CN105246889B

CN105246889B - 氟化整联蛋白拮抗剂

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Publication number: CN105246889B
Application number: CN201480020172.3A
Authority: CN
Inventors: B.C.阿斯库; R.W.海德布雷希特; T.富鲁亚; M.E.杜根; D.S.爱德华兹
Original assignee: Scifluor Life Sciences Inc
Current assignee: Scifluor Life Sciences Inc
Priority date: 2013-02-07
Filing date: 2014-02-07
Publication date: 2018-07-31
Anticipated expiration: 2034-02-07
Also published as: BR112015019039B1; LT2953948T; US20190263810A1; HUE035357T2; WO2014124302A1; AU2014214737A1; HK1217696A1; BR112015019039A2; JP6494528B2; JP2016507571A; US9717729B2; US11685737B2; CA2899321A1; US20240140942A1; EP2953948A1; RS56711B1; AU2014214737B2; IL245471A0; ZA201505575B; DK2953948T3

Abstract

本发明涉及式I的氟化化合物和合成这些化合物的方法。本发明也涉及含有本发明的氟化化合物的药物组合物，以及通过将这些化合物和药物组合物给予有需要的受试者来治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病(DR)、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME)和视网膜静脉闭塞(RVO)后的黄斑水肿的方法。

Description

氟化整联蛋白拮抗剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年2月7日提交的U.S.S.N.61/762,087和2013年11月6日提交的U.S.S.N.61/900,706的专利权和权益，其各自的内容通过引用全部结合到本文中。

发明背景

年龄相关性黄斑变性(AMD)是55岁以上人群失明的主要原因；而糖尿病性视网膜病(DR)是55岁以下人群失明的主要原因(Klein, 1994；Williams, 2004)。这两类疾病的特征都在于新血管生长–在AMD中是脉络膜新生血管形成，在DR中是视网膜新生血管形成(Freund, 1993；Speicher, 2003；Zarbin, 2004)。当流体和蛋白质沉积物攒积在眼睛的黄斑(视网膜的黄色中心区)上或下并使其变厚和肿胀(水肿)时就发生黄斑水肿。糖尿病性黄斑水肿(DME)类似地由渗漏的黄斑毛细血管引起。DME在增殖的和非增殖的DR中是视力丧失的最常见原因。视网膜中央静脉(CRV)及其分支的血栓形成是继DR之后的第二最流行的血管病理，并导致视敏度突然下降并伴有黄斑水肿。因此，抗血管生成治疗可用于所有这些病症的防治。

αv整联蛋白已被证明参与眼睛的血管生成。在多种疾病或病症例如AMD和DR中，以及在氧诱导的视网膜病(OIR)的小鼠模型或早产儿视网膜病(ROP)模型中，αv整联蛋白的表达被上调(Takagi, 2002)。另外，αvβ3在光凝固(photocoagulation)后在新血管中表达，但不在正常脉络膜血管、在AMD的激光诱导的脉络膜新血管形成模型中表达(Kamizuru,2001)。给予αv整联蛋白拮抗剂例如环状RGD肽，已经显示出抑制视网膜的和脉络膜的新血管形成(Friedlander, 1996；Chavakis, 2002；Luna, 1996；Riecke, 2001；Yasukawa,2004)。

对于AMD和DR的治疗，已经研究了靶向以下物质的血管生成抑制剂：血管内皮生长因子(VEGF)、其它生长因子(例如，成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF))、趋化因子(例如，IL8、SDF1、G-CSF)、受体(例如，CXCR1、FGF-R、PlGFR、PDGFR、Tie-受体)、胞内介质(例如，c-kit激酶、PI3激酶、PKC)、和胞外介质(例如，整联蛋白、钙粘素)，以及促血管生成的靶标(例如，磷酸肌醇3激酶)的抑制剂。然而，因为各种问题例如毒性和给药的复杂性，这些药物的应用是有限的。此外，因为不良的眼部药代动力学和/或已知引起眼部损伤的高水平的赋形剂/载体(例如，苯扎氯铵(benzalconium chloride)和甘露醇)，所测试的或目前用于治疗AMD和DR的临床试验的αv整联蛋白抑制剂尚未被成功开发出来。

因此，仍然需要用于治疗AMD、DR、DME和视网膜静脉闭塞后的黄斑水肿的改善的化合物、组合物和方法，其是安全、有效和方便给予的。本发明致力于这样的需要。

发明概述

本发明提供作为αv整联蛋白拮抗剂的新的氟化化合物，其具有下式I：

，

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明也提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂，并且进一步包含选自以下的活性成分：a) 整联蛋白α5β1的拮抗剂，b) 细胞毒性/抗增殖剂，c) 表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂，d) VEGF的抑制剂，e) Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2或Tic-1的抑制剂，和f) 磷酸肌醇3-激酶的抑制剂，及其混合物。

本发明进一步提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂，并且进一步包含选自以下的活性成分：a) 整联蛋白α5β1的拮抗剂，b) 细胞毒性/抗增殖剂，c) 表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂，d) VEGF的抑制剂，和e) 磷酸肌醇3-激酶的抑制剂，及其混合物。

本发明提供在受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本发明的药物组合物。一方面，本发明提供疾病或病症的治疗。一方面，本发明提供疾病或病症的预防。一方面，本发明的化合物或药物组合物经局部给予。

本发明提供在受试者中治疗或预防αv整联蛋白介导的疾病或病症的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本发明的药物组合物。一方面，所述疾病或病症是其中涉及血管生成的疾病或病症。又一方面，所述疾病或病症是其中涉及眼部血管生成的疾病或病症。

本发明也提供在受试者中治疗或预防αvβ3和/或αvβ5整联蛋白介导的疾病或病症的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本发明的药物组合物。一方面，所述疾病或病症是其中涉及眼部血管生成的疾病或病症。一方面，所述疾病或病症是黄斑变性。一方面，所述疾病或病症是年龄相关性黄斑变性(AMD)。一方面，所述疾病或病症是糖尿病性视网膜病(DR)。一方面，所述疾病或病症是糖尿病性黄斑水肿(DME)。一方面，所述疾病或病症是视网膜静脉闭塞(RVO)后的黄斑水肿。

本发明进一步提供治疗或预防AMD、DR、DME或RVO后的黄斑水肿的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本发明的药物组合物。一方面，本发明提供治疗AMD、DR、DME或RVO后的黄斑水肿。一方面，本发明提供预防AMD、DR、DME或RVO后的黄斑水肿。

本发明进一步提供在受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括与用于治疗或预防所述疾病或病症的一种或多种治疗联合给予有需要的受试者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本发明的药物组合物。一方面，所述疾病或病症是由αv整联蛋白介导。又一方面，所述疾病或病症是由αvβ3和/或αvβ5整联蛋白介导。一方面，所述疾病或病症是其中涉及血管生成的疾病或病症。又一方面，所述疾病或病症是其中涉及眼部血管生成的疾病或病症。一方面，所述治疗是抗VEGF治疗。又一方面，所述抗VEGF治疗是经玻璃体内注射的。

本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在受试者中治疗或预防疾病或病症中的用途。一方面，所述用途是用于治疗疾病或病症。一方面，所述用途是用于预防疾病或病症。一方面，本发明的化合物或药物组合物被配制用于局部给予。

本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于在受试者中治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。一方面，本发明提供疾病或病症的治疗。一方面，本发明提供疾病或病症的预防。一方面，所述药物被配制用于局部给予。

除非另有定义，本文使用的所有科技术语都具有本发明所属领域普通技术人员公知的含义。在有冲突的情况下，以本说明书，包括定义为准。在本说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另有明确规定。尽管在本发明的实践和测试中可以使用类似于或等同于本文所述的那些的方法和材料，以下描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献都通过引用结合。并不承认本文引用的参考文献对于要求保护的本发明而言是现有技术。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而非意图限制性的。

根据以下详述和权利要求书，本发明的其它特征和优势将是显而易见的。

附图简述

图1. 柱状图，显示在鸡CAM测定法中的血管计数(分值)。

图2. 柱状图，显示化合物A1在兔中的血浆和眼分布。

图3. 柱状图，显示化合物A2在兔中的血浆和眼分布。

图4. 柱状图，显示化合物A3在兔中的血浆和眼分布。

图5. 在每天两次局部给予(A) 50 µL化合物A1，(B) 50 µL化合物A2，(C) 50 µL溶媒之后在第35天，在动物眼部的代表性的荧光素血管造影(FA)图像。

发明详述

据信多种多样的疾病和病症可以通过抑制由αv整联蛋白介导的过程而得以治疗或预防。因此，αv整联蛋白拮抗剂代表用于治疗或预防这类疾病和病症的有用的一类药物。整联蛋白是异质二聚体的跨膜蛋白，细胞藉此与胞外基质及其它细胞连接和通讯。αv整联蛋白是参与介导细胞迁移和血管生成的关键性受体。整联蛋白αvβ3和αvβ5的拮抗剂可用于治疗和预防骨吸收、骨质疏松症、血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化、炎症、病毒性疾病、肿瘤生长和转移。

也已发现αv整联蛋白参与眼部血管生成，该过程可导致不同的眼病，例如年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病(DR)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和视网膜静脉闭塞(RVO)后的黄斑水肿(Freund, 1993；Speicher, 2003；Zarbin, 2004)。促血管生成的生长因子，包括VEGF和FGF，在AMD和DR中被上调，这反过来又刺激αv整联蛋白表达。在氧诱导的视网膜病(OIR)或早产儿视网膜病(ROP)模型的良好确立的小鼠模型中，αv整联蛋白和配体骨桥蛋白在视网膜血管生长的峰值时间期间在新血管内皮细胞中过量表达(Takagi,2002)。已经证明模拟精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺(RGD)结合基序(αv整联蛋白藉此与其胞外基质配体结合)的环状肽，在经由不同给药途径(例如，皮下、腹膜内、眼周或局部)时，在小鼠OIR模型中抑制视网膜新血管生成(Friedlander, 1996；Chavakis, 2002；Luna, 1996；Riecke, 2001)。而且，在激光诱导的脉络膜新血管形成模型(大鼠)(一种被良好接受的AMD模型)中，在光凝固后，整联蛋白αvβ3和von Willebrand因子在新血管的内皮细胞上表达，但不在正常脉络膜血管中表达(Kamizuru,2001)。在该模型中，玻璃体内注射环状RGD肽显著地降低了脉络膜新血管形成的发展(Yasukawa, 2004)。在人类，在DR患者眼部血管细胞中观察到αvβ3和αvβ5的表达，αvβ3和αvβ5在正常视网膜组织中不表达(Friedlander,1996；Luna, 1996)，并且主要在AMD患者的眼组织中观察到高水平的αvβ5表达(Friedlander, 1996)。

因为有血-视网膜屏障，从体循环难以进入视网膜，所以很难通过全身给药(例如，口服、静脉内、鼻内或吸入)来治疗视网膜(其位于眼背后)的疾病或病症，包括黄斑变性、DR、DME和RVO后的黄斑水肿。因此，目前用于黄斑变性、DME和RVO后的黄斑水肿的获批的治疗(例如，抗VEGF蛋白或经化学修饰的抗VEGF适体)必须通过眼内注射(玻璃体内给予)而重复给予。

对于AMD和DR的治疗，已经研究了靶向血管内皮生长因子(VEGF)的许多血管生成抑制剂(例如，VEGF适体、哌加他尼钠(pegaptanib)和VEGF或VEGF受体(VEGFR)-靶向的单克隆抗体贝伐单抗、雷珠单抗(ranibizumab)、阿柏西普(aflibercept))。然而，只有哌加他尼钠(pegatanib)、雷珠单抗、阿柏西普获得美国食品和药品管理局的批准。此外，所有VEGF-靶向药物都必须通过玻璃体内注射给予以治疗AMD或DR。玻璃体内注射需要充分麻醉和广谱杀菌剂，并且使用无菌条件将注射器针头插入眼部，因此使得给药不得不在医生办公室内进行。例如，雷珠单抗包装插页的剂量和给药部分描述了以安全有效方式给予该药物的复杂要求：在无菌技术下，将所有雷珠单抗小瓶内容物通过连接到1-cc结核菌素注射器的5微米的19规滤器针头吸出；在吸取小瓶内容物之后应当将滤器针头弃去并应更换为无菌的30规x 1/2英寸针头，用于玻璃体内注射；应推注内容物直到顶芯与注射器上标记0.05 mL的线对齐；玻璃体内注射程序应在受控的无菌条件下进行(例如，使用无菌手套、无菌帘和无菌开睑器)。

在眼病治疗中除了玻璃体内注射的要求相关的实践限制和苛求之外，VEGF-靶向药物仅针对VEGF-促进的血管生成，而非其它生长因子(包括成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板衍生的生长因子(PDGF))促进的血管生成。靶向并非VEGF或除VEGF之外的血管生成分子，可以揭示更有效和更安全的眼内新血管形成抑制剂。潜在靶标包括生长因子(例如，促血管生成素、FGF、HGF、IGF-1、PDGF-B、PlGF)、趋化因子(例如，IL8、SDF1、G-CSF)、受体(例如，CXCR1、FGF-R、PlGFR、PDGFR、Tie-受体)、胞内介质(例如，c-kit激酶、PI3激酶、PKC)和胞外介质(例如，整联蛋白、钙粘素)。已经证明并非选择性地靶向VEGF的若干药物在眼内的确有抗血管生成功效：帕唑帕尼(其阻断PDGFRs、c-Kit、FGFR和c-fms)在小鼠模型中抑制脉络膜新血管形成；和PKC412(其阻断PKC、VEGF-R、PDGF-R和SCF-R同种型)在糖尿病患者中减少黄斑水肿(Doukas, 2008；Takahashi, 2009；Campochiara, 2004)。也已经研究了联合VEGF靶向治疗的作用以及对这些其它生长因子之一的抑制的治疗。例如，正在进行一项3期临床试验，测试雷珠单抗和称为E10030的抗PDGF抗体的联用(ClinTrials.gov, NCT01944839)。然而，这些治疗因安全性考虑和给药的复杂性而受到限制，例如在口服给予PKC412和玻璃体内给予雷珠单抗和E10030后所见的肝脏毒性。

治疗或预防眼病的另一方法是选择性地靶向不同的促血管生成的靶，例如PI3K。一种广谱PI3K抑制剂LY294002在啮齿类动物中在眼内注射后抑制视网膜的或脉络膜的新血管形成(Yang, 2009)。涉及玻璃体内给予预防血管生成的若干小分子抑制剂(例如，纤连蛋白受体拮抗剂、JSM6427 (Clin Trials.gov, NCT00536016)和ATN-161 (Wang, 2011)、血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂(ClinTrials.gov, NCT01702441)和mTOR抑制剂西罗莫司和Palomar 529 (Jacot, 2011))的用于AMD和DR的额外的替代治疗，在动物或在临床试验中正在测试。此外，已显示用若干选择性抑制剂进行的涉及促血管生成途径的多病灶的联合治疗(例如，联合抑制血管生成治疗和VEGF适体、整联蛋白拮抗剂、和色氨酸tRNA合成酶的蛋白水解片段)抑制眼部血管生成(Dorrell, 2007)。尽管这些研究和临床试验，但尚未报告具有良好功效和安全性特征的治疗。

在药物递送技术上的近期进展，包括制剂、聚合物化学、纳米技术、微药物装置(microdrug device)和外科手术上的进展，已为局部眼部药物给予提供了新选项和机会。这些技术包括使用水凝胶、粘膜粘附聚合物、环糊精、纳米复合材料制剂、胶束和脂质纳米粒、类脂质体(niosome)、微型乳剂、微球体和前药衍生。例如，纳米复合材料已经用于递送双氯芬酸(Cao, 2011)，并且已经证明局部给予萘帕芬胺在DR动物模型中减少微血管病的程度(Kern, 2007)和氧诱导的视网膜病(Yanni, 2010)。而且，纳米粒技术已用于增强疏水性化合物例如糖皮质激素向后眼部结构的表面渗透(Diebold, 2010)，并且将纳米粒注射到玻璃体内已经证明了在初次给药后在视网膜内定位达数个月并且因此可用作定位药物释放长效制剂(Bourges, 2003)。已经研究或正在研究使用滴眼剂(例如，包含TG100572(其抑制FGF、PDGF和VEGF (Doukas, 2008))、或酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) (例如，索拉非尼(WO2013/000909)、缓激肽受体拮抗剂(ClinTrials.gov, NCT01319487)、或抗微生物剂角鲨胺(ClinTrials.gov, NCT01678963)的滴眼制剂)的局部给药。然而，这些方法都被证明不适合替代现有的需要玻璃体内注射的标准抗VEGF治疗。

对于AMD和DR的治疗，已经测试了或目前在临床试验中测试口腔或局部给予抑制αv整联蛋白的药物(例如，αvβ3和αvβ5的环状五肽抑制剂、环-RGDfV、cilengetide和非肽αvβ3和αvβ5拮抗剂、JNJ-26076713和EMD478761)，例如，通过基于聚乙烯醇的贮库植入的方法(Friedlander, 1996；Santulli, 2008；Fu, 2007)。在早产儿视网膜病的小鼠模型中也已通过局部给予，测试了环-RGDfV (Riecke, 2000)；然而，所述化合物需要一天给予6次，因为该化合物的不良眼部药代动力学(即当作为滴眼剂给予后分布至视网膜以及随后在给药期间维持足够视网膜浓度的该化合物的量)。另外，所述肽用高水平的苯扎氯铵和甘露醇配制，已知后两者引起眼睛的损害。结果，未能成功开发出局部给药。迄今为止，治疗眼血管生成的最新方法是通过玻璃体内注射ALG-1001 (αvβ3、αvβ5和α5β1的一种合成的寡肽抑制剂)，其不能经局部给予。

本发明涉及新的氟化化合物，其是αv整联蛋白、尤其是整联蛋白αvβ3和/或αvβ5的拮抗剂。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可用于治疗或预防骨吸收、骨质疏松症、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、病毒性疾病、肿瘤生长或转移。具体地讲，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和包含所述化合物的药物组合物当经局部给予时有效治疗黄斑变性、DR、DME和视网膜静脉闭塞(RVO)后的黄斑水肿。

先前通过局部给予而使用小分子整联蛋白拮抗剂的尝试一直没有成功，因为那些化合物缺乏合适的理化特性(例如，亲脂性、分子大小和极性表面区)，而不允许通过便利制剂和给药方案而递送治疗有效量的那些化合物。本发明的化合物令人吃惊地显示出在局部给予后以治疗有效量分布至视网膜，以抑制整联蛋白αvβ3和αvβ5的功能并因此治疗或预防视网膜血管生成。本发明的化合物具有优势，例如提供改进的效力、选择性、组织渗透性、半寿期和/或代谢稳定性，以及经由便利局部给予至眼部而以治疗有效量成功地分布至视网膜。

本发明的化合物

本发明涉及新的下式I的氟化化合物：

,

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

Z是或；

R和R’各自独立地是H或F，或R和R’与它们所连接的碳原子一起构成3-或4-元碳环或杂环环；

Q是或；

X是CH或N；

Y是CH或N；

R₁是被1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟原子取代的C₁-C₄烷基，或被0、1、2、3、4、5、6或7个氟原子取代的C₁-C₆烷氧基；和

R₂和R₃各自独立地是H、F、CH₂F、CHF₂或CF₃，条件是R₂和R₃之一不是H，

条件是式(I)化合物含有至少一个氟原子。

本发明的化合物包含至少一个氟原子。一方面，本发明的化合物在R或R’取代基中包含至少一个氟原子。另一方面，本发明的化合物在R₁取代基中包含至少一个氟原子。另一方面，本发明的化合物在R₂或R₃取代基中包含至少一个氟原子。并未教导或建议在任何具体位置、例如在本发明化合物中存在的任何具体位置上的氟化。

一方面，Z是。另一方面，Z是。

一方面，R和R’各自是H。另一方面，R和R’各自是F。另一方面，R是H，R’是F。

另一方面，R和R’与它们所连接的碳原子一起构成3-或4-元碳环或杂环环。又一方面，R和R’与它们所连接的碳原子一起构成4-元杂环环。在又一实施方案中，所述4-元杂环环是氧杂环丁烷环。例如，所述氧杂环丁烷环是氧杂环丁-3-基环或氧杂环丁-2-基环。

一方面，Q是。一方面，X是N，Y是CH。另一方面，X和Y各自是CH。另一方面，X和Y各自是N。

一方面，R₁是直链C₁-C₄或支链C₃-C₄烷基，并且被1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟原子取代。又一方面，R₁是甲基、乙基、丙基或丁基，并且被1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟原子取代。又一方面，R₁是被1、2或3个氟原子取代的甲基。又一方面，R₁是CF₃。

另一方面，R₁是直链C₁-C₆或支链C₃-C₆烷氧基，并且被0、1、2、3、4、5、6或7个氟原子取代。又一方面，R₁是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，并且被0、1、2、3、4、5、6或7个氟原子取代。又一方面，R₁是被0、1、2或3个氟原子取代的甲氧基。又一方面，R₁是OCH₃、OCH₂F、OCHF₂或OCF₃。又一方面，R₁是OCHF₂。

另一方面，Q是。

一方面，R₂是F。又一方面，R₂是F，R₃是H。另一方面，R₂是CH₂F、CHF₂或CF₃。

一方面，R₃是F。又一方面，R₃是F，R₂是H。另一方面，R₃是CH₂F、CHF₂或CF₃。又一方面，R₃是CF₃。又一方面，R₃是CF₃，R₂是H。

一方面，R₂和R₃各自是F。

一方面，Z是，Q是。

又一方面，Z是；Q是；和R和R’各自是H。

又一方面，Z是；Q是；R和R’各自是H；和R₁是OCH₃、OCH₂F、OCHF₂或OCF₃。又一方面，X是N和Y是CH；和R₁是OCHF₂。

一方面，Z是，Q是。

又一方面，Z是；Q是；和X和Y各自是N。又一方面，R₁是被1、2或3个氟原子取代的甲基。又一方面，R₁是CF₃。

再一方面，Z是；Q是；和X是N，Y是CH。又一方面，R₁是OCH₃、OCH₂F、OCHF₂或OCF₃。又一方面，R₁是OCHF₂。

一方面，Z是和Q是。

一方面，本发明的化合物是下式II化合物：

，

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中每个变量如上定义。本发明的化合物包括式II的化合物，其中所述变量在上式I的不同方面中有说明。

代表性的本发明的化合物包括表1中列举的化合物。

表1

一方面，本发明的化合物选自化合物A1、A2和A3或其药学上可接受的盐或溶剂合物。又一方面，本发明的化合物选自化合物A1和A2、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。又一方面，本发明的化合物是化合物A1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

一方面，本发明的化合物是药学上可接受的盐。一方面，本发明的化合物是溶剂合物。又一方面，本发明的化合物是水合物。

一方面，本发明的化合物在亚微摩尔浓度例如低于1 µM、0.8 µM、0.6 µM、0.5 µM、0.2 µM或0.1 µM下抑制αv整联蛋白(例如，αvβ3和αvβ5)的活性。

一方面，使用人真皮微血管内皮细胞(HMVEC)测定法，本发明的化合物以等于或低于2.0E-07 M的IC₅₀抑制通过αv整联蛋白(例如，αvβ3和αvβ5)向玻连蛋白的细胞粘附。又一方面，使用HMVEC测定法，本发明的化合物以等于或低于2.5E-08 M的IC₅₀抑制通过αv整联蛋白(例如，αvβ3和αvβ5)向玻连蛋白的细胞粘附。又一方面，使用HMVEC测定法，本发明的化合物以等于或低于1.0E-08 M的IC₅₀抑制通过αv整联蛋白(例如，αvβ3和αvβ5)向玻连蛋白的细胞粘附。一方面，使用大鼠肺微血管内皮细胞(RLMVEC)测定法，本发明的化合物以等于或低于2.5E-07 M的IC₅₀抑制通过αv整联蛋白(例如，αvβ3和αvβ5)向玻连蛋白的细胞粘附。又一方面，使用RLMVEC测定法，本发明的化合物以等于或低于3.5E-08 M的IC₅₀抑制通过αv整联蛋白(例如，αvβ3和αvβ5)向玻连蛋白的细胞粘附。一方面，使用兔主动脉内皮细胞(RAEC)测定法，本发明的化合物以等于或低于2.0E-08 M的IC₅₀抑制通过αv整联蛋白(例如，αvβ3和αvβ5)向玻连蛋白的细胞粘附。又一方面，使用RAEC测定法，本发明的化合物以等于或低于1.0E-08 M的IC₅₀抑制通过αv整联蛋白(例如，αvβ3和αvβ5)向玻连蛋白的细胞粘附。

一方面，本发明的化合物在体内或体外抑制或减少组织或器官中的血管形成。一方面，相比未经处理的对照而言，本发明的化合物减少血管形成低于90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%或5%。又一方面，相比未经处理的对照而言，本发明的化合物减少血管形成低于60%、50%、40%、30%、20%、10%或5%。又一方面，相比未经处理的对照而言，本发明的化合物减少血管形成低于40%、30%、20%、10%或5%。一方面，所述组织是眼部组织，例如视网膜组织。一方面，所述器官是眼。

一方面，本发明的化合物在局部给予后有效分布在眼后部，例如视网膜。一方面，本发明的化合物在局部给予眼部后12小时、10小时、8小时、6小时、4小时、2小时或1小时内有效分布在视网膜。又一方面，本发明的化合物在局部给予眼部后8小时、6小时、4小时、2小时或1小时内有效分布在视网膜。

本发明的化合物可通过本领域技术人员熟悉的各种方法而方便地制备。本文所述的各式的化合物可按照以下程序，自市售原料或可使用文献程序制备而来的原料而制备。这些程序显示了代表性的本发明的化合物的制备。可以理解，可使用以下方案并采用本领域公知的修改(例如，使用不同原料，改变反应溶剂，或调节反应持续时间或温度)，来制备并非以下方案中阐明的那些的本发明化合物。

方案1

方案2

方案3

方案4

方案5

方案6

方案7

方案8

本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心并且因此可以外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单个非对映体形式存在。额外的不对称中心可存在，取决于分子上不同取代基的性质。每个这类不对称中心将独立地产生两种旋光异构体。意图在混合物中的和作为纯的或部分纯化的化合物的所有可能的旋光异构体和非对映体都包括在本发明的范围内。本发明意图涵盖这些化合物的所有这类异构体形式。

可以如本领域已知的，通过对本文公开的方法的合适的修改，实现这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或必要时使用含有已知绝对构型的不对称中心的溶剂衍生的结晶中间体的X射线晶体学来确定，。

如有需要，可分离化合物的外消旋混合物，使得单一对映体得以分离。分离可通过本领域众所周知的方法来进行，例如使化合物的外消旋混合物接触对映体纯的化合物，形成非对映体混合物，再通过例如分级结晶或色谱等标准方法分离单一的非对映体。非对映体混合物通常是通过使化合物的外消旋混合物与对映体纯的酸或碱接触而生成的非对映体盐的混合物。然后可通过裂解添加的手性残基将非对映体衍生物转化为纯的对映体。也可通过色谱方法，使用本领域众所周知的手性固定相，直接分离化合物的外消旋混合物。

或者，可通过立体选择性合成，使用光学纯的原料或已知构型的试剂，通过本领域众所周知的方法，获得化合物的任何对映体。

本发明的一些化合物可以以非溶剂合物以及溶剂合物形式(例如水合物)存在。

“溶剂合物”是指溶剂加成形式，其含有化学计量或非化学计量量的溶剂分子。一些化合物具有在晶体固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物就是水合物。当溶剂是醇，则形成的溶剂合物就是醇化物。水合物是通过一个或多个水分子与物质之一(例如，本发明的化合物)组合而形成，其中水保持其分子状态为H₂O，这样的组合能够形成一种或多种水合物。在水合物中，水分子通过经由分子间力、尤其是氢桥的次化合价连接。固体水合物以化学计量比例含有水作为所谓结晶水，其中水分子就其结合状态并不必须等同。水合物的实例包括倍半水合物、一水合物、脱水物(dehydrate)和三水合物。同样合适的是本发明化合物的盐的水合物。

对于药用，本发明的化合物的盐是指无毒“药学上可接受的盐”。然而，其它盐也可用于本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制备。术语“药学上可接受的盐”中涵盖的盐是指本发明的化合物的无毒盐，其可通过将游离碱与合适有机或无机酸反应而制备。代表性的盐包括以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰氨苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳二糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、pamottle (双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodide)和戊酸盐。此外，当本发明的化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如，季铵盐，其可衍生自氨或有机胺，例如，二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢松香胺或甲基哌啶。

本发明的范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，这类前药是本发明的化合物的功能衍生物，其在体内容易转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应包括用具体公开的化合物或用可能未具体公开但在给予患者后在体内转化为指定化合物的化合物所描述的各种疾病和病症的治疗。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序描述于，例如，“Design ofProdrugs,” H. Bundgaard编辑, Elsevier, 1985。这些化合物的代谢物包括在将本发明的化合物引入生物环境后产生的活性物质。

本发明也包括本发明的化合物的一种或多种代谢物。

本发明也包括氘标记的式I或II化合物或表1中列举的化合物，其中氢原子被氘原子取代。氘标记的化合物包含氘的丰度显著大于氘的天然丰度例如，0.015%的氘原子。

本文使用的术语“氘富集因子”是指氘丰度和氘的天然丰度之间的比例。一方面，本发明的化合物的氘富集因子对于各氘原子而言为至少3500 (在各氘原子上为52.5%氘掺入)，至少4000 (60%氘掺入)，至少4500 (67.5%氘掺入)，至少5000 (75%氘)，至少5500(82.5%氘掺入)，至少6000 (90%氘掺入)，至少6333.3 (95%氘掺入)，至少6466.7 (97%氘掺入)，至少6600 (99%氘掺入)，或至少6633.3 (99.5%氘掺入)。

可使用各种本领域已知技术的任一种来制备氘标记的化合物。例如，氘标记的式I或II化合物或表1中列举的化合物通常可通过用现成的氘标记的试剂取代非氘标记的试剂，进行本文所述的方案和/或实施例中公开的程序而制备。

含有上述氘原子的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在本发明的范围内。此外，用氘即²H的取代，可以得到因较大代谢稳定性所致的某些治疗上的优势，例如，体内半寿期延长和/或剂量的需要减少。

一方面，本发明涉及合成本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法。

本发明的药物组合物

本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物作为活性成分。一方面，本发明提供药物组合物，其包含至少一种式I或II化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。一方面，本发明提供药物组合物，其包含选自表1的至少一种化合物。又一方面，本发明提供药物组合物，其包含选自化合物A1、A2和A3的至少一种化合物。又一方面，本发明提供药物组合物，其包含选自化合物A1和A2的至少一种化合物。又一方面，本发明提供药物组合物，其包含化合物A1。

本文使用的术语“组合物”意图涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及直接或间接起因于指定量的指定成分的组合的任何产物。

本发明的化合物可以配制为供口服给予的形式，例如片剂、胶囊剂(其各自包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。本发明的化合物也可配制为供静脉内(推注或输注)、腹膜内、局部(例如，滴眼剂)、皮下、肌内或透皮(例如，贴剂)给药，所有都使用制药领域普通技术人员众所周知的形式。优选地，将用于治疗黄斑变性、DR、DME或RVO后的黄斑水肿的本发明的化合物配制为供局部给予用，例如以滴眼剂的形式。

对于局部眼部给药，将组合物提供为眼用制剂，其包含的本发明的化合物的浓度为约0.01至约5重量%，优选约0.1至约5.0重量%，更优选约0.5至约5.0重量%，和最优选约0.8至约3.0重量%。

本发明的眼用制剂可以呈包含水性溶媒的水性溶液剂的形式。

眼用制剂的水性溶媒成分可包含水和至少一种眼睛可接受的赋形剂。优选地，水性溶媒包含一种或多种眼睛可接受的赋形剂的水溶液。

合适的眼睛可接受的赋形剂包括选自以下的那些：溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/助悬剂、缓冲剂和pH调节剂、及其混合物。优选地，眼睛可接受的赋形剂选自：溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/助悬剂和pH调节剂、及其混合物。

任何合适的眼睛可接受的溶解度增强剂都可使用。溶解度增强剂的实例包括环糊精，例如选自以下的那些：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲氨基)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、硫酸化β-环糊精(S-β-CD)、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、支链-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、随机甲基化-γ-环糊精和三甲基-γ-环糊精及其混合物。优选地，溶解度增强剂包括β-环糊精磺丁基醚、羟丙基-β-环糊精、硫酸化β-环糊精(S-β-CD)和麦芽糖基-β-环糊精及其混合物。β-环糊精磺丁基醚是特别优选的溶解度增强剂。可添加的溶解度增强剂的量为约1至约20wt%，优选地约1至约10wt%，和更优选地约5至约10wt%。

任何合适的眼睛可接受的螯合剂都可使用。合适的眼睛可接受的螯合剂的实例包括选自以下的那些：乙二胺四乙酸及其金属盐、依地酸二钠、依地酸三钠、和依地酸四钠、及其混合物。依地酸二钠是特别优选的螯合剂。可添加的螯合剂的量为约0.001至约0.05wt%，优选地约0.001至约0.02 wt%，更优选地约0.002至约0.01 wt%，和最优选地约0.002至约0.005 wt%。

优选地，水性溶媒包括防腐剂。优选的防腐剂包括选自以下的那些：季铵盐，例如卤化苯甲烃铵(优选地苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、苄基溴、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙氨基丙基双胍、和对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸、及其混合物。更优选地，防腐剂是季铵盐，例如卤化苯甲烃铵(优选地苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、或丙氨基丙基双胍、及其混合物。丙氨基丙基双胍是特别优选的防腐剂。防腐剂的使用量可为约0.00001至约0.0001 wt%，优选地约0.00001至约0.00008wt%，和更优选地约0.00002至约0.00005 wt%。

水性溶媒也可包括调节张度(渗透压)的张度剂，以获得眼睛相容的制剂。张度剂可选自二醇(例如丙二醇、二甘醇、三甘醇)、甘油、右旋糖、丙三醇、甘露醇、氯化钾、和氯化钠、及其混合物。优选地，张度剂选自甘油、甘露醇、氯化钾和氯化钠。更优选地，使用甘露醇和/或氯化钠(和最优选其混合物)。张度剂的所用量可为约0.05至约8wt%、优选地约0.1至约6 wt%、更优选地约0.1至约4 wt%和最优选地约0.2至约4 wt%。

当甘露醇和氯化钠的混合物用作张度剂时，优选甘露醇: 氯化钠的重量比为约4:1至约15:1、更优选地约6:1至约14:1或8:1至约14:1和特别是约10:1至约12:1。如果甘露醇单独用作张度剂，优选使用浓度为约4.5至约6.5 wt%，和更优选浓度为约5.0至约5.5 wt%。如果氯化钠单独用作张度剂，使用浓度为约0.05至约8 wt%、优选地约0.1至约6 wt%、更优选地约0.1至约4 wt%和最优选地约0.2至约4 wt%。

水性溶媒优选也含有粘度/助悬剂。合适的粘度/助悬剂包括选自以下的那些：纤维素衍生物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇(例如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联丙烯酸聚合物(卡波姆)，例如丙烯酸与聚链烯基醚或二乙烯二醇交联的聚合物(Carbopols- 例如Carbopol 934、Carbopol934P、Carbopol 971、Carbopol 974和Carbopol 974P)、及其混合物。在本发明的优选的实施方案中，粘度/助悬剂是卡波姆、更优选地Carbopol 974P。粘度/助悬剂的含量可为约0.05至约2wt%、优选地0.1至约1 wt%、更优选地约0.2至约0.8 wt%和最优选地约0.3至约0.5 wt%。

为了将制剂调节至眼睛可接受的pH (典型地，pH范围为约5.0至约9.0、更优选地约5.5至约8.5、尤其是约6.0至约8.5、约7.0至约8.5、约7.2至约7.7、约7.1至约7.9或约7.5至约8.0)，制剂可含有pH调节剂。pH调节剂通常是无机酸或金属氢氧化物碱，选自：氢氧化钾、氢氧化钠、和盐酸、及其混合物，并且优选氢氧化钠和/或盐酸。加入这些酸性和/或碱性pH调节剂以将制剂调节至靶眼睛可接受的pH范围。因此同时使用酸和碱可能是不必要的-取决于制剂，添加酸或碱之一就可足以使混合物达到所需pH范围。

水性溶媒也可含有稳定pH的缓冲剂。当使用时，缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂(例如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)、硼酸(盐)缓冲剂(例如硼酸或其盐，包括四硼酸二钠)、柠檬酸(盐)缓冲剂(例如柠檬酸或其盐，包括柠檬酸钠)和ε-氨基己酸及其混合物。缓冲剂剂的含量可为约0.05至约5wt%、优选地0.1至约5wt%、更优选地约0.2至约5wt%、和最优选地约0.5至约5wt%。

局部给予眼部的眼用制剂可以进一步包含润湿剂。在本发明的任何实施方案中，润湿剂优选地是非离子型润湿剂。更优选地，润湿剂是水溶性的或可溶胀的。最优选地，润湿剂是水溶性的。“水溶性”以标准教科书例如“Handbook of PharmaceuticalExcipients” (Raymond C Rowe, Paul J Sheskey和Sian C Owen, 第5版,Pharmaceutical Press和American Pharmacists Association 2006)中使用的方式理解。合适的类型的润湿剂包括选自以下的那些：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、蓖麻油的聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化脱水山梨醇酯(聚山梨酯)、氧乙基化辛基酚的聚合物(Tyloxapol)、聚乙二醇40硬脂酸酯、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、和聚氧乙烯脂肪酸酯、及其混合物。

合适的润湿剂的具体实例包括选自以下的那些：聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)，例如：聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇[普朗尼克(Pluronic) F68]、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[普朗尼克P123]、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇[普朗尼克P85]、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[泊洛沙姆407、普朗尼克F127]、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇[普朗尼克L44]、聚氧乙烯化脱水山梨醇酯(聚山梨酯)例如聚(氧乙烯)脱水山梨醇单棕榈酸酯(聚山梨酯40)、聚(氧乙烯)脱水山梨醇单硬脂酸酯(聚山梨酯60)、聚(氧乙烯)脱水山梨醇三硬脂酸酯(聚山梨酯65)、聚(氧乙烯)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80)、聚(氧乙烯)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚(氧乙烯)脱水山梨醇三油酸酯、蓖麻油的聚乙氧基化醚例如聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50和聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇40硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、和聚氧乙烯脂肪酸酯、及其混合物。

优选地，润湿剂选自：聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)，例如：聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇[普朗尼克F68]、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[普朗尼克P123]、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇[普朗尼克P85]、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[泊洛沙姆407、普朗尼克F127]和聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇[普朗尼克L44]、聚氧乙烯化脱水山梨醇酯(聚山梨酯)例如聚(氧乙烯)脱水山梨醇单棕榈酸酯(聚山梨酯40)、聚(氧乙烯)脱水山梨醇单硬脂酸酯(聚山梨酯60)、聚(氧乙烯)脱水山梨醇三硬脂酸酯(聚山梨酯65)、聚(氧乙烯)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80)、聚(氧乙烯)脱水山梨醇单月桂酸酯、和聚(氧乙烯)脱水山梨醇三油酸酯、及其混合物。

更优选地，润湿剂是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)。合适的泊洛沙姆的实例包括: 聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇[普朗尼克F68]、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[普朗尼克P123]、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇[普朗尼克P85]、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[泊洛沙姆407、普朗尼克F127]和聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇[普朗尼克L44]或其混合物。

进一步优选地是选自以下的润湿剂：聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[普朗尼克PI23]、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇[普朗尼克P85]、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[泊洛沙姆407、普朗尼克F127]、及其混合物。

特别优选的润湿剂是聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[泊洛沙姆407、普朗尼克F127]。

本发明特别优选的供局部给予眼部的制剂包含本发明的化合物、溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/助悬剂、缓冲剂和pH调节剂。更特别优选的制剂包含以下的水溶液：β-环糊精、硼酸盐、硼酸、氯化钠、依地酸二钠、和丙氨基丙基双胍。

一方面，本发明的眼用制剂呈溶液剂的形式，例如以下之一：

本发明的眼用制剂也可呈以下形式：凝胶剂或半凝胶剂或这两者；胶冻剂(jelly)；混悬剂；乳剂；油剂；软膏剂；乳膏剂；或喷雾剂。

眼用凝胶剂、半凝胶剂、胶冻剂、混悬剂、乳剂、油剂、软膏剂、乳膏剂或喷雾剂可含有各种通常掺入的添加剂，例如缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、氨基酸、乙酸钠、柠檬酸钠等)、张度剂(例如糖类，例如山梨醇、葡萄糖和甘露醇；多羟基醇，例如甘油、浓缩甘油、PEG和丙二醇；盐类，例如氯化钠)、防腐剂或抗菌剂(例如，苯扎氯铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸或其盐、硫柳汞、氯丁醇等)、溶解增强剂(例如环糊精及其衍生物；水溶性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；表面活性剂，例如tyloxapol、聚山梨酯)、pH调节剂(例如，盐酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等)、增稠剂(例如，HEC、羟丙基纤维素、甲基纤维素、HPMC、羧甲基纤维素及其盐)、螯合剂(例如，依地酸钠、柠檬酸钠、浓缩磷酸钠)等。这些添加剂的每一种的含量或浓度可类似于以上溶液剂形式的眼用制剂中描述的那些。

此外，本发明的化合物可通过掺入新的眼用制剂中配制为供局部给予，包括但不限于：微型乳剂、脂质体、类脂质体、凝胶剂、水凝胶、纳米粒和纳米混悬剂。

1.微型乳剂

微型乳剂是由以降低界面张力的方式组合的表面活性剂和助表面活性剂促进的水和油的分散系。这些体系通常表征为较高的热力学稳定性、小的液滴体积(约100 nm)和澄清的外观。其透明的外观是因为内相的高水平分散，并且其大小范围在100-1000埃。形成适用于眼用制剂的微型乳剂的过程描述于Vandamne TF. Prog Retinal Eye Res 2002；21:15–34，其通过引用结合。

2. 脂质体

脂质体是含有水性核心的脂质囊泡并且已被广泛用于各种药物物质的眼部递送。根据所选脂质组合物的性质，脂质体可提供延长的药物释放。

3. 类脂质体

类脂质体是由非离子型表面活性剂组成的双层结构的囊泡并且能够包封亲脂性和亲水性化合物。它们可不依赖pH而释放药物并增强眼的生物利用度。类脂质体是在烷基或二烷基聚甘油酯类的非离子型表面活性剂和胆固醇的混合物上形成并随后在水性介质中水合的微观片层结构。在结构上，类脂质体类似于脂质体，因为它们也是由双层组成。然而，就类脂质体而言双层是由非离子型表面活性剂组成，而不是像脂质体那样由磷脂组成。根据所用的制备方法的不同，类脂质体可以是单层或多层。它们能够包封亲水性的和疏水性的溶质。它们具有大的稳定性并且没有脂质体相关的多种劣势，例如高成本和易变的磷脂纯度。类脂质体的性质及其制备方法是本领域众所周知的，参见例如Wagh VD等人, JPharm Res 2010；3(7):1558–1563；Kaur H 等人, Int J Pharm Sci Rev Res 2012；15(1):113–120，其各自通过引用结合。

4. 凝胶剂

眼用凝胶剂是由粘膜粘附聚合物组成，粘膜粘附聚合物将活性成分局部递送到眼部。这样的聚合物具有被称为生物粘附的性质，意即将药物载体附着在特定生物组织上。这些聚合物能够延长药物与生物组织的接触时间并因此改进眼的生物利用度。聚合物的选择在药物从剂型中释放的动力学中起到关键性作用。具有不同程度的粘膜粘附性能的若干生物粘附聚合物可供使用。一些实例是羧甲基纤维素、carbopol、聚卡波非和藻酸钠。在眼的药物递送中使用凝胶制剂的综述参见Ali Y等人, Adv Drug Deliv Rev 2006；58: 1258–1268，其通过引用结合。

5. 水凝胶

水凝胶是能够容纳大量水或生物流体的三维、亲水性聚合物网络。用水凝胶制剂可明显延长滞留时间。可通过改变温度和pH而获得胶凝作用。泊洛沙姆，最广泛使用的聚合物，在周围环绕亲水性部分的中心含有疏水性部分。但它们广泛用于延长滞留时间。有关水凝胶在眼的药物递送中的使用的近期展望描述于Gaudana R, Jwala J, Boddu SHS,Mitra AK. Pharm Res. 2009；26(5):1197–1216，其通过引用结合。

6. 纳米粒

纳米粒定义为直径小于1 µm的颗粒，其包含各种生物可降解的或非生物可降解的聚合物、脂质、磷脂或金属。根据药物是否是均匀分散或是包衣在聚合物材料内，可将它们分类为纳米球或纳米囊。纳米粒的摄取和分布取决于其大小。有关纳米粒在眼的药物递送中的使用的综述参见Hing等人, Int. J. Ophthalmol 2013；6:390-396，其通过引用结合。

7. 纳米混悬剂

纳米混悬剂定义为亚微米胶体系，由表面活性剂所稳定的悬浮于合适分散介质中的不良水溶性药物组成。通常，纳米混悬剂由胶体载体(例如性质为惰性的聚合树脂)组成。纳米混悬剂增强药物溶解度并因此增强生物利用度。与微型乳剂不同，纳米混悬剂无刺激。纳米粒表面上的电荷促使它们粘附在角膜上。有关纳米混悬剂在药物递送中的使用的综述参见Rabinow, Nature Rev Drug Disc 2004；785-796，其通过引用结合。

本发明的化合物也可以适于眼部局部递送的制剂形式来给予。适于眼部局部递送的制剂的详述描述于J.D. Bartlett和S. D. Jaanus, “Clinical OcularPharmacology”, 2008, Elsevier Health Sciences，其通过引用结合。

本发明的化合物也可与可溶性聚合物偶联成为可靶向的药物载体。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基天冬酰胺-酚、和被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与用于实现药物控释的一类生物可降解的聚合物偶联，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝胶的交联的或两亲嵌段共聚物。

本发明也提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体或赋形剂，并且进一步包含选自以下的活性成分：a) 整联蛋白α5β1的拮抗剂，b) 细胞毒性/抗增殖剂，c)表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂，d) VEGF的抑制剂，e) Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2或Tic-1的抑制剂，和f) 磷酸肌醇3-激酶的抑制剂，及其混合物。

本发明进一步提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体或赋形剂，并且进一步包含选自以下的活性成分：a)整联蛋白α5β1的拮抗剂，b) 细胞毒性/抗增殖剂，c) 表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂，d) VEGF的抑制剂，和e) 磷酸肌醇3-激酶的抑制剂，及其混合物。

整联蛋白α5β1的拮抗剂的非限制性实例是(S)-2-((R)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酰胺基)-3-羟基丙酰胺基)-3-巯基丙酰胺基)琥珀酰胺和JSM6427，描述于Stragies, R. 等人, J. Med. Chem. 2007, 50:3786-3794，其通过引用结合到本文中。

细胞毒性/抗增殖剂的非限制性实例是泰素、长春新碱、长春碱和多柔比星。

表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂的非限制性实例是帕唑帕尼和舒尼替尼，

血管内皮衍生的生长因子(VEGF)的抑制剂的非限制性实例是贝伐单抗和雷珠单抗。

磷酸肌醇3-激酶抑制剂的非限制性实例是indelalisib和2-吗啉-4-基-8-苯基色满-4-酮。

使用方法

本发明的化合物对整联蛋白αv例如αvβ3和αvβ5典型地表现出亚微摩尔抑制活性。抑制αvβ3和αvβ5整联蛋白的功能，阻止了内皮细胞增殖。内皮细胞增殖可以导致有害的新血管形成或血管生成，尤其是通过Bruch氏膜导致在脉络膜血管层中的脉络膜新血管形成，最终导致血管和蛋白渗漏到黄斑下。这些血管的出血、渗漏和瘢痕如果不治疗的话，最终引起不可逆的光感受器损伤和快速视力丧失。

糖尿病性视网膜病，一种密切相关病症，是微血管视网膜改变的结果。高血糖症诱导的壁内周皮细胞死亡和基底膜增厚导致视网膜血管壁机能不全，其影响血-视网膜屏障并使视网膜血管更具通透性。损伤的血管将液体和脂质渗漏到黄斑——为我们提供精细视觉的视网膜部分，导致黄斑肿胀。最终这可发展到发生称为黄斑水肿的病症。

因此，可通过给予(例如局部给予)本发明的化合物或药物组合物来治疗或预防AMD、DR、DME和中心视网膜静脉闭塞(血栓形成)后的黄斑水肿。

本发明提供在受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本发明的药物组合物。一方面，本发明提供疾病或病症的治疗。一方面，本发明提供疾病或病症的预防。

一方面，本发明的化合物或药物组合物经局部给予。又一方面，本发明的化合物或药物组合物作为眼用溶液剂给予。另一方面，本发明的化合物或药物组合物作为眼用乳剂、混悬剂、凝胶剂或半凝胶剂给予。另一方面，本发明的化合物或药物组合物作为眼用胶冻剂、油剂、软膏剂、乳膏剂或喷雾剂给予。

本发明的化合物或药物组合物以有效抑制αvβ3和/或αvβ5整联蛋白的功能的剂量给予并因此治疗或预防由αvβ3和/或αvβ5整联蛋白介导的疾病病症。

本发明也提供在受试者中治疗或预防αvβ3和/或αvβ5整联蛋白-介导的疾病或病症的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本发明的药物组合物。一方面，所述疾病或病症是其中涉及眼部血管生成的疾病或病症。一方面，所述疾病或病症是黄斑变性。一方面，所述疾病或病症是年龄相关性黄斑变性(AMD)。一方面，所述疾病或病症是糖尿病性视网膜病(DR)。一方面，所述疾病或病症是糖尿病性黄斑水肿(DME)。一方面，所述疾病或病症是视网膜静脉闭塞(RVO)后的黄斑水肿。

本发明进一步提供治疗或预防AMD、DR、DME或RVO后的黄斑水肿的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本发明的药物组合物。一方面，本发明提供AMD、DR、DME或RVO后的黄斑水肿的治疗。一方面，本发明提供AMD、DR、DME或RVO后的黄斑水肿的预防。

本发明进一步提供在受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括与治疗或预防所述疾病或病症的第二治疗联合给予有需要的受试者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本发明的药物组合物。一方面，所述疾病或病症是由αv整联蛋白介导。又一方面，所述疾病或病症是由αvβ3和/或αvβ5整联蛋白介导。一方面，所述疾病或病症是其中涉及血管生成的疾病或病症。又一方面，所述疾病或病症是其中涉及眼部血管生成的疾病或病症。一方面，第二治疗包括给予以下的一种或多种：a) 整联蛋白α5β1的拮抗剂，b) 细胞毒性/抗增殖剂，c) 表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂，d) VEGF的抑制剂，e) Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2或Tic-1的抑制剂，和f) 磷酸肌醇3-激酶的抑制剂，及其混合物。又一方面，第二治疗包括给予以下的一种或多种：a) 整联蛋白α5β1的拮抗剂，b) 细胞毒性/抗增殖剂，c) 表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂，d) VEGF的抑制剂，和e) 磷酸肌醇3-激酶的抑制剂，及其混合物。又一方面，第二治疗包括给予VEGF的抑制剂。又一方面，所述VEGF 抑制剂是贝伐单抗或雷珠单抗。

第二治疗可以经由任何给药途径来给予，包括口服给予的形式例如片剂、胶囊剂(其各自包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂乳剂；静脉内给予(推注或输注)、腹膜内给予、局部给予(例如，滴眼剂)、皮下给予、肌内给予、透皮给予(例如，贴剂)和玻璃体内给予。一方面，第二治疗通过玻璃体内注射而给予。

第二治疗的联合给予通常在指定时间周期内进行(通常是分钟、小时、天或周，根据所选的联合)。“联合治疗”可以但一般不是意图包括给予两种或更多种这些治疗剂作为单独的单一治疗方案的部分，所述单独的单一治疗方案偶然地和任意地导致本发明的联合。“联合治疗”意图包括以其中每种治疗剂在不同时间给予的序贯方式给予这些治疗剂以及以基本同时的方式给予这些治疗剂或至少两种治疗剂。

按照本发明的方法，联合的单一成分可以在治疗进程期间的不同时间单独给予或同时在分开的或单一的联合形式中给予。因此本发明被理解为包括所有这样的同时或交替治疗方案，并且应相应地解读术语“给予”。可以理解，本发明的化合物与用于治疗αv整联蛋白-介导病症的其它药物的联合的范围原则上包括与用于治疗黄斑变性、DR、DME或RVO后的黄斑水肿的任何药物组合物的任意联合。当本发明的方法是局部给予眼部的本发明制剂和抗VEGF蛋白或适体的联合治疗时，抗VEGF蛋白或适体的程序、剂量和频次如这些物质的包装插页上所述。

根据包括以下的各种因素来选择使用本发明的化合物的剂量方案：患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；所治疗病症的严重程度；和所用的具体化合物或其盐。一个普通的熟练医生、兽医或临床医生可以容易地确定和开具用于预防、对付或阻止病症进程所需的有效量的药物。

在本发明的方法中，本文详述的化合物可形成活性成分，并且典型地与针对预期局部给予眼部适宜地选择并且符合常规药学实践的合适药用稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为“载体”)的混合物中给予。

为了本发明的目的，会使用以下定义(除非另有明确说明)：

“本发明的化合物”或“本发明化合物”是指本文公开的化合物，例如，本发明的化合物包括本文所述的任何式子的化合物，包括式I和II和/或本文明确公开的化合物。无论何时该术语用于本发明的上下文，应当知道，所提及的是其游离碱和相应的药学上可接受的盐或溶剂合物，条件是在所述情况下这是可能的和/或合适的。

“药学的”或“药学上可接受的”当在本文中用作形容词时，是指对接受者而言是基本无毒的和基本无害的。

对于“药物组合物”，进一步是指载体、稀释剂、溶剂、赋形剂和盐必须与制剂中的活性成分(例如本发明的化合物)相容。本领域普通技术人员可以理解，术语“药物制剂”和“药物组合物”通常可互换，并且它们都用于本申请的目的。

“溶液剂”是指澄清、均匀的液体剂型，其含有溶于溶剂或互相混溶的溶剂的混合物中的一种或多种化学物质。因为溶液剂中的治疗剂物质的分子是均匀分散的，所以溶液剂作为剂型的使用，在给药时通常提供均匀剂量的保证并且在溶液剂稀释或以其它方式混合时提供良好的准确率。本文公开的“溶液剂”考虑基于目前的现有技术的任何变动或本领域技术人员实现的变动。

“混悬剂”是指含有分散在液体溶媒中的固体颗粒的液体剂型。本文公开的“混悬剂”考虑基于目前的现有技术的任何变动或本领域技术人员实现的变动。

本文使用的“赋形剂”包括并非治疗或生物活性化合物的任何其它化合物并且可以包含在本发明的一种或多种化合物中或与其混合。因此，赋形剂应当是药学上或生物上可接受的或相关的(例如，赋形剂通常应当是对受试者无毒的)。“赋形剂”包括单一的这类化合物并且也意图包括多种赋形剂。为了本公开内容的目的，术语“赋形剂”和“载体”在本申请的描述的全文中可互换使用。

“治疗有效量”是指在组织、系统、动物或人体中导致生物学或医学反应的药物或药用试剂的量，该反应为研究人员或临床医生所寻求的。

“治疗”是指在目前患有疾病或病症的受试者中、在任何可感知的程度上减少所述疾病或病症的症状、标记、和/或任何负面效应。在某些实施方案中，可将治疗给予仅表现出疾病或病症的早期征兆的受试者，目的是降低发展所述疾病或病症的风险。在某些实施方案中，“治疗”是指疾病或病症的一种或多种症状的改善。例如，疾病或病症的一种或多种症状的改善包括降低疾病或病症的一种或多种症状的严重程度、频次和/或时间长度。

“预防”或“阻止”是指部分地或完全地预防或延迟疾病或病症的一种或多种症状或特征的发作的任何方法。可将预防给予未表现出疾病或病症的任何征兆的受试者。

“受试者”是指人或动物(就动物而言，更通常是哺乳动物)。一方面，受试者是人。

术语“症状”定义为疾病、病、损伤的指示或机体的某些不适。经历症状的个体感受到或注意到症状，但其它人可能不容易注意到症状。其它人定义为非健康护理专业人员。

“αv整联蛋白拮抗剂”是指与αvβ3或αvβ5结合并抑制或干扰其功能的化合物，或者与αvβ3和αvβ5两者结合并抑制或干扰它们的功能的化合物(即双重αvβ3/αvβ5拮抗剂)。化合物作为拮抗剂与受体结合，阻断或干扰天然激动剂例如玻连蛋白的结合，同时不诱发它们自己的生物学反应。

“骨吸收”是指破骨细胞降解骨的过程。

“烷基”是指指定碳原子数量(例如，C₁-C₄烷基)或在该范围内的任何数量(甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等)的直链或支链烷基。

“烷氧基”是指指定碳原子数量(例如，C₁-C₆烷氧基)、或在该范围内任何数量(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等)的直链或支链烷氧化物(alkoxides)。

“碳环环”是指指定碳原子数量(即C₃或C₄)的饱和环烷基，例如环丙基和环丁基。

“杂环环”是指指定碳原子数量(即C₃或C₄)的饱和杂环环，进一步包含一个选自N、O和S的额外杂原子。

术语“约”是指数值范围，其可以比指定值大或小15%、10%、8%、5%、3%、2%、1%或0.5%。例如，“约10%”可以是从8.5%至11.5%。在一个实施方案中，术语“约”是指比指定值大或小5%的数值范围。在另一个实施方案中，术语“约”是指比指定值大或小2%的数值范围。在另一个实施方案中，术语“约”是指比指定值大或小1%的数值范围。

实施例

实施例1.(S)-3-(6-(二氟甲氧基)-吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)咪唑烷-1-基)丙酸(化合物A1)的合成

使用方案1所示的收敛合成方案制备化合物A1：使片段6b与片段9反应形成化合物10，使其在3个步骤中进一步反应形成化合物A1。

片段6b的合成

2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2a)：在室温下，向化合物1a (10.0 g, 117 mmol,1.0当量)在DCM中的搅拌溶液中，加入(Boc)₂O (25.5 g, 117 mmol, 1.00当量)和DMAP(0.022 g, 0.180 mmol, 0.001当量)并搅拌12 h。原料消耗后(经TLC监测)，挥发物经减压除去，得到化合物2a (19.6 g, 90.3%)，为褐色浆液。

TLC: 50% EtOAc/己烷 (R_f: 0.40)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 8.0Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H)

(5-(二甲氧基磷酰基)-4-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯(3a)：向冷却至-10℃的iPr₂NH (2.99 mL, 21.8 mmol, 1.35当量)在THF中的搅拌溶液中，缓慢加入己基锂(8.79mL, 20.0 mmol, 1.24当量)。将反应混合物冷却至-60℃，加入膦酸二甲基甲酯(2.20 mL,20.9 mmol, 1.29当量)并搅拌1 h。再将温度升至-40^oC，并将化合物2a (3.0 g, 16.2mmol, 1.0当量)引入反应混合物中并继续再搅拌1 h。原料消耗后，将2N H₂SO₄溶液(20 mL)缓慢加入到反应物中并在0℃搅拌15 分钟。水层用EtOAc (2 x 25 mL)萃取。合并的有机萃取物用水(25 mL)、盐水(25 ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤和减压蒸发，得到化合物3a，为褐色液体(5.0 g, 粗制的)。

TLC: 80% EtOAc/己烷 (R_f: 0.30)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.85 (brs, 1H, Exc), 3.80-3.72 (m, 8H),3.13-3.07 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87- 1.76 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)

LC-MS: m/z = 308.3 [M+H]⁺在室温下2.67 (99.1%纯度)

(3-(1, 8-二氮杂萘-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(5a)：向化合物4a(0.500 g,4.09 mmol, 1.0当量)和化合物3a ( 1.26 g, 粗制的, 1.0当量)在MeOH (9.17 mL)中的搅拌溶液中，加入50% NaOH溶液(0.314 mL)并将反应混合物在50℃搅拌10 h。原料消耗后(经TLC)，除去挥发物，粗残余物用EtOAc (15 mL)稀释和有机层用水洗涤(2 x 15 mL)。分离的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤和减压浓缩，得到褐色浆液，其在中性氧化铝上经柱色谱法纯化(80% EtOAc: 己烷)，得到化合物5a (0.980 g, 83.3%)，为灰白色固体。

TLC: EtOAc

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 9.09 (s, 1H), 8.17-8.15 (m,1H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 15.0, 1H), 4.76 (brs,1H, Exc), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.09 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H),1.42 (s, 9H)

LC-MS: m/z = 288 [M-H]^-在室温下2.86 (94.7 %)

(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(S-024)：在N₂气氛下，向化合物5a (0.25 g, 0.87 mmol, 1.00当量)在MeOH (5 mL)中的搅拌溶液中，加入Rh/C (催化性, 5 wt %)并在氢(气球压力)气氛下在室温下搅拌8 h。原料消耗完后，将反应混合物通过CELITE®垫过滤，用MeOH (5 mL)洗涤。滤液经减压蒸发，得到化合物S-024(0.18 g, 71.1%)，为白色固体。

TLC: EtOAc

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.78 (brs, 1H, Exc), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.16 (d, J =6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93-1.81(m,4H),1.44 (s, 9H)

LC-MS: m/z = 292.3 [M+H]⁺在室温下3.41(97.9%纯度)

3-(5, 6, 7, 8-四氢-1, 8-二氮杂萘-2-基)丙-1-胺(6b)：向冷却至0℃的S-024(0.25 g, 0.85 mmol, 1.00当量)在DCM (5 mL)中的搅拌溶液中，加入TFA (0.13 mL,1.69 mmol, 2.00当量)。将反应物升至室温并搅拌4 h。原料消耗后(经TLC)，反应混合物经减压浓缩，得到粗化合物6b (0.30 g)，为粘稠浆液，其用于下一步骤，无需纯化。

片段9的合成和合成的完成

5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(2)：在室温下，向化合物1 (4.50 g, 25.8 mmol, 1.0当量)在无水 MeCN (80 mL)中的搅拌溶液中，加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.89 g, 31.0mmol, 1.20当量)并在70℃搅拌48 h。原料消耗后(经TLC)，将反应混合物升至室温并用NH₄Cl溶液(30 mL)稀释。水层用EtOAc (2 x 40 mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(2 x50 mL)洗涤，经无水 Na₂SO₄干燥，过滤和减压浓缩，得到粗化合物，其经柱色谱法纯化(2%EtOAc/己烷)，得到化合物2 (3.2 g, 57%)，为浅黄色浆液。

TLC: 5% EtOAc/己烷 (R_f: 0.5) z

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4,6.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H)

LC-MS: m/z = 224.7 [M+H]⁺在室温下4.22 (98.2%纯度)

(E)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)丙烯酸叔丁酯(3)：向丙烯酸叔丁酯(9.99 g,78.1 mmol, 3.50当量)的搅拌溶液中，加入Et₃N (8.5 mL, 60.2 mmol, 2.70当量)、N-甲基吡咯烷(20 mL)、三甲苯基膦(1.17 g, 3.52 mmol, 0.16当量)，接着加入Pd(OAc)₂(0.50 g, 2.22 mmol, 0.09当量)。将温度逐渐升至90℃并滴加在NMP (10 mL)中的化合物2 (5.00 g, 22.3 mmol, 1.0当量)并在90℃搅拌12 h。原料消耗后(经TLC)，将反应混合物通过CELITE®垫过滤并用EtOAc (50 mL)洗涤。合并的滤液用冷水(2 x 50 mL)洗涤，再用NaOCl (50 mL)、盐水溶液(50 mL)洗涤。有机层经无水 Na₂SO₄干燥，过滤和减压浓缩，得到粗残余物，其经柱色谱法纯化(3% EtOAc/己烷)，得到化合物3 (4.0 g, 66%)，为黄色固体。

TLC: 5% EtOAc/己烷 (R_f: 0.5)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J =2.0, 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 45.6 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H)

LC-MS: m/z = 272 [M+H]⁺在室温下4.16 (99.5%纯度)

(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸叔丁酯(5)：向冷却至-30℃的化合物4 (0.39 g, 1.85 mmol, 2.0当量)在THF (5 mL)中的搅拌溶液中，加入n-BuLi (0.66 mL, 1.65 mmol, 1.79当量)，然后冷却至-78℃。将溶于THF (3 mL)的化合物3 (0.25 g, 0.92 mmol, 1.0当量)加入到反应混合物中，搅拌30 min和用饱和氯化铵猝灭。反应混合物用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。合并的有机萃取物用10% AcOH、盐水溶液洗涤，再经无水Na₂SO₄干燥，过滤和减压浓缩，得到粗化合物(3和5的混合物, 0.17 g)，为粘稠浆液，其直接用于下一步骤。

TLC: 5% EtOAc/己烷 (R_f: 0.5)

LC-MS: m/z = 483 [M+H]⁺在室温下4.66 (75.1%纯度)

(S)-3-氨基-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)丙酸叔丁酯(S-029)的合成：在N₂气氛下，向化合物5 (0.80 g, 粗混合物)在EtOAc (5 mL)和AcOH (0.5 mL)中的搅拌溶液中，加入20% Pd(OH)₂ (50 mg)。在H₂气氛 (40 psi)下在室温下，将反应混合物搅拌2 h。原料消耗后(经TLC监测)，将反应混合物通过CELITE®垫过滤。滤液经减压浓缩，得到粗化合物，其经柱色谱法纯化(2% MeOH/DCM)，得到S-029 (0.3 g, 63%)，为黄色浆液。

TLC: 5% MeOH/DCM (R_f: 0.3)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J =2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.44 (t, 73.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.40(m, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)

LC-MS: m/z = 274 [M+H]⁺在室温下2.76 (99.8%纯度)

(S, E)-3-(6-(叔丁氧基)吡啶-3-基)-3-((2, 2-二甲氧基亚乙基)氨基)丙酸叔丁酯(7)：向冷却至0℃的二甲氧基乙醛(0.44 mL, 2.50 mmol, 1.20当量, 60%在水中)在DCM (10 mL)中的搅拌溶液中，加入无水MgSO₄ (10 g)，接着加入在DCM (5 mL)中的S-029(600 mg, 2.08 mmol, 1.0当量)。反应在室温下继续2h和通过CELITE®垫过滤，滤液经减压浓缩，得到化合物7 (650 mg, 粗制的)，为黄色液体，其无需任何纯化，用于下一步骤。

TLC:5% MeOH/DCM (R_f: 0.5)

(S)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-((2, 2-二甲氧基乙基) 氨基)丙酸叔丁酯(8)：向冷却至0℃的化合物7 (0.65 g, 粗制的, 1.0当量)在MeOH (7 mL)中的搅拌溶液中，加入NaBH(CN)₃ (0.13 g, 2.09 mmol, 1.20当量)并将反应混合物在室温下搅拌2 h。原料消耗后(经TLC)，MeOH经减压除去，得到粗残余物，将其用水(10 mL)稀释和用EtOAc (2x10 ml)萃取。合并的有机萃取物经无水 Na₂SO₄干燥，过滤和减压浓缩，得到粗材料，其经柱色谱法纯化(2% MeOH/DCM)，得到化合物8 (0.52 g, 79%)，为粘稠浆液。

TLC: 5% MeOH/DCM (R_f: 0.7)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J =2.4, 6.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.35 (s, 3H) 3.31 (s,3H), 2.66-2.57 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)

LC-MS: m/z = 377 [M+H]⁺在室温下2.96 (92.3%纯度)

(S)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(1-(2, 2-二甲氧基乙基)-3-(3-(5, 6,7, 8-四氢-1, 8-二氮杂萘-2-基)丙基)脲基)丙酸叔丁酯(10)：向冷却至0℃的化合物8(375 mg, 0.99 mmol, 1.0当量)在无水DCM (5 mL)中的搅拌溶液中，加入三光气(1.50mL, 2.99 mmol, 3.00当量, 20%在PhMe中)，再加入Et₃N (0.30 mL, 2.09 mmol, 2.10当量)。将反应混合物缓慢升至室温并搅拌2 h。原料消耗完后，蒸发挥发物，得到粗化合物9，其无需纯化就直接用于下一步骤。将化合物9在DCE (2 mL)中的溶液在0℃下加入到化合物6b (400 mg, 1.32 mmol, 1.32当量)在DCM (5 mL)、Et₃N (0.55 mL, 3.98 mmol, 4.00当量)中的溶液中，并在室温下搅拌4 h。原料消耗后(经TLC监测)，反应混合物经减压浓缩，得到粗残余物，其经柱色谱法纯化(2% MeOH/DCM)，得到化合物10 (0.40 g, 67%)，为粘稠浆液。

TLC: 5% MeOH/DCM (R_f: 0.2)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.4,6.4 Hz, 1H), 7.62 (tt, J = 72.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.75 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 8H), 3.27-3.13 (m,3H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 5H), 1.93-1.83 (m, 5H), 1.39 (s, 9H)

LC-MS: m/z = 594 [M+H]⁺在室温下3.42 (88.1%纯度)

(S)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(3-(5, 6, 7, 8-四氢-1, 8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2, 3-二氢-1H-咪唑-1-基)丙酸叔丁酯(11)：在-10℃向化合物10(0.20 g, 0.34 mmol, 1.0当量)在THF (4 mL)中的搅拌溶液中，加入1 M硫酸(0.8 mL)。将反应物缓慢升至室温并搅拌10 h。原料消耗后(经LCMS监测)，除去THF，粗残余物用氢氧化钠(50 wt %)中和至pH ~7。水层用5% MeOH/DCM (3 x 20 mL)萃取和合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤和减压浓缩，得到化合物11 (0.22 g, 粗制的)，为浆液。

TLC: 10% MeOH/DCM (R_f: 0.5)

LC-MS: m/z = 530 [M+H]⁺在室温下4.06 (72.8%纯度)

(S)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(3-(5, 6, 7, 8-四氢-1, 8-二氮杂萘-2-基)丙基)咪唑烷-1-基)丙酸叔丁酯(12)：在N₂气氛下，向化合物11 (0.45 g,粗制的, 1.0当量)在EtOH (8 mL)中的搅拌溶液中，加入20% Pd/C (200 mg)。将反应混合物在H₂气氛(40 psi)下在室温下搅拌36 h。原料消耗后，将反应混合物通过CELITE®垫过滤，滤液经减压浓缩，得到粗化合物12，将其通过手性制备型HPLC纯化，得到化合物12 (450mg, 粗制的)，为灰白色固体。

TLC: 10% MeOH/DCM (R_f: 0.5)

LC-MS: m/z = 532.6 [M+H]⁺在室温下3.99 (80.1%纯度)

(S)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(3-(5, 6, 7, 8-四氢-1, 8-二氮杂萘-2-基)丙基)咪唑烷-1-基)丙酸(化合物A1)：在N₂气氛下，向冷却至-10℃的化合物12 (0.40 g, 粗制的, 1.0当量)在DCM (2 mL)中的搅拌溶液中，加入TFA (0.5 mL)。将反应物缓慢升至室温并搅拌2h；原料消耗后，蒸发挥发物，得到粗(400 mg)化合物，将其通过手性制备型HPLC纯化，得到化合物A1，为灰白色固体。

TLC: 10% MeOH/DCM (R_f: 0.3)

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.4,6.4 Hz, 1H), 7.53 (t, , J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H),3.68-3.61 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.90-2.62 (m, 6H), 2.09-1.81 (m, 4H)。

LC-MS: m/z = 476 [M+H]⁺在室温下2.78 (97.9%纯度)

HPLC纯度：96.4%；手性纯度：99%

使用方案2所示的通用反应方案，合成了描述于实施例2-7的其中Z是-CH₂CH₂CH₂-的本发明的化合物。将(2-氧代-6-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)己基)膦酸二甲酯加入到氟化氮杂环(Q)醛中，形成庚-1-烯-3-酮。使用氢化铝锂或硼氢化钠，将庚-1-烯-3-酮还原为相应的庚-1-烯-3-醇。再使庚-1-烯-3-醇与丙酸在1,1,1-三乙氧基乙烷中反应，所得粗的重排产物用氢和披钯碳催化剂还原成相应的烯烃还原产物，再将其与碱的水溶液反应形成最终壬酸化合物。

实施例2. 9-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)壬酸(化合物A2)的合成

(E)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)庚-1-烯-3-酮

在氮气下，在23℃，向含(2-氧代-6-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)己基)膦酸二甲酯(3.40 g, 10.0 mmol, 1.00当量；Coleman, P. J. 等人, J. Med. Chem. 2004,47:4829–4837)的THF (10 mL)中加入2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醛(1.76 g, 10.0 mmol,1.00当量)和t-BuOK (1.01 g, 9.00 mmol, 0.900当量)。在23℃搅拌10 min后，将反应混合物直接装载到硅胶上并在硅胶上经柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到2.10 g标题化合物(54%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 9.03 (s, 2H), 7.50 (d, J = 16.2 Hz,1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 3.42–3.37 (m, 2H), 2.79–2.64 (m, 4H), 2.62–2.55 (m,2H), 1.95–1.85 (m, 2H), 1.77–1.66 (m, 4H)。¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –70.3 (s, 3F)。

(E)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)庚-1-烯-3-醇

在氮气下，在–78℃，向含(E)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)庚-1-烯-3-酮(1.20 g, 3.07 mmol, 1.00当量)的THF (15 mL)中加入LiAlH₄ (1.0 M在THF中, 3.07 mL, 3.07 mmol, 1.00当量)。在–78℃搅拌10 min后，序贯地将H₂O (116 µL), 15% NaOH水溶液(116 µL)和H₂O (348 µL)加入到反应混合物中。将反应混合物升温至23℃并通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到560 mg标题化合物(46%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 8.86 (s, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz,1H), 6.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.50–4.40 (m, 1H), 3.42–3.37 (m, 2H), 2.70–2.50 (m, 4H), 1.96–1.40 (m, 8H)。¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –70.1 (s,3F)。

9-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)壬酸(化合物A2)

在氮气下，在23℃，向含(E)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)庚-1-烯-3-醇(560 mg, 1.43 mmol, 1.00当量)的MeC(OEt)₃ (14 mL)中加入EtCO₂H (107 µL, 1.43 mmol, 1.00当量)。在140 ℃搅拌2小时后，将反应混合物直接装载到硅胶上并在硅胶上经柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到粗的重排产物，其用于下一步骤，无需进一步纯化。

在空气下，在23℃，向含以上获得的残余物的MeOH–TFA (10 mL–1 mL)中加入10%Pd/C (103 mg, 0.0969 mmol, 6.78 mol%)并用气球将H₂引入。在23℃搅拌1小时后，将反应混合物通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，得到粗的烯烃还原产物，其用于下一步骤，无需进一步纯化。

在空气下，在23℃，向含以上获得的残余物的MeOH (10 mL)中加入15% NaOH水溶液(2.7 mL)。在60℃搅拌20 min后，将反应混合物用3N HCl中和并经真空浓缩以除去MeOH。残余的水溶液用EtOAc (3 × 10 mL)萃取，合并的有机相用NaHCO₃水溶液(2×5 mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到280 mg标题化合物(45%收率，经过3个步骤)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 8.79 (s, 2H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz,1H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48–3.40 (m, 2H), 3.38–3.32 (m, 1H), 2.75–2.52 (m, 4H), 1.95–1.80 (m, 4H), 1.75–1.58 (m, 4H), 1.40–1.18 (m, 6H)。¹⁹F NMR(282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –70.1 (s, 3F)。

实施例3. 3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)壬酸(化合物A3)的合成

6-(二氟甲氧基)烟醛

在氮气下，在–78℃，在5 min内，向含5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(448 mg, 2.00mmol, 1.00当量；Ando, M. 等人, Org. Lett. 2006, 8:3805–3808)的THF (10 mL)中滴加入t-BuLi (1.7 M在戊烷中, 2.35 mL, 4.00 mmol, 2.00当量)。在–78℃搅拌20 min后，将DMF (0.54 mL, 7.0 mmol, 3.5当量)加入到反应混合物中。在–78℃搅拌20 min后，将1NHCl水溶液(10 mL)加入到反应混合物中并将反应混合物升温至23℃。分离各相，水相用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。合并的有机相用盐水(10 mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到105 mg标题化合物(30%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 10.05 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz,1H), 8.24 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H)。¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –89.8 (d, J = 72.3 Hz, 2F)。

(E)-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-酮

在氮气下，在23℃，向含(2-氧代-6-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)己基)膦酸二甲酯(1.57 g, 4.62 mmol, 1.00当量)的MeCN (11 mL)中加入6-(二氟甲氧基)烟醛(800 mg, 4.62 mmol, 1.00当量)、LiCl (196 mg, 4.62 mmol, 1.00当量)和DBU (0.725mL, 4.85 mmol, 1.05当量)。在50℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却至23℃并通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到1.27 g标题化合物(71%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd,J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 16.2 Hz,1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.2Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 3.42–3.36 (m, 2H), 2.76–2.64 (m, 4H), 2.62–2.56 (m, 2H), 1.94–1.85 (m, 2H), 1.80–1.66 (m, 4H)。¹⁹F NMR(282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –89.2 (d, J = 72.3 Hz, 2F)。

(E)-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-醇

在氮气下，在0℃，向含(E)-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-酮(1.27 g, 3.28 mmol, 1.00当量)的THF (33 mL)中加入LiAlH₄ (1.0 M在THF中, 3.28 mL, 3.28 mmol, 1.00当量)。在0℃搅拌10 min后，序贯地将H₂O (124 µL)、15% NaOH水溶液(124 µL)和H₂O (372 µL)加入到反应混合物中。将反应混合物升温至23℃并通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到1.05 g标题化合物(82%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H),6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 16.2 Hz,4.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.52–4.43 (m, 1H),3.40–3.37 (m, 2H), 2.72–2.51 (m, 4H), 1.95–1.40 (m, 8H)。¹⁹F NMR (282 MHz,CDCl₃, 23℃, δ): –89.0 (d, J = 72.5 Hz, 2F)。

3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)壬酸(化合物A3)

在氮气下，在23℃，向含(E)-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-醇(1.05 g, 2.70 mmol, 1.00当量)在MeC(OEt)₃ (27mL)中，加入EtCO₂H (201 µL, 2.70 mmol, 1.00当量)。在140 ℃搅拌2小时后，将反应混合物直接装载到硅胶上并在硅胶上经柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到粗的重排产物，其用于下一步骤，无需进一步纯化。

在空气下，在23℃，向含以上获得的残余物的MeOH–TFA (10 mL–1 mL)中加入10%Pd/C (176 mg, 0.165 mmol, 6.11 mol%)并用气球将H₂引入。在23℃搅拌1小时后，将反应混合物通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，得到粗的烯烃还原产物，其用于下一步骤，无需进一步纯化。

在空气下，在23℃，向含以上获得的残余物的MeOH (10 mL)中加入15% NaOH水溶液(4.4 mL)。在60℃搅拌20 min后，将反应混合物用3N HCl中和并经真空浓缩以除去MeOH。残余的水溶液用EtOAc (3 × 10 mL)萃取，合并的有机相用NaHCO₃水溶液(2 × 5 mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到400 mg标题化合物(34%收率，经过3个步骤)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H),6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46–3.40 (m, 2H), 3.38–3.28 (m, 1H), 2.79–2.40 (m, 4H), 1.95–1.80 (m, 4H), 1.75–1.62 (m, 4H), 1.40–1.20 (m, 6H)。¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –88.3 (d, J = 72.5 Hz, 2F)。

实施例4. 3-(6-氟喹啉-3-基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)壬酸(化合物A4)的合成

6-氟喹啉-3-甲醛

在氮气下，在23℃，向含2-氯-6-氟喹啉-3-甲醛(2.03 g, 9.68 mmol, 1.00当量)的DMF (10 mL)中加入三乙胺(16.2 mL, 116 mmol, 12.0当量)、Pd(PPh₃)₄ (559 mg,0.484 mmol, 5.00 mol%)和甲酸 (1.29 mL, 34.2 mmol, 5.40当量)。在100℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却至23℃，并加入水(40 mL)和EtOAc (30 mL)。分离各相，水相用EtOAc(3 × 30 mL)萃取。合并的有机相用盐水(50 mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到734 mg标题化合物(43%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 10.27 (s, 1H), 9.34 (d, J = 2.1 Hz,1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.70–7.60(m, 2H)。¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –110.8 (m, 1F)。

(E)-1-(6-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-酮

在氮气下，在23℃，向含(2-氧代-6-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)己基)膦酸二甲酯(900 mg, 2.64 mmol, 1.10当量)的MeCN (22 mL)中加入6-氟喹啉-3-甲醛(420mg, 2.40 mmol, 1.00当量)、LiCl (101 mg, 2.40 mmol, 1.00当量)和DBU (0.377 mL,2.52 mmol, 1.05当量)。在75℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却至23℃并通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到900 mg标题化合物(96%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 10.6 Hz, 5.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H),7.58–7.43 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.37(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 3.43–3.35 (m, 2H), 2.78–2.65 (m, 4H),2.63–2.56 (m, 2H), 1.94–1.85 (m, 2H), 1.82–1.66 (m, 4H)。¹⁹F NMR (282 MHz,CDCl₃, 23℃, δ): –111.9 (m, 1F)。

(E)-1-(6-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-醇

在空气下，在0℃，向含(E)-1-(6-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-酮(490 mg, 1.26 mmol, 1.00当量)的MeOH (29 mL)中加入NaBH₄(71.5 mg, 1.89 mmol, 1.5当量)。在0℃搅拌1小时后，将1N HCl水溶液(10 mL)加入到反应混合物中并经真空浓缩以除去MeOH。将残余物用NaHCO₃水溶液中和并加入EtOAc (10mL)。分离各相，水相用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合并的有机相用盐水(30 mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到490 mg标题化合物(99%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 8.95 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 10.6 Hz,5.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50–7.40 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2Hz, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.47–4.39 (m, 1H), 3.42–3.38 (m, 2H), 2.70–2.47 (m,4H), 1.96–1.45 (m, 8H)。¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –111.8 (m, 1F)。

3-(6-氟喹啉-3-基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)壬酸(化合物A4)

在氮气下，在23℃，向含(E)-1-(6-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-醇(489 mg, 1.25 mmol, 1.00当量)的MeC(OEt)₃ (12 mL)中加入EtCO₂H (93.3 µL, 1.25 mmol, 1.00当量)。在140 ℃搅拌2小时后，将反应混合物直接装载到硅胶上并在硅胶上经柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到粗的重排产物，其用于下一步骤，无需进一步纯化。

在空气下，在23℃，向含以上获得的残余物的MeOH–TFA (10 mL–1 mL)中加入10%Pd/C (128 mg, 0.121 mmol, 9.68 mol%)并用气球将H₂引入。在23℃搅拌1 小时后，将反应混合物通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，得到粗的烯烃还原产物，其用于下一步骤，无需进一步纯化。

在空气下，在23℃，向含以上获得的残余物的MeOH (10 mL)中加入15% NaOH水溶液(3.0 mL)。在60℃搅拌20 min后，将反应混合物用3N HCl中和并经真空浓缩以除去MeOH。残余的水溶液用EtOAc (3 × 10 mL)萃取，合并的有机相用NaHCO₃水溶液(2 × 5 mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到500 mg标题化合物(92%收率，经过3个步骤)。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD, 23℃, δ): 8.78 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00–7.93 (m, 1H), 7.52–7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.38–3.20 (m, 3H), 2.77–2.42 (m, 4H), 1.90–1.20 (m, 14H)。¹⁹F NMR (282MHz, CD₃OD, 23℃, δ): –110.9 (m, 1F)。

实施例5. 3-(7-氟喹啉-3-基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)壬酸(化合物A5)的合成

(E)-1-(7-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-酮

在氮气下，在23℃，向含(2-氧代-6-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)己基)膦酸二甲酯(749 mg, 2.20 mmol, 1.10当量)的MeCN (22 mL) 中加入7-氟喹啉-3-甲醛(350mg, 2.00 mmol, 1.00当量；Sato, I. 等人, Synthesis 2004, 9:1419–1428)、LiCl(84.8 mg, 2.00 mmol, 1.00当量)和DBU (0.314 mL, 2.10 mmol, 1.05当量)。在75℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却至23℃并通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到570 mg标题化合物(73%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 9.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.9 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.42–7.33 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz,1H), 6.94 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H),3.43–3.37 (m, 2H), 2.78–2.58 (m, 6H), 1.93–1.85 (m, 2H), 1.81–1.69 (m, 4H)。¹⁹FNMR (282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –107.0 (m, 1F)。

(E)-1-(7-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-醇

在空气下，在0℃，向含(E)-1-(7-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-酮(300 mg, 0.770 mmol, 1.00当量)的MeOH (8 mL)中加入NaBH₄(87.4 mg, 2.31 mmol, 3.00当量)。在0 ℃搅拌30 min后，将1N HCl水溶液(10 mL)加入到反应混合物中并经真空浓缩以除去MeOH。残余物用NaHCO₃水溶液中和并加入EtOAc (10mL)。分离各相，水相用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合并的有机相用盐水(30 mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到210 mg标题化合物(70%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 8.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81(dd, J = 9.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (br s,1H), 7.39–7.28 (m, 1H), 6.78 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.2 Hz, 4.5Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48–4.41 (m, 1H), 3.48–3.41 (m, 2H),2.79–2.67 (m, 4H), 1.97–1.48 (m, 8H)。¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –109.9(m, 1F)。

3-(7-氟喹啉-3-基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)壬酸(化合物A5)

在氮气下，在23℃向含(E)-1-(7-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-醇(730 mg, 1.71 mmol, 1.00当量)的MeC(OEt)₃ (17 mL)中加入EtCO₂H (128 µL, 1.71 mmol, 1.00当量)。在140 ℃搅拌2小时后，将反应混合物直接装载到硅胶上并在硅胶上经柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到粗的重排产物，其用于下一步骤，无需进一步纯化。

在空气下，在23℃，向含以上获得的残余物的MeOH–TFA (10 mL–1 mL)中加入10%Pd/C (125 mg, 0.117 mmol, 6.84 mol%)并用气球将H₂引入。在23℃搅拌1小时后，将反应混合物通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，得到粗的烯烃还原产物，其用于下一步骤，无需进一步纯化。

在空气下，在23℃，向含以上获得的残余物的MeOH (10 mL)中加入15% NaOH水溶液(3.0 mL)。在60℃搅拌20 min后，将反应混合物用3N HCl中和并经真空浓缩以除去MeOH。残余的水溶液用EtOAc (3 × 10 mL)萃取，合并的有机相用NaHCO₃水溶液(2 × 5 mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到480 mg标题化合物(64%收率，经过3个步骤)。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD, 23℃, δ): 8.79 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00–7.91 (m, 1H), 7.62–7.57 (m, 1H), 7.48–7.38 (m, 2H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H),3.48–3.30 (m, 3H), 2.80–2.52 (m, 4H), 1.90–1.20 (m, 14H)。¹⁹F NMR (282 MHz,CD₃OD, 23℃, δ): –111.9 (m, 1F)。

实施例6. 3-(6,7-二氟喹啉-3-基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)壬酸(化合物A6)的合成

6,7-二氟喹啉-3-甲醛

在氮气下，在23℃，向含2-氯-6,7-二氟喹啉-3-甲醛(1.44 g, 6.33 mmol, 1.00当量)的DMF (6.3 mL)中加入三乙胺(10.6 mL, 76.0 mmol, 12.0当量)、Pd(PPh₃)₄ (366mg, 0.317 mmol, 5.00 mol%)和甲酸(1.29 mL, 34.2 mmol, 5.40当量)。在100℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却至23℃并加入水(30 mL)和EtOAc (20 mL)。分离各相，水相用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合并的有机相用盐水(50 mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到500 mg标题化合物(41%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 10.26 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.2 Hz,1H), 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 10.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 9.0 Hz, 8.7 Hz, 1H)。¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –125.3 (m, 1F), –132.3 (m, 1F)。

(E)-1-(6,7-二氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-酮

在氮气下，在23℃向含(2-氧代-6-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)己基)膦酸二甲酯(599 mg, 1.76 mmol, 1.10当量)的MeCN (5 mL)中加入6,7-二氟喹啉-3-甲醛(310 mg, 1.60 mmol, 1.00当量)、LiCl (67.8 mg, 1.60 mmol, 1.00当量)和DBU (0.251mL, 1.68 mmol, 1.05当量)。在75℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却至23℃并通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到570 mg标题化合物(84%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 9.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H),7.62–7.53 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.36(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 3.43–3.38 (m, 2H), 2.79–2.58 (m, 6H),1.96–1.85 (m, 2H), 1.81–1.69 (m, 4H)。¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –129.1(m, 1F), –133.6 (m, 1F)。

(E)-1-(6,7-二氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-醇

在氮气下，在0℃，向含(E)-1-(6,7-二氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-酮 (1.03 g, 2.53 mmol, 1.00当量)的THF (25 mL)中加入LiAlH₄(1.0 M在THF中, 2.53 mL, 2.53 mmol, 1.00当量)。在0℃搅拌10 min后，序贯地将H₂O(96 µL)、15% NaOH水溶液(96 µL)和H₂O (288 µL)加入到反应混合物中。将反应混合物升温至23℃并通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到780 mg标题化合物(75%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 10.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H),7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.2 Hz,4.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48–4.42 (m, 1H), 3.47–3.41 (m, 2H),2.79–2.67 (m, 4H), 1.97–1.47 (m, 8H)。¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –132.1(m, 1F), –135.1 (m, 1F)。

3-(6,7-二氟喹啉-3-基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)壬酸(化合物A6)

在氮气下，在23℃，向含(E)-1-(6,7-二氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)庚-1-烯-3-醇(780 mg, 1.90 mmol, 1.00当量)的MeC(OEt)₃ (19 mL)中加入EtCO₂H (142 µL, 1.90 mmol, 1.00当量)。在140 ℃搅拌2小时后，将反应混合物直接装载到硅胶上并在硅胶上经柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到粗的重排产物，其用于下一步骤，无需进一步纯化。

在空气下，在23℃，向含以上获得的残余物的MeOH–TFA (10 mL–1 mL)中加入10%Pd/C (127 mg, 0.119 mmol, 6.26 mol%)并用气球将H₂引入。在23℃搅拌1小时后，将反应混合物通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，得到粗的烯烃还原产物，其用于下一步骤，无需进一步纯化。

在空气下，在23℃，向含以上获得的残余物的MeOH (10 mL)中加入15% NaOH水溶液(3.2 mL)。在60℃搅拌20 min后，将反应混合物用3N HCl中和并经真空浓缩以除去MeOH。残余的水溶液用EtOAc (3 × 10 mL)萃取，合并的有机相用NaHCO₃水溶液(2 × 5 mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到500 mg标题化合物(58%收率，经过3个步骤)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 8.79 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90–7.81 (m, 1H), 7.58–7.47 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.48–3.32 (m, 3H), 2.80–2.57 (m, 4H), 1.95–1.20 (m, 14H)。¹⁹F NMR (282MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –132.3 (m, 1F), –135.5 (m, 1F)。

实施例7. 9-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-3-基)壬酸(化合物A7)的合成

2-氯-7-碘喹啉-3-甲醛

在氮气下，在0℃，向POCl₃ (14.9 mL, 160 mmol, 7.00当量)中加入DMF (4.40mL, 57.1 mmol, 2.50当量)。在0℃搅拌10 min后，N-(3-碘苯基)乙酰胺(5.96 g, 22.8mmol, 1.00当量；Pialat, A. 等人, Org. Lett. 2013, 15:1764–1767)加入到反应混合物中。在75℃搅拌17小时后，将反应混合物倒入冰(iced)中。分离各相，水相用CH₂Cl₂ (3 ×50 mL)萃取。合并的有机相用盐水(100 mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到2.9 g标题化合物(40%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 10.55 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。

2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛

在氮气下，在23℃，向含2-氯-7-碘喹啉-3-甲醛(2.90 g, 9.13 mmol, 1.00当量)的DMF (18 mL)中加入CuI (4.35 g, 22.8 mmol, 2.50当量)和FSO₂CF₂CO₂Me (11.6 mL,91.3 mmol, 10.0当量)。在95℃搅拌2小时后，将反应混合物冷却至23℃并通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到1.5 g标题化合物(63%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 10.60 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。¹⁹F NMR (282 MHz,CDCl₃, 23℃, δ): –63.2 (s, 3F)。

7-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛

在氮气下，在23℃，向含2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛(1.50 g, 5.78 mmol,1.00当量)的DMF (5.8 mL)中加入三乙胺(9.67 mL, 69.4 mmol, 12.0当量)、Pd(PPh₃)₄(334 mg, 0.289 mmol, 5.00 mol%)和甲酸(1.18 mL, 31.2 mmol, 5.40当量)。在100℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却至23℃并加入水(30 mL)和EtOAc (20 mL)。分离各相，水相用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合并的有机相用盐水(50 mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到412 mg标题化合物(32%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 10.32 (s, 1H), 9.48 (d, J = 1.5 Hz,1H), 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 1H)。¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –63.1 (s, 3F)。

(E)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-(7-(三氟甲基)喹啉-3-基)庚-1-烯-3-酮

在氮气下，在23℃，向含(2-氧代-6-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)己基)膦酸二甲酯(685 mg, 2.01 mmol, 1.10当量)的MeCN (9 mL)中加入7-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛(412 mg, 1.83 mmol, 1.00当量)、LiCl (77.6 mg, 1.83 mmol, 1.00当量)和DBU(0.287 mL, 1.92 mmol, 1.05当量)。在75℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却至23℃并通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到706 mg标题化合物(88%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 9.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 3.41–3.37 (m,2H), 2.80–2.58 (m, 6H), 1.93–1.85 (m, 2H), 1.81–1.69 (m, 4H)。¹⁹F NMR (282 MHz,CDCl₃, 23℃, δ): –62.8 (s, 3F)。

(E)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-(7-(三氟甲基)喹啉-3-基)庚-1-烯-3-醇

在氮气下，在0℃，向含(E)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-(7-(三氟甲基)喹啉-3-基)庚-1-烯-3-酮 (705 mg, 1.60 mmol, 1.00当量)的THF (16 mL)中加入LiAlH₄ (1.0 M在THF中, 1.60 mL, 1.60 mmol, 1.00当量)。在0℃搅拌10 min后，序贯地将H₂O (54 µL)、15% NaOH水溶液(54 µL)和H₂O (162 µL)加入到反应混合物中。将反应混合物升温至23℃并通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到515 mg标题化合物(73%收率)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 9.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.48–4.40 (m, 1H), 3.43–3.37 (m, 2H), 2.75–2.57 (m, 4H), 1.97–1.42 (m, 8H)。¹⁹F NMR(282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –62.6 (s, 3F)。

9-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-3-基)壬酸(化合物A7)

在氮气下，在23℃，向含(E)-7-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-(7-(三氟甲基)喹啉-3-基)庚-1-烯-3-醇(515 mg, 1.17 mmol, 1.00当量)的MeC(OEt)₃ (12 mL)中加入EtCO₂H (87.3 µL, 1.17 mmol, 1.00当量)。在140 ℃搅拌2小时后，将反应混合物直接装载到硅胶上并在硅胶上经柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到粗的重排产物，其用于下一步骤，无需进一步纯化。

在空气下，在23℃，向含以上获得的残余物的MeOH–TFA (10 mL–1 mL)中加入10%Pd/C 66.6 mg, 0.0626 mmol, 5.35 mol%)并用气球将H₂引入。在23℃搅拌1小时后，将反应混合物通过CELITE®垫过滤。滤液经真空浓缩，得到粗的烯烃还原产物，其用于下一步骤，无需进一步纯化。

在空气下，在23℃，向含以上获得的残余物的MeOH (10 mL)中加入15% NaOH水溶液(4.4 mL)。在60℃搅拌20 min后，将反应混合物用3N HCl中和并经真空浓缩以除去MeOH。残余的水溶液用EtOAc (3 × 10 mL)萃取，合并的有机相用NaHCO₃水溶液(2 × 5 mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到300 mg标题化合物(53%收率，经过3个步骤)。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): 8.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (s,1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz,1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48–3.40 (m, 3H), 2.80–2.59 (m, 4H), 1.95–1.20 (m, 14H)。¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃, 23℃, δ): –62.7 (s, 3F)。

实施例8. (S)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-((3-((5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲基)咪唑烷-1-基)丙酸的合成

合成途径与实施例1相同，除了在步骤8中用(3-((5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲胺来替代化合物6b并使用同样反应条件来继续合成方案。

实施例9. (S)-3-(3-(2,2-二氟-3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)丙酸的合成

合成途径与实施例1相同，除了在步骤8中用2,2-二氟-3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙-1-胺来替代化合物6b并使用同样反应条件来继续合成方案。

2,2-二氟-3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙-1-胺的合成如方案3所示来进行。

实施例10. (S)-3-(3-(2,2-二氟-3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸的合成

合成方案与实施例9相同，除了在步骤1的合成中用2-氯乙酸钠来替代2-氯-2,2-二氟乙酸钠之外。合成在与实施例3同样的条件下进行。

实施例10-1. 方案3

方案3

中间体C和E的制备详见文献并描述于以上(对于C；WO2011150156和对于E；Seebach, D. 等人, Liebigs Ann. Chem., 1994, 701-717)。已经描述了E的二价阴离子的形成，并且它用于替代取代的苄基氯化物(Bradshaw, B. 等人, Org. Biomol. Chem.,2008, 6:2138-2157.)。该事件类似提供复杂的二噻烷F。已经描述了用若干试剂进行硫代缩酮的氟化脱硫(Fluorodesulfurization) (Sondej, S. C. 等人, J. Org. Chem.,1986, 51:3508-13.)；如文献(US20040038963)所述，中间体 G被还原和脱保护。将片段 H插入到已知途径，产生目标化合物。

实施例11. 在细胞粘附测定法中测试本发明的化合物

使用以下程序测定了化合物阻断以下三种原代细胞培养物粘附到玻连蛋白包被的板的能力：人真皮微血管内皮细胞(HMVEC)、大鼠肺微血管内皮细胞(RLMVEC)和兔主动脉内皮细胞(RAEC)。该测试显示了对细胞表面上的αv整联蛋白与配体玻连蛋白相互作用的抑制。

粘附板制备. 将96孔板通过将50 µL溶液(10 µg/ml)在室温孵育1.5 h或在4℃孵育过夜用在PBS (pH7.4)中的玻连蛋白包被。然后将板用在PBS中的1% BSA封闭(30 min在室温下)并用PBS洗涤。

细胞培养和装载. HMVEC细胞(传代数(p)9-14) (来自Lonza, Allendale, NJ)、RLMVEC细胞(p4-14) (来自Vec Technology, Rensselaer, NY)和RAEC细胞(p4-14) (来自CellBiologics, Chicago, IL)用于化合物测试。使细胞在T175组织培养瓶中生长并通过用Accutase (Life Technologies)温和处理3分钟使其脱附。洗涤后，在37℃对悬浮于RPMI-1640 (Life Technologies)的细胞装载钙黄绿素-AM (5 µM) (Life Technologies)达30 min并重悬于含10 % FBS的不含酚红的RPMI培养基中()。

粘附测定. 将细胞悬浮液以1.0x10⁵细胞/孔(RLMVEC)和5.0x10⁴ (HMVEC和RAEC)的密度等分至各孔。在加入细胞同时加入测试化合物。将各板在37℃孵育1.5 h。在该孵育期间未粘附的细胞通过温和洗涤而除去。通过2轮的上清液抽吸和100 µL预温的新鲜DPBS(Life Technologies)的加入而进行洗涤。使用多模式读板器(multimode plate reader，Victor 2V, PerkinElmer)，在激发/发射波长485/535 nm，测定剩余细胞的荧光。用半对数稀释表以最大浓度1 µM开始测试化合物。通过将曲线底部拟合至空孔荧光的空白值用Prism 5 (GraphPad, CA)计算IC₅₀值。

如表2所示，所有氟化αv拮抗剂在抑制细胞通过αv整联蛋白粘附到玻连蛋白中是有活性的。显示了非氟化的参考拮抗剂L-845704用于对比。

表2. 测试化合物阻断不同的细胞培养物粘附到玻连蛋白的效力。

实施例12. 使用鸡绒毛尿囊膜(CAM)测定法的抗血管生成活性

CAM表面移植了浸泡有溶于PBS的一定浓度的测试化合物和50 ng VEGF的明胶海绵。未经处理的CAM仅接受VEGF和PBS。误差棒代表SEM, N = 5, 通过与未处理组相比，计算处理组的P值(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001)。

测试物质制备: 将测试样品和标准品溶于PBS中并通过经过注射器滤器(0.22 µm)除菌。在无菌PBS中制备hVEGF(SIGMA) 50 ng/µl。

移植: 将明胶海绵(Abogel)切割为约2 mm³小片并装载所需测试物质或PBS和VEGF。将移植物放在CAM上。

蛋: 从孵卵处获得受精鸡蛋并用乙醇清洁和去除污染。用注射器取出1 ml白蛋白并孵育8天。将移植物放在发育中的CAM上并进一步孵育至第12天。在第12天，将CAM用PBS中的4%甲醛固定，切割并成像。

成像: 在装备有数码相机(佳能)的立体显微镜下，在恒定照明和放大倍数下对固定的CAM成像。

图像分析：在MS PowerPoint上分析图像，保持图像大小恒定。在移植物周围划一个圈并保持大小恒定。对于每个测试组，统计跨越该圈的血管数量。

统计学分析：在MSExcel 2007上分析数据。

如图1所示，与未处理的对照相比，化合物A1和A2在鸡CAM测定法中各自显示了抗血管生成活性，并显著地减少了血管数。

实施例13. 在荷兰佩带兔(Dutch Belted rabbit)中，在局部眼部给予后，在血浆、房水、玻璃体液和视网膜中的分布

在荷兰佩带兔中，在局部眼部给予后，测定化合物A1、A2和A3的血浆浓度和眼分布(房水、玻璃体液和视网膜)。每只眼睛给予测试化合物的体积为50 µL/眼，浓度为1.0 -2.5 mg/mL (化合物A2, 1.0 mg/mL；化合物A1和A3 为2.5 mg/mL)。在预定时间点(对于化合物A1，1.0和8.0小时；对于化合物A2和A3，0.5和8小时)收集血浆和不同的眼组织样品。在给药后的各时间点从各眼睛收集房水、玻璃体液和视网膜。而且，记录重量。通过LC-MS/MS测定化合物的血浆和眼样品浓度。

动物给药：在荷兰佩带兔中评价化合物A1、A2和A3的暴露。研究并非盲试。按照n=3/时间点，总共9只兔子给予各化合物。将兔笼养，每笼一只。对动物不禁食，随意供应食物和水。

按照13IA5 IACUC给药方案麻醉动物。在给药当天的零时，每只兔子接受经由局部眼部给予双眼的推注剂量的测试制剂。在预定时间点收集血浆和眼样品。在整个研究期间麻醉用于30分钟和1小时时间点的动物。用于8小时时间点的动物在给药后恢复并随后处以安乐死，用于采样的目的。

在各时间点，收集约0.5 mL血液并放入冷却的含柠檬酸的肝素钠管中。将血液样品在3,000 g的速度下离心5分钟以尽可能快地获得血浆。将样品冻存于在-80℃直至分析。按照13IA5 IACUC方案使动物安乐死并立即摘除双眼。摘除后，各眼用PBS清洗。收集来自各动物的双眼的眼样品并记录重量。所有样品立即在干冰上冷冻并贮存于-60至-80℃，用于分析。

血浆和眼样品的分析：开发了LC-MS/MS方法，用于测定在兔血浆和眼样品中的化合物A1、A2和A3。分析研究前标准曲线，确定该方法定量的特异性、范围和下限。

如图2、3和4所示，化合物A1、A2和A3各自有效地分布在视网膜。

眼用制剂的以下实施例以说明性方式给出：

实施例14. 化合物A1的眼用制剂

将活性化合物加入到已称皮重的无菌容器中的硼酸盐缓冲盐水的溶液中，所述溶液含有溶于无菌注射用水的β-环糊精磺丁基醚、依地酸二钠和丙氨基双胍。通过加入盐酸将溶液的pH调节至7.5。通过0.45微米滤器过滤将组合物除菌。

实施例15.化合物A1的眼用制剂

将活性化合物加入到已称皮重的无菌容器中的硼酸盐缓冲盐水的溶液中，所述溶液含有溶于无菌注射用水的羟丙基-β-环糊精、依地酸二钠和丙氨基双胍。通过加入盐酸将溶液的pH调节至7.5。通过0.45微米滤器过滤将组合物除菌。

实施例16.化合物A2的眼用制剂

实施例17.化合物A3的眼用制剂

实施例18. 在荷兰佩带兔中，在激光诱导的脉络膜新血管形成(CNV)模型中评价局部施用测试化合物的安全性和功效

体重在1.5至2.0 kg的健康雄性动物用于这些研究。在给药前和安乐死时以及更经常地在需要时，给动物称重。在CNV诱导前，对每只动物进行基线眼底摄影术和荧光素血管造影术。

经肌内注射盐酸氯胺酮(20 mg/kg)和赛拉嗪(2 mg/kg)麻醉动物，用于CNV诱导、眼底摄影术、荧光素血管造影术和玻璃体内(IVT)注射。视需要，将兔子维持在含异氟烷(约1-3%)的氧气(约 1至2 L/min)。程序之前，将一滴局部盐酸丙美卡因麻醉剂(0.5%)滴入每只眼内。如有必要，在程序期间使用额外的局部眼部麻醉剂。

通过激光光凝固处理诱导CNV。使用激光接触镜片和裂隙灯生物显微镜，将外部二极管激光施加在视网膜上。在第1天，各动物的双眼经历使用以下激光设置的激光光凝固处理：

斑点数: 12-15个斑点/眼

功率范围: 50-200 mW

斑点的大小: 20-100 µm

时间: 0.05 – 0.1秒

激光处理后，将50 µL 25-µg/mL VEGF溶液(1.25 µg剂量)经玻璃体内注射到各眼中。在整个研究期间，每天进行总体的眼睛检查。

在基线时进行临床眼科检查(裂隙灯生物显微镜检和间接眼底镜检)、眼底摄影术和荧光素血管造影术，然后每周进行检查直至诱导后6周。使用McDonald-Shadduck评分系统对检查进行评分。在检查期间，每周进行光学相干断层扫描OCT成像，用于诊断性成像。

研究的最后一天，就在给予AM剂量之前和在给药后2小时进行血液采样。将血液样品在3,000 g的速度下离心5分钟以尽可能快地获得血浆。将样品冻存于在-80℃直至分析。研究结束时，按照13C232Q3 IACUC方案使动物安乐死并立即摘除双眼。摘除后，各眼用磷酸盐缓冲盐水清洗。收集来自各动物的双眼的眼样品(房水、玻璃体液、视网膜和脉络膜)并记录重量。所有样品立即在干冰上冷冻并贮存于-60至-80℃，用于分析。

如图5所示，与溶媒对照相比，化合物A1或化合物A2有效减少激光诱导的脉络膜新血管形成。

等同方案

本领域技术人员会认可或仅使用常规实验就能确定本文所述的具体的实施方案和方法的许多等同方案。这样的等同方案意图包括在本发明的范围之内。

本文引用的所有专利、专利申请和参考文献都通过引用明确地结合到本文中。

Claims

1.下式I的化合物：

，

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

Z是；

Q是；

X是CH或N；

Y是CH或N；和

R₁是被0、1、2或3个氟原子取代的甲氧基，

条件是式I的化合物包含至少一个氟原子。

2.权利要求1的化合物，其中R和R’各自是H。

3.权利要求1的化合物，其中X是N和Y是CH。

4.权利要求1的化合物，其中X和Y各自是CH。

5.权利要求1的化合物，其中X和Y各自是N。

6.权利要求1的化合物，其中R₁是OCHF₂。

7.权利要求1的化合物，其中R和R’各自是H；X是N和Y是CH；和R₁是被1、2或3个氟原子取代的甲氧基。

8.权利要求7的化合物，其中R₁是OCHF₂。

9.权利要求1的化合物，其具有下式II：

，

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

10.权利要求1的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

11.权利要求1的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

12.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。

13.权利要求12的药物组合物，其包含水性溶媒。

14.权利要求13的药物组合物，其中所述水性溶媒包含选自以下的眼睛可接受的赋形剂：溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/助悬剂、缓冲剂和pH调节剂及其混合物。

15.权利要求14的药物组合物，其中所述溶解度增强剂是环糊精。

16.权利要求15的药物组合物，其中所述环糊精选自：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲氨基)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、硫酸化β-环糊精(S-β-CD)、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、支链-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、随机甲基化-γ-环糊精和三甲基-γ-环糊精及其混合物。

17.权利要求14的药物组合物，其中所述螯合剂选自乙二胺四乙酸、其金属盐、及其混合物。

18.权利要求14的药物组合物，其中所述防腐剂选自卤化苯甲烃铵、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、苄基溴、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙氨基丙基双胍、和对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸、及其混合物。

19.权利要求14的药物组合物，其中所述张度剂选自二醇、甘油、右旋糖、丙三醇、甘露醇、氯化钾、和氯化钠、及其混合物。

20.权利要求14的药物组合物，其中所述粘度/助悬剂选自：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联丙烯酸聚合物、及其混合物。

21.权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为供局部眼部给予。

22.权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为混悬剂、乳剂、凝胶剂、半凝胶剂、胶冻剂、油剂、软膏剂、乳膏剂或喷雾剂。

23.权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物包含选自以下的组合物：微型乳剂、脂质体、类脂质体、凝胶剂、水凝胶、纳米粒和纳米混悬剂。

24.权利要求12的药物组合物，其进一步包含选自以下的活性成分：a) 整联蛋白α5β1的拮抗剂，b) 细胞毒性/抗增殖剂，c) 表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂，d) VEGF的抑制剂，e) Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2或Tic-1的抑制剂，和f) 磷酸肌醇3-激酶的抑制剂，及其混合物。

25.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备在受试者中治疗或预防αv整联蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途。

26.权利要求25的用途，其中所述疾病或病症选自黄斑变性、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉闭塞后的黄斑水肿。