JP2016507571A - フッ化インテグリンアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年2月7日提出のU.S.S.N. 61/762,087、および2013年11月6日提出のU.S.S.N. 61/900,706に対する優先権およびそれらの恩典を主張し、これらそれぞれの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
加齢性黄斑変性症(AMD)は55歳を上回る人々における盲目の主な原因であり;かつ糖尿病性網膜症(DR)は55歳未満の人々における主な原因である(Klein, 1994;Williams, 2004)。いずれの疾患も新しい血管の成長を特徴とし、AMDでは脈絡膜新血管形成およびDRでは網膜新血管形成を特徴とする(Freund, 1993;Speicher, 2003;Zarbin, 2004)。黄斑浮腫は、液体およびタンパク質沈着物が眼の黄斑(網膜の黄色い中心領域)の上または下に集まり、それが肥厚および膨潤する(浮腫)原因となって起こる。糖尿病性黄斑浮腫(DME)は同様に黄斑毛細管が漏出することによって引き起こされる。DMEは増殖性および非増殖性DR両方における失明の最も一般的な原因である。網膜中心静脈(CRV)およびその分枝の血栓症は、DR後の二番目に多い血管病態で、突然の視力低下を起こし、黄斑浮腫を伴う。したがって、抗血管新生処置はこれらすべての状態と戦う際に有用である。
多様な疾患および状態を、αvインテグリンによって媒介されるプロセスを阻害することによって処置または予防することができると考えられる。したがって、αvインテグリンアンタゴニストは、これらの疾患および状態を処置または予防するために有用な薬物のクラスである。インテグリンは、これを通じて細胞が細胞外マトリックスおよび他の細胞と結合して連絡する、ヘテロ二量体膜貫通タンパク質である。αvインテグリンは、細胞遊走および血管新生の媒介に関与する重要な受容体である。インテグリンαvβ3およびαvβ5のアンタゴニストは、骨再吸収、骨粗鬆症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管新生、アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイルス疾患、腫瘍成長、および転移を処置および予防するのに有用である。
本発明は、式I:
の新規フッ化化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、
式中、
Zは
であり;
RおよびR'はそれぞれ独立してHもしくはFであるか、あるいは、RおよびR'は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員もしくは4員炭素環または3員もしくは4員複素環を形成し;
Qは
であり;
XはCHまたはNであり;
YはCHまたはNであり;
R1は、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシであり;かつ
R2およびR3の一方がHではないという条件で、R2およびR3はそれぞれ独立してH、F、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
ただし、式(I)の化合物は少なくとも1つのフッ素原子を含む。
であり;Qは
であり;RおよびR'はそれぞれHであり;かつR1はOCH3、OCH2F、OCHF2、またはOCF3である。さらなる局面において、XはNでありかつYはCHであり;かつR1はOCHF2である。
であり;Qは
であり;かつXおよびYはそれぞれNである。さらなる局面において、R1は1、2、または3個のフッ素原子で置換されたメチルである。さらなる局面において、R1はCF3である。
であり;Qは
であり;かつXはNでありかつYはCHである。さらなる局面において、R1はOCH3、OCH2F、OCHF2、またはOCF3である。さらなる局面において、R1はOCHF2である。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、変数はそれぞれ上記で定義したとおりである。本発明の化合物は、式IIの化合物を含み、変数は、上記の式Iの様々な局面において例示する。
本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。1つの局面において、本発明は、少なくとも1つの式IもしくはIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。1つの局面において、本発明は、表1から選択される少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は、化合物A1、A2、およびA3から選択される少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は、化合物A1およびA2から選択される少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は、化合物A1を含む薬学的組成物を提供する。
マイクロエマルジョンは、界面活性剤および共界面活性剤の組み合わせにより、界面張力を低下させる様式で促進された、水および油の分散である。これらの系は通常はより高い熱力学的安定性、小さい液滴サイズ(約100nm)および透明な外観が特徴である。その透明な外観は内相の高レベルの分散によるもので、そのサイズは100〜1000オングストロームの範囲である。眼科用製剤における使用に適したマイクロエマルジョンを形成するための工程は、Vandamne TF. Prog Retinal Eye Res 2002;21:15-34に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
リポソームは、水性コアを含む脂質小胞であり、様々な薬物物質の眼への送達において広く活用されている。選択した脂質組成物の性質に依存して、リポソームは薬物の長期放出を提供することができる。
ニオソームは非イオン性界面活性剤によって構成された二層構造小胞で、親油性および親水性化合物の両方を封入することができる。これらは薬物をpHとは無関係に放出し、眼におけるバイオアベイラビリティを向上させうる。ニオソームは、アルキルまたはジアルキルポリグリセロールエーテルクラスの非イオン性界面活性剤およびコレステロールの混合と、続く水性媒質中での水和後に形成される、微視的層状構造である。リポソームもまた二層によって構成されているという点で、構造的に、ニオソームはリポソームと類似である。しかし、ニオソームの場合の二層は、リポソームの場合のリン脂質ではなく、非イオン性界面活性剤によって構成されている。ニオソームは、その調製に用いた方法に依存して、単層または多層でありうる。これらは親水性および疎水性溶質を捕捉することができる。これらは、優れた安定性を有し、かつ高い費用およびリン脂質の純度のばらつきなどの、リポソームに関連する多くの欠点がない。ニオソームの特性およびその調製法は当技術分野において周知であり、例えば、Wagh VD et al., J Pharm Res 2010; 3(7):1558-1563;Kaur H et al., Int J Pharm Sci Rev Res 2012; 15(1):113-120を参照されたく、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
眼科用ゲルは、活性成分の眼への局所送達を提供する、粘膜付着性ポリマーで構成される。そのようなポリマーは、薬物担体の特定の生物組織への付着を意味する、生物付着として公知の特性を有する。これらのポリマーは、薬物の生物組織との接触時間を延長し、それにより眼におけるバイオアベイラビリティを改善することができる。ポリマーの選択は剤形からの薬物の放出動力学において重大な役割を果たす。いくつかの生物付着性ポリマーは様々な程度の粘膜付着性能で入手可能である。いくつかの例はカルボキシメチルセルロース、カーボポール、ポリカルボフィル、およびアルギン酸ナトリウムである。眼への薬物送達におけるゲル製剤の使用はAli Y et al., Adv Drug Deliv Rev 2006; 58: 1258-1268に総説が記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
ヒドロゲルは、大量の水または生体液を取り込むことができる、三次元の親水性ポリマーネットワークである。滞留時間はヒドロゲル製剤によって著しく延長することができる。ゲル化は温度およびpHを変えることによって行うことができる。最も広く用いられるポリマーのポロキサマーは、親水性部分に取り囲まれた中心に疎水性部分を含む。これらは滞留時間を延長するために広く用いられてはいるが。眼への薬物送達におけるヒドロゲルの使用の最近の展望はGaudana R, Jwala J, Boddu SHS, Mitra AK. Pharm Res. 2009; 26(5):1197-1216に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
ナノ粒子は、様々な生物分解性または非生物分解性のポリマー、脂質、リン脂質または金属からなる、直径1μm未満の粒子と定義される。これらは、薬物がポリマー材料中に均質に分散またはコーティングされているかどうかに依存して、ナノスフェアまたはナノカプセルとして分類することができる。ナノ粒子の取り込みおよび分布はそれらのサイズに依存する。眼への薬物送達におけるナノ粒子の使用は最近、Hing et al., Int. J. Ophthalmol 2013; 6:390-396によって総説が記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
ナノサスペンションは、界面活性剤によって安定化された適切な分散媒中に懸濁した水に難溶性の薬物からなるマイクロメートル未満のコロイド系と定義される。通常は、ナノサスペンションは本来不活性のポリマー樹脂のようなコロイド担体からなる。ナノサスペンションは薬物の溶解性と、したがってバイオアベイラビリティとを向上させる。マイクロエマルジョンとは異なり、ナノサスペンションは非刺激物である。ナノ粒子の表面上の電荷はそれらの角膜への付着を促進する。薬物送達におけるナノサスペンションの使用は、Rabinow, Nature Rev Drug Disc 2004; 785-796に総説が記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の化合物は典型的には、αvβ3およびαvβ5などのインテグリンαvに対するマイクロモル濃度以下の阻害活性を示す。αvβ3およびαvβ5インテグリンの機能を阻害することにより、内皮細胞増殖が防止される。内皮細胞増殖は、有害な新血管形成または血管新生、特にブルッフ膜を通じて、脈絡毛細管における脈絡膜新血管形成を引き起こし、最終的には黄斑下への血液およびタンパク質漏出が起こりうる。これらの血管からの出血、漏出、および瘢痕は、処置せずに放置すると、ついには光受容器への不可逆的損傷および急速な視力低下を引き起こす。
化合物A1を、スキーム1に示す収束的合成スキームを用いて作製する。フラグメント6bをフラグメント9と反応させて化合物10を生成し、これを3段階でさらに反応させて化合物A1を生成する。
2-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2a):DCM中の化合物1a(10.0g、117mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(Boc)2O(25.5g、117mmol、1.00当量)およびDMAP(0.022g、0.180mmol、0.001当量)を室温で添加し、12時間撹拌した。出発原料の消費後(TLCでモニター)、揮発性物質を減圧下で除去して、化合物2a(19.6g、90.3%)を褐色シロップで得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.40)
TLC:80%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.30)
LC-MS:m/z = 308.3 [M+H]+、RT 2.67(純度99.1%)
TLC:EtOAc
LC-MS:m/z = 288 [M-H]-、RT 2.86(94.7%)
TLC:EtOAc
LC-MS:m/z = 292.3 [M+H]+、RT 3.41(純度97.9%)
5-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(2):無水MeCN(80mL)中の化合物1(4.50g、25.8mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(4.89g、31.0mmol、1.20当量)を室温で添加し、70℃で48時間撹拌した。出発原料の消費後(TLCにより)、反応混合物を室温に戻し、NH4Cl溶液(30mL)で希釈した。水層をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩溶液(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィ(2%EtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物2(3.2g、57%)を淡黄色シロップで得た。
TLC:5%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5)z
LC-MS:m/z = 224.7 [M+H]+、RT 4.22(純度98.2%)
TLC:5%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5)
LC-MS:m/z = 272 [M+H]+、RT 4.16(純度99.5%)
TLC:5%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5)
LC-MS:m/z = 483 [M+H]+、RT 4.66(純度75.1%)
TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.3)
LC-MS:m/z = 274 [M+H]+、RT 2.76(純度99.8%)
TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.5)
TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.7)
LC-MS:m/z = 377 [M+H]+、RT 2.96(純度92.3%)
TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.2)
LC-MS:m/z = 594 [M+H]+、RT 3.42(純度88.1%)
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.5)
LC-MS:m/z = 530 [M+H]+、RT 4.06(純度72.8%)
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.5)
LC-MS:m/z = 532.6 [M+H]+、RT 3.99(純度80.1%)
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.3)
LC-MS:m/z = 476 [M+H]+、RT 2.78(純度97.9%)
HPLC純度:96.4%;キラル純度:99%
(E)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン
窒素雰囲気下、THF(10mL)中の(2-オキソ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキシル)ホスホン酸ジメチル(3.40g、10.0mmol、1.00当量;Coleman, P. J. et al., J. Med. Chem. 2004, 47:4829-4837)に23℃で2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルバルデヒド(1.76g、10.0mmol、1.00当量)およびt-BuOK(1.01g、9.00mmol、0.900当量)を添加した。23℃で10分間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルに直接ロードし、シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、2.10gの表題化合物(収率54%)を得た。
窒素雰囲気下、THF(15mL)中の(E)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン(1.20g、3.07mmol、1.00当量)に-78℃でLiAlH4(THF中1.0M、3.07mL、3.07mmol、1.00当量)を添加した。-78℃で10分間撹拌した後、H2O(116μL)、15%NaOH水溶液(116μL)およびH2O(348μL)を反応混合物に連続的に添加した。反応混合物を23℃まで加温し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、560mgの表題化合物(収率46%)を得た。
窒素雰囲気下、MeC(OEt)3(14mL)中の(E)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ヘプタ-1-エン-3-オール (560mg、1.43mmol、1.00当量)に23℃でEtCO2H(107μL、1.43mmol、1.00当量)を添加した。140℃で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルに直接ロードし、シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、粗製転位生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
6-(ジフルオロメトキシ)ニコチンアルデヒド
窒素雰囲気下、THF(10mL)中の5-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(448mg、2.00mmol、1.00当量;Ando, M. et al., Org. Lett. 2006, 8:3805-3808)に-78℃でt-BuLi(ペンタン中1.7M、2.35mL、4.00mmol、2.00当量)を5分かけて滴加した。-78℃で20分間撹拌した後、DMF(0.54mL、7.0mmol、3.5当量)を反応混合物に添加した。-78℃で20分間撹拌した後、1N HCl水溶液(10mL)を反応混合物に添加し、反応混合物を23℃まで加温した。相を分離し、水相をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、105mgの表題化合物(収率30%)を得た。
窒素雰囲気下、MeCN(11mL)中の(2-オキソ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキシル)ホスホン酸ジメチル(1.57g、4.62mmol、1.00当量)に23℃で6-(ジフルオロメトキシ)ニコチンアルデヒド(800mg、4.62mmol、1.00当量)、LiCl(196mg、4.62mmol、1.00当量)およびDBU(0.725mL、4.85mmol、1.05当量)を添加した。50℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃に冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、1.27gの表題化合物(収率71%)を得た。
窒素雰囲気下、THF(33mL)中の(E)-1-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン(1.27g、3.28mmol、1.00当量)に0℃でLiAlH4(THF中1.0M、3.28mL、3.28mmol、1.00当量)を添加した。0℃で10分間撹拌した後、H2O(124μL)、15%NaOH水溶液(124μL)およびH2O(372μL)を反応混合物に連続的に添加した。反応混合物を23℃まで加温し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、1.05gの表題化合物(収率82%)を得た。
窒素雰囲気下、MeC(OEt)3(27mL)中の(E)-1-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オール(1.05g、2.70mmol、1.00当量)に23℃でEtCO2H(201μL、2.70mmol、1.00当量)を添加した。140℃で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルに直接ロードし、シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、粗製転位生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
6-フルオロキノリン-3-カルバルデヒド
窒素雰囲気下、DMF(10mL)中の2-クロロ-6-フルオロキノリン-3-カルバルデヒド(2.03g、9.68mmol、1.00当量)に23℃でトリエチルアミン(16.2mL、116mmol、12.0当量)、Pd(PPh3)4(559mg、0.484mmol、5.00 mol%)、およびギ酸(1.29mL、34.2mmol、5.40当量)を添加した。100℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、水(40mL)およびEtOAc(30mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、734mgの表題化合物(収率43%)を得た。
窒素雰囲気下、MeCN(22mL)中の(2-オキソ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキシル)ホスホン酸ジメチル(900mg、2.64mmol、1.10当量)に23℃で6-フルオロキノリン-3-カルバルデヒド(420mg、2.40mmol、1.00当量)、LiCl(101mg、2.40mmol、1.00当量)およびDBU(0.377mL、2.52mmol、1.05当量)を添加した。75℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、900mgの表題化合物(収率96%)を得た。
大気下、MeOH(29mL)中の(E)-1-(6-フルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン(490mg、1.26mmol、1.00当量)に0℃でNaBH4(71.5mg、1.89mmol、1.5当量)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、1N HCl水溶液(10mL)を反応混合物に添加し、減圧下で濃縮して、MeOHを除去した。残渣をNaHCO3水溶液で中和し、EtOAc(10mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、490mgの表題化合物(収率99%)を得た。
窒素雰囲気下、MeC(OEt)3(12mL)中の(E)-1-(6-フルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オール(489mg、1.25mmol、1.00当量)に23℃でEtCO2H(93.3μL、1.25mmol、1.00当量)を添加した。140℃で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルに直接ロードし、シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、粗製転位生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
(E)-1-(7-フルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン
窒素雰囲気下、MeCN(22mL)中の(2-オキソ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキシル)ホスホン酸ジメチル(749mg、2.20mmol、1.10当量)に23℃で7-フルオロキノリン-3-カルバルデヒド(350mg、2.00mmol、1.00当量;Sato, I. et al., Synthesis 2004, 9:1419-1428)、LiCl(84.8mg、2.00mmol、1.00当量)およびDBU(0.314mL、2.10mmol、1.05当量)を添加した。75℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、570mgの表題化合物(収率73%)を得た。
大気下、MeOH(8mL)中の(E)-1-(7-フルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン(300mg、0.770mmol、1.00当量)に0℃でNaBH4(87.4mg、2.31mmol、3.00当量)を添加した。0℃で30分間撹拌した後、1N HCl水溶液(10mL)を反応混合物に添加し、減圧下で濃縮してMeOHを除去した。残渣をNaHCO3水溶液で中和し、EtOAc(10mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、210mgの表題化合物(収率70%)を得た。
窒素雰囲気下、MeC(OEt)3(17mL)中の(E)-1-(7-フルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オール(730mg、1.71mmol、1.00当量)に23℃でEtCO2H(128μL、1.71mmol、1.00当量)を添加した。140℃で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルに直接ロードし、シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、粗製転位生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
6,7-ジフルオロキノリン-3-カルバルデヒド
窒素雰囲気下、DMF(6.3mL)中の2-クロロ-6,7-ジフルオロキノリン-3-カルバルデヒド(1.44g、6.33mmol、1.00当量)に23℃でトリエチルアミン(10.6mL、76.0mmol、12.0当量)、Pd(PPh3)4(366mg、0.317mmol、5.00mol%)、およびギ酸(1.29mL、34.2mmol、5.40当量)を添加した。100℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、水(30mL)およびEtOAc(20mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、500mgの表題化合物(収率41%)を得た。
窒素雰囲気下、MeCN(5mL)中の(2-オキソ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキシル)ホスホン酸ジメチル(599mg、1.76mmol、1.10当量)に23℃で6,7-ジフルオロキノリン-3-カルバルデヒド(310mg、1.60mmol、1.00当量)、LiCl(67.8mg、1.60mmol、1.00当量)およびDBU(0.251mL、1.68mmol、1.05当量)を添加した。75℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、570mgの表題化合物(収率84%)を得た。
窒素雰囲気下、THF(25mL)中の(E)-1-(6,7-ジフルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン(1.03g、2.53mmol、1.00当量)に0℃でLiAlH4(THF中1.0M、2.53mL、2.53mmol、1.00当量)を添加した。0℃で10分間撹拌した後、H2O(96μL)、15%NaOH水溶液(96μL)およびH2O(288μL)を反応混合物に連続的に添加した。反応混合物を23℃まで加温し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、780mgの表題化合物(収率75%)を得た。
窒素雰囲気下、MeC(OEt)3(19mL)中の(E)-1-(6,7-ジフルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オール(780mg、1.90mmol、1.00当量)に23℃でEtCO2H(142μL、1.90mmol、1.00当量)を添加した。140℃で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルに直接ロードし、シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、粗製転位生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2-クロロ-7-ヨードキノリン-3-カルバルデヒド
窒素雰囲気下、POCl3(14.9mL、160mmol、7.00当量)に0℃でDMF(4.40mL、57.1mmol、2.50当量)を添加した。0℃で10分間撹拌した後、N-(3-ヨードフェニル)アセトアミド(5.96g、22.8mmol、1.00当量;Pialat, A. et al.m, Org. Lett. 2013, 15:1764-1767)を反応混合物に添加した。75℃で17時間撹拌した後、反応混合物を氷に添加した。相を分離し、水相をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、2.9gの表題化合物(収率40%)を得た。
窒素雰囲気下、DMF(18mL)中の2-クロロ-7-ヨードキノリン-3-カルバルデヒド(2.90g、9.13mmol、1.00当量)に23℃でCuI(4.35g、22.8mmol、2.50当量)およびFSO2CF2CO2Me(11.6mL、91.3mmol、10.0当量)を添加した。95℃で2時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、1.5gの表題化合物(収率63%)を得た。
窒素雰囲気下、DMF(5.8mL)中の2-クロロ-7-(トリフルオロメチル)キノリン-3-カルバルデヒド(1.50g、5.78mmol、1.00当量)に23℃でトリエチルアミン(9.67mL、69.4mmol、12.0当量)、Pd(PPh3)4(334mg、0.289mmol、5.00mol%)、およびギ酸(1.18mL、31.2mmol、5.40当量)を添加した。100℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、水(30mL)およびEtOAc(20mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、412mgの表題化合物(収率32%)を得た。
窒素雰囲気下、MeCN(9mL)中の(2-オキソ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキシル)ホスホン酸ジメチル(685mg、2.01mmol、1.10当量)に23℃で7-(トリフルオロメチル)キノリン-3-カルバルデヒド(412mg、1.83mmol、1.00当量)、LiCl(77.6mg、1.83mmol、1.00当量)およびDBU(0.287mL、1.92mmol、1.05当量)を添加した。75℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、706mgの表題化合物(収率88%)を得た。
窒素雰囲気下、THF(16mL)中の(E)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-(7-(トリフルオロメチル)キノリン-3-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン(705mg、1.60mmol、1.00当量)に0℃でLiAlH4(THF中1.0M、1.60mL、1.60mmol、1.00当量)を添加した。0℃で10分間撹拌した後、H2O(54μL)、15%NaOH水溶液(54μL)およびH2O(162μL)を反応混合物に連続的に添加した。反応混合物を23℃まで加温し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、515mgの表題化合物(収率73%)を得た。
窒素雰囲気下、MeC(OEt)3(12mL)中の(E)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-(7-(トリフルオロメチル)キノリン-3-イル)ヘプタ-1-エン-3-オール(515mg、1.17mmol、1.00当量)に23℃でEtCO2H(87.3μL、1.17mmol、1.00当量)を添加した。140℃で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルに直接ロードし、シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、粗製転位生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
合成経路は、段階8で(3-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタンアミンを化合物6bに置き換え、同じ反応条件を用いて合成スキームを続けたこと以外は、実施例1と同じである。
合成経路は、段階8で2,2-ジフルオロ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミンを化合物6bに置き換え、同じ反応条件を用いて合成スキームを続けたこと以外は、実施例1と同じである。
合成スキームは、段階1の合成が2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウムの代わりに2-クロロ酢酸ナトリウムを用いる以外は、実施例9と同じである。合成は実施例3と同じ条件下で進める。
スキーム3
中間体CおよびEの調製は文献に詳細に記載され、上に示す(Cについて;国際公開公報第2011150156号およびEについて;Seebach, D. et al., Liebigs Ann. Chem., 1994, 701-717)。Eのジアニオンの形成は記載されており、置換ベンジル塩化物の代わりに用いられた(Bradshaw, B. et al., Org. Biomol. Chem., 2008, 6:2138-2157.)。この事象は同様に複雑なジチアンFを提供する。チオケタールのフルオロ脱硫はいくつかの試薬と共に記載されており(Sondej, S. C. et al., J. Org. Chem., 1986, 51:3508-13.);中間体Gを文献(US20040038963)中に記載のとおりに還元し、脱保護する。フラグメントHを公知の経路に挿入して、標的化合物を生成する。
3つの一次細胞培養物であるヒト皮膚微小血管内皮(HMVEC)、ラット肺微小血管内皮(RLMVEC)、およびウサギ大動脈内皮(RAEC)細胞のビトロネクチンをコーティングしたプレートへの接着を阻止する、化合物の能力を以下の手法を用いて判定した。この試験は、細胞表面上のαvインテグリンとリガンド、ビトロネクチンとの相互作用の阻害を示す。
CAM表面に、PBSに溶解した様々な濃度の化合物および50ng VEGFを含浸させたゼラチンスポンジを移植した。未処置CAMにはVEGFおよびPBSのみを与えた。誤差バーはSEM、N=5を示し、処置群のP値は未処置群との比較により算出した(*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001)。
ダッチベルテッド種のウサギの眼への局所投与後に、化合物A1、A2、およびA3の血漿濃度および眼分布(房水、硝子体液、および網膜)を判定した。試験化合物を1.0〜2.5mg/mL(化合物A2は1.0mg/mL;化合物A1およびA3は2.5mg/mL)の濃度で、50μL/眼の量で各眼に投与した。血漿および異なる眼の組織試料を所定の時点(化合物A1は1.0および8.0時間;化合物A2およびA3は0.5および8時間)で採取した。投与後の各時点で各眼から房水、硝子体液、および網膜を採取した。同様に、体重を記録した。血漿および眼の試料の化合物濃度をLC-MS/MSにより定量した。
風袋をはかった滅菌容器中で、活性化合物を注射用無菌水中に溶解したβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテル、エデト酸二ナトリウム、およびプロピルアミノビグアニデート(biguanidate)を含むホウ酸緩衝化食塩水の溶液に添加した。溶液のpHを、塩酸の添加により7.5に調節した。組成物を、0.45マイクロメートルフィルターを通すろ過により滅菌する。
風袋をはかった滅菌容器中で、活性化合物を注射用無菌水中に溶解したヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、エデト酸二ナトリウム、およびプロピルアミノビグアニデートを含むホウ酸緩衝化食塩水の溶液に添加した。溶液のpHを、塩酸の添加により7.5に調節した。組成物を、0.45マイクロメートルフィルターを通すろ過により滅菌する。
風袋をはかった滅菌容器中で、活性化合物を注射用無菌水中に溶解したβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテル、エデト酸二ナトリウム、およびプロピルアミノビグアニデートを含むホウ酸緩衝化食塩水の溶液に添加した。溶液のpHを、塩酸の添加により7.5に調節した。組成物を、0.45マイクロメートルフィルターを通すろ過により滅菌する。
風袋をはかった滅菌容器中で、活性化合物を注射用無菌水中に溶解したβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテル、エデト酸二ナトリウム、およびプロピルアミノビグアニデートを含むホウ酸緩衝化食塩水の溶液に添加した。溶液のpHを、塩酸の添加により7.5に調節した。組成物を、0.45マイクロメートルフィルターを通すろ過により滅菌する。
これらの試験において、体重1.5〜2.0kgの間の健康な雄の動物を用いた。動物を投薬前および安楽死の時点と、必要があればさらに頻繁に秤量した。基準線の眼底撮影およびフルオレセイン血管造影を各動物でCNV誘導の前に実施した。
スポット数:眼ごとに12〜15スポット
電力範囲:50〜200mW
スポットサイズ:20〜100μm
時間:0.05〜0.1秒
当業者であれば、日常の実験だけを用いて、本明細書に記載の具体的態様および方法の多くの等価物を理解または確認することができるであろう。そのような等価物は本発明の範囲に含まれることが意図される。
Claims (46)
- 式I
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、
Zは
であり;
RおよびR'はそれぞれ独立してHもしくはFであるか、あるいは、RおよびR'は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員もしくは4員炭素環または3員もしくは4員複素環を形成し;
Qは
であり;
XはCHまたはNであり;
YはCHまたはNであり;
R1は、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシであり;かつ
R2およびR3の一方がHではないという条件で、R2およびR3はそれぞれ独立してH、F、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
ただし、式(I)の化合物は少なくとも1つのフッ素原子を含む。 - RおよびR'がそれぞれHである、請求項1に記載の化合物。
- XがNでありかつYがCHである、請求項3に記載の化合物。
- XおよびYがそれぞれCHである、請求項3に記載の化合物。
- XおよびYがそれぞれNである、請求項3に記載の化合物。
- R1が、直鎖C1〜C4または分枝C3〜C4アルキルであり、かつ、1、2、3、4、5、6、7、8、または9個のフッ素原子で置換されている、請求項3に記載の化合物。
- R1が、1、2、または3個のフッ素原子で置換されたメチルである、請求項3に記載の化合物。
- R1がCF3である、請求項8に記載の化合物。
- R1が、直鎖C1〜C6または分枝C3〜C6アルコキシであり、かつ、0、1、2、3、4、5、6、または7個のフッ素原子で置換されている、請求項3に記載の化合物。
- R1が、0、1、2、または3個のフッ素原子で置換されたメトキシである、請求項10に記載の化合物。
- R1がOCHF2である、請求項11に記載の化合物。
- XがNでありかつYがCHであり;かつR1がOCHF2である、請求項13に記載の化合物。
- XおよびYがそれぞれNであり;かつR1がCF3である、請求項13に記載の化合物。
- R1がOCHF2である、請求項16に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 水性ビヒクルを含む、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 前記水性ビヒクルが、溶解度向上剤、キレート化剤、保存剤、等張化剤、粘性/懸濁化剤、緩衝剤、およびpH改変剤、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される眼科的に許容される賦形剤を含む、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記溶解度向上剤がシクロデキストリンである、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、無作為メチル化-β-シクロデキストリン、エチル化-β-シクロデキストリン、トリアセチル-β-シクロデキストリン、過アセチル化-β-シクロデキストリン、カルボキシメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシ-3-(トリメチルアンモニオ)プロピル-β-シクロデキストリン、グルコシル-β-シクロデキストリン、硫酸化β-シクロデキストリン(S-β-CD)、マルトシル-β-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンスルホブチルエーテル、分枝-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、無作為メチル化-γ-シクロデキストリン、およびトリメチル-γ-シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 前記キレート化剤が、エチレンジアミン四酢酸、その金属塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 前記保存剤が、ハロゲン化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ネオデカン酸フェニル水銀、マーシオレート、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、p-ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルアミノプロピルビグアニド、およびp-ヒドロキシ安息香酸ブチル、ソルビン酸、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 前記等張化剤が、グリコール、グリセロール、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、および塩化ナトリウム、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 前記粘性/懸濁化剤が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および架橋アクリル酸ポリマー、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 眼への局所投与のために製剤化されている、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 懸濁剤、乳剤、ゲル、半ゲル、ゼリー、油、軟膏、クリーム、または噴霧剤として製剤化されている、請求項21に記載の薬学的組成物。
- マイクロエマルジョン、リポソーム、ニオソーム、ゲル、ヒドロゲル、ナノ粒子、およびナノサスペンションからなる群より選択される組成物を含む、請求項21に記載の薬学的組成物。
- (a)インテグリンα5β1のアンタゴニスト、(b)細胞毒性/抗増殖剤、(c)表皮由来成長因子、線維芽細胞由来成長因子、または血小板由来成長因子の阻害物質、(d)VEGFの阻害物質、(e)Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2、またはTic-1の阻害物質、および(f)ホスホイノシチド3-キナーゼの阻害物質、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される活性成分をさらに含む、請求項21に記載の薬学的組成物。
- それを必要とする対象に請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を投与する段階を含む、対象におけるαvインテグリンによって媒介される疾患または状態を処置または予防する方法。
- 前記αvインテグリンが、αvβ3またはαvβ5インテグリンである、請求項34に記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、黄斑変性症、糖尿病性網膜症(DR)、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、および、網膜静脈閉塞(RVO)後の黄斑浮腫からなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物が局所投与される、請求項34に記載の方法。
- 第二の治療法を実施する段階をさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 前記第二の治療法が、(a)インテグリンα5β1のアンタゴニスト、(b)細胞毒性/抗増殖剤、(c)表皮由来成長因子、線維芽細胞由来成長因子、または血小板由来成長因子の阻害物質、(d)VEGFの阻害物質、(e)Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2、またはTic-1の阻害物質、および(f)ホスホイノシチド3-キナーゼの阻害物質、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される作用物質を投与する段階を含む、請求項38に記載の方法。
- 前記第二の治療法が、VEGFの阻害物質を投与する段階を含む、請求項39に記載の方法。
- 前記第二の治療法を経口的に、静脈内で、腹腔内で、局所で、皮下で、経皮的に、筋肉内で、または硝子体内で実施する、請求項38に記載の方法。
- 前記第二の治療法を硝子体内で実施する、請求項41に記載の方法。
- 対象におけるαvインテグリンによって媒介される疾患または状態を処置または予防する際の、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記疾患または前記状態が、黄斑変性症、DR、黄斑浮腫、DME、および、RVO後の黄斑浮腫からなる群より選択される、請求項43に記載の使用。
- 対象におけるαvインテグリンによって媒介される疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記疾患または前記状態が、黄斑変性症、DR、黄斑浮腫、DME、および、RVO後の黄斑浮腫からなる群より選択される、請求項45に記載の使用。
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