съединение 19-2 е получено от 2-9А и 19-1 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
1Н NMR (CD3OD,300 ΜΗζ): δ 11.1 (s, 1 Η), 7.21-7.19 (d, 1H), 6.26-6.23 (d, 1H), 5.91-5.78 (m, 1H), 5.22-5.00 (m,3H0, 3.79-3.16 (m, 10H), 2.77-
2.33 (m,5H), 2.06-1.80 (m, 4H0.
MS (FAB) 359 (M+1)
• ·
СХЕМА 20
Pd(PPh3)a2 Cui, NEt3
EtaN, PtO^ Ha EtOH
20-2
DIPEA, AcOH
20-9.R = BOC p-TSA, CH2C12
20-10. R= H ····
СХЕМА 20 (ПРОДЪЛЖЕНИЕ)
p-nitrophenylchloroformate,
DIPEA, CH2CI2, dioxane
4-methoxybenzylamine, DPPF, PdiDBAh, NaOtBu, toluene
.CO2tBu
20-13
• ·
(3-(6-Бромо-пиридин-2-ил )-пропил 1-(2-оксо-етил Иарбамова киселина mepg-бутил естер (20-2)
Разтвор на 2,6-дибромопиридин 20-1 (111д, 468 mmol) и N-BOCпропаргиниламин (80.0д, 515 mmol) в 500 ml триетиламин на 0°С е третиран с меден (I) йодид (2.23 д, 11.7 mmol). Сместа е прочиствана с аргон и след това е добавен дихрлоробис(трифенилфосфин)паладий(Н) (8.22 д, 11.7 mmol). Разтворът е разбъркван на 0°С за един час, а след това на стайна температура за 16 часа. Разтворът е разреден с 250 ml етер и измит с Н2О (4 х 100 ml). Органичният екстракт е измит с наситен р-р на NaCI и изсушен над Na2SO4. Разтворителите са отстранени in vacuo и суровият продукт е пречистен със силика гел хроматография (25% EtOAc/хексан) за получаване на 20-2.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz); δ 7.53-7.34 (m, ЗН), 4.82-4.80 (br s, 1H),
4.18-4.17 (d, 2H), 1.46 s, 9 Η).
3-(2-{|3-(6-Бромо-пиридин-2-ил)-пропилЬтерц-бугоксикарбониламиноНетиламино) (20-3)
Към разтвор на 20-2 (79.8д, 257 mmol) в 350 ml етанол и триетиламин (26.8 ml, 193 mmol) е добавен платинов(1\/) окис (2.91 д,
12.8 mmol). След разбъркване в атмосфера от водород за 4 часа, разтворът е филтруван през целит и концентриран in vacuo. Суровият продукт е разтворен в EtOAc (200 ml) и измит с вода (4 х250 ml) инаситен р-р на NaCI (250 ml), изсушен над Na2SO4, филтруван и концентриран in vacuo. Суровият материал е пречистен със силика гел хроматография (10% EtOAc/CHCI3) за получаване на 20-3.
1Н NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4.48-7.42 (t, 1H), 7.32-7.29 (d, 1H), 7.13-
7.10 (d, 1H), 4.71-4.70 (br s, 1H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.82-2.77 (t, 2H), 1.96-1.85 (m,2H), 1.44 (s, 9H).
···· • · л л л Λ
3-(6-Бромо-пиридин-2-ил)-пропиламин хидрохлорид (20-4)
Разтвор на 20-3 (З.ЗЗд, 10.5 mmol) в EtOAc (150 ml) е наситен с HCI газ и разбъркван на стайна температура за 2 часа. Разтворителят е отстранен in vacuo за получаване на 20-4. Суровият продукт е използуван в следващия етап без по-нататъшно пречистване..
13-(6-Бромо-пиридин-2-ил)-пропиламино1-оцетна киселина етилов естер (20-5)
Разтвор на 3-(6-бромо-пиридин-2-ил)-пропиламин 20-4 (25.6 д, 89.1 mmol), диизопропилетиламин (46.5 ml, 267 mmol), оцетна киселина (28 ф ml, 490 mmol) и етил глиоксилат (10.9д, 107 mmol) в 200 ml метанол е разбъркван на стайна температура за един час. Добавен е бавно със спринцовка с помпа 1М разтвор на NaCNBH3 в THF (98.0 ml), 98.0 mmol) в продължение на 4 часа. Полученият разтвор е разбъркван за 12 часа, след което разтворителят е отстранен in vacuo и остатъкът е разтворен в хлороформ и филтруван. След това разтворът е измит с 10% Na2CO3 , изсушен нас Na2SO4 и разтворителят е отстранен in vacuo за получаване на суров амин. Суровият продукт е пречистен със ! силика гел хроматография (7% МеОН/СНС13) за получаване на 20-5 в | 3:2 смес от етилови и метилови естери.
| 'Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 7.47-7.43 (t, 1H), 7.31-7.27 (t, 1H), 7.13ф 7.10 (d, 1 Η), 4.20-4.14 (m, 2Η), 3.39 (s, 2Н), 2.85-2.75 (m, 2Н), 2.68-2.63 ί (t, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, ЗН).
I ЯЗ-(6-Бромо-пиридин-2-ил)-пропил1-л?ерц-бутоксикарбонил-амино}j оцетна киселина етилов естер (20-6)
Към разтвор от [3-(6-бромо-пиридин-2-ил)-пропиламино]-оцетна
I киселина етилов естер 20-5 (17.6д, 58.6 mmol) в THF (200 ml) е добавен ди-л?ерцбутилдикарбонат (15.3д, 70.3 mmol). След | разбъркване на стайна температура за 16 часа, разтворителите са [ отстранен in vacuo. Продуктът е пречистен със силика гел
I; хроматография (5% МеОН/СНС!3) за получаване на 20-6.
V ..'.I .· ...... -гг·· .......
1Н NMR (CDCI3| 300 MHz) δ 7.47-7.42 (m, 1H), 7.32-7.28 (t, 1H), 7.16-
7.10 (t, 1H), 4.22-4.15 (q, 2H), 3.95-3.85 (d, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.80-
2.75 (t, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.46-1.44 (m, 9H), 1.31-1.23 (m, 3H).
ГЗ-(6-Бромо-пиридин-2-илУпропил1-[(метокси-метил-карбамоилУ метилУкарбамова киселина mepu-бутил естер (20-7)
Към разтвор на 20-6 (23.4 д, 58.4 mmol) в етанол (200 ml) е добавена NaOH (100 ml 1М воден р-р, 100 mmol). След разбъркване за 1 час на 50°С е добавена HCI (10.3 ml 12М, 4.75) в 50 ml EtOH и сместа е изпарявана за получаване на масловиден остатък. Остатъкът е изпаряван от етанол три пъти и след това от ацетонитрил три пъти, като се получава жълта твърда кора, която е изсушена във вакуум прй <2mm Hg за 2 часа. След това остатъкът е разтворен като мътилка в ацетонитрил (180ml), и хлороформ (180т1), и NMM (41.7 ml, 379 mmol), и са добавени Ν,Ο-диметилхидроксиламин (11.9д, 122 mmol), НОВТ (10.2 д, 75.9 mmol), и EDC (14.5д, 75.9 mmol). След разбъркване в продължение на 15 часа , сместа е изпарявана до сухо, остатъкът е разтварян като мътилка в EtOAc, измиван с наситен р-р на NaHCO3, наситен р-р на NaCI и изсушаван над Na2SO4. Отстраняване чрез изпаряване на разтворителя, последвано от изпаряване от толуол за премахване остатъчния NMM, дава 20-7 като жълто масло.
’Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.48-7.41 (m, 1H), 7.32-7.28(t, 1H), 7.17-
7.11 (t, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.73-3.70 (d, ЗН), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.18 (s, ЗН),2.80-2.75 (t, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.45 (m, 9H).
ГЗ-(6-Бромо-пи ри ди н-2-ил У п ропил 1-( 2-оксо-етил Укарбамова киселина терц-бутил естер (20-8)
Към разбъркван разтвор на 20-7 (14.9д, 35.7 mmol) и THF (100 ml) на -78°С е добавен DIBAL (1.0М/хексани, 53.6 ml, 53.6 mmol) на капки в продължение на 20 минути.. След 1 час, сместа е затопляна до стайна температура и загасявана с внимателно добавяне на 20 ml МеОН. След това са добавени 200ml 1.0М Rochelle’s сол, след което *·· ·* ··* · *··* *·· охлаждащата баня е отстранявана. Сместа е разбърквана за 1 час и след това разредена с Et2O. След разбъркване още 30 минути , органичната част е отделяна и изсушена над MgSO4. Отстраняване чрез изпаряване на разтворителя дава суров алдехид 20-8 като безцветно масло.
1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9.59-9.56 (d, 1H), 7.48-7.43 (t, 1H0, 7.32-
7.26 (m, 1H),7.14-7.07 (m, 1H),3.53-3.26 (m, 4H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.00-
1.93 (m,2H), 1.44 (s,9H).
3-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-пропионова киселина гиерц-бутил естер ф (20^9)
Смес от суров алдехид 20-8 (0.671 д, 1.88 mmol), амин 15-8 (0.651 д,
2.44 mmol), оцетна киселина (0.107mk, 1.88 mmol), NaOAc (1.54д, 18.8 mmol), и праховидни молекулни сита (1.20д) в 2-пропанол (15 ml) е разбърквана за 20 минути. Сместа е охлаждана до 0°С и след това е добавян NaBH3CN (0.354g, 5.64 mmol). След разбъркване 6 часа, pH на сместа е нагласяно до -2 с 1N HCI. Разтворът е разбъркван за още 10 минути, добавян е етил ацетат (20ml) и pH е нагласяно до *11 с 10% калиев карбонат. Органичните съставки са екстрахирани с етил ацетат, изсушени над Na2SO4 и отстранени in vacuo. Остатъкът е хроматографиран (силика гел, [70:25:5 СНС!3/ЕЮН/МеОН) за ф получаване на 20-9 като жълто масло с добив 95%.
Ч NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.19-8.18 (d,1H), 8.14-8.13 (d, 1H), 7.48-
7.42 (t, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 4.64.02 (m, 3H), 3.30-3.18 (m, 4H), 2.74-2.45 (m, 7H), 1.92-1.86 (t, 2H), 1.45-
1.38 (m, 21H).
3-{2-ГЗ-(6-Бромо-пиридин-2-ил)-пропиламино]-етиламиноУ-3(8И5етокси-пиридин-3-ил)-пропионова киселина терц-бутил естер (2Q-10)
Към разтвор на 3-(5-етокси-пиридин-3-ил)-пропионова киселина терц-бутил естер 20-9 (0.085д, 0.141 mmol) в дихлорметан (5ml) е добавена р-толуолсулфоова киселина (0.161 д, 0.847 mmol). Сместа е ···· • · • · · · · · · · · • · · · *οΐ· ···· ········ ·· ·· разбърквана за 2 часа на стайна температура и след това е неутрализирана с 1Ν NaOH. Органичният слой е екстрахиран (Зх 25 ml) с СНС13, изсушен и концентриран in уасио.Суровият продукт 20-10 не е пречистван (0.069д, 96% добив).
1Н NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8.23-8.21 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.28-7.25 (t, 1H), 7.04-7.01 (d, 1H), 6.28 (br s, 2H), 4.39-4.33 (t, 1H), 4.00-3.92 (q, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.28-3.22(m, 1H), 3.15-2.90 (m, 4H), 2.79-2.71 (m, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 12H).
3-{3-(3-(6-Бромо-пиридин-2-ил)-пропилР2-оксо-имидазолидин-1-илЬ ф 3(в)-(5-етокси-пиридин-3-ил)-пропионова киселина терц-бутил естер (20-11)
Към разбъркван разтвор на 20-10 (0.80д, 1.57 mmol) и диизопропилетиламин (0.823 ml, 4.72 mmol) в дихлорметан (10ml) на 0°С е добавен р-нитрофенил хлороформат (О.ЗЗЗд, 1.65 mmol). Разтворът е разбъркван за 30 минути и е добавян диоксан (10 ml), след което е загряван на обратен хладник за 4 часа. Добавен е EtOAc (100 ml) и органичните съставки са измити с 10% К2СО3, изсушени и концентрирани in vacuo. Остатъкът е хроматографиран (силика гел [70:20:10 СНС!з/ЕЮАс/МеОН]) за получаване на 20-11.
1Н NMR (CDCI3,400 ΜΗζ) δ 8.22-8.18 (dd, 1 Η), 8.14-8.13 (t, 1 Η), 7.46φ 7.37 (m, 1Η), 7.31-7.24 (m,1H), 7.20-7.16 (m,1H), 7.11-7.09 (d, 1H), 4.094.04 (q, 2H), 3.34-3.16 (m, 5H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.632.46 (m,2H), 1.97-1.88 (m,2H), 1.44-1.37 (m, 12H).
MS M+1 = 533.3
3(5)-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3- 3-(3-Г6-(4-метокси-бензиламино)пиридин-2-ил l-пропил }-2-оксо-имидазолидин-1-илУпропионова киселина терц-бутил естер (20-12)
Към разбъркван разтвор от 20-11 (0.075д, 0.142 mmol) в толуол (3ml) е добавен Pd(DBA)2 (0.0041 g, 0.0071 mmol), DPPF (0.0039g, 0.0071 mmol) и NaOt-Bu (0.0163 g, 0.170 mmol) последван от p···· • · · · · · • · ·· · · · · · · ·· • ♦ · ,·ζ* · · · ·· • · · · 1«62· · · · ·· ··· ······· ··· ·· ·· · ·· ·· метоксибензиламин (0.0204 ml, 0.156 mmol). Полученият разтвор е загряван на 110°С за 2 часа. Разтворът е охладен и разтворителят е отстранен in vacuo. Продуктът е пречистен със силика гел хроматография (10% EtOH/EtOAc) за получаване на 20-12.
*Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 8.21-8.20 (d, 1 Η), 8.14-8.13 (d, 1Η), 7.33-
7.25 (m, ЗН), 7.19-7.17 (t, 1Н), 6.87-6.84 (d, 2Н), 6.45-6.43 (d, 1Н), 6.21-
6.18 (d, 1H), 5.48-5.42 (t,1 Η), 5.26 (br d, 1H), 4.38-4.37 (d, 2H), 4.09-4.01 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31-3.18 (m, 5H), 3.07-2.87 (m, 3H), 2.63-2.58 (t, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 12 H).
3(5Н5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-(3-(3-[6-метокси-бензиламино)пи риди н-2-ил l-п ропи л }-2-оксо-и ми дазол и ди н-1 -и л )-п ропионова киселина (20-13)
Към разбъркван разтвор на 20-12 (0.028 д, 0.047 mmol) в дихлорметан (10 ml) е добавен TFA (1ml). След 1 час, разтворителят е отстранен in vacuo и ацеотропиран двукратно с толуол (15 ml). Остатъкът е хроматографиран (силика гел, 25:10:1:1 , последван от 15:10:1:1 етил ацетат/ЕЮН/водаЛМНдОН) за получаване на 20-13 като бяла твърда маса.
1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ): δ 8.21-8.20 (d, 2Н), 7.50-7.46 (t, 1 Η), 7.31-
7.26 (m, 2Η), 7.19 (s, 1Н), 6.88-6.85 (d, 2Н), 6.42-6.40 (d, 1 Η), 6.34-6.32 (d, 1Η), 5.69-5.63 (m, 1Н), 5.30 (s, 1H), 4.43-4.41 (d, 2H), 4.09-4.01 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.44 (m, 3H), 3.24-2.86 (m, 4H), 2.79-2.67 (m, 3H), 2.03-1.90(m,2H), 1.44-1.41 (t, 3H).
MS (FAB) 534 (M+1)
3-(343-(6-Амино-пиридин-2-ил)-пропил1-2-оксо-имидазолидин-1-ил)3(в)-(5-етокси-пиридин-3-ил)-пропионова киселина (20-14)
Към разбъркван разтвор от 20-13 (0.031 g, 0.052 mmol) в дихлорметан (10 ml) е добавен TFA (1ml). Разтворът е разбъркван за часа на 85оС, след което разтворителят е отстраняван in vacuo и ацеотропиран двукратно с толуол (15 ml). Остатъкът е ··· ·
хроматографиран (силика гел 15:10:1:1 последван от 10:10:1:1 етил ацетат/ЕЮН/водаЛМН4ОН) за получаване на 20-14 като бяла твърда маса.
1Н NMR (CDCI3l 400 ΜΗζ): δ 8.13-8.10 (m, 2H), 7.59-7.54 (t, 1H), 7.38-
7.35 (m,1H), 6.60-6.57 d, 2H), 5.53-5.47 (q, 1H), 4.15-4.09 (q, 2H), 3.64-
3.57 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.072.90 (m, 3H), 2.762.61 (m, 3H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.42-1.38 (t, 3H).
MS (FAB) 414 (M+1)
····
·· 9999 *•1^1 ·
СХЕМА 21
t-butyl nitrite Br CuCI2, CH3CN O2N^^Br
21-1
21-2
HO^CO2CH3
NaH, THF
Pd(OH)2, EtOH
H2N
1. L1AIH4
2. Pd(OH)2, EtOH
2VH ·· ···· №
СХЕМА 21 (ПРОДЪЛЖЕНИЕ)
I ί
? I
·· • · · · • · · · • · · · • · · · • · · « • ···· ·· · • · • · • · · ··· ·1
W :
Суспензия от СиС12 (ЗЗ.Зд, 24.8 mmol) в безводен CH3CN (200 ml) на 65°С е третирана с терц-бутилнитрит (3.13 ml, 26.3 mmol)), последвана от добавяне на капки разтвор на 21-1 в 60ml CH3CN. Получената смес е разбърквана в атмосфера на аргон при 65°С за 2 часа и концентрирана при намалено налягане. Остатъкът е фракциониран между EtOAc (150 ml) и 3% HCI (60ml), и органичният слой е измит последователно с 3% HCI, вода и наситен р-р на NaCI (60 ml), след това изсушен, филтруван и концентриран за получаване на кафява твърда маса, която е хроматографирана на силика гел (25% ЕЮАс/хексан) за получаване на 21-2 като жълто кристално твърдо вещество.
TLC Rf=0.60 (25% ЕЮАс/хексан)
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.4 Hz,
1H).
• · · ·
СХЕМА 21 (ПРОДЪЛЖЕНИЕ)
Суспензия от CuCI2 (ЗЗ.Зд, 24.8 mmol) в безводен CH3CN (200 ml) на 65°С е третирана с терц-бутилнитрит (3.13 ml, 26.3 mmol)), последвана от добавяне на капки разтвор на 21-1 в 60ml CH3CN. Получената смес е разбърквана в атмосфера на аргон при 65°С за 2 часа и концентрирана при намалено налягане. Остатъкът е фракциониран между EtOAc (150 ml) и 3% HCI (60ml), и органичният слой е измит последователно с 3% HCI, вода и наситен р-р на NaCI (60 mi), след това изсушен, филтруван и концентриран за получаване на кафява твърда маса, която е хроматографирана на силика гел (25% EtOAc/хексан) за получаване на 21-2 като жълто кристално твърдо вещество.
TLC Rf=0.60 (25% EtOAc/хексан) 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.4 Hz,
1H).
(3-Нитро-5-бромо-пиридин-2-илокси)-оцетна киселина метилов естер (21-3)
Добавен е метил гликолат (450mg, 5.05 mmol) към суспензия от 60% NaH (131 mg, 55mmol) в THF (20 ml) на 0°C. Полученият разтвор е разбъркван в атмосфера на аргон за 0.5 часа, след това третиран с разтвор на 21-2, След разбъркване при 0°С за 0.5 часа, реакционната смес е разреждана с етил ацетат и измита последователно с наситен р-р на NaHCO3, вода и наситен р-р на NaCI (по 80 ml), след това изсушена, филтрувана и концентрирана до получаване на 21-3 като жълта твърда маса.
TLC Rf = 0.70 (25% ЕЮН/кексан) 1Н NMR (300 Hz, CDCI3) δ 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.15 (s,2H), 3.78 (s,3H).
2- Оксо-2,3-дихидро-1 Н-4-оксо-1,5-диаза-7-бромо-наФталин (21-4)
Смес от 21-3(1.5g, 5.12 mmol) и калай на прах (1.37д, 11.5 mmol) е третирана с конц. HCI (10 ml). Сместа е загрявана на 80°С за 2 часа, след това охлаждана и концентрирана. Остатъкът е фракциониран между СНС!3 и наситен р-р на NaHCO3, измит с наситен р-р на NaCI, след това е изсушен, филтруван и концентриран за получаване на жълта твърда маса.
Хроматография на си лика гел (50% хексан/ЕЮН) дава 21-4 като жълта твърда маса.
TLC Rf = 0.65 (50% EtOAc/хексан) +Н NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 10.81 (br s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 2.4Hz, 1H), 4.81 (s, 2H).
3- (2-Оксо-2,3-дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)акрилова киселина терц-бутил естер (21-5)
Смес от 21-4 (1.12д, 4.89 mmol), (o-tol)3P (289 mg, 1.0 mmol),
Pd(OAc)2 (110 mg, 0.49 mmol) и триетиламин (0.86 ml, 5.87 mmol) в
DMF (20 ml) е поставена в 100ml съд. Сместа е дегазирана с аргон,
след това е добавен терц-бугил акрилат (752 mg, 5.87 mmol) и епруветката е затворена и загрявана на 100°С за 12 часа. Реакционната смес е разредена с етил ацетат, филтрувана и измита с NaHCO3, вода и наситен р-р на NaCI, изсушена, филтрувана и концентрирана.
Хроматография на силика гел (25% хексан/ЕЮАс) дава 21-5 като жълта твърда маса.
TLC RF = 0.60 (25% ЕЮАс/хексан) 1Н NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10.91 (br,s, 1H), 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=16Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.35 (d, J=16 Hz, 1H),
4.84 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
3(8ИБензил-( 1-(Г?)-фенилетил)-амино1-3-(2-оксо-2.3-дихидро-1 H-4окса-1,5-диаза-наФталин-7-ил)-пропионова киселина терц-бутил естер (21-6)
Разтвор на М-бензил-а-(Я)-метилбензиламин (0.82д, 3.87 mmol) в THF (25 ml) на 0°С е третиран с n-BuLi (1.6 ml от 2.5М разтвор в хексани). Полученият разтвор е разбъркван на 0°С за 30 минути и охладен до -78°С. Добавен е разтвор на акрилат 21-5 (0.485 д, 1.76 mmol) в THF (5 ml). След разбъркване за 15 мин. на -78°С е добавен наситен р-р на NH4CI (5 ml) и студената баня е отстранявана. Сместа е затопляна до стайна температура и екстрахирана с Et2O ( 2х 40 ml). Обединените органични екстракти са измити с наситен р-р на NaCI (30 ml), изсушени над MgSO4, филтрувани и концентрирани. Остатъкът е пречистен с flash хроматография (40% етил ацетат/хексани) за получаване на β-аминоестер 21-6 като жълто масло.
TLC Rf = 0.3 (40% етил ацетат/хексани) 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1Н NMR 8.70 (br, s, 1H), 7.91 (d,J=1.8 Hz, 1H), 7.4-7.2 (10H), 7.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.91 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J=7.2Hz, 1H), 2.46 (m, 2H), 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H).
ft · ft · • ft · ft ft ft
3(8)-Амино-3-(2-оксо-213-дихидро-1 Н-4-окса-1 .б-диаза-нафталин-УилУпропионова киселина mepu-бутил естер (21-7)
Смес от дибензиламин 21-6 (0.22 д, 0.44 mmol) в EtOH/H2O/AcOH (26 ml/3ml/1.0 ml ) е дегазирана с аргон и третирана с Pd(OH)2 (100 mg). Сместа е поставена при 1atm Н2. След разбъркване в продължение на 18 часа, сместа е разредена с EtOAC и филтрувана през целит. Филтратът е концентриран и остатъкът е пречистен с flash хроматография (208 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 80% EtOAc) за получаване на терц-бутил естер 21-7 като бяла твърда маса.
TLC Rf = 0.5 (20% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O -80% EtOAc) ’Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
3(И)-[Бензил-(1-фенилетил )-аминоРЗ(8)-(2-тиоксо-2,3-дихидро-1 H-
4-окса-1,5-диаза-наФтали н-7-ил )-п ропионова кисели на гперц-бутил естер (21-8)
Разтвор на 21-6 (0.22д, 0.44 mmol) в безводен THF е третиран с реагент на Lawesson’s (0.098 g, 0.243 mmol) и е разбъркван на стайна температура за 1.5 часа. Към реакционната смес е добавен силика гел (500 mg), разтворителят е отстранен при намалено налягане и продуктът е елюиран от силика гел с 25% EtOAc/хексан за получаване на 21-8 като жълта твърда маса.
TLC Rf= 0.7 (40% EtOAc/кексан) 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) 89.81, (br,d, 1 Η), 7.95 (d, J= 1.8Hz, 1H),
7.4-7.2 (11H), 5.08 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.91 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.46 (m, 2H), 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H).
3(8)-Амино-3-(2,3-ддихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)пропионова киселина /перц-бутил естер (21-9)
Разтвор на 21-8 (1.0д, 1.9 mmol) в безводен Et2O (10 ml) на ОоС е третиран на капки с UAIH4 (2.09 ml от 1.0М разтвор в Et2O). Полученият разтвор е разбъркван на 0°С за 30 минути и след това е загасяван с последователно добавяне на Н2О (3 ml), 15% NaOH (0.08 ml). Добавян е целит (1 д) и сместа е филтруване през тапа от целит. Филтратът е изпаряван и остатъкът е пречистен с flash хроматография (65% етил ацетат/хексани) за получаване междинен продукт на дибензиламин като жълто масло.
TLC RF = 0.4 (65% етил ацетат/хексани) 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ1Η NMR 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.4-7.2 (10H), 6.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.91 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.8 (brs, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.34 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.29 (s, 9H)).
Материалът е депротектиран c Pd(OH)2 в етанол за получаване на
21-9 като бяла твърда маса. TLC Rf = 0.5 (20% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O -80% EtOAc).
'Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.41 (m,2H), 4.30 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.41 (s,9H).
3(8)-(2-Оксо-2,3-дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-наФтал и н-7-ил )-342оксо-3-13-(5,6,7,8-тетрахидро-[1.81нафтиридин-2-ил)пропил1имидазолидин-1-ил)-пропионова киселина (21-10)
Главното съединение 21-10 е получено от 2-9А и 21-7 с процедурата описана в Схема 2.
Високо разделителна MS Calc’d.= 418.2198, Obs’d = 481.2193
9999
9
9
3(8И2,3-Дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил )-3-{2-оксо-3[3-( 5,6,7,8-тетрахи дро-Г 1,81нафтириди н-2-ил )п ропи л!-и ми дазол и ди н-1 ил)пропионова киселина (21-11)
Главното съединение 21-11 е получено от 2-9А и 21-8 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
Високо разделителна MS Calc’d. =467.2417, Obs’d = 467.2401.
* ϊ
СХЕМА 22
Br2 , MeOH
22-1
22-2
3-Оксо-3,4-дихидро-2Н-1-окса-4,5-диаза-7-бромо-нафталин (22-2)
Разтвор на 22-1 (4.8 g, 32 mmol) в MeOH (160 ml) на -15oC е
I третиран c бром на капки (25.7g, 161 mmol). След разбъркване на | -15°С за 0.5 часа, сместа е затопляна до стайна температура и й
Ί разбърквана в продължение на една нощ. Получената бяла утайка е
I филтрувана и измита със студен МеОН за получаване на 22-2 като [ бяла твърда маса.
I TLC Rf = 0.65 (50% EtOAC/хексан) ♦ ··· • · 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (bd s, 1H), 8.05 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.66 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.76 (s, 2H).
3(8)-Амино-3-(3-оксо-3,4-дихидро-2Н-1-окса-4,5-диаза-нафталин-7ил)-п роли онова киселина терц-бутил естер (22-3)
Бромид 22-2 е превръщан в амино естер 22-3 както е илюстрирано на Схема 21.
TLC Rf = 0.5 (12% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 88% EtOAc) 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.76 (s,2H), 4.38 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
30)-Амино-3-(3-оксо-3.4-дихидро-2Н- 1-окса-4,5-диаза-наФталин-7- ~ илУпропионова киселина терц-бутил естер (22-4)
Бромид 22-2 е превъщан в естер 22-4 както е илюстрирано на Схема 21.
TLC Rf= 0.5 (20% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 80% EtOAc) 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
3(8)-( 3-Оксо-3.4-дихидро-2Н-1-окса-4.5-диаза-наФталин-7-ил )-3-12оксо-343-(5,67,8-тетрахидро-И,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионова киселина (22-5)
Главното съединение 22-5 е получено от 2-9А и 22-3 акот е използувана процедурата от Схема 2.
Високо разделителна MS Calc’d. = 481.2198, Obs’d = 481.2194.
3(8Н3.4-Дихидро-2Г-1-окса-4,5-диаза-нафталин-7-ил}-3-(2-оксо-3[3-(5.6,7.8-тетрахидро-И.81нафтиридин-2-ил)пропил1-имидазолидин-1ил)пропионова киселина (22-6) . _ . .
Главното съединение 22-6 е получено от 2-9А и 22-4 като е използувана процедурата от Схема 2.
Високо разделителна MS Calc’d. = 467.2417, Obs’d = 467.2411.
• ····
СХЕМА 23
MnO2
CH2CI2
НО2С CO2Et
NH4Ac, EtOH
Фуро-[2,3-Ь1пиридин-5-карбоксалдехид (23-2)
Разтвор на алкохол 23-1 (M.Bhupathy et al., J.HeterocvcI. Chem.. 1995, 32, 1283-1287) е третиран c излишък от MnO2 (10 eq) и сместа е разбърквана на стайна температура за 16 часа, след това е филтрувана през целит и изпарена за получаване на 23-2 като бяла твърда маса.
TLC Rf= 0.40 (25% ЕЮАс/хексан)
МШММНММ • ···♦ ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· • · · · · ···· • · · · 17U · · · · · ··· ·· · ·· ·· 'Н NMR (300 MHz, CDCI3) S 10.22 (s, 1H), 9.05 (d, J= 1.8Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H),7.10(d, J = 1.7 Hz, 1H).
3-Амино-3-(фуро|2,3-Ь1пиридин-5-ил)-пропионова киселина етилов естер (23-3)
Разтвор съдържащ алдехид 23-2 (1.5д, 10 mmol),етил хидроген малонат (1,6д, 20 mmol) и амониев ацетат (3.8д, 50 mmol) и безводен етанол (125 ml) е загряван на обратен хладник за 8 часа. След охлаждане до стайна температура, разтворителят е изпаряван и остатъкът е фракциониран между наситен р-р на натриев бикарбонат и EtOAc, органичният слой е отстраняван, изсушаван и концентриран. Хроматография на остатъка дава амино естер 23-3 като восъчна маса.
TLC Rf = 0.5 (20% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 80% EtOAc) 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J =1.7 Hz, 1H), 6.78 (d.J =1,7Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.13 (q,J=7.5 Hz, 1H), 3.20 (br,s, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H).
3-Фуро|2,3-Ь1пиридин-6-ил-3-(2-оксо-3-|3-(5,6,7,8-тетрахидро11,81нафти ри ди н-2-ил )п ропил 1и ми дазоол иди н-1 -и л }п роп ионова киселина (23-4)
Главното съединение 23-4 е получено от 2-9А и 23-3 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
TLC Rf= 0.30 (50% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 50% EtOAc).
FAB MS Obs’d 450.1 (M+H).
3-(2,3-ДихидрофуроГ2,3-Ь1пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-|3-(5,6,7,8тетрахидро-И,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1илУпропионова киселина (23-5)
Разтвор на 23-4 (360mg, 0.80 mmol) в МеОН (10 ml) е третиран с 10% Pd/C (100 mg) и е разбъркван в атмосфера на водород за 18 часа. Катализаторът е отстраняван чрез филтруване през целит и остатъкът е хроматографиран (75% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 25% EtOAc) за получаване на 23-5 като безцветно стъкло.
TLC Rf= 0.30 (50% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 50% EtOAc)
FAD MS Obs’d 452.2 (M+H).
СХЕМА 24
MnO2
CH2CI2
HO2CT CO2Et
NH4Ac, EtOH
···· ·· ···· ·· · · • · · ·· ····· • ♦ · ,Αζ· · · · ♦· • · · · 176 · · · · ·· • · · ······· ··· ·· ·· · ·· ·*
Фуро[3,2-Ь1пиридин-5-карбоксапдехид (24-2)
Разтвор на алкохол 24-1 (J.M.Hoffman, Jr., US Patent No. 4,808,595) е третиран c излишък от MnO2 (10eq) и сместа е разбърквана на стайна температура за 16 часа, след това филтрувана през целит и изпарявана за получаване на бяла твърда маса.
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.18 (s, 1H), 8.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.7 Hz, 1H).
3-Амино-3-(фуро[3,2-Ь1пиридин-5-ил)-пропионова киселина етилов естер (24-3) ф Разтвор съдържащ алдехид 24-2( 1.5д. 10 mmol), етил хидроген малонат (1.6д, 20 mmol) и амониев ацетат (3.8g, 50 mmol) в безводен етанол (125 ml) е загряван на обратен хладник за 8 часа. След охлаждане до стайна температура, разтворителят е изпаряван и остатъкът е фракциониран между наситен р-р на натриев бикарбонат и EtOAc, органичният слой е отстраняван, изсушен и концентриран. Хроматография на остатъка дава амино естер 24-3 като восъчна маса..
TLC Rf= 0.5 (20% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 80% EtOAc) 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J=1.7, 1H), 7.89 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.62 (t, J =7.2 Hz, ф 1H), 4.09 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.20 (br, s 2H), 1.21 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
3-(Фуро13.2-Ь]пиридин-6-ил)-3-(2-оксо-3-(3-(5.6.7.8-тетрахидро[ 1,81наФтиридин-2-ил)пропил1имидазолидин-1-ил)пропионова киселина (24-4)
Главното съединение 24-4 е получено от 2-9А и 24-3 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
TLC Rf = 0.56 (75% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 25% ЕЮАс)
Висока разделителна MS Calc’d. = 450.2117, Obs’d = 450.2136.
···· ·· ···· • · • ·
3-(2,3-Дихидрофуро|3.2-Ь1пиридин-6-ил)-3-(2-оксо-3-|3-(5,6,7,8тетрахидро-ί 1,81нафтиридин-2-ил)пропил1имидазолидин-1ил}пропионова киселина (24-5)
Разтвор от 24-4 (181 mg, 0.38 mmol) в оцетна киселина (5ml) е третиран с РЮ2 (100 mg) и разбъркван в атмосфера от водород за 1 час. Катализаторът е отстраняван чрез филтруване през целит и остатъкът е хроматографиран (75% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O -25% EtOAc) за получаване на 24-5 като безцветно стъкло.
TLC Rf = 0.50 (75% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 25% EtOAc)
Висока разделителна MS Calc’d = 452.2298, Obs’d = 452.2238
СХЕМА 25
BocHN
CO2H
СО2Ме
25-2а (Х=СН)
25-2b (X=N)
EDC,HOAT NMM, DMF
ВосНьГ^С°2Ме
25-3a(X=CH)
25-3b (X=N)
25-.5a (X=CH)
25-5b (X=N)
1. HOAc, 65°
2. HCI, EtOAc
25-4a (X=CH)
25~4b (X=N) ···· • · ···· • ·
М-(ЗН2-Амино-ФенилУ-3-терц-бутоксикарбониламиносукцинамова киселина метилов ectep (25-За)
Смес от Boc-L- аспаргинова киселина-р-метилов естер 25-1 (5.0д,
20.2 mmol), о-фенилендиамин 25-2а (2.2д, 20.2 mmol), EDC (3.9 д,
20.2 mmol), НОАТ (0.28 д, 2.02 mmol) и NMM (6.7 ml, 60.7 mmol) в DMF (50 ml) е разбърквана за 18 часа на стайна температура. Разтворът е разреден с EtOAc (250 ml) и измит с наситен р-р на натриев бикарбонат, вода, наситен р-р на NaCI (50 ml всеки), след това е изсушен и изпарен за получаване на 25-За като жълта твърда маса.
TLC Rf = 0.50 (95% CHCI3/5% изопропанол) 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.10 (br,s, 1Н), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.8 Hz, 1H) Λ.78 (m, 1H), 5.8 (br d, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.76 (s, 3H),3.15(dd, J=4.6, 16Hz, 1H), 2.90 (dd, J=5.1, 16Hz, 1H0,1.48 (s, 9H).
3(в)-Амино-3-(бензимидазол)-2-ил)-пропионова киселина метилов естер (25-4а)
Естер 25-За (1.0 g, 3mmol) е разтворен в оцетна киселина (50 ml) и загряван до 65°С за 2 часа. Разтворителят е отстраняван за получаване на Вос-защитен междинен продукт като бяла твърда маса. Суровият материал (920 mg, 2.43 mmol) е разтворен в ЕЮАс, охладен до 0°С и третиран с HCI газ за получаване 25-4а като светлокафяво вещество.
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80 (m, 2Η), 7.35 (m, 2Н), 5.98 (m, 1Н),
3.80 (m, 2Н), 3.76 (s, ЗН).
3(8НБензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5.6,7,8-тетрахидро-
11,8)нафтиридин-2-ил )пропил]имидазолидин-1-ил )пропионова киселина (25-5а)
Главното съединение 25-5а е получено от 2-9А и 25-4а като е използувана процедурата описана в Схема 2.
TLC Rf = 0.30 (50% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 50% EtOAc).
FAB MS Obs’d 449.2 (M+H) ···· ····
3(SH 1 Н-Имидозол[4,5-с1пиридин-2-ил)-3-(2-оксо-3-(5,6.7.8тетрахидро-f 1,81нафтиридин-2-ил)пропил1-имидазолидин-1ил)пропионова киселина (25-5Ь)
Главното съединение 25-4Ь е получено както е описано по-горе като е заместен 3,4-диаминопиридин с о-фенилендиамин.
TLC Rf = 0.25 (50% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 50% EtOAc). FABMSObs’d 450.2 (М+Н).
BocHN со2н
25zl
СХЕМА 26
EDC, HOAT NMM, DMF
1. DEAD, Ph3P
THF
2. HCI, EtOAc
·· · · · · · · · · • · · < · · · · · • •••18®· ·· ·· · • · · · Hr · ···· ··· ·· ·· · ·· ··
N-( ЗИ2-Хидрокси-фе нил УЗ-терц-бутоксикарбони лами носукцинамова киселина метилов естер (26-2)
Смес от Boc-L-аспаргйнова киселина-р-метил естер (25-1 )(5с, 202 mmol), 2-амино фенол (26-1) (2.2 д, 20.2 mmol), EDC (3.9 д, 20.2 mmol), НОАТ (0.28 д, 2.02 mmol) и NMM (6.7 ml, 60.7 mmol) в DMF (50 ml) е разбърквана за 18 часа на стайна температура. Разтворът е разреден с EtOAc (250 ml) и измит с наситен р-р на натриев бикарбонат, вода и наситен р-р на NaCI, след това е изсушен и изпарен и хроматографиран върху силика гел (EtOAc) за получаване на 26-2 като бяла твърда маса.
TLC Rf = 0.55 (EtOAc) 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.68 (br d, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.15 (dd, J=4.6, 16Hz, 1H), 2.90 (dd, J=5.1,16 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
3(в)-Амино-(3-бензоксазол-2-ил)-пропионова киселина метилов естер (26-3)
Естер 26-2 (2.0q, 6.0mmol) е разтворен в безводен THF (150 ml) с Ph3P (1.58 g, 6.0 mmol). Полученият разтвор е охладен до 0°С и разтворът от диетил азодикарбоксилат (1.53 д, 6.2 mmol) в THF (25 ml) е добавен на капки. Охлаждащата баня е отстранена и разтворът е разбъркван за една нощ на стайна температура. Разтворът е концентриран и остатъкът е хроматографиран (75% EtOAc/хексан) за получаване на Вос-защитен естер като безцветно стъкло. Суровият материал (1.8 д, 5.0 mmol) е разтворен в EtOAc, охладен до 0°С и третиран с HCI газ за получаване на 26-3 като светлокафяво вещество.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 (m, 2Н), 7.40 (m, 2Н), 5.05 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (m, 2H).
• · · · · • ·· ·<81·
3(SM Бензоксазол-2-ил )-3-(2-оксо-343-(5,6,7,8-тетрахидро11,81наФтиридин-2-ил)пропил1имидазолидин-1-ил(пропионова киселина (26-4)
Главното съединение 26-4 е получено от 2-9А и 26-3 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
TLC Rf = 0.40 (50% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 50% EtOAc).
FAB MS Obs’d 450.3 (M+H).
СХЕМА 27
27-1
CH3I, K2CO3
CH3CN
Br
27-2
27-3
Метил йодид (8.47 ml, 136 mmol) е добавен към смес от 4бромопиразол 27-1 (10 g, 38 mmol) и К2СО3 (18.9 g, 136 mmol) в
CH3CN (150 ml) и сместа е разбърквана на стайна температура за 16 часа, след това филтрувана и изпарена за получаване на 27-2 като жълто масло.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.90 (d, ЗН).
3(S)-Amhho-3-( 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-пропионова киселина етилов естер (27-3)
Бромидът 27-2 е превърнат в амино естер 27-3 съответно процедурата представена в Схема 1.
I ··«· ·· ···· •182· ’Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.80 (m, 1H),
4.05 (q, J= 7.0Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H).
3( SH 1-Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо-ЗЧЗ-(5,6.7.8-тетрахидроί 1.81нафти ри ди н-2-ил )п ропил 1-и мидазолиди н-1 -ил )п ропионова киселина (27-4)
Главното съединение 27-4 е получено от 2-9А и 27-3 като е използувана процедурата описана в Схема 2.
TLC Rf = 0.24 (15:10:1:1 етил ацетат/ЕЮН/вода/МН4ОН).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1Η), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.38 Ϊ ♦ (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.14-3.53 (9H),
I 2.97 (m, 2H), 2.80 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.93 (m, 4H).
j СХЕМА A | СИНТЕЗА HA РАДИОЛИГАНД 3A SPA ТЕСТ
···· ··· • · •· • ·· ···9 · ·· ····
---- ·· • · · · ·· • · · 9 99
9 9 9 99 ••183**· • · ··
СХЕМА А (ПРОДЪЛЖЕНИЕ) н2н^ХСОгН H HN-O„
HCI EtOH
6N HCI
• ·
СХЕМА А (ПРОДЪЛЖЕНИЕ)
СО2СН2СНз
HNSO2C6H4I
EDC, ΗΟΒΤ, ΝΜΜ, DMF
Н-(4-Йодо-Фенилсулфониламино)-1-аспаргин (А-2)
Към разбъркван разтвор на киселина А-1 (4.39 д, 33.2 mmol), NaOH (1.49 д, 37.2 mmol), диоксан (30 ml) и вода (30 ml) на 0°С е добавен пипсил хлорид (10.34 д, 34.2 mmol). След -5 минути е добавена NaOH (1.49, 37.2 mmol), разтворена в 15 ml Н2О, последвано от отстраняване на охлаждащата баня. След 2 часа реакционната смес е концентрирана. Остатъкът е разтворен в Н2О (300 ml) и след това измит с EtOAc. Водната част е охладена до 0°С и след това подкислена с концентрирана HCI. Твърдата маса е събрана и след това измита с Et2O за получаване на киселина А-2 като бяла твърда маса.
'Н NMR (300 MHz, D2O) δ 7.86 (d, 2H, J=8Hz), 7.48 (d, 2H, J=8Hz),
3.70 (m,1H), 2.39 (m,2H).
2(8)-(4-Йодо-фенилсулфониламино)-В-аланин (A-3)
Към разбъркван разтвор на NaOH (7.14 g, 181.8 mmol) и H2O (40 ml) на 0°C е добавен на капки Вг2 (1.30 ml, 24.9 mmol) за един период от 10 минути. След -5 минути, киселина А-2 (9.9 д, 24.9 mmol), NaOH ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft (2.0 g, 49.8 mmol) и H2O (35 ml) са обединени, охладени до 0°C и след това добавени като една порция към реакционната смес. След разбъркване за 20 минути на 0°С, реакционната смес е загрявана до 90°С за 30 минути и отново охлаждана до 0°С. pH е нагласяно на 7 чрез добавяне на капки конц. HCI. Твърдото вещество е събирано, измито с EtOAc и след това изсушено in vacuo за получаване на киселина А-3 като бяла твърда маса.
]Н NMR (300 MHz, D2O) δ 8.02 (d, 2H, J=8Hz), 7.63 (d, 2H, J=8Hz),
4.36 (m,1H), 3.51 (dd, 1H, J=5Hz, 13 Hz) 3.21 (m, 1H).
ф Етил 2(8Н4-йодо-фенилсулс|)ониламино)-В-аланин-хидрохлорид (A4)
HCI газ е продухван бързо през суспензия от киселина А-3 (4.0 д, 10.81 mmol) в EtOH (50 ml) на 0°С за 10 минути. Охлаждащата баня е отстранена и реакцията е загрявана на 60°С. След 18 часа, реакционната смес е концентрирана за получаване на естер А-4 като бяла твърда маса: 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, 2Н, J=8Hz), 7.63 (d, 2H, J=8Hz),
4.25 (q, 1H, J=5Hz), 3.92 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J=7Hz).
Ф Етил 4-[2-(2-Аминопиридин-6-ил)етил1бензоат (A-5a)
Смес от естер А-5 (700 mg, 2.63 mmol), (за получаване, вж. Схема 29 на РСТ International Application Publication No. WO 95/32710, публикувана на 7 декември 1995) 10% Pd/C (350 mg) и EtOH е разбърквана при 1atm Н2. След 20 часа, реакционната смес е филтрувана през целит и след това концентрирана за получаване на естер А-5а като кафяво масло.
TLC Rf = 0.23 (силика гел, 40% ЕЮАс/хексани) 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.95 (d, 2Н, J=8Hz), 7.26 (m, ЗН), 6.43 (d,
1H, J=7Hz), 6.35 (d, 1H, J=8Hz), 4.37 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.91 (m, 2H),
1.39(t,2H, J=7Hz)...........
442-(2-Аминопиридин-6-ил)етил]бензоена киселина хидрохлорид
Суспензия от естер А-5а (625 mg, 2.31 mmol) в 6N HCI (12 ml) е загрявана на 60°С. След -20 часа, реакционната смес е концентрирана за получаване на киселина А-6 като светлокафяво вещество.
'Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, 2H, J=8Hz), 7.80 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8Hz), 6.84 (d, 1H, j=9Hz), 6.69 (d, 1H,J=7Hz), 3.09 (m, 4H).
Етил 442-(2-Аминопиридин-6-ил)етил]бензоил-2(3)-(4-йодо-фенилсулфониламиноУВ-аланин (A-7)
Разтвор на киселина 15-6 (400 mg, 1.43 mmol), амин А-4 (686 mg,
1.57 mmol), EDC (358 mg, 1.86 mmol), HOBT (252 mg, 1.86 mmol), NMM (632 μΙ, 5.72 mmol) в DMF (10 ml) е разбърквана за около 20 часа. Реакцията е разреждана с EtOAc и след това измита с наситен р-р на NaHCO3, наситен р-р на NaCI, изсушена (MgSO4) и концентрирана. Flash хроматография (силика гел, EtOAc след това 5% изопропанол/Е ЮАс) дава амид А-7 като бяла твърда маса.
TLC Rf=0.4 (силика гел, 10% изопропанол/EtOAc) 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.79 (d, 2H, J=9Hz) 7.61 (d, 2H, J=8Hz),
7.52 (d, 2H, J=9Hz), 7.29 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J=8Hz), 4.20 (m, 1H), 3.95 (q, 2H, J=7Hz), 3.66 (dd; 1H, J=6Hz, 14Hz), 3.49 (dd, 1H, J=8Hz, 13Hz), 3.01 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J=7Hz).
442-(2-Аминопиридин-6-ил)етил|бензоил-2(3)-(4-йодофенилсулфониламиноУВ-аланин (A-8)
Разтвор на естер А-7 (200 mg, 0.3213 mmol) и 6N HCI (30 ml) е загряван на 60°С. След -20 часа реакционната смес е концентрирана. Flash хроматография (силика гел, 20:20:1:1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O) дава киселина А-8 като бяла твърда маса.
TLC Rf = 0.45 (силика гелр 20:20:1:1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O) • ··· 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.40 (m,1H), 8.14 (Bs, 1H), 7.81 (d, 2H, J=8Hz), 7.62 (d, 2H, J=8Hz), 7.48 (d, 2H, J=8Hz), 7.27 (m, 3H), 6.34 (d, 1H), J=7Hz), 6.25 (d, 1H, J=8Hz), 5.85 (bs, 2H), 3.89 (bs, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.79 (m, 2H).
442-(2-Аминопиридин-6-ил)етил)бензоил-2(8Н4-триметилстаннилфенилсулФониламино-В-аланин (А-9)
Разтвор на йодид А-8 (70 mg, 0.1178 mmol), [(СНз)38п]2 (49 μΙ, 0.2356), Pd(PPh3)4 (5mg) и диоксан (7ml) е загряван на 90°С. След 2 часа, реакционната смес е концентрирана и след това пречистена с ф препаративна HPLC (Delta-Pak С18 15 μΜ 100 A0, 40 х 100 mm; 95:5 след това 5:95 H2O/CH3CN) за получаване на трифлуороацетатна сол. Солта е суспендирана във Н2О (10 ml), третирана с NH4OH (5 капки) и след това лиофилизпрана за получаване на амид А-9 като бяла твърда маса.
1Н NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8.40 (m, 1 Η), 8.18 (d, 1H,J=8Hz), 7.67 (m, 5H), 7.56 (d, 2H, J=8Hz), 7.29 (d, 2H, J=8Hz), 6.95-7.52 (m, 2H), 6.45 (bs, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.86 (m, 2H).
4-12-( 2-Аминопиридин-6-ил)етил1бензоил-2(8)-4-125йодо- ♦ фенилсулфониламино-В-аланин (A-10) lodobead (Pierce) е добавен в в съдчето, с което е доставен изотопа 5mCi Na125l (Amersham, IMS30) и е разбъркван за 5 минути на стайна температура. Изготвен е разтвор от 0.1 mg от А-9 в 0.05 ml 10% H2SO4/MeOH и незабавно е добавен към съдчето с Na125l/iodobead. След разбъркване за три минути на стайна температура, са добавени около 0.04-0.05 ml NH4OH, така че реакционната смес да има pH 6-7. Цялата реакционна смес е инжектирана в HPLC за пречистване [Vydac пептид-белтък Ci8 колона 4.6 х 250mm, линеен градиент от 10% ацетонитрил (0.1% (TFA):H2O (0.1% TFA) до 90% ацетонитрил (0.1% TFA):H2O (0.1% TFA) за 30 минути, 1ml/min], При тези условия • · · · • · · « • · • ··· 9 9 ·· * β е
... : ·..··..· времето на задържане на А-10 е 17 минути. Фракции съдържащи голямата част от радиоактивността са обединявани, лиофилизирани и разредени с етанол за получаване на около 1mCi от А-10, който се коелюира при HPLC анализ с една автентична проба от А-8.
Инструментариум: Аналитична и препаративна HPLC е проведена с Waters 600Е Powerline Multi Solvent Delivery System c 0.1ml глави c Rheodyne 7125 injector и Waters 990 Photodiode Array Detector c Gilson DC203 Microfraction colector. За аналитична и препаративна HPLC е използувана Vydac peptide-protein Ci8 колона, 4.6 x 250mm c C18 Ф Brownlee modular guard column. Ацетонитрилът, който е използуван за HPLC анализите е Fisher Optima grade. Използуваният HPLC радиодетектор е Beckman 170 Radioisotope detector, Vydac Ci8 белтък и пептид колоната, 3,9 х 250mm е използувана за аналитична и препаративна HPLC. Разтвори с радиоактивност са концентрирани като е използувана Speedvac vacuum centrifuge. Калибрационните криви и химичните концентрации са определени като е използуван Hewlett Packard Model 8452А UV/Vis Diode Array Spectrophotometer. Радиоактивностите на пробите са определяни в Packard А5530 gamma counter.
Тест процедурите използувани за определяне свързването на ανβ3 • и ανβδ и инхибиране на костната резорбция на съединенията на настоящето изобретение са описани по-долу.
ТЕСТ ЗА КОСТНА РЕЗОРБЦИ Я-ВДПЪБНАТИНА
Когато остеокластите са ангажирани в костна резорбция 1 те могат да предизвикат образуване на вдлъбнатини по повърхността на костта, на която действуват. Следователно, когато се тестират съединения за тяхната способност да инхибират остекласти, полезно е да се измерва способността на остеокластите да издълбават тези резорбционни вдлъбнатини в присъствие на инхибиращото съединение.
···· ·· ····
Последователни срези с дебелина 200 микрона от един 6mm цилиндър от диафиза на бедрена кост на говедо, са нарязани с нискоскоростен диамантен нож (Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II). Костните срези са събрани, поставени в 10% етанол и замразени до по-нататъшна употреба.
Преди експериментирането, срезите от говежда кост са третирани двукратно с ултразвук, всеки по 20 минути във вода. Чистите срези са поставени в 96-ямкови платки, така че да има два контролни реда и един ред за всяка дозировка на препарата. Всеки ред представлява култури в три или четири успоредни проби. Костните срези в 96ф ямковите платки са стерилизирани с UV облъчване. Преди инкубация с остеокпасти, костните срези са хидратирани с добавката на 0.1 ml αΜΕΜ, pH 6.9 съдържащ 5% телешки фетален серум и 1% пеницилин/стрептомицин.
Дълги кости от 7-14 дневни зайци (New Zealand White Hare) са сецирани, изчистени от меки тъкани и поставени в αΜΕΜ съдържащ 20mM HEPES. Костите са нарязани с ножици до късчета с размери <1mm и прехвърлени в 50 ml епруветка в обем 25 ml. Епруветката е разклащана внимателно на ръка за 60 цикъла, тъканта е утаена за 1 минута и настоящата течност е отстранена. Добавени са други 25ml среда към тъканта и е разклащана отново. Втората настояща течност Ф е обединена с първата. Изброени са клетките като са изключени еритроцитите (обикновено ~ 2 х 107 клетки/ml). Изготвена е клетъчна суспензия от 5 х 106/ml в αΜΕΜ съдържаща 5% фетален телешки серум, 10 пМ 1,25(ОН)2Оз и пеницилин-стрептомицин. Добавяни са порции от 200μΙ към говеждите костни срези (200mm х 6mm) и са инкубирани за 2 часа на 37°С във влажна 5% СО2 атмосфера. Средата внимателно е отстранявана с микропипетор и е добавяна свежа среда съдържаща тестираното съединение. Културите са инкубирани за 48 часа и са тестирани с c-telopeptide (фрагменти от а1 веригата на тип I колаген) с Crosslaps за културелна среда (Herlev, Denmark).
·. ·
Срези от говежда кост са поставяни в контакт с остеокласти за 2024 часа и са обработвани за оцветяване. Отстранявана е средата за тъканно култивиране от всеки костен срез. Всяка ямка е измита с 200μΙ Н2О и костните срези са фиксирани за 20 минути в 2.5% глугаралдехид, 0.1М какодилат, pH 7.4. След фиксация, останали клетъчни фрагменти са отстранени с 2-минутно третиране с ултразвук в присъствие на 0.25М ΝΗ4ΟΗ, последвано от 2 х 15 минутно третиране с ултразвук във вода. Костните срези са оцветени незабавно за 6-8 минути с филтрирано 1% толуидиново синьо и 1% боракс.
След изсушаване на костните срези, резорбционните вдлъбнатини са изброявани в тестираните и контролните срези. Резорбционните вдлъбнатини са наблюдавани с Microphot Fx (Nikon) флуоресцентен микроскоп като е използуван поляризационен Nikon IGS filter cube. Резултатите от тестираните дозировки са сравнени с контролните и получените 1С50 стойности са определени за всяко изпитвано съединение.
Пригодността за екстраполиране данни от този тест по отношение на болестни състояния у бозайници (включително човек) е подкрепена от проучването в Sato, М., et al. Journal of Bone and Mineral Research. Vol.5, No.1, pp.31-40, 1990, което е включено тук чрез цитат в неговата цялост. Тази статия показва, че някои бифосфонати са използувани клинично и изглежда са ефективни при лечение болестта на Paget’s, хиперкалцемия при злокачествено заболяване, остеолитични лезии получени от костни метастази и загуба на кост от имобилизация или дефицит на полови хормони. Тези същите бифосфонати след това са изследвани с резорбционна вдлъбнатина тест, описан по-горе за потвърждение на корелация между тяхната известна употреба и положителното приложение при теста.
• · · · Too* · · · ·
EJB ТЕСТ
Duong et al., J.Bone Miner.Res., 8: S378 (1993) описва система за експресиране на човешки интегрин ανβ3. Предполага се, че интегрин стимулира прикачването на остеокласти към костния матрикс, тъй като антитела срещу интегрин, или RGD-съдържащи молекули, като ехистатин (European Publication 382 451) могат ефективно да блокират костната резорбция.
Реакционна смес:
1. 175 μΙ TBS буфер (50 mM Трис*НС! pH 7.2, 150 mM NaCI, • 1% BSA, 1тМСаС12,1тМ MgCI2).
2. 25μ1 клетъчен екстракт (разреден с 100тМ октилглюкозиден буфер така че да се получат 2000 имп.мин./25 ml).
3. 1251-ехистатин (25 μΙ/50,000 имп.мин.) (вж. ЕР 382 451).
4. 25 μΙ буфер (тотално свързване) или небелязан ехистатин (неспецифично свързване)
Реакционната смес след това е инкубирана за 1 час на стайна температура. Несвързаното и свързаното ανβ3 са разделени чрез филтруване като е използуван Skatron Cell Harvester. Филтрите (предварително овлажнени с 1.5% полиетиленимид за 10 мин.) са измити след това с буфер за измиване (50 тМ Трие HCI, 1тМ CaCb/MgCh, pH 7.2). След това филтрите са изброявани в гама брояч.
SPA ТЕСТ
МАТЕРИАЛИ:
1. Аглутинин от пшенични зародиши - Wheat germ agglutinin Scintillation Proximity Beads (SPA) Amersham
2. Октилглюкопиранозид: Calbiochem
3. HEPES: Calbiochem
4. NaCI: Fisher
5. CaCI2: Fisher • ·
6. MgCI2: SIGMA
7. Фенилметилсулфонилфлуорид (PMSF): SIGMA
8. Optiplate: PACKARD
9. Съединение A-10 (специфична активност 500-1000 Ci/ mmol
10. Тестирано съединение
11. Пречистен интегринов рецептор: ανβ3 е пречистен от 293 клетки свръхекспресиращи ανβ3 (Duong et al., J.Bone Min. Res., 8:S378, 1993) съгласно Pytela (Methods in Enzymology, 144:475,1987) • 12. Свързващ буфер: 50 mM HEPES, pH 7.8, 100mM NaCI,
1mM Са2* /Mg2*. 0.5 mM PMSF
13. 50 mM окгилглюкозид в свързващ буфер: 50-OG буфер
ПРОЦЕДУРА:
1. Предватрително третиране на SPA зърна:
500 mg лиофилизирани SPA зърна първо са измити 4 пъти с 200 ml 50-OG буфер и един път със 100ml свързващ буфер и след това са ресуспендирани в 12.5 ml свързващ буфер.
2. Получаване на SPA beads и рецепторна смес
Във всяка епруветка, 2.5 μΙ (40mg/ml) претретирани зърна са суспендирани в 97.5 μΙ свързващ буфер и 20 μΙ 50-OG буфер. Добавени са 5 μΙ (-30 ng/μΙ) пречистен рецептор към зърната в суспензия при разбъркване на стайна температура за 30 минути. След това сместа е центрофугирана на 2,500 об.мин. в Beckman GPR Benchtop центрофуга за 10 мин. на 4°С. След това утайките са ресуспендирани в 50 μΙ свързващ буфер и 25 μΙ 50-OG буфер.
• ·
• · ·· • · ·· • · ·· • · ·· • · · ·
Реакция
Следващите съставки са добавени последователно в Optiplate в съответните ямки:
(i) Рецептор/зърна смес (75 ml) (ii) 25 μΙ от всяко от следващите: тестирано съединение, свързващ буфер за тотално свързване или А-8 за неспецифично свързване (крайна концентрация 1μΜ) (Hi) А-10 в свързващ буфер (25 μΙ, крайна концентрация 40 рМ) (iv) Свързващ буфер (125 μΙ) (ν) Всяка платка е плътно затворена с уплътнител от PACKARD и
Инкубирана за една нощ с разклащане на 4°С.
3. Платките са изброявани с PACKARD TOPCOUNT
4. % инхибиране е изчислено както следва:
А = общо импулси
В = неспецифични импулси
С = импулси на пробата % инхибиране = [{(А-В)-(С-В)]/(А-В) х 100
OCFORM ТЕСТ
Остеобласто-подобони клетки (1.8 клетки), полуени от calvaria на мишки са посети в CORNING 24-ямкови платки в аМЕМ среда съдържаща рибо- и дезоксирибонуклеозиди, 10% телешки фетален серум и пеницилин-стрептомицин. Клетките са посети при 40,000/ямка сутринта. След обяд, костномозъчни клетки са получени от шестседмични мъжки Balb/C мишки както следва:
Мишките са убивани, тибиите са отделяни и са поставяни в горната среда. Краищата са отрязвани и костния мозък е промит от кухината в епруветка с 1 ml-спринцовка и 27.5 размер игла. Костният мозък е • · · · <·Λ-· · · · · ··· ·· ••Ιδδ* ·· ·· суспендиран чрез пипетиране и издухване. Суспензиите са прекарвани през >100цт найлонова клетъчна цедка. Получената суспензия е центрофугирана при 350 g за 7 минути. Утайката е ресуспендирана и една проба е разредена в 2% оцетна киселина за лизиране на червените кръвни клетки. Останалите клетки са изброявани в хемоцитометър. Клетките са утаени и ресуспендирани до 1 х 106 клетки/ml. Към всяка ямка с 1.8 клетки са добавени 50 μΙ за да се получат по 50,000 клетки/ямка и 1.25-дихидрокси-витамин D3 (D3) е добавен към всяка ямка до крайна концентрация ЮпМ. Културите са инкубирани на 37оС във влажна, 5% СО2 атмосфера. Средата е сменяна след 48 часа. Тестираните съединения са добавяни със свежа среда съдържаща D3 72 часа след добавката на костен мозък успоредно в четири ямки. След още 48 часа, средата е отстранявана, клетките са фиксиани с 10% формалдехид в буфериран с фосфат физиологичен разтвор, за 10 минути на стайна температура, последвано от 1-2 минутно третиране с етанол:ацетон (1:1) и изсушени на въздух. След това клетките са оцветявани за резистентна на тартарат кисела фосфатаза както следва:
Клетките са оцветени за 10-15 минути на стайна температура с 50тМ ацетатен буфер, pH 5.0 съдържащ ЗОтМ натриев тартарат, 0.3 mg/ml Fast Red Violet LB Salt и 0.1mg/ml Naphthol AS-MX фосфат. След оцветяване, платките са измити интензивно с дейонизирана вода и са изсушени на въздух. Изброени са мултиядрените, положително оцветени клетки във всяка ямка.
ανβ5 ТЕСТ ЗА ПРИКАЧВАНЕ
Duong et al., J.Bone Miner.Res., 11: S290 (1996) описва система за експресиране на човешки ανβδ интегринов рецептор.
9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ··· ·· ·*19& ·· ··
Материали:
1. Средите и разтворите използувани за този тест са доставени от BRL/Gibco, с изключение на BSA и химикалите, които са от Sigma.
2. Среда за прикачване; HBSS с 1mg/ml топлинно инактивиран свободен от мастни киселина BSA и 2mM СаС!2.
3. Глюкозаминидаза субстратен разтвор 3.75тМ р-нитрофенил Nацетил-бета-О-глюкозаминид, 0.1М натриев цитрат, 0.25% Тритон, pH 5.0.
4. Глицин-ЕДТА разтвор: 50тМ глицин, 5тМ ЕДТА, pH 10.5.
Методи:
1. Платки (96 well, Nunc Maxi Sorp) са натоварени за една нощ при 4оС с човешки витронектин (3ug/mi) в 50 тМ карбонатен буфер (pH 9.6), като са използувани ЮОЩ/ямка. След това платките са измити 2Х с DPBS и блокирани с 2%BSA в DPBS за 2 часа на стайна температура. След допълнителни измивания (2х) с DPBS, платките са използувани за теста за клетъчно прикачване..
2. 293 (ανβδ) клетки са култивирани в МЕМ среда в присъствие на 10% телешки фетален серум до 90% конфлуентност. След това клетките са отлепвани от съдчетата с 1х Трипсин/ЕДТА и измити Зх с безсерумна МЕМ. Клетките са ресуспендирани в среда за прикачване (Зх 105 клетки/ml).
3. Тестираните съединения са приготвени като серии разреждания от 2х концентрациите и са добавяни по δθμΐ/ямка.Платките са инкубирани на 37оС с 5% СО2 за един час за да бъде възможно прикачване.
4. Неприлепналите клетки се отстраняват с внимателно измиване на платките (3 х) с DPBS и след това са инкубирани с глюкозаминидазен субстратен разтвор (100ц1/ямка), за една нощ на стайна температура на тъмно. За количествено определяне броя на клетките, стандартна крива за глюкозаминидазна активност е правена ···· • · · · · · · · ··· · · i t * 't · · · · за всеки експеримент, чрез добавка на проби от клетъчни суспензии директно в ямките съдържащи ензим субстратния разтвор.
5. Реакцията е проявена на другия ден чрез добавка на 185ц1/ямка от глицин/ЕДТА разтвор и отчитане абсорбцията при 405 nm като е използуван Molecular Devices V-Max plate reader. Изчислени са средните стойности за тестираната абсорбция (4 ямки за тестираните проби). След това е определян броя на прилепналите клетки при всяка концентрация от съединението, спрямо стандартната крива за клетки, като е използувана Softmax програма.
• ПРИМЕР ЗА ФАРМАЦЕВТИЧЕН ПРЕПАРАТ
Като специфично изпълнение за един орален препарат, 100mg от дадено съединение на настоящето изобретение са комбинирани с достатъчно финно разпределена лактоза за получаване общо количество 580 до 590 mg за напълване на размер О твърда капсула.
Представителни съединения на настоящето изобретение са тестирани и е намерено, че се свързват с човешки ανβ3 интегрин. Общо е установено, че тези съединения имат IC50 стойности по-малки от около 100nm в SPA теста.
Представителни съединения на настоящето изобретение са тестирани и общо е установено, че инхибират >50% прикачването на ♦ ανβδ експресиращи клетки за платки покрити с витронектин .в концентрации от около 1μΜ.
Докато изобретението е описано и илюстрирано по отношение на някои предпочитани негови изпълнения, специалистът в тази област ще оцени, че различни промени, модификации и замествания могат да бъдат правени без да се отклонява от обсега и духа на изобретението. Например, ефективни дозировки, различни от предпочитаните дози, както са представени по-горе, могат да бъдат приложими като последствие от промени в реактивността на бозайника, който е третиран поради тежестта на костни заболявания, предизвикани от резорбция или други индикации за съединенията на изобретението, ···· ·· · · · · ···· • · ··· ···· • ····· ····· ··· · · · ···· ··· ·· ·*198 ·· ·· указани по-горе. Подобно на това, наблюдаваните специфични фармакологични отговори могат да варират съответно и в зависимост от отделното активно съединение, което е подбрано, и дали има фармацевтични носители, както и от типа комбинация и начин на въвеждане, които са използувани, такива очаквани промени или разлики в резултатите са планирани в съответствие с целите и практиката на настоящето изобретение. Предвижда се, следователно, изобретението да бъде ограничавано само в обсега на претенциите, които следват и тези претенции да бъдат интерпретирани толкова
нашироко, колкото това е основателно.

Claims (2)

1. Съединение притежаващо структурна формула подбрана от група състояща се от
Μ N—(СН2),
T^^R13
R11 R12 ··· ·· ·ιοι· ·· ·· една 9- до 14-членна полициклична пръстенна система, където един или повече от пръстените е ароматен, и където полицикличната пръстенна система има 0, 1, 2, 3 или 4 хетероатоми, подбрана от група състояща се от Ν, О и S, където пръстенните азотни атоми са незаместени или заместени с един R1 заместител и пръстенните въглеродни атоми са незаместени или заместени с един или два R1 заместители;
Υ е подбран от група състояща се от:
-(СН2)т-, -(СН2)т-О-(СН2)П“,
ЧСНг^й^СНгХг,
-(CHjVS-CCH,)^, -(CHjUSCHCHiV,
-(CH^-SOHCHjbr,
-(CH2)m-O-(CH2)„-S-(CH2)p-,
-(CHjbS-fCHjXrS^CH^,
-(CH2)m-NR4-(CH2)rrS-(CH2)p-, -(CH2)m-NR'1-(CH2)n-O-(CH2)p-, 4CH2VS4CH2)n-O-(CH2)p-,
4CH2)„rS4CH2)H-NR4-(CH2)r> и където Z e 3- до 10-членна моноциклична или полициклична ароматна или неароматна пръстенна система, притежаваща 0,1,2, 3 или 4 хетероатоми, подбрани от група състояща се от Ν, О и S , където пръстенните азотни атоми са незаместени или заместени с един R1 заместител и пръстенните въглеродни атоми са незаместени или заместени с един или два R1 заместители, и ··· · ·· · ··· ··· ··· · · · · .......20? ·’ ·’ където всеки метиленов (СН2) въглероден атом в Y, различен от R4, може да бъде заменен от един или два R3 заместители; и където R1 и R2ca подбрани независимо от група състояща се от водород, халоген, Смо алкил, Сз-β циклоалкил, См циклохетероалкил, См циклоалкил См алкил, СмЦИклохетроалкил См алкил, арил, арил См алкил, амино, амино См алкил, См ациламино, См ациламино См алкил, (См алкил )рамино, (Смалкил)рамино См алкил, См алкокси, См алкокси См алкил, хидроксикарбонил, хидроксикарбонил См алкил, См алкоксикарбонил, См алкоксикарбонил См алкил, хидроксикарбонилСм алкилокси, хидрокси, хидрокси См алкил, См алкил оксиСм алкил, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси трифл уороетокси,
Смалкил-8(О)Р, (Смалкил )раминокарбонил,
См алкилоксикарбониламино, (См алкил)раминокарбонилокси, (арил См алкил)рамино, (арил)рамино, арил См алкилсулфониламино, и См алкилсулфониламино;
или два R1-3aMecTHTenn, когато към същия въглероден атом, са взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани за да образуват една карбонилна група;
всеки R3e подбран независимо от групата състояща се от водород, арил, Смо алкил, арил-(СН2)гО-(СН2)г> apnn-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-I арил-(СН2)гС(О)-(СН2)з-, арил-(СНг)гС(О)-1Ч(К4)-(СНг)«-, арилЧСНгН^И^ОНСНг)*·.
ария^а-Уг^на-у,-, ··«· ··«· · · · · · · ··· · • · · · · · ·· • ······· • · · · · · · · ·· • · · · · · · ·· • · ·· · ····
203 халоген, хидроксил, оксо, трифлуорометил, См алкилкарбониламино, арил См алкоси, См алкоксикарбонил (См алкил )раминокарбонил, См алкилкарбонилокси, См циклоалкил, (См алкил)рамино, амино См алкил ариламинокарбонил, арил См алкиламинокарбонил, аминокарбонил, аминокарбонил См алкил, хидроксикарбонил, хидроксикарбонил См алкил, хидроксикарбонил, хидроксикарбонил С 1-6 алкил, НС=С-(СН2)г,
См алкил-С=С-(СН2)г,
С3.7 циклоалкил-С=С-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)Г1
См алкиларил-С=С(СН2)г, СН2=СН-(СН2)г,
См алкил-СН=СН-(СН2)г,
С3.7 циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)г,
См алкиларил-СН=СН-(СН2)г, См алкил-вОг(СН2)г,
См алкиларил-8Ог(СН2)г, ·· · · · ····· « · ··· ···· • ····· ····· ··· ··· · · · · .......20* ·* *·
Cue алкокси, арил См алкокси, арил Cue алкил, (Cue алкил )рамино См алкил, (арил)рамино, (арил)рамино См алкил, (арил Cue алкил )рамино, (арил Cue алкил)рамино Cue алкил, ари лкарбони локси, арил Cue алкилкарбонилокси, ( Cue алкил )раминокаарбонилокси, Cue алкилсулфониламино, арилсулфониламино,
Cue алкилсулфониламино Cue алкил, арилсулфониламино См алкил, арил Cue алкилсулфониламино, арил Cue алкилсулфониламино Cue алкил, См алкил карбонил ами но,
См алкоксикарбониламино Сив алкил, арил оксикарбониламино Cue алкил, арил Сив алкоксикарбониламино, арил Cue алкоксикарбониламино Сив алкил, Сив алкилкарбониламино,
Cue алкилкарбониламино Сив алкил,
Cue алкилкарбониламино,
Сив алкилкарбониламино Cue алкил, арилкарбониламино См алкил, арил Cue алкилкарбониламино, арил Cue алкилкарбониламино Cue алкил, аминокарбониламино Cue алкил, (Сив алкил )раминокарбониламино, (См алкил)раминокарбониламино Сив алкил, ···· ·· ···· ·« ·
205 (арил)раминокербониламино См алкил, (арил См алкил )раминокарбониламино, (арил См алкил )раминокарбониламино См алкил, аминосулфониламино См алкил, (См алкил )раминосулфониламино, (Ci_s алкил )раминосулфониламино См алкил, (арил)раминосулфониламино См алкил, (арил См алкил )раминосулфониламино, (арил См алкил )раминосулфониламино См алкил, См алкилсулфонил,
См алкилсулфонил См алкил, арилсулфонил См алкил, арилсулфонил См алкил, арил См алкилсулфонил, арил См алкилсулфонил См алкил, См алкилкарбонил,
См алкилкарбонил С м алкил, арилкарбонил См алкил, арил См алкилкарбонил, арил См алкилкарбонил См алкил, См алкилтиокарбониламино,
См алкилтиокарбониламино См алкил, арилтиокарбониламино См алкил, арил См алкилтиокарбониламино, арил См алкилтиокарбониламино См алкил, (См алкил)раминокарбонил См алкил, (арил)раминокарбонил См алкил, (арил Ci-g алкил)раминокабонил, и (арил См алкил)раминокарбонил См алкил, или два R3 заместители, когато към същия въглероден атом са взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани за да образуват карбонилна група или циклопропилова група, ···· ·· ···» • · ·· • · ·· • · · ·· • ·*Ί206* където всяка от алкил ните групи на R3 е или незаместена или заместена с един от трите R1 заместители, и при условие, че всеки от R3 е подбран така, че в полученото съединение въглеродният атом или атоми, към които е свързан R3, самият той е свързан с не повече от един хетероатом;
всеки R4 е подбран независимо от група състояща се от водород, арил, аминокарбонил,
9 Сзд циклоалкил, амино См алкил, (арил )раминокарбонил, (арил См алкил)раминокарбонил, хидроксикарбонил См алкил, См алкил, арил См алкил, (См алкил)рамино С2.6 алкил, (арил См алкил )рамино С2.6 алкил, См алкилсулфонил, См алкоксикарбонил, ® арилоксикарбонил, .
арил См алкоксикарбонил, См алкил карбонил, арилкарбонил, арил См алкил карбонил, (См алкил)раминокарбонил, аминосулфонил, См алкиламиносулфонил, (арил )рами носул фони л, (арил См ал кил )рами носул фони л, арилсулфонил, • · · · » · • · • · • · · • · · • · · арил См алкилсулфонил,
См алкилтиокарбонил, арилтиокарбонил, и арил С м алкилтиокарбонил, където всяка една от алкиловите групи на R4 е незаместена или заместена с един до три R1 заместители;
R® и R6 са подбрани независимо от група състояща се от водород,
Смо алкил, © арил, арил-(СН2)гО-(СН2)г, apnn-(CH2)rS(O)p-(CH2)r. арил-(СН2)гС(О)-(СН2)8-, apnn-(CH2)rC(O)-N(R4MCH2)s-, apnn-(CH2)rN(R4)-C(O)-(CH2)8-> apnn-(CH2)rN(R4)-(CH2)9-, халоген, хидроксил,
См алкилкарбониламино, арил См алкокси, © . См алкоксикарбонил, (См алкил )раминокарбонил, См алкил карбонилокси, Сз-8 циклоалкил, (СмалкилАМИН0 амино См алкил, ари ламинокарбонил, арил См алкиламинокарбонил, аминокарбонил, аминокарбонил См алкил, хидроксикарбонил, • · · · • · · · • · • ····· · · \2οβ:
хидроксикарбонил См алкил, НС=С-(СН2)г, См алкил-С=С-(СН2)г, С3.7 циклоалкил-С=С-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)г, См алкиларил-С£С-(СН2)г, СН2=СН-(СН2)г, См алкил-СН=СН-(СН2)г, Са.? циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)г,
Ф См алкиларил-СН=СН-(СН2)г,
См алкил-БО^СНг^, См алкиларил-30г(СН2)г, См алкокси, арил См алкокси, арил См алкил, (См алкил )рамино См алкил, (арил)рамино, (арил)рамино См алкил, (арил См алкил)рамино (арил См алкил)рамино См алкил, ® арилкарбонилокси, арил См алкил карбонилокси, (См алкил)раминокарбонилокси, См алкилсулфониламино, арилсулфониламино, См алкилсулфониламино См алкил, арилсулфониламино См алкил, арил Ci_6 алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино См алкил, См алкоксикарбониламино, См алкоксикарбониламино См алкил, • · арилоксикарбониламино Ct.g алкил, арил Ct-8 алкоксикарбониламино, арил Ct-8 алкоксикарбониламино Ct-e алкил, См алкилкарбониламино,
Ct-e алкилкарбониламино См алкил, арилкарбониламино Ct-e алкил, арил См алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино Ct.е алкил, аминокарбониламино С(.6 алкил, (Ct-8 алкил )раминокарбониламино, (Ct-8 алкил Аминокарбониламино См алкил, (арил Аминокарбониламино Ct-β алкил, (арил Ct-β алкил Аминокарбониламино, (арил См алкилАминокарбониламино См алкил, аминосулфониламино См алкил, (Ct-β алкил Аминосулфониламино, (Ct-β алкил Аминосулфониламино См алкил, (арил Аминосулфониламино См алкил, (арил Ct-e алкил Аминосулфониламино, (арил См алкил Аминосулфониламино См алкил, См алкил сул фони л,
См алкилсулфонил См алкил, арилсулфонил См алкил, арил См алкилсулфонил, арил См алкилсулфонил См алкил, См алкилкарбонил,
Ct.e алкилкарбонил См алкил, арилкарбонил См алкил, арил Ct-e алкилкарбонил, арил См алкилкарбонил См алкил, См алкилтиокарбониламино,
См алкилтиокарбониламино См алкил, ····
210 арилтиокарбониламино См алкил, арил См алкилтиокарбониламино, арил См алкилтиокарбониламино См алкил, (См алкил )раминокарбонил См алкил, (арил^аминокарбонил См алкил, (арил См алкил)раминокарбонил, и (арил См алкил)раминокарбонил См алкил;
или Rs и R6 са взети заедно с въглеродния атом, за който те са свързани да образуват карбонилна група, където всяка от алкилните групи на R5 или R6 са незаместени или заместени с един до три R1 заместители, и при условие, че всеки от R5 и R6 е подбран така, че в полученото съединение въглеродният атом, към който R5 и Rs са свързани, самият той е свързан с не повече от един хетероатом;
R7 и R8 са подбрани независимо от група състояща се от водород,
Смо алкил, арил, арил-(СН2)гО-(СН2)г, арил-(СН2)г8(О)р-(СН2)9-, арил-(СН2)гС(О)-(СН2)3-, apnn-(CH2)rC(O)-N(R4MCH2)s-] арил-(СН2)гМ(Р4)-С(О)-(СН2)8-, apMn-(CH2)rN(R4)-(CH2)8-, халоген, хидроксил,
См алкилкарбониламино, арил См алкокси,
См алкоксикарбонил, (См алкил)раминокарбонил, • · · · • · · · • · ·· · ·· ····· • · · · ····· • · · · · ······ • ♦ · · · ····· ··· 211 ·· · ·· ··
См алкилкарбонилокси,
Сзд циклоалкил, (См алкил )рамино, амино C).g алкил, ариламинокарбонил, арил С1.5 алкиламинокарбонил, аминокарбонил, аминокарбонил C).g алкил, хидроксикарбонил, хидроксикарбонил См алкил, • НС=С-(СН2)г,
См алкил-С=С-(СН2)г1
С3.7 циклоалкил-СвС^С^, арил-СгС-(СН2)г>
См алкиларил-СвС-(СН2)г>
СН2=СН-(СН2)г,
См алкил-С=СН-(СН2)г,
С3.7 циклоалкил-СН=СН-(СН2)Г) арил-СН=СН-(СН2)Г1
См алкиларил-СН=СН-(СН2)г,
См алкил-ЗОгССНг^,
См алкиларил-ЗОг(СН2)г,
См алкокси, арил Ci-б алкокси, арил См алкил, (См алкил )рамино См алкил (арил)рамино, (арил)рамино См алкил (арил См алкил )рамино, (арил См алкил)рамино См алкил, арилкарбонилокси, арил См алкилкарбонилокси, ···· ·· ···· • · ··· · · · ···· .......2Т2 ·’ ·· (См алкил)раминокарбонилокси,
См алкилсулфониламино, арилкарбониламино, арилсулфониламино,
Ci.g алкилсулфониламино С1-6 алкил, арилсулфониламино См алкил, арил См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино См алкил, С(.8 алкоксикарбониламино,
См алкоксикарбониламино См алкил, арилоксикарбониламино См алкил, арил См алкоксикарбониламино, арил См алкоксикарбониламино См алкил, См алкилкарбониламино См алкил, арилкарбониламино См алкил, арил Ci.g алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино Cue алкил, аминокарбониламино См алкил, (Cv8 алкил )раминокарбониламино, (Ci-s алкил )раминокарбониламино См алкил, (арил)раминокарбониламино См алкил, ариламинокарбониламино, (арил См алкил )раминокарбониламино, (арил См алкил)раминокарбониламино См алкил, аминосулфониламино См алкил, (См алкил )раминосулфониламино, (См алкил )раминосулфониламино См алкил, (арил)раминосулфониламино См алкил, (арил См алкил )раминосулфониламино, (арил См алкил )раминосулфониламино См алкил, См алкилсулфонил,
См алкилсулфонил См алкил, • · · · · · · · ··· ·· ··****% ·· ·· арилсулфонил См алкил, арил См алкилсулфонил, арил Ci_e алкилсулфонил См алкил, См алкил карбонил,
См алкилкарбонил См алкил, арилкарбонил С м алкил, арил Смалкилкарбонил, арил См алкил карбонил См алкил, См алкилтиокарбониламино, См алкилтиокарбониламино См алкил, арилтиокарбониламино См алкил, арил См алкилтиокарбониламино, арил См алкилтиокарбониламино См алкил, (См алкил)раминокарбонил См алкил, (арил)раминокарбонил См алкил, (арил См алкил)раминокарбонил, (арил См алкил)раминокарбонил См алкил, и С7.20 полициклил Со-8 алкилсулфониламино;
Където всяка от алкилните групи на R7 и R8 са незаместени или заместени с един до три R1 заместители, и при условие, че R7 и R8 са подбрани така, че в полученото съединение въглеродният атом, към който са свързани R7 и R8 и той самият е свързан с не повече от един хетероатом;
R9 е подбран от група състояща се от водород, См алкил, арил, арил См алкил, См алкил карбонилокси См алкил, арил См алкилкарбонилокси См алкил, • · · · • · · · · · • ·
См алкиламинокарбонилметилен, и Cvs диалкиламинокарбонилметилен;
R10, R11, R12 и R13 всеки е подбран независимо от група състояща се от водород,
См алкил, арил, халоген, хидроксил, аминокарбонил,
Сз-8 циклоалкил, амино С1.6 алкил, (арил )раминокарбонил, хидроксикарбонил, (арил См алкил)раминокарбонил, хидроксикарбонил Ci.s алкил, арил Ci-6 алкил, (См алкил)рамино См алкил, (арил См алкил)рамино С2.6 алкил,
См алкилсулфонил,
См алкоксикарбонил, ари локсикарбонил, арил См алкоксикарбонил,
См алкил карбонил, арилкарбонил, арил См алкилкарбонил, (См алкил)раминокарбонил, аминосулфонил,
См алкиламиносулфонил, (арил)раминосулфонил, (арил См алкил)раминосулфонил,
См алкилсулфонил, арилсулфонил, арил См алкилсулфонил, арил См алкилкарбонил, См алкилтиокарбонил, арилтиокарбонил, арил См алкилтиокарбонил, арил-(СН2)гО-(СН2)г, apnn-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-, арил-(СН2)гС(О)-(СН2)г, ф apnn-(CH2)rC(O)-N(R4)-(CH2),-, apMn-(CH2)rN(R4)-C(C>)-(CH2),-, apnn-(CH2)rN(R4HCH2)s-, HC=C-(CH2)r,
См алкйл-С5С-(С2)г,
Са.? циклоалкил-С=С-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)п
См алкиларил-С=С-(СН2)г, СН2=СН-(СН2)г,
См алкил-СН=СН-(СН2)г,
С3.7 циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, ♦ арил-СН=СН-(СН2)г,
См алкиларил-СН=СН-(СН2)г, См алкил-БСМСНг^, См алкиларил-8Ог(СН2)г, См алкил карбонил ами но, арил См алкокси,
См алкоксикарбонил, (См алкил)раминокарбонил, См алкил карбонилокси, (См алкил )рамино, аминокарбонил См алкил, • ·· · • · · · ·
См алкокси, арил См алкокси, (арил)рамино, (арил )рамино См алкил, (арил См алкил)рамино, (арил См алкил)рамино См алкил, арилкарбонилокси, арил См алкил карбонилокси, (См алкил )раминокарбонилокси, См алкилсулфониламино, арилсулфониламино,
С 1.8 алкилсулфониламино См алкил, арилсулфониламино См алкил, арил См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино См алкил, См алкоксикарбониламино,
Ct-8 алкоксикарбониламмино См алкил, арилоксикарбониламино См алкил, арил См алкоксикарбониламино, арил См алкоксикарбониламино См алкил, См алкилкарбониламино,
См алкилкарбониламино См алкил, арилкарбониламино См алкил, арил См алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино См алкил, аминокарбониламино См алкил, (См алкил )раминокарбониламино, (См алкил Аминокарбониламино Ct-e алкил, (арилАминокаРбониламино См алкил, (арил См алкилАминокарбониламино, (арил Ct-e алкилАминокаРбонипамино θι-β алкил, аминосулфониламино См алкил, ···· • · ···· ·· · · · ····· • · ··· · · · · • · · · · · ····· • * · · · · · · ··· · * ··X14 ·« · · (Cue алкил )раминосулфониламино, (Cue алкил )раминосулфониламино Cue алкил, (арил)раминосулфониламино Cue алкил, (арил Cue алкил)раминосулфониламино, (арил Сив алкил )раминосулфониламино Cue алкил, Cue алкилсулфонил,
Сив алкилсулфонил Cue алкил, арилсулфонил Cue алкил, арил Сив алкилсулфонил, арил Cue алкилсулфонил Cue алкил, Сив алкил карбонил,
См алкилкарбонил Cue алкил, арилкарбонил Сив алкил, арил Cue алкилкарбонил, арил Cue алкилкарбонил Cue алкил, Cue алкилтиокарбониламино, Сив алкилтиокарбониламино Сив алкил, арилтиокарбониламино Сив алкил, арил Сив алкилтиокарбониламино, арил Сив алкилтиокарбониламино Cue алкил, (Сив алкил )раминокарбонил Сив алкил, (арил)раминокарбонил Сив алкил, (арил Сив алкил)раминокарбонил, и (арил Сив алкил)раминокарбонил Сив алкил; или R10 и R12 са взети заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани за образуване на 5- до 7-членни моноциклични ароматни и неароматни пръстенни системи, притежаващи 0, 1, 2, 3 и 4 хетероатоми, подбрани от група състояща се от Ν, О и S, където пръстенните азотни атоми са незаместени или заместени с един R1 заместител и пръстенните въглеродни атоми са незаместени или заместени с един или два R1 заместители, • · · · • · и където всяка от алкилните групи на R10, R11, R12 и R13 са незаместени или заместени с един до три R1 заместители;
където всеки m е независимо цяло число от 0 до 6; всеки η е независимо цяло число от 0 до 6; всеки р е независимо цяло число от 0 до 2; всеки г е независимо цяло число от 1 до 3; всеки s е независимо цяло число от 0 до 3; всеки t е независимо цяло число от 0 до 3; и всеки ν е независимо цяло число от 0 до 2;
и техни фармацевтично приемливи соли.
2. Съединението съгласно претенция 1, притежаващо структурна формула подбрана от група състояща се от • · · · • · • ·
*..2isc ·..··..· където пунктираната линия а представлява единична или двойна връзка, при условие, че когато а представлява двойна връзка , съглеродните атоми с двойна връзка са заместени само с R10 и R12;
X е една 6-членна моноциклична ароматна пръстенна система, притежаваща 1 или 2 азотни атома, където всеки пръстенен въглероден атом е незаместен или заместен с един R1 заместител, или една 9- до 14-членна полициклична пръстенна система, където един или повече от пръстените са ароматни, и където в полицикличната пръстенна система има 0, 1, 2, 3 или 4 хетероатоми, подбрани от група състояща се от Ν, О и S, където пръстенните азотни атоми са незаместени или заместени с един R1 заместител и пръстенните въглеродни атоми са незаместени или заместени с един или два R1 заместители;
3. Съединението, съгласно претенция 2, притежаващо структурна формула където пунктираната линия а представлява единична или двойна връзка, при условие, че когато а представлява двойна връзка, въглеродните атоми с двойна връзка са заместени само с R10 и R12;
и е подбран от група състояща се от
4.
Съединението, формула съгласно претенция 3, притежаващо структурна
5. Съединението, съгласно претенция 4, където X е
6. Съединението, съгласно претенция 5, където Y е подбран от група състояща се от
-(СН2)т-, -(СН2)т-О-(СН2)п-, -(ΟΗ2)„,-Νΐν-(ΟΗ2)η-, ···· • · · · • · • · • · •22>
-(CH2)m-S-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO-(CH2)n-, -(CH2)m-SOr(CH2)n-, -(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-,
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-, и
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-, където всеки метиленов (СН2) въглероден атом в Y, различен от този в R4, може да бъде заместен с един или два R3 заместители.
7. Съединението, съгласно претенция 6, където Y е подбран от група състояща се от (СН2)„„ (CH2)m-S-(CH2)„ и (CH^-NR’-iCH^, където всеки метиленов (СН2) въглероден атом в Y, различен от този в R4, може да бъде заместен с един или два R3 заместители, m и η са цели числа от 0-4, и ν е 0.
8. Съединението, съгласно претенция 7, където Υ е (СН2)т или (CH2)m-NR4-(CH2)n>
където всяка метиленова (СН2) група в Y, различна от такава в R4, може да бъде заместена с един или два R3 заместители.
9. Съединението, съгласно претенция 8, където всеки R3 е подбран независимо от група състояща се от водород, флуоро, трифлуорометил, арил, ···· • · · · · ·
См алкил, арил См алкил, хидроксил, оксо ариламинокарбонил, арил См алкиламинокарбонил, аминокарбонил, и аминокарбонил См алкил;
и всеки R4 е подбран независимо от група състояща се от водород, арил,
Сз-д циклоалкил,
См алкил,
См алкилкарбонил, арилкарбонил,
См алкилсулфонил, арилсулфонил, арил См алкилсулфонил, арил См алкилкарбонил,
См алкиламинокарбонил арил См алкиламинокарбонил, арил См алкоксикабонил, и
См алкоксикарбонил
10. Съединението, съгласно претенция 9, където всеки от R6, R7 и R8 е водород и R5 е подбран от група състояща се от водород, арил,
См алкил, арил-С=С-(СН2)г.
арил См алкил, ···· ·· ····
СН2=СН-(СН2)г. И HC=C-(CH2)r.
11. Съединението, съгласно претенция 10, където всеки от R10, R11, R12 и R13 е подбран независимо от група състояща се от водород, арил, Смалкил и арил См алкил.
12. Съединението, съгласно претенция 10, където R9 е подбран от група състояща се от водород, метил и етил.
13. Съединението, съгласно претенция 12, където R9 е водород.
14. Съединението, съгласно претенция 9, където всеки от R5, R6 и R8 е водород и R7 е подбран от група състояща се от водород, арил,
См алкилкарбониламино,
См алкилсулфониламино, арилкарбониламино, ари лсул фониламии но,
См алкилсулфониламино См алкил, арилсулфониламино См алкил, арил См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино См алкил,
См алкоксикарбониламино,
С м алкоксикарбониламино См алкил, арилоксикарбониламино См алкил, арил См алкоксикарбониламино, арил См алкоксикарбониламино См алкил, См алкилкарбониламино См алкил, арилкарбониламино См алкил, арил См алкилкарбониламино, ·· ···· ·· · · • · • · арил См алкилкарбониламино См алкил, аминокарбониламино См алкил, (См алкил )₽аминокарбониламино, (См алкил )раминокарбониламино См алкил, (арил)раминокарбониламино См алкил, ари л аминокарбонил ам ино, (арил См алкил)раминокарбониламино, (арил См алкил)раминокарбониламино С м алкил, аминосулфониламино См алкил, (Ci-s алкил )раминосулфониламино, (См алкил )раминосулфониламино С м алкил, (арил)раминосулфониламино См алкил, (арил См алкил)раминосулфониламино, (арил См алкил)раминосулфониламино См алкил, С us алкилтиокарбониламино,
С м алкилтиокарбониламино См алкил, арилтиокарбониламино См алкил, арил См алкилтиокарбониламино, и арил Ci-e алкилтиокарбониламино См алкил.
15. Съединението, съгласно претенция 14, където R7 група състояща се от водород, арил,
См алкилкарбониламино, арил См алкилкарбониламино, арилкарбониламино,
См алкилсулфониламино, арил См алкилсулфониламино, ари лсул фонилами но,
См алкоксикарбониламино, арил Ci-e алкоксикарбониламино, е подбран от ···· ·· ···· ···· • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ···· ари ламинокарбонил амино, (См алкил )раминокарбониламино, (арил С м алкил)раминокарбониламино, (С 1.8 алкил )раминосулфони лами но, и (арил С 1.8 алкил)раминосулфониламино.
16. Съединението, съгласно претенция 15, където всеки от R10, R11, R12 и R13 е подбран независимо от група състояща се от водород, арил, См алкил и арил См алкил.
17. Съединението, съгласно претенция 15, където R3 е подбран от група състояща се от водород, метил и етил.
18. Съединението, съгласно претенция 17, където R3 е водород.
19. Съединението, съгласно претенция 9 подбрано от група състояща се от
3(Б)-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил )-3-(3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1ил}-пропионова к-на,
3^)-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,7-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,7-тертрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на
3(Б)-(3-Флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(R)-(3-Флуорофенил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на, • · · · ·· ····
3-(3-Флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-
2-ил)-пропил}-имидазолидин-1-и л}-пропионова к-на,
3(в)-(Хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(И)-(Хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(Хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2- ил)-пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(S)-( Етинил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[.1,8]нафти ри ди н-2-ил )пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионовак-на,
3( R)-(Етинил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[ 1,8]нафтириди н-2-ил )п роли л ]-и ми дазол и ди н-1 -ил }-п роп ионова к-на,
3-( Етинил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[ 1,8]нафти ри дин-2-ил )п роли л }-и ми дазол иди н-1 -ил }-п роп ионова к-на,
3(8)-(Пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3^)-(Пиридн-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-
2- ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3- ( Пиридин-З-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахи дро-[ 1,8]нафти ридин-2ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на, ···· ·· ··*·
3(3)-(Пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-{3-(516,7)8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил>пропил]-4-метил-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(РУ(Пиридн-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7)8-тетрахидро-[118]нафтиридин-
2- ил)-пропил]-4-метил-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3- (Пиридин-3-илуЗ-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2- ил)-пропил}-4-метил-имидазолидин-1-ил}-пропионовак-на,
3(в)-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8)нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(Р)-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(в)-(6-Етоксипириди н-3-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахи дро- [1.8] нафтиридин-2-ил>пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(Р)-(6-Етоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(6-Етоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на, трифлуорацетат сол,
3(в)-(4-Метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на, бис(трифлуороацетат)сол, ·· V··· ·· ·· • · · •· • ·· • · · · ·
3(Р)-(4-Метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6)7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(4-Метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил}-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(8)-(6-Амино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(Р)-(6“Амино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(6-Амино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(8)-(4-Метил-3-оксоЗ,4-дихидро-2Н-бензо[ 1,4]оксазин-7-ил >3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафти риди н-2-ил>пропил]имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(Р))-(4-Метил-3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(4-Метил-3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1 ил}-пропионова к-на,
3(8)-(6“Метиламино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на, ft*·· ·· ···· • · · · . ·..· ч?· :
··
3^)-(6Метиламино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(6-Метиламино-пи ри ди н-3-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахи дро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил}'Имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(3)-(2-Флуоро-бифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3( R)-(2-0n уоро-бифенил-4-и л )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(2-Флуоро-бифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(в)-(2-Оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахи дро-[ 1,8]нафтири ди н-2-ил )-п ропил ]-и мидазолиди н-1-ил }пропионова к-на,
3(R)-(2-Okco-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3“(5,6,7,8тетрахи дро-[ 1,8]нафтири ди н-2-ил )-п ропил ]-и мидазолидин- 1-ил }пропионова к-на,
3-(2-Оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(4-Етокси-3-флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3^)-(4-Етокси-3-флуорофенил)-3{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил }-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на, • ··· · ··· • · •· • ·· «···· ·· ·«··
*.Л30 ···· • · ·· • · ·· ♦ · ·· • · ·· ····
3-(4-Етокси-3-флуорофенил)-3{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(8)-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
З^Н^Етокси-пиридин-3-ил)-3-{{2-оксо- 3-(3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтири ди н-2-ил )-п ропил ]-и мидазоли ди н- 1-ил)-п ропионова к-на,
3-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-{{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(в)-(5-Хидрокси-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафти ри ди н-2-ил)-п ропил ]-и мидазоли дин-1-ил}-п ропионова к-на,
3(R )-(5-Хидрокси-пи ри ди н-3-ил )-3-{{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[ 1,8]нафти ри ди н-2-ил )-п ропил ]-имидазоли ди н-1 -ил }-п ропионова к-на,
3-(5-Хидрокси-пиридин-3-ил)-3-{{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
2(в)-Бензолсулфониламино-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[1,8(нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3(8)-{2-Оксо-3-[3-(5,6,7,8-терахидро-[1,8]нафтидрин-2-ил)-пропил]имидазолидин-1-ил}-пент-4-енова к-на,
З^Н2-Оксо-3-[3-(5,6,7,8-терахидро-[1,8]нафтидрин-2-ил)-пропил]имидазолидин-1-ил}-пент-4-енова к-на • · · · · · · · • · · · · · · 4 · · · ·
3-{2-Оксо-3-[3-(5,6,7,8-терахидро-[1,8]нафтидрин-2-ил)-пропил]и мидазоли дин-1 -и л }-пент-4-енова к-на
3(в)-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-(3-{3-[6-(4-метокси-бензиламино>пиридин-2-ил]-пропил}-2-оксо-имидазолидин-1-ил)-пропионова к-на,
3(R )-(5-Етокси-пири ди н-3-ил )-3-(3-{3-[6-(4-метокси-бензиламино)пиридин-2-ил]-пропил}-2-оксо-имидазолидин-1-ил}-пропионова к-на,
3-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-(3-{3-[6-(4-метокси-бензиламино)пи ри ди н-2-и л ]-п ропил }-2-оксо-и мидазоли ди н-1 -и л )-п ропионова к-на,
3-{3-[3-(6-Амино-пиридин-2-ил)-пропил}-2-оксо-имидазолидин-1-ил}3(8)-(5-етокси-пиридин-3-ил)-п ропионова к-на,
3-{3-[3-(6-Амино-пиридин-2-ил)-пропил]-2-оксо-имидазолидин-1-ил}3(Р)-(5-етокси-пиридин-3-ил)-пропионова к-на,
3-{3-[3-(6-Амино-пиридин-2-ил)-пропил]-2-оксо-имидазолидин-1-ил}-3(5-етокси-пиридин-З-ил }-п ропионова к-на,
3(8)-(2-Оксо-2,3-дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахи д ро-[ 1,8]нафтириди н-2-ил )п ропи л ]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(2-Оксо-2,3-дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахи д ро-[ 1,8]нафти риди н-2-ил )п ропил ]и мидазоли дин- 1-и л }п ропионова к-на,
3-(2-Оксо-2,3-дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтириди н-2-ил )п ропил ]-и мидазоли дин-1ил}п ропионова к-на, • · · · • · · t · ·
3(в)-(2,3-Дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахид ро-[ 1,8]нафтири ди н-2-и л )п ропи л ]-и ми дазол иди н-1 ил}пропионова к-на,
3(Р)-(2,3-Дихидро-1Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3-(2,3-Дихидро-1Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(в)-(3-Оксо-3,4-дихидро-2Н-1 -окса-4,5-диаза-нафтали н-7-ил )-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]и мидазол и дин-1 -и л }п ропионова к-на,
3( R )-(3-Оксо-3,4-дихи дро-2Н-1 -окса-4,5-диаза-нафтали н-7-ил >3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[ 1,8]нафтиридин-2-ил )пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3-(3-Оксо-3,4-дихид ро-2Н-1 -окса-4,5-диаза-нафтали н-7-ил )-3-{2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(в)-(3>4-Дихидро-2Н-1-окса-4,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-(3-(2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1ил}п ропионова к-на,
3(И)-(3,4-Дихидро-2Н-1-окса-4,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на, • · · · · £33· ·· ·
3-(3,4-Дихидро-2Н-1 -окса-4,5-диаза-нафтал и н-7-ил )-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3-(Фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-(Фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[ 1^нафти ри ди н-2-ил )п ропил ]-и ми дазол иди н-1 -и л }п ропионова к- на, 3(Р)-(Фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)п ропил ]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-(2,3-Дихидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(R)-(2,3-Дихидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил>-3-{-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1- ропионова к-на,
3-(2,3-Дихидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(8)-(Фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3^)-(Фуро[3>2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-2-ил)п ропил ]-имидазолидин-1-ил}п ропионова к-на, • ft · · · · 3-(фУР°[3»2 ь]пиРиДин“6-ил)3Н2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионовак-на,
3(в)-(2,3-Дихидрофуро[3,2-Ь]пи ри ди н-6-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3( R )-(2,3-Дихидрофуро[3,2-Ь]пириди н-6-ил )-3-{-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3-(2,3-Дихидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахи д ро-[ 1,8]нафтири ди н-2-ил )п роли л ]-и ми дазол и дин-1 ил}пропионова к-на,
3(Б)-(Бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3^)-(Бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил1-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3-(Бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)лропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(S)-( 1 Н-Имидазол[4,5-с]пиридин-2-ил )-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахи дро-[ 1,8]нафтири ди н-2-ил )п роли л]-и ми дазоли дин-1 ил}пропионова к-на,
3(R)-( 1 Н-Имидазол[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(б,6,7,8тетрахидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на, • · · · • · · · · ·
3-(1Н-Имидазол[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-(Бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[ 1,8]нафти ри ди н-2-ил )п ропил ]-и мидазолиди н-1 -ил }п ропионова к- на,
3(Р)-(Бензоксазол-2-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3-(Бензоксазол-2-ил)-3-\2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(S)-( 1-Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3-( 1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил )-3-(-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, и техни фармацевтично приемливи соли.
20. Съединението, съгласно претенция 19, подбрано от група състояща се от
3(в)-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, ···· ·· ···· • · · · • ·
3(8)-(3“Флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(3-Флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,617,8-тетрахидро- [1,8]нафти ри дин-2-ил)п ропил ]-и мидазол иди н-1-ил}п ропионова к-на,
3(в)-(Хиноли н-3-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(Хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(S)-( Етинил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[ 1,8]нафтири ди н-2ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(Етинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2ил )п ропил ]-и мидазол иди н-1 -и л }п ропионова к-на,
3(в)-(Пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3( R)-(Пиридин-З-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-Пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-
2-ил)пропил]-4-метил-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(R)-(nnpnflHH-3-nn)-3-{2-OKCO-3-[-{2-OKCO-3-[3-(5,617,8-TeTpaxnApo[ 1,8]нафти ри дин-2-ил )п ропил ]-4-метил-и мидазол иди н-1 ил }п ропионова к-на, ···· ·· ···· ·· ·· • · · • · · · · ···· • ····· ····· ··· ··· ···· ··♦ ·· ·· ··
237
З^Нб-Метоксипиридин-З-ил^З-^-оксо-ЗХЗ-^.б/Дтетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-{{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(6-Етоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(6-Етоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(4-Метоксихинолин-7-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(К)-(4-Метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,61718-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(6-Амино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(6-Амино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3-(8}-(4-Метил-3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил}-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3-(Я)-(4-Метил-3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, ··· · • · »·· · ·· · · · »···· • · ♦ · · ···· • ····· ····· ··· · · · ···· ..... ·· 238 ·· .··
3(8}-(6Метиламино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(6-Метиламино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(в)-(2-Флуор-бифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3( R >(2-Фл уор-бифенил-4-и л )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахид ροfl ,8]нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8Н2-Оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3^)-(2-Оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(8)-(4-Етокси-3-флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3^)-(4-Етокси-3-флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионовак-на,
3(8)-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
З^Н5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-{-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, ·· · · · · • · · · Ϊ39· · · · · ····· · · · · · ··
3(8)-(5-Хидрокси-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил}-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(5-Хидрокси-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,617,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил )пропил]-имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Б)-{2-Оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)-пропил]имидазолидин-1-ил}-пент-4-енова к-на,
3( R )-{2-Оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[ 1,8]нафти риди н-2-ил )-п ропи л]и мидазол и дин-1 -и л }-пент-4-енова к-на,
3(8)-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-(3-{3-[6-(4-метокси-бензиламино)пиридин-2-ил]-пропил}-2-оксо-имидазолидин-1 -ил)-пропионова к-на,
3(Р)-(5-Етокси-пиридин-3-ил)-3-(3-{3-[6-(4-метокси-бензиламино)пиридин-2-ил]-п ропил}-2-оксо-имидазолидин-1 -ил)-пропионова к-на,
3-{3-[3-(6-Амино-пи ри дин-2-ил)-п ропи л]-2-око-и мидазол иди н-1-ил}3(8)-(5-етокси-пиридин-3-ил)-пропионова к-на,
3-{3-[3-(6-Амино-пи ри дин-2-и л )-п ропи л }-2-око-и ми дазолиди н-1-ил}3(Р)-(5-етокси-пиридин-3-ил)-пропионова к-на,
3(8)-(2-Оксо-2,3-дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1 -ил}пропионова к-на,
3(Р)-(2-Оксо-2,3-дихидро-1 Н-4-окса-1,5-диаза-нафталин-7-ил )-3-{2оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахи д ро-[ 1,8]нафти риди н-2-ил )п ропи л }имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ····
3(8)-(3,4-Дихидро-2Н- 1-окса-4,5-диаза-нафтал и н-7-ил )-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(РНЗ,4-Дихидро-2Н-1-окса-4,5-диаза-нафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(8)-(Фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(Фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-(2,3-Дихидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахи дро-[1,8]нафтириди н-2-ил )п роли л]имидазол иди н-1ил}пропионова к-на,
3(Р)-(2,3-Дихидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионова к-на,
3(8}-(Фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(Р)-(Фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовак-на,
3(S>-(2,3-Дихидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахи д ро-( 1,8]нафтири ди н-2-ил )п роли л]и ми дазол и ди н-1 ил}пропионова к-на,
3(Р)-(2,3-Дихидрофуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8тетрахи д ро-[ 1,8]нафтири ди н-2-ил )п роли л]и ми дазол и ди н-1 ил}пропионова к-на,
3(8)-(Бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5)6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, : 3(Р)-(Бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
I
I
Ϊ i ____
I ф 3(8)-(1Н-Имидазол[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8j тетрахидро-{1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1ил}пропионова к-на, j 3(R)-( 1 Н-Имидазол[4,5]пиридин-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8| тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1’ ил}пропионова к-на,
I
3(8}-(Бензоксазол-2-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовак-на,
W 3(Р)-(Ьензоксазол-2-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(516,7,8-тетрахидроI [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, | 3(S)-( 1-Метил-1 Н-пиразол-4-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро| [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
I 3(Р)-(1-Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, £ g | и техни фармацевтично приемливи соли.
·· ······· • · · · ·· ·· · · · • · · · £42 · · · · ····· · · 9 ·· · ·
21. Съединението, съгласно претенция 20, подбрано от група състояща се от
3(S)-(2,3 Дихидро-бензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(516,7,8-тетрахидро[ 1,8]нафтири ди н-2-ил )п ропил ]и мидазолидин-1 -и л }п ропионова к-на,
3(8)-(Хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин -2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(S)-( Пириди н-3-ил )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахи дро-[ 1,8]нафти риди н
-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8}-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-(6-Етоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-(4-Метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на, бис(трифлуороацетат)сол,
3(8)-(6-Метиламино-пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[ 1,8]нафти риди н-2-и л )п ропил ]и ми дазол идин-1 -и л }п ропионова к-на,
3(8)-(4-Етокси-3-флуорофенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-(Фуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[ 1,8]нафти риди н-2-ил )п ропил ]и ми дазол идин-1 -и л }п ропионова к-на, • · · · · ·
3(8НФуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил}-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пролил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(S)-( Бензи мидазол-2-и л )-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионова к-на,
3(8)-(Бензоксазол-2-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}п ропионова к-на, и техни фармацевтично приемливи соли.
22. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
23. Фармацевтичен състав изготвен чрез комбиниране съединение, съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
24. Процес за получаване на фармацевтичен състав, включващ комбиниране на съединение, съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
25. Съставът, съгласно претенция 22, който включва активна съставка, подбрана от група състояща се от
a) органичен бифосфонат или негова фармацевтично приемлива сол или естер,
b) модулатор на естрогенен рецептор,
c) цитотоксичен/антипролиферативен агент,
d) инхибитор наматриксна металопротеиназа,
e) инхибитор на епидермален, фибробластен или тромбоцитен растежни фактори,
f) инхибитор на VEGF,
д) инхибитор на Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2 или Tie-1, • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · * · · • · ··· 4··· • ····· ····· • · · · · · · · · ······& ' * · ·· · ·
h) катепсин K инхибитор, и
i) инхибитор на пренилиране, като инхибитор на фарнезил трансфераза или инхибитор на геранилгеранил трансфераза или двоен фарнезил/геранилгеранил трансфераза, и техни смеси.
26. Съставът, съгласно претенция 25, съдето споменатата активна съставка е подбрана от група състояща се от
a) органичен бифосфонат или негова фармацевтично приемлива сол или естер,
b) модулатор на естрогенен рецептор, и
c) инхибитор на катепсин К;
и техни смеси.
27. Съставът, съгласно претенция 26, където споменатият органичен бифосфонат или негова фармацевтично приемлива сол или естер е алендронат мононатриев трихидрат.
28. Съставът, съгласно претенция 25, където споменатата активна съставка е подбрана от група състояща се от
a) цитотоксичен/антипролиферативен агент,
b) инхибитор на матриксна металопротеиназа,
c) инхибитор на епидермален, фибробластен или тромбоцитен растежни фактори,
d) инхибитор на VEGF, и
e) инхибитор на Flk-1/KDR, Flt-1, ТскЯ|е-2, или Tie-1;
и техни смеси.
29. Метод за предизвикване антагонизиращ ефект на интегринов рецептор у бозайник, който се нуждае от него, характеризиращ се с това, че се въвежда у бозайник терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
ft··· ft ft ft ft ft ft
30. Методът, съгласно претенция 29, където антагонизиращият ефект на интегринов рецептор е ανβ3 антагонизиращ ефект.
31. Методът, съгласно претенция 30, където ανβ3 антагонизиращият ефект е подбран от група състояща се от инхибиране на костна резорбция, рестеноза, ангиогенеза, диабетна ретинопатия, макулна деегенерация, възпаление, вирусно заболяване и туморен растеж.
32. Методът, съгласно претенция 29, където интегринов рецептор антагонизиращият ефект е ανβ3 антагонизиращ ефект.
33. Методът, съгласно претенция 29, където интегринов рецептор антагонизиращият ефект е ανβδ антагонизиращ ефект.
34. Методът, съгласно претенция 33, където ανβδ антагонизиращият еефекг е подбран от група състояща се от инхибиране на рестеноза, ангиогенеза, диабетна ретинопатия, макулна дегенерация, възпаление и туморен растеж.
3δ. Методът, съгласно претенция 29, където интегринов рецептор антагонизиращият ефект е двоен ανβ3/ανβδ антагонизиращ ефект.
36. Методът, съгласно претенция 3δ, където двойният ανβ3/ανβδ антагонизиращ ефект е подбран от група, състояща се от инхибиране на костна резорбция, рестеноза, ангиогенеза, диабетна ретинопатия, макулна дегенерация, възпаление, вирусно заболяване и туморен растеж.
37. Методът, съгласно претенция 29, където интегрин антагонизиращият ефект е ανβ6 антагонизиращ ефект.
38. Методът, съгласно претенция 37, където ανβ6 антагонизиращият ефект е подбран от група състояща се от ангиогенеза, възпалителен отговор и заздравяване на рани.
39. Метод за предизвикване антагонизиращ ефект на интегринов реецептор у бозайник, който се нуждае от него, характеризииращ се с това, че се въвежда у бозайник терапевтично ефективно количество от състава, съгласно претенция 22.
40. Метод за лечение или профилактика на състояние осъществено чрез антагонизъм на интегринов рецептор у бозайник, който се нуждае от такъв, характеризиращ се с това, че се въвежда у бозайник терапевтично ефективно количество от състава, съгласно претенция 22.
41. Метод за иннхибиране на костна резорбция у бозайник, който се нуждае от такова, характеризиращ се с това, че се въвежда у бозайник терапевтично ефективно количество от състава, съгласно претенция 22.
42. Метод за инхибиране на костна резорбция у бозайник, който се нуждае от такова, характеризиращ се с това, че се въвежда у . бозайник терапевтично ефективно количество от състава, съгласно претенция 26.
43. Метод за лечение на туморен растеж у бозайник, който се нуждае от такова, характеризиращ се с това, че се въвежда у бозайник терапевтично ефективно количеество от състава, съгласно претенция 28.
44. Метод за лечение наа туморен растеж у бозайник, който се нуждае от такова, характеризиращ се с това, че се въвежда у бозайник ·· ·· ·· · ·· · · · · · ···· ·· ···· терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1 в комбинация с лъчетерапия.
45. Съединението, съгласно претенция 21, подбрано от група състояща се от
3(8)-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил}-имидазолидин 1-и л}п ропионова киселина ф 3(8)-(Хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-п ропионова киселина
3(8)-(6-Метоксиипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафтиридин-2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова киселина
3(8)-(6-Етооксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[ 1,8]нафти ри ди н-2-ил >-п ропил ]-имидазол иди н-1-ил }-п ропионова киселина,и
3(8)-(4-Етокси-3-флуорофеенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро- [1.8] нафти ри ди н-2-ил )-п ропил ]-и миидаазоли ди н- 1-ил}-п ропионова киселина ;
и техни фармацевтично приемливи соли.
46. Съединеието, съгласно претенция 45, което е ···· ·· «·«· ···· • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· • ·4 ·>
3(8)-(2,3-Дихидро-бензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[ 1,8]нафтири ди н-2-ил )-п ропил ]-имидазол и ди н-1 -ил }-п ропионова киселина или негова фаармацевтично приемлива сол.
47. Съединението, съгласно претенция 45, което е
3(8Н(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрахидро[ 1,8]нафти ри ди н-2-и л )-п ропил ]-и ми дазол и ди н-1 -ил }-п ропионова киселина;
или негова фармацевтиично приемлива сол.
48. Съединението, съгласно претенция 45 е
3(8)-(Хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-терахидро-[1,8]нафтиридин-
2-ил)-пропил]-имидазолидин-1-ил}-пропионова киселина;
или негова фармацевтично приемлива сол.
BG104601A 1997-12-17 2000-07-13 Антагонисти на интегриновия рецептор BG104601A (bg)

Applications Claiming Priority (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6991097P 1997-12-17 1997-12-17
US7919798P 1998-03-24 1998-03-24
US7994498P 1998-03-30 1998-03-30
US8039798P 1998-04-02 1998-04-02
US8325198P 1998-04-27 1998-04-27
GBGB9810182.7A GB9810182D0 (en) 1998-05-13 1998-05-13 Vitronectin receptor antagonists
GBGB9810882.2A GB9810882D0 (en) 1998-05-20 1998-05-20 Vitronectin receptor antagonists
GBGB9810892.1A GB9810892D0 (en) 1998-05-20 1998-05-20 Vitronectin receptor antagonists
GBGB9811283.2A GB9811283D0 (en) 1998-05-26 1998-05-26 Vironectin receptor antagonists
GBGB9812686.5A GB9812686D0 (en) 1998-06-12 1998-06-12 Vitronectin receptor antagonists
US9258898P 1998-07-13 1998-07-13
US9262498P 1998-07-13 1998-07-13
US9994898P 1998-09-11 1998-09-11
GBGB9822331.6A GB9822331D0 (en) 1998-10-13 1998-10-13 Vitronectin receptor antagonists
GBGB9822701.0A GB9822701D0 (en) 1998-10-16 1998-10-16 Intergrin receptor antagonists
PCT/US1998/026568 WO1999031099A1 (en) 1997-12-17 1998-12-14 Integrin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104601A true BG104601A (bg) 2001-01-31

Family

ID=27585232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104601A BG104601A (bg) 1997-12-17 2000-07-13 Антагонисти на интегриновия рецептор

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1040111B1 (bg)
JP (2) JP3589633B2 (bg)
KR (2) KR20030048081A (bg)
AT (1) ATE298338T1 (bg)
AU (1) AU741769B2 (bg)
BG (1) BG104601A (bg)
CA (1) CA2315189C (bg)
DK (1) DK1040111T3 (bg)
EA (1) EA003095B1 (bg)
EE (1) EE200000360A (bg)
ES (1) ES2243016T3 (bg)
HU (1) HUP0100178A3 (bg)
IL (1) IL136314A0 (bg)
IS (1) IS5513A (bg)
NO (1) NO317975B1 (bg)
NZ (1) NZ504896A (bg)
PE (1) PE20000010A1 (bg)
PL (1) PL341095A1 (bg)
PT (1) PT1040111E (bg)
SI (1) SI1040111T1 (bg)
SK (1) SK9162000A3 (bg)
TR (1) TR200001752T2 (bg)
WO (1) WO1999031099A1 (bg)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002508323A (ja) * 1997-12-17 2002-03-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU748621B2 (en) * 1998-08-13 2002-06-06 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN1346282A (zh) * 1998-12-23 2002-04-24 G.D.西尔公司 在肿瘤的治疗中使用环加氧酶－2－抑制剂与一种或多种抗肿瘤剂作为联合治疗的方法
PL351279A1 (en) 1999-04-13 2003-04-07 Abbott Gmbh & Co Kg Integrin receptor ligands
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
PT1187592E (pt) 1999-06-02 2007-10-19 Merck & Co Inc Antagonistas dos receptores de integrina alfa v
DE19936780A1 (de) * 1999-08-09 2001-02-15 Basf Ag Neue Antagonisten von Integrinrezeptoren
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
JP2003510360A (ja) * 1999-10-04 2003-03-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬
US6407241B1 (en) 1999-11-08 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone αv integrin antagonists
IL149313A0 (en) * 1999-11-08 2002-11-10 Merck & Co Inc Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone alpha v integrin antagonists
GB2356630A (en) 1999-11-10 2001-05-30 Merck & Co Inc Intermediates used in the preparation of tetrahydronaphthyridine
JP2003514908A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジンに向けた方法および中間体
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
WO2001053297A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6740654B2 (en) 2000-07-07 2004-05-25 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&amp;D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
WO2002022123A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
US20040254211A1 (en) 2000-09-14 2004-12-16 Arison Byron H Alpha v integrin receptor antagonists
AU2002246757B2 (en) * 2001-01-03 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating periodontal disease
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
US20040136949A1 (en) 2001-04-24 2004-07-15 Matthias Grell Combination therapy using anti-angiogenic agents and tnf alpha
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
JPWO2006038606A1 (ja) * 2004-10-05 2008-05-15 塩野義製薬株式会社 ビアリール誘導体
AU2007207465B2 (en) 2006-01-18 2012-12-06 Merck Patent Gmbh Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
US20100069302A1 (en) 2007-07-18 2010-03-18 Stefan Krueger Specific therapy and medicament using integrin ligands for treating cancer
EP2268317B1 (en) 2008-03-14 2020-02-26 VisEn Medical, Inc. Integrin targeting agents and in vivo and in vitro imaging methods using the same
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
EP2445534A2 (en) 2009-05-25 2012-05-02 Merck Patent GmbH Continuous administration of cilengitide in cancer treatments
CA2791100C (en) 2010-02-27 2018-01-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
US8901144B2 (en) * 2013-02-07 2014-12-02 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated 3-(2-oxo-3-(3-arylpropyl)imidazolidin-1-yl)-3-arylpropanoic acid derivatives
BR122019026750B1 (pt) 2013-02-07 2022-03-03 Scifluor Life Sciences, Inc Compostos antagonistas de integrina fluorados
PT3050878T (pt) 2013-09-24 2021-12-02 Fujifilm Corp Novo composto contendo azoto ou seu sal, ou seu complexo de metal
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
MA40893B1 (fr) 2014-11-03 2018-11-30 Bayer Pharma AG Dérivés de phényltriazole à substitution hydroxyalkyle et utilisations associées
CN114805342A (zh) * 2015-02-19 2022-07-29 赛弗卢尔生命科学公司 氟化四氢萘啶基壬酸衍生物及其用途
US10118929B2 (en) 2016-04-27 2018-11-06 Scifluor Life Sciences, Inc. Nonanoic and decanoic acid derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
CA3054792A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of .alpha.v.beta.6 integrin
MA47697A (fr) 2017-02-28 2020-01-08 Morphic Therapeutic Inc Inhibiteurs de l'(alpha-v)(bêta-6) intégrine
JP7540998B2 (ja) 2018-08-29 2024-08-27 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド αｖβ６インテグリンの阻害
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1598073A (en) * 1976-12-18 1981-09-16 Beecham Group Ltd 8,10,12-triazaprostaglandins
EP0006718B1 (en) * 1978-06-15 1983-03-30 Beecham Group Plc 1.2.4-triazolidine-3.5-dione derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3042466A1 (de) * 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0531382A1 (en) * 1990-05-25 1993-03-17 G.D. Searle & Co. N-substituted-1,2,4-triazolone compounds for treatment of cardiovascular disorders
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DK0626969T3 (da) * 1992-02-11 2000-10-30 Smithkline Beecham Corp CoA-IT- og PAF-inhibitorer
WO1995032710A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0100178A2 (hu) 2001-11-28
EP1040111A1 (en) 2000-10-04
PT1040111E (pt) 2005-10-31
IL136314A0 (en) 2001-05-20
EA200000653A1 (ru) 2000-12-25
KR20030048081A (ko) 2003-06-18
EA003095B1 (ru) 2002-12-26
EE200000360A (et) 2001-12-17
CA2315189C (en) 2005-04-19
DK1040111T3 (da) 2005-10-10
PE20000010A1 (es) 2000-01-29
IS5513A (is) 2000-05-26
AU1914499A (en) 1999-07-05
SK9162000A3 (en) 2001-03-12
NZ504896A (en) 2002-10-25
PL341095A1 (en) 2001-03-26
JP3589633B2 (ja) 2004-11-17
KR20010024748A (ko) 2001-03-26
JP2004300158A (ja) 2004-10-28
ES2243016T3 (es) 2005-11-16
CA2315189A1 (en) 1999-06-24
SI1040111T1 (en) 2005-10-31
EP1040111B1 (en) 2005-06-22
NO20003113L (no) 2000-08-16
TR200001752T2 (tr) 2000-12-21
NO20003113D0 (no) 2000-06-16
AU741769B2 (en) 2001-12-06
HUP0100178A3 (en) 2002-12-28
JP2002508374A (ja) 2002-03-19
NO317975B1 (no) 2005-01-17
WO1999031099A1 (en) 1999-06-24
ATE298338T1 (de) 2005-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG104601A (bg) Антагонисти на интегриновия рецептор
US6017926A (en) Integrin receptor antagonists
EP1040098B1 (en) Integrin receptor antagonists
US6268378B1 (en) Integrin receptor antagonists
US6090944A (en) Alkanoic acid derivatives as αv integrin receptor antagonists
AU724191B2 (en) Integrin antagonists
AU736026B2 (en) Integrin receptor antagonists
EP1044001B1 (en) Integrin receptor antagonists
US6040311A (en) Integrin receptor antagonists
US6784190B2 (en) Integrin receptor antagonists
US6413955B1 (en) Integrin receptor antagonists
US6211191B1 (en) Integrin receptor antagonists
CZ20002269A3 (cs) Látky antagonizující receptor íntegrinu
CZ20002276A3 (cs) Látky antagonizující receptor integrinu