JP2002508323A - インテグリン受容体拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、化合物及びこれらの誘導体、これらの合成、及びビトロネクチン受容体拮抗薬としてのこれらの使用に関する。より詳しくは本発明の化合物は、ビトロネクチン受容体αｖβ３及び／又はαｖβ５の拮抗薬であり、骨吸収を阻害し、骨粗鬆症を治療及び予防し、血管再発狭窄症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム硬化症、炎症、ウイルス病、及び腫瘍増殖を阻害するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、化合物およびそれらの誘導体、それらの合成、およびそれらのイン
テグリン受容体拮抗薬としての使用に関する。より詳細には、本発明の化合物は
、インテグリン受容体αｖβ３、αｖβ５、および／またはαｖβ６の拮抗薬で
あり、骨吸収の抑制、骨粗鬆症の治療と予防、および血管再狭窄、糖尿病網膜症
、黄斑変性症、血管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、創傷治癒、ウイルス
病、腫瘍増殖、および転移の抑制に有用である。

【０００２】 発明の背景 多くの種類の疾患の状態および症状はインテグリン受容体への作用によって媒
介され、インテグリン受容体拮抗薬は有用な薬物の種類の代表であると考えられ
ている。インテグリン受容体は異質二量体の膜貫通受容体であり、これによって
細胞同士が結合し、細胞外マトリックスおよび他の細胞と連絡する（Ｓ．Ｂ．ロ
ダン（Ｒｏｄａｎ）およびＧ．Ａ．ロダン（Ｒｏｄａｎ）、「Ｉｎｔｅｇｒｉｎ
Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ（破骨細胞におけるインテ
グリンの機能）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏ
ｌ．１５４，Ｓ４７−Ｓ５６（１９９７）を参照のこと、この文献の記載内容全
体を本明細書に引用する）。

【０００３】 本発明の１つの態様では、本発明の化合物は骨吸収の抑制に有用である。骨吸
収は破骨細胞として知られる細胞の活動により媒介される。破骨細胞は、最高で
直径が４００ｍｍの大型多核細胞であり、脊椎動物では主に炭酸カルシウムおよ
びリン酸カルシウムを含む鉱物化組織を再吸収する。破骨細胞は、活発な運動性
細胞であり、骨の表面に沿って移動し、骨と結合して必要な酸およびプロテアー
ゼを分泌することができ、これによって骨から鉱物化組織を事実上再吸収するこ
とができる。より詳細には、破骨細胞には、少なくとも２つの生理学的状態、す
なわち分泌性状態と、移動性または運動性状態とが存在すると考えられている。
分泌性状態では、破骨細胞は平らであり、強固な結合領域（密着領域）を介して
骨基質と結合し、非常に極性が高くなり、波状縁を形成し、リソソーム酵素とプ
ロトンを分泌して骨を再吸収する。破骨細胞の骨表面への接着は、骨吸収におい
て重要な最初の段階である。移動性または運動性状態では、破骨細胞は骨基質を
越えて移動し、細胞が再び骨と接着するまでは再吸収には関与しない。

【０００４】 インテグリンは、破骨細胞との結合、活性化および移動に関与する。破骨細胞
中、例えばラット、ニワトリ、マウス、およびヒトの破骨細胞中に最も豊富にあ
るインテグリンはαｖβ３として知られるインテグリン受容体であり、これは骨
の中でＲＧＤ配列を含むマトリックスタンパク質と相互作用すると考えられてい
る。αｖβ３に対する抗体はインビトロにおいて骨吸収を阻害するが、これはこ
のインテグリンが再吸収過程において重要な役割を果たしているということを意
味している。αｖβ３のリガンドが、インビボにおける哺乳動物での破骨細胞の
媒介する骨吸収の抑制への使用に効果的となりうることを示す根拠が増加しつつ
ある。

【０００５】 現在人々に関心の高い主な骨疾患としては、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症
、骨転移によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関節リウマ
チにおける関節周囲びらん、パジェット病、固定化誘発性オステオペニア、およ
びグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症が挙げられる。これらすべての症状は、骨
の減少を特徴としており、骨吸収、すなわち破壊と、寿命続く限り１年で平均約
１４％の割合で続けられる骨形成との間の不均衡の結果によるものである。しか
し、骨の代謝率は部位によって異なり、例えば、椎骨の骨梁骨および顎の歯槽骨
では長骨の皮質よりも高い。骨減少の可能性は、代謝回転と直接関係しており、
閉経直後から椎骨において年５％を超える値となることがあり、これは結節の危
険性の増加につながる症状である。

【０００６】 米国では、現在約２０００万人が骨粗鬆症による検出可能な椎骨の骨折が見ら
れる。さらに、骨粗鬆症が原因である股関節骨折が１年当りで約２５０，０００
例ある。この臨床的状況において、最初の２年以内での１２％の死亡率につなが
り、一方患者の３０％は骨折後に療養施設での介護が必要となっている。

【０００７】 上に挙げたすべての症状に苦しむ人々は、骨吸収を抑制する薬物による治療に
よって恩恵を享受するであろう。

【０００８】 さらに、αｖβ３リガンドは、再狭窄、すなわち心臓弁矯正手術後の狭窄の再
発、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、黄斑変性症、および血管形成、す
なわち新しい血管の形成の治療および／または抑制に有用であることが分かって
いる。さらに、腫瘍の増殖は十分な血液の供給に依存すると見なされており、こ
れは言い換えると腫瘍内に新しい血管の成長に依存するということであり、従っ
て、動物モデルにおいて血管形成の抑制によって腫瘍を退縮させることが可能で
ある（ハリソン内科学第１２版（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ
ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１２ｔｈ ｅｄ．，１９９１）
を参照にされたい、この記載内容全体を本明細書に引用する）。従って、血管形
成を抑制するαｖβ３拮抗薬は腫瘍増殖の抑制による癌の治療に有用となる可能
性がある（例えば、ブルックス（Ｂｒｏｏｋｓ）ら、Ｃｅｌｌ，７９：１１５７
−１１６４（１９９４）を参照にされたい、この記載内容全体を本明細書に引用
する）。

【０００９】 さらに、本発明の化合物はインテグリン受容体αｖβ５の拮抗薬として作用す
ることで血管新生を抑制することも可能である。αｖβ５のモノクローナル抗体
は、ウサギ角膜およびヒヨコ漿尿膜モデルにおいてＶＥＧＦ誘発性血管形成の抑
制効果が示されている（Ｍ．Ｃ．フリードランダー（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ）
ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０，１５００−１５０２，（１９９５）を参照にされ
たい、この記載内容全体を本明細書に引用する）。従って、αｖβ５に対して拮
抗作用を有する化合物は、黄斑変性症、糖尿病網膜症、腫瘍増殖、および転移の
治療および予防に有用である。

【００１０】 さらに、本発明の化合物は、創傷治癒の後期に発現し傷がふさがるまで発現し
続けるインテグリン受容体αｖβ６の拮抗薬として作用することで血管形成およ
び炎症を抑制することができる（Ｃｈｒｉｓｔｏｆｉｄｏｕ−Ｓｏｌｏｍｉｄｏ
ｕら、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｄｏｔ
ｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ αｖ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ
Ｗｏｕｎｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈｕｍａｎ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ
Ｈｕｍａｎ Ｓｋｉｎ／ＳＣＩＤ Ｍｉｃｅ Ｃｈｉｍｅｒａｓ（ヒト皮膚／
ＳＣＩＤマウスキメラにおける創傷誘発性ヒト血管形成中の内皮細胞αｖインテ
グリン受容体の発現および機能）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５１，Ｎｏ．４，ｐｐ．９７５−９８３（Ｏ
ｃｔｏｂｅｒ １９９７）を参照文献として挙げられ、この記載内容全体を本明
細書に引用する）。αｖβ６は、血管形成の後期中に血管系の再構築の役割を果
たすと考えられている。また、αｖβ６は上皮性炎症の調節に関係し、局所的創
傷または炎症に反応して誘発される（Ｘｉａｏ−Ｚｈｕ Ｈｕａｎｇら、「Ｉｎ
ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ β６ Ｓｕｂｕｎｉ
ｔ Ｇｅｎｅ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ
Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ｉｎ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ
ｉｎ ｔｈｅ Ｌｕｎｇｓ ａｎｄ Ｓｋｉｎ（インテグリンβ６サブユニッ
ト遺伝子の不活性化から肺および皮膚の炎症の制御における上皮インテグリンの
役割が明らかとなる）」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖ
ｏｌ．１３３，Ｎｏ．４，ｐｐ．９２１−９２８（Ｍａｙ １９９６）を参照す
ることができ、この記載内容全体を本明細書に引用する）。従って、αｖβ６に
対する拮抗作用を有する化合物は、腫瘍増殖および転移の抑制による癌の治療お
よび予防に有用である。

【００１１】 さらに、本発明のある化合物は、αｖβ３受容体およびαｖβ５受容体の両方
に対して拮抗作用を示す。これらの化合物を「αｖβ３／αｖβ５両拮抗薬」と
呼び、骨吸収の抑制、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病
網膜症、黄斑変性症、血管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、腫瘍増殖、お
よび転移の抑制に有用である。

【００１２】 さらに、本発明のある化合物は混合型αｖβ３、αｖβ５、およびαｖβ６受
容体拮抗薬として有用である。

【００１３】 従って、本発明の目的の１つは、インテグリン受容体拮抗薬として有用な化合
物を提供することである。

【００１４】 本発明の別の目的は、αｖβ３受容体拮抗薬として有用な化合物を提供するこ
とである。

【００１５】 本発明の別の目的は、αｖβ５受容体拮抗薬として有用な化合物を提供するこ
とである。

【００１６】 本発明の別の目的は、αｖβ６受容体拮抗薬として有用な化合物を提供するこ
とである。

【００１７】 本発明の別の目的は、αｖβ３／αｖβ５両受容体拮抗薬として有用な化合物
を提供することである。

【００１８】 本発明の別の目的は、混合型αｖβ３、αｖβ５、およびαｖβ６受容体拮抗
薬として有用な化合物を提供することである。

【００１９】 本発明の別の目的は、インテグリン受容体拮抗薬を含む医薬組成物を提供する
ことである。

【００２０】 本発明の別の目的は、本発明の医薬組成物の製造方法を提供することである。

【００２１】 本発明の別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる
、インテグリン受容体拮抗作用をその必要な哺乳動物において誘発する方法を提
供することである。

【００２２】 本発明の別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイ
ルス病、糖尿病網膜症、黄斑変性症、血管形成、腫瘍増殖、および転移の阻害に
有用な化合物および医薬組成物を提供することである。

【００２３】 本発明の別の目的は、骨粗鬆症の治療に有用な化合物および医薬組成物を提供
することである。

【００２４】 本発明の別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイ
ルス病、糖尿病網膜症、黄斑変性症、血管形成、腫瘍増殖、および転移の抑制方
法を提供することである。

【００２５】 本発明の別の目的は、骨粗鬆症の治療方法を提供することである。

【００２６】 これらおよびその他の目的は、以下の詳細な説明によって容易に理解できるで
あろう。

【００２７】 発明の要約 本発明は、次式の化合物に関する：

【００２８】

【化８】 ここにおいて、Ｗは次のもの：

【００２９】

【化９】

【００３０】 Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０、１、２、３、又は４個のヘテロ原
子を有する、５又は６員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、ここにおいて
環窒素原子が、非置換であるか、あるいは１つのＲ^１置換基で置換されており、
環炭素原子は、非置換であるか、あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換され
ているもの、及び ９〜１４員多環式環系であって、ここにおいてこれらの環の１つ又はそれ以上
が芳香族であり、この多環式環系が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０
、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有し、かつ環窒素原子が、非置換である
か、あるいは１つのＲ^１置換基で置換されており、この環炭素原子は、非置換で
あるか、あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換されているもの、 からなる群より選ばれ； Ｘは、次のもの： −（ＣＨ_２）_ｖ−（ここにおいていずれのメチレン（ＣＨ_２）炭素原子も、非
置換であるかあるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換されているかのいずれか
である）；及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０、１、２、３、又は４
個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、こ
こにおいて環窒素原子が、非置換であるか、あるいは１つのＲ^１置換基で置換さ
れており、環炭素原子は、非置換であるか、あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基
で置換されているもの、 からなる群より選ばれ； Ｙは次のもの： −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、及び −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 からなる群より選ばれ、 ここにおいて、Ｒ^４におけるもの以外のＹにおけるいずれのメチレン（ＣＨ_２ ）炭素原子も、１つ又は２つのＲ^３置換基で置換されていてもよく； Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する
、５員芳香族又は非芳香族単環式又は二環式環系であって、ここにおいてこの環
系が、非置換であるか、あるいは０、１、２、又は３オキソ又はチオ置換基で置
換されているか、あるいはまた非置換であるか、又は独立してＲ^１０、Ｒ^１１、
及びＲ^１２からなる群より選ばれた１つ又はそれ以上の置換基で置換されており
； 式中のＲ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、 水素、ハロゲン、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シク
ロヘテロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロ
ヘテロアルキルＣ_１〜６アルキル、アリール、アリールＣ_１〜８アルキル、アミ
ノ、アミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜３アシルアミノ、Ｃ_１〜３アシルアミノＣ _１〜８ アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミ
ノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシＣ_１〜６アルキ
ル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜３ アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜３アルコキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、ヒド
ロキシカルボニルＣ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１〜６ア
ルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜８アルキル
−Ｓ（Ｏ）_ｐ、（Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルオ
キシカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、（ア
リールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐアミノ、アリールＣ_１〜８ アルキルスルホニルアミノ、およびＣ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、からな
る群より選択されるか； あるいは、２つのＲ^１置換基が同じ炭素原子上にある場合、これらが結合してい
る炭素原子と共にカルボニル基を形成し； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１〜１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、および （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選択されるか； あるいは２つのＲ^３置換基が同一の炭素原子上にある場合、これらが結合してい
る炭素原子と共にカルボニル基またはシクロプロピル基を形成し、 ここでＲ^３のアルキル基のいずれのものも、非置換であるかあるいは１〜３個の
Ｒ^１置換基で置換されたかのいずれかであり（但し各Ｒ^３は、得られる化合物お
いてＲ^３の結合する１つ以上の炭素原子自身が、１つ以下のヘテロ原子と結合す
るように選択される）； 各Ｒ^４は独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 アミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１〜５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_２〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_２〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、および アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニル、 からなる群より選択され、 ここでＲ^４のアルキル基のいずれのものも、非置換であるかあるいは１〜３個の
Ｒ^１置換基で置換されたかのいずれかであり； Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１〜１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、および （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選択されるか； あるいはＲ^５およびＲ^６をそれらの結合する炭素原子と共にカルボニル基を形成
し、 ここでＲ^５またはＲ^６のアルキル基のいずれのものも、非置換であるかあるいは
１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり（但し各Ｒ^５および
Ｒ^６は各々、得られる化合物においてＲ^５およびＲ^６の結合する炭素原子自身が
、１つ以下のヘテロ原子と結合するように選択される）； Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１〜１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、および Ｃ_７〜２０ポリシクリルＣ_０〜８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択され； ここでＲ^７およびＲ^８のアルキル基のいずれのものも、非置換であるかあるいは
１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり（但し各Ｒ^７および
Ｒ^８は、得られる化合物においてＲ^７およびＲ^８の結合する炭素原子自身が１つ
以下のヘテロ原子と結合するように選択される）； Ｒ^９は、 水素、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルオキシＣ_１〜４アルキル、 アリールＣ_１〜８アルキルカルボニルオキシＣ_１〜４アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノカルボニルメチレン、および Ｃ_１〜８ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選択され； Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、各々独立して次のもの： 水素、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリール、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 アミノカルボニル、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 アミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニル、 （アリールＣ_１〜５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_２〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリルＣ_１〜６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選ばれ； ここにおいて、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のアルキル基のいずれのものも、
非置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかで
あり； ここにおいて、 各ｍは、独立して０〜６の整数であり； 各ｎは、独立して０〜６の整数であり； 各ｐは、独立して０〜２の整数であり； 各ｒは、独立して１〜３の整数であり； 各ｓは、独立して０〜３の整数であり； 各ｔは、独立して０〜３の整数であり；かつ ｖは、独立して０〜６の整数である； 及び医薬上許容できるその塩。

【００３１】 本発明は、本発明の化合物と医薬上許容できる担体とを含む医薬組成物にも関
する。

【００３２】 本発明は、本発明の医薬組成物の製造方法にも関する。

【００３３】 本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによるインテグリ
ン受容体拮抗作用の必要な哺乳動物においてその作用を誘発する方法にも関する
。

【００３４】 本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、骨吸収、
再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイルス病、糖尿病網膜症、黄斑変性
症、血管形成、創傷治癒、腫瘍増殖、および転移の抑制方法にも関する。

【００３５】 本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる骨粗鬆症の
治療方法にも関する。

【００３６】 発明の詳細な説明 本発明は、インテグリン受容体拮抗薬として有用な化合物に関する。本発明
の代表的な化合物は、次の化学式によって表わされる：

【００３７】

【化１０】 ここにおいて、Ｗは次のもの：

【００３８】

【化１１】

【００３９】 Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０、１、２、３、又は４個のヘテロ原
子を有する、５又は６員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、ここにおいて
環窒素原子が、非置換であるか、あるいは１つのＲ^１置換基で置換されており、
環炭素原子は、非置換であるか、あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換され
ているもの、及び ９〜１４員多環式環系であって、ここにおいてこれらの環の１つ又はそれ以上
が芳香族であり、この多環式環系が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０
、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有しており、環窒素原子が、非置換であ
るか、あるいは１つのＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子は、非置換であ
るか、あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換されているもの、 からなる群より選ばれ； Ｘは、次のもの： −（ＣＨ_２）_ｖ−（ここにおいていずれのメチレン（ＣＨ_２）炭素原子も、非
置換であるかあるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換されているかのいずれか
である）；及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０、１、２、３、又は４
個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、こ
こにおいて環窒素原子が、非置換であるか、あるいは１つのＲ^１置換基で置換さ
れており、環炭素原子は、非置換であるか、あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基
で置換されているもの、 からなる群より選ばれ； Ｙは次のもの： −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、及び −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 からなる群より選ばれ、 ここにおいて、Ｒ^４におけるもの以外のＹにおけるいずれのメチレン（ＣＨ_２ ）炭素原子も、１つ又は２つのＲ^３置換基で置換されていてもよく； Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する
、５員芳香族又は非芳香族単環式又は二環式環系であって、ここにおいてこの環
系は、非置換であるか、あるいは０、１、２、又は３オキソ又はチオ置換基で置
換されており、あるいはまた非置換であるか、又は独立してＲ^１０、Ｒ^１１、及
びＲ^１２からなる群より選ばれた１つ又はそれ以上の置換基で置換されており； ここにおいてＲ^１及びＲ^２は、各々独立して次のもの： 水素、ハロゲン、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シ
クロヘテロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シク
ロヘテロアルキルＣ_１〜６アルキル、アリール、アリールＣ_１〜８アルキル、ア
ミノ、アミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜３アシルアミノ、Ｃ_１〜３アシルアミノ
Ｃ_１〜８アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_ｐア
ミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシＣ_１〜６アル
キル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_{１〜 ３} アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜３アルコキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、ヒ
ドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１〜６ アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜８アルキ
ル−Ｓ（Ｏ）_ｐ、（Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、Ｃ_１〜８アルキル
オキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、（
アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐアミノ、アリールＣ_{１〜 ８} アルキルスルホニルアミノ、及びＣ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選ばれるか； あるいは２つのＲ^１置換基は、同じ炭素原子上にある場合、これらが結合して
いる炭素原子と共にカルボニル基を形成し； 各Ｒ^３は、独立して次のもの： 水素、 アリール、 Ｃ_１〜１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選ばれるか； あるいは２つのＲ^３置換基は、同じ炭素原子上にある場合、これらが結合して
いる炭素原子と共にカルボニル基又はシクロプロピル基を形成し、 ここにおいてＲ^３のアルキル基のいずれのものも、非置換であるかあるいは１
〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり（但し各Ｒ^３は、得ら
れる化合物において、Ｒ^３が結合する１つ以上の炭素原子自身が、１つ以下のヘ
テロ原子に結合されるように選択される）； 各Ｒ^４は、独立して次のもの： 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 アミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１〜５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_２〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_２〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、及び アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニル、 からなる群より選ばれ； ここにおいて、Ｒ^４のアルキル基のいずれのものも、非置換であるかあるいは
１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり； Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して次のもの： 水素、 Ｃ_１〜１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選ばれるか； あるいは、Ｒ^５及びＲ^６は、これらが結合している炭素原子と共にカルボニル
基を形成し、 ここにおいてＲ^５又はＲ^６のアルキル基のいずれのものも、非置換であるかあ
るいは１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり（但し各Ｒ^５ 及びＲ^６は、得られる化合物において、Ｒ^５及びＲ^６が結合する炭素原子自身が
、１つ以下のヘテロ原子に結合するように選択される）； Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立して次のもの： 水素、 Ｃ_１〜１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、及び Ｃ_７〜２０ポリシクリルＣ_０〜８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選ばれ； ここにおいて、Ｒ^７又はＲ^８のアルキル基のいずれのものも、非置換であるか
あるいは１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり（但しＲ^７ 及びＲ^８の各々は、得られる化合物において、Ｒ^７及びＲ^８が結合する炭素原子
自身が、１つ以下のヘテロ原子に結合するように選択される）； Ｒ^９は、次のもの： 水素、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルオキシＣ_１〜４アルキル、 アリールＣ_１〜８アルキルカルボニルオキシＣ_１〜４アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノカルボニルメチレン、及び Ｃ_１〜８ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選ばれ； Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、各々独立して次のもの： 水素、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリール、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 アミノカルボニル、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 アミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニル、 （アリールＣ_１〜５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_２〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選ばれ； ここにおいて、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のアルキル基のいずれのものも、
非置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかで
あり； ここにおいて、 各ｍは、独立して０〜６の整数であり； 各ｎは、独立して０〜６の整数であり； 各ｐは、独立して０〜２の整数であり； 各ｒは、独立して１〜３の整数であり； 各ｓは、独立して０〜３の整数であり； 各ｔは、独立して０〜３の整数であり；かつ ｖは、独立して０〜６の整数である； 及び医薬上許容できるその塩。

【００４０】 本発明の化合物において、Ｗは、好ましくは１又は２個の窒素原子を有する
６員単環式芳香族又は非芳香族環系であり、ここにおいて、各環炭素原子は、非
置換であるか、あるいは１つのＲ^１置換基で置換されており、あるいは ９〜１４員多環式環系であり、ここにおいてこれらの環のうちの１つ又はそれ
以上は芳香族であり、この多環式環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれ
る０、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有しており、これらの環窒素原子は
、非置換であるか、あるいは１つのＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子は
、非置換であるか、あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換されている。

【００４１】 より好ましくは、Ｗは、次のもの：

【００４２】

【化１２】 からなる群より選ばれる。

【００４３】 より好ましくは、Ｗは、

【００４４】

【化１３】 である。

【００４５】 本発明の化合物において、Ｘは、好ましくは−（ＣＨ_２）_ｖ−であり、ここに
おいていずれのメチレン（ＣＨ_２）炭素原子も、非置換であるかあるいは１つ又
は２つのＲ^１置換基で置換されているかのいずれかである。

【００４６】 より好ましくは、Ｘは直接結合である。すなわちｖは０である。

【００４７】 本発明の化合物において、Ｙは、好ましくは次のもの： −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、及び −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 からなる群より選ばれ、 ここにおいて、Ｒ^４におけるもの以外のＹにおけるいずれの炭素原子も、１つ
又は２つのＲ^３置換基で置換されていてもよい。

【００４８】 より好ましくは、Ｙは、 （ＣＨ_２）_ｍ、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ、および（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４ −（ＣＨ_２）_ｎからなる群より選択され、ここでＹのＲ^４以外のいずれのメチレ
ン（ＣＨ_２）炭素原子も１または２個のＲ^３置換基で置換されてもよい。

【００４９】 本発明の化合物において、Ｚは、好ましくは次のもの：

【００５０】

【化１４】 からなる群より選ばれる。

【００５１】 より好ましくはＺは、次のもの：

【００５２】

【化１５】 からなる群より選ばれる。

【００５３】 最も好ましくはＺは、

【００５４】

【化１６】 である。

【００５５】 本発明の化合物において、好ましくはＲ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ _１〜１０ アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロヘテロアルキル、
ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキ
シからなる群より選択される。

【００５６】 より好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_３〜８シクロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシか
らなる群より選択される。

【００５７】 本発明の化合物において、好ましくはＲ^３は、 水素、 フルオロ、 トリフルオロメチル、 アリール、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキル ヒドロキシル、 オキソ、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、および アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選択される。

【００５８】 より好ましくは、Ｒ^３は、 フルオロ、 アリール、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシル、 オキソ、および アリールアミノカルボニル、 からなる群より選択される。

【００５９】 本発明の化合物において、好ましくはＲ^４は、 水素、 アリール、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 Ｃ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニル、および Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、 からなる群より選択される。

【００６０】 より好ましくは、Ｒ^４は、 水素、 Ｃ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、および アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 からなる群より選択される。

【００６１】 本発明の実施態様の１つにおいて、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１〜６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、および ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 からなる群より独立に選択される。

【００６２】 本発明のこの実施態様のあるクラスにおいて、Ｒ^６は水素であり、Ｒ^５は、 水素、 アリール、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１〜６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、および ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 からなる群より選択される。

【００６３】 本発明のこのクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８はそ
れぞれ水素であり、Ｒ^５は、 水素、 アリール、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１〜６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、および ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 からなる群より選択される。

【００６４】 本発明の別の実施態様において、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、および アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選択される。

【００６５】 本発明のこの実施態様のあるクラスでは、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^７は、 水素、 アリール、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、および （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 からなる群より選択される。

【００６６】 本発明のこのクラスのあるサブクラスでは、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^８はそれぞ
れ水素であり、Ｒ^７は、 水素、 アリール、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、および （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 からなる群より選択される。

【００６７】 本発明の化合物において、好ましくはＲ^９は、水素、メチル、およびエチルか
らなる群より選択される。

【００６８】 より好ましくは、Ｒ^９は水素である。

【００６９】 本発明の化合物において、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、好ましくは各々独
立して水素及びＣ_１〜８アルキルからなる群より選ばれる。より好ましくはＲ^{１ ０} 、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、水素である。

【００７０】 本発明の化合物において、ｍは好ましくは０から４の整数であり、より好まし
くは０から３の整数である。

【００７１】 本発明の化合物において、ｎは好ましくは０から４の整数であり、より好まし
くは０から３の整数である。

【００７２】 本発明の化合物において、ｒは好ましくは１〜２の整数である。

【００７３】 本発明の化合物において、ｓは好ましくは０〜２の整数である。

【００７４】 本発明の化合物において、ｔは好ましくは０〜２の整数であり、より好ましく
は０〜１の整数である。

【００７５】 本発明の化合物において、ｖは好ましくは０である。

【００７６】 本発明のいくつかの実施態様において、これらの化合物は、次に示されている
立体化学を備えた式を有する：

【００７７】

【化１７】 式中、置換基Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ ^８ 、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２、ならびに添え字ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、
ｔ、およびｖは前述の定義の通りである。

【００７８】 インテグリン受容体拮抗薬として有用な本発明の化合物の例証的ではあるが非
限定的な例は、次のものである： エチル３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３（Ｓ）−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル］−プロピオネート； エチル３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３（Ｒ）−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル］−プロピオネート； エチル３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２
−オキソ−３（Ｓ）−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ
チリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオネート
； エチル３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２
−オキソ−３（Ｒ）−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ
チリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオネート
； エチル３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ−３（Ｒ）−［
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−
プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオネート； エチル３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ−３（Ｓ）−［
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−
プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオネート； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３（Ｒ）−［３−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロ
ピル］−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロ
ピル］−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−オキ
ソ−３（Ｒ）−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−オキ
ソ−３（Ｓ）−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ−３（Ｒ）−［３−（
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピ
ル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ（Ｓ）−３−［３−（
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピ
ル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ２（Ｓ）−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（３−［１，８］ナフチリ
ジン−２−イル−プロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−
プロピオン酸； ３（Ｓ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−［
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−
プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１
，４］オキサジン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリ
ジン−１−イル）−プロピオン酸； ３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−［
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−
プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−３−（２−オキソ−３
−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル
）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８
］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオ
ン酸； ３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３
−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル
）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（エチニル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン
−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジ
アザ−ナフタレン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリ
ジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタ
レン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イ
ル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５−ジ
アザ−ナフタレン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリ
ジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５−ジアザ−ナフタ
レン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イ
ル）−プロピオン酸； ３−（フロ−［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−オキソ−３−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２
−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３−（フロ−［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−オキソ−３−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２
−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−オキソ−３−［３
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プ
ロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（２
−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−（２−オキソ−３−［３
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プ
ロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−オキソ
−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−
イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１
，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル｝−ペン
ト−４−エノイン酸、 及び医薬上許容できるこれらの塩。

【００７９】 本発明のその他の例には、次のもの： ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３（Ｒ）−［３−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロ
ピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロ
ピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−オキ
ソ−３（Ｒ）−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−オキ
ソ−３（Ｓ）−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ−３（Ｒ）−［３−（
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピ
ル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ−３（Ｓ）−［３−（
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピ
ル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸、 からなる群より選ばれる化合物、及び医薬上許容できるこれらの塩がある。

【００８０】 医薬に使用する場合、本発明の化合物の塩は、非毒性の「医薬上許容できる塩
」を意味する。しかし他の塩は、本発明による化合物またはそれらの医薬上許容
できる塩の調製に有用となることもある。「医薬上許容できる塩」という用語に
含まれる塩とは、遊離塩基を適当な有機酸または無機酸と反応させることによっ
て一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩を意味する。代表的な塩としては
以下のものが挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸
塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム塩、カンシラート
、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エ
ディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グル
コン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン塩
、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物
塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、
マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル
塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン
アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パル
ミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、
サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スズ酸塩
、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド、および吉草酸塩。
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合は、好適なそれらの医薬上許容
できる塩としては、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カル
シウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；そして四級アンモニ
ウム塩などの好適な有機配位子と形成する塩を挙げることができる。

【００８１】 本発明の化合物はキラル中心があってもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、ジア
ステレオマー混合物、およびそれぞれのジアステレオマー、またはエナンチオマ
ーとして生成されてもよく、すべての異性体の形態が本発明に含まれる。従って
、化合物がキラルである場合は、分離したエナンチオマーまたはジアステレオマ
ーで実質的に他方を含まないものは本発明の範囲に含まれ；さらに２つのエナン
チオマーの混合物全体も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物の多形および
水和物も本発明の範囲内に含まれる。

【００８２】 本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含んでいる。一般に
、このようなプロドラッグは、生体内で必要な化合物に容易に転化できる本発明
の化合物の機能性誘導体である。従って、本発明の治療方法において、「投与」
という用語は、具体的に開示した化合物、または具体的には開示していないが患
者に投与したのちに特定の化合物に生体内で転化する化合物と共に説明される種
々の症状の治療を含むべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製
のための従来手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロ
ドラッグのデザイン）」（Ｈ．バンガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）著、Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ、１９８５）に記載されており、この記載内容全体を本明細書に引用す
る。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生物学的環境に導入によっ
て生成する活性種を含む。

【００８３】 「治療的有効量」という用語は、研究者または臨床家の研究する組織、系、動
物またはヒトの生物学的または医学的応答が得られる薬物または医薬の量を意味
するものとする。

【００８４】 本明細書で使用する「インテグリン受容体拮抗薬」という用語は、αｖβ３受
容体、αｖβ５受容体、またはαｖβ６受容体のいずれかに結合して拮抗作用を
示す化合物、あるいはこれらの受容体の組み合わせに結合して拮抗作用を示す化
合物（例えば、αｖβ３／αｖβ５受容体両拮抗薬）を意味する。

【００８５】 本明細書で使用する「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を退化させること
による過程を意味する。

【００８６】 「アルキル」という用語は、全炭素原子が１〜１０個、またはこの範囲内の任
意の数である直鎖または分岐鎖アルカン（すなわち、メチル、エチル、１−プロ
ピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味するも
のとする。

【００８７】 「アルケニル」という用語は、全炭素原子が２〜１０個、またはこの範囲内の
任意の数である直鎖または分岐鎖アルケンを意味するものとする。

【００８８】 「アルキニル」という用語は、全炭素原子が２〜１０個、またはこの範囲内の
任意の数である直鎖または分岐鎖アルキンを意味するものとする。

【００８９】 「シクロアルキル」という用語は、全炭素原子が３〜８個、またはこの範囲内
の任意の数であるアルカンの環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）を意
味するものとする。

【００９０】 本明細書で使用する「シクロヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、または
Ｓから選択される１または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環の完全に飽和した
複素環を意味するものとする。シクロヘテロアルキル基の例としては、限定する
ものではないが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、
ピペラジニルが挙げられる。

【００９１】 本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、特定の数の炭素原子（例え
ばＣ_１〜５アルコキシ）、あるいはこの範囲内の任意の数の炭素原子（すなわち
、メトキシ、エトキシなど）の直鎖または分岐鎖アルコキシドを意味する。 ここで用いられている「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環
を含む単環式又は多環式系のことを言い、ここにおいて、この単環式又は多環式
系は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる０、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含
んでおり、この単環式又は多環式系は、非置換であるか、あるいは独立して水素
、ハロゲン、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、アリー
ルＣ_１〜８アルキル、アミノ、アミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜３アシルアミノ
、Ｃ_１〜３アシルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６ アルキルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６ジアル
キルアミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシＣ_{１〜 ６} アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、
Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜３アルコキシカルボニルＣ_１〜６アルキ
ル、ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ _１〜６ アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、又はＣ_１〜５アルキル
カルボニルオキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基で置換されている。アリー
ルの例には、次のものが含まれるが、これらに限定されているわけではない。す
なわち、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピ
リミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキ
サゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１
，３）ジオキソラン、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルであり
、これらは非置換であるか、あるいは独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１〜１０アル
キル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１〜８アルキル、アミノ
、アミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜３アシルアミノ、Ｃ_１〜３アシルアミノＣ_{１ 〜８} アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノＣ_１〜８アル
キル、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜８アルキル
、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシカル
ボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜５アルコキシカルボニ
ル、Ｃ_１〜３アルコキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ _１〜６ アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、シアノ、ト
リフルオロメチル、オキソ、又はＣ_１〜５アルキルカルボニルオキシから選ばれ
る１つ又はそれ以上の基で置換されている。好ましくはアリール基は、非置換で
あり、前記置換基の１〜４個で、一、二、三、又は四置換されており；より好ま
しくはアリール基は、非置換であり、前記置換基の１〜３個で、一、二、又は三
置換されており；最も好ましくはアリール基は、前記置換基の１又は２個で、一
又は二置換されている。

【００９２】 「アルキル」または「アリール」という用語、またはそれらのいずれかの接頭
語の語根が置換基の名称に使用される場合（例えば、アリールＣ_０〜８アルキル
）はいつでも、「アルキル」および「アリール」について前述した制限を含めて
解釈するものとする。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ_１〜１０）は、アルキ
ルまたは環状アルキル部分、あるいは接頭語の語根としてアルキルが使用される
場合はより大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立的に意味するものと
する。

【００９３】 「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが
上述の定義であるアルキル部分と、アリールが上述の定義であるアリール部分と
を含む。アリールアルキルの例としては、限定するものではないが、ベンジル、
フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フル
オロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル
、およびチエニルプロピルが挙げられる。アルキルアリールの例としては、限定
するものではないが、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピ
リジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、およびブチルピリジンが挙げられ
る。

【００９４】 本発明の化合物において、２つのＲ^１置換基が同一の炭素原子上にある場合は
、これらの結合する炭素と共にカルボニル基を形成することができる。

【００９５】 本発明の化合物において、２つのＲ^３置換基が同一の炭素原子上にある場合は
、これらの結合する炭素原子と共にカルボニル基を形成することができる。この
ような場合、得られる化合物においてＲ^３と結合する１つ以上の炭素原子自身が
１つ以下のヘテロ原子と結合するという制限は適用されない。また、本発明の化
合物において、２つのＲ^３置換基が同一の炭素原子上にある場合は、それらの結
合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成することもできる。

【００９６】 本発明の化合物において、Ｒ^５およびＲ^６とこれらの結合する炭素原子と共に
カルボニル基を形成することができる。このような場合では、得られる化合物に
おいてＲ^５およびＲ^６の結合する炭素原子自身が１つ以下のヘテロ原子と結合す
るという制限は適用されない。

【００９７】 「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素、およびフッ素を含むものと
する。

【００９８】 「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は
硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は「＝Ｏ」を意味する。「カ
ルボニル」という用語は「Ｃ＝Ｏ」を意味する。

【００９９】 「置換された」という用語は、指定した置換基で複数置換された場合を含むと
見なす。複数の置換基部分が開示されるか特許請求の範囲に記載される場合は、
その置換された化合物は開示されるか特許請求の範囲に記載される１つ以上の置
換基部分で独立に１回または複数回置換されてもよい。独立して置換されること
から、（２つ以上の）置換基は同種でも異種であってもよいことを意味している
。

【０１００】 本開示内容全体で使用される標準的な命名法に基づいて、指定した側鎖の末端
部分が最初に表記され、結合部に対して隣接する官能基がその後に示される。例
えば、Ｃ_１〜５アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル置換基は、

【０１０１】

【化１８】 と等価である。

【０１０２】 本発明の化合物の選択において、通常の当業者であれば、種々の置換基、すな
わちＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９ 、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２、ならびに下付き文字ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔ
、およびｖは、公知の化学構造の結合性の原則と整合性が保たれるように選択さ
れることが理解できると思う。

【０１０３】 通常、本発明の代表的な化合物は、インテグリン受容体、特にαｖβ３、αｖ
β５、および／またはαｖβ６受容体に対してサブマイクロモルでの親和性を示
す。従って、本発明の化合物は、骨吸収の増加により発生するかあるいはこれを
媒介とする骨の症状に苦しみその治療を必要とする哺乳動物に対して有用である
。医薬上許容できる塩を含めた本発明の化合物の薬理学上の有効量をこのような
哺乳動物に投与して、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。

【０１０４】 本発明の化合物を、骨粗鬆症の予防または治療などのαｖβ３受容体に対する
治療の必要な場合に、αｖβ３受容体に対して拮抗作用を示すために効果的な投
与量を投与する。

【０１０５】 本発明のさらなる例示は、インテグリン受容体拮抗作用がαｖβ３拮抗作用で
ある方法である。本発明のある例示は、αｖβ３拮抗作用が骨吸収、再狭窄、血
管形成、糖尿病網膜症、黄斑変性症、炎症、ウイルス病、腫瘍増殖、または転移
、の抑制から選択される方法である。好ましくは、αｖβ３拮抗作用は骨吸収の
抑制である。

【０１０６】 本発明のある例は、インテグリン受容体拮抗作用がαｖβ５拮抗作用である方
法である。より具体的には、αｖβ５拮抗作用は、再狭窄、血管形成、糖尿病網
膜症、黄斑変性症、炎症、腫瘍増殖、または転移、の抑制から選択される。

【０１０７】 本発明の例示は、インテグリン受容体拮抗作用がαｖβ３／αｖβ５両拮抗作
用である方法である方法である。より詳細には、αｖβ３／αｖβ５両拮抗作用
は、骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病網膜症、黄斑変性症、炎症、ウイルス病
、腫瘍増殖、または転移、の阻害から選択される。

【０１０８】 本発明の例示は、インテグリン受容体拮抗作用がαｖβ６拮抗作用である方法
である。より詳細には、αｖβ６拮抗作用は血管形成、炎症反応、または創傷治
癒、の抑制から選択される。

【０１０９】 本発明の例示は、αｖβ３拮抗作用は、骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、血管形
成の抑制、糖尿病網膜症の抑制、黄斑変性症の抑制、アテローム性動脈硬化症、
炎症、ウイルス病の抑制、あるいは腫瘍増殖または転移の抑制から選択される方
法である。好ましくは、αｖβ３拮抗作用は骨吸収の抑制である。

【０１１０】 本発明のより具体的な実施態様は、前述の任意の化合物と医薬上許容できる担
体とを含む医薬組成物である。本発明の別の実施態様は、前述の任意の化合物と
医薬上許容できる担体とを組み合わせることで製造した医薬組成物である。本発
明の別の例示は、前述の任意の化合物と医薬上許容できる担体とを組み合わせる
ことを含む医薬組成物の製造方法である。

【０１１１】 本発明のさらなる例示は、インテグリン受容体の拮抗作用が媒介する症状の治
療および／または予防をそれらの必要な哺乳動物に対して行う方法であって、前
述の任意の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む。好ましくは
、症状は、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病網膜症、黄斑変性症、血管形成、
アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイルス病、癌、腫瘍増殖、および転移から選
択される。より好ましくは、症状は骨粗鬆症および癌から選択される。最も好ま
しくは、症状は骨粗鬆症である。

【０１１２】 本発明のより具体的な実施態様は、インテグリン拮抗作用をその必要な哺乳動
物において誘発する方法であって、前述の任意の化合物または任意の医薬組成物
の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む。好ましくは、このインテグリ
ン拮抗作用はαｖβ３拮抗作用であり；より好ましくは、このαｖβ３拮抗作用
は、骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、アテローム性動脈硬化症の抑制、血管形成の
抑制、糖尿病網膜症の抑制、黄斑変性症の抑制、炎症の抑制、ウイルス病の抑制
、あるいは腫瘍増殖または転移の抑制から選択される。最も好ましくは、αｖβ
３拮抗作用は骨吸収の抑制である。あるいは、インテグリン拮抗作用はαｖβ５
拮抗作用、αｖβ６拮抗作用、または混合型αｖβ３、αｖβ５、およびαｖβ
６拮抗作用である。αｖβ５拮抗作用の例は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症
、血管形成、糖尿病網膜症、黄斑変性症、炎症、ウイルス病、または腫瘍増殖、
の抑制である。αｖβ６両拮抗作用の例は、血管形成、炎症反応、および創傷治
癒、の抑制である。

【０１１３】 本発明のさらなる例は、骨吸収の抑制ならびに骨粗鬆症の治療および／または
予防をそれらの必要な哺乳動物に対して行う方法であって、前述の任意の化合物
または任意の医薬組成物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む。

【０１１４】 本発明のさらなる例示は、悪性高カルシウム血症、骨転移によるオステオペニ
ア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、
パジェット病、固定化誘発性オステオペニア、およびグルココルチコイド治療の
治療を必要とする哺乳動物に対して行う方法であって、前述の任意の化合物また
は任意の医薬組成物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む。

【０１１５】 本発明のより具体的な実施態様は、骨粗鬆症の治療および／または予防をその
必要な哺乳動物に対して行うための薬剤の調製への前述の任意の化合物の使用で
ある。本発明のさらなる例示は、骨吸収、腫瘍増殖、癌、再狭窄、アテローム性
動脈硬化症、糖尿病網膜症、黄斑変性症、炎症、ウイルス病、および／または血
管形成の治療および／または予防のための薬剤の調製への前述の任意の化合物の
使用である。

【０１１６】 また本発明の例は、 ａ）有機ビスホスホネートまたはそれらの医薬上許容できる塩またはエステル
、 ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、 ｃ）細胞毒性／増殖抑制剤、 ｄ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、 ｅ）表皮由来、繊維芽細胞由来、または血小板由来の成長因子の阻害剤、 ｆ）ＶＥＧＦ阻害剤、 ｇ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２、またはＴｉｅ−
１の阻害剤、 ｈ）カテプシンＫ阻害剤、および ｉ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはゲラニルゲラニルトランス
フェラーゼ阻害剤あるいはファルネシル／ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ
両阻害剤などのプレニル化阻害剤、 ならびにそれらの混合物からなる群より選択される有効成分をさらに含む組成物
である （Ｂ．Ｍｉｌｌａｕｅｒら、「Ｄｏｍｉｎａｎｔ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｋ−１ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｈｅ Ｇｒｏｗｔ
ｈ ｏｆ Ｍａｎｙ Ｔｕｍｏｒ Ｔｙｐｅｓ ｉｎ Ｖｉｖｏ（Ｆｌｋ−１の
顕性不活性阻害はｉｎ Ｖｉｖｏで多くの種類の腫瘍の増殖を抑制する）」，Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，１６１５−１６２０（１９９６）、を参
照にされたい、この記載内容全体を本明細書に引用する）。

【０１１７】 好ましくは、有効成分は、 ａ）有機ビスホスホネートまたはそれらの医薬上許容できる塩またはエステル
、 ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、および ｃ）カテプシンＫ阻害剤；ならびにそれらの混合物からなる群より選択される
。

【０１１８】 このようなビスホスホネートの非限定的な例としては、アレンドロネート、エ
チドロネート、パミドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、およびそ
れらの医薬上許容できる塩およびエステルが挙げられる。特に好ましいビスホス
ホネートはアレンドロネートであり、特にアレンドロン酸ナトリウム三水和物で
ある。

【０１１９】 エストロゲン受容体モジュレーターの非限定的な例としては、エストロゲン、
プロゲステリン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、およ
びタモキシフェンが挙げられる。

【０１２０】 細胞毒性／増殖抑制剤の非限定的な例は、タキソール、ビンクリスチン、ビン
ブラスチン、およびドキソルビシンである。

【０１２１】 カテプシンＫは、以前カテプシンＯ２として知られていたものであり、システ
インプロテアーゼであって、ＰＣＴ国際出願公報第ＷＯ ９６／１３５２３号（
１９９６年５月９日公開）；米国特許第５，５０１，９６９号（１９９６年３月
３日発行）；および米国特許第５，７３６，３５７号（１９９８年４月７日発行
）に記載されており、これらの記載内容全体を本明細書に引用する。システイン
プロテアーゼ、特にカテプシン類は、腫瘍転移、炎症、関節炎、および骨の再造
形などの数多くの症状と関連している。酸性ｐＨでは、カテプシン類はＩ型コラ
ーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害剤は、膠原繊維の
分解を阻害することによって骨破壊性骨吸収を抑制することができ、このため骨
粗鬆症などの骨吸収疾患の治療に有用である。

【０１２２】 本発明は、本発明の化合物を骨粗鬆症の予防または治療に有用な１種類以上の
薬物と組み合わせることも意図している。例えば、本発明の化合物は、有機ビス
ホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、またはカテプシンＫ阻害剤
などの他の薬物の効果的な量と組み合わせて効果的に投与することもできる。

【０１２３】 本発明のさらなる例示は、腫瘍増殖の治療をその必要のある哺乳動物に対して
行う方法であって、前述の化合物と細胞毒性／増殖抑制効果があるとして知られ
る１種類以上の薬物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む。また、本
発明の化合物は、腫瘍増殖または転移の治療のために放射線治療と組み合わせて
投与することもできる。

【０１２４】 さらに、本発明のインテグリンαｖβ３拮抗薬化合物は、カルシウムまたはリ
ン代謝の障害および関連する疾患の治療的または予防的処置において、成長ホル
モン分泌促進薬と組み合わせて効果的に投与することができる。これらの疾患に
は、骨吸収の減少によって改善しうる症状が含まれる。骨吸収が減少することで
、再吸収と形成の間のバランスが改善するか、骨の減少量が低下するか、骨の増
強が起こる。骨吸収の減少は、溶骨性病変にともなう痛みを軽減することができ
、これらの病変の発病および／または進行を減少させることができる。これらの
疾患としては、骨粗鬆症（エストロゲン欠乏症、固定化、グルココルチコイド誘
発性、および老年性を含む）、骨形成異常症、パジェット病、骨化性筋炎、ベヒ
テレフ（Ｂｅｃｈｔｅｒｅｗ）病、悪性高カルシウム血症、転移性骨疾患、歯周
病、胆石症、腎石症、尿石症、尿路結石、動脈硬化（硬化症）、関節炎、粘液嚢
炎、神経炎、およびテタニーが挙げられる。骨吸収の増加は、病的に高い血漿中
カルシウムおよびリン酸濃度を伴うことがあり、これはこの治療によって軽減す
ることができる。同様に、本発明は、成長ホルモン欠乏症の患者の骨量を増加さ
せるために有用となる。従って、好ましい組み合わせは、本発明のαｖβ３受容
体拮抗薬と成長ホルモン分泌促進薬と、任意に有機ビスホスホネート、好ましく
はアレンドロン酸ナトリウム三水和物を含む第３成分を含めて、同時または交互
に治療を行うことである。

【０１２５】 本発明の方法によると、この組み合わせの個々の成分は、治療の過程において
種々の回数に分けて投与することができるし、あるいは分割したり１つのの組み
合わせの形態で同時に投与することもできる。従って、本発明は同時または交互
の治療のこのようなすべての投与計画を含むものとして理解するべきであり、「
投与」という用語もこれに合わせて解釈するべきである。本発明の化合物とイン
テグリンに媒介される症状に有用な他の薬物との組み合わせの範囲は、骨粗鬆症
の治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせを原則として含むものと
して理解されたい。

【０１２６】 本明細書での使用において、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分
を含む製剤、ならびに直接的または間接的に特定の量の特定の成分の組み合わせ
から得られた任意の製品を含むことを意図している。

【０１２７】 本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放性または持効性製剤を含
む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、お
よび乳剤などの経口投与形態などで投与することができる。同様に、本発明の化
合物は、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹膜内、局所的（例えば、点眼剤）、
皮下、筋内、または経皮的（例えば、パッチ）形態で投与することもでき、利用
できる形態はすべて医薬分野における通常の技術者には公知である。所望の化合
物の効果的であるが非毒性である量を、αｖβ３拮抗薬として使用することがで
きる。

【０１２８】 本発明の化合物で使用する投与計画は、患者の型、種、年齢、体重、性別、お
よび医学的状態；治療すべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎および肝機能；
および使用する特定の化合物またはその塩を含めた種々の要因に従って選択され
る。通常の熟練した内科医、獣医、または臨床医であれば、症状の進行の防止、
対抗、あるいは停止に必要な薬剤の効果的な量を容易に決定および処方すること
ができる。

【０１２９】 記載するような効果を得るために使用したときの本発明の経口投与量は、約０
．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／１日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の
間の範囲であり、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好まし
くは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場合、本発明の組
成物は、治療を行う患者の症状に合わせた投与量として０．０１ｍｇ、０．０５
ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．
０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇ、および５０
０ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。医薬品は、通
常約０．０１ｍｇ〜約５００の有効成分を含み、好ましくは約１ｍｇ〜約１００
ｍｇの有効成分を含む。静脈内投与の場合は、最も好ましい投与量は、一定の注
入速度で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の化
合物は１日量を１回で投与することができるし、あるいは１日量の全体を１日あ
たり２、３、または４回に分割して投与することもできる。さらに、本発明の好
ましい化合物は、適当な鼻腔内賦形剤の局所的使用によって鼻腔内形態で投与す
ることができるし、あるいは通常の当業者には公知である経皮的皮膚パッチの形
態を使用して経皮的に投与することができる。経皮的送達システムの形態で投与
する場合、当然ながら投与は投与計画全体を通して断続的ではなく連続的となる
。

【０１３０】 本発明の方法では、本明細書で詳細に説明した化合物を有効成分とすることが
でき、通常は、意図する投与形態、すなわち経口用錠剤、カプセル剤、エリキシ
ル剤シロップ剤などに関して適切に選択され従来の薬務と整合性のある適切な医
薬用希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では一括して「担体」材料と呼ぶ）
と混合して投与される。

【０１３１】 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与の場合、有効薬剤成分をラク
トース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール
等の経口用非毒性の医薬上許容できる不活性担体と組み合わせることができ；液
体気体の経口投与の場合は、経口薬剤成分をエタノール、グリセロール、水など
の任意の経口用非毒性の医薬上許容できる不活性担体と組み合わせることができ
る。さらに、所望の場合や必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、お
よび着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合材としては、デンプン、
ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖質、コーン甘味料、ア
ラビアゴム、トラガカントゴム、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および
合成ゴム、カルボキシメチルセルロースポリエチレングリコール、蝋などが挙げ
られる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ス
テアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸
ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するもの
ではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガ
ムなどが挙げられる。

【０１３２】 本発明の化合物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、および多層ベシク
ルなどのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは
、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々
のリン脂質から製造することができる。

【０１３３】 本発明の化合物は、個々の担体としてモノクローナル抗体を使用しこれに本発
明の化合物を結合させて送達することもできる。本発明の化合物は、標的にでき
る薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマ
ーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピ
ルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フ
ェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリシ
ンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、ポリ乳酸、ポリグリコー
ル酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポ
リヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピ
ラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブ
ロックコポリマーなどの薬剤の放出を調節するために有用なある種類の生体分解
性ポリマーと結合させることができる。

【０１３４】 後述する図式および実施例において、種々の試薬記号および略語は以下の意味
を有する： ＡｃＯＨ：酢酸 ＢＨ_３・ＤＭＳ：ボラン・ジメチルスルフィド ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホス
ホニウムヘキサフルオロリン酸塩 ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール ＣＨ_２Ｃｌ_２：塩化メチレン ＣＨ_３ＣＮ：アセトニトリル ＣＨＣｌ_３：クロロホルム ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル ＤＩＢＡＨまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＰＦＮ：３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジン硝酸塩 ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・Ｈ
Ｃｌ ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル。 ＥｔＯＨ：エタノール ＨＯＡｃ：酢酸。 ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール。 ＩＢＣＦ：クロロギ酸イソブチル ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド ＭｅＯＨ：メタノール ＭＭＮＧ １，１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン ＮＥｔ_３：トリエチルアミン ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＰＣＡ・ＨＣｌ：ピラゾールカルボキシアミジン塩酸塩 Ｐｄ／Ｃ：パラジウム担持活性炭触媒 Ｐｈ：フェニル ｐＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸 ＴＥＡ：トリエチルアミン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン ＴＭＳ：トリメチルシリル

【０１３５】 本発明の新規化合物は、以下の図式および実施例の手順に従い、適切な材料を
用いて調製することができ、以下の具体的な実施例によってより詳細に例示する
。しかし、これらの実施例に示される化合物が、本発明として考慮される唯一の
種類を構成しているわけではない。以下の実施例によって、本発明の化合物の調
製についてさらに詳細に説明する。当業者であれば、以下の調製手順の条件およ
び方法の公知の変型を用いてこれらの化合物を調製できることは容易に理解でき
るであろう。他に明記しない限り、すべての温度は摂氏温度である。

【０１３６】 以下の図式および実施例は、本発明の代表的な化合物の製造手順を説明するも
のである。さらに、ＰＣＴ国際出願公報第ＷＯ９５／３２７１０号（１９９５年
１２月７日公開）および第ＷＯ９５／１７３９７号（１９９５年６月２９日公開
）（両者の記載内容全体を本明細書に引用する）に詳細に記載される手順を本明
細書で開示するものと合わせて用いることで、通常の当業者であれば、特許請求
の範囲に記載される本発明の別の化合物を容易に調製できる。さらに、本発明の
化合物のＣ末端として利用できるβ−アラニンの合成が記載されている一般的な
レビューとして、Ｃｏｌｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃ
ｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｅｓ ｔｏ β−Ａｍｉｎｏ
Ａｃｉｄｓ（β−アミノの新しい立体選択的合成方法），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ，１９９４，５０，９５１７−９５８２；Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ｅら，Ｅｎａｎ
ｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ β−Ａｍｉｎｏ Ａｃ
ｉｄｓ（β−アミノ酸のエナンチオ選択的合成），Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ
Ａｃｔａ，１９９４，２７，３を参照にされたい。特に３−メチル−β−アラニ
ンの合成は、Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｍｏｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，
３８，３３３２−３３４１に教示されており；３−エチニル−β−アラニンは、
Ｚａｂｌｏｃｋｉ，Ｊ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２
３７８−２３９４に教示されており；３−（ピリジン−３−イル）−β−アラニ
ンは、Ｒｉｃｏ，Ｊ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，７９
４８−７９５１に教示されており；２−アミノ−β−アラニンおよび２−トシル
アミノ−β−アラニンはＸｕｅ，Ｃ−Ｂら，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌ
ｅｔｔｓ．，１９９６，６，３３９−３４４に教示されている。この段落で記載
した引用文献も、それらの記載内容全体を本明細書に引用する。

【０１３７】

【化１９】

【０１３８】 エチル３−フルオロシンナメート（１−２） ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の３−フルオロベンズアルデヒド１−１（１
８．１６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル（トリフェニルホスホラニリデ
ン）アセテート（６１．２ｇ；１７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温
で１８時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残留物をエーテル／ヘキサンと共に渦巻き
攪拌し（ｓｗｉｒｌｅｄ）、濾過した。濾過物を濃縮し、ついでヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ９：１で溶離してシリカゲルのプラグ上で精製した。溶媒の除去によって
、表題化合物１−２が油状物（約（〜）９５％トランス）として得られた。これ
は、さらに精製することなく次の段階で用いられた。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３６（３Ｈ、ｔ）、４．２８（２Ｈ、ｑ）、
６．４３（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｍ）、７．２−７．４（３Ｈ、ｍ）、
７．６４（１Ｈ、ｄ）。

【０１３９】 Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−α−メチルベンジル−３（Ｓ）−フルオロフェニル− β−アラニンエチルエステル（１−３） ０℃におけるＴＨＦ（４５０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−（Ｒ）−α−メチルベ
ンジルアミン（３３．４ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中の１．６Ｍ；９９ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を添加した。暗紫色溶液を
０℃で３０分間攪拌し、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエステ
ル１−２（２９．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。得られた
溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、ついで室温まで温めた。２時間後、混合物を
水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で、ついでブラインで洗浄し、乾燥し
、真空で濃縮すると油状物が生じた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１、ついで純粋なＥｔＯＡｃ）によって、表題化合
物１−３が生じた。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０６（３Ｈ、ｔ）、１．２８（３Ｈ、ｄ）
、２．５２（１Ｈ、ｄｄ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ）、３．６６（１Ｈ、ｄ）、
３．７２（１Ｈ、ｄ）、３．９５（２Ｈ、ｑ）、４．４４（１Ｈ、ｄｄ）、６．
９５（１Ｈ、ｍ）、７．１−７．５（１３Ｈ、ｍ）。

【０１４０】 ３（Ｓ）−フルオロフェニル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１−４） エタノール（３００ｍＬ）、酢酸（３０ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）中のＮ−ベ
ンジル−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン１−３（２８．２ｇ、６９．６ｍｍ
ｏｌ）を、アルゴンで３０分間脱ガスした。炭素（２０％乾燥重量；２．６ｇ）
上のＰｄ（ＯＨ）_２を添加し、ついでこの混合物を水素雰囲気下（バルーン）２
時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空除去すると
油状物が生じた。この油状物を２００ｍＬエーテル中に溶解し、この溶液にエー
テル中６０ｍＬ１ＮＨＣｌを添加すると沈殿物が生じた。ついで濾過し、この固
体をエーテル／ヘキサンで洗浄すると表題化合物１−４が白色固体として生じた
。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ１．２１（３Ｈ、ｔ）、３．０−３．２（２Ｈ、
ｍ）、４．１６（２Ｈ、ｑ）、４．７６（１Ｈ、ｔ）、７．２−７．３５（３Ｈ
、ｍ）、７．５（１Ｈ、ｍ）。

【０１４１】

【化２０】

【０１４２】

【化２１】

【０１４３】

【化２２】

【０１４４】 ５−（２−メチル−［１．３］ジオキソラン−２−イル）−ペンタノン酸（２ −２） ケトン２−１（１８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．２ｍｌ
、１１０ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（５０ｍｇ、０．２７１３ｍｍｏｌ）、及びト
ルエン（３００ｍＬ）の混合物を加熱して、２４時間水の共沸除去を伴ないなが
ら還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３、ブ
ラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（２００
ｍｌ）中に溶解し、ついで１Ｎ ＮａＯＨ（１２０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）で処
理した。２時間後、反応物を６００ｍＬ２：１Ｅｔ_２Ｏ／１０％ＫＨＳＯ_４中に
注ぎ入れた。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃
縮すると、酸２−２が無色油状物として生じた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．９３（ｍ、４Ｈ）、２．３６
（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、
３Ｈ）。

【０１４５】 ３−［５−（２−メチル−［１．３］ジオキソラン−２−イル）−ペンタノイ ル］−オキサゾリジン−２−オン（２−３） −７８℃における２−２（１６．０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ_３（１３
．１ｍｌ、９４．１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（４００ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化
ピバロイル（１１．６ｍｌ、９４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃
まで１．０時間温め、ついで−７８℃まで再冷却した。−７８℃における２−オ
キサゾリジノン（９．３ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）の
攪拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（４３．０ｍｌ、１０６．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．
５Ｍ）を１０分間にわたって一滴ずつ添加した。２０分後、リチウム試薬をカニ
ューレによって混合無水物に移した。１０分後、反応物を０℃まで１時間温めた
。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒の蒸発除去に続き、残留物にクロマトグラフィー（シ
リカゲル、４０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行なうと、２−３が無色泡
状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．１９（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．４１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、
２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．
９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２
Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）。

【０１４６】 ３−（２−［３−（２−メチル−［１．３］ジオキソラン−２−イル）−プロ ピル］−ペント−４−エノイル）−オキサゾリジン−２−オン（２−４） −７８℃における２−３（６．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２５
ｍＬ）の攪拌溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）_２（１８．９ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ、
ＴＨＦ中１．０Ｍ）を１０分間にわたって一滴ずつ添加した。２０分後、臭化ア
リルを添加した。１０分後、反応物を０℃まで温めた。４．０時間後、反応物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４ ）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）によって、２−４が黄色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２６（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．０２
（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）
、３．９９（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．
７２（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．５３（ｍ、３Ｈ）、
１．３０（ｓ、３Ｈ）。

【０１４７】 ６−（２−メチル−［１．３］ジオキソラン−２−イル）−３−（２−オキソ −オキサゾリジン−３−カルボニル）−ヘキサナール（２−５） アルゴン下−７８℃における２−４（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、スーダ
ン（ｓｕｄａｎ）ＩＩＩ（１０ｍｇ）、及びＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）の攪拌
溶液に、赤い溶液が黄−オレンジ色に変るまで、オゾン通気した（ｂｕｂｂｌｅ
ｄ ｏｚｏｎｅ）。この溶液をアルゴンで３０分間パージした。ＰＰｈ_３（５．
２８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、ついで冷却浴の除去を行なった。３．０
時間後、反応物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％〜
５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−５が黄色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．１５（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、４．４３
（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、
４Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１８．６Ｈ
ｚ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３
Ｈ）。

【０１４８】 ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（３−［３−（２−メチル−［１ ，３］ジオキソラン−２−イル）−プロピル］−２−オキソ−ピロリジン−１− イル）−プロピオン酸エチルエステル（２−６） ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２−５（３０２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、１−４（
３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（３２１ｍｇ、１．５
２ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ_３（０．２８ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、
４８時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒の蒸発除去に続き、残留物にクロ
マトグラフィー（シリカゲル、５０：３５：１４：１ヘキサン／クロロホルム／
酢酸エチル／ＭｅＯＨ）を行なうと、２−６が白色固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４１（シリカ、７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／
ＭｅＯＨ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０７
（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、３Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、
２Ｈ）、３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、３Ｈ）
、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．
６４（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３０（２ｓ、３Ｈ）、１．２２
（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１４９】 ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３−（４−オキソ −ペンチル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（２−７ ） ２−６（４５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（５０ｍｇ）、及びア
セトン（５０ｍＬ）の溶液を、還流で４時間加熱した。この冷却反応混合物を、
ＥｔＯＡｃで希釈し、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ_４）し、濃縮すると、２−７が黄色い固体として得られた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０６
（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、
２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．４９（
ｍ、３Ｈ）、２．１４（２ｓ、３Ｈ）、１．５４−１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．
３３（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１５０】 ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（３−［１，８］ナフチリ ジン−２−イル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオ ン酸エチルエステル（２−８） 無水エタノール（２０ｍＬ）中の２−７（４３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、
２−アミノ−３−ホルミルピリジン（１４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ；調製方法
については「ＪＯＣ」１９８３年、４８、３４０１参照のこと）、及びプロリン
（１３６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で１２時間加熱した。この
溶媒の蒸発除去に続いて、残留物にクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢
酸エチル／クロロホルム〜７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ
）を行なうと、２−８が黄色い固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３０（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ
）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．１６
（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ
）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３
．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０７（ｍ、５Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）
、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．
４６（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｍ、３Ｈ）。

【０１５１】 ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］ −ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（２−９） ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−８（３４０ｍｇ、０．７９９１ｍｍｏｌ）及び
１０％Ｐｄ／炭素（１７０ｍｇ）の混合物を、水素バルーン下４時間攪拌した。
この溶媒の濾過及び蒸発除去に続いて、残留物にクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）を行なうと、２−９ が黄色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．１６（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ
）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９８
（ｍ、４Ｈ）、６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｂｓ
、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ
）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５
（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、
４Ｈ）、１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｍ、３Ｈ）
。

【０１５２】 ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］ −ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸（２−１０及び２−１１） ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−９（３００ｍｇ、０．６６１４ｍｍｏｌ）溶液に
、１Ｎ ＮａＯＨ（０．７２５ｍｌ、０．７２５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間
の攪拌後、これらの溶媒を蒸発させ、残留物にクロマトグラフィー（シリカゲル
、２５：１０：１：１〜１５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ_４ ＯＨ）を行なうと、２−１０及び２−１１が純粋ジアステレオマー白色固体とし
て生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３１（２−１０）（１５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯ
Ｈ／水／ＮＨ_４ＯＨ）。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２４（２−１１）（１５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯ
Ｈ／水／ＮＨ_４ＯＨ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、２−１０）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝７
．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０６（
ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、
３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６
１−２．９７（ｍ、７Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．９５（ｍ、
７Ｈ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、２−１１）δ７．３４（ｍ、２Ｈ）
、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｍ、１
Ｈ）、２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、
２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．４
４（ｍ、１Ｈ）。

【０１５３】

【化２３】

【０１５４】 １−ブロモ−３−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−ベンゼン（３−２） ０℃におけるＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（２．７７ｇ、１１５．６ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−ブロモフェノール３−１溶液を
４０分間にわたって添加した。添加が完了した後、この溶液をさらに３０分間攪
拌した。ついでこの溶液を、純粋なブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール
（１７．３６ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を１００℃で８時
間加熱し、室温まで冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。この合わ
せた有機抽出物を、１０％水性ＮａＯＨ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、３−２が黄色油状物
として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４（１０％酢酸エチル／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ_３）δ７．１９−７．０５（ｍ、３Ｈ）
、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９９（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｔ、６Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）。

【０１５５】 ６−ブロモベンゾフラン（３−３） トルエン（２００ｍＬ）中のアセタール３−２溶液に、ポリリン酸（２０ｇ）
を添加した。この二相混合物を１００℃まで加熱し、この温度で４時間攪拌した
。この混合物を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽
出した。この合わせた有機抽出物を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄
した。この溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（１００％ヘキサン）で精製すると、生成物３−３が黄色油
状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３（１００％ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ_３）δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６０
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．
３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７
．１、０．９Ｈｚ）。

【０１５６】 ３−（ベンゾフラン−６−イル）−アクリル酸エチルエステル（３−４） ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモベンゾフラン３−３（１．７４ｇ、８．７
９ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（１．０９ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ
（ＯＡｃ）_２（０．０９９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリ−ο−トリルホスフィ
ン（０．２６８ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（３．６０ｇ、
４３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃まで密閉管で４時間加熱した。この混
合物を室温まで冷却し、水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。こ
の合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し
、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製すると、エステル３−４がオフホワイト固体として生じた
。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３（１０％酢酸エチル／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ_３）δ７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．
９Ｈｚ）、７．６８（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７
．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、１
．５Ｈｚ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）
、４．２７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）。

【０１５７】 ３（Ｓ）−（ベンゾフランー６−イル）−３−［ベンジル−（１（Ｒ）−フェ ニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（３−５） ０℃におけるＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−α−（Ｒ）−メチルベン
ジルアミン（１．３２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン
中２．５２ｍＬの２．５Ｍ溶液）で処理した。得られた溶液を、０℃で３０分間
攪拌し、ついで−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアクリレート３− ４ （０．６８１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。−７８℃で１５分間攪
拌後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、冷浴を除去した。この混合
物を室温まで温め、Ｅｔ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機抽
出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製すると、β−アミノエステル３−５が黄色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．８（１０％エタノール／ジクロロメタン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ_３）δ７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４１
（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、９Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、
１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．
７２（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、１．０３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【０１５８】 ３（Ｓ）−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−プ ロピオン酸エチルエステル（３−６） ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＡｃＯＨ（２６ｍＬ／３ｍＬ／１．０ｍＬ）中のジベンジ
ルアミン３−５（１．１９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで脱ガ
スし、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１．１９ｇ）で処理した。この混合物を１気圧のＨ_２下
に置いた。１８時間の攪拌後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通
して濾過した。この濾過物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢
酸エチル／ジクロロメタン）で精製すると、エステル３−６が白色固体として生
じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２５（１０％エタノール／ジクロロメタン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）トリフルオロ酢酸塩としてのもの：
δ７．２５（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（
ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、３Ｈ）、４．１２（ｍ、２
Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、
１．１１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【０１５９】

【化２４】

【０１６０】

【化２５】

【０１６１】 ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（３−［３ −（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロピル］−２−オキ ソ−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（４−１） ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２−５（４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、３ −６ （４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（４６９ｍｇ、２
．２５ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ_３（０．４１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を
、４８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒の蒸発除去に続いて、残留物にク
ロマトグラフィー（シリカゲル、５０：３５：１４：１ヘキサン／クロロホルム
／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）を行なうと、４−１が白色固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４５（シリカ、７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／
ＭｅＯＨ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．７８
（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、
２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．４０
−２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．
８６（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３０（
ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１６２】 ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−［２−オキ ソ−３−（４−オキソ−ペンチル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エ チルエステル（４−２） ４−１（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（２０ｍｇ）、及びアセ
トン（５０ｍＬ）の溶液を、還流で４時間加熱した。この冷却反応混合物を、Ｅ
ｔＯＡｃで希釈し、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ_４）し、濃縮すると、４−２が無色油状物として得られた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．７８
（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、
２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−２．９０（ｍ、６Ｈ）
、２．４９−２．３０（ｍ、３Ｈ）、２．１３（２ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．
５０（ｍ、５Ｈ）、１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）
。

【０１６３】 ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−［３−（３ −［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン −１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（４−３） 無水エタノール（２０ｍＬ）中の４−２（５４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２
−アミノ−３−ホルミルピリジン（１７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ；調製方法につ
いては、「ＪＯＣ」１９８３年、４８、３４０１参照のこと）、及びプロリン（
１６１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を還流で１２時間加熱した。この溶媒の
蒸発除去に続いて、残留物にクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチ
ル／クロロホルム７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）を行な
うと、４−３が黄色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２１（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ
）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．１６
（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ
）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、４
．１１（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３０−２．８０（ｍ、９Ｈ）
、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．
７０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｍ、３Ｈ）。

【０１６４】 ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−オキ ソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２ −イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル （４−４） ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−３（４６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐ
ｄ／炭素（３００ｍｇ）との混合物を、水素バルーン下３時間攪拌した。濾過及
び溶媒の蒸発除去に続いて、残留物にクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：
２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）を行なうと、４−４が黄色油状
物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．１５（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ
）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０７
（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、
１Ｈ）、５．６４（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｂｓ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ
）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ
、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ
）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２
．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．３０（ｍ、４Ｈ）
、１．２３（ｍ、３Ｈ）。

【０１６５】 ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−オキ ソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２ −イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル （４−５及び４−６） ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４−４（３８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、
１Ｎ ＮａＯＨ（０．９３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の攪拌
後、溶媒を蒸発させ、残留物にクロマトグラフィー（シリカゲル、２５：１０：
１：１〜１５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ_４ＯＨ）を行なう
と、４−５及び４−６が純粋ジアステレオマー白色固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３７（異性体Ａ）（１５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯ
Ｈ／水／ＮＨ_４ＯＨ）。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２８（異性体Ｂ）（１５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯ
Ｈ／水／ＮＨ_４ＯＨ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、異性体Ａ）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４
６（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−２．５０（ｍ、１３Ｈ）、
１Ｈ）、２．１５−１．７０（ｍ、８Ｈ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、異性体Ｂ）δ７．４０（ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７
２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｍ
、４Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．４０（ｍ、６Ｈ）、２．２０
（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．４０（ｍ、６Ｈ）。

【０１６６】

【化２６】

【０１６７】 ３−キノリン−３−イル−プロピオン酸（５−２） 無水エタノール（１２５ｍＬ）中のキノリン−３−カルボキサルデヒド５−１ （５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、マロン酸（３．６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、及び
酢酸アンモニウム（５．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を、還流で１２時
間加熱した。室温まで冷却した後、得られた白色固体を濾過によって回収し、冷
エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、ついで真空乾燥すると、５−２が白色固体
として生じた（３．８４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、５６％）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ８．９１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）
、８．２１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７
．８４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５
４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）。

【０１６８】 ３−フェニルアセチルアミノ−３−（キノリン−３−イル）−プロピオン酸（ ５−３） ５０％水性ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−２（３．５ｇ、１６．２ｍｍｏ
ｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２．７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の０°溶液を、ジオキサ
ン２５ｍＬ中の塩化フェニルアセチル（３．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）溶液で
、一滴ずつ処理した。得られた溶液を、０°で２．５時間攪拌し、ついで室温ま
で温め、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した
。水性層を、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、ついでＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５
０ｍＬ）で抽出した。溜まった（ｐｏｏｌｅｄ）有機抽出物を乾燥し、濾過し、
濃縮すると、５−３がオフホワイト固体として得られた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１
Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）
、７．８６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．５２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、６Ｈ）、５．５３（ｔ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）。

【０１６９】 ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−プロピオン酸二塩酸塩（５−６） 酸５−３（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を水（３．５Ｌ）中に懸濁し、ついで１
Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理すると澄んだ溶液が得られた。０．１Ｍリン酸
塩緩衝液中のペニシリンアミダーゼ（Ｓｉｇｍａ、ＥＣ３．５．１．１１、１０
，０００Ｕ）を添加した。この混合物のｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７．８に
調節し、この溶液を室温で４日間攪拌した。反応物をＨＰＬＣで周期的に監視し
、５０％転換率に達したら反応を停止した。次に反応溶液を０℃まで冷却し、３
Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調節した。油状物性の黄色い沈殿物が形成され、これを
濾過によって回収し、ついで水で洗浄すると、粗５−５（１．８ｇ、５．３ｍｍ
ｏｌ）が得られた。濾過物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５００ｍＬ）で抽出すると、
フェニル酢酸によって汚染された追加の５−５が得られた。粗５−５の両方のバ
ッチを組合わせて、６Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）中で５０°で１２時間攪拌し、
ついで冷却し、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させると、５−６が
得られた。

【０１７０】 ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル二塩酸塩（ ５−７） 溶解された酸５−６を、エタノールＨＣｌ中で還流させることによって５−７ に転換した。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．２５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１
Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）
、７．８４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．５４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝
６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１７１】

【化２７】

【０１７２】

【化２８】

【０１７３】 ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（３−［３−（２−メチル−［１， ３］ジオキソラン−２−イル）−プロピル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イ ル）−プロピオン酸エチルエステル（６−１） ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２−５（３７７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、５ −６ （４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（４００ｍｇ、２
．０ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ_３（０．３５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を２
４時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒の蒸発除去に続き、残留物にクロマ
トグラフィー（シリカゲル、５０：３５：１４：１ヘキサン／クロロホルム／酢
酸エチル／ＭｅＯＨ）を行なうと、６−１が黄色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４７（シリカ、７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／
ＭｅＯＨ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８５（ｍ、１Ｈ）、８．１０
−７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、
２Ｈ）、３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２０−２．９５（
ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１
Ｈ）、１．７４−１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｄｓ、３Ｈ）、１．２２（
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１７４】 ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−［２−オキソ−３−（４−オキソ− ペンチル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（６−２） ６−１（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（２０ｍｇ）、及びアセ
トン（５０ｍＬ）の溶液を、還流で４時間加熱した。冷却反応混合物を、ＥｔＯ
Ａｃで希釈し、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ _４ ）し、濃縮すると、６−２が黄色油状物として得られた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．０５
−７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．
３８（ｍ、１Ｈ）、３．２０−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．５０−２．１０（ｍ
、４Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−１．２０（ｍ、６Ｈ
）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１７５】 ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３− ［３−（３−［１，８］ナフチリ ジン−２−イル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオ ン酸エチルエステル（６−３） 無水エタノール（１５ｍＬ）中の６−２（３９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２
−アミノ−３−ホルミルピリジン（１３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ；調製について
は、「ＪＯＣ」１９８３年、４８、３４０１参照のこと）、及びプロリン（２１
８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で１２時間加熱した。溶媒の蒸発除
去に続き、残留物にクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／クロ
ロホルム〜７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）を行なうと、 ６−３ が黄色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２３（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ
）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．８５
（ｍ、１Ｈ）、８．２０−７．５０（ｍ、９Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）、４．
１１（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２０−２．９０（ｍ、６Ｈ）、
２．６０−１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）。

【０１７６】 ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６ ，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］− ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（６−４） ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６−３（３８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び１０％
Ｐｄ／炭素（２００ｍｇ）の混合物を、水素バルーン下６時間攪拌した。濾過及
び溶媒の蒸発除去に続き、残留物にクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：２
５：５〜７０：２０：１０クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）を行なうと、 ６−４ が黄色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２０（７０：２０：１０クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯ
Ｈ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８６（ｍ、１Ｈ）、８．０８
（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、
１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）
、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１５−２．００（ｍ、９
Ｈ）、２．００−１．３０（ｍ、８Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）。

【０１７７】 ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６ ，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］− ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸（６−５及び６−６） ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６−４（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液に、１
Ｎ ＮａＯＨ（０．６８ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の攪拌後
、溶媒を蒸発させて、残留物にクロマトグラフィー（シリカゲル、２５：１０：
１：１〜１５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ_４ＯＨ）を行なう
と、６−５及び６−６が純粋ジアステレオマー白色固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３２（異性体Ａ）（１０：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯ
Ｈ／水／ＮＨ_４ＯＨ）。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２８（異性体Ｂ）（１０：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯ
Ｈ／水／ＮＨ_４ＯＨ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、異性体Ａ）δ８．８５（ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｂｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｍ
、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１
Ｈ）、６．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、
３．２０−１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．１３
（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．７０（ｍ、８Ｈ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、異性体Ｂ）δ８．８５（ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｂｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｍ
、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、
３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−１．９５（ｍ、２Ｈ
）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２
．００−１．４０（ｍ、８Ｈ）。

【０１７８】

【化２９】

【０１７９】 １−（４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ヘ プタン−１．６−ジオン（７−２） −７８℃における６−オキソ−ヘプタノン酸７−１（１００ｇ、６９４ｍｍｏ
ｌ）、ＮＥｔ_３（１１１．３ｍｌ、７６３．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０００
ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化ピバロイル（９８．７ｍｌ、７６３．４ｍｍｏｌ）を
添加した。この混合物を、０℃まで１．０時間温め、ついで−７８℃まで再冷却
した。−７８℃における（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン
（１３６ｇ、７６３．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０００ｍＬ）の攪拌溶液に、
ｎＢｕＬｉ（３０６ｍｌ、７６５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５ｍｏｌ）を、３０
分にわたって一滴ずつ添加した。２０分後、リチウム試薬をカニューレによって
この混合無水物に移した。２０分後、反応物を０℃まで１時間温めた。混合物を
酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥
した。溶媒の蒸発除去に続いて、残留物をキシレンと共沸させると、７−２が無
色泡状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２５（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２７（ｍ、５Ｈ）、４．６６
（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１３Ｈｚ
、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）。

【０１８０】 ４−（Ｓ）−ベンジル−３−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン− ２−イル）−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン（７−３） ケトン７−２（６９５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（５９ｍｌ、１０４０
ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（５００ｍｇ、２．７１３ｍｍｏｌ）、及びベンゼン（
２０００ｍＬ）の混合物を、水の共沸除去を伴なって還流に至るまで１２時間加
熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３、ブライン
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮すると、７−３が黄色油状物として生じ
た。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２５（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２６（ｍ、５Ｈ）、４．６７
（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、４Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、
２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）
、１．３２（ｓ、３Ｈ）。

【０１８１】 ４−（Ｓ）−ベンジル−３−（Ｒ）−｛２−［３−（２−メチル−［１，３］ ジオキソラン−２−イル）−プロピル］−ペント−４−エノイル｝−オキサゾリ ジン−２−オン（７−４） −７８℃における７−３（６９５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０００ｍＬ）の攪
拌溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）_２（９１５ｍＬ、９１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０
Ｍ）を、３０分にわたって一滴ずつ添加した。２０分後、臭化アリルを添加した
。２０分後、反応物を０℃まで温めた。４．０時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
って、７−４が黄色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２７（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．８１
（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、
２Ｈ）、３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１３Ｈｚ、１Ｈ
）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１
．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４０
（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）。

【０１８２】 ３−（Ｒ）−（４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボニル）−６−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ヘキサ ナール（７−５） アルゴン下−７８℃における７−４（６０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）、スーダン（
ｓｕｄａｎ）ＩＩＩ（２０ｍｇ）、及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１５００ｍＬ）の攪拌溶
液に、赤い溶液が黄−オレンジ色に変るまで、オゾン通気した。この溶液をアル
ゴンで３０分間パージした。ＰＰｈ_３（６１ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を添加し、つ
いで冷却浴の除去を行なった。２．０時間後、反応物を濃縮させた。フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって
、７−５が黄色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．１５（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２７（Ｍ、５Ｈ）、４．６５
（Ｍ、１Ｈ）、４．２２（Ｍ、３Ｈ）、３．９１（Ｍ、４Ｈ）、３．２８（ＤＤ
、Ｊ＝３Ｈｚ、１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（Ｍ、１Ｈ）、２．７８（Ｍ、２Ｈ
）、１．６９（Ｍ、３Ｈ）、１．５０（Ｍ、３Ｈ）、１．２９（Ｓ、３Ｈ）。

【０１８３】 ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（Ｒ）−［３− （５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロ ピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸（２−１０） 反応図式２に示されている合成手順に従うが、中間体２−５をキラル中間体７ −５ に代えて、表題の化合物を調製した。これの調製方法は、反応図式７に示さ
れている。

【０１８４】 ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（Ｓ）−［３− （５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロ ピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸（２−１１） すぐ上のジアステレオ異性体７−６と同様な方法で表題の化合物を調製したが
、反応図式７に示されているのと同様な方法で調製された７−５の鏡像体を用い
た。

【０１８５】

【化３０】

【０１８６】 ４−［１，８］ナフチリジン−２−イル−ブチロニトリル（８−２） ５−オキソ−ヘキサンニトリル（８−１）（５ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ）、２
−アミノ−３−ホルミルピリジン（７ｇ、５７ｍｍｏｌ）、プロリン（５．３ｇ
、４３．８ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１００ｍＬ）の混合物を、還流で１２
時間加熱した。この溶媒の蒸発に続いて、残留物にクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、酢酸エチル）を行なうと、８−２が白色固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２１（シリカ、酢酸エチル）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．１９
（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２
．５５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）。

【０１８７】 ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル） −ブチロニトリル（８−３） ８−２（１４ｇ、７１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）、及びエタノール
（２００ｍＬ）の混合物を、水素ガスバルーン下１時間攪拌した。濾過及び蒸発
によって、８−３が白色固体として生じた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４１
（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２
．０８（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）。

【０１８８】 ２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３−（３−［１，８］ナフ チリジン−２−イル−プロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル ］−プロピオン酸ベンジルエステル（８−５） メタノール（２０ｍＬ）に、ナトリウム金属（０．８６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を
添加した。３０分後、この溶液を、メタノール（５ｍＬ）中のヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（２．５７ｇ、３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。３０分間の攪拌後
、この混合物を濾過した。この濾過物に、８−３（５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を４０℃で２４時間攪拌した。ついでヒドロキシルアミンの追加
部分（５０ｍｍｏｌ、前記のように調製されたもの）を添加し、その後さらに２
４時間攪拌を行なった。得られた混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。蒸発によって、粗アミドオキ
シム（８−４）が生じた。

【０１８９】 ０℃におけるＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−アスパラギン酸−
アルファベンジルエステル（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモ
ルホリン（０．６１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）、ついでイソブチルクロロホルメー
ト（０．６６ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＤＭＦ（５ｍＬ）
中の前記粗オキシム溶液を添加した。この溶液を２５℃まで温め、１時間攪拌し
、ついでトルエン（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を１１０℃まで加熱し、Ｔ
ＨＦを蒸発させた。得られた混合物を還流で６時間加熱した。冷却後、この混合
物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で
乾燥した。残留物にクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜６０％酢酸エチル
／ヘキサン）を行なうと、８−５が黄色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．６３（シリカ、酢酸エチル）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．０４
（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、
２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）
、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、９Ｈ）。

【０１９０】 ２（Ｓ）−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（３−［１，８］ナフチリ ジン−２−イル−プロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］− プロピオン酸（８−７） ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液を、８−５（０．７ｇ、１．
４ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後、溶媒を蒸発させると白色固体が生じた。こ
の固体（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及び
ＮＭＭ（０．７ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。
塩化フェニルスルホニル（０．０８１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。３
０分後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。蒸発によって、粗エステル８−６が生じた。これを
エタノール（５ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（０．７ｍＬ、水中１Ｎ）
を添加した。１時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、２５：１０：１：１ついで１５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水
／ＮＨ_４ＯＨ）に付すことによって、８−７が白色固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４８（１０：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ _４ ＯＨ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）Δ７．６８（Ｍ、２Ｈ）、７．３３
（Ｍ、３Ｈ）、７．１５（Ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３９（Ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、３．９１（Ｍ、１Ｈ）、３．３７（Ｍ、２Ｈ）、３．０８（Ｍ、２Ｈ
）、２．７１（Ｍ、２Ｈ）、２．５７（Ｍ、４Ｈ）、１．９７（Ｍ、２Ｈ）、１
．８８（Ｍ、２Ｈ）。

【０１９１】

【化３１】

【０１９２】 ５−ブロモ−２−エトキシピリジン（９−２） エタノール（２００ｍＬ）に、ナトリウム金属（４．８７ｇ、０．２１２ｍｏ
ｌ）を添加し、完全に溶解するまで攪拌した。この溶液に、２，５−ジブロモピ
リジン９−１（１０ｇ、０．０４２４ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流
で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分けた。
ＥｔＯＡｃ（２×）での抽出後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４ ）し、濃縮すると、９−２が赤褐色の固体として生じたが、これはそのまま次の
段階で用いられた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４（３Ｈ、ｔ）、４．３３（
２Ｈ、ｑ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）、８．１９（１Ｈ
、ｄ）。

【０１９３】 ３（Ｓ）−（６−エトキシピリジン−３−イル）−β−アラニンエチルエステ ル（９−３） １９−３からの１９−５の合成に関して記載されている手順を用いて、表題の
化合物９−３を９−２から調製した。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５（３Ｈ、ｔ）、１．３
９（３Ｈ、ｔ）、２．６１（１Ｈ、ｄｄ）、２．６７（１Ｈ、ｄｄ）、４．１５
（２Ｈ、ｑ）、４．３４（２Ｈ、ｑ）、４．４０（１Ｈ、ｄｄ）、６．７１（１
Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）。

【０１９４】

【化３２】

【０１９５】 ３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（ １０−２） １５０ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中の２−アミノ−５−ブロモピリジン１０−１（１０
ｇ、５８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアクリレート（５０ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン（５０ｍＬ、３５９ｍｍｏｌ）、トリ−ο−トリルホスフィン
（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（１．０ｇ、４．５ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、アルゴンで５分間パージし、次に１１０℃で２０時間還流さ
せた。ついで混合物を冷却し、濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）を用いて精製すると、所望の生
成物１０−２が固体として得られた。 Ｒｆ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）＝０．２６。

【０１９６】 ３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−３−［ベンジル−（１（Ｒ ）−フェニルエチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１０−３ ） ５０ｍＬＴＨＦ中の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミ
ン（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）冷却（０℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１１
．３ｍＬ、２．５Ｍ、２８．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって徐々に添加した。
この混合物を０℃で３０分間攪拌し、−７８℃まで冷却した。２０ｍＬＴＨＦ中
の１０−２（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）溶液を、徐々に添加した。−７８℃で
４０分間攪拌後、これを−７８℃でＮＨ_４Ｃｌ（飽和）で処理し、室温まで温め
、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。この合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ ＳＯ_４で乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２）を用いて精製すると、所望の生成物１ ０−３ が油状物として得られた。 Ｒｆ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）＝０．２８。

【０１９７】 ３（Ｓ）−アミノ−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸 エチルエステル・２ＨＣｌ（１０−４） １０ｍＬＡｃＯＨ中の１０−３（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／
Ｃ（０．４ｇ）との混合物を、アルゴンで５分間パージし、ついで７８℃で加熱
した。ついで１，４−シクロヘキサジエン（２ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を徐々
に添加した。反応混合物を３時間攪拌し、セライトパッドを通して濾過した。こ
の溶液を濃縮し、残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯ
Ａｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ１：１：０．０４）を用いて精製すると、油状物が
得られた。２０ｍＬのＥｔＯＨ中の油状物に、ＨＣｌガスを１０分間導入した。
この混合物を２４時間攪拌し、ついで濃縮すると、所望の生成物１０−４がＨＣ
ｌ塩として得られた。^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、
１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．
７７（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２−３．０
２（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１９８】

【化３３】

【０１９９】

【化３４】

【０２００】 ３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−アクリル酸エチルエステル（ １１−２） 室温におけるＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）中のアルデヒド１１−１（２０．２
８ｇ、１３２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（カルベトキシメチレン）トリフェ
ニルホスホラン（４６．１２ｇ、１３２．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添
加した。得られたオレンジ色の溶液を、室温で２時間攪拌した。この溶液を、そ
の容積の１／４まで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；３
０：７０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物１１−２が明るい黄色の
固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．７５（２５：７５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．６０
（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｑ
、２Ｈ）、１．３６（ｔ、３Ｈ）。

【０２０１】 ３−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−アクリル酸エチルエステル（ １１−３） １１−２（４．６４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（５２４ｍｇ、９．
８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）の攪拌懸濁液
に、鉄粉（２．７２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色い懸濁液
を１．５時間還流し、ついでこの溶液を、熱いうちにセライトを通して濾過した
。この濾過物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分けた。これらの層
を分離し、ＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮すると、１１−３が生
じた。これは、さらに精製することなく次の段階で用いられた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２（２５：７５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．００
（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、
２Ｈ）、４．１０（ｂ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）。

【０２０２】 ３−［４−（２−クロロアセチルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル］アクリ ル酸エチルエステル（１１−４） ＣＨＣｌ_３（８０ｍＬ）中の１１−３（３．３８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）を添加し、ついでこれを０℃まで冷却
した。ＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（１．９４ｍＬ、２４．
４ｍｍｏｌ）の溶液を、この冷却二相に一滴ずつ添加した。添加が完了した時、
反応物を０℃で１時間攪拌した。これらの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回
抽出した。この合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、
濃縮すると、１１−４が生じた。これは、さらに精製することなく次の段階で用
いられた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４（２５：７５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．５
８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ
、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ
）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。

【０２０３】 ３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Η−ベンゾ［１，４］オキサジン− ７−イル）アクリル酸エチルエステル（１１−５） ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１１−４（４．２８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．５０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁
液を、５０℃まで１２時間加熱し、その後反応物を濃縮した。残留物を、飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃとに分け、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；２５：７５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）によって、１１−５がベージュ色の固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．５（２５：７５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５
４（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ
、１Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ
）、１．２４（ｔ、３Ｈ）。

【０２０４】 ３−（Ｒ）−［ベンジル−（１−フェニルエチル）−アミノ］−３−（Ｓ）− （３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Η−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イ ル）プロピオン酸エチルエステル（１１−６） ０℃における（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン（５
．４３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）の攪拌溶液に、ブチ
ルリチウム（１０．３ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、２５．７ｍｍｏｌ）を注射器
によって添加した。この紫紅色溶液を、０℃で１５分間攪拌し、ついで−７８℃
まで冷却した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１１−５（２．１２ｇ、８．６ｍｍ
ｏｌ）溶液を、注射器によって添加し、得られた褐色溶液を−７８℃で３０分間
攪拌した。この褐色溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷し、ついでこの混合物を室温ま
で温め、Ｅｔ_２Ｏで２回抽出した。この合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾
燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
；１５：８５〜２５：７５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１１−６が白い泡
状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２５（２５：７５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３
２（ｍ、１０Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、４．６２（
ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１
Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、６Ｈ）。

【０２０５】 ３−（Ｒ）−［ベンジル−（１−フェニルエチル）−アミノ］−３−（Ｓ）− （４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Η−ベンゾ［１，４］オキサ ジン−７−イル）プロピオン酸エチルエステル（１１−７） アルゴン下ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６５ｍｇ、６０％、１．６ｍｍｏｌ
）の攪拌懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１１−６（６５０ｍｇ、１．４ｍｍ
ｏｌ）溶液を注射器によって添加した。この黄色い溶液を、室温で３０分間攪拌
した。ヨードメタン（５００μＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、ついでこの溶液
を室温でさらに３０分間攪拌した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３で急冷した
。この水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。この合わせた有機層をブラインで
洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル；２５：７５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１１−７が澄んだ油
状物として得られた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．６（２５：７５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（ｍ、１０Ｈ）、７．０
６（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｍ
、１Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ
）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、６Ｈ）。

【０２０６】 ３−（Ｓ）−アミノ−３−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２ Η−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）プロピオン酸エチルエステル（１ １−８） １１−７（５８１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ
（１．０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）の攪拌溶液を、アルゴンで５分間脱
ガスした。Ｐｄ（ＯＨ）_２（５８１ｍｇ）を添加し、この反応物を２．５時間１
気圧のＨ_２下に置いた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し
た。濾過物を濃縮すると、１１−８が澄んだ油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３（５：９５ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９３
（ｄｄ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｑ
、２Ｈ）、３．３７（ｂ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ
）、１．２４（ｔ、３Ｈ）。

【０２０７】

【化３５】

【０２０８】 ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アミノピリジン（１２−２） 融解されたｔ−ＢｕＯＨ１５０ｍＬ中の２−アミノ−４−ブロモピリジン１２ −１ （１０．１ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネー
ト（１４．０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を１２時間攪拌した
後、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
ＨＣｌ_３／ヘキサン、５：１）を用いて精製すると、所望の生成物１２−２が固
体として得られた。 Ｒｆ（シリカ、１００％ＣＨＣｌ_３）＝０．５６^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８２（ｂｓ、１Ｈ）、８．３
８（ｄ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、１．５５（
ｓ、９Ｈ）。

【０２０９】 ２−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−５−アミノピリジン（１ ２−３） ０℃における５０ｍＬＤＭＦ中の１２−２（６．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＮａＨを徐々に添加した。この混合物を４０分間攪拌した後、ＣＨ_３Ｉ
（３．４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を１ポーションとして添加した。反応混合物を
５時間攪拌し、３００ｍＬの水で処理し、エチルエーテルで３回抽出した。この
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去した
後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ヘキサン
、６：１）を用いて精製すると、所望の生成物１２−３が固体として得られた。 Ｒｆ（シリカ、１００％ＣＨＣｌ_３）＝０．４０^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６
８（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。

【０２１０】 ３−［６−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イ ル］−アクリル酸エチルエステル（１２−４） ５０ｍＬＣＨ_３ＣＮ中の１２−３（６．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、エチルア
クリレート（６．３ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７ｍＬ、
１２５．５ｍｍｏｌ）、トリ−ο−トリルホスフィン（１．３ｇ、６．２ｍｍｏ
ｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴ
ンで５分間パージし、次に１１０℃で２０時間還流させた。この混合物を冷却し
、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン、１：３）を用いて精製すると、所望の生成物１２−４が油状物として
得られた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４７（ｂｓ、１Ｈ）、７．８
２（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｑ
、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｔ、３Ｈ
）。

【０２１１】 ３−ベンジルアミノ−３−［６−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１２−５） １２−４（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（８ｍＬ、７３．２
ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉管において９５℃で２４時間加熱した。粗反応混
合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１
：３〜１：１）を用いて精製すると、所望の生成物１２−５が油状物として得ら
れた。 Ｒｆ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）＝０．６３。

【０２１２】 ３−アミノ−３−［６−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリ ジン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１２−６） １２−５（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．３
ｇ）、ＡｃＯＨ（５．５ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、アルゴ
ンで３回真空下でパージした。反応混合物を、バルーン水素化条件下で１６時間
攪拌し、セライトパッドを通して濾過した。溶媒の除去後、所望の生成物１２− ６ が酢酸塩として得られた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３８（ｄ、１Ｈ）、７．７０
（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．４０（ｓ
、３Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。

【０２１３】

【化３６】

【０２１４】 ３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アクリル酸エチルエステル（ １３−２） ２−フルオロ−４−ブロモビフェニル１３−１（７．５ｇｍ、３１．８ｍｍｏ
ｌ）、エチルアクリレート（４．３ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．７１４ｇｍ
、３．２ｍｍｏｌ）、トリ−ο−トリルホスフィン（１．９４ｇｍ、１．５ｍｍ
ｏｌ）、及びトリエチルアミン（１２ｍＬ）の溶液を、密閉管において１２時間
１００℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）
で希釈した。有機溶液を、１０％水性クエン酸（２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ_３、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、
濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５〜９０：
１０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、アクリレートエステル１３− ２ が白色固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４４（１０％酢酸エチル／ヘキサン）。

【０２１５】 ３−［ベンジル−（１（Ｒ）−フェニルエチル）−アミノ］−３−（２−フル オロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１３−３） ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン
（８．９ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中１．６Ｍ溶液２６．６ｍＬ；４２．６ｍｍｏｌ）で処理した。１０
分間の攪拌後、紫色の溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエス
テル１３−２（５．７６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。２０分間の
攪拌後、この溶液を、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で急冷し、冷浴を除去
した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％水性クエン酸（５
０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、５％水性酢酸（３０ｍＬ）、１
０％水性Ｋ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この
溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマト
グラフィー（９０：１０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、付加物１ ３−３ が生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４８（１０％酢酸エチル／ヘキサン）。

【０２１６】 ３−アミノ−３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エ チルエステル（１３−４） ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ（９０／１０ｍＬ）中のジベンジルアミン１３−３（５．
６５ｇｍ、１１．７５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでパージし、Ｐｄ（ＯＨ）_２ （３ｇ）で処理し、１２時間１気圧のＨ_２ガス下に置いた。追加のポーション（
２．５ｇ）又はＰｄ（ＯＨ）_２を、２４時間、４８時間、及び１４４時間後に添
加した。反応混合物をアルゴンでパージし、セライトを通して濾過し、この濾過
物を水性ＨＣｌ（ｐＨ＝１）中に溶解した。水性溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、飽
和水性ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、所
望の生成物１３−４が生じた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．４１（ｍ、８Ｈ）、４．１０
（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、
３Ｈ）ｐｐｍ。

【０２１７】

【化３７】

【０２１８】 ３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル （１４−２） ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中のアルデヒド１４−１（１５．０ｇ、９８．０
ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（３４．
１ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。オレンジ色の溶液を、１２時
間室温で攪拌した。この溶液をペーストになるまで濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製すると、１４−２ が黄色い固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．５１（３０％酢酸エチル／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、
１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．５
Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（
ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．
３２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。

【０２１９】 ３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−ア クリル酸エチルエステル（１４−３） 温かい（７０℃）ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）中のニトロフェノール１４ −２ （１２．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（９．６１ｇ、１７２．
２ｍｍｏｌ）を添加した。褐色の不均質混合物を、７０〜８０℃で３０分間攪拌
した。この混合物を、熱いうちにセライトを通して濾過し、このセライト床をＥ
ｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３
×１００ｍＬ）で注意深く中和した。この溶液を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し
、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％
ＭｅＯＨ）によって精製すると、オレンジ色の固体（９．６ｇ、８１％）が生じ
た。この固体の１ポーション（４．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０
ｍＬ）中に溶解し、１，１−カルボニルジイミダゾール（３．８７ｇ、２３．８
ｍｍｏｌ）で処理し、この溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。この溶液をＥｔ
ＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）及びブライン（５０
ｍＬ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物
を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨ）によって
精製すると、１４−３が黄色い固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４９（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ
、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ
）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、
３Ｈ）ｐｐｍ。

【０２２０】 ３Ｓ−アミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール− ６−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１４−４） ０℃におけるＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−α−（Ｒ）−メチルベ
ンジルアミン（４．０８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキ
サン中２．５Ｍ溶液７．７２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、０℃で３０分
間攪拌し、ついで−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のアクリレー
ト１４−３（１．５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。−７８℃で１５分
間の攪拌後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）を添加して、冷浴を除去した
。混合物を室温まで温め、Ｅｔ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。この合わせた
有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、
濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキ
サン）によって精製すると、β−アミノエステル２．７４ｇが黄色油状物として
生じた。このアミノエステルを、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＡｃＯＨ（５４ｍＬ／４．
８ｍＬ／１．２ｍＬ）中に溶解し、アルゴンで脱ガスし、Ｐｄ（ＯＨ）_２（２．
７４ｇ）で処理した。この混合物を１気圧のＨ_２下に置いた。１８時間の攪拌後
、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾過物を濃縮する
と、エステル１４−４がオフホワイトの固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．１０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２６
（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１
Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ
、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐ
ｍ。

【０２２１】

【化３８】

【０２２２】 ３−（４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）−アクリル酸エチルエステル （１５−２） ２−フルオロ−４−ブロモフェノール１５−１（５０ｇ、２６１．８ｍｍｏｌ
）、エチルアクリレート（３４ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２．５ｇ）、トリ−
ο−トリルホスフィン（５ｇ）、及びトリエチルアミン（８３ｍＬ）の溶液を、
密閉管において１２時間１００℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、
ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１０％水性クエン酸（４
０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。この
有機溶液を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュク
ロマトグラフィー（５０：５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）に
よって精製すると、アクリル酸１５−２が白色固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４５（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。

【０２２３】 ３−［ベンジル−（１（Ｒ）−フェニルエチル）−アミノ］−３−（４−エト キシ−３−フルオロフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１５−４） ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の１５−２（４９．２５ｇｍ、２３４．５ｍｍｏｌ）
の攪拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８４．１ｇｍ、２５７．９ｍｍｏｌ）及びヨウ化
エチル（１８．８ｍＬ、２３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間室温で攪拌
した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（６×３００ｍＬ）、１
０％水性クエン酸（２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）、及び
ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾
過し、濃縮すると、５２．９ｇ（９５％）の生成物１５−３がオレンジ色の油状
物として生じた。これは放置すると結晶化した。ＴＨＦ（６５０ｍＬ）中のＮ−
ベンジル−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（７１ｍＬ、３３９．４ｍｍｏｌ
）の冷却（０℃）溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液２１２
ｍＬ：３３９．４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間攪拌後、紫色の溶液を−７８
℃まで冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエステル１５−３溶液（５３．８ｇ、
２２６．３ｍｍｏｌ）で処理した。２０分間攪拌後、この溶液を飽和水性ＮＨ_４ Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で急冷し、冷浴を除去した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（１０
００ｍＬ）で希釈し、１０％水性クエン酸（３００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ _３ （３００ｍＬ）、５％水性酢酸（３００ｍＬ）、１０％水性Ｋ_２ＣＯ_３（３０
０ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。この溶液を、ＭｇＳＯ_４で
乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（８５：
１５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、付加物１５−４が生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３９（２５％酢酸エチル／ヘキサン）。

【０２２４】 ３−アミノ−３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−プロピオン酸エ チルエステル（１５−５） ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ（３４０／３０ｍＬ）中のジベンジルアミン１５−４（３
０．０ｇｍ、６６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＯＨ） _２ （６ｇ）で処理し、１２時間１気圧のＨ_２下に置いた。Ｐｄ（ＯＨ）_２の追加
ポーション（２．５ｇ）を、２４時間後及び４８時間後に添加した。反応混合物
をアルゴンでパージし、セライトを通して濾過し、濾過物を回収した。この濾過
物を濃縮すると、所望のアミン１５−５が生じた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．６２
（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、
３Ｈ）、１．１８（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。

【０２２５】

【化３９】

【０２２６】 ５−エトキシ−ニコチン酸エチルエステル（１６−２） ３−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル１６−１（１５ｇ、９０．８ｍｍ
ｏｌ）、ヨウ化エチル（１４．５ｍｌ、１８１．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（
２９．５ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物を、周囲
温度で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、ついで１０％水性Ｋ_２ ＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮すると、エステル１６ −２ が赤い油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．５２（シリカ、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４６
（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４
．１２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４３（ｍ、６Ｈ）。

【０２２７】 ５−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（１６−３） ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１６−２（１５ｇ、７２ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｎ
ＮａＯＨ（８０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、溶媒を蒸発
させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌ（８０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）中に溶解し、ついで濃
縮して、ＣＨ_３ＣＮと共沸させると、粗酸が生じた。粗酸をＤＭＦ（２００ｍＬ
）中に懸濁し、ついでＨＣｌ・ＨＮ（Ｍｅ）ＯＭｅ（１３．９ｇ、１４４ｍｍｏ
ｌ）、ＥＤＣ（１５．１ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９．６ｇ、７２ｍ
ｍｏｌ）、及びＮＭＭ（６０ｍＬ、５７６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を
１８時間攪拌し、ついで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％Ｋ_２Ｃ
Ｏ_３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮すると、アミド１６−３ が褐色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３０（シリカ、７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／
ＭｅＯＨ）。

【０２２８】 ５−エトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１６−４） アルゴン下−７８℃における１６−３（１４．０ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）及び
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍヘキサン、９
０ｍｌ）を３０分間にわたって一滴ずつ添加した。３０分後、この溶液を０℃ま
で１時間温めた。この反応物を、１００ｍｌの１．０Ｍロッシェル塩で急冷し、
１．０時間攪拌し、ついでＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し
、ついで濃縮すると、アルデヒド１６−４が褐色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３２（シリカ、７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／
ＭｅＯＨ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．６
５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｑ
、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０２２９】 ３−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル （１６−６） １６−４（８．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、１６−５（２０ｇ、５４．２ｍｍ
ｏｌ）、及びベンゼン（１５０ｍＬ）の混合物を、３０分間還流に至るまで加熱
した。混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、ついで１０％Ｋ_２ＣＯ_３、ブラインで洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒の蒸発除去に続いて、残留物にクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行なうと、１６−６が黄色
い固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４１（シリカ、７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／
ＭｅＯＨ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３１（ｍ、２Ｈ）、７．５５
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１６Ｈｚ）、４．１０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、１
．４４（ｍ、３Ｈ）。

【０２３０】 ３（Ｓ）−アミノ−３−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン 酸ｔ−ブチルエステル（１６−８） ０℃における１６−７（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦの攪拌溶
液に、ｎＢｕＬｉ（２．５ＭＴＨＦ、０．９５ｍｌ）を一滴ずつ添加した。２０
分後、この溶液を−７８℃まで冷却し、３ｍｌＴＨＦ中に溶解された１６−６（
５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃ
ｌで急冷し、ついで冷却浴の除去を行なった。この溶液を酢酸エチルで抽出した
。有機ポーションをブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残留
物を酢酸（１４ｍｌ）中に溶解し、溶液をアルゴンで３０分間パージした。１０
％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加し、混合物を８０℃まで加熱した。内部温度８０
℃〜９０℃を維持しつつ、１，４−シクロヘキサジエン（６ｍｌ）を一滴ずつ添
加した。５．０時間後、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮し、つ
いでトルエンと共沸させた。残留物にクロマトグラフィー（シリカゲル、５％［
１０：１０：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ］／７０：２５：５クロロホル
ム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）を行なうと、１６−８が黄色い固体として生じた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２５
（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２
．５９（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、１２Ｈ）。

【０２３１】

【化４０】

【０２３２】 ３（Ｓ）−アミノ−３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン 酸ｔ−ブチルエステル（１７−２） ３−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン１７−１（「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」
１９９０年５５、６９に記載されているように調製されたもの）を、１９−２か
らの１９−５への転換について記載されている手順を用いて１７−２に転換した
。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ
）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｍ
、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、９Ｈ
）。

【０２３３】

【化４１】

【０２３４】 ３−アミノ−ペント−４−エノン酸エチルエステル（１８−２） ５％Ｐｄ／ＢａＳＯ_４（０．０２５ｇ）とキノリン（０．３０ｍＬ）との混合
物を、水素バルーン下３０分間攪拌した。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３−アミノ
−ペント−４−イノン酸エチルエステル（１８−１）（調製法については、Ｊ．
Ａ．Ｚａｂｌｏｃｋｉらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９９５年、３８、２３
７８〜２３９４頁参照のこと）（１．７７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、こ
の溶液をさらに２．５時間攪拌した。この溶液を、セライトパッドを通して濾過
し、真空濃縮すると、２．６５ｇの粗生成物１８−２が生じた。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．４０−７．６０（ｂｒｓ、
２Ｈ）、６．１１−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．５８−５．５３（ｄ、１Ｈ）、
５．４４−５．４１（ｄ、１Ｈ）、４．３１−４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．１２
−２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２５（ｔ、３Ｈ）。

【０２３５】

【化４２】

【０２３６】 ５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１９−２） 水（７５０ｍＬ）中のＫＯＨ（４．２ｇ、０．０７５ｍｏｌ）溶液に、２−メ
トキシピリジン１９−１（１６．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、ついで１Ｎ
水性ＫＢｒ（７５０ｍＬ）中の臭素（２４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を一滴ずつ添加
し、得られた溶液を室温で５時間攪拌した。固体ＮａＨＣＯ_３を、塩基性になる
まで添加し、この溶液をＣＨＣｌ_３（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、
１０％ＮａＨＳＯ_３で、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_３で乾燥し、濾過
し、溶媒を真空除去した。得られた暗褐色の油状物は、大部分が所望の化合物１ ９−２ であり、このままで次の段階で用いられた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．９１（３Ｈ、ｓ）、６．６６
（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）。

【０２３７】 エチル３−（６−メトキシピリジン−３−イル）アクリレート（１９−３） １００ｍＬアセトニトリル中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン１８−２（
７４．３ｇ、０．４ｍｏｌ）、エチルアクリレート（１５０ｍＬ、１．４ｍｏｌ
）、トリエチルアミン（１５０ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０
ｇ、０．０４５ｍｏｌ）、及びトリーο−トリルホスフィン（２０ｇ、０．０６
６ｍｏｌ）溶液を、アルゴンで１０分間脱ガスした。混合物を９０℃で１２時間
加熱し、ついで揮発物を真空除去した。トルエン（３００ｍＬ）を添加し、混合
物を再び濃縮した。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、混合物をシリカ
ゲルパッドを通して濾過し、ジエチルエーテル８００ｍＬで溶離した。ジエチル
エーテルの除去後、残留物にシリカゲル上クロマトグラフィーを行ない、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン、１：１９ついで１：１４ついで１：９で溶離すると、１９−３ が黄色い固体として生じた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３４（３Ｈ、ｔ）、３．９７
（３Ｈ、ｓ）、４．２６（２Ｈ、ｑ）、６．３４（１Ｈ、ｄ）、６．７６（１Ｈ
、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、８．２７（１Ｈ、ｄ
）。

【０２３８】 Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−α−メチルベンジル−３（Ｓ）−（６−メトキシピリ ジン−３−イル）−β−アラニンエチルエステル（１９−４） ０℃におけるＴＨＦ（７５０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−（Ｒ）−α−メチルベ
ンジル−アミン（９７．５ｇ、４６２ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中２．５Ｍ；１７８．５ｍＬ、４４６ｍｍｏｌ）を添加した。暗紫色溶
液を、０℃で２０分間攪拌し、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の
エステル１９−３（６３．７ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を６０分にわたって添加した
。得られた溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、ついで飽和ＮＨ_４Ｃｌにカニュー
レで入れ（ｃａｎｎｕｌａｔｅ）、ＥｔＯＡｃで抽出し、水でついでブラインで
洗浄し、乾燥し、真空濃縮すると油状物が生じた。カラムクロマトグラフィー（
シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１ついで４：１）によって、１９−４ が、Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンで汚染された油状物とし
て生じた。この油状物を水中の５％ＡｃＯＨに溶解して（ｔａｋｅ ｕｐ）、ジ
エチルエーテル（４×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去
すると表題の化合物１９−４が生じた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．０８（３Ｈ、ｔ）、１．２７
（３Ｈ、ｄ）、２．５２（１Ｈ、ｄｄ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ）、３．６６（
１Ｈ、ｄ）、３．７０（１Ｈ、ｄ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、３．９５（２Ｈ、
ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｄｄ）、６．７４（１Ｈ、ｄ）、７．１５−７．４５（
１０Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）。

【０２３９】 ３（Ｓ）−（２−メトキシピリド−５−イル）−β−アラニンエチルエステル （１９−５） ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）、ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）中のエス
テル１９−４（７０ｇ）の脱ガス（アルゴン）溶液に、炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ
）_２を添加した。この混合物を、バルーンを用いて水素ガス下に置き、得られた
混合物を２４時間攪拌した。セライトを通して濾過（ＥｔＯＡｃで洗浄）した後
、溶媒を真空除去すると、ろう状固体が得られた。これを２００ｍＬの水中に溶
解し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。ついで十分に飽和する
まで水層を固体Ｋ_２ＣＯ_３で処理し、４×２００ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。
ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、溶媒を真空除去すると、表題化合物１９−５が油状物
として生じ、これはフリーザーで固化した。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．２３（３Ｈ、ｔ）、２．６１
（１Ｈ、ｄｄ）、２．６８（１Ｈ、ｄｄ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、４．１５（
２Ｈ、ｑ）、４．４１（１Ｈ、ｄｄ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ
、ｄｄ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）。

【０２４０】

【化４３】

【０２４１】 ３−ブロモ−６−クロロ−５−ニトロピリジン（２０−２） ６５℃における無水ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中のＣｕＣｌ_２（３．３３ｇ、
２４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、亜硝酸ｔ−ブチル（３．１３ｍＬ、２６．３ｍ
ｍｏｌ）で処理し、ついで６０ｍｌのＣＨ_３ＣＮ中の２０−１溶液を一滴ずつ添
加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下６５℃で２時間攪拌し、減圧で濃
縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と３％ＨＣｌ（６０ｍｌ）とに分
け、有機層を、３％ＨＣｌ、水、及びブライン（６０ｍＬ）で連続的に洗浄し、
ついで乾燥し、濾過し、濃縮すると、褐色固体が得られ、これにシリカ上のクロ
マトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行なうと、２０−２が黄色い
結晶固体として得られた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．６０（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、
１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。

【０２４２】 （３−ニトロ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−酢酸メチルエステ ル（２０−３） メチルグリコレート（４５０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を、０℃におけるＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（１３１ｍｇ、５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加
した。得られた溶液を、アルゴン下０．５時間攪拌し、ついで２０−２の溶液で
処理した。０℃で０．５時間攪拌後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯ_３、水、及びブライン（各々８０ｍＬ）で連続的に洗浄し、ついで乾燥し、
濾過し、濃縮すると、２０−３が黄色い固体として得られた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．７０（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、
１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．
７８（ｓ、３Ｈ）。

【０２４３】 ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−７−ブ ロモ−ナフタレン（２０−４） ２０−３（１．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）と粉末錫（１．３７ｇ、１１．５ｍ
ｍｏｌ）との混合物を、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。混合物を８０℃まで
２時間加熱し、ついで冷却し、濃縮した。残留物を、ＣＨＣｌ_３と飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３とに分け、ブラインで洗浄し、ついで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色い
固体が得られた。

【０２４４】 シリカゲル上のクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって
、２０−４が黄色い固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．６５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８１（ｂｒ、ｓ、１Ｈ
）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、
１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）。

【０２４５】 ３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ− ナフタレン−７−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（２０−５） ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２０−４（１．１２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、（ο−
トル）_３Ｐ（２９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１１０ｍｇ、
０．４９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．８６ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ
）の混合物を、１００ｍＬフラスコに入れた。混合物をアルゴンで脱ガスし、つ
いでｔ−ブチルアクリレート（７５２ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加し、管を
密閉し、１００℃まで１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾
過し、ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。

【０２４６】 シリカゲル上のクロマトグラフィー（２５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって
、２０−５が黄色い固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．６０（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９１（ｂｒ、ｓ、１Ｈ
）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１
Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、
１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。

【０２４７】 ３（Ｓ）−［ベンジル−（１（Ｒ）−フェニルエチル）−アミノ］−３−（２ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン −７−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（２０−６） ０℃におけるＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−α−（Ｒ）−メチルベン
ジルアミン（０．８２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン
中２．５Ｍ溶液１．６ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、０℃で３０分間攪拌
し、ついで−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアクリレート２０−５ （０．４８５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。−７８℃で１５分間攪拌
後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、冷浴を除去した。混合物を室
温まで温め、Ｅｔ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
イン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製す
ると、β−アミノエステル２０−６が黄色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３（４０％酢酸エチル／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ^１Ｈ ＮＭＲ８．７０（ｂｒ、ｓ
、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４−７．２（１０Ｈ）
、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．４２（
ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ
）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。

【０２４８】 ３（Ｓ）−アミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ −１，５−ジアザ−ナフタレン−７−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル （２０−７） ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＡｃＯＨ（２６ｍＬ／３ｍＬ／１．０ｍＬ）中のジベンジ
ルアミン２０−６（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで脱
ガスし、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１００ｍｇ）で処理した。混合物を１気圧のＨ_２下に
置いた。１８時間の攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾
過した。濾過物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％２０
：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ−８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製する
と、ｔ−ブチルエステル２０−７が白色固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．５（２０％２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ−８
０％ＥｔＯＡｃ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．
３８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。

【０２４９】 ３（Ｒ）−［ベンジル−（１−フェニルエチル）−アミノ］−３（Ｓ）−（２ −チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレ ン−７−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（２０−８） 無水ＴＨＦ中の２０−６（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液を、ローソン
（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（０．０９８ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）で処理し、室
温で１．５時間攪拌した。シリカゲル（５００ｍｇ）を反応混合物に添加し、溶
媒を減圧で除去し、生成物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカから
溶離すると、２０−８が黄色い固体として得られた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．７。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ９．８２（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７
．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４−７．２（１１Ｈ）、５．０８（
ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、
３．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ
）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９
（ｓ、９Ｈ）。

【０２５０】 ３（Ｓ）−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジ アザ−ナフタレン−７−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（２０−９） ０℃における無水Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の２０−８（１．０ｇ、１．９ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、一滴ずつＬｉＡｌＨ_４（Ｅｔ_２Ｏ中１．０Ｍ溶液２．０９ｍｌ
）で処理した。得られた溶液を、０℃で３０分間攪拌し、ついでＨ_２Ｏ（０．３
ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．０８ｍＬ）の連続添加によって急冷した。セライ
ト（１ｇ）を添加し、混合物をセライトパッドを通して濾過した。この濾過物を
蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、ジベンジルアミン中間体が黄色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４（６５％酢酸エチル／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ^１Ｈ ＮＭＲ７．６１（ｄ、Ｊ＝
１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４−７．２（１０Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、Ｊ
＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．
４２（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３
Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。

【０２５１】 この物質をＰｄ（ＯＨ）_２で脱保護すると、２０−９が白色固体として得られ
た。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．５（２０％２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ−８
０％ＥｔＯＡｃ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．
３０（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ
、９Ｈ）。

【０２５２】

【化４４】

【０２５３】 ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５−ジアザ−７−ブ ロモ−ナフタレン（２１−２） −１５℃におけるＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中の２１−１（４．８ｇ、３２ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、一滴ずつ臭素（２５．７ｇ、１６１ｍｍｏｌ）で処理した。−
１５℃で０．５時間攪拌後、混合物を周囲温度まで温め、一晩攪拌した。得られ
た白い沈殿物を濾過し、冷たいＭｅＯＨで洗浄すると、２１−２が白色固体とし
て得られた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．６５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ１１．２（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）
、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１
Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）。

【０２５４】 ３（Ｓ）−アミノ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ −４，５−ジアザ−ナフタレン−７−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル （２１−３） 臭化物２１−２を、反応図式２０に示されているようにアミノエステル２１− ３ に転換した。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．５（１２％２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ−８
８％ＥｔＯＡｃ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．
３８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。

【０２５５】 ３（Ｓ）−アミノ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ −４，５−ジアザ−ナフタレン−７−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル （２１−４） 臭化物２１−２を、反応図式２０に示されているようにアミノエステル２１− ４ に転換した。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．５（２０％２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ−８
０％ＥｔＯＡｃ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．
３８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。

【０２５６】

【化４５】

【０２５７】 フロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサルデヒド（２２−２） アルコール２２−１（Ｍ．Ｂｈｕｐａｔｈｙら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９９５年、３２、１２８３−１２８７）の溶液を、過剰ＭｎＯ_２（
１０当量）で処理し、この混合物を室温で１６時間攪拌し、ついでセライトを通
して濾過し、蒸発させると、２２−２が白色固体として得られた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４０（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．２２（ｓ、１Ｈ）、９．０
５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８
．０８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）
。

【０２５８】 ３−アミノ−３−（フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピオン酸 エチルエステル（２２−３） 無水エタノール（１２５ｍＬ）中のアルデヒド２２−２（１．５ｇ、１０ｍｍ
ｏｌ）、エチル水素マロネート（１．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニ
ウム（３．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、還流で８時間加熱した。室温ま
で冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムとＥｔＯＡｃ
とに分け、有機層を除去し、乾燥し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィーに
よって、アミノエステル２２−３がろう状固体として得られた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．５（２０％２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ−８
０％ＥｔＯＡｃ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、
４．１３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、２．７
６（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【０２５９】

【化４６】

【０２６０】 フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサルデヒド（２３−２） アルコール２３−１（Ｊ．Ｍ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｊｒ．米国特許第４，８０８
，５９５号）の溶液を、過剰ＭｎＯ_２（１０当量）で処理し、この混合物を室温
で１６時間攪拌し、ついでセライトを通して濾過し、蒸発させると２３−２が白
色固体として得られた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．９
２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．８９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）
。

【０２６１】 ３−アミノ−３−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピオン酸 エチルエステル（２３−３） 無水エタノール（１２５ｍＬ）中のアルデヒド２３−２（１．５ｇ、１０ｍｍ
ｏｌ）、エチル水素マロネート（１．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニ
ウム（３．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、還流で８時間加熱した。室温ま
で冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムとＥｔＯＡｃ
とに分け、有機層を除去し、乾燥し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィーに
よって、アミノエステル２３−３がろう状固体として得られた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．５（２０％２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ−８
０％ＥｔＯＡｃ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ
）、２．２０（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【０２６２】

【化４７】

【０２６３】 Ｎ−（Ｓ）−（２−アミノ−フェニル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −スクシンアミド酸メチルエステル（２４−３） ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエステル２ ４−１ （５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ｏ−フェニレンジアミン２４−２（２
．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡ
Ｔ（０．２８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（６．７ｍＬ、６０．７ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、１８時間周囲温度で攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２５
０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及びブライン（各々５０ｍＬ
）で洗浄し、ついで乾燥して蒸発させると、２４−３が黄色い固体として得られ
た。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．５０（９５％ＣＨＣｌ_３／５％イソプロパノール）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７
．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
、６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．８（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、３
．７６（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９
０（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。

【０２６４】 ３（Ｓ）−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−プロピオン酸メチル エステル（２４−４） エステル２４−３（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）中に溶解し、
６５℃まで２時間加熱した。溶媒を除去して、Ｂｏｃ保護中間体が白色固体とし
て得られた。粗物質（９２０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶解し、
０℃まで冷却し、ＨＣｌガスで処理すると２４−４が黄褐色固体として生じた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．３５
（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、
３Ｈ）。

【０２６５】

【化４８】

【０２６６】 Ｎ−（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−スクシンアミド酸メチルエステル（２５−２） ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエステル（ ２４−１ ）（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、２−アミノフェノール（２５−１ ）（２．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、
ＨＯＡＴ（０．２８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（６．７ｍＬ、６０．
７ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間周囲温度で攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ
（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及びブライン（各々５
０ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥し、蒸発させ、シリカ上クロマトグラフィーを行
なうと、２５−２が白色固体として得られた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．５５（ＥｔＯＡｃ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、
１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．
６８（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．
１５（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１
６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。

【０２６７】 ３（Ｓ）−アミノ−３−ベンゾオキサゾール−２−イル−プロピオン酸メチル エステル（２５−３） エステル２５−２（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ_３Ｐ（１．５８ｇ、
６．０ｍｍｏｌ）と共に無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液
を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（
１．５３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。冷却浴を除去して、
溶液を周囲温度で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物にクロマトグラフィ
ー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行なうと、Ｂｏｃ保護エステルが無色ガラ
スとして得られた。粗物質（１．８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中に溶
解し、０℃まで冷却し、ＨＣｌガスで処理すると２５−３が黄褐色固体として生
じた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４０
（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）
、３．３０（ｍ、２Ｈ）。

【０２６８】

【化４９】

【０２６９】 １−メチル−４−ブロモピラゾール（２６−２） ヨウ化メチル（８．４７ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ
）中の４−ブロモピラゾール２６−１（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（
１８．９ｇ、１３６ｍｍｏｌ）との混合物に添加し、この混合物を室温で１６時
間攪拌し、ついで濾過し、蒸発させると、２６−２が黄色油状物として生じた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３８
（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。

【０２７０】 ３（Ｓ）−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロ ピオン酸エチルエステル（２６−３） 臭化物２６−２を、反応図式１９に示されている手順に従ってアミノエステル ２６−３ に転換した。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５８
（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）
、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ、３Ｈ）。

【０２７１】 本発明のその他の実施例を以下に列挙したが、これらは１−４の代りに、前記
反応図式９〜２６に示されている手順に従って調製された様々な３−置換β−ア
ラニン誘導体を用いて、反応図式２に示されている方法によって調製することが
できる。これらの実施例は、高い光学純度の置換中間体７−５又は中間体２−５ に対するその鏡像体において調製することができる。

【０２７２】 ３（Ｓ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−［
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−
プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１
，４］オキサジン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリ
ジン−１−イル）−プロピオン酸； ３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−［
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−
プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−３−（２−オキソ−３
−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル
）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８
］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオ
ン酸； ３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３
−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル
）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（エチニル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン
−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジ
アザ−ナフタレン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリ
ジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタ
レン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イ
ル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５−ジ
アザ−ナフタレン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリ
ジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５−ジアザ−ナフタ
レン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イ
ル）−プロピオン酸； ３−（フロ−［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−オキソ−３−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２
−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３−（フロ−［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−オキソ−３−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２
−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（２−オキソ−３−［３
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プ
ロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（２
−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−（２−オキソ−３−［３
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プ
ロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−オキソ
−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−
イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸；及び ３（Ｓ）−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１
，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル｝−ペン
ト−４−エノン酸。

【０２７３】

【化５０】

【０２７４】

【化５１】

【０２７５】

【化５２】

【０２７６】

【化５３】

【０２７７】 Ｎ−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−Ｌ−アスパラギン（Ａ−２ ） ０℃における酸Ａ−１（４．３９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．４
９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍｌ）、及びＨ_２Ｏ（３０ｍｌ）
の攪拌溶液に、塩化ピプシル（１０．３４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。
約（〜）５分後、１５ｍｌＨ_２Ｏ中に溶解されたＮａＯＨ（１．４９、３７．２
ｍｍｏｌ）を添加し、ついで冷却浴の除去を行なった。２．０時間後、反応混合
物を濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（３００ｍｌ）中に溶解し、ついでＥｔＯＡｃで
洗浄した。水性ポーションを０℃まで冷却し、ついで濃ＨＣｌで酸性化した。固
体を回収し、ついでＥｔ_２Ｏで洗浄すると、酸Ａ−２が白色固体として生じた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ
、２Ｈ）。

【０２７８】 ２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ− ３） ０℃におけるＮａＯＨ（７．１４ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（４
０ｍｌ）の攪拌溶液に、１０分間にわたってＢｒ_２（１．３０ｍｌ、２４．９ｍ
ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。約５分後、酸Ａ−２（９．９ｇ、２４．９ｍｍｏ
ｌ）、ＮａＯＨ（２．００ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（３５ｍｌ）を
組合わせ、０℃まで冷却し、ついで単一ポーションとして反応物に添加した。０
℃で２０分間攪拌後、反応物を９０℃まで３０分間加熱し、ついで０℃まで再冷
却した。濃ＨＣｌを一滴ずつ添加することによってｐＨを約７まで調節した。固
体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ついで真空乾燥すると、酸Ａ−３が白色固体
として生じた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ８．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）。

【０２７９】 エチル２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン −塩酸塩（Ａ−４） ＨＣｌガスを、０℃で１０分間ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の酸Ａ−３（４．０ｇ
、１０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を通して素早く通気させた。冷却浴を除去し、
反応物を６０℃まで加熱した。１８時間後、反応物を濃縮させると、エステルＡ −４ が白色固体として生じた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．０
１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０２８０】 エチル４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾエート（ Ａ−５ａ） エステルＡ−５（７００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）（調製については、１９９
５年１２月７日に公告されたＰＣＴ国際出願公報第ＷＯ９５／３２７１０号の反
応図式２９参照）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）、及びＥｔＯＨの混合物を、
１気圧のＨ_２下に攪拌した。２０時間後、反応物をセライトパッドを通して濾過
し、ついで濃縮するとエステルＡ−５ａが褐色油状物として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２３（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３５（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９
１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０２８１】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（Ａ− ６） ６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍｌ）中のエステルＡ−５ａ（６２５ｍｇ、２．３１ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液を６０℃まで加熱した。約２０時間後、反応物を濃縮すると、酸 Ａ−６ が黄褐色固体として生じた。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０９（ｍ、４
Ｈ）。

【０２８２】 エチル４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２ （Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−７） ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の酸１５−６（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、アミ
ンＡ−４（６８６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５８ｍｇ、１．８６ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６３２μｌ、
５．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、約２０時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈
し、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ、ついで５％イソプ
ロパノール／ＥｔＯＡｃ）によって、アミドＡ−７が白色固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４（シリカ、１０％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ
）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２０（ｍ、１
Ｈ）、３．９５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ
、１４Ｈｚ）、３．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、１３Ｈｚ）、３．０１（ｍ
、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０２８３】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −（４−ヨードフェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−８） エステルＡ−７（２００ｍｇ、０．３２１３ｍｍｏｌ）及び６Ｎ ＨＣｌ（３
０ｍｌ）の溶液を、６０℃まで加熱した。約２０時間後、反応混合物を濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０：２０：１：１ＥｔＯＡｃ／Ｅ
ｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）によって、酸Ａ−８が白色固体として生じた。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４５（シリカ、２０：２０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／
ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１４（
Ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．３
４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８５（
ｂｓ、２Ｈ）、３．８９（ｂｓ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ
、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）。

【０２８４】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −（４−トリメチルスタニルフェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ− ９） ヨウ化物Ａ−８（７０ｍｇ、０．１１７８ｍｍｏｌ）、［（ＣＨ_３）_３Ｓｎ］ _２ （４９μｌ、０．２３５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５ｍｇ）、及
びジオキサン（７ｍｌ）の溶液を、９０℃まで加熱した。２時間後、反応物を濃
縮し、ついで分取ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ Ｃ_１８ １５μＭ１００Ａ°
、４０×１００ｍｍ；９５：５、ついで５：９５Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ）によって
精製すると、トリフルオロ酢酸塩が生じた。この塩をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）中に懸
濁し、ＮＨ_４ＯＨ（５滴）で処理し、ついで凍結乾燥すると、アミドＡ−９が白
色固体として生じた。^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１８（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９５−７．５２（ｍ、２Ｈ）
、６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３
．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）。

【０２８５】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −４−^１２５ヨードフェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ−１０） ヨードビーズ（Ｉｏｄｏｂｅａｄ）（Ｐｉｅｒｃｅ）を、５ｍＣｉのＮａ^{１２ ５} Ｉ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＩＭＳ３０）の輸送ビン（ｓｈｉｐｐｉｎｇ ｖｉａ
ｌ）に加え、５分間室温で攪拌した。０．０５ｍＬの１０％Ｈ_２ＳＯ_４／ＭｅＯ
Ｈ中の０．１ｍｇのＡ−９溶液を作り、すぐにＮａ^１２５／ヨードビーズビンに
加えた。室温で３分間攪拌後、反応混合物がｐＨ６−７になるように約０．０４
〜０．０５ｍＬのＮＨ_４ＯＨを添加した。反応混合物全体を、精製のためにＨＰ
ＬＣ上に注入した［Ｖｙｄａｃペプチド−タンパク質Ｃ−１８カラム、４．６×
２５０ｍｍ、３０分間にわたっての１０％アセトニトリルの直線勾配（０．１％
（ＴＦＡ）：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）〜９０％アセトニトリル（０．１％ＴＦ
Ａ）：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、１ｍＬ／分）。Ａ−１０の保持時間は、これ
らの条件下１７分である。大部分の放射能を含むフラクションをプールし、凍結
乾燥し、エタノールで希釈すると、約１ｍＣｉのＡ−１０が生じた。これを、Ａ −８ の真正サンプルを用いて、ＨＰＬＣ分析で共溶離（ｃｏｅｌｕｔｅ）した。

【０２８６】 器具類：分析的及び分取ＨＰＬＣは、レオダイン（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ）７１２
５インジェクターを備えた０．１ｍＬヘッドを有するウオーターズ（Ｗａｔｅｒ
ｓ）６００Ｅパワーラインマルティソルベント送達装置（Ｐｏｗｅｒｌｉｎｅ
Ｍｕｌｔｉ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）及びギルソン
（Ｇｉｌｓｏｎ）ＦＣ２０３微小フラクション（Ｍｉｃｒｏｆｒａｃｔｉｏｎ）
コレクターを備えたウオーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）９９０フォトダイオードアレ
ー検出器（Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を用いて実
施した。分析及び分取ＨＰＬＣについては、ビダック（Ｖｙｄａｃ）ペプチド−
タンパク質Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍを、Ｃ−１８ブラウンリー（Ｂ
ｒｏｗｎｌｅｅ）モデュラーガードカラムと共に用いた。ＨＰＬＣ分析に用いら
れたアセトニトリルは、フィッシャーオプティマ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｏｐｔｉｍａ
）グレードであった。用いられたＨＰＬＣラジオデテクターは、ベックマン（Ｂ
ｅｃｋｍａｎ）１７０ラジオアイソトープ（Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ）検出器
であった。ビダック（Ｖｙｄａｃ）Ｃ−１８タンパク質及びペプチドカラム、３
．９×２５０ｍｍを、分析及び分取ＨＰＬＣに用いた。放射能溶液は、スピード
バック（Ｓｐｅｅｄｖａｃ）真空遠心分離器を用いて濃縮した。キャリブレーシ
ョン曲線及び化学濃度は、ヒューレットパッカードモデル（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐ
ａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ）８４５２Ａ ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレースペク
トロフォトメーター（Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅ
ｔｅｒ）を用いて測定した。サンプルの放射能は、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ
）Ａ５５３０ガンマカウンターで測定した。

【０２８７】 本発明の化合物のαｖβ３及びαｖβ５結合及び骨吸収阻害活性を測定するた
めに用いられたテスト手順を、次に記載する。

【０２８８】 骨吸収−くぼみアッセイ（ＰＩＴ ＡＳＳＡＹ） 破骨細胞が骨吸収にかかわるときには、破骨細胞は骨表面にくぼみ（ｐｉｔ）
を形成することができ、その上で細胞が活動する。従って、化合物の破骨細胞に
対する阻害活性を調べる場合、阻害する化合物が存在するときに破骨細胞がこれ
らの再吸収くぼみを形成する能力を測定することが有用である。

【０２８９】 ウシ大腿骨骨幹の６ｍｍ円筒から厚さ２００μｍの断面を、低速ダイヤモンド
ソー（Ｉｓｏｍｅｔ，Ｂｅｕｌｅｒ，Ｌｔｄ．社（Ｌａｋｅ Ｂｌｕｆｆ，Ｉｌ
））で連続的に切り取る。骨のスライスは、集めて、１０％エタノール溶液に入
れ、さらに使用するまで冷凍保存する。

【０２９０】 実験の前に、ウシ骨スライスは、Ｈ_２Ｏ中で２０分間の超音波処理を２回行う
。清浄にしたスライスを９６ウェルプレートに置き、対照レーンが２つと、各薬
物投与量について１レーンが使用できるようにする。各レーンは３重または４重
のいずれかに重複した培地を表している。９６ウェルプレートに入れた骨スライ
スは、ＵＶ照射によって滅菌する。破骨細胞の培養の前に、骨スライスに０．１
ｍｌのαＭＥＭ（ｐＨ６．９、５％ウシ胎児血清と１％ペニシリン／ストレプト
マイシンを含む）を加えて水分を補給する。

【０２９１】 ７〜１４日齢のウサギ（ニュージーランド・ホワイト・ヘア（Ｎｅｗ Ｚｅａ
ｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｈａｒｅ））の長骨を解剖し、軟組織を除去し、２０ｍ
ＭのＨＥＰＥＳを含有するαＭＥＭ中に入れる。はさみを使って断片が＜１ｍｍ
となるまで骨を細かく切り刻み、５０ｍｌ試験管に体積２５ｍｌとなるまで移す
。試験管を手で緩やかに６０回揺り動かし、組織を１分間沈降させ、上澄を取り
除く。さらに２５ｍｌの培養液を組織に加え、再び揺り動かす。第２の上澄を第
１のものと合わせる。赤血球を除いた細胞数を計数する（通常約２×１０^７細胞
／ｍｌ）。５％ウシ胎児血清、１０ｎＭの１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３、およびペニ
シリン−ストレプトマイシンを含有するαＭＥＭに５×１０^６／ｍｌ含まれる細
胞浮遊液を調製する。ウシ骨スライス（２００ｍｍ×６ｍｍ）に２００ｍｌを加
え、加湿５％ＣＯ_２雰囲気中３７℃で２時間インキュベートする。マイクロピペ
ッターで培地をそっと取り除き、試験化合物を含む新しい培地を加える。この培
地を４８時間インキュベートし、ｃ−テロペプチド（Ｉ型コラーゲンのａ１鎖の
フラグメント）について、培地のクロスラップ（Ｈｅｒｌｅｖ，Ｄｅｎｍａｒｋ
）によってアッセイする。

【０２９２】 ウシ骨スライスを破骨細胞に２０〜２４時間さらし、染色処理をする。組織培
地を各骨スライスから取り除く。各ウェルを２００ｍｌのＨ_２Ｏで洗浄し、次に
骨スライスを、２．５％グルタルアルデヒド０．１Ｍカコジル酸塩（ｐＨ７．４
）中で２０分間固定する。固定化の後、０．２５ＭのＮＨ_４ＯＨの存在下で２分
間超音波処理し、次にＨ_２Ｏ中で２×１５分間の超音波処理をすることによって
、すべての残留する細胞の残骸を除去する。直ちに骨スライスをろ過した１％ト
ルイジンブルーおよび１％ホウ砂で６〜８分間で染色する。

【０２９３】 骨スライスを乾燥させてから、試験および対照のスライスについて再吸収くぼ
みを計数する。再吸収くぼみは、偏光Ｎｉｋｏｎ ＩＧＳフィルターキューブを
使用したＭｉｃｒｏｐｈｏｔ Ｆｘ（Ｎｉｋｏｎ社）蛍光顕微鏡で観察する。試
験投与の結果を、対照と比較し、試験した各化合物について得られるＩＣ_５０値
を求める。

【０２９４】 この分析から哺乳類（ヒトを含む）の疾患状態への外挿データの妥当性は、Ｓ
ａｔｏ，Ｍ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．１，ｐｐ．３１−４０，１９９０、に見
られる教示によって裏づけられており、この文献の記載内容全体を本明細書に引
用する。この文献は、ある種のビスホスホネートを臨床的に使用し、パジェット
病、悪性高カルシウム血症、骨転移によって発生する溶骨性病変、および不動化
または性ホルモン欠乏症による骨減少の治療に効果が見られると教示している。
次にこれらと同種のビスホスホネートを、上記の再吸収くぼみアッセイで試験し
て、これらの物質の公知である有用性と、このアッセイにおいて効果が認められ
ることとの間の相関を確認している。

【０２９５】 ＥＩＢアッセイ Ｄｕｏｎｇら，Ｊ．Ｂｏｎｅ．Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，８：Ｓ３７８（１９９
３）には、ヒトインテグリンαｖβ３を発現する系について記載されている。イ
ンテグリンに対する抗体、またはエキスタチン（欧州特許公報第３８２ ４５１
号）などのＲＧＤ含有分子は骨吸収を効果的に阻害することができるので、イン
テグリンは破骨細胞の骨基質への付着を誘導することが示唆されている。

【０２９６】 反応混合物： １．ＴＢＳ緩衝液１７５μｌ（５０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ（ｐＨ７．２）、
１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＢＳＡ、１ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ _２ ）。

【０２９７】 ２．細胞抽出物２５μｌ（１００ｍＭのオクチルグルコシド緩衝液で希釈して
２０００ｃｐｍ／２５μｌを得る）。

【０２９８】 ３．^１２５Ｉ−エキスタチン（２５μｌ／５０，０００ｃｐｍ）（欧州特許第
３８２ ４５１号参照）。

【０２９９】 ４．緩衝液２５μｌ（全結合）または非標識エキスタチン（非特異的結合）。

【０３００】 次に反応混合物を室温で１時間インキュベートした。未結合αｖβ３と結合α
ｖβ３を、Ｓｋａｔｒｏｎ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて濾過するこ
とによって分離した。次にフィルター（１．５％ポリエチレンイミンで１０分間
あらかじめぬらした）を洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、１ｍＭのＣ
ａＣｌ_２／ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．２）で洗浄した。次にこのフィルターをγ線計
数器で測定した。

【０３０１】 ＳＰＡアッセイ 材料： １．コムギ胚芽凝集素シンチレーション・プロキシミティ・ビーズ（Ｓｃｉｎ
ｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｂｅａｄｓ）（ＳＰＡ）：Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ社 ２．オクチルグルコピラノシド：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社 ３．ＨＥＰＥＳ：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社 ４．ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ社 ５．ＣａＣｌ_２：Ｆｉｓｈｅｒ社 ６．ＭｇＣｌ_２：ＳＩＧＭＡ ７．フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）：ＳＩＧＭＡ社 ８．オプティプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）：ＰＡＣＫＡＲＤ社 ９．化合物Ａ−１０（比活性５００〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ） １０．試験化合物 １１．精製インテグリン受容体：（αｖβ３は、Ｐｙｔｅｌａ（Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１４４：４７５，１９８７）の方法に従って
αｖβ３を過剰発現する２９３細胞（Ｄｕｏｎｇら，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ．Ｒ
ｅｓ．，８：Ｓ３７８，１９９３）から精製した） １２．結合緩衝液：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、１００ｍＭのＮａ
Ｃｌ、１ ｍＭのＣａ^２＋／Ｍｇ^２＋、０．５ｍＭのＰＭＳＦ １３．結合緩衝液中５０ｍＭのオクチルグルコシド：５０−ＯＧ緩衝液

【０３０２】 手順： １．ＳＰＡビーズの前処理： ５００ｍｇの凍結乾燥ＳＰＡビーズを、まず２００ｍｌの５０−ＯＧ緩衝液で
４回洗浄し、次に１００ｍｌの結合緩衝液で１回洗浄し、続いて１２．５ｍｌの
結合緩衝液に再懸濁させた。

【０３０３】 ２．ＳＰＡビーズおよび受容体混合物の準備 各アッセイ管中で、２．５μｌ（４０ｍｇ／ｍｌ）の前処理ビーズを９７．５
μｌの結合緩衝液と２０μｌの５０−ＯＧ緩衝液に懸濁させた。５μｌ（約３０
ｎｇ／μｌ）の精製受容体を、懸濁液中のビーズに加えて室温で３０分間撹拌し
た。次に、混合物をＢｅｃｋｍａｎ ＧＰＲ Ｂｅｎｃｈｔｏｐ遠心分離機で２
，５００ｒｐｍ、４℃において１０分間遠心分離した。次に得られたペレットを
５０μｌの結合緩衝液と２５μｌの５０−ＯＧ緩衝液に再懸濁させた。

【０３０４】 ３．反応 Ｏｐｔｉｐｌａｔｅの対応するウェルに以下のものを続けて加えた： （ｉ）受容体／ビーズ混合物（７５ｍｌ） （ｉｉ）以下を各２５μｌ：試験する化合物、 全結合の場合は結合緩衝液または非特異的結合の場合はＡ−８（最終濃度１μ
Ｍ） （ｉｉｉ）結合緩衝液中のＡ−１０（２５μｌ、最終濃度４０ｐＭ） （ｉｖ）結合緩衝液（１２５μｌ） （ｖ）各プレートはＰＡＣＫＡＲＤ製プレートシーラーで密封し、４℃で揺り
動かしながら終夜インキュベートした。

【０３０５】 ４．プレートはＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＣＯＵＮＴを用いて計数した。

【０３０６】 ５．阻害率％は以下のようして計算した： Ａ＝全カウント数 Ｂ＝非特異的カウント数 Ｃ＝試料のカウント数 阻害率％＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１０
０。

【０３０７】 ＯＣＦＯＲＭアッセイ マウス頭蓋冠に由来する骨芽細胞様細胞（１．８細胞）を、ＣＯＲＮＩＮＧ
２４ウェル組織培養プレートの、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオ
シド、１０％ウシ胎児血清、およびペニシリン−ストレプトマイシンを含有する
αＭＥＭ培養液中に入れた。午前中に、４０，０００／ウェルで細胞を播種した
。午後に、６週齢オスＢａｌｂ／Ｃマウスから骨髄細胞を以下の方法で調製した
：

【０３０８】 マウスを犠牲にして、脛骨を取り出して、上記培養液に加えた。末端を切除し
、骨髄を骨髄腔から２７．５ゲージ針を取り付けた１ｍｌシリンジの管内に流し
込んだ。この骨髄をピペットで上下させることによって懸濁させた。この懸濁液
を＞１００μｍナイロンセルストレイナーに通した。得られた懸濁液を３５０×
ｇで７分間遠心分離機にかけた。得られたペレットを再懸濁し、試料を２％酢酸
に希釈して赤血球を溶解した。残った細胞を血球計数器で計数した。細胞をペレ
ットにして、１×１０^６細胞／ｍｌで再懸濁させた。５０μｌを１．８細胞の各
ウェルに加えて５０，０００細胞／ウェルとし、最終濃度が１０ｎＭとなるよう
に１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３（Ｄ３）を各ウェル加えた。この培養
物を３７℃、加湿、５％ＣＯ_２雰囲気下でインキュベートした。４８時間後、培
養液を交換した。７２時間後、さらに骨髄を加え、Ｄ３を含有する新しい培養液
とともに試験化合物を４つのウェルに同等に加えた。４８時間後Ｄ３含有の新し
い培養液とともに化合物を再び加えた。さらに４８時間後、培養液を除去して、
１０％のホルムアルデヒドを含有するリン酸緩衝生理食塩水によって室温で１０
分間細胞を固定し、次にエタノール：アセトン（１：１）で１〜２分間処理し、
風乾した。次に細胞を以下のようにして、酒石酸耐性酸性ホスファターゼで染色
した：

【０３０９】 細胞を、５０ｍＭの酢酸緩衝液（ｐＨ５．０、３０ｍＭの酒石酸ナトリウム、
０．３ｍｇ／ｍＬのＦａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ ＬＢ Ｓａｌｔと、０．
１ｍｇ／ｍＬのＮａｐｈｔｈｏｌ ＡＳ−ＭＸリン酸塩とを含む）で室温で１０
〜１５分間染色した。染色後、プレートを広範囲にわたって脱イオン水で洗浄し
、風乾した。多核の陽性染色細胞数を各ウェル毎に計数した。

【０３１０】 αｖβ５付着アッセイ Ｄｕｏｎｇら，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１１：Ｓ２９０（１９９
６）は、ヒトαｖβ５インテグリン受容体を発現する系について記載している。

【０３１１】 材料： １．このアッセイで使用した培養液および溶液はＢＲＬ／Ｇｉｂｃｏ社より購
入しており、ＢＳＡ以外と化学物質はＳｉｇｍａ社より購入している。

【０３１２】 ２．付着培養液：１ｍｇ／ｍｌの熱不活性化し脂肪酸を含まないＢＳＡと２ｍ
ＭのＣａＣｌ_２とを含有するＨＢＳＳ。

【０３１３】 ３．グルコサミニダーゼ基質溶液：３．７５ｍＭのｐ−ニトロフェニルＮ−ア
セチル−β−Ｄ−グルコサミニドと、０．１Ｍのクエン酸ナトリウムと、０．２
５％のＴｒｉｔｏｎ（ｐＨ５．０）。

【０３１４】 ４．グリシン−ＥＤＴＡ顕色液：５０ｍＭのグリシン、５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐ
Ｈ１０．５）。

【０３１５】 方法： １．プレート（９６ウェル、Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉ Ｓｏｒｐ社）を、ヒトビト
ロネクチン（３μｇ／ｍｌ）含有５０ｍＭ炭酸緩衝液（ｐＨ９／．６）を１００
μｌ／ウェル使用して、４℃で終夜コーティングした。次にプレートをＤＰＢＳ
で２回洗浄し、２％のＢＳＡを含むＤＰＢＳを用いて室温で２時間ブロックした
。ＤＰＢＳでさらに洗浄（２×）した後、プレートを細胞付着アッセイに使用し
た。

【０３１６】 ２．２９３（αｖβ５）細胞を、１０％ウシ胎児血清の存在するＭＥＭ培養液
中で集密度９０％になるまで培養した。次に細胞をトリプシン／ＥＤＴＡを１回
使用して皿から取り出し、血清を含まないＭＥＭで３回洗浄した。細胞を付着培
養液に再懸濁させた（３×１０^５細胞／ｍｌ）。

【０３１７】 ３．試験化合物を、濃度が連続的に２倍になる希釈液として調製し、５０μｌ
／ウェルで加えた。次に細胞浮遊液５０μｌ／ウェルで加えた。付着が起こるよ
うに、プレートを３７℃、５５ ＣＯ_２で１時間インキュベートした。

【０３１８】 ４．非接着細胞は、プレートをＤＰＢＳで穏やかに洗浄（３×）することで除
去し、次にグルコサミニダーゼ基質溶液（１００μｌ／ウェル）を加え暗所にお
いて室温で終夜インキュベートした。細胞数を測定するために、酵素基質溶液を
含むウェルに細胞浮遊液試料を直接加えることによって各実験についてグルコサ
ミニダーゼ活性の検量線を求めた。

【０３１９】 ５．翌日、１８５μｌ／ウェルのグリシン／ＥＤＴＡ溶液を加えることで反応
溶液を顕色させ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｖ−Ｍａｘプレートリ
ーダーを使用して４０５ｎｍにおける吸光度を読み取った。平均試験吸光度値（
試験試料ごとに４ウェル）を計算した。次に、各薬物濃度における付着細胞数を
、Ｓｏｆｔｍａｘプログラムを使用し細胞の検量線から定量した。

【０３２０】 医薬製剤の実施例 経口組成物の特定の実施態様として、１００ｍｇの本発明の化合物を十分に細
分割したラクトースとから製剤して全量５８０〜５９０ｍｇとし、これをサイズ
０硬カプセルに充填した。

【０３２１】 本発明の代表的な化合物について試験を行った結果、ヒトαｖβ３インテグリ
ンと結合することが分かった。概してこれらの化合物は、ＳＰＡアッセイにおい
て約１００ｎＭ未満のＩＣ_５０値を有することが分かった。

【０３２２】 本発明の代表的な化合物について試験を行った結果、一般にαｖβ５発現細胞
のビトロネクチンをコーティングしたプレートへの付着を、約１μＭの濃度にお
いて＞５０％阻害することが分かった。

【０３２３】 本発明のある好ましい実施態様を参照にして本発明を記載および説明してきた
が、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに本発明の
種々の変更、修正、および置き換えが可能であることは理解できるであろう。例
えば、本明細書において前述した好ましい投与量以外の効果的な投与量を、再吸
収によって引き起こされる重篤な骨疾患や、本発明の化合物について前述した他
の兆候の治療が行われる哺乳動物に対して応答の変化を得るために適用すること
ができる。同様に、観察された特定の薬理学的応答は、選択した特定の有効化合
物または医薬用担体の存在の有無、ならびに製剤の種類および採用した投与形態
によって変動し依存しうるものであり、このような予想される結果の変動および
相違は、本発明の目的および実施に従って考慮される。従って、本発明は特許請
求の範囲によってのみ限定され、この特許請求の範囲が正当にできるだけ広く解
釈されることを意図している。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年２月１日（２０００．２．１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ここにおいて、Ｗは次のもの： Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０、１、２、３、又は４個のヘテロ原
子を有する、５又は６員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、ここにおいて
環窒素原子が、非置換であるか、あるいは１つのＲ^１置換基で置換されており、
環炭素原子は、非置換であるか、あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換され
ているもの、及び ９〜１４員多環式環系であって、ここにおいてこれらの環の１つ又はそれ以上
が芳香族であり、この多環式環系が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０
、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有し、環窒素原子が、非置換であるか、
あるいは１つのＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子は、非置換であるか、
あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換されているもの、 からなる群より選ばれ； Ｘは、次のもの： −（ＣＨ_２）_ｖ−（ここにおいていずれのメチレン（ＣＨ_２）炭素原子も、非
置換であるかあるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換されているかのいずれか
である）；及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０、１、２、３、又は４
個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、こ
こにおいて環窒素原子が、非置換であるか、あるいは１つのＲ^１置換基で置換さ
れており、環炭素原子は、非置換であるか、あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基
で置換されているもの、 からなる群より選ばれ； Ｙは次のもの： −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、及び −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 からなる群より選ばれ、 ここにおいて、Ｒ^４におけるもの以外のＹにおけるいずれのメチレン（ＣＨ_２ ）炭素原子も、１つ又は２つのＲ^３置換基で置換されていてもよく； Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する
、５員芳香族又は非芳香族単環式又は二環式環系であって、ここにおいてこの環
系が、非置換であるか、あるいは０、１、２、又は３オキソ又はチオ置換基で置
換されているか、あるいはまた非置換であるか又は独立してＲ^１０、Ｒ^１１、及
びＲ^１２からなる群より選ばれた１つ又はそれ以上の置換基で置換されており； ここにおいてＲ^１及びＲ^２は、各々独立して次のもの： 水素、ハロゲン、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シ
クロヘテロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シク
ロヘテロアルキルＣ_１〜６アルキル、アリール、アリールＣ_１〜８アルキル、ア
ミノ、アミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜３アシルアミノ、Ｃ_１〜３アシルアミノ
Ｃ_１〜８アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_ｐア
ミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシＣ_１〜６アル
キル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_{１〜 ３} アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜３アルコキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、ヒ
ドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１〜６ アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜８アルキ
ル−Ｓ（Ｏ）_ｐ、（Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、Ｃ_１〜８アルキル
オキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、（
アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐアミノ、アリールＣ_{１〜 ８} アルキルスルホニルアミノ、及びＣ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選ばれるか； あるいは２つのＲ^１置換基は、同じ炭素原子上にある場合、これらが結合して
いる炭素原子と共にカルボニル基を形成し； 各Ｒ^３は、独立して次のもの： 水素、 アリール、 Ｃ_１〜１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選ばれるか； あるいは２つのＲ^３置換基は、同じ炭素原子上にある場合、これらが結合して
いる炭素原子と共にカルボニル又はシクロプロピル基を形成し、 ここにおいてＲ^３のアルキルのいずれのものも、非置換であるかあるいは１〜
３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり（但し各Ｒ^３は、得られ
る化合物において、Ｒ^３が結合する１つ以上の炭素原子自身が、１つ以下のヘテ
ロ原子に結合するように選択される）； 各Ｒ^４は、独立して次のもの： 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 アミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１〜５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_２〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_２〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、及び アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニル、 からなる群より選ばれ、 ここにおいて、Ｒ^４のアルキル基のいずれのものも、非置換であるかあるいは
１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり； Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して次のもの： 水素、 Ｃ_１〜１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選ばれるか； あるいは、Ｒ^５及びＲ^６は、これらが結合している炭素原子と共にオキソ基を
形成し、 ここにおいてＲ^５又はＲ^６のアルキル基のいずれのものも、非置換であるかあ
るいは１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり（但しＲ^５及
びＲ^６は各々、得られる化合物において、Ｒ^５及びＲ^６が結合する炭素原子自身
が、１つ以下のヘテロ原子に結合するように選択される）； Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して次のもの： 水素、 Ｃ_１〜１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、及び Ｃ_７〜２０ポリシクリルＣ_０〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、 からなる群より選ばれ； ここにおいて、Ｒ^７及びＲ^８のアルキル基のいずれのものも、非置換であるか
又は１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり（但しＲ^７及び
Ｒ^８の各々は、得られる化合物において、Ｒ^７及びＲ^８が結合されている炭素原
子自身が、１つ以下のヘテロ原子に結合するように選択される）； Ｒ^９は、次のもの： 水素、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルオキシＣ_１〜４アルキル、 アリールＣ_１〜８アルキルカルボニルオキシＣ_１〜４アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノカルボニルメチレン、及び Ｃ_１〜８ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選ばれ； Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、各々独立して次のもの： 水素、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリール、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 アミノカルボニル、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 アミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニル、 （アリールＣ_１〜５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_２〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選ばれ； ここにおいて、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のアルキル基のいずれのものも、
非置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかで
あり； ここにおいて、 各ｍは、独立して０〜６の整数であり； 各ｎは、独立して０〜６の整数であり； 各ｐは、独立して０〜２の整数であり； 各ｒは、独立して１〜３の整数であり； 各ｓは、独立して０〜３の整数であり； 各ｔは、独立して０〜３の整数であり；かつ ｖは、独立して０〜６の整数である； 及び医薬上許容できるその塩。

【化２】 からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。

【化３】 からなる群より選ばれ、 Ｚは、次のもの：

【化４】 からなる群より選ばれる、請求項２に記載の化合物。

【化５】 であり； Ｘは、−（ＣＨ_２）_ｖ−であって、ここにおいていずれのメチレン（ＣＨ_２）
炭素原子も、非置換であるかあるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換されてい
るかのいずれかであり； Ｙは、次のもの： −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、及び −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 からなる群より選ばれ、 ここにおいて、Ｒ^４におけるもの以外のＹにおけるいずれの炭素原子も、１つ
又は２つのＲ^３置換基で置換されていてもよく； Ｚは、

【化６】 である、請求項３に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/26 Ｃ０７Ｄ 207/26 401/06 401/06 413/06 413/06 (31)優先権主張番号 ９８１０１８２．７ (32)優先日 平成10年５月13日(1998．5．13) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９８１１２８３．２ (32)優先日 平成10年５月26日(1998．5．26) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ６０／０９２，５８８ (32)優先日 平成10年７月13日(1998．7．13) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 マイスナー，ロバート・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 パーキンズ，ジエイムズ・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 CC11 CC22 CC23 CC26 CC29 CC58 DD03 DD04 DD11 DD22 DD23 DD29 EE01 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH03 JJ01 KK01 LL01 PP07 4C069 AB12 4C086 AA01 AA02 AA03 BC05 BC08 BC17 BC36 BC38 BC39 BC42 BC71 CB09 MA01 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA89 ZA97 ZB11 ZB26 ZB33 ZC42

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物： 【化１】 ここにおいて、Ｗは次のもの： 【化２】 Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０、１、２、３、又は４個のヘテロ原
   子を有する、５又は６員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、ここにおいて
   環窒素原子が、非置換であるか、あるいは１つのＲ^１置換基で置換されており、
   環炭素原子は、非置換であるか、あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換され
   ているもの、及び ９〜１４員多環式環系であって、ここにおいてこれらの環の１つ又はそれ以上
   が芳香族であり、この多環式環系が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０
   、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有し、環窒素原子が、非置換であるか、
   あるいは１つのＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子は、非置換であるか、
   あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換されているもの、 からなる群より選ばれ； Ｘは、次のもの： −（ＣＨ_２）_ｖ−（ここにおいていずれのメチレン（ＣＨ_２）炭素原子も、非
   置換であるかあるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換されているかのいずれか
   である）；及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０、１、２、３、又は４
   個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、こ
   こにおいて環窒素原子が、非置換であるか、あるいは１つのＲ^１置換基で置換さ
   れており、環炭素原子は、非置換であるか、あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基
   で置換されているもの、 からなる群より選ばれ； Ｙは次のもの： −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、及び −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 からなる群より選ばれ、 ここにおいて、Ｒ^４におけるもの以外のＹにおけるいずれのメチレン（ＣＨ_２ ）炭素原子も、１つ又は２つのＲ^３置換基で置換されていてもよく； Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する
   、５員芳香族又は非芳香族単環式又は二環式環系であって、ここにおいてこの環
   系が、非置換であるか、あるいは０、１、２、又は３オキソ又はチオ置換基で置
   換されているか、あるいはまた非置換であるか又は独立してＲ^１０、Ｒ^１１、及
   びＲ^１２からなる群より選ばれた１つ又はそれ以上の置換基で置換されており； ここにおいてＲ^１及びＲ^２は、各々独立して次のもの： 水素、ハロゲン、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シ
   クロヘテロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シク
   ロヘテロアルキルＣ_１〜６アルキル、アリール、アリールＣ_１〜８アルキル、ア
   ミノ、アミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜３アシルアミノ、Ｃ_１〜３アシルアミノ
   Ｃ_１〜８アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_ｐア
   ミノＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシＣ_１〜６アル
   キル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_{１〜 ３} アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜３アルコキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、ヒ
   ドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１〜６ アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフ
   ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜８アルキ
   ル−Ｓ（Ｏ）_ｐ、（Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、Ｃ_１〜８アルキル
   オキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、（
   アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐアミノ、アリールＣ_{１〜 ８} アルキルスルホニルアミノ、及びＣ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選ばれるか； あるいは２つのＲ^１置換基は、同じ炭素原子上にある場合、これらが結合して
   いる炭素原子と共にカルボニル基を形成し； 各Ｒ^３は、独立して次のもの： 水素、 アリール、 Ｃ_１〜１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選ばれるか； あるいは２つのＲ^３置換基は、同じ炭素原子上にある場合、これらが結合して
   いる炭素原子と共にカルボニル又はシクロプロピル基を形成し、 ここにおいてＲ^３のアルキルのいずれのものも、非置換であるかあるいは１〜
   ３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり（但し各Ｒ^３は、得られ
   る化合物において、Ｒ^３が結合する１つ以上の炭素原子自身が、１つ以下のヘテ
   ロ原子に結合するように選択される）； 各Ｒ^４は、独立して次のもの： 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 アミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１〜５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_２〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_２〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、及び アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニル、 からなる群より選ばれ、 ここにおいて、Ｒ^４のアルキル基のいずれのものも、非置換であるかあるいは
   １〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり； Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して次のもの： 水素、 Ｃ_１〜１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選ばれるか； あるいは、Ｒ^５及びＲ^６は、これらが結合している炭素原子と共にオキソ基を
   形成し、 ここにおいてＲ^５又はＲ^６のアルキル基のいずれのものも、非置換であるかあ
   るいは１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり（但しＲ^５及
   びＲ^６は各々、得られる化合物において、Ｒ^５及びＲ^６が結合する炭素原子自身
   が、１つ以下のヘテロ原子に結合するように選択される）； Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して次のもの： 水素、 Ｃ_１〜１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、及び Ｃ_７〜２０ポリシクリルＣ_０〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、 からなる群より選ばれ； ここにおいて、Ｒ^７及びＲ^８のアルキル基のいずれのものも、非置換であるか
   又は１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかであり（但しＲ^７及び
   Ｒ^８の各々は、得られる化合物において、Ｒ^７及びＲ^８が結合されている炭素原
   子自身が、１つ以下のヘテロ原子に結合するように選択される）； Ｒ^９は、次のもの： 水素、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルオキシＣ_１〜４アルキル、 アリールＣ_１〜８アルキルカルボニルオキシＣ_１〜４アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノカルボニルメチレン、及び Ｃ_１〜８ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選ばれ； Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、各々独立して次のもの： 水素、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリール、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 アミノカルボニル、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 アミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニル、 （アリールＣ_１〜５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_２〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜５アルコキシ、 Ｃ_１〜５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルコキシ、 アリールＣ_１〜６アルコキシ、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１〜６アルキル）_ｐアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１〜６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選ばれ； ここにおいて、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のアルキル基のいずれのものも、
   非置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基で置換されているかのいずれかで
   あり； ここにおいて、 各ｍは、独立して０〜６の整数であり； 各ｎは、独立して０〜６の整数であり； 各ｐは、独立して０〜２の整数であり； 各ｒは、独立して１〜３の整数であり； 各ｓは、独立して０〜３の整数であり； 各ｔは、独立して０〜３の整数であり；かつ ｖは、独立して０〜６の整数である； 及び医薬上許容できるその塩。
2. 【請求項２】 式中： Ｗは、１又は２個の窒素原子を有する６員単環式芳香族環系であって、ここに
   おいて各環炭素原子は、非置換であるか、あるいは１つのＲ^１置換基で置換され
   ているもの、あるいは ９〜１４員多環式環系であって、ここにおいてこれらの環のうちの１つ又はそ
   れ以上は芳香族であり、この多環式環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ば
   れる０、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有し、環窒素原子は、非置換であ
   るか、あるいは１つのＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子は、非置換であ
   るか、あるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換されているもの、 であり、 Ｚは、次のもの： 【化３】 からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 式中： Ｗは、次のもの： 【化４】 からなる群より選ばれ、 Ｚは、次のもの： 【化５】 からなる群より選ばれる、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 式中： Ｗは、 【化６】 であり； Ｘは、−（ＣＨ_２）_ｖ−であって、ここにおいていずれのメチレン（ＣＨ_２）
   炭素原子も、非置換であるかあるいは１つ又は２つのＲ^１置換基で置換されてい
   るかのいずれかであり； Ｙは、次のもの： −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、及び −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 からなる群より選ばれ、 ここにおいて、Ｒ^４におけるもの以外のＹにおけるいずれの炭素原子も、１つ
   又は２つのＲ^３置換基で置換されていてもよく； Ｚは、 【化７】 である、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｙは、次のもの： （ＣＨ_２）_ｍ、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ、及び（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４ −（ＣＨ_２）_ｎ、 からなる群より選ばれ、 ここにおいて、Ｒ^４におけるもの以外のＹにおけるいずれの炭素原子も、１つ
   又は２つのＲ^３置換基で置換されていてもよく；かつ ｍ及びｎは０〜３の整数であり、 ｖは０である、 請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 各Ｒ^３は、独立して次のもの： 水素、 フルオロ、 トリフルオロメチル、 アリール、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキル、 ヒドロキシル、 オキソ、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、及び アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選ばれ； 各Ｒ^４は、独立して次のもの： 水素、 アリール、 Ｃ_３〜８シクロアルキル、 Ｃ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、 Ｃ_１〜８アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜５アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニル、及び Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、 からなる群より選ばれる、請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、各々水素であり、Ｒ^５は、次のも
   の： 水素、 アリール、 Ｃ_１〜８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１〜６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、及び ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 からなる群より選ばれる、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^９は、水素、メチル、及びエチルからなる群より選ばれる
   、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^９は、水素である、請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８は、各々水素であり、Ｒ^７は、次の
    もの： 水素、 アリール、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ_１〜８アルキル、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１〜６アルキル、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、及び アリールＣ_１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル、 からなる群より選ばれる、請求項６に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^７は、 水素、 アリール、 Ｃ_１〜８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１〜８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、及び （アリールＣ_１〜８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 からなる群より選ばれる、請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^９は、水素、メチル、及びエチルからなる群より選ばれ
    る、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^９は、水素である、請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 次のもの： エチル３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３（Ｓ）−
    ［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
    −プロピル］−ピロリジン−１−イル］−プロピオネート； エチル３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３（Ｒ）−
    ［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
    −プロピル］−ピロリジン−１−イル］−プロピオネート； エチル３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２
    −オキソ−３（Ｓ）−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ
    チリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオネート
    ； エチル３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２
    −オキソ−３（Ｒ）−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ
    チリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオネート
    ； エチル３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ−３（Ｒ）−［
    ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−
    プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオネート； エチル３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ−３（Ｓ）−［
    ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−
    プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオネート； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３（Ｒ）−［３−
    （５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロ
    ピル］−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−
    （５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロ
    ピル］−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−オキ
    ソ−３（Ｒ）−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
    ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−オキ
    ソ−３（Ｓ）−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
    ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ−３（Ｒ）−［３−（
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピ
    ル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ（Ｓ）−３−［３−（
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピ
    ル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ２（Ｓ）−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（３−［１，８］ナフチリ
    ジン−２−イル−プロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−
    プロピオン酸； ３（Ｓ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−
    ［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
    −プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−［
    ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−
    プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１
    ，４］オキサジン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，
    ８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリ
    ジン−１−イル）−プロピオン酸； ３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−［
    ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−
    プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−３−（２−オキソ−３
    −［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル
    ）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
    ）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８
    ］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオ
    ン酸； ３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３
    −［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル
    ）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−
    ［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
    −プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−
    ［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
    −プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（エチニル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−
    テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン
    −１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（２−オキソ−３−
    ［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
    −プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジ
    アザ−ナフタレン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，
    ８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリ
    ジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタ
    レン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒ
    ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イ
    ル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５−ジ
    アザ−ナフタレン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，
    ８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリ
    ジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５−ジアザ−ナフタ
    レン−７−イル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒ
    ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イ
    ル）−プロピオン酸； ３−（フロ−［２，３ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−オキソ−３−［
    ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−
    プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２
    −オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
    ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３−（フロ−［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−オキソ−３−
    ［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）
    −プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２
    −オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
    ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（２−オキソ−３−［３
    −（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プ
    ロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（２
    −オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
    ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−（２−オキソ−３−［３
    −（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プ
    ロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−オキソ
    −３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−
    イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１
    ，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル｝−ペン
    ト−４−エノイン酸、 からなる群より選ばれる請求項６に記載の化合物、及び医薬上許容できるこれ
    らの塩。
15. 【請求項１５】 次のもの： ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３（Ｒ）−［３−
    （５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロ
    ピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−
    （５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロ
    ピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−オキ
    ソ−３（Ｒ）−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
    ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−オキ
    ソ−３（Ｓ）−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
    ン−２−イル）−プロピル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ−３（Ｒ）−［３−（
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピ
    ル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（２−オキソ−３（Ｓ）−［３−（
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピ
    ル］−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸、 からなる群より選ばれる請求項１４に記載の化合物、及び医薬上許容できるこ
    れらの塩。
16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物と医薬上許容できる担体とを含む
    医薬組成物。
17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物と医薬上許容できる担体とを組合
    わせて製造される医薬組成物。
18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物と医薬上許容できる担体とを組合
    わせることを含む医薬組成物の製造方法。
19. 【請求項１９】 さらに、次のもの： ａ）有機ビスホスホネート又は医薬上許容できるその塩又はそのエステル、 ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、 ｃ）細胞毒性／増殖防止剤、 ｄ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、 ｅ）表皮由来、繊維芽細胞由来、又は血小板由来成長因子の阻害剤、 ｆ）ＶＥＧＦ阻害剤、 ｇ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２、又はＴｉｅ−１
    の阻害剤、 ｈ）カテプシンＫ阻害剤、及び ｉ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、又はファルネシル／ゼラニルゼ
    ラニルトランスフェラーゼ阻害剤、又は二重ファルネシル／ゼラニルゼラニルト
    ランスフェラーゼ阻害剤等のプレニル化阻害剤 及びこれらの混合物、 からなる群より選ばれる活性成分を含んでいる、請求項１６に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 前記活性成分が、次のもの： ａ）有機ビスホスホネート又は医薬上許容できるその塩又はそのエステル、 ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、 ｃ）カテプシンＫ阻害剤、 及びこれらの混合物、 からなる群より選ばれる、請求項１９に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 前記有機ビスホスホネート又は医薬上許容できるその塩又
    はそのエステルが、アレンドロネートモノナトリウム三水和物（ａｌｅｎｄｒｏ
    ｎａｔｅ ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ）である、請求項２０
    に記載の組成物。
22. 【請求項２２】 前記活性成分が、次のもの： ａ）細胞毒性／増殖防止剤、 ｂ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、 ｃ）表皮由来、繊維芽細胞由来、又は血小板由来成長因子の阻害剤、 ｄ）ＶＥＧＦ阻害剤、及び ｅ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２、又はＴｉｅ−１
    の阻害剤、 及びこれらの混合物、 からなる群より選ばれる、請求項１９に記載の組成物。
23. 【請求項２３】 インテグリン受容体拮抗作用を、これを必要としている哺
    乳類において顕在化させる方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効
    量を哺乳類に投与することを含む方法。
24. 【請求項２４】 インテグリン受容体拮抗作用が、αｖβ３拮抗作用である
    、請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 αｖβ３拮抗作用は、骨吸収、再発狭窄症、血管形成、糖
    尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウイルス病、腫瘍増殖の阻害からなる群より選
    ばれる、請求項２４に記載の方法。
26. 【請求項２６】 αｖβ３拮抗作用は、骨吸収の阻害である、請求項２５に
    記載の方法。
27. 【請求項２７】 インテグリン受容体拮抗作用は、αｖβ５拮抗作用である
    、請求項２３に記載の方法。
28. 【請求項２８】 αｖβ５拮抗作用は、再発狭窄症、血管形成、糖尿病性網
    膜症、黄斑変性、炎症、及び腫瘍増殖の阻害からなる群より選ばれる、請求項２
    ７に記載の方法。
29. 【請求項２９】 インテグリン受容体拮抗作用が、二重αｖβ３／αｖβ５
    拮抗作用である、請求項２３に記載の方法。
30. 【請求項３０】 二重αｖβ３／αｖβ５拮抗作用は、骨吸収、再発狭窄症
    、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウイルス病、腫瘍増殖の阻害か
    らなる群より選ばれる、請求項２９に記載の方法。
31. 【請求項３１】 インテグリン拮抗作用が、αｖβ６拮抗作用である、請求
    項２３に記載の方法。
32. 【請求項３２】 αｖβ６拮抗作用は、血管形成、炎症応答、及び傷の治療
    からなる群より選ばれる、請求項３１に記載の方法。
33. 【請求項３３】 インテグリン受容体拮抗作用を、これを必要としている哺
    乳類において顕在化させる方法であって、請求項１６に記載の組成物の治療的有
    効量を哺乳類に投与することを含む方法。
34. 【請求項３４】 インテグリン受容体の拮抗作用によって仲介された状態の
    治療又は予防を、これを必要としている哺乳類において行なう方法であって、請
    求項１６に記載の組成物の治療的有効量を哺乳類に投与することを含む方法。
35. 【請求項３５】 骨吸収の阻害を、これを必要としている哺乳類において行
    なう方法であって、請求項１６に記載の組成物の治療的有効量を哺乳類に投与す
    ることを含む方法。
36. 【請求項３６】 骨吸収の阻害を、これを必要としている哺乳類において行
    なう方法であって、請求項２０に記載の組成物の治療的有効量を哺乳類に投与す
    ることを含む方法。
37. 【請求項３７】 腫瘍増殖の治療を、これを必要としている哺乳類において
    行なう方法であって、請求項２２に記載の組成物の治療的有効量を哺乳類に投与
    することを含む方法。
38. 【請求項３８】 腫瘍増殖の治療を、これを必要としている哺乳類において
    行なう方法であって、放射線治療と組合わせて、請求項１に記載の組成物の治療
    的有効量を哺乳類に投与することを含む方法。