CN1589145A - αv整联蛋白受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的壬酸衍生物、其合成、以及其作为αv整联蛋白受体拮抗剂的应用。更具体来说，本发明化合物是整联蛋白受体αvβ3和αvβ5的拮抗剂，并且可用于抑制骨吸收，治疗和预防骨质疏松，以及抑制血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化、炎症、炎性关节炎、病毒性疾病、癌症和转移性肿瘤生长。

Description

αv整联蛋白受体拮抗剂
                     发明领域
本发明涉及壬酸衍生物、其合成、以及其作为αv整联蛋白受体拮抗剂的应用。更具体来说，本发明化合物是整联蛋白受体αvβ3、αvβ5、以及与其它β-亚单位有关的αv整联蛋白受体的拮抗剂，并且可用于抑制骨吸收，治疗和预防骨质疏松，以及抑制血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化、炎症、炎性关节炎、病毒性疾病、癌症和转移性肿瘤生长。
                     发明背景
据信有多种疾病和病症可能是通过作用于整联蛋白受体而介导的，并且整联蛋白受体拮抗剂是一类有用的药物。整联蛋白受体是杂二聚跨膜受体，细胞经由该受体与细胞外基质和其它细胞附着和进行信息传递(参见S.B.Rodan和G.A.Rodan，“破骨细胞中整联蛋白的功能，”Journal of Endocrinology，154：S47-S56(1997)，该文献全文引入本发明以作参考)。
在本发明一个方面，本发明化合物可用于抑制骨吸收。骨吸收是由称为破骨细胞的细胞的作用介导的。破骨细胞是直径最高达约400nm的大的多核细胞，其在脊椎动物中吸收矿化组织，主要是碳酸钙和磷酸钙。破骨细胞是沿着骨表面迁移的运动活跃的细胞，并且可结合到骨上，分泌必需酸和蛋白酶，从而引起从骨吸收矿化组织。更具体来说，据信破骨细胞以至少两种生理状态存在，即分泌状态和迁移或运动状态。在分泌状态下，破骨细胞是平的，经由紧密的附着带(密封带)附着在骨基质上，变得高度极化，形成皱褶边缘，并分泌溶酶体酶和质子以吸收骨。破骨细胞附着在骨表面上是骨吸收关键的初始步骤。在迁移或运动状态下，破骨细胞越过骨基质迁移，并且不参与吸收直至再回到骨上。
整联蛋白参与破骨细胞附着、活化和迁移。在破骨细胞，例如大鼠、鸡、小鼠和人破骨细胞上含量最多的整联蛋白是称为αvβ3的整联蛋白受体，据信其在骨中与含有RGD序列的基质蛋白相互作用。αvβ3的抗体在体外阻断骨吸收，这意味着该整联蛋白在骨吸收过程中起着关键作用。有越来越多的证据表明αvβ3配体可有效地用于在哺乳动物体内抑制破骨细胞介导的骨吸收。
目前在公众中主要的骨疾病是骨质疏松、恶性高钙血、骨转移所致的骨质稀少、牙周疾病、甲状旁腺机能亢进、类风湿性关节炎中的关节周腐蚀、佩吉特氏疾病、固定术引起的骨质稀少、糖皮质激素引起的骨质疏松。所有这些病症的特征都是骨损失，这种骨损失是由于骨吸收即骨分解与骨形成之间的失衡引起的，其在整个生命期间平均每年以约14％的比例继续。然而，不同位点的骨更新速度也不同；例如，其在脊椎的小梁骨和颌骨中的牙槽骨中高于在长骨的皮层中。骨损失的可能性与更新直接相关，并且绝经后在脊椎中可相当于每年在5％以上，这种状况导致骨折的危险性增加。
在美国，目前约有两千万人由于骨质疏松而患有可检测到的脊椎骨折。此外，由于骨质疏松每年约发生250,000例髋部骨折。该临床病症在最初两年会带来12％的死亡率，同时在骨折后，有30％的患者需要家庭护理。
患有所有上述疾病的个体将能受益于抑制骨吸收的治疗剂。
此外，已发现，αvβ3配体可用于治疗和/或抑制再狭窄(即心脏瓣膜矫正手术后狭窄的复发)、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性和血管生成(即形成新的血管)、和抑制病毒性疾病。此外，已有人提出，肿瘤的生长取决于充分的血液供应，而血液供应又取决于肿瘤中生长新的血管；因此，在动物模型中抑制血管生成可引起肿瘤消退(参见 Harrison’s Principes of Internal Medicine，12thed.，1991，该文献全文引入本发明以作参考)。因此，抑制血管生成的αvβ3拮抗剂可用于通过抑制肿瘤生长来治疗癌症(参见例如Brooks等人， Cell，79：1157-1164(1994)，该文献全文引入本发明以作参考)。
已有证据表明，血管生成是关节炎疾病的引发和持续的关键因素，并且血管整联蛋白αvβ3可以是炎性关节炎的优选目标。因此，抑制血管生成的αvβ3整联蛋白可代表着治疗关节炎性疾病例如类风湿性关节炎的新治疗手段(参见C.M.Storgard，等人，“在用αvβ3拮抗剂治疗的兔子中血管生成和关节炎疾病下降，” J.Clin.Invest.，103：47-54(1999)，该文献全文引入本发明以作参考)。
此外，本发明化合物可通过起整联蛋白受体αvβ5的拮抗剂作用来抑制新血管生成。据表明，αvβ5的单克隆抗体在兔子角膜和小鸡绒毛膜模型中抑制VEGF诱导的血管生成(参见M.C.Friedlander，等人， Science 270：1500-1502(1995)，该文献全文引入本发明以作参考)。因此，拮抗αvβ5的化合物可用于治疗和预防黄斑变性、糖尿病性视网膜病、病毒性疾病、癌症、和转移性肿瘤生长。
此外，本发明化合物可通过起与其它β亚单位有关的整联蛋白受体例如αvβ6和αvβ8的拮抗剂作用来抑制血管生成和炎症(参见例如Melpo Christofidou-Solomidou，等人，“在人皮肤/SCID小鼠嵌合体中的伤口引起的人血管生成中内皮细胞αv整联蛋白受体的表达和功能，” American Journal of Pathology，151：975-83(1997)和Xiao-Zhu Huang，等人，“灭活整联蛋白β6亚单位基因表明内皮整联蛋白在肺和皮肤的炎症调节中起作用， Journal of Cell Biology，133：921-28(1996)，所述文献引入本发明以作参考)。
此外，一些本发明化合物既拮抗αvβ3受体也拮抗αvβ5受体。称为“双重αvβ3/αvβ5拮抗剂”的这些化合物可用于抑制骨吸收，治疗和预防骨质疏松，以及抑制血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化、炎症、癌症和转移性肿瘤生长。
αvβ3整联蛋白受体的肽基以及肽模拟拮抗剂在科学和专利文献中都有描述。例如可参考W.J.Hoekstra和B.L.Poulter， Curr.Med. Chem.5：195-204(1998)及其所引用的文献；WO 95/32710；WO95/37655；WO 97/01540；WO 97/37655；WO 98/08840；WO 98/18460；WO 98/18461；WO 98/25892；WO 98/31359；WO 98/30542；WO99/15506；WO 99/15507；WO 99/31061；WO 00/06169；EP 853084；EP 854140；EP 854145；美国专利5,780,426；和美国专利6,048,861.αvβ3整联蛋白受体拮抗剂在体外和体内预防骨吸收的证据已有报道(参见V.W.Engleman等人，“αvβ3整联蛋白的肽模拟拮抗剂在体外抑制骨吸收和在体内预防骨质疏松，” J.Clin.Invest.99：2284-2292(1997)；S.B.Rodan等人，“高亲和力非肽类αvβ3整联蛋白配体在体外和体内抑制破骨细胞活动，” J.Bone Miner.Res.11：S289(1996)；J.F.Gourvest等人，“用αvβ3玻连蛋白受体的非肽类配体预防OVX-引起的骨损失，” Bone 23：S612(1998)；M.W.Lark等人，“口服活性玻连蛋白受体αvβ3拮抗剂在体外和体内预防切除卵巢的大鼠中的骨吸收，”Bone 23：S219(1998))。
αvβ3整联蛋白受体在其同类基质和细胞表面糖蛋白中识别Arg-Gly-Asp(RGD)三肽序列(参见J.Samanen，等人，“整联蛋白αv拮抗剂的血管适应症，” Curr.Pharmaceut.Design 3：545-584(1997))。Genentech和SmithKline Beecham已经使用苯并氮杂核作为构象限制的Gly-Asp模拟物来精细设计在N-末端被杂环精氨酸模拟物取代的非肽类αvβ3整联蛋白拮抗剂(参见R.M.Keenan等人，“发现有效力的非肽类玻连蛋白受体(αvβ3)拮抗剂，” J.Med.Chem.40：2289-2292(1997)；R.M.Keenan等人，“在1，4-苯并二氮杂非肽类玻连蛋白受体(αvβ3)拮抗剂当中作为精氨酸模拟物的苯并咪唑衍生物，” Bioorg.Med.Chem.Lett.8：3165-3170(1998)；和R.M.Keenan等人，“发现在再狭窄模型中有效力的包含咪唑并吡啶的1，4-苯并二氮杂非肽类玻连蛋白受体(αvβ3)拮抗剂，” Bioorg.Med. Chem.Lett.8：3171-3176(1998)。公开了这样的苯并氮杂以及相关的苯并二氮杂和苯并环庚烯αvβ3整联蛋白受体拮抗剂的SmithKline Beecham的专利包括WO 96/00574，WO 96/00730，WO96/06087，WO 96/26190，WO 97/24119，WO 97/24122，WO 97/24124，WO 98/15278，WO 99/05107，WO 99/06049，WO 99/15170，和WO99/15178，和Genentech的专利包括WO 97/34865。二苯并环庚烯以及二苯并氧杂氮杂核已被用作Gly-Asp模拟物以获得αvβ3拮抗剂(参见SmithKline Beecham的WO 97/01540，WO 98/30542，WO99/11626，和WO 99/15508)。
特征是骨架构象环限定的其它整联蛋白受体拮抗剂描述在WO98/08840；WO 99/30709；WO 99/30713；WO 99/31099；WO 00/09503；美国专利5,919,792；美国专利5,925,655；美国专利5,981,546；和美国专利6,017,926中。
然而，虽然已经描述了上述化合物，仍然需要表现出改进的效力、药效学、和药动学特征例如口服生物利用度和作用持续时间的小分子、非肽类选择性αv整联蛋白受体。这样的化合物将被证明可用于治疗、预防、或抑制上述由αv整联蛋白受体结合与细胞附着和活化介导的各种病症。
在美国专利6,048,861(2000年4月11日)中我们特别公开了作为有效αvβ3整联蛋白受体拮抗剂的一系列3-取代的壬酸衍生物。在本发明中，我们描述了类似的链烷酸衍生物，它们在脂链的C-5或C-7位被氧官能团例如羟基和酮基取代、并在C-3位被任选取代的芳基取代。当与母化合物相比时，本发明链氧合化合物的疏水性更低，与血浆蛋白的结合下降，并表现出更优的体内药动学和/或药效学性质。
因此，本发明的目的是提供可用作αv整联蛋白受体拮抗剂的、在脂链的C-5或C-7位氧合的新壬酸衍生物。
本发明的另一目的是提供可用作αvβ3整联蛋白受体拮抗剂的、在脂链的C-5或C-7位氧合的新壬酸衍生物。
本发明的另一目的是提供可用作αvβ5整联蛋白受体拮抗剂的、在脂链的C-5或C-7位氧合的新壬酸衍生物。
本发明的另一目的是提供可用作双重αvβ3/αvβ5整联蛋白受体拮抗剂的、在脂链的C-5或C-7位氧合的新壬酸衍生物。
本发明的另一目的是提供包含整联蛋白受体拮抗剂的药物组合物。
本发明的另一目的是提供制备本发明药物组合物的方法。
本发明的另一目的是提供在哺乳动物中引起整联蛋白受体拮抗作用的方法，包括施用本发明化合物和药物组合物。
本发明的另一目的是提供用于抑制骨吸收、再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、炎性关节炎、病毒性疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、癌症、和转移性肿瘤生长的化合物和药物组合物。
本发明的另一目的是提供用于治疗骨质疏松的化合物和药物组合物。
本发明的另一目的是提供用于抑制骨吸收、再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、炎性关节炎、病毒性疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、癌症、和转移性肿瘤生长的方法。
本发明的另一目的是提供治疗骨质疏松的方法。
通过阅读下述详细描述，这些和其它目的将变得显而易见。
                     发明概述
本发明涉及结构式(I)所代表的新化合物或其可药用盐：
其中：
X选自
Figure A0081115700352
和
Y是CH2；O；或NR1；
每一R1独立地为氢或C1-3烷基，并且每一非芳族环的碳原子未取代或者独立地被1个或2个R2取代基取代，并且每一芳环的碳原子未取代或者独立地被一个选自下述的R2取代基取代：
卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、
C3-8环杂烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、
C3-8环杂烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、氨基、
氨基-C1-6烷基、C1-3酰基氨基、C1-3酰基氨基-C1-6烷基、
(C1-6烷基)1-2氨基、C3-6环烷基-C0-2氨基、
(C1-6烷基)1-2氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、
羟基羰基、羟基羰基-C1-6烷基、C1-3烷氧基羰基、
C1-3烷氧基羰基-C1-6烷基、羟基、羟基-C1-6烷基、
硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、
C1-8烷基-S(O)0-2、(C1-8烷基)0-2氨基羰基、
C1-8烷氧基羰基氨基、(C1-8烷基)1-2氨基羰基氧基、
(芳基C1-3烷基)1-2氨基、(芳基)1-2氨基、
芳基-C1-3烷基磺酰基氨基、和C1-8烷基磺酰基氨基；
或者，当在同一非芳族碳原子上时，两个R2取代基与它们所连接
的碳原子一起形成羰基，或两个R2取代基与它们所连接的碳原子
一起形成4-6元饱和或不饱和碳环；
R3和R5分别独立地为氢、羟基、或C1-6烷氧基；
R4和R6分别独立地为氢或C1-3烷基；或者
R3和R4一起是或者R5和R6一起是羰基氧，条件是R3和R5不能同时为氢；
R7是芳基，其中所述芳基选自
(1)苯基、
(2)萘基、
(3)吡啶基、
(4)呋喃基、
(5)噻吩基、
(6)吡咯基、
(7)噁唑基、
(8)噻唑基、
(9)咪唑基、
(10)吡唑基、
(11)异噁唑基、
(12)异噻唑基、
(13)嘧啶基、
(14)吡嗪基、
(15)哒嗪基、
(16)四唑基、
(17)喹啉基、
(18)异喹啉基、
(19)苯并咪唑基、
(20)苯并呋喃基、
(21)苯并噻吩基、
(22)吲哚基、
(23)苯并噻唑基、
(24)苯并噁唑基、
(25)二氢苯并呋喃基、
(26)苯并(1，3)二氧杂环戊烷基、
(27)苯并(1，4)二氧杂环己烷基、
(28)喹唑啉基、
(29)喹喔啉基、和
(30)3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂萘基；其中如在(1)-(30)中定义的芳基未取代或者被1-3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、羟基-C1-6烷基、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳基C1-3烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-3酰基氨基、C1-3酰基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、二(C1-6)烷基氨基-C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基-C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基-C1-6烷基、C1-5烷基羰基氧基、氰基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、和硝基；或者两个相邻取代基与它们所连接的碳原子一起形成5-元或6-元含有1或2个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和环，所述环的环碳原子可被氧代基或C1-3烷基取代；条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且芳基是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基；且
R8是氢或C1-3烷基。
本发明化合物可用作αv整联蛋白受体拮抗剂。
本发明还涉及包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及制备本发明药物组合物的方法。
本发明还涉及在哺乳动物中引起αv整联蛋白受体拮抗作用的方法，包括施用本发明化合物和药物组合物。
本发明还涉及用于抑制骨吸收、再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、炎性关节炎、病毒性疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、癌症、和转移性肿瘤生长的方法，包括施用本发明化合物和药物组合物。
本发明还涉及用于治疗骨质疏松的方法，包括施用本发明化合物和药物组合物。
                     发明详述
本发明涉及结构式(I)所代表的新化合物或其可药用盐：
Figure A0081115700381
其中：
X选自
Figure A0081115700382
和
Y是CH2；O；或NR1；
每一R1独立地为氢或C1-3烷基，并且每一非芳族环的碳原子未取代或者独立地被1个或2个R2取代基取代，并且每一芳环的碳原子未取代或者独立地被一个选自下述的R2取代基取代：
卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、
C3-8环杂烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、
C3-8环杂烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、氨基、
氨基-C1-6烷基、C1-3酰基氨基、C1-3酰基氨基-C1-6烷基、
(C1-6烷基)1-2氨基、C3-6环烷基-C0-2氨基、
(C1-6烷基)1-2氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、
羟基羰基、羟基羰基-C1-6烷基、C1-3烷氧基羰基、
C1-3烷氧基羰基-C1-6烷基、羟基、羟基-C1-6烷基、
硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、
C1-8烷基-S(O)0-2、(C1-8烷基)0-2氨基羰基、
C1-8烷氧基羰基氨基、(C1-8烷基)1-2氨基羰基氧基、
(芳基C1-3烷基)1-2氨基、(芳基)1-2氨基、
芳基-C1-3烷基磺酰基氨基、和C1-8烷基磺酰基氨基；
或者，当在同一非芳族碳原子上时，两个R2取代基与它们所连接
的碳原子一起形成羰基，或两个R2取代基与它们所连接的碳原子
一起形成4-6元饱和或不饱和碳环；
R3和R5分别独立地为氢、羟基、或C1-6烷氧基；
R4和R6分别独立地为氢或C1-3烷基；或者
R3和R4一起是或者R5和R6一起是羰基氧，条件是R3和R5不能同时为氢；
R7是芳基，其中所述芳基选自
(1)苯基、
(2)萘基、
(3)吡啶基、
(4)呋喃基、
(5)噻吩基、
(6)吡咯基、
(7)噁唑基、
(8)噻唑基、
(9)咪唑基、
(10)吡唑基、
(11)异噁唑基、
(12)异噻唑基、
(13)嘧啶基、
(14)吡嗪基、
(15)哒嗪基、
(16)四唑基、
(17)喹啉基、
(18)异喹啉基、
(19)苯并咪唑基、
(20)苯并呋喃基、
(21)苯并噻吩基、
(22)吲哚基、
(23)苯并噻唑基、
(24)苯并噁唑基、
(25)二氢苯并呋喃基、
(26)苯并(1，3)二氧杂环戊烷基、
(27)苯并(1，4)二氧杂环己烷基、
(28)喹唑啉基、
(29)喹喔啉基、和
(30)3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂萘基；其中如在(1)-(30)中定义的芳基未取代或者被1-3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、羟基-C1-6烷基、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳基C1-3烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-3酰基氨基、C1-3酰基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、二(C1-6)烷基氨基-C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基-C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基-C1-6烷基、C1-5烷基羰基氧基、氰基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、和硝基；或者两个相邻取代基与它们所连接的碳原子一起形成5-元或6-元含有1或2个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和环，所述环的环碳原子可被氧代基或C1-3烷基取代；条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且芳基是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基；且
R8是氢或C1-3烷基。
本发明一个实施方案涉及结构式(I)化合物或其可药用盐
Figure A0081115700411
其中X是
或
R3是羟基且R5是氢，或者R5是羟基且R3是氢，或
R3和R4一起是或者R5和R6一起是羰基氧，条件是R3和R5不能同时为氢；
R4和R6分别独立地为氢或甲基；且R2、R7、和R8如上所定义。
在该实施方案的一组中，R7是芳基，其中所述芳基选自苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂萘基，其中所述芳基未取代或者被1-2个如上所定义的取代基取代，条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基。
在该实施方案的另一组中，R7是喹啉基、吡啶基、或嘧啶基，所述基团未取代或者被1-2个独立地选自下述的取代基取代：卤素、苯基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、羟基、氰基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基，条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基。
在该实施方案该组的一个亚组中，R2选自
氢、
卤素、
氨基、
C1-4烷基氨基、
C3-6环烷基-C0-2烷基氨基
氰基、
C1-4烷基、
环丙基、
芳基C1-3烷基、
C1-4酰基氨基、
C1-4烷氧基、
C1-4烷硫基、
氨基羰基、
(C1-6烷基)1-2氨基羰基、
C1-4烷氧基羰基、
三氟甲基、和
三氟甲氧基。
在该组的另一个亚组中，R2选自
氢、
卤素、
氨基、
C1-3烷基氨基、
C3-6环烷基甲基氨基、
C1-4烷基、
环丙基、
三氟甲基、和
三氟甲氧基。
该实施方案的另一组涉及结构式(II)化合物或其可药用盐
其中X是
Figure A0081115700432
或
R3是羟基且R5是氢，或者R5是羟基且R3是氢，条件是R3和R5不能同时为氢；
R2是氢、C1-4烷基、环丙基、氨基、C1-3烷基氨基、或环丙基甲基氨基；
R7是喹啉基、吡啶基、或嘧啶基，所述基团未取代或者被一个选自下述的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、氰基、三氟甲基、和三氟甲氧基，条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基；且
R8是氢或C1-3烷基。
本发明第二个实施方案涉及结构式(III)化合物或其可药用盐
Figure A0081115700434
其中X是
或
且R2、R7、和R8如上所定义。
在该实施方案的一个组中，R7是芳基，其中所述芳基选自苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂萘基，其中所述芳基未取代或者被1-2个如上所定义的取代基取代，条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基。
在该实施方案的另一组中，R7是喹啉基、吡啶基、或嘧啶基，所述基团未取代或者被1-2个独立地选自下述的取代基取代：卤素、苯基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、羟基、氰基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基，条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基。
在该实施方案该组的一个亚组中，R2选自
    氢、
    卤素、
    氨基、
    C1-4烷基氨基、
    C3-6环烷基-C0-2烷基氨基
    氰基、
    C1-4烷基、
    环丙基、
    芳基C1-3烷基、
    C1-4酰基氨基、
    C1-4烷氧基、
    C1-4烷硫基、
    氨基羰基、
    (C1-6烷基)1-2氨基羰基、
    C1-4烷氧基羰基、
    三氟甲基、和
    三氟甲氧基。
在该组的另一个亚组中，R2选自
    氢、
    卤素、
    氨基、
    C1-3烷基氨基、
    C3-6环烷基甲基氨基、
    C1-4烷基、
    环丙基、
    三氟甲基、和
    三氟甲氧基。
该第二个实施方案的另一组涉及结构式(III)化合物或其可药用盐
其中X是
或
R2是氢、C1-4烷基、或环丙基；
R7是喹啉基、吡啶基、或嘧啶基，所述基团未取代或者被一个选自下述的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、氰基、三氟甲基、和三氟甲氧基，条件是：如果X是5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基；且
R8是氢或C1-3烷基。
本发明第三个实施方案涉及结构式(IV)化合物或其可药用盐
其中X是
或
Figure A0081115700465
且R2、R7、和R8如上所定义。
在该实施方案的一个组中，R7是芳基，其中所述芳基选自苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂萘基，其中所述芳基未取代或者被1-2个如上所定义的取代基取代，条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基。
在该实施方案的另一组中，R7是喹啉基、吡啶基、或嘧啶基，所述基团未取代或者被1-2个独立地选自下述的取代基取代：卤素、苯基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、羟基、氰基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基，条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基。
在该实施方案该组的一个亚组中，R2选自
氢、
卤素、
氨基、
C1-4烷基氨基、
C3-6环烷基-C0-2烷基氨基
氰基、
C1-4烷基、
环丙基、
芳基C1-3烷基、
C1-4酰基氨基、
C1-4烷氧基、
C1-4烷硫基、
氨基羰基、
(C1-6烷基)1-2氨基羰基、
C1-4烷氧基羰基、
三氟甲基、和
三氟甲氧基。
在该组的另一个亚组中，R2选自
氢、
卤素、
氨基、
C1-3烷基氨基、
C3-6环烷基甲基氨基、
C1-4烷基、
环丙基、
三氟甲基、和
三氟甲氧基。
该第三个实施方案的另一组涉及结构式(IV)化合物或其可药用盐
Figure A0081115700481
其中X是
Figure A0081115700482
或
R2是氢、C1-4烷基、或环丙基；
R7是喹啉基、吡啶基、或嘧啶基，所述基团未取代或者被一个选自下述的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、氰基、三氟甲基、和三氟甲氧基，条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基；且
R8是氢或C1-3烷基。
本发明另外的实施方案涉及其中R8是氢的式I-IV化合物。
其中R3是氢，R5是羟基，且R8是氢(例如在结构式(V)中)的结构式(I)的本发明化合物，还可以以结构式(VI)闭环δ-内酯形式存在。
Figure A0081115700491
可用作αv整联蛋白受体拮抗剂的本发明化合物的示例性但非限制性实例如下：3-(嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3-(喹啉-3-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(喹啉-3-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(喹啉-3-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3-(喹喔啉-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(喹喔啉-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(喹喔啉-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(S)(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；9-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-5-氧代-3-(嘧啶-5-基)-壬酸；3(R)-9-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-5-氧代-3-(嘧啶-5-基)-壬酸；3(S)-9-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-5-氧代-3-(嘧啶-5-基)-壬酸；9-(2-氨基-3，5-二甲基吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-氧代-壬酸；9-(2，4-二氨基嘧啶-6-基)-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-壬酸；3-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3-(吡嗪-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(吡嗪-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(吡嗪-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-甲基-吡嗪-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(2-甲基-吡嗪-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(2-甲基-吡嗪-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基壬酸；3(S)-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂-萘-7-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂-萘-7-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂-萘-7-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6-甲基-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-乙烯基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-乙烯基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-乙烯基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-氯-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-氯-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-氯-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-7，7-二甲基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-7，7-二甲基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-7，7-二甲基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；和3(S)-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；或它们的可药用盐。
本发明进一步的实例是选自下述的化合物：3(R)-(嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(喹啉-3-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(喹啉-3-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(喹喔啉-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(喹喔啉-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-9-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-5-氧代-3-(嘧啶-5-基)-壬酸；3(S)-9-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-5-氧代-3-(嘧啶-5-基)-壬酸；3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(R)-(吡嗪-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(吡嗪-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-吡嗪-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(2-甲基-吡嗪-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂-萘-7-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂-萘-7-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6-甲基-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6-甲基-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-乙烯基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-乙烯基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-氯-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-氯-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-7，7-二甲基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-7，7-二甲基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；3(R)-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；和3(S)-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；或它们的可药用盐。
本发明化合物的更进一步实例如下：3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2基)-壬酸；和3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；或它们的可药用盐。
对于医药应用，本发明化合物的盐是指没有毒性的“可药用盐”。然而，其它盐可用于制备本发明化合物或其可药用盐。在术语“可药用盐”范围内的盐是指本发明化合物的无毒盐，其一般是通过将游离碱与合适的有机酸或无机酸反应而制得的。代表性盐包括下述盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、氢溴化物、钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、estolate、乙磺酸盐、富马酸盐、gluceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙酰酸对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基葡萄糖铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。此外，当本发明化合物携带酸性部分时，合适的其可药用盐可包括碱金属盐例如钠盐或钾盐；碱土金属盐例如钙盐或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐例如季铵盐。
本发明化合物可具有手性中心，并因此可以作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物、和单一非对映异构体存在，所有这些异构形式都包括在本发明范围内。因此，当化合物是手性的时，基本上不含另一异构形式的单一对映异构体或非对映异构体包括在本发明范围内；还包括两种对映异构体的所有混合物。
本文描述的某些化合物含有烯双键，并且除非另有说明，否则是指既包括E也包括Z几何异构体。
本文描述的某些化合物可以以不同的氢连接点、即互变异构体的形式存在。这样的实例可以是酮及其烯醇形式，这称为酮烯醇互变异构体。单一互变异构体及其混合物包括在本发明化合物的范围内。
可将本发明化合物分离成对映异构体的非对映异构对，例如通过从合适的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分步结晶进行分离。可通过常规方法，例如通过使用旋光酸作为拆分剂，或通过使用手性固定相的HPLC将由此获得的对映异构体分离成单一立体异构体。或者，本发明化合物的任何对映异构体可通过使用已知构型的旋光纯原料或试剂的立体有择合成来获得。
本发明化合物的多晶型物和水合物也包括在本发明范围内。
本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。这样的前药一般是在体内易于转化成所需化合物的本发明化合物的官能衍生物。因此，在本发明治疗方法中，术语“施用”应当包括使用特定公开的化合物，或使用可能没有特定公开、但是施用给患者后在体内能转化成特定化合物的化合物治疗所述各种病症。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述在例如“前药设计(Design of Prodrugs)，”H.Bundgaard，Elsevier编辑，1985中，该文献全文引入本发明以作参考。这些化合物的代谢物包括将本发明化合物引入到生物环境中时所产生的活性形式。
术语“治疗有效量”是指引起组织、系统、动物或人的生物或医疗反应的由研究人员或临床医师确定的药物或药物活性剂的量。
本文所用术语“整联蛋白受体拮抗剂”是指结合并拮抗αvβ3受体或αvβ5受体的化合物，或者结合并拮抗这些受体的组合的化合物(例如双重αvβ3/αvβ5受体拮抗剂)。
本文所用的术语“骨吸收”是指破骨细胞降解骨的过程。
术语“烷基”是指总共具有1-10个或在指定范围内任意数目的碳原子的直链或支链烷烃(即甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。
术语“链烯基”是指总共具有2-10个或在指定范围内任意数目的碳原子的直链或支链烯烃。
术语“炔基”是指总共具有2-10个或在指定范围内任意数目的碳原子的直链或支链炔烃。
术语“环烷基”是指总共具有3-8个或在指定范围内任意数目的碳原子的烷烃环(即，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。
术语“环杂烷基”是指含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的3-8元全饱和杂环。环杂烷基的实例包括但不限于哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基。
本文所用术语“烷氧基”是指具有特定数目碳原子(例如C1-5烷氧基)或在指定范围内任意数目的碳原子(即甲氧基、乙氧基等)的直链或支链烷氧基。
本文所用术语“芳基”是指包含至少一个芳环的单环或二环系，其中所述单环或二环系含有0、1、2、3、或4个选自N、O、或S的杂原子，并且所述单环或二环系未取代或者被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳基C1-3烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-3酰基氨基、C1-3酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代基、和C1-6烷基羰基氧基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并(1，3)二氧杂环戊烷基、苯并(1，4)二氧杂环己烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、和四唑基，所述基团未取代或者被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳基C1-3烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-3酰基氨基、C1-3酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代基、和C1-5烷基羰基氧基。优选地，芳基未取代，被1-3个上述取代基单取代、二取代或三取代；更优选地，所述芳基未取代，被1-2个上述取代基单取代或二取代。
当术语“烷基”或“芳基”或其前缀根在取代基的名称中出现时(例如芳基C0-8烷基)，应当理解其包括上述关于“烷基”和“芳基”的限定。给定数目的碳原子(例如C1-8)应当独立地指在烷基或环状烷基部分中碳原子的数目，或其中烷基作为其前缀根的较大取代基的烷基部分中碳原子的数目。
术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基如上所定义的烷基部分和其中芳基如上所定义的芳基部分。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、氟苄基、氯苄基、苯基乙基、苯基丙基、氟苯基乙基、氯苯基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、和噻吩基丙基。烷基芳基的实例包括但不限于甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
在本发明化合物中，当在同一碳原子上时，两个R2取代基可以与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
术语“卤素”包括碘、溴、氯、和氟。
术语“氧基”是指氧(O)原子。术语“硫基”是指硫(S)原子。术语“氧代基”是指“C＝O”。术语“羰基”是指“C＝O”。
术语“取代的”应当理解为包括被所指定的取代基多重程度的取代。当公开或要求多个取代基部分时，取代的化合物可独立地被一个或多个所公开或要求的取代基单取代或多取代。至于独立地被取代，是指(两个或多个)取代基可相同或不同。
在本文所用的标准命名法下，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述朝着连接点的相邻官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相当于
Figure A0081115700661
在选择本发明化合物时，本领域技术人员应当认识到，选择各取代基即X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、和R8以与众所周知的化学结构连通原则相一致。
本发明代表性化合物一般表现出对αv整联蛋白受体、特别是αvβ3和αvβ5身体的亚微摩尔亲和力。因此本发明化合物可用于治疗患有由骨吸收增加引起或介导的骨疾病的哺乳动物。给哺乳动物施用药物有效量的本发明化合物、包括其可药用盐来抑制哺乳动物破骨细胞的活动。
当需要这样的治疗时，例如预防或治疗骨质疏松时，以能有效地拮抗αvβ3受体的剂量施用本发明化合物。
举例说明本发明的是其中αv整联蛋白受体拮抗作用是αvβ3拮抗作用的方法。更特别是，所述αvβ3拮抗作用选自抑制下述疾病：骨吸收、再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症、炎性关节炎、病毒性疾病、癌症、和转移性肿瘤生长。在该方法的一个实施方案中，αvβ3拮抗作用是抑制骨吸收。
本发明的另一实例是其中αv整联蛋白受体拮抗作用是αvβ5拮抗作用的方法。更特别是，所述αvβ5拮抗作用选自抑制再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症、癌症、和转移性肿瘤生长。
进一步举例说明本发明的是其中αv整联蛋白受体拮抗作用是双重αvβ3/αvβ5拮抗作用的方法。更特别是，所述双重αvβ3/αvβ5拮抗作用选自抑制下述疾病：骨吸收、再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症、病毒性疾病、癌症、和转移性肿瘤生长。
更特别举例说明本发明的是药物组合物，其中包含任意上述化合物和可药用载体。本发明的另一实例是通过将任意上述化合物与可药用载体合并在一起而制得的药物组合物。本发明的另一举例说明是制备药物组合物的方法，包括将任意上述化合物与可药用载体合并在一起。
进一步举例说明本发明的是在哺乳动物中治疗和/或预防由αv整联蛋白受体拮抗作用介导的病症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的任意上述化合物。优选地，所述病症选自：骨吸收、骨质疏松、再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化、炎症、炎性关节炎、病毒性疾病、癌症、肿瘤生长、和转移。更优选地，所述病症选自骨质疏松和癌症。所述病症最优选为骨质疏松。
更详细举例说明本发明的是在哺乳动物中引起整联蛋白拮抗作用的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的任意上述化合物或任意上述药物组合物。优选地，该整联蛋白拮抗作用是αvβ3拮抗作用；更具体地，该αvβ3拮抗作用选自抑制骨吸收、抑制再狭窄、抑制动脉粥样硬化、抑制血管生成、抑制糖尿病性视网膜病、抑制黄斑变性、抑制炎症、抑制病毒疾病、和抑制癌症或转移性肿瘤生长。最优选地，该αvβ3拮抗作用是抑制骨吸收。或者，所述整联蛋白拮抗作用是αvβ5拮抗作用或双重αvβ3/αvβ5拮抗作用。αvβ5拮抗作用的实例是抑制再狭窄、动脉粥样硬化、血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症、病毒性疾病、和转移性肿瘤生长。
本发明的另一实例是在哺乳动物中抑制骨吸收与治疗和/或预防骨质疏松的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的任意上述化合物或任意上述药物组合物。
本发明的另外例证是在哺乳动物中治疗恶性高钙血、骨转移所致的骨质稀少、牙周疾病、甲状旁腺机能亢进、类风湿性关节炎中的关节周腐蚀、佩吉特氏疾病、固定术引起的骨质稀少、和糖皮质激素治疗的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的任意上述化合物或任意上述药物组合物。
更特别举例说明本发明的是任意上述化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物骨质疏松的药物中的应用。还举例说明本发明的是任意上述化合物在制备用于治疗和/或预防骨吸收、肿瘤生长、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症、炎性关节炎、病毒性疾病、和/或血管生成的药物中的应用。
也举例说明本发明的是还包含选自下列的活性组分的组合物：
a)有机双膦酸酯或其可药用盐或酯，
b)雌激素受体调节剂，
c)雄激素受体调节剂，
d)细胞毒性/抗增殖剂，
e)基质金属蛋白酶抑制剂，
f)表皮衍生、成纤维细胞衍生、或血小板衍生生长因子的抑制剂，
g)VEGF的抑制剂，
h)生长因子或生长因子受体的抗体，
i)Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2、或Tie-1的抑制剂，
j)组织蛋白酶K抑制剂，
k)生长激素促分泌剂，
l)破骨细胞质子ATP酶抑制剂，
m)尿激酶纤溶酶原激活质(u-PA)的抑制剂，
n)肿瘤特异性抗体白介素-2融合蛋白，
o)HMG-CoA还原酶抑制剂，和
p)异戊二烯化抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂或香叶基香叶基转移酶抑制剂或双重法尼基/香叶基香叶基转移酶抑制剂；
和它们的混合物。(参见B.Millauer等人，“显性阴性抑制Flk-1在体内抑制了许多肿瘤类型的生长”， Cancer Research，56，1615-1620(1996)，该文献全文引入本发明以作参考)。
所述活性组分优选选自：
a)有机双膦酸酯或其可药用盐或酯，
b)雌激素受体调节剂，
c)雄激素受体调节剂，
d)破骨细胞质子ATP酶抑制剂，
e)HMG-CoA还原酶抑制剂，和
f)组织蛋白酶K抑制剂；
和它们的混合物。
这样的双膦酸酯的非限制性举例包括阿仑膦酸盐、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、ibandronate、及其可药用盐和酯。特别优选的双膦酸酯是阿仑膦酸盐，尤其是阿仑膦酸一钠三水合物。
雌激素受体调节剂的非限制性实例包括雌激素、progesterin、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬和他莫昔芬。
细胞毒性/抗增殖剂的非限制性实例是紫杉醇、长春新碱、长春碱和多柔比星。
以前称为组织蛋白酶O2的组织蛋白酶K是半胱氨酸蛋白酶，并描述在：在1996年5月9日出版的PCT国际申请WO 96/13523；在1996年3月3日公开的美国专利5,501,969；和在1998年4月7日公开的美国专利5,736,357中，所有这些文献都全文引入本发明以作参考。半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶与多种疾病有关，例如肿瘤转移、炎症、关节炎、和骨改型。在酸性pH下，组织蛋白酶可降解I型胶原。组织蛋白酶抑制剂可通过抑制胶原纤维的降解来抑制骨破坏性骨吸收，因此可用于治疗骨吸收疾病例如骨质疏松。
已发现，称为“抑制素”的HMG-CoA还原酶类抑制剂能够引发新骨生长，替换骨质疏松所致的骨质损失(参见 The Wall Street Journal，Friday，December 3，1999，page B1)。因此，抑制素可用于治疗骨吸收。抑制素的非限制性实例是洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、和普伐他汀。
关于尿激酶-尿激酶受体(u-PA-u-PAR)在血管生成、肿瘤侵袭、炎症、和伤口愈合与发展期间基质改变中的关键作用的证据已有报道[参见Y.Koshelnick等人，“经由尿激酶受体的信号传导和细胞反应的机制，” Thrombosis and Haemostasis 82：305-311(1999)和F.Blasi，“蛋白水解、细胞粘着、趋化性、和侵袭性是由u-PA-u-PAR-PAI-1系统调控的，” Thrombosis and Haemostasis 82：298-304(1999)]。因此，已经发现u-PA与u-PAR结合的特异拮抗剂能在体外和体内抑制细胞表面纤溶酶原活化、肿瘤生长、和血管生成。
H.N.Lode与合作者在 PNAS USA 96：1591-1596(1999)中报道已经观察到抗血管生成的αv整联蛋白拮抗剂与肿瘤特异性抗体-细胞因子(白介素-2)融合蛋白在根除自发性肿瘤转移方面的协同作用。他们的结果表明这样的组合可用于治疗癌症和转移性肿瘤生长。
据报道，在破骨细胞的尖端膜上发现的质子ATP酶在骨吸收过程中起重要作用。因此，该质子泵代表着设计可用于治疗和预防骨质疏松以及相关代谢性疾病的骨吸收抑制剂的有吸引力的靶目标(参见C.Farina等人，“作为新的抗骨吸收剂的破骨细胞空泡质子ATP酶的选择性抑制剂，” DDT，4：163-172(1999))。
已有证据表明雄激素性甾族化合物在男性和女性的骨质发展中起生理作用，并且雄激素直接作用于骨。已经在人破骨细胞样细胞系中证实了雄激素受体，并且据表明雄激素直接刺激骨细胞增殖和分化。对于讨论，参见S.R.Davis，“雄激素在女性中的治疗应用，”J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，69：177-184(1999)和K.A.Hansen和S.P.T.Tho，“雄激素和骨健康，” Seminars in Reproductive Endocrinology，16：129-134(1998)。因此，雌激素受体调节剂可用于在女性中治疗和预防骨损失。
过氧物酶体增殖剂-激活受体γ(PPARγ)的激活剂例如噻唑烷二酮(TZD’s)在体外抑制破骨细胞样细胞的形成和骨吸收。R.Okazaki等人在 Endocrinology，140：5060-5065(1999)中报道的结果指出了在骨髓细胞上的局部机制以及在葡萄糖代谢上的系统机制。PPARγ激活剂的非限制性实例包括曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、和BRL49653。
本发明还涉及本发明化合物与可用于预防或治疗骨质疏松的一种或多种活性剂的组合。例如，可将本发明化合物与有效量的其它活性剂例如有机双膦酸盐、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、生长激素促分泌剂、组织蛋白酶K抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPARγ激活剂、或破骨细胞质子ATP酶抑制剂联合施用。
本发明另外的例证是治疗哺乳动物肿瘤生长或转移的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的上述化合物和一种或多种具有细胞毒性/抗增殖性的活性剂。还可以将本发明化合物与放疗联合施用来治疗癌症和转移性肿瘤生长。
此外，本发明整联蛋白αvβ3拮抗剂化合物可以与生长激素促分泌剂联合施用来治疗或预防钙或磷酸盐代谢疾病以及相关病症。这些疾病包括可受益于减少骨吸收的病症。减少骨吸收应当能改善吸收与形成之间的平衡，减少骨损失或致使骨增长。减少骨吸收可减轻与溶骨损害有关的疼痛，和降低这些损害的发生率和/或生长。这些疾病包括：骨质疏松(包括雌激素不足、固定术、糖皮质激素引起的骨质疏松和老年骨质疏松)、骨营养不良、佩吉特氏疾病、骨化肌炎、强直性脊椎关节病、恶性高钙血、转移性骨疾病、牙周疾病、胆石病、肾石病、尿石病、尿结石、动脉硬化(硬化)、关节炎、滑囊炎、神经炎和手足搐搦。骨吸收增加可伴有病理性高钙和磷酸盐血浆浓度，这样的高钙和磷酸盐血浆浓度可通过本发明治疗来降低。类似地，本发明可用于增加生长激素不足患者中的骨质。因此，优选的组合是同时或交替使用本发明αvβ3受体拮抗剂和生长激素促分泌剂进行治疗，并任选包括第三种组分，包括有机双膦酸盐、优选阿仑膦酸一钠三水合物。
依据本发明方法，所述组合的各组分可在治疗期间的不同时间分开施用，或者以均分或单一组合形式并行施用。因此，本发明应当理解为包括所有这样的同时或交替治疗方案，并且对术语“施用”也应当作这样的理解。应当理解，本发明化合物与可用于治疗整联蛋白介导的病症的其它活性剂的组合的范围一般包括与可用于治疗骨质疏松的任意药物组合物的任意组合。
如本文所用的术语“组合物”包括包含指定量的指定组分的产品，以及直接或间接得自指定量的指定组分的组合的任何产品。
本发明化合物可以以诸如片剂、胶囊(分别包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂这样的口服剂型施用。同样，它们可以以静脉内(快速浓注丸剂或输注剂)、腹膜内、局部(例如滴眼剂)、皮下、肌内或透皮(例如贴剂)给药剂型、药物领域技术人员众所周知的所有使用剂型使用。可使用有效但无毒量的所需化合物作为αvβ3拮抗剂。
使用本发明化合物的给药方案是依据下述因素选择的：各种因素包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和健康状况；所治疗病症的严重程度；给药途径；患者的肾脏和肝脏功能；所用的特定化合物或其盐。普通主治医师、兽医或临床医师可很容易确定预防、逆转或阻止病症进程所需的药物有效量并开出处方。
当为了实现指定作用而使用时，本发明的口服剂量为约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)-约100mg/kg/天、优选为0.01-10mg/kg/天、最优选为0.1-5.0mg/kg/天。对于口服给药，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性组分的片剂形式提供，以根据症状调节施用给患者的剂量。药物一般含有约0.01mg-约500mg活性组分、优选约1mg-约100mg活性组分。对于静脉内施用，在以恒定速度输注期间最优选的剂量为约0.1-约10mg/kg/分钟。有利起见，本发明化合物可以以单一日剂量施用，或者可将总日剂量以均匀剂量每天分2、3或4次施用。此外，对于本发明，优选的化合物可以以鼻内给药形式通过局部使用合适的鼻内载体或使用本领域技术人员众所周知的透皮贴剂通过透皮途径来施用。为了以透皮给药系统的形式给药，在实施给药方案期间当然可以连续给药而不是间歇给药。
在本发明方法中，本文所详细描述的化合物可形成活性组分，并且一般与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为“载体”物质)混合后施用，其中所述载体物质是根据欲采用的给药剂型，即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等适当选择的，并与常规药物惯例相一致。
例如，对于以片剂或胶囊形式口服施用，可将活性药物组分与口服无毒可药用惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等混合；对于以液体形式口服施用，可将口服药物组分与任何口服无毒可药用惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。此外，在需要或必需时，还可以向混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜料、天然或合成胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物还可以以脂质体递送系统例如小的单层囊、大的单层囊和多层囊的形式施用。脂质体可用各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明化合物还可以通过使用单克隆抗体作为偶联着化合物分子的单一载体来递送。还可以将本发明化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基异丁烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺-苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，可将本发明化合物与一类用于实现药物控制释放的生物可降解聚合物偶联，这样的聚合物有例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲水凝胶嵌段共聚物。
在下述反应方案和实施例中，各种试剂符号和缩写具有下述含义：
AcOH：乙酸
BH3·DMS：硼烷·二甲基硫醚
BOC(Boc)：叔丁基氧基羰基
BOP：苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
CBZ(Cbz)：苄氧羰基或苄氧基羰基
CDI：羰基二咪唑
CH2Cl2：二氯甲烷
CH3CN：乙腈
CHCl3：氯仿
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIAD：偶氮二甲酸二丙酯
DIBAH或
DIBAL-H：氢化二异丁基铝
DIPEA：二异丙基乙基胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
DPFN：3，5-二甲基-1-吡唑基甲脒硝酸盐
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺·HCl
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
HOAc：乙酸
HOAT：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT：1-羟基苯并三唑
HPLC：高效液相色谱法
IBCF：氯甲酸异丁酯
LDA：二异丙基氨化锂
MeOH：甲醇
MNNG：1，1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍
NEt3：三乙胺
NMM：N-甲基吗啉
PCA·HCl：吡唑甲脒盐酸盐
Pd/C：以活性炭为载体的钯催化剂
Ph：苯基
pTSA：对甲苯磺酸
TEA：三乙基胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
TMEDA：N，N，N’，N’-四甲基乙二胺
TMS：三甲基甲硅烷基
本发明新化合物可依据下述反应方案和实施例的方法或其改进形式，使用易于获得的原料、试剂，以及适当时常规合成方法来制得。在这些方法中，还可能使用自身是有机合成领域技术人员已知的、但是没有更详细提及的变型。例如，在反应方案1中，用适当取代的芳基-CHO代替5-甲酰基-2-甲基-嘧啶( 1-6a)可获得其中芳基R7不是2-甲基-嘧啶-5-基的相应化合物。(R)和(S)酮基二酯 1-8外消旋混合物的拆分可在手性固体载体例如Chiralcel AD或Chiralcel OD柱上通过HPLC色谱法来完成。以这种方法分离到的是基本上不含另一对映异构体的单一(R)-和(S)-对映异构体例如 1-8a和 1-8b。最终拆分的3(R)和3(S)产物例如 1-11a和 1-11b是在水解、脱羧、和水解三步法中由酮基二酯前体获得的。
本发明化合物的C-5和C-7醇衍生物可通过分别将相应的5-和7-酮基中间体还原而制得，所述中间体的制备描述在下述反应方案和实施例中。该还原可在合适的溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇或甲醇中用金属氢化物例如硼氢化钠或硼氢化锂来进行。将酮基还原以生成醇衍生物的反应可在合适的溶剂例如甲苯、己烷、乙醚、二氯甲烷或四氢呋喃中使用手性还原剂例如(R)-或(S)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(oxazaborolidine)以对映异构体或非对映异构选择方式来进行。
下述实施例举例说明了更优选的本发明化合物。然而，它们不应当理解为是将本发明限制于此。实施例进一步详细地说明了本发明化合物的制备。本领域技术人员应当很容易理解，可使用下述制备操作的条件和方法的已知变型来制备这些化合物。除非另有说明，所有操作都是在室温进行的，并且所有温度都是以摄氏度给出的。
                      反应方案1
Figure A0081115700751
                 反应方案1(续)
Figure A0081115700761
                     反应方案1(续)
Figure A0081115700771
                     实施例1
3(S或R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘 啶-2-基)-壬酸(1-11a)
步骤A： 6-氧代-庚酸甲酯(1-2)
在0℃，向乙醚(175ml)和40％KOH(52ml)的迅速搅拌的混合物中加入MNNG(15.4g，105mmol)。将该混合物中搅拌10分钟。在0℃将乙醚层转移到6-氧代-庚酸 1-1(5.0g，34.68mmol)和CH2Cl2的溶液中。用氩气将该溶液吹扫30分钟，然后浓缩。通过闪式色谱纯化(硅胶，30％-50％EtOAc/己烷)，获得了酯 1-2，为澄清的油状物。
TLC Rf＝0.88(硅胶，EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.67(s，3H)，2.46(m，2H)，2.33(m，2H)，2.14(s，3H)，1.62(m，4H).
步骤B： 5-[1，8]-萘啶-2-基-戊酸甲酯(1-4)
将 1-2(1.4g，9.04mmol)、 1-3、2-氨基-3-甲酰基吡啶(552mg，4.52mmol)(其制备参见：J.Org.Chem.，1983，48，3401)、和脯氨酸(260mg，2.26mmol)在无水乙醇(23mL)中的混合物加热回流18小时。蒸发除去溶剂后，通过色谱法纯化残余物(硅胶，80％乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯)获得了酯 1-4，为白色固体。
TLC Rf＝0.38(硅胶，EtOAc).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(m，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.08(t，J＝7.6Hz，2H)，2.39(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94(m，2H)，1.78(m，2H).
步骤C： 5-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-戊酸甲酯(1-5)
将 1-4(630mg，2.58mmol)和10％Pd/碳(95mg)在EtOH(25mL)中的混合物在氢气囊下搅拌72小时。过滤并蒸发除去溶剂后，通过色谱法纯化残余物(硅胶，70％乙酸乙酯/己烷)获得了 1-5，为无色油状物。
TLC Rf＝0.58(硅胶，乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝7.3Hz，1H)，6.34(d，J＝7.3Hz，1H)，4.72(s，1H)，3.66(s，3H)，3.40(m，2H)，2.69(t，J＝6.3Hz，2H)，2.53(m，2H)，2.33(m，2H)，1.90(m，2H)，1.66(m，4H).
步骤D： 2-氧代-6-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-己基-膦酸二 甲酯(1-6)
将甲基膦酸二甲酯(13.20g，106.5mmol)在无水THF(165mL)中的溶液冷却至-78℃，并滴加2.5Mn-BuLi(42.3mL)。在-78℃搅拌45分钟后，滴加酯 1-5(6.6g，26.6mmol)在THF(35mL)中的溶液，并将所得溶液在-78℃搅拌30分钟，用饱和NH4Cl(100mL)终止反应，然后用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得了黄色油状物。通过硅胶色谱法纯化(5％MeOH/CH2Cl2)获得了 1-6，为黄色油状物。
Rf(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2)＝0.20。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝7.3Hz，1H)，6.34(d，J＝7.32Hz，1H)，4.80(br，s，1H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.4(m，2H)，3.08(d，J＝22.7Hz)，2.7-2.5(m，6H)，1.91(m，2H)，1.68(m，4H).
步骤E： 1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2- 基)-庚-1-烯-3-酮(1-7)
向 1-6(5.5g，16.2mmol)、5-甲酰基-2-甲基嘧啶( 1-6a，1.8g，14.7mmol；其制备参见 J.Heterocyclic Chem.，28，1281(1991))在40mL DMF内的溶液中加入K2CO3(4.07g，32mmol)。将该混合物在室温搅拌15小时，浓缩至糊状物。将残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并用硫酸镁干燥。浓缩后，通过硅胶色谱纯化残余物(70氨仿/25乙酸乙酯/5甲醇)获得了 1-7，为白色固体。
Rf＝0.20(硅胶，70氯仿/20乙酸乙酯/10甲醇)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，2H)，7.44(d，1H，J＝16Hz)，7.05(d，1H，J＝7Hz)，6.81(d，1H，J＝16Hz)，6.35(d，1H，J＝7Hz)，4.72(br s，1H)，3.39(m，2H)，2.69(s，3H)，2.64(m，4H)，2.58(m，2H)，1.91(m，2H)，1.74(m，4H).
步骤F： 2-[1(S或R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-3-氧代-7-(5，6，7，8- 四氢[1，8]萘啶-2-基)-庚基]-丙二酸二乙酯(1-8a)
向 1-7(1.0g，2.97mmol)和丙二酸二乙酯(0.717ml，4.5mmol)在乙醇(20mL)和THF(20mL)内的溶液中加入乙醇钠(0.1mL 30％w/w的乙醇溶液)。4小时后，将该混合物( 1-8)浓缩，在5×50cmChiral cel AD柱上纯化残余物(流速＝80mL/分钟，A∶B＝30∶70)(A＝0.1％二乙基胺/己烷，B＝2-丙醇)。在15分钟洗脱下来了产物1-8a，在26分钟洗脱下来了其对映异构体 1-8b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，2H)，7.02(d，1H，J＝7Hz)，6.28(d，1H，J＝7Hz)，4.07(br s，1H)，4.18(m，2H)，4.02(m，2H)，3.92(m，1H)，3.72(m，2H)，3.39(m，2H)，2.94(m，2H)，2.64(s，3H)，2.42(m，2H)，2.33(m，2H)，1.89(m，2H)，1.60(m，4H)，1.26(m，4H)，1.19(t，3H，J＝3Hz).
步骤G： 3(S或R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢 -[1，8]萘啶-2-基)-壬酸乙酯(1-10a)
向 1-8a(0.530g，1.07mmol)在乙醇(5mL)内的溶液中加入NaOH(1.12mL 1N水溶液，1.12mmol)。在40℃搅拌30分钟后，将该混合物用HCl(1.12mL 1N水溶液，1.12mmol)处理，并浓缩。将残余物悬浮在甲苯(20mL)中，并加热回流。1小时后，将溶剂蒸发，获得了 1-10a，为黄色油状物。
Rf＝0.32(硅胶，70氯仿/20乙酸乙酯/10甲醇)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，2H)，7.04(d，1H，J＝7Hz)，6.31(d，1H，J＝7Hz)，4.86(brs，1H)，4.04(q，2H，J＝3Hz)，3.63(m，1H)，3.40(m，2H)，2.94-2.48(m，9H)，2.37(m，4H)，1.89(m，2H)，1.57(m，4H)，1.19(t，3H，J＝3Hz).
步骤H： 3(S或R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基)-壬酸(1-11a)
向 1-10a(0.15g，0.353mmol)在乙醇(1mL)内的溶液中加入NaOH(0.39mL 1N水溶液，0.39mmol)。30分钟后，将该混合物浓缩，并通过硅胶色谱纯化残余物(20∶10∶1∶1-10∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/NH4OH/水)获得了 1-11a，为白色固体。
Rf＝0.21(硅胶，10∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/NH4OH/水)。
1H NMR(400MHz，CH3OD)δ8.62(s，2H)，7.43(d，1H，J＝7Hz)，3.68(m，1H)，3.43(m，2H)，3.02(m，2H)，2.80(m，3H)，2.59(m，10H)，1.91(m，2H)，1.60(m，3H).
实施例2
3(R或S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘 啶-2-基)-壬酸(1-11b)
使用上述制备 1-11a的方法由 1-8b制得了 1-11b。其在CD3OD中的400MHz NMR光谱与其对映异构体 1-11a相同。高分辨率质谱：计算值：397.2234；实测值：397.2232。
                  反应方案2
Figure A0081115700811
                         实施例3
3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2- 基)-壬酸(2-13)
步骤A： 3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-丙烯醛(2-2)
向4-甲酰基-2-甲基嘧啶[ 2-1，2g，16.4mmol；其制备参见Smith，S.Q.等人， J.Heterocyclic Chem.28：1281(1991)]在二氯甲烷(15mL)内的溶液中加入(甲酰基亚甲基)三苯基正膦(5.98g，19.6mmol)。将该溶液加热回流4小时，冷却至室温，并将溶剂蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(30％EtOAc/氯仿-50 EtOAc/50氯仿/5甲醇)，获得了醛 2-2，为黄色固体。
TLC Rf＝0.39(70氯仿/25 EtOAc/5MeOH)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.74(d，1H，J＝7Hz)，8.83(s，2H)，7.41(d，1H，J＝17Hz)，6.81(dd，1H，J＝6Hz，15Hz)，2.77(s，3H).
步骤B： 3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-丙-2-烯-1-醇(2-3)
在-78℃，向 2-2(0.5g，3.7mmol)在MeOH(5mL)和THF(15mL)内的悬浮液中一次性加入硼氢化钠(0.042g，1.11mmol)。5分钟后，移去冷却浴，让该混合物温热，并搅拌10分钟，滴加浓盐酸(0.3mL)，并通过蒸发将该混合物的体积减至2mL。加入饱和NaHCO3(10mL)，用氯仿萃取该混合物，用MgSO4将有机相干燥，并将溶剂蒸发，获得了醇 2-3，为白色固体。
TLC Rf＝0.16(70氯仿/25 EtOAc/5MeOH)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，2H)，6.48(m，2H)，4.38(d，2H，J＝4Hz)，2.73(s，3H).
步骤C： 3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-戊-4-烯酸乙酯(2-4)
将 2-3(0.49g，3.6mmol)、丙酸(10μL)和原甲酸三甲酯(5mL)的溶液加热回流18小时。蒸发除去溶剂，并从甲苯中蒸发一次，获得了 2-4，为棕色油状物。
TLC Rf＝0.725(硅胶，70/25/5 CHCl3/EtOAc/MeOH)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，2H)，5.98(m，1H)，5.16(m，2H)，4.10(m，2H)，3.86(q，J＝7Hz，1H)，2.7(m，5H)，1.29(m，3H).
步骤D： 5-羟基-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-戊酸乙酯(2-5)
搅拌下，向 2-4(422mg，1.92mmol)在THF内的溶液中加入5.75mL 9-BBN(0.5M/THF)。18小时后，加入NaBO3(2.35g)和NaHCO3(2.42g)在H2O(10mL)中的浆液，并将该混合物剧烈搅拌1小时。用氯仿萃取该混合物，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发除去溶剂后，通过色谱法纯化残余物(硅胶，3％EtOH/EtOAc)获得了2-5，为澄清的油状物。
TLC Rf＝0.42(硅胶，10％EtOH/EtOAc)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，2H)，4.07(m，2H)，3.62(m，1H)，3.50(m，1H)，3.35(m，1H)，2.65(m，5H)，2.01(m，1H)，1.88(m，1H)，1.17(t，J＝7Hz，3H).
步骤E： 3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-戊酸乙酯(2-6)
在-78℃，向草酰氯(73μL，0.84mmol)在CH2Cl2内的溶液中滴加DMSO(80μL，1.0mmol)。当不再有气体释放出来后，加入在CH2Cl2中的 2-5(100mg，0.42mmol)。30分钟后，移去冷却浴，并加入NEt3(290μL，2.1mmol)。20分钟后，将该反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，获得了2-6，为黄色油状物。
TLC Rf＝0.24(硅胶，70/20/10 CHCl3/EtOAc/MeOH).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(s，1H)，8.55(s，2H)，4.06(m，2H)，3.71(m，1H)，2.95(m，2H)，2.88 to 2.50(m，5H)，1.18(t，J＝7Hz，3H).
步骤F： 3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-丙烯酸乙酯(2-8)
将5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-甲醛( 2-7，2g，12.34mmol)和(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(4.3g，12.34mmol)在甲苯(60mL)中的溶液加热回流4小时，并在室温搅拌12小时。蒸发除去溶剂后，通过色谱法纯化残余物(硅胶，50％EtOAc/己烷)，获得了 2-8，为黄色固体。
TLC Rf＝0.75(硅胶，70％EtOAc/己烷)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝15Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，6.75(d，J＝15Hz，1H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.24(q，J＝7Hz，2H)，3.42(m，2H)，2.74(t，J＝7Hz，2H)，1.91(m，2H)，1.30(m，3H).
步骤G： 3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-丙酸乙酯(2-9)
将 2-8(1.4g，6.03mmol)和10％Pd/碳(1g)在EtOH(30mL)中的混合物在氢气囊下搅拌18小时。过滤并蒸发除去溶剂后，获得了 2-9，为白色固体。
TLC Rf＝0.39(硅胶，70％EtOAc/己烷)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07(d，J＝7Hz，1H)，6.37(d，J＝7Hz，1H)，4.12(m，2H)，3.40(m，2H)，2.87(m，2H)，2.67(m，4H)，1.91(t，J＝6Hz，2H)，1.24(m，3H).
步骤H： [2-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-丁基]-膦酸二 甲酯(2-10)
在-78℃、搅拌下，向甲基膦酸二甲酯(1.9mL，17.08mmol)在THF(20mL)内的溶液中加入n-BuLi(10.94mL，17.5mmol)。30分钟后，加入在THF(5mL)中的 2-9(1g，4.27mmol)。1小时后，用饱和NH4Cl(10mL)终止该反应，并温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发除去溶剂后，通过色谱法纯化残余物(硅胶，70/25/5CHCl3/EtOAc/MeOH)，获得了 2-10，为黄色油状物。
TLC Rf＝0.33(硅胶，70/20/10 CHCl3/EtOAc/MeOH).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(d，J＝7Hz，1H)，6.34(d，J＝7Hz，1H)，4.93(s，1H)，3.77(d，J＝12，6H)，3.38(m，2H)，3.15(d，J＝23，2H)，2.96(m，2H)，2.86(m，2H)，2.67(t，J＝6Hz，2H)，1.88(m，2H).
步骤I： 3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘 啶-2-基)-壬-5-烯酸乙酯(2-11)
向 2-10(100mg，0.42mmol)和 2-6(160mg，0.54mmol)在DMF(3mL)内的溶液中加入K2CO3(87mg，0.63mmol)，然后在50℃加热18小时。蒸发除去溶剂后，通过色谱法纯化残余物(硅胶，70∶25∶5 CHCl3/EtOAc/MeOH)，获得了 2-11，为澄清的油状物。
TLC Rf＝0.38(70∶20∶10 CHCl3/EtOAc/MeOH)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.03(d，J＝7Hz，2H)，6.65(m，1H)，6.34(d，J＝7Hz，1H)，6.07(d，J＝15Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.05(m，2H)，3.80(m，1H)，3.41(m，3H)，2.90-2.54(m，13H)，1.88(m，4H)，1.18(m，3H).
步骤J： 3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘 啶-2-基)-壬酸乙酯(2-12)
将 2-11(95mg，0.22mmol)和10％Pd/碳(50mg)在EtOH(3mL)中的混合物在氢气囊下搅拌2小时。过滤后，蒸发除去溶剂，获得了2-12，为澄清的油状物。
TLC Rf＝0.40(70∶20∶10 CHCl3/EtOAc/MeOH).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，2H)，7.04(d，J＝7Hz，1H)，6.33(d，J＝7Hz，1H)，4.03(m，2H)，3.78(m，1H)，3.38(m，2H)，3.01(m，1H)2.74(m，10H)，2.54(m，1H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，1.89(m，2H)，1.57(m，4H)，1.15(t，J＝7Hz，3H).
步骤K： 3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘 啶-2-基)-壬酸(2-13)
向 2-12(77mg，0.18mmol)在EtOH(2mL)内的溶液中加入1NNaOH(272μl，0.27mmol)。搅拌2小时后，将溶剂蒸发，并通过色谱法纯化残余物(硅胶，25∶10∶1∶1-15∶10∶1∶1 EtOAc/EtOH/H2O/NH4OH)，获得了 2-13，为白色固体。
TLC Rf＝0.29(12∶10∶1∶1 EtOAc/EtOH/H2O/NH4OH)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(s，2H)7.32(d，J＝7Hz，1H)，6.46(d，J＝7Hz，1H)，3.43(m，2H)，3.11(m，1H)，2.84(m，2H)，2.72(m，2H)，2.64(m，4H)，1.83(m，2H)1.75(m，1H)，1.61(m，1H)，1.46(m，2H).
                      反应方案3
Figure A0081115700861
                      实施例4和5
3(R)和3(S)-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢 [1，8]萘啶-2-基)-壬酸(3-5a和3-5b)
步骤A： 2，4-二氯-3-甲基萘啶(3-2)
在室温向2-氨基烟酸甲酯 3-1(13.0g，86mmol)和丙酸甲酯(200mL)在200mL无水THF内的溶液中逐渐加入叔丁醇钠(20.5g，214mmol)。将其在室温搅拌40分钟，然后在100℃回流4小时。之后将该反应混合物冷却并浓缩。将残余物用200mL H2O处理，并用3N HCl中和至pH＝7-8。通过过滤收集所得固体，并真空干燥。然后将其用三氯氧化磷(60mL)处理，在120℃回流3小时，并浓缩。将残余物用200mL冰水稀释，并用Na2CO3处理至pH＞10。过滤后，收集所需产物 3-2，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(dd，J＝4.2，1.8Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，2.71(s，3H).
步骤B： 5-(4-氯-3-甲基-[1，8]-萘啶-2-基)戊酸乙酯(3-3)
在室温，向4-戊烯酸乙酯(2.5g，20mmol)在60mL THF内的溶液中逐渐加入9-BBN(0.5M的THF溶液，47mL，23mmol)。搅拌10小时后，将其用Pd(OAc)2(0.4g，2.0mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)(1.1g，2.0mmol)、K2CO3(粉末，8.1g，58mmol)、2，4-二氯-3-甲基-萘啶( 3-2)(3.6g，20mmol)和50mL DMF处理。用氩气将该反应混合物吹扫5分钟，然后在75℃回流24小时。将其冷却至室温，用10mL乙醇胺处理，并搅拌30分钟。将该混合物用400mL水稀释，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并干燥。除去溶剂后，通过硅胶色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，获得了所需产物 3-3，为液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(dd，J＝4.4，2.0Hz，1H)，8.54(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，4.13(q，J＝7.2，2H)，3.09(m，2H)，2.60(s，3H).2.40(m，2H)，1.96(m，3H)，1.82(m，3H)，1.25(t，J＝7.2，3H).
步骤C： 5-(3-甲基-5，6，7，8-四氢[1，8]-萘啶-2-基)戊酸乙酯(3-4)
用氩气将萘啶 3-3(1.2g)在EtOAc(100mL)中的溶液脱气，然后加入10％Pd/碳(300mg；湿重；50％水)，并使用气囊将该混合物置于氢气氛下。16小时后，再向该混合物中加入催化剂(300mg)，并再搅拌6小时。将该混合物经由硅藻土过滤，除去溶剂，获得了胶状物。将该胶状物溶于EtOAc中，依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，获得了 3-4。
低分辨率质谱[M+H]实测值：277.2。
步骤D： 3(R)和3(S)-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基- 5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸(3-5a和3-5b)
按照在反应方案1中描述的将 1-5转化成 1-11a和 1-11b的方法，由 3-4制得了作为拆分的(R)和(S)-对映异构体的 3-5a和 3-5b，二者均为固体。通过相应于 1-8的酮基二酯中间体的手性色谱分离来拆分对映异构体。
1H NMR(300MHz ，CD3OD)δ8.65(s，2H)，7.34(s，1H)，3.97(m，1H)，3.53-3.21(m，4H)，2.90-2.63(m，8H)，2.59(s，3H)，2.13(s，3H)，1.93(m，2H)，1.57(m，4H).
                      反应方案4
Figure A0081115700881
                      实施例6
3(R)和3(S)-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四 氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸(4-8a和4-8b)
步骤A： N-(3-甲酰基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(4-2)
向2-氨基-3-甲酰基吡啶 1-3(其制备如反应方案1所示，50g，409mmol)在700mL无水二氯甲烷内的冷却(0℃)溶液中一次性加入Et3N(80mL，532mmol)，并用40分钟逐渐加入在50mL二氯甲烷中的三甲基乙酰基(新戊酰基)氯(65mL，491mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，浓缩至浆状，然后加入200mL水。将该混合物用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩，获得了所需产物 4-2，为固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.85(s，1H)，8.70(s，1H)，8.0(s，1H)，7.20(q，1H)，1.30(s，9H).
步骤B： 3-环丙基-[1，8]萘啶-2-醇(4-4)
用30分钟向LDA(2.0M，251mmol)在600mL THF内的冷却(-78℃)溶液中逐渐加入酯 4-3(用环丙基乙酸和HCl甲醇溶液制得的，15g，131mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入在40mL THF中的醛 4-2(22.5g，109mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后用1小时温热至室温，并用200mL NH4Cl(饱和)终止反应。将该混合物用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，获得了粘稠的残余物，然后将其溶解在200mL 3N HCl中。将该混合物在105℃回流24小时。浓缩后，将残余物倒入500mL冰水中，并逐渐用K2CO3处理(pH＝9)，获得了所需产物 4-4，将其过滤，并真空干燥。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.45(q，1H)，7.99(q，1H)，7.47(s，1H)，7.23(q，1H)，2.14(m，1H)，1.01(m，2H)，0.78(m，2H).
步骤C： 2-氯-3-环丙基-[1，8]萘啶(4-5)
将萘啶 4-4(14g，77mmol)和100mL POCl3以及0.1mL DMF的混合物在120℃回流3小时，并浓缩。将残余物用300mL冰水和固体K2CO3处理直至pH＝9。将该混合物用乙酸乙酯(×3)萃取，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。除去溶剂后，获得了所需化合物 4-5，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.00(q，1H)，8.10(q，1H)，7.78(s，1H)，7.50(q，1H)，2.34(m，1H)，1.00(m，2H)，0.82(m，2H).
步骤D： 5-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-戊酸甲酯(4- 7).
将萘啶 4-5(15.8g，77.2mmol)、酯 4-6(由4-戊炔酸和HCl甲醇溶液制得的，11.3g，100.4mmol)、CuI(0.7g，3.9mmol)、100mL Et3N和100mL DMF的混合物用氩气轻微脱气10分钟。然后一次性加入Pd(PPh3)2Cl2。将该反应混合物在53℃加热20小时，冷却至室温，并用500mL水和100mL NaHCO3(饱和)处理。将该水混合物用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。除去溶剂后，通过闪式色谱纯化残余物(30分钟内从EtOAc/己烷＝1/4到100％EtOAc)，获得了油状物，然后将其溶于150mL THF和50mL EtOH中。加入Et3N(15mL，104mmol)和PtO2(0.7g)。将该混合物在中等真空下脱气，并在气囊氢化条件下氢化6小时。然后将其过滤，并浓缩，获得了所需产物 4-7，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.80(s，1H)，4.75(s，1H)，3.62(s，3H)，3.36(m，2H)，2.76(t，2H)，2.64(t，2H)，2.36(t，2H)，1.88(m，2H)，1.78(m，5H)，0.86(m，2H)，0.50(m，2H).
步骤E： 3(R)和3(S)-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基- 5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸(4-8a和4-8b)
按照在反应方案1中描述的将 1-5转化成 1-11a和 1-11b的方法，由 4-7制得了 4-8a和 4-8b，二者均为固体。通过相应于 1-8的酮基二酯中间体的手性色谱分离来拆分对映异构体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δδ8.65(s，2H)，7.22(s，1H)，3.74(m，1H)，3.40(t，2H)，3.10(m，1H)，2.90-2.40(m，14H)，1.95-1.60(m，5H)，0.94(m，2H)，0.60(m，2H).
                      反应方案5
                       实施例7
3(R)和3(S)-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8- 四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸(5-2a和5-2b)
按照在反应方案1和4中描述的方法，但是使用5-甲酰基-2-甲氧基嘧啶 5-1(其制备参见美国专利5,552,546和 J.Heterocyclic Chem.，28，1281，1991)作为原料，获得了 5-2a和 5-2b，为固体。通过相应于 1-8的酮基二酯中间体的手性色谱分离来拆分对映异构体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.50(s，2H)，7.21(s，1H)，3.97(s，3H)，3.71(m，1H)，3.41(t，2H)，3.04(m，1H)，2.83-2.46(m，10H)，1.95-1.60(m，6H)，0.94(m，2H)，0.60(m，2H).
                       反应方案6
Figure A0081115700921
                       实施例8和9
3(R)和3(S)-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8] 萘啶-2-基)-壬酸(6-2a和6-2b)
按照反应方案1中描述的制备 1-11a和 1-11b的相同方法，由2-异丙基-5-甲酰基嘧啶(6-1)(其制备参见 J.Heterocyclic Chem.，1991，28，1281)制得了对映异构体 6-2a和 6-2b。通过相应于 1-8的酮基二酯中间体的手性色谱分离来拆分对映异构体。
1H NMR(400MHz，CH3OD)：δ8.65(s，2H)，7.40(d，1H，J＝7Hz)，6.47(d，1H，J＝7Hz)，3.70(m，1H)，3.43(t，2H)，3.14(m，2H)，2.76(m，4H)，2.59(m，8H)，1.91(m，2H)，1.59(m，3H)，1.30(d，6H).
低分辨率质谱：计算值424.6；实测值M+1：425.3。
                      反应方案7
                      实施例10和11
3(R)和3(S)-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基)-壬酸(7-2a和7-2b)
按照反应方案1中描述的制备 1-11a和 1-11b的相同方法，由2-叔丁基-5-甲酰基嘧啶(其制备参见 J.Heterocyclic Chem.，1991，28，1281)制得了对映异构体 7-2a和 7-2b。通过相应于 1-8的酮基二酯中间体的手性色谱分离来拆分对映异构体。
1H NMR(400MHz，CH3OD)δ8.63(s，2H)，7.40(d，1H，J＝7Hz)，6.47(d，1H，J＝7Hz)，3.70(m，1H)，3.43(m，2H)，3.14(m，1H)，2.76(m，2H)，2.59(m，8H)，1.91(m，2H)，1.59(m，3H)，1.36(s，9H).
低分辨率质谱：计算值：438.6；实测值M+1：439.3。
                      反应方案8
Figure A0081115700941
                    实施例12和13
3(R)和3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基)-壬酸(8-2a和8-2b)
按照反应方案1中描述的制备 1-11a和 1-11b的相同方法，由5-甲酰基-2-乙氧基嘧啶(其制备参见美国专利5,552,546和J. Heterocyclic Chem.，1991，28，1281)制得了对映异构体 8-2a和8-2b。通过相应于 1-8的酮基二酯中间体的手性色谱分离来拆分对映异构体。
1H NMR(400MHz，CH3OD)：δ8.48(s，2H)，7.40(d，1H，J＝7Hz)，6.47(d，1H，J＝7Hz)，4.37(q，2H)，3.67(m，1H)，3.39(m，2H)，3.07(m，1H)，2.75(m，3H)，2.50(m，7H)，1.94(m，2H)，1.64(m，4H)，1.37(t，3H).
低分辨率质谱：计算值：426.5；实测值M+1：427.0。
                      合成方案9
Figure A0081115700951
                    实施例13和14
3(R)和3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8] 萘啶-2-基)-壬酸(9-3a和9-3b)
按照反应方案1的方法将2-甲氧基-嘧啶-5-甲醛( 9-1)(Gupton，J.T.；Gall，J.E.；Riesinger，S.W.；Smith，S.Q.；Bevirt，K.M.；Sikorski，J.A.；Dahl，M.L.；Arnold，Z.， J.Heterocyclic Chem.1991， 28，1281)转化成酮基二酯 9-2。通过HPLC(Chiralcel AD；50×500mm柱；70/20异丙醇/己烷/0.1％二乙基胺，以80.0mL/分钟的流速洗脱60分钟)分离外消旋酮基二酯 9-2的对映异构体，获得了两种对映异构体(RT＝20-29分钟和32-40分钟)。按照反应方案1的方法将二酯 9-2a和 9-2b单水解、脱羧、和水解，获得了酸 9-3a和 9-3d。
TLC Rf＝0.1(15∶15∶0.5 EtOAc/EtOH/NH4OH水溶液)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.50(s，2H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，6.47(d，J＝7.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.67(m，1H)，3.43(m，2H)，3.01(m，1H)，2.76(m，3H)，2.50(m，6H)，1.96(m，2H)，1.62(m，4H)ppm.
                      反应方案10
Figure A0081115700961
                      实施例15
3(R)和3(S)-(喹喔啉-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶- 2-基)壬酸(10-3a和10-3b)
步骤A： 2-喹喔啉甲醛(10-2)
将2-喹喔啉甲酸乙酯( 10-1)(2.34g，11.6mmol)在四氢呋喃(22mL)中的溶液冷却至-78℃。用6分钟向该溶液中加入1.0M氢化锂铝的THF溶液(5.80mL，5.80mmol)。30分钟后，用冰醋酸(1.30mL，22.71mmol)终止该反应。将该反应混合物温热至室温，并用水(14mL)稀释。用乙酸乙酯将水层萃取5次，将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂。通过制备离心TLC纯化(SiO2，5mm，CH2Cl2)，获得了固体 10-2(874mg)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.30(s，1H)，9.44(s，1H)，8.28-8.21(m，2H)，7.98-7.89(m，2H).
FABLRMS m/e 159(M++H，C15H13NO6＝159)
步骤B： 3(R)和3(S)-(喹喔啉-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8] 萘啶-2-基)-壬酸乙酯(10-3a和10-3b)
除了对映异构体的拆分是在该步骤通过手性色谱法进行的以外，使用反应方案1中描述的制备 1-10a和 1-10b的相同方法，由2-喹喔啉甲醛( 10-2)制得了化合物 10-3a和 10-3b。使用Chiralpak AS柱，用(己烷w/0.4％二乙基胺/MeOH/EtOH 70∶15∶15)以7.0mL/分钟的流速洗脱，分离到了对映异构体 10-3a(较快洗脱下来的异构体)和 10-3b。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87(s，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7,72-7.67(m，2H)，7.02(d，1H，J＝7.3Hz)，6.26(d，1H，J＝7.3Hz)，4.84(s，1H)，4.10-4.00(m，3H)，3.40-3.36(m，2H)，3.24(dd，1H，J＝17.8，8.6Hz)，2.93-2.87(m，2H)，2.74(dd，1H，J＝16.2，6.3Hz)，2.67(t，2H，J＝6.3Hz)，2.47(t，2H，J＝7.2Hz)，2.41-2.38(m，2H)，1.92-1.86(m，2H)，1.60-1.50(m，4H)，1.14(t，3H，J＝7.2Hz).
步骤C： 3(R)和3(S)-(喹喔啉-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8] 萘啶-2-基)-壬酸(10-4a和10-4b)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.93(brs，1H)，8.08-8.02(m，2H)，7.75-7.68(m，2H)，7.19(d，1H，J＝7.1Hz)，6.24(d，1H，J＝7.2Hz)，431-4.24(m，1H)，3.44(t，2H，J＝5.6Hz)，3.31(dd，1H，J＝16.0Hz，8.2Hz)，3.01(dd，1H，J＝16.1，3.2Hz)，2.92-2.84(m，2H)，2.76-2.65(m，5H)，1.95-1.70(m，4H)，1.61-1.52(m，1H0，1.25(s，1H).
FABLRMS m/e 433(M++H，C25H28N4O3＝433).
                      反应方案11
                     实施例16
3(R)和3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡 啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸(11-11a和11-11b)
步骤A： 5-(5-溴-吡啶-2-基)-戊酸乙酯(11-2)
在0℃、搅拌下，向乙基-1-戊烯酸(10g，78mmol)在脱气THF(80mL)内的溶液中滴加9-BBN溶液(187mL 0.5M的THF溶液，94mmol)，并将该混合物在室温搅拌18小时，制得了 11-1。加入K2CO3(18.4g，133mmol)和2，5-二溴吡啶(18.5g，78mmol)，然后加入预混合并老化(在70℃老化30分钟)Pd(OAc)2(2.0g，8.9mmol)和DPPF(5.4g，9.8mmol)在脱气DMF(80mL)中的悬浮液。将所得混合物在70℃搅拌18小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将该残余物溶解在THF(400mL)中，并在搅拌下加入水(150mL)和NaHCO3(33g)，10分钟后，加入NaBO3·H2O(48g)。剧烈搅拌30分钟后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩至油状物。通过硅胶色谱纯化残余物(10-20％EtOAc/己烷)，获得了 11-2，为无色油状物。
TLC Rf＝0.75(硅胶，40％EtOAc/己烷)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(s，1H)，7.70(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8Hz)，4.15(q，2H，J＝6Hz)，2.77(t，2H，J＝7Hz)，2.34(t，2H，J＝7Hz)，1.7(m，4H)，1.26(t，3H，J＝6Hz).
步骤B： 2-丁-3-烯基-异吲哚-1，3-二酮(11-5)
向4-溴-1-丁烯( 11-3，20g，148mmol)在DMF(150mL)内的搅拌溶液中加入邻苯二甲酰亚氨基化钾( 11-4，25g，133mmol)，并将该混合物在70℃搅拌18小时。冷却至室温后，将该混合物用乙醚稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩，获得了11-5，为白色固体。
1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ7.85(m，2H)，7.72(m，2H)，5.82(m，1H)，5.08(m，2H)，3.77(t，2H，J＝7Hz)，2.44(m，2H).
步骤C： 5-{5-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-丁基]-吡啶 -2-基}-戊酸乙酯(11-6)
在0℃，向 11-5(4.23g，21mmol)在脱气THF(20mL)内的搅拌溶液中滴加9-BBN溶液(50.4mL 0.5M THF溶液，25.2mmol)，并将该混合物在室温搅拌18小时。加入K2CO3(5.0g，35.8mmol)和 11-2(5.0g，17.4mmol)，然后加入预混合并老化(在70℃老化30分钟)Pd(OAc)2(0.54g，2.4mmol)和DPPF(1.45g，2.6mmol)在脱气DMF(20mL)中的悬浮液。将所得混合物在70℃搅拌18小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将该残余物溶解在THF(200mL)中，并在搅拌下加入水(75mL)和NaHCO3(16.5g)，10分钟后，加入NaBO3·H2O(24g)。剧烈搅拌30分钟后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩至油状物。通过硅胶色谱纯化残余物(20-40％EtOAc/己烷)，获得了 11-6，为黄色固体。
TLC Rf＝0.31(硅胶，50％EtOAc/己烷)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(s，1H)，7.84(m，2H)，7.75(m，2H)，7.40(m，1H)，7.05(m，1H)，4.12(q，2H，J＝7Hz)，3.71(m，2H)，2.78(t，2H，J＝7Hz)，2.61(t，2H，J＝7Hz)，2.33(t，2H，J＝7Hz)，1.64(m，8H)，1.23(t，3H，J＝6Hz).
步骤D： 5-[5-(4-氨基-丁基)-吡啶-2-基]-戊酸甲基酰胺(11-7)
将 11-6(45g，110mmol)与甲基胺在甲醇中的饱和溶液(300mL)的混合物在密封管中于70℃加热12小时。将该混合物冷却，并浓缩至油状物。通过硅胶色谱纯化残余物(10∶10∶1∶1EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)，获得了 11-7，为黄色油状物。
TLC Rf＝0.16(硅胶，10∶10∶1∶1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H)，7.41(m，1H)，7.07(m，1H)，2.74(m，7H)，2.59(t，2H，J＝6Hz)，2.21(t，2H，J＝6Hz)，1.69(m，6H)，1.48(m，2H).
步骤E： 5-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-戊酸甲 基酰胺(11-8)
将 11-7(24g，91.2mmol)和NaH(10.9g 60％重量的矿物油分散体，273mmol)在二甲苯(500mL)中的混合物用氩气吹扫30分钟，然后加热回流72小时。将该混合物冷却，用乙醇处理，用10％碳酸钾水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4将有机层干燥，并浓缩至油状物。通过硅胶色谱纯化残余物(70∶25∶5 CHCl3/EtOAc/MeOH/H2O)，获得了 11-8，为白色固体。
TLC Rf＝0.15(硅胶，70∶25∶5 CHCl3/EtOAc/MeOH)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24(d，1H，J＝7Hz)，6.53(d，1H，J＝7Hz)，5.43(brs，1H)，4.62(brs，1H)，3.12(m，2H)，2.79(d，3H，J＝5Hz)，2.63(m，4H)，2.18(m，2H)，1.81(m，2H)，1.68(m，6Hz).
步骤F： 5-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-戊酸乙 酯(11-9)
将 11-8(3g，11.5mmol)和6M HCl(100mL)的混合物在密封管中于70℃加热12小时。将该混合物冷却，并浓缩至油状物。用乙醇(50mL)将残余物共沸2次，然后溶解在4M HCl的乙醇溶液(100mL)中，并在70℃加热1小时。将该混合物冷却，并浓缩至油状物。将残余物用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸钾水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩，获得了 11-9，为棕色油状物。
TLC Rf＝0.44(硅胶，70∶25∶5 CHCl3/EtOAc/MeOH)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22(d，1H，J＝7Hz)，6.53(d，1H，J＝7Hz)，4.63(br s，1H)，4.11(q，2H，J＝7Hz)，3.12(m，2H)，2.66(m，2H)，2.62(t，2H，J＝6Hz)，2.33(t，2H，J＝6Hz)，1.70(m，2H)，1.63(m，6H)，1.27(t，3H，J＝7Hz).
步骤G： 3(R)和3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6，7，8，9-四 氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸(11-11a和11-11b)
使用将 1-5转化成 1-11a和 1-11b的方法，将 11-9经由 11-10转化成 11-11a和 11-11b。在Chiralcel AD柱(10cm×50cm)上通过相应于 1-8的酮基二酯中间体的手性色谱分离来进行对映异构体的拆分，使用70％A/30％B(A＝2-丙醇；B＝0.1％二乙基胺在己烷中的混合物)以250mL/分钟的流速洗脱。
TLC Rf＝0.21(硅胶，10∶10∶1∶1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(s，2H)，7.42(d，1H，J＝7Hz)，6.55(d，1H，J＝7Hz)，3.64(m，1H)，3.31(m，2H)，3.05(m，1H)，2.87(m，1H)，2.77(m，2H)，2.58(m，9H)，1.84(m，4H)，1.57(m，4H).
                      反应方案12
Figure A0081115701031
                       实施例17
3(R)和3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H- 吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸(12-2a和12-2b)
使用将 1-5转化成 1-11a和 1-11b的方法，将 11-9和2-甲氧基-嘧啶-5-甲醛( 12-1，其制备参见 J.Heterocycl.Chem.(1991)，28，1281)转化成 12-2a和 12-2b。在Chiralcel AD柱(10cm×50cm)上通过相应于 1-8的酮基二酯中间体的手性色谱分离来进行对映异构体的拆分，使用70％A/30％B(A＝2-丙醇；B＝0.1％二乙基胺在己烷中的混合物)以250mL/分钟的流速洗脱。
TLC Rf＝0.21(硅胶，10∶10∶1∶1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，2H)，7.42(d，1H，J＝7Hz)，6.56(d，1H，J＝7Hz)，3.94(s，3H)，3.62(m，1H)，3.29(m，2H)，2.98(m，1H)，2.85(m，1H)，2.79(m，2H)，2.58(m，2H)，1.84(m，4H)，1.57(m，4H).
                      反应方案13
Figure A0081115701041
                      实施例18
3(R)和3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢 -[1，8]萘啶-2-基)-壬酸(13-4a和13-4b)
步骤A： 3(R)和3(S)-(苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基)-壬酸乙酯(13-2a和13-2b)
使用将 1-5转化成 1-10a和 1-10b的方法，将苯并呋喃-6-甲醛( 13-1，按照Askew，B.，等人，PCT国际申请(1999)WO 99/31061)转化成 13-2a和 13-2b。在Chiralcel OD柱上通过相应于 1-8的酮基二酯中间体的手性色谱分离来进行对映异构体拆分。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(s，1H)，7.48(d，1H，J＝8Hz)，7.36(s，1H)，7.10(d，1H，J＝7Hz)，7.02(d，1H，J＝7Hz)，6.70(s，1H)，6.26(d，1H，J＝7Hz)，4.77(brs，1H)，4.02(q，2H，J＝6Hz)，3.79(m，1H)，3.37(m，2H)，2.82(d，2H，J＝7Hz)，2.68(m，4H)，2.47(m，2H)，2.33(m，2H)，1.88(m，2H)，1.52(m，4H)，1.13(t，2H，J＝6Hz).
步骤B： 3(R)和3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9- (5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸乙酯(13-3a和13-3b)
将 13-2a或 13-2b(0.4g，0.89mmol)与20％Pd(OH)2/炭(200mg)在乙醇(20mL)中的混合物于氢气囊下搅拌18小时，然后过滤，并浓缩，获得了 13-3a或 13-3b，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.08(m，2H)，6.67(m，1H)，6.62(s，1H)，6.29(d，1H)，J＝7Hz)，4.51(t，2H，J＝9Hz)，4.03(m，2H)，3.61(m，1H)，3.42(m，2H)，3.13(t，2H，J＝7Hz)，2.66(m，4H)，2.56(m，4H)，2.33(m，2H)，1.86(m，2H)，1.52(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7Hz).
步骤C： 3(R)和3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9- (5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸(13-4a和13-4b)
使用将 1-10a转化成 1-11a的方法，将 13-3a和 13-3b分别转化成 13-4a和 13-4b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(d，1H，J＝7Hz)，7.08(d，1H，J＝7Hz)，6.71(d，1H，J＝7Hz)，6.63(s，1H)，6.44(d，1H，J＝7Hz)，4.48(t，2H，J＝9Hz)，3.62(m，1H)，3.41(t，2H，J＝5Hz)，3.12(t，2H，J＝8Hz)，2.91(m，1H)，2.75(t，2H，J＝5Hz)，2.62(m，5H)，2.42(m，2H)，1.91(m，2H)，1.63(m，3H)，1.51(m，1H).
                      反应方案14
Figure A0081115701071
Figure A0081115701081
                      实施例19和20
3(R)和3(S)-9-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-5-氧代-3-(嘧啶-5-基)- 壬酸(14-13a和14-13b)
步骤A： (6-溴-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(14-2)
将2，6-二溴吡啶( 14-1)(37.3g，157mmol)、4-甲氧基苄基胺(21.6g，157mmol)、和二异丙基乙基胺(22.4g，173mmol)在1，4-二氧杂环己烷(150mL)中的溶液加热回流24小时。将该反应混合物冷却，真空浓缩，并将残余物在EtOAc(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(125mL)之间分配。将有机层依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。将有机层过滤，真空浓缩，并通过闪式色谱纯化(硅胶，10％-40％EtOAc/己烷)，获得了42g胺 14-2，为白色固体，产率为91％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.22(m，3H)，6.88-6.86(m，2H)，6.75-6.73(d，1H)，6.27-6.25(d，1H)，4.98-4.96(brs，1H)，4.39-4.37(d，2H)，3.80(s，3H).
步骤B： 戊-4-炔酸丁酯(14-4)
向戊-4-炔酸 14-3(10g，102mmol)的正丁醇溶液(200mL)中通10分钟的HCl。将该溶液在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，获得了酯 14-4粗产物，为黄色液体，产率为100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.12-4.09(t，2H)，2.55-2.50(m，4H)，1.98-1.96(t，1H)，1.63-1.60(m，2H)，1.41-1.35(m，2H)，0.95-0.91(t，3H).
步骤C： 5-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-2-基]-戊-4-炔酸丁酯 (14-5)
在0℃，向 14-2(8.64g，29.48mmol)和 14-4(5.0g，32.4mmol)在Et3N(50mL)内的混合物中加入CuI(0.14g，0.74)。用氩气吹扫该溶液，并加入[(C6H5)3P]2PdCl2(0.52g，0.74mmol)。1小时后，移去冷却浴，并将该溶液再搅拌12小时。将该溶液用乙醚(250mL)稀释，并依次用水(4×100ml)和盐水(100mL)洗涤。将乙醚层干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过色谱法纯化(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)，获得了8.6g  14-5。
1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ7.34-7.30(t，1H)，7.26-7.24(m，2H)，6.87-6.85(m，2H)，6.72-6.70(d，1H)，6.29-6.27(d，1H)，4.91-4.88(t，1H)，4.40-4.38(d，2H)，4.13-4.11(t，2H)，3.79(s，3H)，2.74-2.72(m，2H)，2.66-2.64(m，2H)，1.66-1.55(m，2H)，1.42-1.34(m，2H)，0.94-0.90(t，3H).
步骤D： 5-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-2-基]-戊酸丁酯(14-6)
将 14-5(6.54g，17.8mmol)、Et3N(1.85mL，13.3mmol)、和PtO2(0.405g，1.78)在EtOH(150mL)中的混合物于氢气囊下搅拌6小时。经由硅藻土过滤，蒸发除去溶剂，获得了6.23g  14-6，为无色油状物。该粗产物不用纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.27(m，3H)，6.87-6.85(m，2H)，6.45-6.43(d，1H)，6.19-6.17(d，1H)，4.79-4.76(t，1H)，4.38-4.37(d，2H)，4.07-4.05(t，2H)，3.79(s，3H)，2.64-2.59(m，2H)，2.35-2.31(m，2H)，1.76-1.68(m，4H)，1.62-1.55(m，2H)，1.42-1.33(m，2H)，0.94-0.92(t，3H).
步骤E： {6-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-2-基]-2-氧代-己基}-膦 酸二甲酯(14-7)
将甲基膦酸二甲酯(2.48g，20mmol)在无水THF(30mL)中的溶液冷却至-78℃，并滴加2.5Mn-BuLi(8.0mL)。在-78℃搅拌45分钟后，滴加酯 14-6(1.85g，5.0mmol)在THF(10mL)中的溶液，将所得溶液在-78℃搅拌30分钟，用饱和NH4Cl(25mL)处理，然后用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，获得了黄色油状物。通过硅胶色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，获得了 14-7，为黄色油状物，产率为89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33-7.26(m，3H)，6.87-6.85(m，2H)，6.44-6.43(d，1H)，6.19-6.17(d，1H)，4.83-4.79(t，1H)，4.38-4.37(d，2H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.13-3.04(m，2H)，2.66-2.58(m，4H)，1.70-1.64(m，4H).
步骤F： 7-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-2-基]-1-嘧啶-4-基-庚- 1-烯-3-酮(14-8)
向 14-7(1.87g，4.44mmol)、嘧啶-5-甲醛(0.480g，4.44mmol)在15mL DMF内的溶液中加入K2CO3(0.922g，6.67mmol)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩至糊状物。用水将残余物稀释，用乙酸乙酯萃取，并用硫酸钠干燥。浓缩后，通过硅胶色谱纯化残余物(5％MeOH/CH2Cl2)，获得了1.44g  14-8，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.19(s，1H)，8.88(s，2H)，7.47-7.29(m，4H)，6.87-6.82(m，3H)，6.47-6.45(d，1H)，6.21-6.18(d，1H)，4.82-4.78(t，1H)，4.39-4.37(d，2H)，3.79(s，3H)，2.73-2.62(m，4H)，1.77-1.74(m，4H).
步骤G： 3(S或R)-2-{7-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-2-基]-3- 氧代-1-嘧啶-4-基-庚基}-丙二酸二乙酯(14-9a和14-9b)
向 14-8(0.719g，1.78mmol)和丙二酸二乙酯(0.326ml，2.14mmol)在乙醇(10mL)和THF(10mL)内的溶液中加入乙醇钠(0.01mL30％w/w乙醇溶液)。1小时后，将该混合物用EtOAc(75mL)稀释，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)和盐水(75mL)洗涤。将有机层干燥，浓缩，并在5×50cm Chiralcel OD柱上纯化(流速＝100mL/分钟，A∶B＝10∶90)(A＝0.1％二乙基胺/乙醇，B＝2-丙醇)。在35分钟洗脱下来了产物 14-9a(0.246g)，其对映异构体 14-9b(0.260g)在47分钟洗脱下来。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.05(s，1H)，8.67(s，2H)，7.33-7.26(m，3H)，6.87-6.85(d，2H)，6.42-6.38(d，1H)，6.19-6.17(d，1H)，4.88-4.84(br s，1H)，4.37-4.36(d，2H)，4.21-4.16(m，2H)，4.05-3.95(m，4H)，3.79(s，3H)，3.74-3.72(d，1H)，3.06-2.91(m，2H)，2.57-2.53(t，2H)，2.44-2.27(m，2H)，1.26-1.20(m，6H)，1.10-1.06(t，3H).
步骤H： 3(S或R)-9-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-2-基]-5-氧代 -3-嘧啶-5-基-壬酸乙酯(14-10a)
向 14-9a(0.240g，0.426mmol)在乙醇(5mL)内的溶液中加入NaOH(0.469mL 1N水溶液，0.469mmol)。在40℃搅拌30分钟，将该混合物用HCl(0.469mL 1N水溶液，0.469mmol)处理，并浓缩。将残余物悬浮在甲苯(15mL)中，并加热回流。1小时后，将溶剂蒸发，并通过硅胶色谱纯化(70氯仿/20乙酸乙酯/10甲醇)，获得了14-10a，为黄色油状物，产率为70％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.06(s，1H)，8.63(s，2H)，7.32-7.26(m，3H)，6.87-6.85(d，2H)，6.42-6.38(d，1H)，6.19-6.17(d，1H)，4.88-4.84(br s，1H)，4.05-4.03(q，2H)，3.79(s，3H)，3.73-3.65(m，1H)2.93-2.70(m，3H)，2.63-2.54(m，3H)，2.44-2.15(m，4H)，1.17-1.13(t，3H).
步骤I： 3(S或R)-9-{6-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-吡啶-2- 基}-5-氧代-3-嘧啶-5-基-壬酸乙酯(14-11a)
向 14-10a(0.145g，0.295mmol)在甲醇(5mL)内的溶液中加入低聚甲醛(0.075mg)和乙酸(0.085mL，1.47mmol)。在50℃搅拌15分钟后，加入NaCNBH3(0.024g，0.384mmol)，并在50℃搅拌12小时。将溶剂蒸发，并通过硅胶色谱纯化(5％MeOH/CHCl3)，获得了 14-11a，产率为96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.06(s，1H)，8.63(s，2H)，7.35-7.31(t，1H)，7.16-7.14(d，2H)，6.83-6.81(d，2H)，6.37-6.35(d，1H)，6.30-6.28(d，1H)，4.74(s，2H)，4.07-4.02(q，2H)，3.78(s，3H)，3.71-3.64(m，1H)，2.97(s，3H)，2.90-2.69(m，3H)，2.62-2.56(m，3H)，2.43-2.28(m，2H)，1.70-1.52(m，4H)，1.17-1.13(t，3H).
步骤J： 3(S或R)-9-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-5-氧代-3-(嘧啶-5- 基)-壬酸乙酯(14-12a)
将 14-11a(0.140g，0.277mmol)在三氟乙酸(1mL)中的溶液于60℃搅拌15分钟。将溶剂蒸发，并把残余物共沸(2×25mL甲苯)。通过硅胶色谱纯化(90∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)。获得了 14-12a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.07(s，1H)，8.64(s，2H)，7.38-7.35(t，1H)，6.41-6.39(d，1H)，6.20-6.18(d，1H)，4.54-4.50(brs，1H)，4.05-4.03(q，2H)，3.73-3.65(m，1H)，2.93-2.87(m，4H)，2.83-2.70(m，2H)，2.64-2.53(m，3H)，2.42-2.35(m，2H)，1.64-1.56(m，4H)，1.17-1.13(t，3H).
步骤K： 3(S或R)-9-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-5-氧代-(3-嘧啶-5- 基)-壬酸(14-13a)
向 14-12a(0.0899g，0.233mmol)在THF/MeOH/H2O 3∶1∶1(5mL)内的溶液中加入NaOH(0.534mL 1N水溶液，0.534mmol)。30分钟后，用HCl(0.534mL 1N水溶液，0.534mmol)将该混合物中和，并将溶剂蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(10％MeOH/CHCl3)，获得了 14-13a，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.08(s，1H)，8.66(s，2H)，7.63-7.59(m，1H)，6.45-6.40(m，2H)，3.88-3.82(m，1H)，3.17-3.11(m，1H)，2.88(s，3H)，2.75-2.55(m，8H)，1.88-1.70(m，3H)，1.61-1.54(m，1H).
使用制备 14-13a所描述的相同方法由 14-9b制得对映异构体14-13b。其在CDCl3中的400MHz NMR光谱与其对映异构体 14-13a相同。
                      反应方案15
Figure A0081115701121
Figure A0081115701131
                      实施例21
9-(2，4-二氨基嘧啶-6-基)-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-壬酸 (15-7)
步骤A： 1-膦酸二甲酯-2-氧代-己-5-烯(15-2)
在-78℃，用1小时向在THF(250mL)内的甲基膦酸二甲酯(20.3g，164mmol)中滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液；102mL，164mmol)。用30分钟向其中加入在THF(25mL)中的4-戊烯酸乙酯(7g，54.6mmol)，将该溶液在-78℃搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵处理。将该混合物在水与EtOAc之间分配。用EtOAc萃取(4×)后，将有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并经由硅藻土过滤。真空浓缩，获得了标题化合物 15-2，为油状物，该产物直接使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.8(m，1H)，5.0(m，2H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)，3.10(d，2H)，2.74(m，2H)，2.35(m，2H)ppm.
步骤B： 1-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-氧代-庚-1，6-二烯(15-3)
将膦酸酯 15-2(10g，49mmol)、2-甲基-嘧啶-5-基甲醛(J.Heterocyclic Chem.；1991， 28，1281；5g，41mmol)和K2CO3(6.22g，45mmol)在THF(100mL)中于室温搅拌16小时，然后在50℃搅拌2小时。将该混合物在水与EtOAc之间分配。用EtOAc萃取后，将有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并经由硅藻土过滤。真空浓缩，获得了橙色固体。通过硅胶色谱纯化(己烷∶EtOAc 1∶1然后是1∶2)，获得了标题化合物 15-3，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，2H)，7.5(d，1H)，6.84(d，1H)，5.88(m，1H)，5.1(m，2H)，2.8(m，2H)，2.79(s，3H)，2.45(m，2H)ppm.
步骤C： 2-(乙氧羰基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-氧代-壬-8-烯酸乙 酯(15-4)
在室温，将烯酮 15-3(5.73g，28.4mmol)溶解在THF(200mL)和EtOH(80mL)中。向其中加入丙二酸二乙酯(6.46mL，42.5mmol)和NaOEt(1mL，2.8mmol)，并将该混合物搅拌1.5小时。将该溶液在饱和碳酸氢钠水溶液与EtOAc之间分配，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(用EtOAc洗脱)，获得了二酯 15-4，为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，2H)，5.72(m，1H)，4.95(m，2H)，4.2(m，2H)，4.05(q，2H)，3.95(m，1H)，3.72(d，1H)，3.04(dd，1H)，2.96(dd，1H)，2.69(s，3H)，2.42(m，2H)，2.25(m，2H)，1.26(t，3H)，1.10(t，3H)ppm.
步骤D： 3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-壬-8-烯酸乙酯(15-5)
在室温将二酯 15-4(11.2g，31.1mmol)溶解在EtOH(100mL)中。向其中加入1N NaOH(31.1mL，31.1mmol)，将该混合物在40℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。将该混合物真空浓缩，溶解在甲苯(100mL)中，并加热回流5小时。除去溶剂后，将残余物在水与CHCl3之间分配，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(用EtOAc洗脱)，获得了酯 15-5，为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，2H)，5.73(m，1H)，4.95(m，2H)，4.17(q，2H)，3.68(m，1H)，2.9(dd，1H)，2.82(dd，1H)，2.74(dd，1H)，2.7(s，3H)，2.64(dd，1H)，2.42(m，2H)，2.25(m，2H)，1.18(t，3H)ppm
步骤E： 9-(2，4-二氨基嘧啶-6-基)-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代- 壬酸乙酯(15-6)
在室温，将酯 15-5(400mg，1.38mmol)用9-BBN(8.28mL，4.14mmol；0.5M的THF溶液)处理16小时。向该溶液中加入Pd(OAc)2(31mg，0.14mmol)、6-氯-2，4-二氨基嘧啶(219mg，1.52mmol)、K2CO3(381mg，2.75mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(76mg，0.14mmol)和DMF(15mL)。用氩气将该混合物脱气10分钟，然后在80℃加热24小时。将该反应混合物冷却，并与乙醇胺(5mL)搅拌2小时。将该混合物在1N HCl与EtOAc之间分配。用K2CO3将水层碱化，并用EtOAc萃取(5×)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过硅胶色谱纯化(20％MeOH在CHCl3中的混合物)，获得了 15-6，为油状物。
质谱：C20H29N6O3(M+H)的计算值401.2；实测值401.1。
步骤F： 9-(2，4-二氨基嘧啶-6-基)-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代- 壬酸(15-7)
将在THF(10mL)和水(10mL)中的酯 15-6(20mg，0.05mmol)用1N LiOH(1.0mL，1.0mmol)处理。在室温搅拌1小时后，将该溶液浓缩至5mL，并通过反相HPLC纯化(preppak C-18柱；水/乙腈/0.1％TFA梯度)。冷冻干燥后，获得了标题化合物 15-7(TFA盐)，为白色粉末。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.66(s，2H)，5.90(s，1H)，3.61(m，1H)，5.1(m，1H)，3.00(d，2H)，2.6-2.8(m，2H)，2.64(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，1.5(m，4H)ppm
质谱：C18H24N6O3(M+H)的计算值373.1983；实测值373.1974。
                         合成方案16
Figure A0081115701171
                         实施例22
9-(2-氨基-3，5-二甲基吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-氧 代-壬酸(16-11)
步骤A： 2-溴-6-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶(16-2)
将2，6-二溴吡啶 16-1(15g，70mmol)、4-甲氧基苄基胺(25mL，191mmol)和丁醇(25mL)的混合物在100℃加热6天。冷却后，加入EtOAc，通过过滤除去固体，并将该溶液真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(己烷∶EtOAc 4∶1)，获得了标题化合物 16-2，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(d，2H)，7.21(t，1H)，6.88(d，2H)，6.73(d，1H)，6.26(d，1H)，5.02(bt，1H)，4.38(d，2H)，3.79(s，3H)ppm.
步骤B： 5-[2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-6-基]戊酸乙酯(16-3)
在0℃，将4-戊烯酸乙酯(8.95g，69.8mmol)用9-BBN(167mL，83.7mmol；0.5M的THF溶液)处理，然后温热至室温，并搅拌16小时。向该溶液中加入Pd(OAc)2(1.57g，6.98mmol)、吡啶 16-2(18.4g，62.8mmol)、K2CO3(14.4g，105mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(3.87g，6.98mmol)和DMF(200mL)。用氩气将该混合物脱气10分钟，然后在80℃加热24小时。将该反应混合物冷却，并与乙醇胺(20mL)搅拌2小时。将该混合物在水与EtOAc之间分配，用EtOAc萃取(3×)，用水洗涤(3×)，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过硅胶色谱纯化(己烷∶EtOAc 3∶2)，获得了标题化合物 16-3，为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(t，1H)，7.28(d，2H)，6.88(d，2H)，6.45(d，1H)，6.19(d，1H)，4.89(bt，1H)，4.38(d，2H)，4.12(q，2H)，3.80(s，3H)，2.63(t，2H)，2.33(t，2H)，1.6(m，4H)，1.26(t，3H)ppm，
步骤C： 5-(2-氨基吡啶-6-基)戊酸乙酯(16-4)
将酯 16-3(5.7g)在TFA(75mL)中于60℃加热2小时，然后冷却，并真空除去过量TFA。将残余物用水稀释，用碳酸氢钠碱化，并用乙醚萃取(3×)。依次用饱和碳酸氢钠和盐水将乙醚层洗涤后，将其干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了粘稠的油状物。通过硅胶色谱纯化(己烷∶EtOAc 3∶7)，获得了标题化合物 16-4，为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(t，1H)，6.50(d，1H)，6.32(d，1H)，4.35(bs，2H)，4.12(q，2H)，2.61(t，2H)，2.33(t，2H)，1.7(m，4H)，1.25(t，3H)ppm.
步骤D： 5-(2-氨基-3，5-二碘吡啶-6-基)戊酸乙酯(16-5)
向酯 16-4(1.11g，5mmol)在EtOH(20mL)内的溶液中加入Ag2SO4(1.87g，6mmol)和I2(1.52g，6mmol)，并将该混合物搅拌1小时。将该混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，过滤并浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，依次用硫代硫酸钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并除去溶剂。通过硅胶色谱纯化(己烷∶EtOAc 4∶1)，获得了标题化合物 16-5，为固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，4.86(bs，2H)，4.12(q，2H)，2.75(t，2H)，2.35(t，2H)，1.7(m，4H)，1.25(t，3H)ppm.
步骤E： 5-(2-氨基-3，5-二甲基吡啶-6-基)戊酸乙酯(16-6)
将在耐压管中的酯 16-5(1.44g，3mmol)、Pd(dba)3.CHCl3(0.124g，0.12mmol)、CdCl2(0.55g，3mmol)、Ph3P(0.226g，0.86mmol)、(CH3)4Sn(0.873mL，6mmol)和NMP(10mL)的混合物用氩气脱气，并在100℃加热20小时。将该混合物冷却，用水(100mL)稀释，并经由硅藻土过滤。真空除去溶剂后，将残余物用10％KHSO4水溶液稀释，用EtOAc萃取，并用K2CO3将水层碱化。用EtOAc萃取(3×)，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并除去溶剂。通过硅胶色谱纯化(3％MeOH在CHCl3中的混合物)，获得了标题化合物 16-6，为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，4.17(bs，2H)，4.12(q，2H)，2.85(s，6H)，2.61(t，2H)，2.33(t，2H)，1.7(m，4H)，1.25(t，3H)ppm.
步骤F： 6-(2-氨基-3，5-二甲基吡啶-6-基)-1-二甲基膦酸酯-己-2- 酮(16-7)
按照合成 1-6的方法，但是使用 16-6作为原料，制得了本标题化合物 16-7，为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，4.26(bs，2H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.10(d，2H)，2.62(m，4H)，2.14(s，3H)，2.07(s，3H)，1.64(m，4H)ppm.
步骤G： 7-(2-氨基-3，5-二甲基吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5- 基)-3-氧代-庚-1-烯(16-8)
按照合成 1-7的方法，但是使用 16-7和2-甲氧基嘧啶-5-基-甲醛(Gupton等人，J.Heterocyclic Chem.，1991，28，1281)作为原料，制得了标题化合物 16-8，为固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(s，2H)，7.44(d，1H)，7.02(s，1H)，6.74(d，1H)，4.18(bs，2H)，4.07(s，3H)，2.70(t，2H)，2.64(t，2H)，2.16(s，3H)，2.07(s，3H)，1.7(m，4H)ppm.
步骤H： 9-(2-氨基-3，5-二甲基吡啶-6-基)-2-(乙氧羰基)-3-(2-甲 氧基嘧啶-5-基)-5-氧代-壬酸乙酯(16-9)
按照合成 1-8的方法，但是使用 16-8作为原料，制得了标题化合物 16-9，为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(s，2H)，7.01(s，1H)，4.2(m，6H)，4.04(q，2H)，3.97(s，3H)，3.71(m，1H)，3.69(d，2H)，2.97(dd，1H)，2.87(dd，1H)，2.54(m，2H)，2.36(m，2H)，2.11(s，3H)，2.06(s，3H)，1.55(m，4H)，1.25(t，3H)，1.11(t，3H)ppm
步骤I： 9-(2-氨基-3，5-二甲基吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5- 基)-5-氧代-壬酸乙酯(16-10)
按照合成 1-10的方法，但是使用 16-9作为原料，制得了标题化合物 16-10，为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，2H)，7.02(s，1H)，4.26(bs，2H)，4.05(q，2H)，3.98(s，3H)，3.65(m，1H)，2.87(dd，1H)，2.77(dd，1H)，2.69(dd，1H)，2.56(m，3H)，2.4(m，2H)，2.12(s，3H)，2.07(s，3H)，1.58(m，4H)，1.18(t，3H)ppm.
步骤J： 9-(2-氨基-3，5-二甲基吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5- 基)-5-氧代-壬酸(16-11)
将酯 16-10(0.12g，0.28mmol)、1N NaOH(1mL，1mmol)和EtOH(4mL)在室温搅拌16小时。加入1N HCl(1mL)，并真空除去溶剂，获得了粘稠的残余物。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶EtOH∶浓NH4OH∶H2O 15∶10∶1∶1洗脱，获得了油状物，将其用水处理，并冷冻干燥，获得了标题化合物16-11，为粉状物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.50(s，2H).7.51(s，1H)，3.95(s，3H)，3.70(m，1H).3.05(dd，1H)，2.78(dd，1H)，2.65(m，5H)，2.47(dd，1H)，2.17(s，3H)，2.15(s，3H)，1.68(m，4H)ppm.
质谱：C22H31N4O4(M+H)的计算值401.5；实测值401.1。
                         反应方案17
Figure A0081115701211
                          实施例23
3(R)和3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6，7，8，9-四氢-5H- 吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸(17-2a和17-2b)
按照将 1-6转化成 1-11a和 1-11b的方法，将 11-10和2-乙氧基-嘧啶-5-甲醛转化成 17-2a和 17-2b。通过相应于 1-8的酮基二酯中间体的手性色谱分离来拆分对映异构体。
TLC Rf＝0.24(硅胶，10∶10∶1∶1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)。
                                                        1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ8.48(s，2H)，7.43(d，1H，J＝7Hz)，6.55(d，1H，J＝7Hz)，4.38(q，2H，J＝7Hz)，3.63(m，1H)，2.98(m，1H)，2.79(m，3H)，2.55(m，6H)，1.84(m，4H)，1.57(m，4H)，1.38(t，3H，J＝7Hz).
下述另外的非限制性实施例是使用在上述实施例和反应方案中描述的方法制备的，并且提供了其质谱特征数据：
化合物序号              化合物名称                        质谱*
    (1)      3(R)和3(S)-(吡嗪-2-基)-5-氧代-9-            383
             (5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸
    (2)      3(R)和3(S)-(2-甲基-吡嗪-5-基)-5-氧代-9-     397
             (5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸
Figure A0081115701222
(3)  3(R)和3(S)-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-氧代-9-            413
     (5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸
(4)  3(R)和3(S)-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-          412
     (5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸
(5)  3(R)和3(S)-(3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂-萘       440
     -7-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸
(6)    3(R)和3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-           441
       [6(R或S)-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基]-壬酸
Figure A0081115701241
(7)    3(R)和3(S)-(苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-              421
       (5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸
Figure A0081115701242
(8)    3(R)和3(S)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-         412
       (5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸
(9)    3(R)和3(S)-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)                426
       -5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸
Figure A0081115701251
(10)   3(R)和3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-            423
       (3-乙烯基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸
Figure A0081115701252
(11)   3(R)和3(S)-(嘧啶-5-基)-5-氧代-9-                   423
       (3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸
Figure A0081115701253
(12)  3(R)和3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-                431
      (3-氯-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸
Figure A0081115701261
(13)  3(R)和3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-                473
      (3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸
(14)  3(R)和3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-           428
      甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸二-三氟乙酸盐
Figure A0081115701263
(15)    3(R)和3(S)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-                    446
        (3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸
(16)    3(R)和3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-7，7           425
        -二甲基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸
Figure A0081115701272
(17)    3(R)和3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-           467
        (3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸
Figure A0081115701273
(18)    3(R)和3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-        452
        (3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸
*m/e，M+或(M+1)+
                             反应方案A
                  合成用于SPAV3测定的放射性配体
Figure A0081115701282
                         反应方案A(续)
                         反应方案A(续)
Figure A0081115701301
Figure A0081115701311
N-(4-碘-苯基磺酰基氨基)-L-天冬酰胺(A-2)
在0℃、搅拌下，向酸 A-1(4.39g，33.2mmol)、NaOH(1.49g，37.2mmol)、二氧杂环己烷(30ml)和H2O(30ml)的溶液中加入对碘苯磺酰氯(10.34g，34.2mmol)。约5分钟后，加入溶解在15ml水中的NaOH(1.49，37.2mmol)，然后移去冷却浴。2.0小时后，将该反应混合物浓缩。把残余物溶解在H2O(300ml)中，然后用EtOAc洗涤。将含水部分冷却至0℃，然后用浓盐酸酸化。收集该固体，然后用乙醚洗涤，获得了酸 A-2，为白色固体。
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.86(d，2H，J＝8Hz)，7.48(d，2H，J＝8Hz)，3.70(m，1H)，2.39(m，2H).
2(S)-(4-碘-苯基磺酰基氨基)-β-丙氨酸(A-3)
在0℃、搅拌下，用10分钟向NaOH(7.14g，181.8mmol)和H2O(40ml)的溶液中滴加Br2(1.30ml，24.9mmol)。约5分钟后，将酸 A-2(9.9g，24.9mmol)、NaOH(2.00g，49.8mmol)和H2O(35ml)合并，冷却至0℃，然后一次性加到该反应中。在0℃搅拌20分钟后，将该反应在90℃加热30分钟，然后冷却至0℃。通过滴加浓盐酸将pH调节至约7。收集固体，用EtOAc洗涤，然后真空干燥，获得了酸 A-3，为白色固体。
1H NMR(300MHz，D2O)δ8.02(d， 2H，J＝8Hz)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，4.36(m，1H)，3.51(dd，1H，J＝5Hz，13Hz)，3.21(m，1H).
2(S)-(4-碘-苯基磺酰基氨基)-β-丙氨酸乙酯盐酸盐(A-4)
在0℃，向酸 A-3(4.0g，10.81mmol)在EtOH(50ml)内的悬浮液中迅速通10分钟的HCl气体。移去冷却浴，并将该反应加热至60℃。18小时后，将该反应浓缩，获得了酯 A-4，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，4.25(q，1H，J＝5Hz)，3.92(m，2H)，3.33(m，1H)，3.06(m，1H)，1.01(t，3H，J＝7Hz).
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酸乙酯(A-5a)
将酯 A-5(700mg，2.63mmol)(其制备参见PCT国际申请出版物WO 95/32710的反应方案29，于1995年12月7日出版)、10％Pd/C(350mg)和EtOH在1atm氢气下搅拌。20小时后，将该反应经由硅藻土垫过滤，然后浓缩，获得了酯 A-5a，为棕色油状物。
TLC Rf＝0.23(硅胶，40％EtOAc/己烷)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.26(m，3H)，6.43(d，1H，J＝7Hz)，6.35(d，1H，J＝8Hz)，4.37(m，4H)，3.05(m，2H)，2.91(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7Hz).
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酸盐酸盐(A-6)
将酯 A-5a(625mg，2.31mmol)在6N HCl(12ml)中的悬浮液加热至60℃。约20小时后，将该反应浓缩，获得了酸A-6，为黄褐色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96(d，2H，J＝8Hz)，7.80(m，1H)，7.33(d，2H，J＝8Hz)，6.84(d，1H，J＝9Hz)，6.69(d，1H，J＝7Hz)，3.09(m，4H).
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酰基-2(S)-(4-碘-苯基磺酰基氨 基)-β-丙氨酸乙酯(A-7)
将酸 15-6(400mg，1.43mmol)、胺 A-4(686mg，1.57mmol)、EDC(358mg，1.86mmol)、HOBT(252mg，1.86mmol)、NMM(632μl，5.72mmol)在DMF(10ml)中的溶液搅拌约20小时。将该反应用EtOAc稀释，然后用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过闪式色谱纯化(硅胶，EtOAc然后是5％异丙醇/EtOAc)，获得了酰胺 A-7，为白色固体。
TLC Rf＝0.4(硅胶，10％异丙醇/EtOAc)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.79(d，2H，J＝9Hz)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.52(d，2H，J＝9Hz)，7.29(m，1H)，7.27(d，2H，J＝8Hz)，4.20(m，1H)，3.95(q，2H，J＝7Hz)，3.66(dd，1H，J＝6Hz，14Hz)，3.49(dd，1H，J＝8Hz，13Hz)，3.01(m，2H)，2.86(m，2H)，1.08(t，3H，J＝7Hz).
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酰基-2(S)-(4-碘苯基-磺酰基氨 基)-β-丙氨酸(A-8)
将酯 A-7(200mg，0.3213mmol)和6N HCl(30ml)的溶液加热至60℃。约20小时后，将该反应混合物浓缩。通过闪式色谱纯化(硅胶，20∶20∶1∶1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)，获得了酸 A-8，为白色固体。
TLC Rf＝0.45(硅胶，20∶20∶1∶1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(m，1H)，8.14(Bs，1H)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.48(d，2H，J＝8Hz)，7.27(m，3H)，6.34(d，1H，J＝7Hz)，6.25(d，1H，J＝8Hz)，5.85(bs，2H)，3.89(bs，1H)，3.35(m，2H)，2.97(m，2H)，2.79(m，2H).
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基)苯甲酰基-2(S)-(4-三甲基甲锡烷基 苯基磺酰基氨基-β-丙氨酸(A-9)
将碘化物 A-8(70mg，0.1178mmol)、[(CH3)3Sn]2(49μl，0.2356mmol)、Pd(PPh3)4(5mg)和二氧杂环己烷(7ml)的溶液加热至90℃。2小时后，将该反应浓缩，然后通过制备HPLC纯化(Delta-PakC18 15(M 100A(，40×100mm；95∶5然后是5∶95 H2O/CH3CN)，获得了三氟乙酸盐。将该盐悬浮在H2O(10ml)中，用NH4OH(5滴)处理，然后冷冻干燥，获得了酰胺 A-9，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(m，1H)，8.18(d，1H，J＝8Hz)，7.67(m，5H)，7.56(d，2H，J＝8Hz)，7.29(d，2H，J＝8Hz)，6.95-7.52(m，2H)，6.45(bs，2H)，4.00(m，1H)，3.50(m，1H)，3.33(m，1H)，2.97(m，2H)，2.86(m，2H).
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酰基-2(S)-4- 125 碘-苯基磺酰基 氨基-(-丙氨酸(A-10)
将碘珠(Pierce)加到5mCi的Na125I(Amersham，IMS30)的运输瓶中，并在室温搅拌5分钟。制备0.1mg  A-9在0.05mL 10％H2SO4/MeOH中的溶液，并立即加到Na125I/碘珠瓶中。在室温搅拌3分钟后，加入大约0.04-0.05mL NH4OH，这使得该反应混合物的pH为6-7。将整个反应混合物注射到用于纯化的HPLC上[Vydac肽-蛋白C-18柱，4.6×250mm，在30分钟内10％乙腈(0.1％(TFA)∶H2O(0.1％TFA)-90％乙腈(0.1％TFA)∶H2O(0.1％TFA)的线性梯度，1mL/分钟]。在这些条件下 A-10的保留时间为17分钟。合并含有主要放射性的级分，冷冻干燥，并用乙醇稀释，获得了大约1mCi  A-10，将其与 A-8真实样品在HPLC分析上共洗脱。
                    反应方案B
           合成用于SPAV5测定的放射性配体
Figure A0081115701351
2(S)-(4-碘-苯磺酰基氨基)-3-{4-[2-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶- 2-基)-乙基]-苯甲酰基氨基}-丙酸乙酯(B-2)
将 B-1(0.23g，0.72mmol；其制备参见美国专利5,741,796)、A-4(0.343g，0.792mmol)、EDC(0.179g，0.93mmol)、HOBT(0.126g，0.93mmol)、NMM(0.316mL，2.86mmol)在乙腈(3mL)和DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(70∶25∶5 CHCl/EtOAc/MeOH)，获得了 B-2，为白色固体。
TLC Rf＝0.22(硅胶，70∶25∶5 CHCl3/EtOAc/MeOH)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.54(d，2H，J＝8Hz)，7.27(d，2H，J＝8Hz)，7.04(d，1H，J＝7Hz)，6.60(m，1H)，6.29(d，1H，J＝7Hz)，4.83(br s，1H)，4.09(m，3H)，3.84(m，1H)，3.68(m，1H)，3.42(m，2H)，3.01(m，4H)，2.86(m，4H)，2.69(t，2H，J＝6Hz)，1.88(m，2H).
2(S)-(4-碘-苯磺酰基氨基)-3-{4-[2-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2 基)-乙基]-苯甲酰基氨基}-丙酸(B-3)
将 B-2(0.38g，0.573mmol)和6N HCl(50mL)的混合物在60℃搅拌14小时，将该混合物浓缩，并通过硅胶色谱纯化残余物(25∶10∶1∶1-15∶10∶1∶1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)，获得了 B-3，为白色固体。
TLC Rf＝0.43(硅胶，10∶10∶1∶1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(m，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.27(d，2H，J＝8Hz)，7.10(d，1H，J＝7Hz)，6.58(br s，1H)，6.32(d，1H，J＝7Hz)，3.96(m，1H)，3.51(m，1H)，3.30(m，5H)，2.96(m，2H)，2.78(m，2H)，2.62(m，2H)，1.77(m，2H).
HRMS：C26H27IN4O5S的计算值635.0818，实测值635.0831。
3-{4-[2-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-乙基]-苯甲酰基氨基}- 2(S)-(4-三甲基甲锡烷基-苯磺酰基氨基)-丙酸(B-4)
将 B-3(0.10g，0.16mmol)、六甲基二锡烷(0.065mL，0.32mmol)、Pd(PPh3)4、和二氧杂环己烷(10mL)的混合物在90℃搅拌1小时。冷却至室温后，将该混合物浓缩，并通过硅胶色谱纯化残余物(50∶10∶1∶1-25∶10∶1∶1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)，获得了 B-4，为白色固体。
TLC Rf＝0.48(硅胶，15∶10∶1∶1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.38(m，1H)，8.14(m，1H)，7.63(m，4H)，7.28(d，2H，J＝8Hz)，7.08(d，1H，J＝7Hz)，6.50(brs，1H)，6.28(d，1H，J＝7Hz)，3.96(m，1H)，3.48(m，1H)，3.31(m，5H)，2.96(m，2H)，2.78(m，2H)，2.62(m，2H)，1.77(m，2H)，0.28(s，9H).
高分辨率质谱：C29H36N4O5SSn的计算值665.1533(112Sn)和673.1507(120Sn)，实测值665.1510和673.1505。
2(S)-(4- 125 碘-苯磺酰基氨基)-3-{4-[2-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶 -2-基)-乙基]-苯甲酰基氨基}-丙酸(B-5)
将搅拌子、甲醇(0.05mL)和碘珠(Pierce)加到Na125I的运输瓶(10mCi，Amersham，IMS300)中，并在室温搅拌5分钟。加入 B-4(～0.1mg)在甲醇(0.04mL)中的溶液，并将一部分(0.02mL)加到H2SO4(0.005mL)在甲醇(0.025mL)内的混合物中，并立即将该溶液加到Na125I/碘珠瓶中。在室温搅拌2分钟后，用NH4OH(0.04-0.05mL)终止该反应，并将整个反应混合物注射到用于纯化的HPLC上[Vydac肽-蛋白C-18柱，4.6×250mm，在20分钟内10％乙腈：H2O(0.1％TFA)-90％乙腈：H2O(0.1％TFA)的线性梯度，1mL/分钟]。在这些条件下 B-5的保留时间为16分钟。合并含有主要放射性的级分，冷冻干燥，并用乙醇稀释，获得了大约1mCi  B-5，将其与 B-3真实样品在HPLC分析上共洗脱。
器械用法：分析以及制备HPLC是用包括具有Rheodyne 7125注射器的0.1mL头的Waters 600E Powerline Multi Solvent DeliverySystem、和具有Gilson FC203 Microfraction收集器的Waters 990Photodiode Array Detector进行的。对于分析以及制备HPLC，使用具有C-18 Brownlee模数保护柱的Vydac肽-蛋白C-18柱，4.6×250mm。用于HPLC分析的乙腈是Fisher Optima级。所用的HPLC放射性测器是Beckman 170 Radioisotope检测器。使用Vydac C-18蛋白和肽柱，3.9×250mm来进行分析和制备HPLC。放射性溶液的浓缩是用Speedvac真空离心机进行的。校准曲线和化学浓度是用Hewlett Packard Model 8452A UV/Vis Diode ArraySpectrophotometer进行的。样本放射性是在Packard A5530γ计数器中进行的。
下面描述用于测定本发明化合物的αvβ3和αvβ5结合以及骨吸收抑制活性的测试方法。
骨吸收-凹点测定
当破骨细胞进行骨吸收时，它们可在其所作用的骨的表面上形成凹点。因此，当测试化合物抑制破骨细胞的能力时，其可用于测定在抑制化合物存在下破骨细胞挖空这些吸收凹点的能力。
用低速金刚石锯(Isomet，Beuler，Ltd.，Lake Bluff，II)从6mm牛股骨骨干上切厚度为200微米的连续横截片。合并骨切片，置于10％乙醇溶液中，并冷藏直至使用。
在实验前，将牛骨切片超声处理2次，每次都是分别在水中超声20分钟。将洗净的切片置于96孔板中，其中的两排孔用作对照，每一药物剂量使用一排孔。每排代表着一式三份或一式四份培养物。通过UV照射将96孔板中的骨切片灭菌。在与破骨细胞培养前，通过加入含有5％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的0.1mL αMEM(pH6.9)将骨切片水合。
从7-14天大小的兔子(New Zealand White Hare)中解剖出长骨，除去软组织，并置于含有20mM HEPES的αMEM中。用剪刀切这些骨直至片＜1mm，并以25ml的体积转移到50mL管中。用手将管轻微摇动60圈，让组织沉降1分钟，并取出上清液。向组织中另加入25mL培养基，并再次摇动。将第二份上清液与第一份合并。计数不包括红细胞(一般约为2×107个细胞/ml)在内的细胞数目。制备含有5％胎牛血清、10nM 1.25(OH)2D3、青霉素-链霉素的αMEN中、由5×106个细胞/ml组成的细胞悬浮液。将200mL等分试样加到牛骨切片(200mm×6mm)中，并在湿润的5％CO2气氛下于37℃培养2小时。用微量吸移管轻轻地取出培养基，并加入含有测试化合物的新鲜培养基。将培养物培养48小时，通过用于培养基的Crosslaps(Herlev，Denmark)测定C-端肽(I型胶原的a1链片断)。
将牛骨切片暴露于破骨细胞20-24小时，并处理以染色。从各骨切片中取出组织培养基。用200mL H2O洗涤各孔，然后将骨切片在2.5％戊二醛，0.1M二甲胂酸盐，pH7.4中固定20分钟。固定后，如下所述除去任何剩余的细胞碎屑：在0.25M NH4OH存在下超声2分钟，然后在H2O中超声2×15分钟。立即用过滤的1％甲苯胺蓝和1％硼砂染色6-8分钟。
将骨切片干燥后，计数测试切片和对照切片中的吸收凹点。使用偏振Nikon IGS滤器立方体在Microphot Fx(Nikon)荧光显微镜中观察吸收凹点。将测试剂量结果与对照进行比较，并确定每一测试化合物的所得IC50值。
将该测试的数据外推到哺乳动物(包括人)疾病的适当性由Sato，M.，等人在 Journal of Bone and Mineral Research，Vol.5，No.1，pp.31-40，1990(该文献全文引入本发明以作参考)中报道的学说支持。该文献提出，一些双膦酸酯已在临床上使用，并在佩吉特氏疾病、恶性高钙血、骨转移所致的溶骨损失、和由于固定术或性激素缺乏所致的骨损失的治疗中表现出有效性。然后在如上所述的吸收凹点测试中测试这些相同双膦酸酯，以证实其已知用途和阳性表现在该测试中的相关性。
EIB测定
Duong等人在 J.Bone Miner.Res.，8：S378(1993)中描述了表达人整联蛋白αvβ3的体系。已有人提出整联蛋白刺激破骨细胞在骨基质上附着，因为抗整联蛋白的抗体或含有RGD的分子例如锯鳞血抑肽(欧洲专利382,451)可有效地阻断骨吸收。
反应混合物：
1.  175μl TBS缓冲液(50mM Tris·HCI pH7.2，150mM NaCl，1％BSA，1mM CaCl2，1mM MgCl2)。
2.  25mL细胞提取物(用100mM辛基葡萄糖苷缓冲液稀释至2000cpm/25μl)。
3.  125I-锯鳞血抑肽(25μl/50,000cpm)(参见EP 382451)。
4.  25μl缓冲液(总结合)或未标记的锯鳞血抑肽(非特异性结合)。
然后将该反应混合物在室温培养1小时。通过使用Skatron CellHarvester过滤来分离未结合与结合的αvβ3。然后将滤器(在1.5％聚乙烯亚胺中预润湿10分钟)用洗涤缓冲液(50mM Tris HCl，1mMCaCl2/MgCl2，pH7.2)洗涤。之后将滤器在γ计数器中计数。
SPAV3测定
材料：
1.  小麦芽凝集素闪烁亲近珠(SPA)：Amersham
2.  辛基吡喃葡萄糖：Calbiochem
3.  HEPES：Calbiochem
4.  NaCl：Fisher
5.  CaCl2：Fisher
6.  MgCl2：SIGMA
7.  苯基甲基磺酰氟(PMSF)：SIGMA
8.  Optiplate：PACKARD
9.   化合物 A-10(比放射性500-1000 Ci/mmol)
10.  测试化合物
11.  纯化的整联蛋白受体：αvβ3是依据Pytela的方法(Methods inEnzymology，144：475，1987)从过度表达αvβ3的293细胞中纯化的(Duong等人， J.Bone Min.Res.，8：S378，1993)
12.  结合缓冲液：含有50mM HEPES，pH7.8，100mM NaCl，1mMCa2+/Mg2+，0.5mM PMSF
13.  50mM辛基葡萄糖苷的结合缓冲液：50-OG缓冲液
方法：
1.预处理SPA珠：
先将500mg冷冻干燥的SPA珠用200mL 50-OG缓冲液洗涤4次，用100mL结合缓冲液洗涤1次，然后重悬在12.5mL结合缓冲液中。
2. 制备SPA珠和受体混合物
在每个试管中，将2.5μl (40mg/ml)预处理的珠子悬浮在97.5μl 结合缓冲液与20mL 50-OG缓冲液中。向该悬浮的珠子中加入5mL(～30ng/μl)纯化受体，并在室温搅拌30分钟。然后将该混合物在Beckman GPR Benchtop离心机中于4℃以2,500rpm离心10分钟。然后将离心饼重悬在50μl 结合缓冲液和25μl 50-OG缓冲液中。
3. 反应
向在相应孔中的Optiplate内依次加入下述物质：
(i)受体/珠子混合物(75μl)
(ii)各25μl 下述物质：测试化合物，用于总结合的结合缓冲液，或用于非特异性结合的 A-8(终浓度为1(M)
(iii)在结合缓冲液中的A-10(25μl，终浓度为40pM)
(iv)结合缓冲液(125μl)
(v)用得自PACKARD的平板密封器将各平板密封，并在4℃振摇过夜以进行培养。
4.使用PACKARD TOPCOUNT计数平板
5.如下所述计算％抑制
A＝总计数
B＝非特异性计数
C＝样本计数
     ％抑制＝[{(A-B)-(C-B)}/(A-B)]/(A-B)×100
测试本发明代表性化合物，结果发现其能结合人αvβ3整联蛋白。在该SPAV3测试中，这些化合物一般具有低于约100nM的IC50值。
OCFORM测定
将得自小鼠颅盖的破骨细胞样细胞(1.8细胞)置于CORNING 24孔组织培养平板的(MEM培养基中，其中所述培养基含有核糖核苷酸和脱氧核糖核苷、10％胎牛血清和青霉素-链霉素。在早晨以40,000/孔的量接种细胞。在下午，如下所述从6周大小的Balb/C小鼠制备骨髓细胞：
将小鼠处死，取出胫骨并置于上述培养基中。切掉末端，用具有27.5计量针头的1mL注射器将骨髓从骨腔中冲洗到管中。通过吸上和吸下将骨髓悬浮。将悬浮液过＞100mm的尼龙细胞过滤器。将所得悬浮液以350×g离心7分钟。将离心饼重悬，并将样本在2％乙酸中稀释以将红细胞裂解。在血细胞计数器中计数剩余细胞。吸移出细胞并以1×106个细胞/mL的浓度重悬。向各孔的1.8细胞中加入50μL以达到50,000个细胞/孔，向各孔中加入1，25-二羟基维生素D3(D3)至终浓度为10nM。将培养物在湿润的5％CO2气氛下于37℃培养。48小时后，更换培养基。加入骨髓72小时后，将测试化合物与含有D3的新鲜培养基加到一式四份的孔中。48小时后，再加入化合物与含有D3的新鲜培养基。再过48小时后，取出培养基，用10％甲醛在磷酸盐缓冲盐水中的混合物将细胞于室温固定10分钟，然后用乙醇∶丙酮(1∶1)处理，并风干。然后如下所述用抗酸性磷酸酶的酒石酸盐将细胞染色：
用含有30mM酒石酸钠，0.3mg/mL Fast Reel Violet LB Salt和0.1mg/mL萘酚AS-MX磷酸盐的50mM乙酸盐缓冲液，pH5.0将细胞染色10-15分钟。染色后，用去离子水将平板充分洗涤，并风干。计数各孔中多核、阳性染色细胞的数目。
SPAV5测定
材料：
1.  小麦芽凝集素闪烁亲近珠(SPA)：Amersham
2.  辛基吡喃葡萄糖佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)：Calbiochem
3.  Tris-HCl，NaCl和CaCl2：Fisher
4.  最小必需培养基(MEM)：Gibco/BRL
5.  胎牛血清(FBS)：Hyclone
6.  MgCl2，MnCl2、和苯基甲基磺酰氟(PMSF)：SIGMA
7.  蛋白酶抑制剂鸡尾酒片剂：Boehringer Mannheim.
8.  Optiplate-96孔：PACKARD
9.  使用B-5作为放射性标记配体(比放射性500-1000 Ci/mmol)和B-3(2.5μM)以获得100％抑制
10. 测试化合物
11. 在150mm盘的10％FBS/MEM培养基(Gibco/BRL)中培养过度表达αvβ5整联蛋白的HEK293细胞(Simon等人，J.Biol.Chem.272，29380-29389，1997)。
12.  裂解缓冲液：100mM辛基吡喃葡萄糖，50mM Tris，pH7.5，100mM NaCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，0.5mM PMSF和蛋白酶抑制剂(1片/50mL缓冲液)。
13.  结合缓冲液：50mM Tris，pH7.5，100mM NaCl，1mM CaCl21mM MgCl2和1mM MnCl2。
14. 在结合缓冲液中的50mM辛基吡喃葡萄糖：50-OG缓冲液
方法：
1. αvβ5-细胞裂解产物 ：培养表达αvβ5整联蛋白的HEK 293细胞直至融合。然后在含有0.5％FBS的培养基中使细胞饥饿过夜，然后用100nM PMA处理20分钟。将细胞用冷的磷酸盐缓冲盐水(4℃)洗涤2次，并在裂解缓冲液中于冰上溶解30分钟。使用Beckman JA-20以20,000×g将裂解产物变澄清。使用微BCA试剂盒(Pierce)测定澄清裂解产物的蛋白浓度，并以等分试样在80℃贮存。
2. 预处理SPA珠：
先将500mg冷冻干燥的SPA珠用200mL 50-OG缓冲液洗涤4次，用100mL结合缓冲液洗涤1次，然后重悬在12.5mL结合缓冲液中。
3. 制备SPAV5结合反应
向Optiplate板的各测试孔中依次加入下述物质：
(i)加入结合缓冲液至每孔的终体积为125μl。
(ii)用22μl 50-0G缓冲液稀释的3μl(120μg/孔)预处理珠子
(iii)15μg αvβ5细胞裂解产物蛋白。
(iv)50,000cpm的 B-5
(v)25μl梯度浓度的测试化合物
(vi)用得自PACKARD的平板密封器将各平板密封，并在4℃振摇过夜以进行培养。
4.使用PACKARD TOPCOUNT微板闪烁计数器计数平板。
5.如下所述计算％抑制：
A＝总计数(受体与 B-5的结合)
B＝非特异性计数(在2.5μM未标记配体存在下受体与 B-5的结合)
C＝与测试化合物结合的受体的计数
％抑制＝[{(A-B)-(C-B)}/(A-B)]/(A-B)×100
计算作为50％抑制的测试化合物的IC50。
在该SPAV5测试中测定本发明代表性化合物，结果发现其一般具有低于约1μM的IC50值。
                   药物制剂实施例
作为口服组合物的具体实施例，将100mg任何的本发明化合物与足够细分散的乳糖配制，获得了580-590mg的总量以填充0号硬凝胶胶囊。
虽然已经描述了本发明，并用其一些优选的实施方案对其作了举例说明，但是本领域技术人员应当理解，可在不背离本发明实质和范围的情况下对其作不同的改变、改进和替代。例如，由于所治疗的哺乳动物对由骨吸收引起的骨疾病的严重程度或上述本发明化合物的其它指症的反应发生了变化，可采用不是上述优选剂量的有效剂量。同样，所观察到的特定药理反应可随着或根据下述因素而变：所选的特定活性化合物或者是否存在药物载体，以及制剂的类型和所采用的给药方式，并且根据本发明的对象和实践，所预计的结果可以有变化或不同。因此，本发明只由下述权利要求书的范围来限定，并且这样的权利要求书应当在合理范围内从广义上来理解。

Claims (43)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X选自
Figure A008111570002C2
和
Y是CH2；O；或NR1；
每一R1独立地为氢或C1-3烷基，并且每一非芳族环的碳原子未取代或者独立地被1个或2个R2取代基取代，并且每一芳环的碳原子未取代或者独立地被一个选自下述的R2取代基取代：
卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、
C3-8环杂烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、
C3-8环杂烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、氨基、
氨基-C1-6烷基、C1-3酰基氨基、C1-3酰基氨基-C1-6烷基、
(C1-6烷基)1-2氨基、C3-6环烷基-C0-2氨基、
(C1-6烷基)1-2氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、
羟基羰基、羟基羰基-C1-6烷基、C1-3烷氧基羰基、
C1-3烷氧基羰基-C1-6烷基、羟基、羟基-C1-6烷基、
硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、
C1-8烷基-S(O)0-2、(C1-8烷基)0-2氨基羰基、
C1-8烷氧基羰基氨基、(C1-8烷基)1-2氨基羰基氧基、
(芳基C1-3烷基)1-2氨基、(芳基)1-2氨基、
芳基-C1-3烷基磺酰基氨基、和C1-8烷基磺酰基氨基；
或者，当在同一非芳族碳原子上时，两个R2取代基与它们所连接的碳原子一起形成羰基，或两个R2取代基与它们所连接的碳原子一起形成4-6元饱和或不饱和碳环；
R3和R5分别独立地为氢、羟基、或C1-6烷氧基；
R4和R6分别独立地为氢或C1-3烷基；或者
R3和R4一起是或者R5和R6一起是羰基氧，条件是R3和R5不能同时为氢；
R7是芳基，其中所述芳基选自
(1)苯基、
(2)萘基、
(3)吡啶基、
(4)呋喃基、
(5)噻吩基、
(6)吡咯基、
(7)噁唑基、
(8)噻唑基、
(9)咪唑基、
(10)吡唑基、
(11)异噁唑基、
(12)异噻唑基、
(13)嘧啶基、
(14)吡嗪基、
(15)哒嗪基、
(16)四唑基、
(17)喹啉基、
(18)异喹啉基、
(19)苯并咪唑基、
(20)苯并呋喃基、
(21)苯并噻吩基、
(22)吲哚基、
(23)苯并噻唑基、
(24)苯并噁唑基、
(25)二氢苯并呋喃基、
(26)苯并(1，3)二氧杂环戊烷基、
(27)苯并(1，4)二氧杂环己烷基、
(28)喹唑啉基、
(29)喹喔啉基、和
(30)3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂萘基；
其中在(1)-(30)中定义的芳基未取代或者被1-3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、羟基-C1-6烷基、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳基C1-3烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-3酰基氨基、C1-3酰基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、二(C1-6)烷基氨基-C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基-C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基-C1-6烷基、C1-5烷基羰基氧基、氰基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、和硝基；或者两个相邻取代基与它们所连接的碳原子一起形成5-元或6-元含有1或2个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和环，所述环的环碳原子可被氧代基或C1-3烷基取代；
条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且芳基是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基；且
R8是氢或C1-3烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X是
Figure A008111570005C1
或
R3是羟基且R5是氢，或者R5是羟基且R3是氢，或者
R3和R4一起是或者R5和R6一起是羰基氧，条件是R3和R5不能同时为氢；
R4和R6分别独立地为氢或甲基；且
R2、R7、和R8如权利要求1所定义。
3.权利要求2的化合物，其中R7是芳基，其中所述芳基选自
苯基、
吡啶基、
喹啉基、
嘧啶基、
吡嗪基、
哒嗪基、
苯并呋喃基、
二氢苯并呋喃基、和
3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂萘基；
其中所述芳基未取代或者被1-2个独立地选自下述的取代基取代：羟基、羟基-C1-6烷基、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳基C1-3烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-3酰基氨基、C1-3酰基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、二(C1-6)烷基氨基-C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基-C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基-C1-6烷基、C1-5烷基羰基氧基、氰基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、和硝基；或者两个相邻取代基与它们所连接的碳原子一起形成5-元或6-元含有1或2个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和环，所述环的环碳原子可被氧代基或C1-3烷基取代；
条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且芳基是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基。
4.权利要求3的化合物，其中R7是
喹啉基、
吡啶基、或
嘧啶基；
所述基团未取代或者被1-2个独立地选自下述的取代基取代：卤素、苯基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、羟基、氰基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基，条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基。
5.权利要求4的化合物，其中R2选自
氢、
卤素、
氨基、
C1-4烷基氨基、
C3-6环烷基-C0-2烷基氨基
氰基、
C1-4烷基、
环丙基、
芳基C1-3烷基、
C1-4酰基氨基、
C1-4烷氧基、
C1-4烷硫基、
氨基羰基、
(C1-6烷基)1-2氨基羰基、
C1-4烷氧基羰基、
三氟甲基、和
三氟甲氧基。
6.权利要求5的化合物，其中R2选自
氢、
卤素、
氨基、
C1-3烷基氨基、
C3-6环烷基甲基氨基、
C1-4烷基、
环丙基、
三氟甲基、和
三氟甲氧基。
7.权利要求2的具有式(II)的化合物或其可药用盐
Figure A008111570007C1
其中X是
Figure A008111570007C2
或
R3是羟基且R5是氢，或者R5是羟基且R3是氢，条件是R3和R5不能同时为氢；
R2是氢、C1-4烷基、环丙基、氨基、C1-3烷基氨基、或环丙基甲基氨基；
R7是喹啉基、吡啶基、或嘧啶基，所述基团未取代或者被一个选自下述的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、氰基、三氟甲基、和三氟甲氧基，
条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基；
且
R8是氢或C1-3烷基。
8.权利要求2的具有式(III)的化合物或其可药用盐
其中X是
或
Figure A008111570008C3
9.权利要求8的化合物，其中R7是芳基，其中所述芳基选自
苯基、
吡啶基、
喹啉基、
嘧啶基、
吡嗪基、
哒嗪基、
苯并呋喃基、
二氢苯并呋喃基、和
3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂萘基；
其中所述芳基未取代或者被1-2个独立地选自下述的取代基取代：羟基、羟基-C1-6烷基、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳基C1-3烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-3酰基氨基、C1-3酰基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、二(C1-6)烷基氨基-C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基-C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基-C1-6烷基、C1-5烷基羰基氧基、氰基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、和硝基；或者两个相邻取代基与它们所连接的碳原子一起形成5-元或6-元含有1或2个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和环，所述环的环碳原子可被氧代基或C1-3烷基取代；
条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且芳基是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基。
10.权利要求9的化合物，其中R7是
喹啉基、
吡啶基、或
嘧啶基；
所述基团未取代或者被1-2个独立地选自下述的取代基取代：卤素、苯基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、羟基、氰基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基，条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基。
11.权利要求10的化合物，其中R2选自
氢、
卤素、
氨基、
C1-4烷基氨基、
C3-6环烷基-C0-2烷基氨基
氰基、
C1-4烷基、
环丙基、
芳基C1-3烷基、
C1-4酰基氨基、
C1-4烷氧基、
C1-4烷硫基、
氨基羰基、
(C1-6烷基)1-2氨基羰基、
C1-4烷氧基羰基、
三氟甲基、和
三氟甲氧基。
12.权利要求11的化合物，其中R2选自
氢、
卤素、
氨基、
C1-3烷基氨基、
C3-6环烷基甲基氨基、
C1-4烷基、
环丙基、
三氟甲基、和
三氟甲氧基。
13.权利要求8的具有式(III)的化合物或其可药用盐
其中X是
或
R2是氢、C1-4烷基、或环丙基；
R7是喹啉基、吡啶基、或嘧啶基，所述基团未取代或者被一个选自下述的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、氰基、三氟甲基、和三氟甲氧基，
条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基；
且
R8是氢或C1-3烷基。
14.权利要求2的具有式(IV)的化合物或其可药用盐
Figure A008111570011C1
其中X是
或
15.权利要求14的化合物，其中R7是芳基，其中所述芳基选自
苯基、
吡啶基、
喹啉基、
嘧啶基、
吡嗪基、
哒嗪基、
苯并呋喃基、
二氢苯并呋喃基、和
3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂萘基；
其中所述芳基未取代或者被1-2个独立地选自下述的取代基取代：羟基、羟基-C1-6烷基、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳基C1-3烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-3酰基氨基、C1-3酰基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、二(C1-6)烷基氨基-C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基-C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、氰基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、和硝基；或者两个相邻取代基与它们所连接的碳原子一起形成5-元或6-元含有1或2个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和环，所述环的环碳原子可被氧代基或C1-3烷基取代；
条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且芳基是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基。
16.权利要求15的化合物，其中R7是
喹啉基、
吡啶基、或
嘧啶基；
所述基团未取代或者被1-2个独立地选自下述的取代基取代：卤素、苯基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、羟基、氰基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基，条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基。
17.权利要求16的化合物，其中R2选自
氢、
卤素、
氨基、
C1-4烷基氨基、
C3-6环烷基-C0-2烷基氨基
氰基、
C1-4烷基、
环丙基、
芳基C1-3烷基、
C1-4酰基氨基、
C1-4烷氧基、
C1-4烷硫基、
氨基羰基、
(C1-6烷基)1-2氨基羰基、
C1-4烷氧基羰基、
三氟甲基、和
三氟甲氧基。
18.权利要求17的化合物，其中R2选自
氢、
卤素、
氨基、
C1-3烷基氨基、
C3-6环烷基甲基氨基、
C1-4烷基、
环丙基、
三氟甲基、和
三氟甲氧基。
19.权利要求14的具有式(IV)的化合物或其可药用盐
其中X是
或
R2是氢、C1-4烷基、或环丙基；
R7是喹啉基、吡啶基、或嘧啶基，所述基团未取代或者被一个选自下述的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、氰基、三氟甲基、和三氟甲氧基，条件是：如果X是5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基，R2是氢，且R7是6-取代的吡啶-3-基，则在吡啶-3-基环上的6-取代基不是甲氧基；
且
R8是氢或C1-3烷基。
20.权利要求3的化合物，其中所述化合物选自：
3-(嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3-(喹啉-3-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(喹啉-3-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(喹啉-3-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3-(喹喔啉-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(喹喔啉-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(喹喔啉-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
9-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-5-氧代-3-(嘧啶-5-基)-壬酸；
3(R)-9-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-5-氧代-3-(嘧啶-5-基)-壬酸；
3(S)-9-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-5-氧代-3-(嘧啶-5-基)-壬酸；
9-(2-氨基-3，5-二甲基吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-氧代-壬酸；
9-(2，4-二氨基嘧啶-6-基)-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-壬酸；
3-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3-(吡嗪-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(吡嗪-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(吡嗪-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-甲基-吡嗪-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(2-甲基-吡嗪-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(2-甲基-吡嗪-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂-萘-7-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂-萘-7-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂-萘-7-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6-甲基-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-乙烯基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-乙烯基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-乙烯基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-氯-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-氯-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-氯-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-7，7-二甲基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-7，7-二甲基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-7，7-二甲基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；和
3(S)-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
或它们的可药用盐。
21.权利要求20的化合物，其中所述化合物选自：
3(R)-(嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-7-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(喹啉-3-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(喹啉-3-基)-5-羟基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(喹喔啉-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(喹喔啉-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(R)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-9-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-5-氧代-3-(嘧啶-5-基)-壬酸；
3(S)-9-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-5-氧代-3-(嘧啶-5-基)-壬酸；
3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(R)-(吡嗪-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(吡嗪-2-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-吡嗪-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(2-甲基-吡嗪-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂-萘-7-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(3，4-二氢-2H-1，4-二氧杂-5-氮杂-萘-7-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6-甲基-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(6-甲基-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-乙烯基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-乙烯基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-氯-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-氯-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(喹啉-3-基)-5-氧代-9-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(R)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-7，7-二甲基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-7，7-二甲基-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
3(R)-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；和
3(S)-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
或它们的可药用盐。
22.权利要求21的化合物，其中所述化合物选自：
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
3(S)-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基)壬酸；
3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；和
3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-壬酸；
或它们的可药用盐。
23.权利要求22的化合物，其中所述化合物是
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
或其可药用盐。
24.权利要求22的化合物，其中所述化合物是
3(S)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(5，6，7，8-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基)-壬酸；
或其可药用盐。
25.权利要求22的化合物，其中所述化合物是
3(S)-(2-甲基-嘧啶-5-基)-5-氧代-9-(3-环丙基-5，6，7，8-四氢[1，8]-萘啶-2-基)-壬酸；
或其可药用盐。
26.药物组合物，其中包含权利要求1的化合物和可药用载体。
27.权利要求26的组合物，其中还包含选自下列的活性组分：
a)有机双膦酸酯或其可药用盐或酯，
b)雌激素受体调节剂，
c)雄激素受体调节剂，
d)细胞毒性/抗增殖剂，
e)基质金属蛋白酶抑制剂，
f)表皮衍生、成纤维细胞衍生、或血小板衍生生长因子的抑制剂，
g)VEGF的抑制剂，
h)生长因子或生长因子受体的抗体，
i)Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2、或Tie-1的抑制剂，
j)组织蛋白酶K抑制剂，
k)生长激素促分泌剂，
l)破骨细胞质子ATP酶抑制剂，
m)尿激酶纤溶酶原激活剂的抑制剂，
n)肿瘤特异性抗体白介素-2融合蛋白，
o)HMG-CoA还原酶抑制剂，和
p)法尼基转移酶抑制剂或香叶基香叶基转移酶抑制剂或双重法尼基/香叶基香叶基转移酶抑制剂；
和它们的混合物。
28.权利要求27的组合物，其中所述活性组分选自
a)有机双膦酸酯或其可药用盐或酯，
b)雌激素受体调节剂，
c)雄激素受体调节剂，
d)组织蛋白酶K抑制剂，
e)HMG-CoA还原酶抑制剂，和
f)破骨细胞质子ATP酶抑制剂；
和它们的混合物。
29.权利要求28的组合物，其中所述有机双膦酸酯或其可药用盐或酯是阿仑膦酸一钠三水合物。
30.在哺乳动物中引起αv整联蛋白受体拮抗作用的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
31.权利要求30的方法，其中所述αv整联蛋白受体拮抗作用是αvβ3拮抗作用。
32.权利要求31的方法，其中所述αvβ3拮抗作用选自抑制骨吸收、再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症、炎性关节炎、病毒性疾病、癌症、和转移性肿瘤生长。
33.权利要求32的方法，其中所述αvβ3拮抗作用是抑制骨吸收。
34.治疗或预防哺乳动物骨质疏松的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
35.在哺乳动物中引起αv整联蛋白受体拮抗作用的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求26的组合物。
36.在哺乳动物中治疗或预防通过拮抗αv整联蛋白受体而介导的病症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求26的组合物。
37.抑制哺乳动物骨吸收的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求26的组合物。
38.抑制哺乳动物骨吸收的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求28的组合物。
39.治疗或预防哺乳动物骨质疏松的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求26的组合物。
40.治疗哺乳动物肿瘤生长的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求26的组合物。
41.治疗哺乳动物肿瘤生长的方法，包括给所述哺乳动物联合施用治疗有效量的权利要求1的化合物和放疗。
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