CN110167934A - 作为αV整联蛋白抑制剂的含有环丁烷和含有氮杂环丁烷的单环和螺环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所有的变量如本文中所定义。这些化合物是含αV的整联蛋白的拮抗剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及通过使用所述化合物和药物组合物治疗与含αV的整联蛋白的调节异常相关的疾病、障碍或病症如病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症和炎性障碍的方法。

Description

作为αV整联蛋白抑制剂的含有环丁烷和含有氮杂环丁烷的单 环和螺环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年11月8日提交的美国临时申请序列号62/418,859的优先权，将其通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及作为αV整联蛋白拮抗剂的经取代的3-唑并丙酸(3-azolopropionicacid)、包含此类化合物的药物组合物，并且涉及其在疗法(特别是治疗或预防在人类中显示αV整联蛋白拮抗剂的疾病、障碍和病症)中的用途。
背景技术
整联蛋白属于参与细胞与各种细胞外基质蛋白的粘附、细胞-细胞相互作用、细胞迁移、增殖、存活，并参与维持组织完整性的α/β异二聚体跨膜蛋白的大家族(Barczyk等人Cell and Tissue Research 2010,339,269；Srichai,M.B.；Zent,R.于Cell-Extracellular Matrix Intereactions in Cancer,2010)。在哺乳动物中，存在24种α/β整联蛋白异二聚体，它们已知来自18种α和8种β亚基的各种组合。转化生长因子-β(TGF-β)在驱动作为纤维化、细胞生长和自身免疫性疾病的基础的许多病理过程中具有主要作用。阿尔法V(αV)整联蛋白(包括αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6和αVβ8)参与导致潜伏的TGF-β转化为其活性形式的关键途径(Henderson,N.C.；Sheppard,D.Biochim,Biophys.Acta 2013,1832,891)。因此，对这种αV整联蛋白介导的潜伏TGF-β活化的拮抗作用为干预TGF-β驱动的病理状态提供了可行的治疗方法(Sheppard,D.Eur.Resp.Rev.2008,17,157；Goodman,S.L.；Picard,M.Trends Pharmacol.Sciences 2012,33(7),405；Hinz,B.Nature Medicine2013,19(12),1567；Pozzi,A.；Zent,R.J.Am.Soc.Nephrol.2013,24(7),1034)。所有五种αV整联蛋白都属于识别存在于其天然配体(如纤连蛋白、玻连蛋白和潜伏相关肽(LAP))中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)基序的整联蛋白的一个小子集(24种中的8种)。
αV整联蛋白亚型的表达差异很大。例如，αVβ6在健康组织中以非常低的水平在上皮细胞上表达，但在炎症和伤口愈合期间被显著上调。αVβ3和αVβ5在破骨细胞、内皮细胞、平滑肌和实体瘤细胞上以及在周细胞和足细胞上表达，而αVβ1在活化的成纤维细胞和系膜细胞上表达。
代表主要未满足的医疗需求的纤维化病症是特发性肺纤维化(IPF)、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及系统性硬化症。通过非整联蛋白介导的机制起作用的两种药物(吡非尼酮和尼达尼布(nintedanib))最近已被批准用于治疗IPF。本发明涉及抑制或拮抗一种或多种αV整联蛋白在治疗由这些整联蛋白介导的病理学病症(如纤维化和癌症)中的作用的化合物。
在文献中已经报道了αV整联蛋白的许多选择性或非选择性小分子、肽的和基于抗体的拮抗剂(Kapp,T.G.等人Expert Opin.Ther.Patents 2013,23(10),1273；O’Day,S.等人Brit.J.Cancer 2011,105(3),346；Pickarski,M.等人Oncol.Rep.2015,33,2737；Wirth,M.等人Eur.Urol.2014,897；Henderson,N.C.等人Nature Medicine 2012,19(12),1617；Horan,G.S.等人Am.J.Resp.Crit.Care Med.2008,177,56；Puthawala,K.等人Am.J.Resp.Crit.Care Med.2008,177,82；Reed,N.I.等人Sci.Transl.Med.2015,7(288),288ra79；Anderson,N.A.等人WO 2014/154725 A1、WO 2016/046225 A1、WO 2016/046226A1、WO 2016/046230 A1、WO 2016/046241 A1)。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式(I)、(II)和(III)的化合物及其亚属和种类，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，它们可用作αV整联蛋白拮抗剂。
在另一个方面，本发明还提供了用于制备本发明的化合物的方法和中间体。
在另一个方面，本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明的化合物可以单独地或与一种或多种另外的治疗剂组合用于疗法中。
通过向患者给予治疗有效量的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，本发明的化合物可以用于治疗需要这种治疗的患者的与含αV的整联蛋白的调节异常相关的疾病、障碍或病症。所述疾病、障碍或病症可能与病理性纤维化有关。本发明的化合物可以单独地使用，与一种或多种本发明的化合物组合使用，或与一种或多种(例如，一种至两种)其他治疗剂组合使用。
本发明的化合物可以用于制造药物，所述药物用于治疗患者的与含αV的整联蛋白的调节异常相关的疾病、障碍或病症。
从以下具体实施方式和权利要求书中，本发明的其他特征和优点将变得清楚。
具体实施方式
本申请提供了根据式I的化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐和溶剂化物形式。本申请还提供了药物组合物，所述药物组合物含有至少一种根据式I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物、以及任选地至少一种另外的治疗剂。此外，本申请提供了用于通过向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物(以及任选地与至少一种另外的治疗剂组合)来治疗患有αV整联蛋白调节的疾病或障碍(例如像，特发性肺纤维化(IPF)、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心脏纤维化和系统性硬化症)的患者的方法。
I.本发明的化合物
在一个实施方案中，本发明尤其提供了式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
E环是选自以下的环丁烯、氮杂环丁烯或[3.3.0]二环部分
n和w各自独立地是0、1或2；
R2和R8各自独立地是卤代、氧代、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Y是共价键、-C(O)-、-O-、-N(R6)-、-C(RaRb)-、-C(O)-N(R6)-、-N(R6)-C(O)-、-C(O)-C(RaRb)-、-C(RaRb)-O-或-O-C(RaRb)-；
A是共价键、-C(O)-、-O-、-C(RaRb)-、-C(O)-N(R6)-或-N(R6)-C(O)-；
X是被0个、1个、2个或3个R9取代的C1-5直链亚烷基；
Z是N或CH；
R1是选自以下的精氨酸模拟部分
每个精氨酸模拟物部分中的一个星号是与X的附接点，并且其他两个星号是氢；
Re是OH、C1-4烷基、卤代、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；
Rf＝H、CH3、CH2CH3、C(O)OCH2CH3；
Rg＝CH3、CH2CH3、CH2CCl3、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、
r是0、1、2或3的整数；
R2和R8各自独立地是卤代、氧代、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
n各自独立地是0、1或2的整数；
R3是氢、C1-6烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、3元至14元杂环基、杂环基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳基烷基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R10取代；
R4是氢、卤代、C1-6烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、3元至10元杂环基、杂环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳基烷基、NRcRd、ORh、S(O)mR7、C(O)NRcRd、NHC(O)ORh、NHC(O)NRcRd、NHC(O)R7、OC(O)NRcRd、OC(O)R7、NHS(O)mNRcRd或NHS(O)mR7；其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R17取代；
R4a是氢、卤代或C1-6烷基；
m各自独立地是1或2的整数；
R5是氢、R5a或选自以下的结构部分
L1和L2各自独立地是C1-4亚烷基；
R5a和R5b各自独立地是C1-6烷基、苯基、苄基或5元至7元杂环基；其中所述烷基、苯基和杂环基各自独立地被0个至3个R5d取代；
R5c是C1-6烷基或5元至7元碳环基；其中所述烷基、苯基和杂环基各自独立地被0个至3个R5d取代；
R5d在每次出现时独立地是卤代、OH、烷氧基、氧代或烷基；或者可替代地，两个相邻的R5d与它们所附接的原子一起形成碳环基部分；
R6在每次出现时是氢、C1-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、-C(O)R6a或-C(O)OR6a；
R6a是C1-6烷基、芳基或芳基烷基；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、NHC(O)R11、NHS(O)mR11、卤代、氰基、羟基、氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；
Rc和Rd在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或烷氧基烷基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述环烷基，其本身或作为另一个基团的一部分，独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
Rh在每次出现时独立地是C1-6烷基、C3-6环烷基、环烷基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基、杂芳基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R14取代；
R7是C1-6烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、4元至10元杂环基、杂环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基或杂芳基烷基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R12取代；
R11是C1-6烷基、6元至10元芳基或5元至10元杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R13取代；并且
R9是卤代、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、3元至6元碳环基、碳环基烷基、4元至6元杂环基、杂环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基或杂芳基烷基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述碳环基和杂环基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
R10各自独立地是卤代、羟基、氰基、氧代、氨基、S(O)mR15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3元至6元碳环基、4元至7元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R16取代；
R12、R13和R14各自独立地是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；
R15是-N(RxRy)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6氨基烷基；
Rx和Ry各自独立地是氢或C1-6烷基；
R16和R18各自独立地是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；并且
R17各自独立地是卤代、羟基、氰基、氧代、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3元至6元碳环基、4元至7元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R18取代。
在式(I)的一个实施方案中，Ra和Rb中的至少一个是氢。在另一个实施方案中，Ra和Rb不都选自C3-6环烷基、NHC(O)R11、NHS(O)mR11、卤代、氰基、羟基、氨基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺。在另一个实施方案中，Ra是氢；并且Rb是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、NHC(O)R11或NHS(O)mR11。
在式(I)的一个实施方案中，E环选自
在式(I)的一个实施方案中，R3选自氢、
在式(I)的一个实施方案中，R4选自氢、NH2和以下结构部分
在式(I)的一个实施方案中，R3和R4不都是氢。
在式(I)的一个实施方案中，R5是H或R5a；并且R5a是甲基、乙基、异丙基、正丁基、异戊基或选自以下的结构部分
在式(I)的一个实施方案中，所述化合物由结构式(II)表示：
其中Z1和Z2独立地是N、CH或CR2；条件是Z1和Z2不都是N；n是0或1；并且R1、X、A、Y、R2、R3、R4和R5与在权利要求1中所定义的相同。
在式(II)的一个实施方案中，A是共价键；Z1是N；并且Z2是CH或CR2。
在式(II)的一个实施方案中，X是C2-4直链亚烷基；并且Y是-O-、-C(O)-N(R6)-或-N(R6)-C(O)-。
在式(II)的一个实施方案中，R2是卤代。
在式(II)的一个实施方案中，Z1是CH；Z2独立地是N或CH；并且R1、X、A、Y、R2、R3、R4和R5与在权利要求1中所定义的相同。
在式(II)的一个实施方案中，A是共价键、CH2、-CH(NHC(O)R11)-、-CH(NHS(O)mR11)-、CH(C1-6烷基)-或-CH-(C1-6烷氧基)-；并且X是C1-3直链亚烷基。
在式(II)的一个实施方案中，Z2是CH；并且Y是-O-、-C(O)-N(R6)-或-N(R6)-C(O)-。
在式(II)的一个实施方案中，Z2是N；并且Y是共价键、-C(O)-、-C(RaRb)-、-C(O)-N(R6)-或-C(O)-C(RaRb)-。
在式(II)的一个实施方案中，n是0或1；并且R2是氧代。
在式(II)的一个实施方案中，R5是氢。
在式(II)的一个实施方案中，R3是氢；并且R4是NRcRd、OH、ORh、S(O)mR7、C(O)NRcRd、NHC(O)ORh、NHC(O)NRcRd、NHC(O)R7、OC(O)NRcRd、OC(O)R7、NHS(O)mNRcRd或NHS(O)mR7。
在式(II)的一个实施方案中，R3是C3-6环烷基、环烷基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基、杂芳基烷基，其中所述环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R10取代；并且R4和R4a各自独立地是氢、卤代或C1-6环烷基。
在式(II)的一个实施方案中，R1选自如下结构式，所述结构式选自
在式(I)的一个实施方案中，所述化合物由结构式(III)表示：
其中
Z1和Z2独立地是N、CH或CR2；
Y是-C(RaRb)-或-C(O)-N(R6)-；
A是共价键、-C(RaRb)-、-C(O)-N(R6)-或-N(R6)-C(O)-；
w是0、1或2的整数；并且
R1、X、R2、n、R8、R3、R4和R5与在权利要求1中所定义的相同。
在式(III)的一个实施方案中，Y是-CH2-或-C(O)-NH-；
在式(III)的一个实施方案中，Z1和Z2独立地是N或CH；Y是-C(O)-NH-；并且A是共价键。
在式(III)的一个实施方案中，X是C2-4直链亚烷基。
在式(III)的一个实施方案中，Z1和Z2独立地是N或CH；Y是-C(O)-NH-；并且A是-C(O)-NH-。
在式(III)的一个实施方案中，X是C2-3直链亚烷基。
在式(III)的一个实施方案中，
R3是氢；
R4是S(O)mR7、C(O)NRcRd、NHC(O)ORh、NHC(O)NRcRd、NHC(O)R7、OC(O)NRcRd、OC(O)R7、NHS(O)mNRcRd或NHS(O)mR7；
Rh是6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基或杂芳基烷基，其中所述芳基或杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R14取代；并且
R7是6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基或杂芳基烷基，其中所述芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R12取代。
在式(III)的一个实施方案中，R3是C3-6环烷基、环烷基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基、杂芳基烷基，其中所述环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R10取代；并且R4和R4a各自独立地是氢、卤代或C1-6环烷基。
在式(III)的一个实施方案中，R1选自如下结构式，所述结构式选自
在一个实施方案中，本发明尤其提供了选自如在本说明书中描述的任何一个实施例的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
II.药物组合物、治疗用途和组合
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，所述组合物包含至少一种本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上所定义的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗需要这种治疗的患者的与αV整联蛋白的调节异常相关的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物(单独地或任选地与另一种本发明的化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合)。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患者体内诱发整联蛋白受体拮抗作用的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，整联蛋白受体拮抗作用是对αVβ6、αVβ1、αVβ3、αVβ5和αVβ8中任何一种；或αVβ6、αVβ1、αVβ3、αVβ5和αVβ8中的一种或多种的组合的拮抗作用。例如，整联蛋白受体拮抗作用可以是αVβ6、αVβ1、αVβ3、αVβ5和αVβ8拮抗作用。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症与纤维化(包括肺、肝、肾、心脏、皮肤、眼和胰腺纤维化)相关。
在其他实施方案中，所述疾病、障碍或病症与细胞增殖性障碍(如癌症)相关。在一些实施方案中，所述癌症包括实体瘤生长或瘤形成。在其他实施方案中，所述癌症包括肿瘤转移。
在一些实施方案中，所述癌症是膀胱、血液、骨骼、脑、乳腺、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食管、胆囊、生殖器、泌尿生殖道、头、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈、口或鼻黏膜、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺的癌症。在其他实施方案中，所述癌症是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
可以根据本发明预防、调节或治疗的与αV整联蛋白的活性相关的疾病、障碍或病症的例子包括但不限于移植注射、纤维化障碍(例如，特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、肝纤维化、肾纤维化、皮肤纤维化、系统性硬化症)、炎性障碍(例如，急性肝炎、慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、银屑病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD))、骨质疏松症以及细胞增殖性障碍(例如，癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝癌、白血病、卡波西氏肉瘤、实体瘤)。
适合于通过本发明的化合物预防或治疗的纤维化障碍、炎性障碍和细胞增殖性障碍包括但不限于特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、普通型间质性肺炎(UIP)、辐射诱导的纤维化、家族性肺纤维化、气道纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、IgA肾病、由药物或移植诱导的肾病、自身免疫性肾病、狼疮性肾炎、肝纤维化、肾纤维化、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、皮肤纤维化、瘢痕疙瘩、系统性硬化症、硬皮病、病毒诱导的纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物诱导的肝炎、胆汁性肝硬化、门静脉高压症、再生失败、肝功能减退、肝血流障碍、肾病、肺炎、银屑病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺分泌异常、良性前列腺增生、神经性膀胱疾病、脊髓肿瘤、椎间盘突出症、椎管狭窄症、心力衰竭、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、口蹄疫、癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝癌、白血病、慢性淋巴细胞白血病、卡波西氏肉瘤、实体瘤、脑梗死、脑出血、神经性疼痛、周围神经病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、眼纤维化、角膜瘢痕形成、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮青光眼滤过手术瘢痕形成、克罗恩病或系统性红斑狼疮、由异常伤口愈合引起的瘢痕疙瘩形成、在器官移植之后发生的纤维化、骨髓纤维化和肌瘤。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物(单独地或任选地与另一种本发明的化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合)。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，用于在疗法中使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，用于在用于治疗其纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的疗法中使用。
在另一个实施方案中，本发明还提供了本发明的化合物在制造用于治疗其纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的第一治疗剂和第二治疗剂，其中所述第一治疗剂是本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，用于在疗法中同时、分开或依次使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，用于在治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍中同时、分开或依次使用。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂(如一种或多种抗纤维化和/或抗炎性治疗剂)组合使用。
在一个实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途的一种或多种另外的治疗剂选自以下治疗剂中的一种或多种(优选地一种至三种)：TGFβ合成的抑制剂(例如，吡非尼酮)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体激酶的抑制剂(例如，尼达尼布)、人源化抗αVβ6单克隆抗体(例如，3G9)、人重组穿透素-2、重组人血清淀粉样蛋白P、针对TGFα-1、-2和-3的重组人抗体、内皮素受体拮抗剂(例如，马西替坦(macitentan))、干扰素γ、c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂(例如，4-[[9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-8-[(2,4,6-三氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-反式-环己醇、3-戊基苯乙酸(PBI-4050))、含锰(III)的经四取代的卟啉衍生物、靶向嗜酸性粒细胞趋化因子-2的单克隆抗体、白细胞介素-13(IL-13)抗体(例如，来金珠单抗(lebrikizumab)、曲洛努单抗(tralokinumab))、靶向白细胞介素4(IL-4)和白细胞介素13(IL-13)的双特异性抗体、NK1速激肽受体激动剂(例如，Sar9、Met(O2)11-P物质)、Cintredekin Besudotox、针对结缔组织生长因子的人重组DNA衍生的IgG1κ单克隆抗体、和对CC-趋化因子配体2具有选择性的完全人IgG1κ抗体(例如，卡鲁单抗(carlumab)、CCX140)、抗氧化剂(例如，N-乙酰半胱氨酸)、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂(例如，西地那非)、用于治疗阻塞性气道疾病的药剂如毒蕈碱拮抗剂(例如，噻托溴铵、异丙托溴铵)、肾上腺素能β2激动剂(例如，沙丁胺醇、沙美特罗)、皮质类固醇(例如，曲安奈德、地塞米松、氟替卡松)、免疫抑制剂(例如，他克莫司、雷帕霉素、吡美莫司)、以及用于治疗纤维化病症(如特发性肺纤维化(IPF)、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NALFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心脏纤维化和系统性硬化症)的治疗剂。可用于治疗此类纤维化病症的治疗剂包括但不限于FXR激动剂(例如，OCA、GS-9674和LJN452)、LOXL2抑制剂(例如，西姆妥珠单抗(simtuzumab))、LPA1拮抗剂(例如SAR 100842)、PPAR调节剂(例如，elafibrinor、吡格列酮和saroglitazar、IVA337)、SSAO/VAP-1抑制剂(例如，PXS-4728A和SZE5302)、ASK-1抑制剂(例如GS-4997)、ACC抑制剂(例如，CP-640186和NDI-010976)、FGF21激动剂(例如，LY2405319)、半胱天冬蛋白酶(caspase)抑制剂(例如，恩利卡生(emricasan))、NOX4抑制剂(例如，GKT137831)、MGAT2抑制剂以及胆汁酸/脂肪酸偶联物(例如，阿拉姆霍尔(aramchol))。本发明的各个实施方案的αV抑制剂也可以与一种或多种治疗剂组合使用，所述一种或多种治疗剂是例如CCR2/5抑制剂(例如，cenicriviroc)、半乳糖凝集素-3抑制剂(例如，TD-139、GR-MD-02)、白三烯受体拮抗剂(例如，泰鲁司特(tipelukast)、孟鲁司特)、SGLT2抑制剂(例如，达格列净、瑞格列净(remogliflozin))、GLP-1激动剂(例如，利拉鲁肽和索马鲁肽)、FAK抑制剂(例如，GSK-2256098)、CB1反向激动剂(例如，JD-5037)、CB2激动剂(例如，APD-371和JBT-101)、自分泌运动因子(autotaxin)抑制剂(例如，GLPG1690)、脯氨酰t-RNA合成酶抑制剂(例如，halofugenone)、FPR2激动剂(例如，ZK-994)和THR激动剂(例如，MGL:3196)。在另一个实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途的一种或多种另外的治疗剂选自以下免疫肿瘤剂中的一种或多种(优选地一种至三种)：如阿仑单抗、阿特珠单抗、易普利姆玛、纳武单抗、奥法木单抗、派姆单抗和利妥昔单抗。
可以通过任何以下合适的方式给予本发明的化合物用于任何本文所述的用途：例如口服(如片剂、胶囊剂(其中的每一种包括持续释放或定时释放配制品)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂)；舌下地；经颊地；肠胃外地，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)；鼻内地，包括给予至鼻膜，如通过吸入喷雾；局部地，如以乳膏或软膏的形式；或直肠地，如以栓剂的形式。可以单独给予它们，但通常与基于给予的选择途径和标准药学实践所选择的药物载体一起给予。
术语“药物组合物”意指如下组合物，所述组合物包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合。“药学上可接受的载体”是指本领域中普遍接受的用于向动物(特别是哺乳动物)递送生物活性剂的介质，包括即佐剂、赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流量调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，取决于给予方式和剂型的性质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些包括但不限于：正在配制的活性剂的类型和性质；含有药剂的组合物待给予的受试者；组合物给予的预期途径；和正在靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性两种液体介质、以及各种固体和半固体剂型。此类载体还可以包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体的描述及其选择涉及的因素可在各种容易获得的来源中找到，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(1990)。
如本文所用的术语“治疗”(treating或treatment)是指用于通过使用本发明的化合物或组合物获得有益或希望的结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或希望的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：降低由疾病、障碍或病症引起的一种或多种症状的严重性和/或频率；减少疾病、障碍或病症的程度或导致其消退；稳定疾病、障碍或病症(例如，预防或延迟疾病、障碍或病症的恶化)；延迟或减缓疾病、障碍或病症的进展；改善疾病、障碍或病症状态；减少治疗疾病、障碍或病症所需的一种或多种其他药物的剂量；和/或提高生活质量。
当然，本发明的化合物的给药方案将根据已知因素(如特定药剂的药效学特征及其给予方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给予途径、患者的肾和肝功能和所希望的效果)而变化。
作为一般指导，当用于所示的效果时，每种活性成分的每日口服剂量的范围将在约0.01至约5000mg/天之间、优选地在约0.1至约1000mg/天之间、最优选地在约0.1至约250mg/天之间。静脉内地，在恒定速率输注期间，最优选的剂量的范围将为从约0.01至约10mg/kg/分钟。可以将本发明的化合物以单日剂量给予，或者可以将每日总剂量以每日两次、三次或四次的分剂量给予。
所述化合物典型地与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合给予，所述药物稀释剂、赋形剂或载体关于给予的预期形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当选择，并且与传统的制药实践一致。
适用于给予的剂型(药物组合物)的每剂量单位可以含有约1毫克至约2000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分将通常以基于组合物的总重量按重量计约0.1％-95％的量存在。
用于口服给予的典型胶囊含有至少一种本发明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛并装入1号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明的化合物(250mg)无菌放入小瓶中、无菌冷冻干燥和密封来产生典型的可注射制剂。使用时，将小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物(单独的或与药物载体组合)作为活性成分。任选地，本发明的化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或与一种或多种(优选地一种至三种)其他治疗剂(例如，FXR激动剂或其他药物活性材料)组合使用。
当与本发明的化合物组合使用时，上述其他治疗剂可以例如以在Physicians'Desk Reference中指出的、如在上述专利中的或如由本领域普通技术人员另外确定的那些量使用。
特别是当作为单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。为此，当将本发明的化合物和第二治疗剂以单一剂量单位组合时，将它们配制成使得尽管活性成分以单一剂量单位组合，但使活性成分之间的物理接触最小化(也就是说，减少)。例如，一种活性成分可以是肠溶包衣的。通过对活性成分之一进行肠溶包衣，不仅可以使组合的活性成分之间的接触最小化，而且可以控制胃肠道中这些组分之一的释放，使得这些组分之一不在胃中释放，而是在肠道中释放。也可以将活性成分之一用在整个胃肠道中实现持续释放的材料包衣，并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，持续释放的组分可以另外进行肠溶包衣，使得此组分的释放仅在肠道中发生。再另一种方法涉及配制组合产品，其中将一种组分用持续释放和/或肠溶释放聚合物包衣，并且将另一种组分也用聚合物(如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC))或本领域中已知的其他适当材料包衣，以进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成针对与另一种组分相互作用的另外的屏障。
一旦结合本公开文本，使得无论以单一剂型给予还是以分开的形式给予(但在同时以相同的方式给予)的本发明组合产品的组分之间的接触最小化的这些以及其他方式对于本领域技术人员来说都是易于清楚的。
本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种(优选地一种至三种)另外的治疗剂组合给予。“以组合给予”或“组合疗法”意指本发明的化合物和一种或多种(优选地一种至三种)另外的治疗剂同时地给予至正在治疗的哺乳动物。当以组合给予时，每种组分可以在相同时间给予或在不同时间点以任何顺序依次给予。因此，每种组分可以分开给予，但在时间上足够接近以便提供所希望的治疗效果。
本发明的化合物在涉及αV整联蛋白的测试或测定中也可用作标准或参比化合物，例如作为质量标准或对照。可以将此类化合物以商业试剂盒提供，例如用于在涉及αV整联蛋白活性的药物研究中使用。例如，可以将本发明的化合物在测定中用作参比，以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将确保实验者正确地进行测定，并提供比较基础，特别是如果测试化合物是参比化合物的衍生物。当开发新的测定或方案时，可以使用根据本发明的化合物来测试它们的有效性。
本发明还包括制品。如本文所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可以用于治疗血脂异常及其后遗症。在另一个实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可以与用于治疗纤维化及其后遗症的第二治疗剂组合(如先前所定义)使用。所述制品还可以包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内，并且组分(c)位于第二容器内或外。位于第一容器和第二容器内意味着相应的容器将物品保持在其边界内。
第一容器是用于保持药物组合物的接收容器。此容器可以用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、保持、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器是用于保持第一容器和任选地包装说明书的容器。第二容器的例子包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和包。所述包装说明书可以通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接到第一容器的外侧，或者它可以静置在第二容器内侧而无需与第一容器附接的任何物理装置。可替代地，所述包装说明书位于第二容器的外侧。当位于第二容器外侧时，优选的是，所述包装说明书通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接。可替代地，它可以与第二容器外侧相邻或接触，而不是物理附接。
所述包装说明书是标签(label)、签条(tag)、标记(marker)等，其列举了与位于第一容器内的药物组合物有关的信息。所列举的信息将通常由管理其中销售制品的地区的管理机构(例如，美国食品和药物管理局)来确定。优选地，所述包装说明书具体列举了已被批准药物组合物所针对的适应症。所述包装说明书可以由人可以阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，所述包装说明书是可印刷材料(例如，纸、塑料、硬纸板、箔、背胶纸或塑料等)，在其上已形成(例如，印刷或施加)所需的信息。
III.定义
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括其所有立体和光学异构体和外消旋体，在存在此类异构体的情况下。除非另外指明，否则所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式都在本发明的范围内。在化合物中也可以存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的许多几何异构体，并且所有此类稳定的异构体都考虑在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或作为单独的异构体形式分离。本发明的化合物能以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过由光学活性起始材料合成来制备。用于制备本发明的化合物的所有方法和在其中制备的中间体都被认为是本发明的一部分。当制备对映体或非对映体产物时，它们可以通过常规方法(例如通过色谱或分级结晶)分离。取决于方法条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果希望这样的话，可以将一种形式的化合物转化成另一种形式。可以将游离碱或酸转化成盐；可以将盐转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明的化合物(游离形式及其盐)能以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应该理解，所有互变异构体形式只要它们可存在都包括在本发明内。如本文所用，“一种本发明的化合物”或“多种本发明的化合物”意指由式(I)、(II)或(III)所涵盖的一种或多种化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基基团。此外，例如，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基基团可以是未经取代的或是经取代的(其中至少一个氢被另一个化学基团替代)。示例性烷基基团包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其旨在表示直接键。
除非另外指明，否则如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“低级烷基”包括含有1个至8个碳的直链烃和支链烃，并且如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基”和“alk”包括在正链中含有1个至20个碳、优选地1个至10个碳、更优选地1个至8个碳的直链烃和支链烃，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各种支链异构体等、以及包括1个至4个取代基的此类基团，所述取代基是如卤代(例如F、Br、Cl或I或CF3)、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、环杂烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷硫基。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已被杂原子(如O、N或S)替代的烷基基团。例如，如果与母体分子附接的烷基基团的碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则所得的杂烷基基团分别为烷氧基基团(例如，-OCH3等)、胺(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基基团(例如，-SCH3)。如果未与母体分子附接的烷基基团的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则所得的杂烷基基团分别是烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如，-CH2-S-CH3)。如果烷基基团的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则所得的杂烷基基团分别是羟基烷基基团(例如，-CH2CH2-OH)、氨基烷基基团(例如，-CH2NH2)或烷基硫醇基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂烷基基团可以具有例如1个至20个碳原子、1个至10个碳原子或1个至6个碳原子。C1-C6杂烷基基团意指具有1个至6个碳原子的杂烷基基团。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括具有指定数目的碳原子和一个或多个(优选地一个至两个)碳-碳双键的直链或支链构型的烃链，所述碳-碳双键可以出现在沿着链的任何稳定点。例如，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基基团。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括具有一个或多个(优选地一个至三个)碳-碳三键的直链或支链构型的烃链，所述碳-碳三键可以出现在沿着链的任何稳定点。例如，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基基团；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所用，“芳基烷基”(又名芳烷基)、“杂芳基烷基”、“碳环基烷基”或“杂环基烷基”是指无环烷基自由基，其中与碳原子(典型地为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一分别被芳基、杂芳基、碳环基或杂环基自由基替代。典型的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。芳基烷基、杂芳基烷基、碳环基烷基或杂环基烷基基团可以包含4个至20个碳原子和0个至5个杂原子，例如，烷基部分可以含有1个至6个碳原子。
如本文所用，术语“苄基”是指其上的氢原子之一被苯基基团替代的甲基基团，其中所述苯基基团可以任选地被1个至5个基团(优选地1个至3个基团)(OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3)取代。“苄基”也可以由式“Bn”表示。
术语“低级烷氧基”、“烷氧基”或“烷基氧基”、“芳基氧基”或“芳烷氧基”是指与氧原子连接的任何上述烷基、芳烷基或芳基基团。“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基基团。示例性烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“低级烷硫基”、“烷硫基”、“硫代烷氧基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”表示其中指定数目的碳原子通过硫桥附接的如上所定义的烷基、芳基或芳烷基基团；例如甲基-S-和乙基-S-。
如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷酰基”或“烷基羰基”是指与羰基基团连接的烷基。例如，烷基羰基可以由烷基-C(O)-表示。“C1至C6烷基羰基”(或烷基羰基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基-C(O)-基团。
如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”或“磺酰胺”是指与磺酰基基团连接的烷基或氨基。例如，烷基磺酰基可以由-S(O)2R’表示，而磺酰胺可以由-S(O)2NRcRd表示。R'是C1至C6烷基；并且Rc和Rd与下面对“氨基”所定义的相同。
如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“氨基甲酸酯”是指与酰胺基基团连接的氧。例如，氨基甲酸酯可以由N(RcRd)-C(O)-O-表示，并且Rc和Rd与下面对“氨基”所定义的相同。
如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“酰胺基”是指与羰基基团连接的氨基。例如，酰胺基可以由N(RcRd)-C(O)-表示，并且Rc和Rd与下面对“氨基”所定义的相同。
术语“氨基”被定义为-NR’R”，其中R’和R”独立地是H或C1-6烷基；或者可替代地，R’和R”与它们所附接的原子一起形成3元至8元杂环的环，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、烷氧基和氨基烷基。当Rc或Rd(或它们两者)是C1-6烷基时，氨基基团也可以被称为烷基氨基。烷基氨基基团的例子包括但不限于-NH2、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基等。
术语“氨基烷基”是指在其上的氢原子之一被氨基基团替代的烷基基团。例如，氨基烷基可以由N(RcRd)-亚烷基-表示。“C1至C6”或“C1-6”氨基烷基(或氨基烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6氨基烷基基团。
如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘，其中氯或氟是优选的。
“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素取代的、具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。“C1至C6卤代烷基”或“C1-6卤代烷基”(或卤代烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷基基团。卤代烷基的例子包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的例子还包括“氟烷基”，其旨在包括被1个或多个氟原子取代的、具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。如本文所用的术语“多卤代烷基”是指包括从2个至9个(优选地从2个至5个)卤代取代基(如F或Cl、优选地F)的如上所定义的“烷基”基团，如多氟烷基，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示其中指定数目的碳原子通过氧桥附接的如上所定义的卤代烷基基团。例如，“C1至C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基基团。卤代烷氧基的例子包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示其中指定数目的碳原子通过硫桥附接的如上所定义的卤代烷基基团；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。如本文所用的术语“多卤代烷基氧基”是指包括从2个至9个(优选地从2个至5个)卤代取代基(如F或Cl、优选地F)的如上所定义的“烷氧基”或“烷基氧基”基团，如多氟烷氧基，例如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
“羟基烷基”旨在包括被1个或多个羟基(OH)取代的、具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。“C1至C6羟基烷基”(或羟基烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6羟基烷基基团。
术语“环烷基”是指环化的烷基基团，包括单环、二环或多环的环系统。“C3至C7环烷基”或“C3-7环烷基”旨在包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基基团。示例性环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰基。支链环烷基基团(如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)被包括在“环烷基”的定义中。
术语“环杂烷基”是指环化的杂烷基基团，包括单环、二环或多环的环系统。“C3至C7环杂烷基”或“C3-7环杂烷基”旨在包括C3、C4、C5、C6和C7环杂烷基基团。示例性环杂烷基基团包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。支链环杂烷基基团(如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、pyridizyl甲基、嘧啶基甲基和吡嗪基甲基)被包括在“环杂烷基”的定义中。
如本文所用，术语“氮杂环基”是指在环中含有一个或多个氮原子的环杂烷基。示例性氮杂环基基团包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
如本文所用，“碳环”、“碳环基”或“碳环的”旨在意指任何稳定的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环的或者5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元多环的(包括二环的或三环的)烃环，其中的任何一个可以是饱和的或部分不饱和的。也就是说，术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”包括但不限于环烷基和环烯基。此类碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥环也被包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基和四氢萘基。当一个或多个(优选地一个至三个)碳原子连接两个不相邻的碳原子时，出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。应当注意，桥总是将单环的环转化成三环的环。当将环桥接时，针对所述环所叙述的取代基也可以存在于桥上。
此外，如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“碳环基”(包括“环烷基”和“环烯基”)包括含有1个至3个环的饱和的或部分不饱和的(含有1个或2个双键)环状烃基，包括单环烷基、二环烷基和三环烷基，其含有总共3个至20个碳形成环(优选地3个至10个碳形成环)并且其可以如针对芳基所述的与1个或2个芳香族环稠合，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环十一烷基和环十二烷基、环己烯基，
其中的任何基团可以任选地被1个至4个取代基(如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基和/或任何烷基取代基)取代。
如本文所用，术语“二环碳环”或“二环碳环基团”旨在意指含有两个稠环并由碳原子组成的稳定的9元或10元碳环的环系统。在两个稠环中，一个环是与第二个环稠合的苯并环；并且第二个环是饱和的或部分不饱和的5元或6元碳环。二环碳环基团可以在任何碳原子处与其侧基附接，这产生稳定的结构。如果所得的化合物是稳定的，则本文所述的二环碳环基团可以在任何碳上被取代。二环碳环基团的例子是但不限于1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
如本文所用，术语“芳基”(如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的)是指单环的或多环的(包括二环的和三环的)芳香族烃，包括例如苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基部分是熟知的，并且描述于例如Lewis,R.J.编辑,Hawley's Condensed ChemicalDictionary,第13版,John Wiley&Sons,Inc.,New York(1997)中。在一个实施方案中，术语“芳基”表示在环部分中含有6个至10个碳的单环的和二环的芳香族基团(如苯基或萘基(包括1-萘基和2-萘基))。例如，“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有说明，否则“芳基”、“C6或C10芳基”、“C6-10芳基”或“芳香族残基”可以是未经取代的或被1个至5个基团(优选地1个至3个基团)取代，所述基团选自-OH、-OCH3、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-N(CH3)H、-N(CH3)2、-CF3、-OCF3、-C(O)CH3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CO2H和-CO2CH3。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”旨在意指稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环的或者5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环的(包括二环的或三环的)杂环的环，其是饱和的或部分不饱和的，并且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；并且包括其中任何上面所定义的杂环的环与碳环的或芳基(例如，苯)环稠合的任何多环基团。也就是说，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”包括非芳香族环系统，如杂环烷基和杂环烯基。氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。氮原子可以是经取代的或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果定义的话)。杂环的环可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基附接，这产生稳定的结构。如果所得的化合物是稳定的，则本文所述的杂环的环可以在碳上或在氮原子上被取代。在杂环中的氮可以任选地被季铵化。优选的是当在杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是在杂环中的S和O原子的总数不大于1。杂环基的例子包括但不限于氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、胡椒基、吡喃基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吗啉基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃。
如本文所用，术语“二环杂环”或“二环杂环基团”旨在意指稳定的9元或10元杂环的环系统，其含有两个稠环并且由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在两个稠环中，一个环是5元或6元单环的芳香族环，包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，每个与第二环稠合。第二个环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的5元或6元单环的环，并且包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二个环是碳环时，第一个环不是苯并)。
二环杂环基团可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基附接，这产生稳定的结构。如果所得的化合物是稳定的，则本文所述的二环杂环基团可以在碳上或在氮原子上被取代。优选的是当在杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是在杂环中的S和O原子的总数不大于1。二环杂环基团的例子包括但不限于1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
桥环也被包括在杂环的定义中。当一个或多个(优选地一个至三个)原子(即，C、O、N或S)连接两个不相邻的碳或氮原子时，出现桥环。桥环的例子包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应当注意，桥总是将单环的环转化成三环的环。当将环桥接时，针对所述环所叙述的取代基也可以存在于桥上。
如本文所用，术语“杂芳基”旨在意指包括至少一个杂原子环成员(如硫、氧或氮)的稳定的单环的和多环的(包括二环的和三环的)芳香族烃。杂芳基基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基和苯并二噁烷。杂芳基基团是经取代或未经取代的。氮原子是经取代的或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。
杂芳基的例子包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基咟啶基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻烷基(phenoxathianyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。
5元至10元杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。5元至6元杂环的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
除非另外指明，否则“碳环基”或“杂环基”包括与碳环的环或杂环的环(如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)稠合的一个至三个另外的环，例如，
并且可以任选地通过可利用的碳原子被选自以下的1个、2个或3个基团取代：氢、卤代、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基硫代烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基和芳基磺酰氨基羰基和/或本文所述的任何烷基取代基。
根据本领域中使用的惯例，指向粗线的键(如在本文结构式中使用的)描绘了是部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。
根据本领域中使用的惯例，结构式中的波状键(如)用于描绘与X’、Y’和Z’附接的碳原子的立体中心并且旨在表示单个图中的两种对映体。也就是说，具有如波状键的结构式分别表示每种对映体(如)及其外消旋混合物。
在本文中应当理解，如果碳环或杂环部分可以通过不同的环原子键合或以其他方式附接至指定的底物而不指示特定的附接点，则无论是通过碳原子还是例如三价氮原子，所有可能的点都是预期的。例如，术语“吡啶基”意指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”意指2-或3-噻吩基等等。
当在环结构内使用虚线环时，这表明所述环结构可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。
当显示到取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则这样的取代基可以与环上的任何原子键合。当列出取代基而没有指出这样的取代基与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则这样的取代基可以经由在这样的取代基中的任何原子键合。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是可允许的。
本领域技术人员将认识到，应该选择本发明的化合物的取代基和其他部分，以便提供足够稳定的化合物以提供药学上有用的化合物，可以将其配制成可接受的稳定的药物组合物。具有这样的稳定性的本发明的化合物被认为落入本发明的范围内。
术语“抗衡离子”用于表示带负电的物质，如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。术语“金属离子”是指碱金属离子(如钠、钾或锂)和碱土金属离子(如镁和钙)、以及锌和铝。
如本文所提及的，术语“经取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常的化合价并且所述取代产生稳定的化合物。当取代基是酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不存在于芳香族部分上。当环系统(例如，碳环的或杂环的)据称被羰基基团或双键取代时，预期羰基基团或双键是所述环的一部分(即，在所述环内)。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在其中本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，可以将这些氮原子通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理转化为N氧化物，以提供本发明的其他化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子被认为涵盖所示的氮及其N氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何成分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在每次其他出现时的定义无关。因此，例如，如果显示基团被0个、1个、2个或3个R基团取代，则当所述基团被0个R基团取代时其是未经取代的，或者当所述基团被至多三个R基团取代时其是经取代的，并且在每次出现时R独立地选自R的定义。
此外，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是可允许的。
如本文所用，术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种异构体中的每一种，所述两种或更多种异构体一起平衡地存在并且通过分子内的原子或基团的迁移容易地互换。例如，本领域技术人员将容易地理解1,2,3-三唑以如上所定义的两种互变异构体形式存在：
因此，即使当结构仅描绘其中一种时，本公开文本也旨在涵盖所有可能的互变异构体。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应和/或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明的化合物可以作为盐存在，所述盐也在本发明的范围内。药学上可接受的盐是优选的。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使得游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物(通常优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)中进行反应而制备。合适的盐的列表可在Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack PublishingCompany,Easton,PA(1990)中找到，将其公开内容通过引用特此并入。
如果本发明的化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。这些例如与以下酸形成：强无机酸，如无机酸(例如硫酸、磷酸或氢卤酸)；有机羧酸，如1个至4个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸(其是未经取代的或被例如卤素取代为氯乙酸)，如饱和的或不饱和的二羧酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸)，如羟基羧酸(例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)，如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)或苯甲酸；或有机磺酸，如未经取代的或被例如卤素取代的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，例如甲基-或对甲苯-磺酸。如果希望，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应酸加成盐。具有至少一个酸基团(例如COOH)的本发明的化合物也可以与碱形成盐。与碱形成的合适的盐是例如金属盐，如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾或镁盐)；或与氨或有机胺(如吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，单、二或三-低级烷基胺(例如乙基、叔丁基、二乙基、二异丙基、三乙基、三丁基或二甲基-丙胺)，或单、二或三羟基低级烷基胺(例如单、二或三乙醇胺))形成的盐。此外，可以形成相应的内盐。还包括如下盐，所述盐不适合用于药物用途但可以用于例如分离或纯化游离的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
含有碱性基团的式I的化合物的优选盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐。
含有酸基团的式I的化合物的优选盐包括钠盐、钾盐和镁盐以及药学上可接受的有机胺。
此外，本发明的化合物可以具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。如本文所用的术语“前药”包括基于羧酸残基的前药，即“前药酯”；和基于精氨酸模拟物部分的前药，即“精氨酸模拟物前药”。此类前药优选口服给予，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。肠胃外给予可以在酯本身具有活性的情况下使用，或者在血液中发生水解的那些情况下使用。
本发明的化合物含有羧基基团，所述羧基基团可以形成用作前药的生理学上可水解的酯，即“前药酯”，通过在体内水解以产生本发明的化合物本身。本发明的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1至C6烷基、C1至C6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6链烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1至C6烷氧基羰基氧基-C1至C6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)和例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可以通过本领域已知的常规技术制备。“前药酯”可以通过使用本领域技术人员已知的程序使本发明的化合物的羧酸部分与烷基或芳基醇、卤化物或磺酸盐反应而形成。此类前药酯的例子包括：
本发明的化合物含有精氨酸模拟物部分，所述精氨酸模拟物部分可以形成用作前药的生理学上可水解的酯，即“精氨酸模拟物前药”，通过在体内水解以产生本发明的化合物本身。精氨酸模拟物前药的代表性例子包括：
其中，每个精氨酸模拟物部分中的一个星号是与母体分子的附接点，并且其他两个星号是氢；Rf＝H、Me、Et、COOEt；Rg＝CH3、CH2CH3、CH2CCl3、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、Re是OH、C1-4烷基、卤代、卤代烷基或C1-4环烷基；并且r是0、1、2或3的整数。
此外，各种形式的前药在本领域中是熟知的。有关此类前药衍生物的例子，请参见：
Bundgaard,H.编辑,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，和Widder,K.等人编辑,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
Bundgaard,H.,第5章,"Design and Application of Prodrugs",Krosgaard-Larsen,P.等人编辑,A Textbook of Drug Design and Development,第113-191页,Harwood Academic Publishers(1991)；
Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
Bundgaard,H.等人,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；以及
Kakeya,N.等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。
前药的制备在本领域中是熟知的，并且描述于例如King,F.D.编辑,MedicinalChemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.编辑,The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,SanDiego,CA(1999)中。
本发明旨在包括本发明的化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本使用的未标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在的用途，例如在确定潜在药物组合物与靶标蛋白质或受体结合的能力中作为标准和试剂，或用于使在体内或在体外与生物受体结合的本发明的化合物成像。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示化合物足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用程度的纯度并配制成有效的治疗剂。优选的是，本发明的化合物不含有N-卤代、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。这种物理缔合包括氢键合。在溶剂化物中的溶剂分子能以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可以包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法在本领域中通常是已知的。
将如本文所用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“RBF”表示圆底烧瓶，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩，“RCM”表示关环复分解反应，“sat”或“sat'd”表示饱和的，“SFC”表示超临界流体色谱，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“ee”表示对映体过量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核欧弗豪塞(Overhauser)效应光谱，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”代表单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Boc或BOC 叔丁基氧基羰基
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
AcOH或HOAc 乙酸
AlCl3 氯化铝
AIBN 偶氮二异丁腈
BBr3 三溴化硼
BCl3 三氯化硼
BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢
-1,3,2-二氮杂磷杂苯
BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Burgess试剂 1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲亚胺
CBz 苄氧羰基
DCM或CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
mCPBA或 间氯过苯甲酸
m-CPBA
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
Cy2NMe N-环己基-N-甲基环己胺
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DEA 二乙胺
戴斯-马丁 1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-
酮
DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺
DIEA、DIPEA或 二异丙基乙胺
Hunig氏碱
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
cDNA 互补DNA
Dppp (R)-(+)-1,2-双(二苯基膦基)丙烷
DuPhos (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基膦烷基)苯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
(S,S)-EtDuPhosRh (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基膦烷基)苯(1,5-环辛二
(I) 烯)铑(I)三氟甲磺酸盐
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
GMF 玻璃微纤维过滤器
Grubbs II (1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基
亚甲基)(三环己基膦)钌
HCl 盐酸
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟
磷酸盐
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
H2O2 过氧化氢
IBX 2-碘氧基苯甲酸
H2SO4 硫酸
琼斯试剂 在水性H2SO4中的CrO3，2M
K2CO3 碳酸钾
K2HPO4 磷酸氢二钾
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
LAH 氢化铝锂
LG 离去基团
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
NH4COOH 甲酸铵
NMM N-甲基吗啉
OTf 三氟甲磺酸盐或三氟甲烷磺酸盐
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 钯碳
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Ph3PCl2 三苯基膦二氯化物
PG 保护基团
POCl3 三氯氧磷
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
i-PrOH或IPA 异丙醇
PS 聚苯乙烯
PtO2 氧化铂(IV)
Rt 室温
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SiO2 二氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TBAI 四正丁基碘化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
T3P 丙烷膦酸酐
TRIS 三(羟基甲基)氨基甲烷
pTsOH 对甲苯磺酸
IV.制备方法
本发明的化合物可以使用下面描述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变化以有机合成领域的技术人员所熟知的多种方式来制备。优选的方法包括但不限于下面描述的那些。将本文列举的所有参考文献通过引用以其整体并入本文。反应在适合于所使用的试剂和材料并且适合于所实现的转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解的是，分子上存在的官能团应该符合所提出的转化。有时，这将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种而不是另一种特定的过程方案，以便获得所希望的本发明的化合物。对与反应条件相容的取代基的限制对于本领域技术人员而言将是清楚的，并且然后必须使用替代方法。还将认识到，在该领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。可以在Larock,R.C.,Comprehensive OrganicTransformations,VCH,New York(1989)中找到可以应用于制备本发明的化合物的合成方法的特别有用的概要。
可以使用本章节中描述的反应和技术来制备本发明的化合物。反应在适合于所使用的试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所实现的转化。此外，在下面描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序)被选择为对于该反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员理解，布告分子的各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。并非落入给定类别的所有式I的化合物都可以与一些所述方法中所需的一些反应条件相容。对与反应条件相容的取代基的此类限制对于本领域技术人员而言将是清楚的，并且必须使用替代方法。可以在Larock,R.C.,Comprehensive OrganicTransformations,VCH,New York(1989)中找到可以应用于制备本发明的化合物的合成方法的特别有用的概要。
一般方案
式(I’)的氮杂螺庚烷类似物可以使用文献中已知的方法根据方案1-4中所示的一般途径来制备。本领域技术人员将认识到这些方法也适用于产生类似的单环氮杂环丁烷，并且可以根据感兴趣的特定目标改变转化的顺序。如方案1中所示，N-保护的氮杂螺庚烷酸1可以在标准偶联条件(如BOP/DIEA或EDC/碱)下与β-氨基酸2偶联，以产生酯3。氨基酯2可以使用文献中已知的方法来制备(例如，Hutchinson，J.H.等人J.Med Chem.2003，46，4790；Henderson，N.C.等人Nature Medicine 2013，19，1617)。将胺脱保护，随后在标准酸-胺偶联条件下与适当官能化的酸偶联，并且然后最终脱保护可以产生式(I’)的化合物(其中A＝CO且Y＝CONH)。
方案1：用于制备式(I′)(其中A＝CO且Y＝CONH)的一般方案
式(I’)的化合物(当Y＝CO且R5＝H时)通过首先将唑-酸2与氨基酯4在本领域技术人员已知的标准酰胺偶联条件下反应，随后将所得的羧酸酯脱保护来获得。氨基酯4可以使用文献中已知的方法来制备(例如，Hutchinson，J.H.等人J.Med Chem.2003，46，4790；Henderson，N.C.等人Nature Medicine 2013，19，1617)。式(I)的化合物(当Y＝CH2且R5＝H时)通过用唑3将氨基酯4烷基化或经由唑-醛或唑-酮5和氨基酯4的还原胺化，随后将所得的羧酸酯脱保护来获得。
方案2：用于制备式(I′)(其中R1＝四氢萘啶且X＝CH2CH2，Y＝CONH，且A＝键)的一般方案
式(I’)的化合物(其中精氨酸模拟物是四氢萘啶且X＝CH2CH2)可以如方案2中所概述的由胺中间体4制备。使用反应条件(Jose Marco-Contelles；Elena Perez-Mayoral；Abdelouahid Samadi；do Carmo Carreiras；Elena Soriano(2009)."Recent Advances in the Friedlander Reaction".Chemical Reviews.109(6)：2652-71)，将由酸介导的缩酮6的脱保护产生的酮中间体与2-氨基-3-甲酰基吡啶缩合，以产生萘啶酯7。在PtO2催化剂的存在下进行选择性氢化，随后将所得的酯进行碱水解，可以提供式(I’)的化合物。
方案3：用于制备式(I′)和(I")(其中Y＝CONH，x＝(CH2)2或(CH2)3，且A＝键)的一般方案
如方案3中所概述，式(I’)的化合物(其中X＝(CH2)3)能以与方案2中所述的类似的方式制备，除了所使用的烷基化剂将是1-溴-4-氧代-戊烷(5)之外。成环可以产生异构体产物9和10的混合物，其中的每一种可以如之前所述进行转化，以提供式(I’)或(I”)的化合物。
方案4：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2，Y＝CONH，且A＝键)的一般方案
式(I’)的化合物(其中X＝CH2CH2)也可以如方案4中所示经由用中间体12将胺11烷基化，随后进行与早些时候所述的类似的转化来制备。
方案5：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2，R1＝四氢萘啶，且A＝键)的一般方案
方案5描绘了用四氢萘啶作为精氨酸模拟物的式(I’)的[3.3.0]螺庚烷的合成。类似的顺序可以应用于具有如权利要求1中所定义的取代的环丁烷和[3.3.0]螺庚烷。在对甲苯磺酰胺的存在下醛17与2-甲基-1，8-萘啶的缩合可以产生烯烃18(Yan，Y.等人J.Org.Chem.2011，76，6849)，其可以在催化氢化条件下被还原，以提供四氢萘啶酯19。可替代地，中间体19可以经由将醛与已知的内鎓盐20进行Wittig反应来获得(Anderson，N.A.等人，WO2016046226(2016))。然后式(I’)的化合物可以通过酯19的水解，随后与胺2偶联并最终脱保护来获得。
方案6：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2，Y＝CONH，且A＝键)的一般方案
式(I’)的含有脲的化合物可以如方案6中所述由中间体25制备，所述中间体25转而又能以与方案5中所述的类似的方式制备。因此，在二羰基咪唑的存在下使25与胺2反应可以产生脲酯26。然后水解和催化氢化可以提供式(I’)的化合物。获得式(I’)的化合物的替代方法可以是经由醛23与内鎓盐20的Wittig反应，随后如早些时候所述进行后续官能化。
方案7：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2，Y＝CO，且A＝键)的一般方案
如方案7中所示，式(I’)的含酰胺的氮杂环丁烷化合物可以由中间体25经由与酸28偶联，随后水解和催化氢化来获得。类似的式(I’)的含酰胺的[3.3.0]氮杂螺庚烷能以与方案7中所示的氮杂环丁烷类似的方式获得。
方案8：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2，Y＝CH2，且A＝键)的一般方案
如方案8中所示，用胺33将醛31还原胺化，随后水解可以产生式(I’)的化合物。
方案9：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)4，R2＝氧代，且A和Y＝键)的一般方案
方案9显示了式(I’)的氮杂环丁酮的一般制备。使用标准偶联条件从酸34和胺2获得的化合物35可以用甲磺酰氯处理，并且然后使用NaH环化以形成氮杂环丁酮36。将36进行Wacker氧化(Smidt，J.等人Angew.Chem.1959，71，176)，随后如之前所述进行官能化，可以提供式(I’)的化合物。
方案10：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)3，Y＝O，R3＝H，且A＝键)的一般方案
式(I’)的化合物(其中Y＝O)可以如方案10中所描绘的来制备。在路易斯酸条件下用醇45将氮杂环丙烷46开环可以产生醚47。将胺脱保护，随后用醛44进行还原胺化并进行酯水解，可以提供式(I’)的化合物。
方案11：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2-3，Y＝NR6，且A＝键)的一般方案
式(I’)的3-氨基氮杂环丁烷可以如方案11中所述的获得。中间体52可以经由用胺2将N-Boc保护的3-氧代氮杂环丁烷50还原胺化，随后脱保护来获得。R6基团可以通过在碱的存在下使51与合适的烷基或酰基卤反应来安装，以在Boc脱保护之后提供化合物54。具有或不具有R6取代的化合物54可以用44[X＝(CH2)3]进行还原胺化或用12[X＝(CH2)2]进行烷基化，以在最终脱保护之后产生式(I’)的化合物。
方案12：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2-3，Y＝CONH，且A＝键)的一般方案
如方案12中所概述的，被R2基团取代的式(I’)的氮杂环丁烷能以与先前方案中所述类似的方式获得。
一般方案
式(I’)的氮杂螺庚烷类似物可以使用文献中已知的方法根据方案1-4中所示的一般途径来制备。本领域技术人员将认识到这些方法也适用于产生类似的单环氮杂环丁烷，并且可以根据感兴趣的特定目标改变转化的顺序。如方案1中所示，N-保护的氮杂螺庚烷酸1可以在标准偶联条件(如BOP/DIEA或EDC/碱)下与β-氨基酸2偶联，以产生酯3。氨基酯2可以使用文献中已知的方法来制备(例如，Hutchinson，J.H.等人J.Med Chem.2003，46，4790；Henderson，N.C.等人Nature Medicine 2013，19，1617)。将胺脱保护，随后在标准酸-胺偶联条件下与适当官能化的酸偶联，并且然后最终脱保护可以产生式(I’)的化合物(其中A＝CO且Y＝CONH)。
方案1：用于制备式(I′)(其中A＝CO且Y＝CONH)的一般方案
方案2：用于制备式(I′)(其中R1＝四氢萘啶且X＝CH2CH2，Y＝CONH，且A＝键)的一般方案
式(I’)的化合物(其中精氨酸模拟物是四氢萘啶且X＝CH2CH2)可以如方案2中所概述的由胺中间体4制备。使用反应条件(Jose Marco-Contelles；Elena Perez-Mayoral；Abdelouahid Samadi；do Carmo Carreiras；Elena Soriano(2009)."Recent Advances in the Friedlander Reaction".Chemical Reviews.109(6)：2652-71)，将由酸介导的缩酮6的脱保护产生的酮中间体与2-氨基-3-甲酰基吡啶缩合，以产生萘啶酯7。在PtO2催化剂的存在下进行选择性氢化，随后将所得的酯进行碱水解，可以提供式(I’)的化合物。
方案3：用于制备式(I′)和(I")(其中Y＝CONH，x＝(CH2)2或(CH2)3，且A＝键)的一般方案
如方案3中所概述，式(I’)的化合物(其中X＝(CH2)3)能以与方案2中所述的类似的方式制备，除了所使用的烷基化剂将是1-溴-4-氧代-戊烷(5)之外。成环可以产生异构体产物9和10的混合物，其中的每一种可以如之前所述进行转化，以提供式(I’)或(I”)的化合物。
方案4：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2，Y＝CONH，且A＝键)的一般方案
式(I’)的化合物(其中X＝CH2CH2)也可以如方案4中所示经由用中间体12将胺11烷基化，随后进行与早些时候所述的类似的转化来制备。
方案5：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2，R1＝四氢萘啶，且A＝键)的一般方案
方案5描绘了用四氢萘啶作为精氨酸模拟物的式(I’)的[3.3.0]螺庚烷的合成。类似的顺序可以应用于具有如权利要求1中所定义的取代的环丁烷和[3.3.0]螺庚烷。在对甲苯磺酰胺的存在下醛17与2-甲基-1，8-萘啶的缩合可以产生烯烃18(Yan，Y.等人J.Org.Chem.2011，76，6849)，其可以在催化氢化条件下被还原，以提供四氢萘啶酯19。可替代地，中间体19可以经由将醛与已知的内鎓盐20进行Wittig反应来获得(Anderson，N.A.等人，WO 2016046226(2016))。然后式(I’)的化合物可以通过酯19的水解，随后与胺2偶联并最终脱保护来获得。
方案6：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2，Y＝CONH，且A＝键)的一般方案
式(I’)的含有脲的化合物可以如方案6中所述由中间体25制备，所述中间体25转而又能以与方案5中所述的类似的方式制备。因此，在二羰基咪唑的存在下使25与胺2反应可以产生脲酯26。然后水解和催化氢化可以提供式(I’)的化合物。获得式(I’)的化合物的替代方法可以是经由醛23与内鎓盐20的Wittig反应，随后如早些时候所述进行后续官能化。
方案7：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2，Y＝CO，且A＝键)的一般方案
如方案7中所示，式(I’)的含酰胺的氮杂环丁烷化合物可以由中间体25经由与酸28偶联，随后水解和催化氢化来获得。类似的式(I’)的含酰胺的[3.3.0]氮杂螺庚烷能以与方案7中所示的氮杂环丁烷类似的方式获得。
方案7：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2，Y＝CO，且A＝键)的一般方案
如方案8中所示，用胺33将醛31还原胺化，随后水解可以产生式(I’)的化合物。
方案9：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)4，R2＝氧代，且A和Y＝键)的一般方案
方案9显示了式(I’)的氮杂环丁酮的一般制备。使用标准偶联条件从酸34和胺2获得的化合物35可以用甲磺酰氯处理，并且然后使用NaH环化以形成氮杂环丁酮36。将36进行Wacker氧化(Smidt，J.et al.Angew.Chem.1959，71，176)，随后如之前所述进行官能化，可以提供式(I’)的化合物。
方案10：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)3，Y＝O，R3＝H，且A＝键)的一般方案
式(I’)的化合物(其中Y＝O)可以如方案10中所描绘的来制备。在路易斯酸条件下用醇45将氮杂环丙烷46开环可以产生醚47。将胺脱保护，随后用醛44进行还原胺化并进行酯水解，可以提供式(I’)的化合物。
方案11：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2-3，Y＝NR6，且A＝键)的一般方案
式(I’)的3-氨基氮杂环丁烷可以如方案11中所述的获得。中间体52可以经由用胺2将N-Boc保护的3-氧代氮杂环丁烷50还原胺化，随后脱保护来获得。R6基团可以通过在碱的存在下使51与合适的烷基或酰基卤反应来安装，以在Boc脱保护之后提供化合物54。具有或不具有R6取代的化合物54可以用44[X＝(CH2)3]进行还原胺化或用12[X＝(CH2)2]进行烷基化，以在最终脱保护之后产生式(I’)的化合物。
方案12：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2-3，Y＝CONH，且A＝键)的一般方案
如方案12中所概述的，被R2基团取代的式(I’)的氮杂环丁烷能以与先前方案中所述类似的方式获得。可替代地，可以改变步骤的顺序以在与所希望的2-氨基丙酸酯偶联之前安装N-Boc保护的四氢萘啶部分。
方案13：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2-3，Y＝COCH2，R4＝H，且A＝键)的一般方案
式(I’)的酰胺可以通过将醛57转化成环酐58，用乙醇开环，并与适当官能化的氮杂环丁烷59偶联来获得(方案13)。A1基团的进一步官能化可以产生式(I’)的化合物。化合物61是经取代的氮杂环丁烷的例子，在这种情况下，A1基团的官能化将涉及在合适的催化剂如PtO2的存在下的氢化。
方案14描述了制备氮杂环丁烷类似物(I’)的方法，其中氮杂环丁烷的3位与丙酸的3位附接。可以使用文献中已知的标准方法将N-Boc保护的氮杂环丁烷酸62转化成不饱和酯65。在铑催化剂的存在下合适的硼酸的Hayashi共轭加成可以提供3-取代的丙酸66(Hayashi,T.Synlett 2001,879-887)。然后可以使用在早期方案中所讨论的方案如方案14中所示的将由66脱保护获得的中间体67转化成酰胺或胺。
方案14：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)2-3，且Y＝键)的一般方案
方案15概述了本发明的化合物(I’)(其中氮杂环丁烷氮与丙酸的3位附接)的合成。因此，将丙二酸二乙酯69烷基化，随后将两个酯基团还原可以产生二醇71。将二醇转化成双-三氟甲磺酸酯并且将β-氨基酯2进行双-烷基化可以产生氮杂环丁烷72。将72进行Wacker氧化，随后如早些时候所述进行进一步的官能团修饰可以提供本发明的化合物(I’)。
方案15：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)3-4，Y＝键，且A＝键)的一般方案
本发明的化合物(I’)(其中4元碳环的环[其可以是单环的、[3.3.0]二环的或[3.3.0]氮杂二环的]与丙酸的3位附接)的例子可以使用与方案16中所概述的类似的顺序来合成。可替代地，如方案17中所示，取决于所针对的具体实施例，可以如其所应改变步骤的顺序，以获得所希望的本发明的化合物(I’)。因此，对不饱和酯如77(方案16)或83(方案17)的Hayashi共轭加成可以安装R3基团。随后将醛79衍生化并最终脱保护可以提供所希望的式(I’)的化合物。
方案16：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)3-4，Y＝键，且A＝键)的一般方案
方案17：用于制备式(I′)(其中X＝(CH2)3-4，Y＝键，且A＝键)的一般方案
实施例
以下实施例用于更好地说明(而非限制)本申请的一些优选实施方案。
VI.实施例
提供以下实施例作为说明，作为本发明的部分范围和特定实施方案，并且不意味着限制本发明的范围。除非另外指明，否则缩写和化学符号具有其通常和惯常的含义。除非另外指明，否则本文所述的化合物已使用本文所公开的方案和其他方法制备、分离和表征，或者可以使用其制备。
视情况而定，在干燥氮气(或氩气)的气氛下进行反应。对于无水反应，使用来自EM的溶剂。对于其他反应，使用试剂级或HPLC级溶剂。除非另有说明，否则所有可商购获得的试剂均按原样使用。
用于实施例的表征或纯化中的HPLC/MS和制备型/分析型HPLC方法
NMR(核磁共振)光谱典型地在Bruker或JEOL 400MHz和500MHz仪器上在指定的溶剂中获得。使用溶剂共振作为内标，以从四甲基硅烷的ppm报告所有化学位移。典型地将1HNMR光谱数据报告如下：化学位移，多重性(s＝单峰，br s＝宽单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，app＝明显的)，耦合常数(Hz)，和积分。
术语HPLC是指使用以下方法之一的Shimadzu高效液相色谱仪器：
HPLC-1：Sunfire C18柱(4.6×150mm)3.5μm，从10％至100％B:A的梯度持续12min，然后在100％B保持3min。
流动相A：0.05％TFA于水中:CH3CN(95:5)
流动相B：0.05％TFA于CH3CN中:水(95:5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm、220nm。
HPLC-2：XBridge Phenyl(4.6×150mm)3.5μm，从10％至100％B:A的梯度持续12min，然后在100％B保持3min。
流动相A：0.05％TFA于水中:CH3CN(95:5)
流动相B：0.05％TFA于CH3CN中:水(95:5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm、220nm。
HPLC-3：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm。
流动相：30％EtOH-庚烷(1:1)/70％CO2
流速＝40mL/min，100巴，35℃；波长：220nm
HPLC-4：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7-μm颗粒；
流动相A：5:95CH3CN:含有10mM NH4OAc的水；
流动相B：95:5CH3CN:含有10mM NH4OAc的水；
温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B保持0.75-min；流速：1.11mL/min；检测：UV，在220nm下。
HPLC-5：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7-μm颗粒；
流动相A：5:95CH3CN:含有0.1％TFA的水；
流动相B：95:5CH3CN:含有0.1％TFA的水；
温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B保持0.75-min；流速：1.11mL/min；检测：UV，在220nm下。
中间体1.(S)-3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
根据在以下文献中描述的程序制备中间体1A、1B和1C：Hutchinson,J.H.等人,J.Med.Chem.2003,46,4790。
中间体1A.(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝16.0Hz,1H),7.33-7.21(m,2H),6.96(t,J＝8.5Hz,1H),6.30(d,J＝15.7Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 225[M+H]+。
中间体1B.(S)-3-(苄基((S)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝16.0Hz,1H),7.33-7.21(m,2H),6.96(t,J＝8.5Hz,1H),6.30(d,J＝15.7Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 436[M+H]+。
中间体1C.(S)-3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.13(dd,J＝12.2,2.1Hz,1H),7.07(dt,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.92(t,J＝8.5Hz,1H),4.37(t,J＝6.7Hz,1H),4.15(qd,J＝7.1,1.0Hz,2H),3.88(s,3H),2.65-2.55(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体1D.(S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯：向在0℃下的(S)-乙基3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯(中间体1C，31.75g，132mmol)在THF(189mL)中的溶液里添加三乙胺(20.18mL，145mmol)和(Boc)2O(30.6mL，132mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌18.5h，随后将其用EtOAc稀释。将反应混合物用水、10％柠檬酸和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩并在真空下风干，以给出中间体1D。
中间体1E：将中间体1D通过制备型手性SFC(柱：Whelko-RR(5x50cm，10uM，#4080)，BPR压力：100巴，温度：35℃，流速：300mL/min，流动相：CO2/MeOH(70/30)，检测器波长：220nm；分离程序：堆栈注射；注射：4mL，循环时间：2min；样品制备：44.4g/310mL MeOH:DCM(9:1)，143.2mg/mL；吞吐量：16.3g/hr)纯化，以提供41.1g(91％)呈白色固体的中间体1E：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.09-6.97(m,2H),6.94-6.87(m,1H),5.47(br.s.,1H),5.03(br.s.,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),2.92-2.70(m,2H),1.44(s,9H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 364[M+Na]+。>99％ee。[α]D 20-27.36°(c 2.09,CHCl3)。
中间体1F.(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯：上述制备型手性SFC分离产生呈白色固体的(R)-对映体(中间体1F，1.5g，3％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.10-6.97(m,2H),6.95-6.86(m,1H),5.47(br.s.,1H),5.02(d,J＝8.0Hz,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,3H),2.91-2.69(m,2H),1.47-1.37(m,9H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 364[M+Na]+。96.4％ee。[α]D 20+20.76°(c 2.08,CHCl3)。
中间体1.(S)-3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯,HCl：将(S)-乙基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯(中间体24E，1.0g，2.93mmol)在二噁烷中的4M HCl(48mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将溶剂在真空中去除并将残余物在真空下风干。然后将残余物溶解于EtOH(10mL)中，在真空中浓缩并在真空下干燥，以产生0.801g(98％)呈白色固体的作为HCl盐的中间体1：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.80(br.s.,3H),7.37-7.28(m,2H),6.95(t,J＝8.5Hz,1H),4.68(t,J＝6.9Hz,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.22(dd,J＝16.6,6.2Hz,1H),3.00(dd,J＝16.5,7.7Hz,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 242[M+H]+。>99％ee。[α]D 20+11.82°(c 1.54,CHCl3)。
中间体2.(R)-3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯,HCl
中间体2.(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯：使用针对中间体1合成所描述的程序，(R)-乙基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯(中间体24F，1.5g，4.39mmol)和在二噁烷中的4M HCl(48mL)产生呈白色固体的中间体2,HCl盐(1.16g，95％产率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(br.s.,3H),7.37-7.27(m,2H),7.01-6.88(m,1H),4.68(br.s.,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.23(dd,J＝16.6,6.2Hz,1H),3.01(dd,J＝16.6,7.6Hz,1H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 242[M+H]+。96.4％ee。[α]D 20-11.26°(c 2.45,CHCl3)。
中间体3.(S)-3-氨基-3-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)丙酸甲酯和
中间体4.(S)-3-氨基-3-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)丙酸乙酯
根据在以下文献中描述的程序制备中间体3和中间体4：Henderson,N.C.等人,Nature Medicine 2013 19,1617。
中间体5.(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(甲基氨基)丙酸甲酯和
中间体6.(R)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(甲基氨基)丙酸甲酯
中间体5A：3-(3,5-二氯苯基)-3-(甲基氨基)丙酸：将甲胺盐酸盐(2.0g，29.6mmol)和乙酸钠(2.46g，30.0mmol)在EtOH(4mL)中的混合物在室温下搅拌30min。添加3,5-二氯苯甲醛(1.06g，6.06mmol)、丙二酸(1.04g，9.99mmol)。将混合物在回流下加热3.5h。将固体通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩以给出粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Axia C18，30x 100mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeOH:含有0.1％TFA的水；流动相B：95:5MeOH:含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟20％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min)纯化，以提供呈白色固体的中间体5A(910mg，42％产率)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.60(t,J＝1.8Hz,1H),7.53(d,J＝1.8Hz,2H),4.63(t,J＝6.9Hz,1H),3.14(dd,J＝17.2,6.9Hz,1H),3.03(dd,J＝17.2,6.9Hz,1H),2.62(s,3H)。LCMS(ES):m/z 248.3[M+H]+。
中间体5B：向中间体5A(910mg，2.51mmol)在MeOH(15-mL)中的混合物里添加SOCl2(0.7mL，9.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发以给出0.75g(100％产率)呈白色固体的粗制中间体5B。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.60(t,J＝1.9Hz,1H),7.55(d,J＝1.9Hz,2H),4.68(dd,J＝7.5,6.4Hz,1H),3.69(s,3H),3.25(dd,J＝17.1,6.4Hz,1H),3.13(dd,J＝17.1,7.5Hz,1H),2.63(s,3H)。LCMS(ES):m/z 262.1[M+H]+。
中间体5：将中间体5B通过制备型手性SFC(柱：Chiralpak ID，21x 250mm，5微米，BPR压力：100巴，温度：40℃，流速：45mL/min，流动相：CO2/MeOH(95/5)+0.1％DEA，检测器波长：220nm)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体5(60mg，16％产率)。
中间体6：上述手性SFC分离还产生呈黄色油状物的中间体29(350mg，93％产率)。
中间体7.3-氨基-3-(3,5-二氯苯基)丙酸甲酯，
中间体8.(S)-3-氨基-3-(3,5-二氯苯基)丙酸甲酯和
中间体9.(R)-3-氨基-3-(3,5-二氯苯基)丙酸甲酯
中间体7A：3-氨基-3-(3,5-二氯苯基)丙酸：将乙酸铵(14.09g，183mmol)、3,5-二氯苯甲醛(8.0g，45.7mmol)、丙二酸(5.23g，50.3mmol)在EtOH(90mL)中的混合物在回流下加热16h。在冷却至室温之后，将固体通过过滤收集，用EtOH(15mL)洗涤，并干燥，以给出呈白色固体的粗制中间体7A(7.0g，66％产率)。LCMS(ES):m/z 234.3[M+H]+。
中间体7：向中间体7A(7.0mg，29.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里添加SOCl2(5.02mL，68.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。将固体通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩以给出粗产物，将所述粗产物溶解于EtOAc(150mL)中。将有机层用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗产物，将其通过快速色谱(硅胶，CH2Cl2:MeOH，100:0至95:5)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体7(3.3g，46％产率)：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.31(d,J＝1.9Hz,2H),7.28(t,J＝1.9Hz,1H),4.44(t,J＝6.7Hz,1H),3.69(s,3H),2.81–2.63(m,2H)。LCMS(ES):m/z 248.3[M+H]+。
中间体8：将中间体7(3.3g)通过制备型手性SFC(柱：Chiralpak AD，30x 250mm，5微米，BPR压力：150巴，温度：40℃，流速：80mL/min，流动相：CO2/MeOH(95/5)+0.1％DEA，检测器波长：220nm)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体31(2.3g)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.26(t,J＝1.9Hz,1H),4.43–4.34(m,1H),3.70(s,3H),2.76–2.56(m,2H)。
中间体9：将中间体7(3.3g)通过制备型手性SFC(柱：Chiralpak AD，30x 250mm，5微米，BPR压力：150巴，温度：40℃，流速：80mL/min，流动相：CO2/MeOH(95/5)+0.1％DEA，检测器波长：220nm)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体32(1.31g)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.27(d,J＝1.9Hz,1H),7.26(t,J＝1.9Hz,1H),4.38(dd,J＝8.7,4.8Hz,1H),3.70(s,3H),2.65(dd,J＝16.0,4.8Hz,1H),2.60(dd,J＝16.0,8.7Hz,1H)。
中间体10.(S)-3-氨基-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸乙酯
根据在以下文献中描述的程序制备中间体10：Pitts,J.W.等人,J.Med.Chem.200043,27。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.95(s,2H),5.63(br.s.,1H),5.31(s,1H),3.97-4.05(m,2H),3.82(t,J＝4.68Hz,1H),2.94-3.05(m,2H),2.66(s,6H),2.29(s,3H),1.14(t,J＝7.15Hz,3H),LCMS(ES):m/z 315[M+H]+。
中间体11
(S)-3-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯
根据在中间体1中描述的程序制备中间体11。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.47(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),4.00-3.92(m,3H),2.92-2.64(m,2H)。LCMS(ES):m/z 225.0[M+H]+。
中间体12
(S)-3-氨基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙酸乙酯
根据在中间体1A中描述的程序制备中间体12A。LCMS(ES):m/z 209.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,2H),7.58(d,J＝16.0Hz,1H),6.46(d,J＝16.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),4.06(s,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体12：将叔丁醇(300mL)保持在0℃-20℃之间的温度用氨吹扫1h。然后将氨吹扫过的叔丁醇和中间体12A(20g，96mmol)添加至1L高压釜中。将反应在80℃下加热30h。将反应冷却至室温。将反应混合物从高压釜中取出并浓缩。将粗制的固体用乙醚研磨并过滤。将滤液浓缩并进行ISCO纯化(5％甲醇于氯仿中)，以产生外消旋体化合物(5.9g)。将外消旋体进一步通过SFC(Chiralpak IA(250x 4.6)mm，5u；％CO2：80％；％助溶剂：20％(0.2％DEA于甲醇中)；总流速：120.0g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV，在220nm下)纯化，以产生中间体12(2.3g，10％)作为第一洗脱异构体。LCMS(ES):m/z 226.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,2H),4.20(t,J＝7.2Hz,1H),4.02(q,J＝6.9Hz,2H),3.89(s,3H),2.67(dd,J＝7.2,4.9Hz,2H),2.09(br s,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体13
(S)-3-氨基-3-(3,5-二氟苯基)丙酸乙酯
根据在中间体1中描述的程序制备中间体13。LCMS(ES):m/z 230.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10-7.14(m,2H),7.01-7.07(m,1H),4.20(t,J＝6.80Hz,1H),4.04(q,J＝3.20Hz,2H),2.59(d,J＝6.80Hz,2H),2.09(s,2H),1.13(t,J＝1.20Hz,3H)。
中间体14
7-((溴三苯基磷烷基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶
根据在以下文献中描述的程序制备中间体14：WO 2016/046225，第25页。LCMS(ES):m/z 409.3[M-Br+H]+。
中间体15
7-(3-氧代丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
中间体15A.3-(1,8-萘啶-2-基)丙酸乙酯：在氮气下将装有磁力搅拌棒的250mL单颈圆底烧瓶装上2-氨基烟醛(5.00g，40.9mmol)、4-氧代戊酸乙酯(6.49g，45.0mmol)、二氯甲烷(2.333mL)和甲醇(7mL)。在室温下搅拌2min将混合物留下使其完全溶解。添加吡咯烷(0.846mL，10.24mmol)并将反应留在35℃下持续4h。将反应混合物在真空下蒸发并通过Redisef正相120g柱(4％甲醇于氯仿中)纯化，以提供中间体15A(3.0g，32％)。LCMS(ES):m/z 231.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),8.42(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(dt,J＝8.0,2.3Hz,2H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.26(t,J＝7.4Hz,2H),2.94-2.88(m,2H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体15B.3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酸乙酯：在氮气下将装有磁力搅拌棒的50mL单颈圆底烧瓶装上中间体15A(700mg，3.04mmol)和乙醇(8mL)。将溶液在室温下搅拌2min。添加Pd/C(5％在碳上)(20mg，0.188mmol)。将反应物料在氢气气体(1kg/cm2)压力下在28℃下搅拌16h。将反应混合物过滤，用洗涤乙醇并在减压下蒸发，以提供呈浅黄色油状物的中间体15B(700mg，98％)。将这不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ES):m/z235.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δ7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.26(d,J＝7.0Hz,1H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),3.24-3.20(m,2H),2.71-2.65(m,2H),2.61-2.56(m,4H),1.73(dt,J＝11.6,5.8Hz,2H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体15C.7-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在氮气下将装有磁力搅拌棒的10mL单颈圆底烧瓶装上中间体15B(700mg，2.99mmol)和Boc2O(694μL，2.99mmol)。将混合物在75℃下加热16h。将粗制混合物用于ISCO纯化(3％甲醇于氯仿中)，以获得中间体15C(600mg，60％)。LCMS(ES):m/z 335.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.65-3.56(m,2H),2.92-2.85(m,2H),2.75-2.65(m,4H),1.85-1.75(m,2H),1.43(s,9H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体15D.3-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酸：在氮气下将装有磁力搅拌棒的50mL单颈圆底烧瓶装上中间体15C(600mg，1.794mmol)、四氢呋喃(5.0mL)、甲醇(5.0mL)和水(2.5mL)。将溶液在室温下搅拌2min。添加LiOH(129mg，5.38mmol)并将反应在28℃下搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)稀释，用二乙醚(10mL)洗涤以去除痕量的非极性杂质。将混合物用1.5N HCl(1.5mL)中和，并与在氯仿中的5％甲醇(20mL)一起搅拌2min。将有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以产生中间体15D(270mg，49％)。LCMS(ES):m/z 307.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(brs,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),3.65-3.59(m,2H),2.90-2.82(m,2H),2.71-2.60(m,4H),1.86-1.76(m,2H),1.44(s,9H)。
中间体15E.7-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：将EDC(313mg，1.635mmol)添加至中间体15D(300mg，0.979mmol)、4-甲基吗啉(0.646mL，5.88mmol)、N,O-二甲基羟胺、HCl(191mg，1.959mmol)和HOBT(250mg，1.635mmol)在乙腈(3mL)中的溶液里，并允许将混合物在25℃下在N2下搅拌16h。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂给出呈黄色油状物的中间体15E(366mg，96％)。LCMS(ES):m/z350.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),3.67-3.59(m,5H),3.08(s,3H),2.89-2.78(m,4H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),1.86-1.75(m,2H),1.43(s,9H)。
中间体15：经20min向在-78℃下的中间体15E(366mg，0.943mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液逐滴添加DIBAL-H(1M于THF中)(1.414mL，1.414mmol)。在1h之后，添加更多的DIBAL-H(1M于THF中)(1.414mL，1.414mmol)并将反应在-78℃下搅拌1h。LCMS指示完全反应。将反应用0.3mL的MeOH淬灭，并且添加3mL的1.0M罗谢尔盐(Rochelle’s salt)。将混合物温热至室温并搅拌1h并且然后用醚稀释。在30min搅拌之后，将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制混合物通过快速色谱(0-100％EtOAc:己烷)纯化，以给出中间体15(228mg，83％)。LCMS(ES):m/z 291.2.[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),7.31(d,J＝8.00Hz,1H),6.86(d,J＝7.60Hz,1H),3.77(dd,J＝4.80,6.60Hz,2H),3.08(t,J＝6.80Hz,2H),2.98(t,J＝1.20Hz,2H),2.74(t,J＝6.40Hz,2H),1.92-1.97(m,2H),1.49(s,9H)。
中间体16
7-(2-碘乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
中间体16A.7-(2-羟基乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在室温下将LiBH4(2.0M于THF中)(0.212mL，0.424mmol)逐份添加至7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.100g，0.326mmol)在THF(2.092mL)中的溶液里。在完成添加后，将反应混合物在23℃下在Ar下搅拌17h。添加水(5mL)并将反应混合物在室温下搅拌10min。添加EtOAc并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过12g硅胶筒(将其用从0至100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以产生呈澄清油状物的中间体16A(67mg，74％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝7.4Hz,1H),6.78(d,J＝7.4Hz,1H),4.07-3.92(m,2H),3.83-3.73(m,2H),2.93(t,J＝5.1Hz,2H),2.73(t,J＝6.5Hz,2H),1.93(dt,J＝12.4,6.3Hz,2H),1.55(s,9H)。LCMS(ES):m/z 223.0[M+H]+。
中间体16：将中间体16A(185mg，0.665mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加至咪唑(54mg，0.798mmol)、三苯基膦(209mg，0.798mmol)和碘(202mg，0.798mmol)在DCM(20mL)中的0℃溶液。将反应混合物温热至室温并将其在Ar(1atm)下搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释并用饱和的硫代硫酸钠洗涤。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱(0-50％EtOAc:己烷)纯化，以产生中间体16(246mg，72％)。LCMS(ES):m/z 389.1[M+H]+。
中间体17
4-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸
根据在中间体15D中描述的程序通过用5-氧代己酸乙酯替代4-氧代戊酸乙酯来制备中间体17。LCMS(ES):m/z 321.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(br d,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),3.80-3.74(m,2H),2.89-2.80(m,2H),2.80-2.70(m,2H),2.56-2.41(m,2H),2.04(quin,J＝6.6Hz,2H),1.97-1.87(m,2H),1.53(s,9H)。
中间体18
7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
根据在中间体15中描述的程序通过用中间体17替代中间体15D来制备中间体18。LCMS(ES):m/z 305.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),2.80-2.71(m,4H),2.57-2.49(m,2H),2.15-2.02(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.52(s,9H)。
中间体19
(S)-乙基3-氨基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸酯
根据针对中间体12描述的程序制备中间体19。LCMS(ES):m/z 210.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,2H),4.20(t,J＝7.3Hz,1H),4.05-3.98(m,2H),2.68(dd,J＝7.0,5.0Hz,2H),2.57(s,3H),2.09(br s,2H),1.15-1.09(m,3H)。
中间体20
(S)-乙基3-氨基-3-(嘧啶-5-基)丙酸酯
根据针对中间体12描述的程序制备中间体20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.80(s,2H),4.24(t,J＝7.20Hz,1H),4.01(q,J＝6.90Hz,2H),2.74(q,J＝3.90Hz,2H),1.11(t,J＝6.90Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 196.2[M+H]+。
中间体21
(S)-乙基3-氨基-3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)丙酸酯
根据针对中间体1描述的程序制备中间体21。LCMS(ES):m/z 236.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17-7.10(m,1H),6.86-6.74(m,2H),4.49(t,J＝8.8Hz,2H),4.19(t,J＝7.0Hz,1H),4.06-3.94(m,2H),3.12(t,J＝8.8Hz,2H),2.70-2.54(m,3H),1.21-1.05(m,3H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ171.13,159.75,146.24,125.43,124.37,118.21,106.80,70.80,59.62,52.61,44.12,28.79,14.02。[α]D 25C 6.0°(c 0.10于CHCl3中)。
中间体22
(S)-乙基3-氨基-3-(喹啉-3-基)丙酸酯
中间体22A.(S,E)-2-甲基-N-(喹啉-3-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺：向喹啉-3-甲醛(25g，159mmol)在DCM(700mL)中的溶液里添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(19.28g，159mmol)，随后添加Ti(OEt)4(167mL，795mmol)。将反应加热至40℃过夜。将反应冷却至室温并用水淬灭。将固体通过硅藻土床过滤并用DCM洗涤。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，以产生呈黄色固体的中间体22A(40g，97％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(s,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.83-7.86(m,1H),7.63-7.67(m,1H),1.34(s,9H)。
中间体22B.(S)-乙基3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-3-(喹啉-3-基)丙酸酯：向在-78℃下的1N NaHMDS(230mL，230mmol)在THF(750mL)中的溶液，逐滴添加乙酸乙酯(22.56mL，230mmol)。将反应搅拌0.5h并逐滴添加在THF(500mL)中的中间体22A(40g，154mmol)。将反应在-78℃下搅拌1h，并用饱和的NH4Cl溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗品通过快速色谱(2％-3％甲醇于DCM中)纯化，以提供呈浅黄色液体的中间体22B(50g，93％)。LCMS(ES):m/z 349.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91-9.02(m,1H),8.38-8.25(m,1H),7.93-8.03(m,2H),7.74-7.77(m,1H),7.58-7.63(m,1H),4.92-4.80(m,1H),4.10-3.92(m,2H),3.06-2.89(m,2H),1.18-1.01(m,12H)。
中间体22：向中间体22B(50g，143mmol)在乙醇(500mL)中的溶液，添加在1,4-二噁烷中的4M HCl(200mL)。将反应在室温下搅拌2h。在减压下去除溶剂。将残余物溶解于水(150mL)中并用MTBE(3x 75mL)洗涤。将水层用10％NaHCO3溶液碱化并用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗品通过SFC(Whelk(RR)(250x 30)mm，5u；％CO2：70％；％助溶剂：30％(0.2％DEA于甲醇中)；总流速：130.0g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV，在226nm下)纯化，以产生呈棕色液体的中间体22(15g，43％)。LCMS(ES):m/z 245.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.6Hz,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.92-8.02(m,2H),7.74-7.69(m,1H),7.56-7.60(m,1H),4.44(t,J＝7.4Hz,1H),4.05-3.97(m,2H),2.76(d,J＝6.6Hz,2H),2.17(br.s.,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H)。99.3％ee。
中间体23
(E)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸叔丁酯
中间体23：向2-甲基嘧啶-5-甲醛(5g，40.9mmol)在THF(45mL)中的溶液里添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(11.54mL，49.1mmol)和叔丁醇钠(3.93g，40.9mmol)。将反应在室温下搅拌24h。将反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物从乙酸乙酯/己烷(热至冷)再结晶，以提供呈灰白色固体的(E)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸叔丁酯(5.2g，24mmol，58％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.77(s,2H),7.55-7.44(m,1H),6.57-6.39(m,1H),2.85-2.72(m,3H),1.61-1.47(m,9H))。
中间体24
(E)-3-(喹啉-3-基)丙烯酸叔丁酯
中间体24：按照中间体23的方法由喹啉-3-甲醛制备。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.80-7.72(m,2H),7.65-7.56(m,1H),6.62(d,J＝16.2Hz,1H),1.58(s,9H)。
中间体25
(E)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸叔丁酯
中间体24：按照中间体23的方法由6-甲氧基烟醛制备。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.53(d,J＝16.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),3.97(s,3H),1.54(s,9H)。
中间体26
(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸叔丁酯
中间体24：按照中间体23的方法由3-氟-4-甲氧基苯甲醛制备。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.53(d,J＝16.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),3.97(s,3H),1.54(s,9H)。
实施例1(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸,TFA
E1A.(S)-叔丁基6-((1-(3,5-二氯苯基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯：在Ar下向2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(50mg，0.207mmol)和中间体8(51.4mg，0.207mmol)在DMF(1mL)中的混合物里添加TEA(0.087mL，0.622mmol)，随后添加T3P(50wt％于EtOAc中)(0.183mL，0.311mmol)。将反应在室温下搅拌1.5h。将混合物通过制备型HPLC(Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30x 100mm；从25％A:75％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E1A(49mg，50％)。LCMS(ES):m/z471.2[M+H]+。
E1B.(S)-甲基3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸酯,TFA：向E1A(49mg，0.103mmol)在DCM(3mL)中的溶液里添加TFA(1.590mL，20.64mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以产生E1B(50mg，100％)。LCMS(ES):m/z 371.1[M+H]+。
E1C.(S)-叔丁基7-(3-(6-((1-(3,5-二氯苯基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-氧代丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯：在Ar下向3-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酸(7.89mg，0.026mmol)、实施例E1B(12.5mg，0.026mmol)和BOP(17mg，0.039mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物里添加DIPEA(0.013mL，0.077mmol)。将反应在室温下搅拌1.5h。将混合物通过制备型HPLC(PhenomenexLuna Axia 5μC18 30x 100mm；从50％A:50％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E1C(11mg，67％)。LCMS(ES):m/z 659.4[M+H]+。
E1D.(S)-甲基3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸酯：向E1C(11mg，0.017mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液里添加TFA(0.266mL，3.46mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释并用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩以产生E1D(10mg，100％)。LCMS(ES):m/z559.3[M+H]+。
实施例1：向实施例1D(10mg，0.017mmol)在THF(0.5mL)中的溶液里添加1N NaOH(0.173mL，0.173mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用1N HCl中和并浓缩。将残余物溶解于MeOH中并过滤。将粗材料经由制备型LC/MS(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有0.1％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含有0.1％TFA的水；梯度：经20分钟10％-50％B,然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，以给出实施例1(6.5mg，57％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.34(s,2H),6.59(d,J＝7.0Hz,1H),5.12(d,J＝7.3Hz,1H),4.11(s,1H),3.99(br.s.,1H),3.85(s,1H),3.74(br.s.,1H),3.48-3.36(m,1H),2.98-2.61(m,8H),2.49-2.38(m,2H),2.34-2.11(m,4H),1.82(br.s.,2H)。LCMS(ES):m/z 545.0[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝420。
实施例2
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸,3TFA
E2A.(S)-叔丁基6-((3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯,TFA：在Ar下向2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(100mg，0.414mmol)和中间体11(93mg，0.414mmol)在DMF(1mL)中的混合物里添加BOP(275mg，0.622mmol)，随后添加DIPEA(0.217mL，1.243mmol)。将反应在室温下搅拌1.5h。将混合物通过制备型HPLC(Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30x 100mm；从30％A:70％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E2A(194mg，83％)。LCMS(ES):m/z 448.4[M+H]+。
E2B.(S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸酯,2TFA：向E2A(194mg，0.345mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加TFA(5.32mL，69.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以产生E2B(199mg，100％)。LCMS(ES):m/z348.3。[M+H]+。
E2C.(S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸酯：向E2B(100mg，0.174mmol)和2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(50.8mg，0.261mmol)在乙腈(15mL)中的混合物里添加Cs2CO3(283mg，0.87mmol)和TBAI(16mg，0.043mmol)。将反应在60℃下加热2h并且然后在70℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱(0-20％MeOH:DCM)纯化，以产生E2C(82mg，100％)。LCMS(ES):m/z 462.4。[M+H]+。
E2D.(S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(3-氧代丁基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸酯,2TFA：向2C(80mg，0.173mmol)在THF(1mL)中的溶液里添加1N HCl(1mL，1.000mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(Phenomenex LunaAxia 5μ C18 30x 100mm；从75％A:25％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E2D(22mg，20％产率)。LCMS(ES):m/z 418.4。[M+H]+。
E2E.(S)-乙基3-(2-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯：向E2D(22mg，0.035mmol)在CH2Cl2(0.500mL)和MeOH(1.5mL)中的溶液里添加吡咯烷(6.5μL，0.078mmol)，随后添加2-氨基烟醛(4.7mg，0.038mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以给出E2E并不经进一步纯化而继续下一步骤。LCMS(ES):m/z 504.5[M+H]+。
E2F.(S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸酯,3TFA：向E2E(17mg，0.034mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加氧化铂(IV)(0.767mg，3.38μmol)。向反应通入H2球囊并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30x 100mm；从85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E2F(11mg，37％)。LCMS(ES):m/z508.4[M+H]+。
实施例2：向E2F(11mg，0.013mmol)在THF(0.5mL)中的溶液里添加1N NaOH(0.076mL，0.076mmol)。将反应在室温下搅拌2h并用1N HCl中和。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30x100mm；从95％A:5％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生实施例2(1mg，10％)。LCMS(ES):m/z 480.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(d,J＝7.9Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(d,J＝7.3Hz,1H),5.27(d,J＝7.5Hz,1H),4.20(brs,4H),3.88(s,3H),3.54-3.43(m,5H),3.03-2.89(m,3H),2.87-2.70(m,4H),2.59-2.29(m,4H),2.01-1.88(m,2H)。人αVβ6IC50(nM)＝13。
实施例3
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸；
实施例4
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(2-(2-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸
E3A.(S)-甲基3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸酯,TFA：根据E2B的程序制备E3A。LCMS(ES):m/z 371.2[M+H]+。
E3B.(S)-甲基3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(4-氧代戊基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸酯,TFA：向E3A(87mg，0.179mmol)和5-溴戊-2-酮(44mg，0.269mmol)在乙腈(15mL)中的混合物里添加K2CO3(124mg，0.896mmol)和TBAI(17mg，0.045mmol)。将反应在80℃下加热过夜。将反应冷却至室温并用MeOH稀释。将混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30x 100mm；从85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化至E3B(22mg，22％)。LCMS(ES):m/z 455.2[M+H]+。
E3C和E4C.(S)-甲基3-(2-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸酯,2TFA和(S)-甲基3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(2-(2-甲基-1,8-萘啶-3-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸酯,2TFA：根据E2E的程序制备E3C和E4C的混合物(17mg，67％)。LCMS(ES):m/z 541.3[M+H]+。
E3D和E4D.(S)-甲基3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸酯和(S)-甲基3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(2-(2-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸酯：根据E2F的程序制备E3D和E4D的混合物(14mg，100％)。LCMS(ES):m/z 545.4[M+H]+。
实施例3和4：向E3D和E4D(14mg，0.026mmol)在THF(0.5mL)中的溶液里添加1NNaOH(0.128mL，0.128mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用1N HCl中和并浓缩。将残余物溶解于2mL MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟12％-42％B，然后在42％B保持2分钟；流速：20mL/min.)纯化，以给出实施例3(0.9mg，6％)和实施例4(0.8mg，5％)。
实施例3：LCMS(ES):m/z 531.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.42(s,1H),7.29(s,2H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.22(d,J＝7.2Hz,1H),5.04(d,J＝7.3Hz,1H),3.21(d,J＝7.8Hz,3H),3.08(d,J＝8.0Hz,2H),2.92–2.80(m,1H),2.59(t,J＝5.9Hz,2H),2.47(d,J＝6.4Hz,2H),2.37(q,J＝7.5Hz,3H),2.22–2.02(m,3H),1.89(s,4H),1.79–1.66(m,3H),1.53(t,J＝7.2Hz,2H)。人αVβ6IC50(nM)＝21。实施例4：LCMS(ES):m/z 531.4[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.23(m,4H),6.85(s,1H),5.10-4.86(m,1H),3.35-3.15(m,2H),2.63-2.54(m,3H),2.46-2.25(m,6H),2.16(s,7H),1.87(s,3H),1.73(br.s.,3H)。人αVβ6IC50(nM)＝25。
实施例5
(S)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸
E5A.6-(羟基甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯：向螺[3.3]庚烷-2,6-二甲酸二乙酯(500mg，2.081mmol)在THF(30mL)中的溶液里添加LAH(1M于THF中)(1.040mL，1.040mmol)。将反应在室温下搅拌1h。添加更多的LAH(1M于THF中)(1.040mL，1.040mmol)并将反应在室温下搅拌2h。将反应冷却至0℃并用1mLEtOAc淬灭并温热至室温。添加30mL 1N罗谢尔盐并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱(0-100％EtOAc:己烷)纯化，以产生E5A(70mg，17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05(q,J＝7.26Hz,2H),3.47(d,J＝6.60Hz,2H),2.92(quin,J＝8.47Hz,1H),2.47-2.72(m,1H),2.03-2.34(m,6H),1.91-2.02(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.66(dd,J＝7.48,11.66Hz,1H),1.18(t,J＝7.15Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 199.2[M+H]+。
E5B.6-甲酰基螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯：向在-78℃下在Ar下的草酰氯(0.037mL，0.424mmol)在DCM(3mL)中的溶液逐滴添加DMSO(0.060mL，0.847mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30min并且添加E5A(70mg，0.353mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30min并且添加TEA(0.246mL，1.765mmol)。允许将反应温热至室温并搅拌30min。将混合物冷却至0℃并用1N HCl淬灭。将混合物温热至室温并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱(0-30％EtOAc:己烷)纯化，以产生E5B(69mg，100％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),4.02-4.12(m,2H),2.89-3.06(m,2H),2.04-2.35(m,8H),1.20(t,J＝7.01Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 197.2[M+H]+。
E5C.(E)-乙基6-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙烯基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯,TFA：将2-甲基-1,8-萘啶(51mg，0.352mmol)、E5B(69mg，0.352mmol)和4-甲基苯磺酰胺(60mg，0.352mmol)在DME(5mL)中的混合物在170℃下在微波条件下加热2h。将混合物通过制备型HPLC(Phenomenex Luna Axia5μ C18 30x 100mm；从85％A:15％B至0％A :100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E5C(16mg，14％)。LCMS(ES):m/z 323.3[M+H]+。
E5D.6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯：向E5C(16mg，0.050mmol)在EtOH(2mL)中的溶液里添加氧化铂(IV)(1.1mg，4.96μmol)。向反应通入H2球囊并在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。将粗品不经进一步纯化而继续下一步骤。LCMS(ES):m/z 329.4[M+H]+。
E5E.6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸：向E5D(16mg，0.049mmol)在THF(0.5mL)中的溶液里添加1N NaOH(0.244mL，0.244mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并按原样使用。LCMS(ES):m/z 301.3[M+H]+。
E5F.(S)-乙基3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)丙酸酯,TFA：向在室温下在N2下的E5E(14mg，0.034mmol)、中间体10(10.6mg，0.034mmol)和BOP(22.4mg，0.051mmol)在DMF(0.8mL)中的混合物逐滴添加DIPEA(0.030mL，0.169mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将混合物通过制备型HPLC(Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30x 100mm；从85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E5F(8mg，30％)。LCMS(ES):m/z 597.4[M+H]+。
实施例5：向E5F(8mg，0.011mmol)在THF(0.5mL)中的溶液里添加1N NaOH(100μL，0.100mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过制备型LC/MS用以下条件(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15％-55％B，然后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min.)纯化，以给出实施例5(6mg，97％)。LCMS(ES):m/z 569.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.42(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝4.3Hz,2H),6.48(d,J＝7.3Hz,1H),3.68(d,J＝5.2Hz,1H),3.57-3.51(m,1H),3.47-3.41(m,3H),2.87-2.74(m,3H),2.63(d,J＝6.6Hz,7H),2.54-2.42(m,2H),2.24-2.13(m,7H),2.09-2.01(m,2H),1.96-1.86(m,3H),1.76-1.54(m,3H)。人αVβ6IC50(nM)＝1.3。
实施例6
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸
方法I
方法I的程序.
E6A.3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：向在-78℃下在Ar下的草酰氯(0.112mL，1.282mmol)在DCM(4mL)中的溶液逐滴添加DMSO(0.182mL，2.56mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30min并且添加3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.068mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30min并且添加TEA(0.744mL，5.34mmol)。允许将反应温热至室温并搅拌30min。将混合物冷却至0℃并用1N HCl淬灭。将混合物温热至室温并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱(0-50％EtOAc:己烷)纯化，以产生E6A(148mg，75％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.86(d,J＝2.20Hz,1H),4.04-4.17(m,4H),3.32-3.40(m,1H),1.45(s,9H)。
E6B.(E)-叔丁基3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯,TFA：将2-甲基-1,8-萘啶(115mg，0.799mmol)、E6A(148mg，0.799mmol)和4-甲基苯磺酰胺(137mg，0.799mmol)在DME(10mL)中的混合物在170℃下在微波条件下加热2h。将混合物通过制备型HPLC(Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30x 100mm；从85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E6B(170mg，68％产率)。LCMS(ES):m/z312.2[M+H]+。
E6C.(E)-2-(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙烯基)-1,8-萘啶,2TFA：向E6B(170mg，0.546mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液里添加TFA(2.103mL，27.3mmol)。将反应在室温下搅拌3h并且然后浓缩。将粗品不经进一步纯化而继续下一步骤。LCMS(ES):m/z 212.1[M+H]+。
E6D.(S,E)-乙基3-(3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯,2TFA：将中间体11(24mg，0.108mmol)和CDI(17.5mg，0.108mmol)在THF(2mL)中的混合物在室温下搅拌1h。添加TEA(0.030mL，0.215mmol)和E6C(35mg，0.108mmol)。将反应在室温下搅拌3h并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(PhenomenexLuna Axia5μ C18 30x 100mm；从95％A:5％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生实施例E6D(11.5mg，19％产率)。LCMS(ES):m/z 462.2[M+H]+。
E6E.(S,E)-3-(3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸：向E6D(11.5mg，0.020mmol)在THF(1mL)中的溶液里添加1N NaOH(0.100mL，0.100mmol)。将反应在室温下搅拌3h。将反应用1N HCl中和并浓缩。将粗品不经进一步纯化而继续下一步骤。LCMS(ES):m/z 434.1[M+H]+。
实施例6：向E6E(9mg，0.020mmol)在MeOH(1mL)中的溶液里添加PtO2(0.5mg，2.007μmol)。向反应通入H2球囊并在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。将残余物溶解于2mLMeOH中，过滤并经由制备型LC/MS用以下条件(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟3％-40％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，以给出实施例6(1.5mg，16％)。LCMS(ES):m/z 439.91[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.45(d,J＝7.3Hz,1H),5.11(t,J＝7.1Hz,1H),4.06(t,J＝8.1Hz,1H),4.02-3.96(m,1H),3.87(s,3H),3.67(dd,J＝8.2,5.0Hz,1H),3.57(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),3.45-3.40(m,2H),2.74(t,J＝6.2Hz,2H),2.66(s,1H),2.60-2.54(m,3H),1.95-1.86(m,5H)。
方法II
方法II的程序
E6F.3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯,TFA：向在N2下的中间体14(291mg，0.594mmol)在DCM(5mL)和THF(0.5mL)中的溶液里添加叔丁醇钾(67mg，0.594mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，并且逐滴添加E6A(100mg，0.540mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(Sunfire 5μC1830x 100mm；从95％A:5％B至0％A :100％B的10min梯度(A ＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E6F(113mg，49％)。LCMS(ES):m/z 316.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89-9.62(m,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(dd,J＝16.0,8.5Hz,1H),6.55(d,J＝7.5Hz,1H),6.33(d,J＝16.1Hz,1H),4.17(t,J＝8.6Hz,2H),3.88-3.79(m,2H),3.56-3.48(m,2H),3.47-3.35(m,1H),2.77(t,J＝6.1Hz,2H),2.00-1.88(m,2H),1.44(s,9H)。
E6G.7-(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙烯基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶,2TFA：根据在E6C中描述的程序通过用E6F替代E6B来制备6G。LCMS(ES):m/z 216.2[M+H]+。
E6H.(S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸酯,2TFA：根据在E6D中描述的程序通过用E6G替代E6C来制备E6H。LCMS(ES):m/z 466.5[M+H]+。
E6I.(S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸酯：向E6H(81mg，0.117mmol)在EtOH(3mL)中的溶液里添加10％Pd-C(1.2mg，0.012mmol)。向反应通入H2球囊并在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩以产生E6I(55mg，100％)。LCMS(ES):m/z 468.2[M+H]+。
实施例6：将1N NaOH(0.353mL，0.353mmol)添加至E6I(55mg，0.118mmol)在THF(1mL)中的溶液里。将反应在室温下搅拌3h。将混合物用1N HCl中和并浓缩。将粗品通过制备型HPLC(Phen Luna AXIA 5μ C1830x 100mm；从100％A:0％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生作为2TFA盐的实施例6(40mg，50％)。LCMS(ES):m/z 440.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(d,J＝7.3Hz,1H),5.17(t,J＝7.4Hz,1H),4.02(dt,J＝13.2,8.1Hz,2H),3.96(s,3H),3.57(ddd,J＝11.7,8.1,5.5Hz,2H),3.52-3.46(m,2H),2.92-2.75(m,4H),2.70-2.57(m,3H),2.02-1.89(m,4H)。人αVβ6IC50(nM)＝2.8；人αVβ1IC50(nM)＝510；人αVβ3IC50(nM)＝6.3；人αVβ5IC50(nM)＝7.7；以及人αVβ8IC50(nM)＝430。
实施例7
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸
E7A.(S,E)-苄基4-(3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙烯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸酯,TFA：向在室温下在N2下的E6C(60mg，0.137mmol)和(S)-4-(苄基氧基)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸(48.8mg，0.137mmol)在DMF(1mL)中的混合物里添加BOP(91mg，0.205mmol)，随后添加DIPEA(0.119mL，0.683mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(Sunfire 5μ C18 30x 100mm；从85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生实施例E7A(49mg，54％)。LCMS(ES):m/z 551.3[M+H]+。
E7B.(S,E)-4-(3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙烯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸：向E7A(49mg，0.073mmol)在THF(1mL)中的溶液里添加1N NaOH(0.366mL，0.366mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用1N HCl中和并浓缩。将粗产物不经进一步纯化而继续下一步骤。LCMS(ES):m/z 461.3[M+H]+。
实施例7：向E7B(34mg，0.073mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加氧化铂(IV)(1.7mg，7.32μmol)。向反应通入H2球囊并在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。将粗品经由制备型HPLC用以下条件(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10％-50％B,然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，以给出实施例7(7mg，17％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.42(dd,J＝7.3,2.7Hz,1H),7.39-7.23(m,5H),6.52-6.44(m,1H),5.08(s,2H),4.43-3.97(m,3H),3.64-3.52(m,1H),3.47-3.38(m,2H),2.84-2.72(m,2H),2.66(s,2H),2.63-2.46(m,2H),2.39(dd,J＝14.1,5.4Hz,1H),2.09-1.99(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.81-1.49(m,2H)。LCMS(ES):m/z 467.0[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝64。
实施例8
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丁酸
E8A.(S)-苄基2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-羟基丁酸酯：向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-羟基丁酸(1g，3.95mmol)在乙醇(39.5mL)中的溶液里添加NaOH(0.158g，3.95mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩。将所得的钠盐溶解于DMF(2.5mL)中并添加苄基溴(0.517mL，4.34mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用水性NaHCO3淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗品通过快速色谱(0-100％EtOAc:己烷)纯化，以产生E8A(1.35g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.30(m,10H),5.67(d,J＝7.5Hz,1H),5.23-5.07(m,4H),4.68-4.55(m,1H),3.78-3.59(m,2H),2.72(br.s.,1H),2.27-2.12(m,1H),1.79-1.67(m,1H)。LCMS(ES):m/z 344.2[M+H]+。
E8B.(S)-苄基2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸酯：向在室温下在N2下的戴斯-马丁氧化剂(185mg，0.437mmol)在DCM(5mL)中的悬浮液里添加E8A(100mg，0.291mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌2h。将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并通过快速色谱(0-100％EtOAc:己烷)纯化，以产生E8B(99mg，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),7.40-7.25(m,10H),5.81(d,J＝8.1Hz,1H),5.21-5.03(m,4H),4.75-4.63(m,1H),3.15-2.94(m,2H)。LCMS(ES):m/z 342.2[M+H]+。
E8C.(E)-叔丁基6-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯,TFA：根据在E6B中描述的相似程序制备E8C。LCMS(ES):m/z 352.1[M+H]+。
E8D.6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯：向E8C(290mg，0.825mmol)在EtOH(5mL)中的溶液里添加PtO2(19mg，0.083mmol)。向反应通入H2球囊并在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。将粗品不经进一步纯化而继续下一步骤。LCMS(ES):m/z 358.2[M+H]+。
E8E.7-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶,TFA：向E8D(295mg，0.825mmol)在DCM(3mL)中的溶液里添加TFA(1.589mL，20.63mmol)。将反应在室温下搅拌1.5h。将混合物浓缩以产生E8E(401mg，100％)。将粗品不经进一步纯化而继续下一步骤。LCMS(ES):m/z 258.2[M+H]+。
E8F.(S)-苄基2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丁酸酯,2TFA：向在室温下在N2下的8E(40mg，0.082mmol)和E8B(28mg，0.082mmol)在DCM(3mL)中的混合物里添加三乙酰氧基硼氢化钠(21mg，0.099mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应浓缩并通过制备型HPLC(PhenomenexLuna Axia 5μ C18 30x100mm；从85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E8F(17mg，25％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.39-7.26(m,10H),6.56(d,J＝7.2Hz,1H),5.23-5.13(m,2H),5.09(s,2H),4.33-4.19(m,2H),4.15-3.83(m,3H),3.53-3.46(m,2H),3.27-3.12(m,3H),2.80(t,J＝6.2Hz,2H),2.63-2.54(m,2H),2.45(d,J＝7.4Hz,1H),2.35-2.26(m,1H),2.25-2.16(m,1H),2.14-2.04(m,1H),2.02-1.82(m,4H),1.77-1.70(m,1H),1.57-1.34(m,1H)。LCMS(ES):m/z 583.4[M+H]+。
实施例8：向E8F(17mg，0.020mmol)在THF(1mL)中的溶液里添加1N NaOH(0.102mL，0.102mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将反应用1N HCl中和并浓缩。将残余物经由制备型HPLC用以下条件(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15％-55％B,然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以给出实施例8(2mg，17％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.43-7.26(m,5H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),6.35(d,J＝7.2Hz,1H),5.12-5.02(m,2H),4.07(br.s.,2H),4.01-3.91(m,3H),3.41-3.36(m,2H),3.23-3.08(m,3H),2.70(t,J＝6.3Hz,2H),2.48-2.39(m,2H),2.40-2.29(m,2H),2.16(dt,J＝15.6,7.7Hz,1H),1.92-1.81(m,5H),1.69(q,J＝7.6Hz,2H)。LCMS(ES):m/z 493.3[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝2.0。
实施例9
(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸
E9A.(3S)-乙基3-(2-(羟基甲基)辛-7-烯酰胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯：将2-(羟基甲基)辛-7-烯酸(2.074g，12.04mmol)、TEA(6.22mL，44.6mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.223g，11.59mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液在0℃下搅拌10min，并且然后向其中添加中间体11(2.0g，8.92mmol)并在室温下搅拌6h。将粗制混合物用水(50mL)稀释并用DCM(2x 60mL)萃取并用盐水(40mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。将粗品通过combiflash硅胶柱使用在CHCl3中的40％EtOAc纯化，以给出E9A(2.1g，62％)。LCMS(ES):m/z 379.2[M+H]+。
E9B.(3S)-乙基3-(3-(己-5-烯-1-基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯：向E9A(70mg，0.185mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液里添加TEA(0.034mL，0.240mmol)、MsCl(0.017mL，0.222mmol)并搅拌20min。将粗制混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x 20mL)萃取并用盐水(10mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。将粗品通过combiflash硅胶柱使用在己烷中的10％EtOAc纯化，以给出E9B(26mg，39％)。LCMS(ES):m/z361.3[M+H]+。
E9C.(3S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(5-氧代己基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸酯：在室温下向E9B(1.3g，3.61mmol)在乙腈(40mL)和H2O(5mL)中的搅拌溶液里添加Pd(OAc)2(0.162g，0.721mmol)和戴斯-马丁氧化剂(1.836g，4.33mmol)，并且然后加热至50℃持续4h。将粗制混合物通过针筒式过滤器过滤并将溶剂完全蒸发。将粗制混合物通过combiflash硅胶柱使用在CHCl3中的20％-30％MeOH纯化，以获得E9C(1.1g，81％)。LCMS(ES):m/z 377.2[M+H]+。
E9D.(3S)-乙基3-(3-(4-(1,8-萘啶-2-基)丁基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯：向E9C(1.1g，2.92mmol)在溶剂混合物EtOH(20mL)中的搅拌溶液里添加吡咯烷(0.362mL，4.38mmol)，随后添加2-氨基烟醛(0.535g，4.38mmol)并在70℃下搅拌8h。将溶剂使用旋转蒸发器完全蒸发并将粗品用于纯化。将粗品通过combiflash硅胶柱使用在CHCl3中的30％MeOH纯化，以给出E9D(1g，74％)。LCMS(ES):m/z 463.2[M+H]+。
E9E.(3S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸酯：向E9D(1.0g，2.162mmol)在EtOH(20mL)中的脱气溶液里添加氧化铂(IV)(0.245g，1.08mmol)并在氢气气氛的存在下在室温下搅拌9h。将溶剂完全蒸发。将粗品通过combiflash硅胶柱使用在CHCl3中的10％MeOH纯化，以给出E9E(710mg，70％)。LCMS(ES):m/z 467.2[M+H]+。
实施例9：向E9E(80mg，0.171mmol)在MeOH(2mL)、THF(2mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液里添加LiOH(33mg，1.372mmol)并在室温下搅拌3h。将粗制混合物通过制备型HPLC纯化，以给出实施例9(10mg，18％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.11(d,J＝2.51Hz,1H),7.68(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),5.30(dd,J＝11.04,4.52Hz,1H),3.91(s,3H),3.54-3.35(m,2H),3.30-3.20(m,2H),3.20-3.10(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.52-2.69(m,3H),1.84-2.02(m,3H),1.30-1.80(m,6H)。LCMS(ES):m/z 439.2[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝1.9；人αVβ1IC50(nM)＝400；人αVβ3IC50(nM)＝1.8；人αVβ5IC50(nM)＝1.2；以及人αVβ8IC50(nM)＝630。
实施例10
N-((苄基氧基)羰基)-O-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)-L-丝氨酸
E10A.(S)-叔丁基3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯：向在密封小瓶中的3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.074mL，0.510mmol)和(S)-1-苄基2-甲基氮杂环丙烷-1,2-二甲酸酯(100mg，0.425mmol)在甲苯(5mL)中的混合物里添加醚合三氟化硼(0.027mL，0.213mmol)。将反应在110℃下加热6h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(Sunfire 5μ C18 30x 100mm；从85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E10A(19mg，11％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44-7.30(m,5H),5.64(d,J＝8.3Hz,1H),5.23-5.07(m,2H),4.60-4.38(m,1H),4.25-4.01(m,3H),3.88-3.53(m,7H),1.44(s,9H)。
E10B.(S)-甲基3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸酯,TFA：向E10A(19mg，0.046mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加TFA(0.088mL，1.145mmol)。将反应在室温下搅拌2h并浓缩以产生10B(19mg，100％)。将粗品按原样用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 309.2。[M+H]+。
E10C.(S)-叔丁基7-(3-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯,TFA：向中间体15(13.06mg，0.045mmol)和E10B(19mg，0.045mmol)在DCE(2mL)中的混合物里添加三乙酰氧基硼氢化钠(11.4mg，0.054mmol)。将反应在室温下搅拌2h并浓缩。将粗品通过制备型HPLC(Sunfire 5μ C18 30x 100mm；从90％A:10％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E10C(17mg，55％)。LCMS(ES):m/z 583.4[M+H]+。
E10D.(S)-甲基2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)丙酸酯,2TFA：向E10C(17mg，0.025mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加TFA(0.048mL，0.621mmol)。将反应在室温下搅拌3h并浓缩以产生E10D(18mg，100％)。将粗品按原样用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 483.3[M+H]+。
实施例10：向E10D(18mg，0.024mmol)在THF(1mL)中的溶液里添加1N NaOH(0.120mL，0.120mmol)。将反应在室温下搅拌。将混合物通过制备型HPLC用以下条件(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟12％-52％B,然后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min.)纯化，以给出实施例10(8mg，74％)。LCMS(ES):m/z469.0.[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.40-7.25(m,5H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),6.40(d,J＝7.2Hz,1H),5.08(q,J＝12.4Hz,2H),4.35(br.s.,1H),4.25-4.11(m,3H),3.97-3.84(m,2H),3.83-3.74(m,2H),3.43-3.36(m,2H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),2.70(t,J＝6.2Hz,2H),2.68-2.62(m,2H),1.90-1.77(m,4H)。人αVβ6IC50(nM)＝0.8。
实施例11
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸
E11A.(S)-叔丁基3-((3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯,2TFA：向3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.584mmol)和中间体11(131mg，0.584mmol)在DCE(5mL)中的混合物里添加三乙酰氧基硼氢化钠(149mg，0.701mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(Sunfire 5μ C1830x 100mm；从95％A :5％B至0％A :100％B的10min梯度(A ＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E11A(139mg，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),4.63-4.48(m,1H),4.18-4.11(m,2H),3.98(s,3H),3.96-3.86(m,1H),3.86-3.74(m,4H),3.42-3.25(m,1H),3.02(dd,J＝17.2,7.0Hz,1H),1.40(s,9H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 380.3[M+H]+。
E11B.(S)-乙基3-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯,2TFA：向E11A(87mg，0.143mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加TFA(0.221mL，2.86mmol)。将反应在室温下搅拌2h并且然后浓缩以产生E11B(73mg，100％)。LCMS(ES):m/z 280.2[M+H]+。
E11C.(S)-叔丁基7-(3-(3-((3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯,2TFA：向中间体15(25mg，0.085mmol)和E11B(43mg，0.085mmol)在DCE(3mL)中的混合物里添加三乙酰氧基硼氢化钠(22mg，0.102mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩。将粗品通过制备型HPLC(Sunfire 5μ C18 30x 100mm；从90％A :10％B至0％A :100％B的10min梯度(A ＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E11C(25mg，37％)。LCMS(ES):m/z 554.4[M+H]+。
E11D.(S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸酯,3TFA：向E11C(25mg，0.032mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加TFA(0.049mL，0.632mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以产生E11D(25mg，100％)。LCMS(ES):m/z454.4[M+H]+。
实施例11：向E11D(25mg，0.031mmol)在THF(0.5mL)中的溶液里添加1N NaOH(0.189mL，0.189mmol)。将反应在室温下搅拌3h。将混合物用1N HCl中和并浓缩。将粗品通过制备型HPLC用以下条件(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟10％-50％B,然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以给出实施例11(12mg，88％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),4.10(d,J＝9.9Hz,1H),3.99(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.93-3.83(m,1H),3.62-3.52(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.12(t,J＝6.7Hz,2H),2.71(t,J＝6.1Hz,2H),2.67-2.63(m,3H),2.61-2.57(m,1H),2.46(dd,J＝15.1,5.2Hz,1H),1.91-1.77(m,4H)。LCMS(ES):m/z426.1[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝0.5。
实施例12
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸
E12A.(S)-叔丁基7-(2-(3-((3-甲氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯：将中间体16(56mg，0.144mmol)、E11B(73mg，0.144mmol)和Cs2CO3(234mg，0.719mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将混合物过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱(0-20％DCM/MeOH)纯化，以产生E12A(54mg，71％)。(由于所使用的MeOH而交换的酯)LCMS(ES):m/z 526.4[M+H]+。
E12B.(S)-甲基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸酯,3TFA：向E12A(54mg，0.104mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加TFA(0.160mL，2.077mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应浓缩以产生E12B(80mg，100％)。LCMS(ES):m/z426.3[M+H]+。
实施例12：向E12B(80mg，0.104mmol)在THF(1mL)中的溶液里添加1N NaOH(0.625mL，0.625mmol)。将反应在室温下搅拌3h。将混合物用1N HCl中和并浓缩。将粗品溶解于2mL MeOH中，过滤并经由制备型HPLC用以下条件(柱：waters Xbridge c-18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟5％-45％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以给出实施例12(15mg，33％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),4.22(d,J＝10.3Hz,1H),4.05-3.95(m,2H),3.93-3.84(m,4H),3.67-3.53(m,2H),3.44-3.37(m,4H),2.74(t,J＝6.1Hz,2H),2.69(t,J＝6.1Hz,2H),2.61-2.51(m,1H),2.48-2.38(m,1H),1.86(quin,J＝5.8Hz,2H)。LCMS(ES):m/z 411.9[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝3.6。
实施例13
(S)-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)丙酸
E13A.(S)-乙基3-(3-氟氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)丙酸酯,TFA：根据在E1B中描述的程序制备E13A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.51(m,1H),6.92(s,2H),6.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.30(br.s,1H),4.82-4.64(m,2H),4.63-4.42(m,2H),4.03-3.92(m,3H),3.82-3.66(m,1H),3.54(dt,J＝14.0,7.1Hz,1H),2.55(s,6H),2.27(s,3H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 416.2[M+H]+。
E13B.(S)-叔丁基7-(2-(3-((3-乙氧基-3-氧代-2-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)丙基)氨基甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯,TFA：将中间体16(30mg，0.077mmol)在乙腈(1mL)中的溶液添加至E13A(40.9mg，0.077mmol)和K2CO3(32.0mg，0.232mmol)在乙腈(4mL)中的混合物里。将反应在80℃下搅拌1h并冷却至室温。将混合物通过硅藻土垫过滤和用EtOAc冲洗。将滤液浓缩并通过制备型HPLC(Sunfire5μ C18 30x 100mm；从80％A:20％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E13B(53mg，87％)。LCMS(ES):m/z676.4[M+H]+。
E13C.(S)-乙基3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)丙酸酯,2TFA：向E13B(53mg，0.067mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加TFA(0.258mL，3.36mmol)。将反应在室温下搅拌5h。将混合物浓缩至E13C(54mg，100％)。LCMS(ES):m/z 576.3[M+H]+。
实施例13：向E13C(54mg，0.067mmol)在THF(1mL)中的溶液里添加1N NaOH(0.336mL，0.336mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl中和并浓缩。将粗品通过制备型HPLC用以下条件(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟10％-50％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，以产生实施例13(24mg，64％)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.43(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(s,2H),6.50(d,J＝7.3Hz,1H),4.14-4.06(m,2H),3.82-3.71(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.56-3.47(m,3H),3.15(t,J＝5.8Hz,2H),2.78(dt,J＝12.1,6.0Hz,4H),2.63(s,6H),2.27(s,3H),1.97-1.89(m,2H)。LCMS(ES):m/z 548.0[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝0.6；人αVβ1IC50(nM)＝84；人αVβ3IC50(nM)＝4.1；人αVβ5IC50(nM)＝2.0；以及人αVβ8IC50(nM)＝30。
实施例14
(S)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)丙酸
E14A.1-(3-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-甲酸：向在室温下在N2下的中间体15(61mg，0.210mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸(21mg，0.210mmol)在DCE(8mL)中的混合物里添加三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.315mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Luna Axia 5μC18 30x100mm；从70％A:30％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％MeOH+10mMNH4OAc)；(B＝90％MeOH/10％H2O+10mM NH4OAc)；在220nm下检测)纯化，以产生E14A(32mg，41％)。LCMS(ES):m/z 376.1[M+H]+。
E14B.(S)-叔丁基7-(3-(3-((3-乙氧基-3-氧代-2-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)丙基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯,TFA：向在室温下在N2下的E14A(16mg，0.043mmol)、中间体10(13mg，0.043mmol)和BOP(28mg，0.064mmol)在DMF(1mL)中的混合物逐滴添加DIPEA(0.022mL，0.128mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(Sunfire 5μ C18 30x 100mm；从85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E14B(8mg，24％)。LCMS(ES):m/z 672.5[M+H]+。
E14C.(S)-3-(1-(3-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)丙酸：向E14B(8mg，10.18μmol)在THF(0.5mL)中的溶液里添加1N NaOH(0.041mL，0.041mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应浓缩以产生E14C(7mg，100％)。LCMS(ES):m/z 644.5[M+H]+。
实施例14：向E14C(7mg，10.25μmol)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加TFA(80μL，1.038mmol)。将反应搅拌过夜。将混合物浓缩。将残余物经由制备型HPLC用以下条件(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10％-50％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，以产生实施例14(4mg，75％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.20(d,J＝7.32Hz,1H),6.98(s,2H),6.38(d,J＝7.17Hz,1H),4.11-4.19(m,2H),4.01(t,J＝9.54Hz,2H),3.52-3.60(m,2H),3.42-3.51(m,4H),3.12(t,J＝6.33Hz,2H),2.69-2.75(m,4H),2.63(s,6H),2.26(s,3H),1.88(td,J＝5.95,11.90Hz,2H),1.78-1.85(m,2H)。LCMS(ES):m/z544.1[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝0.7。
实施例15
(S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸酯；
实施例16
(S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸酯
E15A.1-甲基-3-亚甲基环丁烷甲腈：在-78℃下在N2下将LHMDS(1M于THF中)(12.89mL，12.89mmol)逐滴添加至3-亚甲基环丁烷甲腈(1g，10.74mmol)在THF(25mL)中的溶液里。将反应在-78℃下搅拌1h并添加碘甲烷(0.806mL，12.89mmol)。在1h之后，将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应用水性NH4Cl淬灭并用Et2O萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥并浓缩。将粗品通过快速色谱(0-15％EtOAc:己烷)纯化，以产生E15A(375mg，33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.94(quin,J＝2.4Hz,2H),3.34-3.21(m,2H),2.76-2.63(m,2H),1.56(s,3H)。
E15B.1-甲基-3-亚甲基环丁烷甲酸：向E15A(375mg，3.50mmol)在EtOH(1.6mL)和H2O(1.6mL)中的溶液里添加KOH(785mg，14.00mmol)。将反应回流过夜。将乙醇在减压下去除，将溶液冷却至0℃并且用浓HCl酸化至pH 1。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩以产生E15B(427mg，97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.89(quin,J＝2.4Hz,2H),3.26-3.17(m,2H),2.57-2.47(m,2H),1.47(s,3H)。
E15C.(S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-3-亚甲基环丁烷甲酰胺基)丙酸酯,TFA：向在室温下在N2下的15B(200mg，1.585mmol)、中间体11(356mg，1.585mmol)和BOP(1052mg，2.378mmol)在DMF(1mL)中的混合物逐滴添加DIPEA(0.831mL，4.76mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(Sunfire 5μ C18 30x 100mm；从85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E15C(480mg，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.15(m,1H),7.69-7.58(m,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.84-6.73(m,1H),5.43-5.34(m,1H),4.94-4.85(m,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.16-3.05(m,2H),2.96-2.80(m,2H),2.55-2.46(m,2H),1.51-1.41(m,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ES):m/z333.1[M+H]+。
E15D.(S)-乙基3-(3-(羟基甲基)-1-甲基环丁烷甲酰胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯,TFA：在N2下将E15C(348mg，0.780mmol)在THF(25mL)中的溶液冷却至-10℃。逐滴添加硼烷四氢呋喃络合物(1.169mL，1.169mmol，1M于THF中)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至-10℃并且添加MeOH。将反应搅拌15min。添加NaOH(0.390mL，0.390mmol)，随后添加H2O2(0.068mL，0.780mmol，35％)。将混合物在室温下搅拌2h并添加饱和的亚硫酸钠溶液。将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂，以产生E15D(185mg，51％)。LCMS(ES):m/z 351.1[M+H]+。
E15E.(S)-乙基3-(3-甲酰基-1-甲基环丁烷甲酰基胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯：向在N2下的E15D(185mg，0.398mmol)在DMSO(0.113mL，1.593mmol)和DCM(10mL)中的溶液里添加DIPEA(0.348mL，1.992mmol)。将混合物冷却至0℃并逐份添加三氧化硫吡啶络合物(127mg，0.797mmol)。移除冷却浴并将反应在室温下搅拌30min。添加更多的三氧化硫吡啶络合物(127mg，0.797mmol)并将反应在室温下再搅拌30min。将混合物浓缩并通过快速色谱(0-100％EtOAc:己烷)纯化，以产生E15E(60mg，43％)。LCMS(ES):m/z 349.4[M+H]+。
E15F.(S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙烯基)环丁烷甲酰胺基)丙酸酯,2TFA：向在N2下的中间体14(93mg，0.189mmol)在DCM(5mL)和THF(0.5mL)中的溶液里添加叔丁醇钾(21mg，0.189mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，并且逐滴添加E15E(60mg，0.172mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(Sunfire 5μ C18 30x 100mm；从90％A:10％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E15F(70mg，58％)。(约5:1Z:E)。LCMS(ES):m/z 479.2[M+H]+。
E15G.(S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸酯：向E15F(70mg，0.099mmol)在EtOH(3mL)中的溶液里添加Pd-C(10.5mg，9.91μmol)。向反应通入H2球囊并在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩以产生E15G(48mg，100％)。LCMS(ES):m/z 481.5[M+H]+。
实施例15和实施例16：将1N NaOH(0.300mL，0.300mmol)添加至E15G(48mg，0.100mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌3h。将混合物用1N HCl中和并浓缩。将粗品经由制备型HPLC用以下条件(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经27分钟5％-45％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，以产生实施例15(6mg，12％)作为第一洗脱异构体和实施例16(11mg，23％)作为第二洗脱异构体。实施例15：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.09(d,J＝1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.40(br.d.,J＝7.3Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.48(d,J＝7.2Hz,1H),5.26(br.t.,J＝6.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.43(br.d.,J＝10.9Hz,2H),2.81-2.72(m,2H),2.71-2.63(m,2H),2.61-2.45(m,4H),2.25-2.08(m,1H),1.95-1.86(m,2H),1.80-1.67(m,2H),1.61-1.48(m,2H),1.30(s,3H)。LCMS(ES):m/z 453.5[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝5.2。实施例16：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),7.69(br.d.,J＝8.6Hz,1H),7.43(br.d.,J＝7.2Hz,1H),6.76(br.d.,J＝8.7Hz,1H),6.47(br.d.,J＝7.2Hz,1H),5.26(br.d.d,J＝8.0,4.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.45(br.d.,J＝4.6Hz,2H),2.77(br.t.,J＝5.6Hz,2H),2.70-2.60(m,3H),2.49-2.06(m,6H),1.94-1.67(m,4H),1.33(s,3H)。LCMS(ES):m/z 453.5[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝2.6。
实施例17
(S)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸；
实施例18
(R)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸
E17A.3-氟-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：将EDC(292mg，1.524mmol)添加至1-(叔丁氧基羰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-甲酸(200mg，0.912mmol)、4-甲基吗啉(0.602mL，5.47mmol)、N,O-二甲基羟胺,HCl(178mg，1.825mmol)和HOBT(233mg，1.524mmol)在乙腈(5mL)中的溶液并允许将混合物在25℃下在N2(1atm)下搅拌16h。将混合物用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂给出呈无色油状物的E17A(239mg，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.51-4.37(m,2H),4.17-4.03(m,2H),3.74(s,3H),3.24(d,J＝1.3Hz,3H),1.45(s,9H)。LCMS(ES):m/z 207.1[M-tBu+H]+。
E17B.3-氟-3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：在-78℃下在N2下将DIBAL-H(1M于THF中)(1.367mL，1.367mmol)逐滴添加至E17A(239mg，0.911mmol)在THF(5mL)中的溶液里。将反应在-78℃下搅拌1h。添加更多的DIBAL-H(1M于THF中)(1.367mL，1.367mmol)并将反应在-78℃下搅拌1h。将反应用少量的MeOH淬灭，添加3mL的1.0M罗谢尔盐。将混合物温热至室温，搅拌1h并用Et2O萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩以产生E17B(185mg，100％)。将粗品不经纯化而用于下一步骤中。
E17C.3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：向在N2下的E17B(185mg，0.910mmol)在乙腈(10mL)和DCM(2mL)中的溶液里添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(245mg，1.092mmol)、DBU(0.165mL，1.092mmol)和氯化锂(46mg，1.092mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将混合物浓缩并通过快速色谱(0-100％EtOAc:己烷)纯化，以产生E17C(250mg，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-6.96(m,1H),6.10(d,J＝15.6Hz,1H),4.24-3.98(m,6H),1.41(s,9H),1.29-1.17(m,3H)。LCMS(ES):m/z 274.1[M+H]+。
E17D.3-(3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯,TFA：向17C(100mg，0.366mmol)和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(112mg，0.732mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液鼓入N2气体持续5min。添加1N KOH(0.732mL，0.732mmol)溶液。将混合物脱气3min，并添加氯(1,5-环辛二烯)铑(l)二聚体(22mg，0.044mmol)。将混合物脱气10min然后覆盖上并在100℃下加热30min。将粗品通过制备型HPLC(Sunfire 5μC18 30x 100mm；从75％A:25％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E17D(71mg，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),4.21-3.98(m,7H),3.90-3.71(m,2H),3.67-3.50(m,1H),2.80-2.75(m,2H),1.44(s,9H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 383.4[M+H]+。
E17E.3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯,2TFA：将TFA(0.275mL，3.58mmol)添加至E17D(71mg，0.143mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以产生E17E(73mg，100％)。LCMS(ES):m/z 283.0[M+H]+。
E17F.7-(4-(3-(3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯,TFA：向中间体17(23mg，0.071mmol)和E17E(36mg，0.071mmol)在DMF(1mL)中的混合物里添加BOP(47mg，0.106mmol)，随后添加DIPEA(0.037mL，0.212mmol)。将反应在室温下搅拌4h。将混合物通过制备型HPLC(Sunfire5μ C18 30x 100mm；从85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E17F(39mg，78％)。LCMS(ES):m/z 585.6[M+H]+。
E17G.3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯,2TFA：将TFA(0.106mL，1.381mmol)添加至E17F(38.6mg，0.055mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以产生E17G(39mg，100％)。LCMS(ES):m/z 485.6[M+H]+。
实施例17和实施例18.将1N NaOH(0.276mL，0.276mmol)添加至E17G(39mg，0.055mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌3h。将混合物用1N HCl中和并浓缩。将粗品通过SFC-手性色谱纯化，以产生实施例17(4mg，15％)作为第一洗脱异构体和实施例18(4mg，15％)作为第二洗脱异构体。实施例17：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.10(br.d.,J＝3.0Hz,1H),7.70(br.d.,J＝8.3Hz,1H),7.35(br.d.d,J＝17.8,7.2Hz,1H),6.75(br.d.,J＝8.2Hz,1H),6.47(dd,J＝17.1,7.2Hz,1H),4.57-4.10(m,2H),4.08-3.91(m,1H),3.86(d,J＝1.6Hz,3H),3.82-3.51(m,2H),3.47-3.38(m,1H),2.79-2.68(m,3H),2.67-2.54(m,4H),2.27-2.09(m,2H),2.00-1.83(m,4H)。LCMS(ES):m/z 457.2[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝29。实施例18：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.10(br.d.,J＝3.0Hz,1H),7.70(br.d.,J＝8.3Hz,1H),7.35(br.d.d,J＝17.8,7.2Hz,1H),6.75(br.d.,J＝8.2Hz,1H),6.47(dd,J＝17.1,7.2Hz,1H),4.57-4.10(m,2H),4.08-3.91(m,1H),3.86(d,J＝1.6Hz,3H),3.82-3.51(m,2H),3.47-3.38(m,1H),2.79-2.68(m,3H),2.67-2.54(m,4H),2.27-2.09(m,2H),2.00-1.83(m,4H)。LCMS(ES):m/z 457.1[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝170。
实施例19
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((甲氧基羰基)(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)丙酸
E19A.(S)-3-((2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸,TFA：根据在E11A中描述的程序制备E19A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.43(m,1H),7.40(d,J＝1.8Hz,2H),4.38(dd,J＝7.6,6.3Hz,1H),4.19-4.06(m,2H),3.94-3.80(m,4H),3.37(quin,J＝8.0Hz,1H),3.22(dd,J＝16.9,5.9Hz,1H),2.96(dd,J＝16.9,7.7Hz,1H),2.58-2.25(m,4H),1.42(s,9H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 457.3[M+H]+。
E19B.(S)-叔丁基6-((1-(3,5-二氯苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)(甲氧基羰基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯：向E18A(40mg，0.070mmol)、NaHCO3(29.4mg，0.350mmol)在THF(0.7mL)和H2O(0.350mL)中的混合物里添加甲基氯甲酸酯(6.49μL，0.084mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。添加另外的甲基氯甲酸酯(6.49μL，0.084mmol)并将反应在室温下搅拌30min。将混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩以产生E19B(36mg，100％)。LCMS(ES):m/z 515.3[M+H]+。
实施例19：根据在实施例12中描述的程序制备实施例19。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.46(br.s.,1H),7.19(br.s.,2H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.27(br.s.,1H),3.69(br.s.,3H),3.22(br.s.,2H),3.07-2.85(m,3H),2.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.54(s,8H),2.40(br.s.,1H),2.22(br.s.,1H),1.89(s,2H),1.72(d,J＝5.3Hz,2H)。LCMS(ES):m/z 547.3[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝84.52。
实施例20
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(甲基(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)丙酸
E20A.(S)-叔丁基3-((1-(3,5-二氯苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯：向E19A(59mg，0.111mmol)和Cs2CO3(145mg，0.444mmol)在乙腈(6mL)中的混合物里添加碘甲烷(0.035mL，0.555mmol)。将反应在80℃下加热1h。LCMS指示低的转化。添加另外的碘甲烷(0.035mL，0.555mmol)并将反应在80℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩以产生E20A(48mg，100％)。将粗产物按原样用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 431.3[M+H]+。
实施例20：根据在实施例12中描述的程序制备实施例20。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),7.26(d,J＝1.3Hz,2H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),6.23(d,J＝7.2Hz,1H),4.03(t,J＝7.4Hz,1H),3.25-3.03(m,6H),2.77-2.56(m,7H),2.54(s,3H),2.38(t,J＝7.7Hz,2H),2.24(br.s.,1H),2.06(br.s.,1H),1.84-1.67(m,4H)。LCMS(ES):m/z 503.4[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝16。
实施例21
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(N-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺基)丙酸
E21A.(S)-3-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸,TFA：根据在E11A中描述的程序制备E20A。LCMS(ES):m/z 417.4[M+H]+。
E21B.(S)-叔丁基3-(N-(1-(3,5-二氯苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯：向E21A(73mg，0.137mmol)在THF(3mL)中的溶液里添加DIPEA(0.048mL，0.275mmol)，随后添加乙酰氯(0.015mL，0.206mmol)。将反应在室温下搅拌1h并浓缩以产生E21B(63mg，100％)。将粗品按原样用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 459.4[M+H]+。
实施例21：根据在实施例11中描述的程序制备实施例21。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),8.39(s,2H),7.85(d,J＝7.3Hz,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),6.27(d,J＝7.6Hz,1H),4.73(d,J＝12.8Hz,1H),4.63-4.56(m,1H),4.49-3.90(m,11H),3.66(br.s.,1H),3.23(s,1H),2.71-2.46(m,7H)。LCMS(ES):m/z 505.4[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝9.8。
实施例22
3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸
E22A.3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)丙酸乙酯,TFA：根据在E17E中描述的程序制备E22A。LCMS(ES):m/z 300.3[M+H]+。
E22B.7-(4-(3-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯,TFA：将三乙酰氧基硼氢化钠(25mg，0.117mmol)添加至中间体18(32mg，0.106mmol)和22A(44mg，0.106mmol)在DCE(5mL)中的混合物里。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(Sunfire 5μC18 30x 100mm；从90％A:10％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E22B(60mg，80％)。LCMS(ES):m/z 588.3[M+H]+。
E22C.3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯,2TFA：将TFA(0.165mL，2.138mmol)添加至E22B(60mg，0.086mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以产生E22C(61mg，100％)。LCMS(ES):m/z488.6[M+H]+。
实施例22：将1N NaOH(0.426mL，0.426mmol)添加至E22C(61mg，0.085mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl中和并浓缩。将粗品经由制备型HPLC用以下条件(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟5％-45％B，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min)纯化，以产生实施例22(3mg，8％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.63-7.50(m,1H),7.16-6.91(m,3H),6.66-6.52(m,1H),4.58-4.44(m,1H),4.39-4.25(m,1H),4.20-4.08(m,1H),4.02-3.89(m,1H),3.85(s,3H),3.73-3.57(m,1H),3.53-3.43(m,2H),2.88-2.68(m,6H),2.66(s,2H),1.98-1.89(m,2H),1.77-1.56(m,4H)。LCMS(ES):m/z 460.4[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝3.8。
实施例23
3-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸
E23A.3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯,2TFA：将3-氨基丙酸乙酯,2HCl(111mg，0.584mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.584mmol)在DCE(5mL)中的混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(149mg，0.701mmol)处理。将反应在室温下搅拌过夜。添加6-甲氧基烟醛(80mg，0.584mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(149mg，0.701mmol)并将反应在室温下搅拌3h。将混合物浓缩。将粗品通过制备型HPLC(Sunfire 5μ C18 30x 100mm；从70％A:30％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E23A(71mg，20％)。LCMS(ES):m/z 394.4[M+H]+。
E23B.3-(氮杂环丁烷-3-基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)丙酸乙酯,2TFA：将E23A(71mg，0.114mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液用TFA(0.220mL，2.86mmol)处理。将反应在室温下搅拌2h并且然后浓缩以产生E23B(60mg，100％)。LCMS(ES):m/z 294.3[M+H]+。
E23C.7-(3-(3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯,2TFA：将中间体15(33mg，0.115mmol)和E23B(60mg，0.115mmol)在DCE(3mL)中的混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(29mg，0.138mmol)处理。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(Sunfire 5μ C18 30x 100mm；从90％A:10％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E23C(37mg，40％)。LCMS(ES):m/z 568.5[M+H]+。
E23D.3-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸乙酯,3TFA：将E23C(37mg，0.046mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液用TFA(0.090mL，1.162mmol)处理。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以产生E23D(38mg，100％)。LCMS(ES):m/z 468.5[M+H]+。
实施例23：将E23D(38mg，0.047mmol)在THF(1mL)中的溶液用1N NaOH(0.469mL，0.469mmol)处理。将反应在室温下搅拌3h。将混合物用1N HCl中和并浓缩。将粗品通过制备型HPLC用以下条件(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟0-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，以产生实施例23(12mg，58％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.23(d,J＝7.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.43(s,4H),3.22(d,J＝5.0Hz,4H),2.80(br.s.,3H),2.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.46-2.34(m,4H),2.28(d,J＝6.6Hz,2H),1.73(br.s.,2H),1.54(br.s.,2H)。LCMS(ES):m/z 440.0[M+H]+人αVβ6IC50(nM)＝2.8。
实施例24
(2S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-(3-(1-甲氧基-2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代丁酸
E24A.3-(1-甲氧基-2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯,TFA：向E6B(700mg，2.248mmol)在MeOH(10mL)中的深色溶液里添加PtO2(51mg，0.225mmol)。向反应通入H2球囊并在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。将粗品通过纯化反相ISCO(26g C18，从100％A:0％B至0％A:100％B的梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA))，以产生E24A(85mg，8％)。LCMS(ES):m/z 348.2[M+H]+。
实施例24：根据在实施例7中描述的程序制备实施例24。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36-7.13(m,6H),6.49-6.37(m,1H),5.39(s,1H),4.99(d,J＝4.8Hz,2H),4.37-3.53(m,6H),3.40-3.28(m,2H),3.25-3.15(m,3H),2.84-2.32(m,6H),1.86-1.73(m,2H)。LCMS(ES):m/z 497.3[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝490。
实施例25
(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(1-(4-甲基苯基磺酰胺基)-2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸
E25A.3-甲酰基环丁烷甲酸苄酯：根据在E6A中描述的程序制备E25A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80,9.70(2s,1H),7.47-7.30(m,5H),5.21-5.09(m,2H),3.30-3.03(m,2H),2.64-2.33(m,4H)。LCMS(ES):m/z 219.0[M+H]+。
E25B.3-(1-(4-甲基苯基磺酰胺基)-2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酸苄酯,TFA：将2-甲基-1,8-萘啶(85mg，0.586mmol)、E25A(128mg，0.586mmol)和4-甲基苯磺酰胺(100mg，0.586mmol)在DME(10mL)中的混合物在170℃下在微波条件下加热2h。将混合物通过反相ISCO(26g C18，从100％A:0％B至0％A:100％B的30min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E25B(18mg，5％)作为次要副产物。LCMS(ES):m/z 516.2[M+H]+。
E25C.3-(1-(4-甲基苯基磺酰胺基)-2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酸：向E25B(18mg，0.028mmol)在THF(3mL)中的溶液里添加1N NaOH(0.142mL，0.142mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将混合物用1N HCl中和并且然后浓缩以产生E25C(12mg，100％)。
实施例25：根据在实施例5中描述的程序使用中间体1来制备实施例25。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.44-7.36(m,1H),7.24(dd,J＝7.9,4.3Hz,2H),7.13-6.99(m,3H),6.53-6.43(m,1H),5.29-5.17(m,1H),3.88-3.82(m,3H),3.59-3.45(m,3H),2.87-2.70(m,6H),2.66(s,3H),2.47-2.32(m,4H),2.30-2.18(m,1H),2.07-1.84(m,3H)。LCMS(ES):m/z 625.3[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝3.0。
实施例26
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸
E26A.2-(己-5-烯-1-基)丙二酸二乙酯：经10min的时段，向在0℃下在氮气气氛下的氢化钠(3.00g，74.9mmol)在THF(100mL)中的搅拌悬浮液添加二乙基丙二酸酯(9.52mL，62.4mmol)。然后缓慢添加6-溴己-1-烯(10.18g，62.4mmol)在THF(20mL)中的溶液，并将所得的反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，用水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供呈无色油状物的E26A(14g，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.77-5.85(m,1H),4.92-5.00(m,2H),4.16-4.30(m,4H),4.13(t,J＝7.2,1H),2.02-2.07(m,2H),1.86-1.92(m,2H),1.30-1.44(m,4H),1.23-1.30(m,6H)。LCMS(ES):m/z 243.2[M+H]+。
E26B.2-(己-5-烯-1-基)丙烷-1,3-二醇：向在氮气气氛下的E26A(8g，33.0mmol)在THF(100mL)中的冷却溶液逐滴添加LAH(27.5mL，66.0mmol，2.4M溶液于THF中)的溶液并且允许在室温下搅拌16h。将反应混合物用THF(50mL)稀释，冷却至0℃，并用水(20mL)随后用10％水性氢氧化钠(10mL)溶液淬灭。将所得的混合物在室温下剧烈搅拌1h。然后将混合物通过硅藻土过滤并且所述硅藻土用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩并将粗产物通过combiflash色谱(80gSiO2柱，用在正己烷中的30％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色油状物的E26B(4.2g，80％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ5.80(q,J＝10.20Hz,1H),4.96(t,J＝11.40Hz,2H),3.32-3.47(m,4H),1.99-2.02(m,3H),1.15-1.45(m,6H)。
E26C.(S)-乙基3-(3-(己-5-烯-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸酯：经5min的时段向E26B(0.127g，0.80mmol)在乙腈(3mL)中的搅拌溶液里添加三氟甲磺酸酐(0.29mL，1.69mmol)，同时保持温度在-10℃以下。缓慢添加DIPEA(0.35mL，2.01mmol)并允许将反应混合物在相同温度下搅拌1h。再一次添加DIPEA(0.35mL，2.01mmol)，随后添加在乙腈(1mL)中的中间体19(0.25g，1.20mmol)并将反应混合物加热至70℃并搅拌12h。然后将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(12gSiO2柱，用在正己烷中的60％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈浅棕色油状物的E26C(0.15g，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,2H),5.72-5.85(m,1H),4.94(d,J＝6.40Hz,1H),4.92(d,J＝10.0Hz,1H),4.00-4.10(m,2H),3.64(dd,J＝9.5&4.5Hz,1H),3.45-3.50(m,1H),3.15-3.25(m,1H),2.70-2.80(m,5H),2.63(t,J＝7.0Hz,1H),2.35-2.50(m,2H),2.02(q,J＝6.6Hz,2H),1.42-1.50(m,2H),1.30-1.40(m,2H),1.12-1.25(m,5H)。LCMS(ES):m/z 332.6[M+H]+。
E26D.(S)-乙基3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(5-氧代己基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸酯：向E26C(0.08g，0.24mmol)在DMF(2mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液里添加氯化亚铜(0.072g，0.724mmol)，随后添加氯化钯(II)(0.043g，0.24mmol)，并将反应混合物在氧气气氛下在室温下搅拌4h。在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空下浓缩，以提供呈浅棕色油状物的E26D(0.065g，78％)。LCMS(ES):m/z 348.6[M+H]+。
E26E.(S)-乙基3-(3-(4-(1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸酯：向E26D(0.1g，0.29mmol)在乙醇(1mL)中的搅拌溶液里添加2-氨基烟醛(0.035g，0.29mmol)和吡咯烷(0.024mL，0.29mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌12h。然后将反应混合物在减压下浓缩至干燥，并将粗产物通过combiflash色谱(12gSiO2柱，用在氯仿中的0-30％MeOH洗脱)纯化，以提供呈浅棕色油状物的E26E(0.08g，64％)。LCMS(ES):m/z 434.4[M+H]+。
E26F.(S)-乙基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸酯：向E26E(0.07g，0.16mmol)在乙醇(4mL)中的溶液里添加氧化铂(IV)(7.33mg，0.032mmol)并且允许在氢气气氛下在室温下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM(20mL)洗涤并将合并的滤液在减压下浓缩，以提供呈浅棕色油状物的E26F(0.06g，85％)。LCMS(ES):m/z 438.2[M+H]+。
实施例26：向E26F(50mg，0.114mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中的溶液里添加LiOH.H2O(11mg，0.46mmol)，并允许将反应混合物在室温下搅拌12h。在反应完成之后，添加柠檬酸(10.98mg，0.06mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物浓缩并将粗产物通过制备型反相HPLC(柱：SYMMETRY C18 300x19mm 7微米；流动相A：10mMNH4OAc于水中；流动相B：乙腈，流速：20.0mL/min；时间(min)/％B:0/10，24/45)纯化，以提供呈灰白色固体的实施例26(5.45mg，11％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(s,2H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),6.44(d,J＝7.5Hz,1H),4.04(d,J＝4.5Hz,1H),3.77(t,J＝7.5Hz,1H),3.45-3.55(m,1H),3.36-3.44(m,2H),3.19(t,J＝7.5Hz,1H),3.08(t,J＝7.5Hz,1H),2.68-2.79(m,3H),2.61(s,3H),2.51-2.59(m,3H),1.88-1.99(m,2H),1.30-1.68(m,4H),1.28-1.33(m,3H)。LCMS(ES):m/z 410.2[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝1.11；人αVβ1IC50(nM)＝8,631.25；人αVβ3IC50(nM)＝1.76；以及人αVβ5IC50(nM)＝2.0。
实施例27
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸
E27A.6-(己-5-烯-1-基)-2,2,10,10-四甲基-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅十一烷：向E26B(5g，31.6mmol)在DMF(100mL)中的0℃冷却溶液里添加咪唑(9.05mL，142mmol)并搅拌5min。添加叔丁基氯二苯基硅烷(21.71g，79mmol)并允许将反应混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将分离的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(80gSiO2柱，用在正己烷中的10％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色油状物的E27A(12g，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝6.40Hz,8H),7.34-7.66(m,12H),5.70-5.85(m,1H),4.91-5.00(m,2H),3.74(d,J＝7.60Hz,4H),1.99(d,J＝7.60Hz,2H),1.63-1.78(m,1H),1.20-1.27(m,6H),1.05(s,18H)。
E27B.8-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)辛-2-酮：向E27A(5g，7.87mmol)在DMF(50mL)和水(15mL)中的溶液里添加氯化亚铜(2.338g，23.62mmol)，随后添加氯化钯(II)(1.4g，7.87mmol)，并将反应混合物在室温下在氧气气氛下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM(50mL)洗涤并将合并的滤液在真空下浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(40gSiO2柱，用在正己烷中的30％EtOAc洗脱)纯化至呈无色油状物的E27B(2.3g，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝6.80Hz,8H),7.30-7.50(m,12H),3.70-3.80(m,4H),2.31(t,J＝7.5Hz,2H),2.09(s,3H),1.60-1.75(m,1H),1.45-1.55(m,2H),1.24-1.40(m,2H),1.09-1.21(m,2H),1.02(s,18H)。
E27C.2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)己基)-1,8-萘啶：向E27B(2.3g，3.53mmol)在乙醇(2mL)中的搅拌溶液里添加2-氨基烟醛(0.43g，3.53mmol)和吡咯烷(0.29mL，3.53mmol)，并将反应混合物温热至70℃并搅拌12h。然后将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物通过combiflash色谱(40gSiO2柱，用在正己烷中的80％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈浅棕色液体的E27C(1.4g，54％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(dd,J＝4.30&2.00Hz,1H),8.13(dd,J＝8.30&2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.60-7.70(m,8H),7.30-7.50(m,14H),3.65-3.80(m,4H),2.90-3.00(m,2H),1.75-1.82(m,2H),1.65-1.75(m,1H),1.35-1.40(m,2H),1.25-1.30(m,2H),1.01(s,18H)。
E27D.7-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)己基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶：向E27C(1.4g，1.90mmol)在乙醇(20mL)中的溶液里添加氧化铂(IV)(0.13g，0.57mmol)并且允许在氢气气氛下搅拌12h。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM(100mL)洗涤并将合并的滤液在减压下浓缩，以提供呈浅棕色液体的E27D(1.2g，85％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.60-7.70(m,8H),7.32-7.44(m,12H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.31(d,J＝7.2Hz,1H),3.72(d,J＝5.3Hz,4H),3.38-3.73(m,2H),2.69(t,J＝6.2Hz,2H),2.44-2.50(m,2H),1.85-1.92(m,2H),1.66-1.70(m,2H),1.52-1.59(m,1H),1.38-1.41(m,4H),0.96(s,18H)。
E27E.7-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)己基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：向E27D(0.5g，0.675mmol)的搅拌溶液里添加Boc2O(0.8mL，3.37mmol)并且允许在70℃下搅拌12h。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(12gSiO2柱，用在正己烷中的70％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色油状物的E27E(0.25g，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.70(m,8H),7.30-7.46(m,12H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),,6.73(d,J＝7.8Hz,1H),3.70-3.75(m,5H),2.60-2.70(m,4H),1.85-1.95(m,2H),1.60-1.80(m,2H),1.53(s,9H),1.39(d,J＝13.8Hz,2H),1.20-1.30(m,4H),1.01(s,18H)。
E27F.7-(6-羟基-5-(羟基甲基)己基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：向E27E(1.1g，1.31mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液里添加TBAF(3.92mL，3.92mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，用DCM(2x 50mL)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(12gSiO2柱，用在氯仿中的30％MeOH洗脱)纯化，以提供呈无色油状物的E27F(0.25g，53％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝7.60Hz,1H),6.82(d,J＝7.60Hz,1H),3.75-3.83(m,4H),3.67(dd,J＝10.5&7.0Hz,2H),2.70-2.80(m,4H),1.90-1.95(m,2H),1.72-1.79(m,2H),1.53(s,9H),1.30-1.45(m,5H)。LCMS(ES):m/z 365.3[M+H]+。
E27G.(S)-叔丁基7-(4-(1-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)氮杂环丁烷-3-基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯：向在氮气气氛下的50mL烧瓶中装上在乙腈(3mL)中的E27F(30mg，0.08mmol)，冷却至-10℃，然后依次添加DIPEA(0.036mL，0.206mmol)、三氟甲磺酸酐(0.029mL，0.17mmol)并允许将反应混合物在相同温度下搅拌2h。添加第二份的DIPEA(0.036mL，0.206mmol)，随后添加在乙腈(1mL)中的中间体1(26mg，0.107mmol)并将反应混合物加热至70℃并搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用DCM(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供呈浅黄色油状物的E27g(60mg，26％)。LCMS(ES):m/z 570.4[M+H]+。
实施例27：向E27g(0.15g，0.32mmol)在THF(3mL)、MeOH(3mL)和水(3mL)中的搅拌溶液里添加氢氧化锂(0.023g，0.958mmol)并且允许在室温下搅拌12h。添加柠檬酸(0.123g，0.639mmol)并将反应混合物进一步搅拌10min。将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物通过制备型HPLC(柱：SYMMETRY C8(250x19)mm 7微米；流动相A：10mM NH4OAc于水中(pH＝4.5)；流动相B：乙腈，流速：19.0mL/min；时间(min)/％B:0/10,24/50)纯化，以提供呈灰白色固体的实施例27(6mg，4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.30(m,3H),7.10-7.18(m,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),4.44(t,J＝5.8Hz,1H),4.13(t,J＝8.5Hz,1H),3.36-3.90(m,4H),3.85-3.95(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.50-3.60(m,1H),3.30-3.45(m,2H),2.60-2.80(m,4H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),1.85-1.92(m,2H),1.60-1.70(m,4H),1.20-1.35(m,2H)。LCMS(ES):m/z 442.4[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝0.58；以及人αVβ8IC50(nM)＝11。
使用与在表中所示的类似的方法制备以下实施例。
实施例127
3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸,2TFA
E127A.将甲烷磺酰氯(0.65mL，8.4mmol)逐滴添加至维持在-10℃下的3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，8.01mmol)和三乙胺(1.2mL，8.4mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液。在完成添加之后，允许将所得的混合物在-10℃下搅拌30min。将反应内容物用盐水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，7.54mmol，94％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.35(d,J＝6.7Hz,2H),4.05(t,J＝8.7Hz,2H),3.72(dd,J＝9.0,5.2Hz,2H),3.05(s,3H),2.93(s,1H),1.44(s,9H)。
E127B.将在矿物油中的60％氢化钠(0.075g，1.9mmol)小心添加至装有7-(2-羟基乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.53g，1.9mmol)和3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.9mmol)的混合物的小瓶中。将所得的混合物留下在室温下搅拌16h。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物使用反相制备型HPLC(Xterra Prep MSC18OBD，5μ，30x 100mm；20min梯度，0-100％A:B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以提供7-(2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(240mg，0.536mmol，29％产率)。在HPLC级分浓缩期间观察到N-BOC保护基团的部分脱保护。将混合物不经进一步纯化而继续。LCMS(ES):m/z 348.2,248.1[M+H]+。
E127C.将纯的三氟乙酸(0.5mL)添加至7-(2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(120mg，0.268mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液里。将所得的混合物留下在室温下搅拌2h。将混合物在干燥氮气流下浓缩。将残余物在高真空下干燥，以提供7-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶,2TFA(130mg，0.273mmol，100％产率)。LCMS(ES):m/z 248.1[M+H]+。
E127D.将DBU(0.32mL，2.1mmol)添加至7-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(130mg，0.53mmol)和(E)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸叔丁酯(174mg，0.788mmol)在乙腈(4mL)中的溶液里。将所得的混合物留下在50℃下搅拌18h。将反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物使用硅胶柱色谱(ISCO系统，12g预包装的ISCO筒，5％MeOH/二氯甲烷)纯化，以提供3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸叔丁酯(89mg，0.19mmol，36％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(s,2H),6.40(d,J＝7.3Hz,1H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),3.60-3.42(m,5H),3.30(t,J＝7.3Hz,1H),3.12(t,J＝7.3Hz,1H),2.92-2.80(m,4H),2.74-2.69(m,5H),2.68-2.55(m,2H),2.33(dd,J＝15.1,9.8Hz,1H),1.95-1.87(m,2H),1.31(s,9H)。LCMS(ES):m/z468.3[M+H]+。
实施例127.在室温下将纯的三氟乙酸(0.5mL)添加至3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸叔丁酯(89mg，0.190mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液里。在48h之后，将反应在干燥氮气流下浓缩。将残余物在高真空下干燥，以提供3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸,2TFA(133mg，91％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.78(s,2H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),6.70(d,J＝7.3Hz,1H),4.81-4.72(m,1H),4.35-3.90(m,4H),3.84(t,J＝6.2Hz,2H),3.62-3.55(m,2H),3.53-3.48(m,2H),3.18-3.06(m,2H),3.05-3.00(m,2H),2.84(t,J＝6.2Hz,2H),2.76-2.68(m,3H),2.01-1.92(m,2H)。LCMS(ES):m/z 412.2[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝7.9。
实施例128
(R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
实施例129
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸
实施例128和129.将3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸的样品(143mg)进行手性SFC纯化(柱：LuxCellulose-1，21x 250mm，5微米，BPR压力：150巴，温度40℃，流速：50.0mL/min，流动相：20％MeOH w/0.2％DEA于CO2中，检测器波长：250nm，堆栈注射：0.2mL的20mg/mL溶液于MeOH中)，以提供实施例128(12mg)和实施例129(12mg)。
实施例128的数据(柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。纯度：100.0％；保留时间：0.94min；LCMS(ES):m/z 412.2[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝38。
实施例129的数据(柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。纯度：100.0％；保留时间：0.94min；LCMS(ES):m/z 412.2[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝3.2。
实施例130
3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸,2TFA
E130A.将在矿物油中的60％氢化钠(1.15g，28.9mmol)小心添加至维持在-10℃(冰/甲醇浴)下的3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g，28.9mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液里。在完成添加之后，允许将所得的混合物搅拌1h。向混合物里添加5-溴戊-1-烯(4.30g，28.9mmol)。将冷却浴移除并允许将混合物温热至室温并搅拌1周。将反应用水淬灭。将淬灭的反应内容物倒入水中并用乙酸乙酯/己烷(10:1)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物使用硅胶柱色谱(ISCO系统，预包装的ISCO二氧化硅筒，5:1己烷/乙酸乙酯)纯化，以提供呈清澈的稀油状物的3-(戊-4-烯-1-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.9g，23mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.81(dd,J＝17.1,10.3Hz,1H),5.07-4.96(m,2H),4.23-4.14(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.86-3.78(m,2H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),2.17-2.10(m,2H),1.44(s,9H)。
E130B.将氯化铜(I)(2.400g，24.24mmol)和氯化钯(II)(0.860g，4.85mmol)溶解/悬浮于DMF(100mL)/水(10mL)的混合物中。将所得的混合物在氧气气氛下(双球囊)在室温下搅拌2h。将3-(戊-4-烯-1-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.85g，24.2mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加至催化剂混合物中。将反应容器部分排空并用氧气(球囊)吹扫并留下搅拌3天。将混合物打开于空气中并用醚稀释。添加饱和的水性氯化铵溶液。将有机层分离。将水层用新鲜的醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供呈清澈的稀油状物的3-((4-氧代戊基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.8g，23mmol，94％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.24-4.11(m,1H),4.10-4.01(m,2H),3.79(dd,J＝9.2,4.2Hz,2H),3.36(t,J＝6.2Hz,2H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(s,3H),1.89-1.81(m,2H),1.46-1.42(m,10H)。
E130C.向3-((4-氧代戊基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.84g，22.7mmol)在乙醇(150mL)中的溶液里添加2-氨基烟醛(2.77g，22.7mmol)和吡咯烷(1.9mL，23mmol)。将所得的混合物加热至70℃伴随搅拌持续24h。将反应混合物使用旋转蒸发器在减压下浓缩。将粗产物使用硅胶柱色谱(ISCO系统，预包装的ISCO二氧化硅筒，95:5DCM/甲醇)纯化。使用硅胶柱色谱(ISCO系统，预包装的ISCO二氧化硅筒，100％EtOAc，然后用5％MeOH/EtOAc洗脱)再纯化，以提供3-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.65g，7.56mmol，33％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.11-9.07(m,1H),8.19-8.09(m,2H),7.48-7.40(m,2H),4.23-4.13(m,1H),4.07-4.00(m,2H),3.79(dd,J＝9.3,4.3Hz,2H),3.47(t,J＝6.3Hz,2H),3.15(t,J＝7.6Hz,2H),2.22(quin,J＝6.9Hz,2H),1.44(s,9H)。LCMS(ES):m/z344.2[M+H]+。
E130D和E130E.将氧化铂(IV)(0.438g，1.929mmol)添加至3-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.65g，7.72mmol)在乙醇(125mL)中的溶液。将烧瓶重复排空并用氢气气体(双球囊)冲洗。将反应溶液留下在氢气气氛下搅拌。在18h之后，将烧瓶用氮气冲洗。将反应内容物通过硅藻土小心过滤。将滤液在真空中浓缩。将残留的溶剂在高真空下去除，以提供呈粘性轻油状物的3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.68g，7.71mmol，100％产率)的混合物。LCMS(ES):m/z 348.2[M+H]+。1H NMR积分表明两种产物为7:1混合物。主要异构体：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),4.83(br s,1H),4.23-4.17(m,1H),4.08-4.03(m,2H),3.87-3.80(m,2H),3.43-3.36(m,4H),2.73-2.68(m,2H),2.65-2.58(m,2H),1.98-1.89(m,4H),1.49-1.41(m,9H)。
E130F.向3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(合并质量，2.68g，7.72mmol)在THF(100mL)中的混合物里添加二碳酸二叔丁酯(8.96mL，38.6mmol)。将所得的溶液在70℃下加热16h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物使用硅胶柱色谱(ISCO系统，预包装的ISCO筒，2:1己烷/EtOAc)纯化以在将纯的级分浓缩之后提供7-(3-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.7g，5.7mmol，74％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.29(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),4.24-4.17(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.85-3.72(m,4H),3.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.82-2.69(m,4H),2.08-1.98(m,2H),1.92(quin,J＝6.3Hz,2H),1.51(s,9H),1.44(s,9H)。LCMS(ES):m/z 448.3[M+H]+。
E130G.向7-(3-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.600g，1.34mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液里添加三氟乙酸(3mL)。将所得的混合物留下在室温下搅拌48h。将反应混合物在真空中浓缩，然后在高真空下干燥，以提供7-(3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶,4TFA(0.895g，1.272mmol，95％产率)。LCMS(ES):m/z 248.1[M+H]+。
E130H.向在室温下的7-(3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶,3TFA(197mg，0.335mmol)、(E)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸叔丁酯(148mg，0.670mmol)在THF中的混合物里添加DBU(0.20mL，1.3mmol)。将反应混合物在50℃下加热18h。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物使用硅胶柱色谱(5％-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，以提供3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸叔丁酯(117mg，0.245mmol，73％产率)作为清澈的残余物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.58(d,J＝2.6Hz,2H),7.06(br d,J＝7.0Hz,1H),6.32(dd,J＝7.2,3.1Hz,1H),4.04(td,J＝5.6,3.1Hz,1H),3.63(br dd,J＝5.0,3.6Hz,2H),3.42-3.26(m,5H),3.01-2.94(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.73-2.64(m,6H),1.94-1.84(m,4H),1.33-1.27(m,9H)。LCMS(ES):m/z 468.3[M+H]+。
实施例130.在室温下将纯的三氟乙酸(0.5mL)添加至3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸叔丁酯(117mg，0.250mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液里。将混合物在40℃下加热1h，然后留下在室温下搅拌过夜。将反应在干燥氮气流下浓缩并置于高真空下持续几小时，以提供3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸,3TFA(108mg，0.136mmol，54％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.87(s,2H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),6.61(d,J＝7.3Hz,1H),4.89(m,1H),4.51-4.31(m,3H),4.20-4.02(m,2H),3.58-3.46(m,4H),3.26-3.11(m,2H),2.86-2.76(m,4H),2.74(s,3H),2.03-1.89(m,4H)。LCMS(ES):m/z 412.3[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝8.2。
实施例131
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
实施例132
(R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸
实施例131和132.将3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸的样品(100mg)进行手性SFC纯化(Chiralpak AD-H，30x 250mm，5微米，BPR压力：150巴，温度40℃，流速：120.0mL/min，流动相：30％MeOH w/0.2％DEA于CO2中，检测器波长：250nm，堆栈注射：0.5mL的20mg/mL溶液于MeOH中)，以提供实施例131(17.5mg)和实施例132(17.8mg)。
实施例131的数据(柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。纯度：92.2％；保留时间：0.95min；LCMS(ES):m/z 412.2[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝7.5。
实施例132的数据(柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。纯度：87％；保留时间：0.95min；LCMS(ES):m/z 412.2[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝25。
使用与在表中所示的类似的方法制备以下实施例。
实施例138
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)环丁基)丙酸
E138A.3-亚甲基环丁烷甲酸：向3-亚甲基环丁烷甲腈(1g，10.74mmol)在EtOH(5.5mL)和H2O(5.5mL)中的溶液里添加KOH(2.410g，43.0mmol)。将反应回流过夜。将乙醇在减压下去除，将溶液冷却至0℃并且用浓HCl酸化至pH 1。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩以产生E138A(1.204g，100％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.90-4.75(m,2H),3.22-3.08(m,1H),3.08-2.86(m,4H)。
E138B.N-甲氧基-N-甲基-3-亚甲基环丁烷甲酰胺：将EDC(3.43g，17.87mmol)添加至E138A(1.2g，10.70mmol)、4-甲基吗啉(7.06mL，64.2mmol)、N,O-二甲基羟胺,HCl(2.088g，21.40mmol)和HOBT(2.74g，17.87mmol)在乙腈(10mL)中的溶液并允许将反应混合物在25℃下在N2(1atm)下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂给出呈无色油状物的E138B(1.661g，100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.80(dt,J＝4.9,2.3Hz,2H),3.67(s,3H),3.57-3.35(m,1H),3.20(s,3H),3.11-2.98(m,2H),2.89-2.80(m,2H)。
E138C.3-亚甲基环丁烷甲醛：在-78℃下在N2下将DIBAL-H(1M于THF中)(16.04mL，16.04mmol)逐滴添加至E138B(1.66g，10.70mmol)在THF(25mL)中的溶液里。将反应在-78℃下搅拌1h。添加更多的DIBAL-H(1M于THF中)(16.04mL，16.04mmol)并将反应在-78℃下搅拌1h。将反应用少量的MeOH淬灭，添加20mL的1.0M罗谢尔盐。将混合物温热至室温，搅拌1h并用Et2O萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩以产生E138C(1.028g，100％)。将粗品按原样用于下一步骤中。
E138D.3-(3-亚甲基环丁基)丙烯酸叔丁酯：向在N2下的E138C(1.028g，10.69mmol)在乙腈(20mL)和DCM(4mL)中的溶液里添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(3.01mL，12.83mmol)、DBU(1.934mL，12.83mmol)和氯化锂(0.544g，12.83mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将混合物浓缩并通过快速色谱(0-30％EtOAc:己烷)纯化，以产生E138D(1.07g，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(dd,J＝15.5,7.4Hz,1H),5.73(dd,J＝15.6,1.3Hz,1H),4.83-4.71(m,2H),3.14-3.01(m,1H),2.97-2.85(m,2H),2.68-2.55(m,2H),1.49(s,9H)。
E138E.3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-亚甲基环丁基)丙酸叔丁酯,TFA：向E138D和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(472mg，3.09mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液鼓入N2气体持续5min。添加KOH(3.09mL，3.09mmol)1N溶液。将混合物脱气3min，并添加氯(1,5-环辛二烯)铑(l)二聚体(91mg，0.185mmol)。将混合物脱气10min，然后覆盖并在100℃下加热1h。将粗品通过制备型HPLC(Phen Luna AXIA5μ C18 30x 100mm；从65％A:35％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E138E(424mg，66％)。LCMS(ES):m/z 304.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.82(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),4.75(br d,J＝15.4Hz,2H),4.05(s,3H),3.07(td,J＝9.8,4.3Hz,1H),2.93-2.78(m,1H),2.62(dd,J＝15.6,4.4Hz,1H),2.55-2.44(m,3H),2.43-2.31(m,1H),2.27-2.14(m,1H),1.30(s,9H)。
E138F.3-(3-(羟基甲基)环丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸叔丁酯：在N2下将E138E(524mg，1.255mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至-10℃。逐滴添加硼烷四氢呋喃络合物(1.255mL，1.255mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至-10℃并添加更多的硼烷四氢呋喃络合物(1.255mL，1.255mmol)。将反应在室温下搅拌4h。将混合物冷却至-10℃并添加MeOH。将反应搅拌15min。添加NaOH(1.883mL，1.883mmol)，随后添加H2O2(0.110mL，1.255mmol，35％)。将混合物在室温下搅拌2h并添加饱和的亚硫酸钠溶液。将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，将溶剂去除并将残余物通过制备型HPLC(Luna Axia 5μC18 30x 100mm；从70％A:30％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％MeOH+10mM NH4OAc)；(B＝90％MeOH/10％H2O+10mM NH4OAc)；在220nm下检测)纯化，以产生E138F(227mg，56％)。LCMS(ES):m/z 322.3[M+H]+。
E138G.3-(3-甲酰基环丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸叔丁酯：向在-78℃下在Ar下的草酰氯(0.074mL，0.848mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴添加DMSO(0.120mL，1.695mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30min并添加E138F(227mg，0.706mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30min并添加Et3N(0.492mL，3.53mmol)。允许将反应温热至室温并搅拌30min。将混合物冷却至0℃并用1N HCl淬灭。将混合物温热至室温并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱(0-100％EtOAc:己烷)纯化，以产生E138G(165mg，73％)。LCMS(ES):m/z 320.2[M+H]+。
E138H.3-(3-(3-(叔丁氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)环丁基)丙烯酸乙酯：向在N2下的E138G(165mg，0.517mmol)在乙腈(5mL)和DCM(1mL)中的溶液里添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(0.124mL，0.620mmol)、DBU(0.093mL，0.620mmol)和氯化锂(26.3mg，0.620mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将混合物浓缩并通过快速色谱(0-30％EtOAc:己烷)纯化，以产生E138H(169mg，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝6.8,2.2Hz,1H),7.31(dt,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.11-6.81(m,1H),6.61(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),5.75-5.57(m,1H),4.10(qd,J＝7.1,3.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.00-2.68(m,2H),2.54-2.17(m,3H),2.08-1.36(m,4H),1.28-1.16(m,12H)。
E138I.3-(3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)环丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸叔丁酯：向E138H(169mg，0.434mmol)在EtOH(5mL)中的溶液里添加10％Pd-C(46.2mg，0.043mmol)。向反应通入H2球囊并在室温下搅拌2h。将混合物过滤并将滤液浓缩以产生E138I(170mg，100％)。LCMS(ES):m/z 392.3[M+H]+。
E138J.3-(3-(3-(叔丁氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)环丁基)丙酸：将1N NaOH(1.737mL，1.737mmol)添加至E138I(170mg，0.434mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl中和并浓缩以产生E138J(158mg，100％产率)。将粗品不经纯化而用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 364.2[M+H]+。
E138K.3-(3-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代丙基)环丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸叔丁酯：将EDC(139mg，0.726mmol)添加至E138J(158mg，0.435mmol)、4-甲基吗啉(0.287mL，2.61mmol)、N,O-二甲基羟胺,HCl(85mg，0.869mmol)和HOBT(111mg，0.726mmol)在乙腈(10mL)中的溶液并允许将反应混合物在25℃下在N2(1atm)下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂给出E138K(177mg，100％)。LCMS(ES):m/z 407.3。[M+H]+。
E138L.3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-氧代丙基)环丁基)丙酸叔丁酯：在-78℃下在N2下将DIBAL-H(1M于THF中)(0.653mL，0.653mmol)逐滴添加至E138K(177mg，0.435mmol)在THF(5mL)中的溶液里。将反应在-78℃下搅拌1h。添加更多的DIBAL-H(1M于THF中)(0.653mL，0.653mmol)并将反应在-78℃下搅拌1h。将反应用少量的MeOH淬灭，添加20mL的1.0M罗谢尔盐。将混合物温热至室温，搅拌1h并用Et2O萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩以产生E138L(151mg，100％)。LCMS(ES):m/z348.2[M+H]+。
E138M.3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-3-烯-1-基)环丁基)丙酸叔丁酯,2TFA：向在N2下的中间体14(232mg，0.475mmol)在DCM(10mL)和THF(1mL)中的溶液里添加叔丁醇钾(53.3mg，0.475mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，并且逐滴添加E138L(150mg，0.432mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(Phen Luna AXIAC18 30x 100mm；从80％A:20％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E138M(268mg，35％)。LCMS(ES):m/z 478.4[M+H]+。
E138N.3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)环丁基)丙酸叔丁酯,2TFA：向E138M(268mg，0.152mmol)在EtOH(5mL)中的溶液里添加Pd-C(16.17mg，0.015mmol)。向反应通入H2球囊并在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。将粗品通过制备型HPLC(Sunfire 5μ C1830x 100mm；从80％A:20％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下检测)纯化，以产生E138N(45mg，42％)。LCMS(ES):m/z 480.4[M+H]+。
实施例138：将TFA(0.122mL，1.590mmol)添加至127N(45mg，0.064mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩。将粗材料经由制备型LC/MS用以下条件(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20％-60％B，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min)纯化。将含有所希望的产物的级分合并，并经由离心蒸发干燥。LCMS(ES):m/z 424.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97-7.90(m,1H),7.55(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),3.08-2.85(m,1H),2.77(br t,J＝6.1Hz,2H),2.63-2.46(m,3H),2.40-2.23(m,2H),2.19-1.80(m,5H),1.71-1.56(m,2H),1.54-1.07(m,6H)。人αVβ6IC50(nM)＝3.2。
实施例139
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)环丁基)丙酸(非对映体A)
以及
实施例140
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)环丁基)丙酸(非对映体B)
实施例139和实施例140：将实施例138(49mg，0.117mmol)经由制备型LC/MS用以下条件(柱：XBridge Shield RP18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经26分钟10％-45％B，然后在100％B保持6分钟；流速：20mL/min)纯化。将含有所希望的产物的级分合并，并经由离心蒸发干燥。将所述材料进一步经由制备型LC/MS用以下条件(柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：经25分钟18％-43％B，然后在100％B保持2分钟；流速：20mL/min)纯化，以产生实施例139(13mg，26％)作为较快洗脱的外消旋体和实施例140(5mg，10％)作为较慢洗脱的异构体。实施例139：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.03-7.89(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.31-7.24(m,1H),6.72(br d,J＝7.7Hz,1H),6.50-6.35(m,1H),3.85(s,3H),3.42-3.37(m,2H),3.09-2.95(m,1H),2.73(br t,J＝6.1Hz,2H),2.63-2.42(m,3H),2.17-1.78(m,6H),1.71-1.56(m,3H),1.52-1.38(m,3H),1.34-1.21(m,3H)。LCMS(ES):m/z 424.3[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝26。实施例140：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97-7.89(m,1H),7.54(br d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.45(d,J＝7.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.43-3.36(m,2H),2.96-2.86(m,1H),2.74(br t,J＝6.1Hz,2H),2.62-2.53(m,2H),2.37-2.23(m,2H),2.05-1.96(m,2H),1.96-1.80(m,3H),1.60(quin,J＝7.5Hz,2H),1.45-1.19(m,6H),1.18-1.07(m,1H)。LCMS(ES):m/z 424.3[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝7.7。
使用与在表中所示的类似的方法制备以下实施例。
实施例158：(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸
2-(己-5-烯-1-基)-2-甲基丙二酸二乙酯(158A)
经10min向在0℃下的NaH(2.87g，71.8mmol)在THF(160mL)中的搅拌悬浮液添加2-甲基丙二酸二乙酯(12.24mL，71.8mmol)。将所得的无色溶液在0℃下搅拌15min，然后在室温下搅拌30min。将反应混合物再次冷却至0℃，然后经5min添加6-溴己-1-烯(8.00mL，59.9mmol)在THF(40mL)中的溶液，并将所得的反应混合物在60℃下回流16h。将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(150mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 125mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩，以提供呈浅黄色液体的标题化合物158A(14g，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm5.85-5.70(m,1H),4.94(m,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,4H),2.10-2.00(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.45-1.33(m,5H),1.30-1.18(m,8H)。
2-(己-5-烯-1-基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(158B)
向在0℃下的2-(己-5-烯-1-基)-2-甲基丙二酸二乙酯(13g，50.7mmol)158A在THF(150mL)中的搅拌溶液里添加LiAlH4的溶液(52.8mL，2.4M于THF中，127mmol)并将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，用冷水(60mL)淬灭，用5.0M NaOH(60mL)和水(60mL)稀释。将沉淀的固体过滤并用EtOAc洗涤。将合并的滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(80g，硅胶柱)使用在石油醚中的0-80％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物158B(6.2g，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.86-5.72(m,1H),5.04-4.89(m,2H),4.25(t,J＝5.3Hz,2H),3.19-3.14(m,4H),2.01(q,J＝6.9Hz,2H),1.36-1.25(m,2H),1.25-1.10(m,4H),0.69(s,3H)。
6-(己-5-烯-1-基)-2,2,6,10,10-五甲基-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅十一烷(158C)
向在0℃下的2-(己-5-烯-1-基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(6.2g，36.0mmol)和咪唑(9.80g，144mmol)158B在DMF(120mL)中的搅拌溶液里添加TBDPS-Cl(27.7mL，108mmol)，并然后将反应混合物加热至70℃并搅拌16h。将反应混合物用水(150mL)淬灭并用EtOAc(2x120mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(40g，硅胶柱)使用在石油醚中的0-40％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈浅黄色液体的标题化合物158C(18g，73％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.67-7.62(m,8H),7.43-7.36(m,4H),7.36-7.29(m,8H),5.76(ddt,1H),5.00-4.89(m2H),3.54-3.45(m,4H),1.97(q,J＝6.9Hz,2H),1.32-1.21(m,4H),1.13-0.98(m,20H),0.81(s,3H)。
8-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-7-甲基辛-2-酮(158D)
将6-(己-5-烯-1-基)-2,2,6,10,10-五甲基-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅十一烷(9g，13.87mmol)158C和氯化铜(I)(4.12g，41.6mmol)在DMF(90mL)和H2O(9.00mL)中的搅拌溶液排空，并使用氧气球囊向其中填充氧气气体。将氯化钯(II)(2.459g，13.87mmol)添加至在氧气气氛下的反应混合物并在室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将所述硅藻土用EtOAc洗涤。将有机层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(80g，硅胶柱)使用在石油醚中的0-10％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈浅黄色固体的标题化合物158D(7.5g，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.64(m,8H),7.44-7.36(m,4H),7.36-7.29(m,8H),3.52-3.45(m,4H),2.31(t,J＝7.5Hz,2H),2.09(s,3H),1.45(quin,J＝7.5Hz,2H),1.29-1.22(m,2H),1.04(s,20H),0.81(s,3H)。
2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基己基)-1,8-萘啶(158E)
在氮气下向8-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-甲基)-7-甲基辛-2-酮(7.0g，10.53mmol)158D在乙醇(70mL)中的搅拌溶液里添加吡咯烷(1.741mL，21.05mmol)并在室温下搅拌至变成澄清的溶液。将2-氨基烟醛(1.285g，10.53mmol)添加至上述溶液中并在70℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗制样品通过快速柱色谱(80g硅胶柱)使用在石油醚中的0-60％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩至呈浅黄色液体的标题化合物158E(6.5g，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.08(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),8.13(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.57(m,8H),7.46-7.36(m,5H),7.35-7.28(m,9H),3.56-3.45(m,4H),3.00-2.92(m,2H),1.80(quin,J＝7.7Hz,2H),1.41-1.31(m,2H),1.29-1.14(m,2H),1.02(s,18H),0.82(s,3H)。
7-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基己基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(158F)
向在氮气下的2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基己基)-1,8-萘啶(6.5g，8.65mmol)158E在乙醇(130mL)中的搅拌溶液里添加氧化铂(IV)(0.7g，3.08mmol)并将反应混合物在氢气气体(1kg/cm2)压力下在室温下搅拌16h。将反应混合物过滤，用乙醇洗涤并将合并的滤液在减压下蒸发，以提供呈浅黄色液体的标题化合物158F(5.5g，84％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.63(d,J＝8.0Hz,8H),7.47-7.39(m,4H),7.38-7.31(m,8H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.30(d,J＝7.5Hz,1H),3.56-3.46(m,4H),3.4(m,2H),2.68(t,J＝6.0Hz,2H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),1.90-1.82(m,2H),1.55(quin,J＝7.4Hz,2H),1.36-1.28(m,2H),1.22-1.16(m,2H),1.07-1.00(m,18H),0.83(s,3H)。
7-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基己基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(158G)
在氮气下向7-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基己基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(11g，14.57mmol)158F在THF(110mL)中的溶液里添加Boc2O(16.91mL，72.8mmol)并将反应混合物加热至75℃并搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并将如此获得的粗制化合物通过快速柱色谱(80g，硅胶柱)使用在石油醚中的0-60％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈浅黄色固体的标题化合物158G(10g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.67-7.59(m,8H),7.43-7.36(m,4H),7.36-7.28(m,8H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),3.77-3.70(m,2H),3.54-3.44(m,4H),2.70(t,J＝6.8Hz,2H),2.66-2.59(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.69-1.56(m,2H),1.48(s,9H),1.36-1.29(m,2H),1.22-1.12(m,2H),1.05-1.00(m,18H),0.82(s,3H)。
7-(6-羟基-5-(羟基甲基)-5-甲基己基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(158H)
向在0℃下的7-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基己基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(10g，11.69mmol)158G在THF(100mL)中的搅拌溶液缓慢添加TBAF(58.5mL，58.5mmol，1M于THF中)并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水淬灭并用DCM(2x 100mL)萃取。将有机层用盐水溶液(1x 50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(120g，硅胶柱)使用在石油醚中的0-100％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈浅黄色固体的标题化合物158H(2.3g，50％)。LC-MS保留时间＝2.29min；m/z＝379.2[M+H]+柱-Kinetex XB-C18(75X 3)mm；2.6微米；流动相A：10mMHCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.6min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.39(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),4.31(t,J＝5.6Hz,2H),3.69(t,J＝5.6Hz,2H),3.21-3.08(m,4H),2.69(t,J＝6.6Hz,2H),2.60(t,J＝7.7Hz,2H),1.81(quin,J＝6.2Hz,2H),1.67-1.54(m,2H),1.48(s,9H),1.30-1.13(m,4H),0.73-0.63(m,3H)。
(S)-7-(4-(1-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(158I)
在-10℃下向7-(6-羟基-5-(羟基甲基)-5-甲基己基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.132mmol)158H在乙腈(1.5mL)中的搅拌溶液里添加DIPEA(0.115mL，0.660mmol)。向上述反应混合物中添加三氟甲磺酸酐(0.056mL，0.330mmol)并在相同的温度下搅拌2h。再次添加DIPEA(0.115mL，0.660mmol)，随后添加(S)-乙基3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯(47.8mg，0.198mmol)，并将反应混合物加热至70℃并搅拌6h。然后将反应混合物冷却至室温并搅拌10h。将反应混合物用水稀释并用DCM(2x 15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供呈油状物的标题化合物158I(50mg，64％)。将粗制化合物不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS保留时间＝1.35min；m/z＝484.5[M+H]+Acquity BEH C18(3.0x 50)mm；1.7微米；流速＝1mL/min.；流动相A：0.1％TFA于水中；流动相B：0.1％TFA于乙腈中；经1.6min 20％B至90％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
实施例158：(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸向(S)-7-(4-(1-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.257mmol)在THF(2mL)、乙醇(2mL)和H2O(0.5mL)的混合物中的搅拌溶液里添加LiOH.H2O(18.46mg，0.771mmol)并在室温下搅拌12h。向上述反应中添加柠檬酸(148mg，0.771mmol)并搅拌6h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物通过制备型HPLC(柱：Inertsil ODS(250X 20)mm，5微米；流动相A：10mM CH3COONH4(pH＝4.5)；流动相B：ACN，流速：17mL/min，时间(min)/％B：0/10，27/70)纯化。将含有产物的级分在减压下浓缩并将产物冻干，以提供呈浅黄色固体的标题产物实施例158(4mg，8％)。LC-MS保留时间＝1.44min；m/z＝456.2[M+H]+柱-Kinetex XB-C18(75X 3)mm；2.6微米；流速＝1mL/min；流动相A：10mMHCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.6min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.20-7.15(m,2H),7.10-7.00(m,2H),6.38(d,J＝7.3Hz,1H),4.39-4.48(m,1H),3.78(s,3H),3.63-3.74(m,3H),3.57(d,J＝9.8Hz,1H),3.36-3.42(m,2H),2.54(m,4H),2.44(t,J＝7.60Hz,2H),1.76-1.79(m,2H),1.50-1.54(m,4H),1.17-1.35(m,5H)。人αVβ6 IC50(nM)＝1.1。
实施例162：(S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸
2-氟-2-(己-5-烯-1-基)丙二酸二乙酯(162A)经10min将2-氟丙二酸二乙酯(5g，28.1mmol)添加至在0℃下的氢化钠(1.347g，33.7mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌悬浮液中，并将所得的无色溶液在0℃下搅拌15min，并然后在室温下搅拌30min。将溶液冷却至0℃，然后经5min添加6-溴己-1-烯(4.58g，28.1mmol)在THF(20mL)中的溶液，并将所得的反应混合物加热至60℃并搅拌16h。然后将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(80gSiO2柱，用在正己烷中的10％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物162A(5g，68％)。LC-MS保留时间＝3.30min；m/z＝261.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(75X3)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.78(ddt,J＝17.1,10.3,6.6Hz,1H),5.01(d,J＝17.2Hz,1H),4.95(d,J＝6.4Hz,1H),4.34(q,J＝5.6Hz,4H),2.18-2.05(m,4H),1.43-1.40(m,4H),1.30(t,J＝7.2Hz,6H)。
2-氟-2-(己-5-烯-1-基)丙烷-1,3-二醇(162B)向在0℃下的2-氟-2-(己-5-烯-1-基)丙二酸二乙酯162A(5g，19.21mmol)在THF(100mL)中的溶液逐滴添加LAH(16.01mL，38.4mmol，2.4M于THF中)并允许将反应混合物温热至室温并搅拌16h。然后将反应混合物用THF(50mL)稀释并冷却至0℃。添加冰冷的水(20mL)，随后添加在水(1mL)中的NaOH(0.330g，8.25mmol)，并将所得的混合物在室温下剧烈搅拌1h。然后将混合物通过硅藻土过滤，并将所述硅藻土用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩并将粗产物通过combiflash色谱(40gSiO2柱，用在正己烷中的0-30％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈灰白色固体的标题化合物162B(2.5g，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm5.81-5.76(m,1H),5.03-4.93(m,2H),3.79-3.68(m,4H),2.10-2.04(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.44-1.34(m,4H)。
6-氟-6-(己-5-烯-1-基)-2,2,10,10-四甲基-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅十一烷(162C)向2-氟-2-(己-5-烯-1-基)丙烷-1,3-二醇162B(2.8g，15.89mmol)在DMF(30mL)中的溶液里添加咪唑(4.55mL，71.5mmol)并搅拌5min.，并且然后添加叔丁基氯二苯基硅烷(10.92g，39.7mmol)并将反应混合物加热至80℃并搅拌12h。然后将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2X 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(40gSiO2柱，用在正己烷中的0-80％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物162C(6.8g，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.70-7.64(m,8H),7.42-7.26(m,12H),5.78(ddt,J＝17.1,10.3,6.6Hz,1H),5.01(d,J＝17.2Hz,1H),4.95(d,J＝6.4Hz,1H),3.83-3.72(m,4H),2.03-1.94(m,2H),1.70(m,2H),1.41-1.19(m,4H),1.03(s,18H)。
8-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-7-氟辛-2-酮(162D)向6-氟-6-(己-5-烯-1-基)-2,2,10,10-四甲基-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅十一烷162C(6.8g，10.41mmol)在DMF(50mL)和水(15mL)中的搅拌溶液里添加氯化亚铜(3.09g，31.2mmol)和氯化钯(II)(1.847g，10.41mmol)并将反应混合物在室温下在氧气气囊压力下搅拌12h。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用DCM(100mL)洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩并将粗产物通过combiflash色谱(40gSiO2柱，用在正己烷中的0-30％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物162D(4.3g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.75-7.61(m,8H),7.46-7.30(m,12H),3.88-3.63(m,4H),2.39-2.26(m,2H),2.09(s,3H),1.76-1.60(m,2H),1.55-1.42(m,2H),1.35-1.15(m,2H),1.03(s,18H)。
2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟己基)-1,8-萘啶(162E)向8-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-7-氟辛-2-酮162D(4.40g，6.58mmol)在乙醇(30mL)中的溶液里添加吡咯烷(0.544mL，6.58mmol)并搅拌15min。然后在氮气气氛下添加2-氨基烟醛(0.803g，6.58mmol)并将反应混合物加热至70℃并搅拌12h。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将粗产物通过combiflash色谱(24gSiO2柱，用在正己烷中的0-80％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物162E(4.3g，62％)。LC-MS保留时间＝1.78min；m/z＝755.5[M+H]+Acquity BEH C18(3x 50)mm，1.7微米；流速：0.7mL/min；流动相A：0.1％TFA于水中；流动相B：0.1％TFA于乙腈中；％B:0-min-20％:1.0min-90％:1.6min-90％；检测：UV，在220nm下。
7-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟己基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(162F)向2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟己基)-1,8-萘啶162E(2g，2.65mmol)在乙醇(20mL)中的溶液里添加氧化铂(IV)(0.271g，1.192mmol)并将反应混合物在氢气气囊压力下搅拌12h。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM(100mL)充分洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，以提供呈浅棕色油状物的标题化合物162F(1.78g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.69-7.60(m,8H),7.45-7.28(m,12H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),3.87-3.66(m,4H),3.42-3.33(m,2H),2.67(t,J＝6.3Hz,2H),2.54-2.42(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.83-1.50(m,6H),1.03(s,18H)。
7-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟己基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(162G)向7-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟己基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶162F(2.5g，3.29mmol)在THF(20mL)中的溶液里添加Boc酸酐(3.82mL，16.47mmol)并将所得的溶液加热至70℃并搅拌12h。然后将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2X100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(24gSiO2柱，用在正己烷中的0-80％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物162G(1.9g，60％)。LC-MS保留时间＝1.85min；m/z＝859.6[M+H]+Acquity BEH C18(3x50)mm；1.7微米流速：0.7mL/min；流动相A：0.1％TFA于水中；流动相B：0.1％TFA于乙腈中；％B:0-min-20％:1.0min-90％:1.6min-90％；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.70-7.58(m,8H),7.47-7.29(m,12H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H)6.74(d,J＝7.8Hz,1H),4.16-4.09(m,2H),3.86-3.68(m,4H),2.73-2.56(m,4H),1.86-1.94(m,2H),1.80-1.59(m,2H),1.45(s,9H),1.38-1.21(m,4H),1.01(s,18H)。
7-(5-氟-6-羟基-5-(羟基甲基)己基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(162H)向7-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟己基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯162G(0.9g，1.047mmol)在THF(10mL)中的溶液里添加TBAF(3.14mL，3.14mmol)并将溶液在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2X 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(12gSiO2柱，用在氯仿中的0-30％甲醇洗脱)纯化，以提供呈灰白色固体的标题化合物162H(0.31g，47％)。LC-MS保留时间＝2.01min；m/z＝383.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.30(d,J＝7.2Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),3.78-3.68(m,6H),2.80-2.67(m,4H),1.97-1.86(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.54-1.48(m,13H)。
(S)-叔丁基7-(4-(1-(1-(3,5-二氟苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯(162I)向在-10℃下的7-(5-氟-6-羟基-5-(羟基甲基)己基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯162H(0.1g，0.261mmol)在乙腈(3mL)中的溶液里添加DIPEA(0.228mL，1.307mmol)，随后经5min缓慢添加三氟甲磺酸酐(0.110mL，0.654mmol)，同时保持温度在-10℃以下，并将反应混合物在相同的温度下搅拌1h。再次添加DIPEA(0.228mL，1.307mmol)，随后添加在乙腈(1mL)中的(S)-乙基3-氨基-3-(3,5-二氟苯基)丙酸酯(0.090g，0.392mmol)。然后将反应混合物加热至70℃并搅拌12h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用DCM(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(12gSiO2柱，用在氯仿中的0-20％甲醇洗脱)纯化，以提供呈浅棕色油状物的标题化合物162I(180mg，19％)。LC-MS保留时间＝4.01min；m/z＝576.3[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
实施例162：(S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸向(S)-叔丁基7-(4-(1-(1-(3,5-二氟苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸酯162I(0.08g，0.139mmol)在THF(3mL)、MeOH(3mL)和水(3mL)中的溶液里添加氢氧化锂一水合物(9.98mg，0.417mmol)并在室温下搅拌12h。然后向反应混合物中添加饱和的柠檬酸溶液直至pH为约5并进一步搅拌45min。然后将反应混合物在减压下浓缩并将如此获得的粗产物通过制备型HPLC(柱：INTERSIL ODS C18(250X 19)mm；5微米；流动相A：10mM CH3COONH4(pH＝4.5)；流动相B：乙腈；流速：17.0mL/min；时间(min)/％B：0/10，24/70)纯化，以提供呈灰白色固体的标题化合物实施例162(4.72mg，8％)。LC-MS保留时间＝1.56min；m/z＝448.2[M+H]+KINETIXXB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40(d,J＝7.0Hz,1H),6.99(dd,J＝8.2,2.2Hz,2H),6.82(tt,J＝9.2,2,4Hz,1H),6.51(d,J＝7.5Hz,1H),3.87(t,J＝5.6Hz,1H),3.51-3.33(m,4H),3.28-3.15(m,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.69-2.58(m,3H),2.38(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),1.96-1.84(m,4H),1.76-1.62(m,2H),1.54-1.40(m,2H)。人αVβ6IC50(nM)＝2.0。
实施例168：(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸
2-(戊-4-烯-1-基)丙二酸二乙酯(168A)经10min向在0℃下的NaH(3.22g，81mmol)在THF(160mL)中的搅拌悬浮液添加二乙基丙二酸酯(12.90g，81mmol)。将所得的无色溶液在0℃下搅拌15min，然后在室温下搅拌30min。将反应混合物再次冷却至0℃，经5min添加5-溴戊-1-烯(10g，67.1mmol)在THF(40mL)中的溶液。并将所得的反应混合物在60℃下回流16h。将反应混合物冷却至0℃，通过逐滴添加用冰冷的水(150mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x125mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液浓缩。将粗制样品通过快速柱色谱(80g硅胶柱)使用在石油醚中的0-20％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物合并，并在减压下浓缩，以提供呈浅黄色液体的标题化合物168A(10g，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.78(ddt,J＝17.1,10.3,6.6Hz,1H),5.07-4.92(m,2H),4.26-4.13(m,4H),3.21(t,J＝7.2Hz,1H),2.09(q,J＝7.2Hz,2H),1.98-1.83(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,6H)。
2-(戊-4-烯-1-基)丙烷-1,3-二醇(168B)向在0℃下的2-(戊-4-烯-1-基)丙二酸二乙酯(5g，21.90mmol)168A在THF(75mL)中的搅拌溶液里添加LiAlH4的溶液(22.81mL，54.8mmol，2.4M于THF中)。然后允许将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(100mL)和5M NaOH(60mL)淬灭。将沉淀的固体过滤并用EtOAc洗涤。将合并的滤液用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制样品通过快速柱色谱(80g硅胶柱)使用在石油醚中的0-80％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物合并，并在减压下浓缩，以提供呈浅黄色液体的标题化合物168B(2.1g，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.80(ddt,J＝17.1,10.4,6.6Hz,1H),5.04-4.86(m,2H),4.26(t,J＝5.0Hz,2H),3.40-3.26(m,4H),2.00(q,J＝7.0Hz,2H),1.50-1.30(m,3H),1.27-1.14(m,2H)。
2,2,10,10-四甲基-6-(戊-4-烯-1-基)-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅十一烷(168C)向在0℃下的2-(戊-4-烯-1-基)丙烷-1,3-二醇(3.7g，25.7mmol)68B和咪唑(6.99g，103mmol)在DMF(65mL)中的搅拌溶液里添加TBDPS-Cl(16.48mL，64.1mmol)并将所得的溶液温热至70℃并搅拌16h。将反应混合物用150mL水稀释并用EtOAc(2x 120mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(2x 50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗制样品通过快速柱色谱(40g硅胶柱)使用在石油醚中的0-40％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物合并，并在减压下浓缩，以提供呈浅黄色液体的标题化合物168C(13g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(d,J＝6.8Hz,8H),7.47-7.31(m,12H),5.75(ddt,J＝17.0,10.2,6.7Hz,1H),5.01-4.83(m,2H),3.79-3.63(m,4H),1.96(q,J＝6.8Hz,2H),1.76-1.61(m,1H),1.39-1.18(m,4H),1.07-0.97(m,18H)。
7-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)庚-2-酮(168D)将2,2,10,10-四甲基-6-(戊-4-烯-1-基)-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅十一烷168C(6g，9.66mmol)和氯化铜(I)(2.87g，29mmol)在DMF(60mL)和水(6mL)中的搅拌溶液排空，并使用填充有氧气的球囊向其中填充氧气气体。在氧气气氛下将氯化钯(II)(1.71g，9.66mmol)添加至上述反应混合物中，并在室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用水稀释并再一次通过硅藻土过滤。将各层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制样品通过快速柱色谱(40g硅胶柱)使用在石油醚中的0-10％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物合并，并在减压下浓缩，以提供呈浅黄色固体的标题化合物168D(4g，65％)。1H NMR(400MHz CDCl3)δppm 7.70-7.60(m,8H),7.45-7.31(m,12H),3.79-3.65(m,4H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.06(s,3H),1.76-1.61(m,1H),1.50-1.40(m,2H),1.36-1.24(m,2H),1.07-0.97(m,18H)。
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)戊基)-1,8-萘啶(168E)在氮气下向7-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)庚-2-酮(4g，6.28mmol)168D在乙醇(40mL)中的溶液里添加吡咯烷(1.04mL，12.56mmol)并将反应混合物在室温下搅拌15min。添加2-氨基烟醛(0.767g，6.28mmol)并将溶液加热至70℃并搅拌16h。将反应混合物浓缩并将粗产物通过快速柱色谱(40g硅胶柱)使用在石油醚中的0-50％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物合并，并在减压下浓缩，以提供呈浅棕色液体的标题化合物168E(1.4g，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.02(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),8.40(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.51(m,9H),7.48-7.30(m,13H),3.77-3.63(m,4H),2.89(t,J＝7.3Hz,2H),1.81-1.63(m,3H),1.47-1.31(m,2H),0.85(s,18H)。
7-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(168F)在氮气下在室温下向2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)戊基)-1,8-萘啶168E(1.4g，1.94mmol)在乙醇(20mL)中的澄清溶液里添加氧化铂(IV)(0.154g，0.678mmol)，并然后将反应物料在氢气气体下(1kg/cm2)压力搅拌16h。将反应混合物过滤，用乙醇洗涤并将合并的滤液在减压下蒸发，以提供呈浅黄色液体的标题化合物168F(1g，70％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.68-7.59(m,8H),7.46-7.40(m,4H),7.40-7.31(m,8H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),6.28(d,J＝7.5Hz,1H),3.71(m,4H),3.41-3.35(m,2H),2.70(t,J＝6.3Hz,2H),2.44(t,J＝7.3Hz,2H),1.92-1.84(m,2H),1.70(m,1H),1.57-1.48(m,2H),1.43-1.35(m,2H),1.00(s,18H)。
7-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-甲基)-戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(168G)在氮气下向7-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶168F(1g，1.38mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液里添加Boc2O(1.6mL，6.88mmol)，并将所得的混合物加热至75℃并搅拌16h。将反应混合物浓缩并将粗制样品通过快速柱色谱(24g硅胶柱)使用在石油醚中的0-50％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈浅黄色液体的标题化合物168g(0.8g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.63(d,J＝7.3Hz,8H),7.42-7.36(m,4H),7.36-7.29(m,8H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(d,J＝7.5Hz,1H),3.74-3.69(m,6H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),1.90-1.88(m,2H),1.74(m,1H),1.66-1.56(m,2H),1.46(s,9H),1.44-1.38(m,2H),1.01(s,18H)。
7-(5-羟基-4-(羟基甲基)戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(168H)向在0℃下的7-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.8g，0.967mmol)168G在THF(20mL)中的搅拌溶液缓慢添加TBAF(4.84mL，4.84mmol，1M于THF中)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应物料用水稀释并用DCM(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(1x 50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。然后将粗制样品通过快速柱色谱(24g硅胶柱)使用在石油醚中的0-100％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物合并，并在减压下浓缩，以提供呈浅黄色液体的标题化合物168H(200mg，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.39(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),4.29(t,J＝5.0Hz,2H),3.63(d,J＝6.0Hz,2H),3.43-3.37(m,2H),2.68(t,J＝6.5Hz,2H),2.58(t,J＝6.5Hz,2H),1.81(m,2H),1.66(m,2H),1.45(m,1H),1.40(s,9H),1.32-1.21(m,2H)。
(S)-7-(3-(1-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)氮杂环丁烷-3-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(168I)在-10℃下向7-(5-羟基-4-(羟基甲基)戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯168H(100mg，0.285mmol)在乙腈(3mL)中的搅拌溶液里添加DIPEA(0.249mL，1.427mmol)和三氟甲磺酸酐(0.121mL，0.713mmol)。将反应混合物进一步在-10℃下搅拌2h。添加另外的DIPEA(0.25mL，1.43mmol)，随后添加(S)-3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(103mg，0.428mmol)。然后将反应混合物温热至70℃并搅拌8h。然后将反应混合物冷却至室温并搅拌8h。将反应混合物用水稀释并用DCM(2x 10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗制的反应混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。LC-MS保留时间＝1.32min；m/z＝556.7[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在254nm下。
实施例168：(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸向(S)-7-(3-(1-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)氮杂环丁烷-3-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯168I(100mg，0.180mmol)在THF(2mL)、乙醇(2mL)和水(0.5mL)的混合物中的搅拌溶液里添加氢氧化锂一水合物(37.8mg，0.9mmol)并将溶液在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩；将残余物用水稀释，用柠檬酸(173mg，0.900mmol)酸化并在减压下浓缩。将粗制化合物通过制备型HPLC(柱：X-bridge phenyl(250x 19)mm；5微米；流动相A：10mM NH4OAc于水中(pH＝9.5)；流动相B：乙腈，流速：17mL/min；时间(min)/％B：0/20，20/60)纯化。将含有化合物的级分合并，并在减压下浓缩并最终将化合物冻干至变成灰白色固体的实施例168。LC-MS保留时间＝1.29min；m/z＝428.2[M+H]+(KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM NH4OAc于2％水/98％ACN中；经4.6min20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.19-7.30(m,3H),7.07-7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(d,J＝7.00Hz,1H),4.41(br.s.,1H),4.11(t,J＝8.63Hz,1H),3.85(s,4H),3.68(t,J＝8.4Hz,1H),3.54(t,J＝8.4Hz,1H),3.39(t,J＝5.38Hz,2H),2.62-2.78(m,5H),2.53(t,J＝6.75Hz,2H),1.82-1.90(m,2H),1.59(m,4H)。人αVβ6IC50(nM)＝2.0
实施例170：(S)-2-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸
(E)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(170A)在0℃下向在氮气下的7-((溴三苯基-l5-磷烷基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(3.96g，8.10mmol)在无水THF(50.0mL)中的溶液里添加正丁基锂(8.44mL，13.50mmol，2.5M于己烷中)，并将反应混合物搅拌30min。将3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.378mmol)添加至上述反应混合物中并在0℃下搅拌2h。将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(24gSiO2柱，用在正己烷中的0-90％EtOAc洗脱)纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈液体的标题化合物170A(1.5g，88％)。LC-MS保留时间＝2.153min；m/z＝316.4[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流动相A：10mMHCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(170B)向(E)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯170A(1.5g，4.76mmol)在MeOH(75.0mL)中的搅拌溶液里添加氧化铂(IV)(0.108g，0.476mmol)，并在氢气气氛下在室温下搅拌反应混合物12h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将其用甲醇(5x40mL)洗涤。将滤液合并，并在减压下浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物170B(1.3g，86％)。LC-MS保留时间＝2.631min；m/z＝318.4[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X75)mm，2.6微米柱；流速＝1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
7-(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(170C)向3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.260mmol)170B在二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液里添加在二噁烷中的4N HCl(2.0mL，28.0mmol)并将混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物在真空下浓缩并将粗产物用二乙醚洗涤并干燥，以提供呈粘性固体的标题化合物(0.25g，1.15mmol，91％)170C。LC-MS保留时间＝0.734min；m/z＝218.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速＝1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸甲酯(170D)在氮气气氛下向(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸(228mg，0.920mmol)170C在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液里添加7-(2-(氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(200mg，0.920mmol)、HATU(0.525g，1.380mmol)和DIPEA(0.321mL，1.841mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩并将如此获得的粗制化合物通过制备型HPLC(保留时间：11.528；柱尺寸：Sunfire C18(250X 30)mm；5微米；流动相A：10mM乙酸铵pH 4.5于H2O中，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度时间(min)/％B 0/25,2/25；15/50；16/100)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(24mg，6％产率)170D。LC-MS保留时间＝2.227min；m/z＝447.4[M+H]+KINETIXXB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mMHCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38(d,J＝7.0Hz,1H),6.52(d,J＝7.5Hz,1H),4.49(t,J＝5.8Hz,1H),4.30(t,J＝8.3Hz,1H),4.11-3.99(m,1H),3.85(m,1H),3.74(s,3H),3.64-3.53(m,1H),3.46(t,J＝5.60Hz,2H),2.78(t,J＝6.3Hz,2H),2.72-2.53(m,4H),1.98-1.88(m,4H),1.46(s,9H)。
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸(170E)向乙基甲基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸酯(30mg，0.067mmol)170D在THF(4.0mL)和EtOH(2.0mL)的混合物中的搅拌溶液里添加在水(1mL)中的LiOH.H2O(3.22mg，0.134mmol)并将溶液在室温下搅拌16h。将柠檬酸(47mg)添加至反应混合物中并在室温下搅拌10min。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制化合物。将粗制化合物通过制备型HPLC(保留时间：11.472；柱尺寸：Sunfire C18(150X 19)mm5微米；流动相A：10mM乙酸铵于H2O中，流动相B：ACN:MeOH(1:1)；流速：18mL/min；梯度时间(min)/％B 0/20，2/20；15/60；16/100)纯化。将含有化合物的级分合并，并在减压下浓缩并最终将化合物冻干，以提供呈白色固体的标题化合物(11mg，36％)170E。LC-MS保留时间＝1.155min；m/z＝433.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速＝1mL/min；流动相A：10mMHCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.27(d,J＝7.0Hz,1H),6.44(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.34-4.27(m,2H),4.07-3.98(m,2H),3.60-3.48(m,1H),3.43(t,J＝5.5Hz,2H),2.75(t,J＝6.3Hz,2H),2.70-2.38(m,5H),1.91-1.88(m,4H),1.46(s,9H)。
(S)-2-氨基-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-氮杂环丁烷-1-基)丁酸乙酯(170F)向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸甲酯170E(150mg，0.336mmol)在二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液里添加在二噁烷中的HCl(1mL，14.0mmol，4M)并将所得的反应混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物在真空下浓缩，将残余物用饱和的NaHCO3(5mL)溶液淬灭并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(4gSiO2柱，用在己烷中的0-70％乙酸乙酯洗脱)纯化，以提供呈无色液体的标题化合物170F(90mg，77％)。LC-MS保留时间＝1.248min；m/z＝347.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
(S)-2-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸乙酯(170g)向在0℃下的(S)-2-氨基-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸甲酯170F(30mg，0.087mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液里添加三乙胺(0.012mL，0.087mmol)，随后添加4-氟苯磺酰氯(16.85mg，0.087mmol)并将所得的溶液在室温下搅拌12h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用饱和的NaHCO3(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩。将粗产物(53mg)170G不经纯化而直接用于下一步骤。LC-MS保留时间＝1.107min；m/z＝505.2[M+H]+柱-Luna 3.0C18(2)100A LC柱(20X4.0mm)Mercury MS TM，流动相A：0.1％TFA于水中，流动相B：0.1％TFA于ACN中；流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
实施例170：(S)-2-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸向在0℃下的(S)-2-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸甲酯170G(53mg，0.105mmol)在THF(4mL)和乙醇(2mL)中的搅拌溶液里添加LiOH.H2O(5.03mg，0.210mmol)在水(1mL)中的溶液，并将所得的反应混合物在0℃下搅拌1h。然后，添加柠檬酸(25mg)并在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并将粗产物通过制备型HPLC(保留时间＝14.45min，柱：Inertsil ODS(250x19)mm，5微米，流动相A：10mM乙酸铵，流动相B：ACN:MeOH(1:1)，流速：18mL/min，时间(min)/％B：0/30，7/40，以提供呈白色固体的标题化合物实施例170(3.92mg，7％)纯化。LC-MS保留时间＝1.068min；m/z＝491.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.79(m,2H),7.11(dt,J＝2.0,11.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.27(d,J＝10Hz,1H),4.10-4.22(m,1H),3.86(m,1H),3.72-3.76(m,2H),3.39-3.42(m,1H),3.26-3.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.58-2.62(t,J＝8.4Hz,2H),2.34-2.48(m,5H),1.75-1.86(m,4H)。
实施例174：(S)-2-(((环丁基甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸
(S)-2-(((环丁基甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸乙酯(174A)向在0℃下的(S)-2-氨基-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸甲酯(50mg，0.144mmol)170F在DCM(5.0mL)中的搅拌溶液里添加三乙胺(0.020mL，0.144mmol)，随后添加环丁基甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(36.3mg，0.144mmol)，并将所得的反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物在真空下浓缩并将残余物用饱和的NaHCO3(5mL)溶液淬灭并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩，以提供呈半固体的标题化合物174A(60mg)。LC-MS保留时间＝2.336min；m/z＝459.2[M+H]+柱-Luna 3.0C18(2)100A°LC柱(20X 4.0mm)Mercury MS TM，流动相A：0.1％TFA于水中；流动相B：0.1％TFA于ACN中，波长＝254nm；流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
实施例174：(S)-2-(((环丁基甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸向在0℃下的(S)-2-(((环丁基甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸甲酯174A(60mg，0.131mmol)在THF(4mL)和乙醇(2mL)中的搅拌溶液里添加LiOH.H2O(6.27mg，0.262mmol)在水(1mL)中的溶液，并将所得的反应混合物在0℃下搅拌1h。然后，添加柠檬酸(25mg)并在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并将粗产物通过制备型HPLC(保留时间＝13.922；柱：Sunfire C18(150x 20)mm；5微米；流动相A：10mM乙酸铵于水中；流动相B：乙腈:PA(70:30)；流速：17mL/min；梯度时间/％B：0/20，2/20，15/60，15.5/100)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物对映体纯的实施例174(7mg，12％)。LC-MS保留时间＝1.346min；m/z＝445.2[M+H]+柱-Luna 3.0 C18(2)100A°LC柱(20X4.0mm)Mercury MS TM，流动相A：0.1％TFA于水中，流动相B：0.1％TFA于ACN中，流速1.5-2.0mL/min；波长＝254nm。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40-7.43(m,1H),6.48-6.52(m,1H),4.32-4.38(m,3H),4.00-4.04(m,3H),3.55-3.65(m,1H),3.44-3.48(m,2H),2.77-2.81(m,3H),2.56-2.66(m,4H),2.48-2.50(m,1H),2.03-2.10(m,3H),1.80-1.95(m,7H)。人αVβ6IC50(nM)＝68。
实施例177：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸的第一洗脱非对映体
实施例178：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸的第二洗脱非对映体
2-(乙氧基羰基)-2-甲基辛-7-烯酸(177A)向2-(己-5-烯-1-基)-2-甲基丙二酸二乙酯(900mg，3.51mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液里添加在乙醇(5mL)中的KOH，并将混合物进一步在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水稀释，用1.5N HCl溶液酸化并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩，以提供呈浅黄色液体的标题化合物177A(500mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm5.91-5.60(m,1H),5.02(dd,J＝3.6,1.7Hz,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),2.07-1.98(m,2H),1.79-1.65(m,2H),1.40-1.30(m,2H),1.29-1.24(m,2H),1.20-1.25(m,2H),1.22(s,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
2-(羟基甲基)-2-甲基辛-7-烯酸(177B)向在0℃下的2-(乙氧基羰基)-2-甲基辛-7-烯酸177A(500mg，2.190mmol)在2-丙醇(10mL)中的搅拌溶液里添加硼氢化锂的溶液(1.095mL，4.38mmol，4M于THF中)，并将所得的反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，用1.5N HCl(10mL)淬灭和酸化并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制样品通过快速柱色谱(12g硅胶柱)使用在石油醚中的0-80％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈浅黄色液体的标题化合物177B(330mg，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.96(s,1H),5.84-5.70(m,1H),5.01-4.89(m,2H),4.66(t,J＝5.3Hz,1H),3.47(dd,J＝10.3,5.3Hz,1H),2.05-1.95(m,2H),1.54-1.42(m,1H),1.36-1.23(m,4H),1.22-1.08(m,2H),1.02(s,3H)
(3S)-3-(2-(羟基甲基)-2-甲基辛-7-烯酰胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(177C)向2-(羟基甲基)-2-甲基辛-7-烯酸(415mg，2.230mmol)177B在DCM(15mL)中的搅拌溶液里添加TEA(0.932mL，6.69mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(513mg，2.68mmol)，随后添加HOBT(512mg，3.34mmol)并搅拌10min。向上述反应混合物里添加(S)-乙基3-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯(500mg，2.230mmol)并搅拌16h。将反应物料用水稀释并用DCM(2x 25mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制样品通过快速柱色谱(12g 硅胶柱)使用在石油醚中的0-80％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈浅黄色液体的标题化合物177C(390mg，44％)。LC-MS保留时间＝2.39min；m/z＝393.2[M+H]+柱-Kinetex XB-C18(75X3)mm；2.6微米；流速＝1mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mMHCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.6min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
(3S)-3-(3-(己-5-烯-1-基)-3-甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(177D)向(3S)-乙基3-(2-(羟基甲基)-2-甲基辛-7-烯酰胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯(400mg，1.019mmol)177C在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液里添加三苯基膦(535mg，2.038mmol)和(E)-二异丙基二氮烯-1,2-二甲酸酯(0.239mL，1.223mmol)并在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制样品通过快速柱色谱(24g，硅胶柱)使用在石油醚中的0-100％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈浅黄色固体的标题化合物177D(280mg，70％)。LC-MS保留时间＝3.1min；m/z＝375.2[M+H]+柱-Kinetex XB-C18(75X 3)mm，2.6微米；流速＝1mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.6min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-氧代-3-(5-氧代己基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯(177E)将(3S)-乙基3-(3-(己-5-烯-1-基)-3-甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯(280mg，0.748mmol)177D和氯化铜(I)(222mg，2.243mmol)在DMF(10mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液排空，并使用氧气球囊向其填充氧气气体。在氧气气氛下将氯化钯(II)(133mg，0.748mmol)添加至反应混合物中并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释，通过硅藻土过滤并将所述硅藻土用EtOAc洗涤。将各层分离，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制样品通过快速柱色谱(12g硅胶柱)使用在DCM中的0-10％MeOH作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈浅黄色液体的标题化合物177E(250mg，75％)。LC-MS保留时间＝2.17min；m/z＝391.2[M+H]+柱-Kinetex XB-C18(75X 3)mm；2.6微米；流速＝1mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.6min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
(3S)-3-(3-(4-(1,8-萘啶-2-基)丁基)-3-甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(177F)在氮气下向(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-氧代-3-(5-氧代己基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯(250mg，0.640mmol)177E在乙醇(10mL)中的搅拌溶液里添加吡咯烷(26μL，0.314mmol)并将混合物在室温下搅拌直至溶液变成澄清的。添加2-氨基烟醛(86mg，0.704mmol)并将所得的混合物在70℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物通过快速柱色谱(12g硅胶柱)使用在DCM中的0-20％MeOH作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈黄色油状物的所希望的产物标题化合物177F(140mg，45％)。LC-MS保留时间＝2.13min；m/z＝477.2[M+H]+柱-Kinetex XB-C18(75X 3)mm；2.6微米；流速＝1mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.6min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯(177G)向在氮气下的(3S)-乙基3-(3-(4-(1,8-萘啶-2-基)丁基)-3-甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯177F(140mg，0.294mmol)在乙醇(8mL)中的搅拌溶液里添加氧化铂(IV)(15.88mg，0.059mmol)并将反应混合物在氢气(1kg/cm2)压力下在室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在减压下排空，以提供呈浅棕色液体的标题化合物177G(100mg，71％)。LC-MS保留时间＝0.96min；m/z＝481.2[M+H]+Acquity BEH C18(3.0x 50)mm；1.7微米；流速＝1mL/min.；流动相A：0.1％TFA于水中；流动相B：0.1％TFA于乙腈中；经1.6min 20％B至90％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
实施例177：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸的第一洗脱非对映体
实施例178：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸的第二洗脱非对映体
向(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯177G(100mg，0.208mmol)在THF(2mL)、乙醇(2mL)和H2O(0.5mL)的混合物中的搅拌溶液里添加氢氧化锂一水合物(14.95mg，0.624mmol)并将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩，将残余物用柠檬酸溶液酸化并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Inersil ODS(250x 20)mm；5微米；流动相A：10mM CH3CO2NH4，流动相B：乙腈，流速：17mL/min，时间(min)/％B：0/10，2/10，和24/55)纯化。分离出呈浅黄色液体的第一洗脱异构体实施例177(保留时间19.32min，5mg，5％)。LC-MS保留时间＝1.2min；m/z＝453.2[M+H]+柱-Kinetex XB-C18(75X 3)mm；2.6微米，流速＝1mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.6min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(d,J＝7.3Hz,1H),4.63(dd,J＝11.7,3.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.41-3.34(m,2H),3.31-3.24(m,2H),2.84(d,J＝5.6Hz,1H),2.69(t,J＝6.1Hz,2H),2.66-2.59(m,1H),2.55-2.48(m,2H),2.47(m,1H),1.89-1.78(m,2H),1.50-1.34(m,5H),1.10(s,3H)。人αVβ6IC50(nM)＝448。分离出呈浅黄色液体的第二洗脱异构体实施例178(保留时间20.57min，3mg，4％)。LC-MS保留时间＝1.37min；m/z＝453.2[M+H]+柱-Kinetex XB-C18(75X 3)mm；2.6微米；流速＝1mL/min.；流动相A：10mMHCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min20％B至100％B，然后在20％B保持0.6min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(d,J＝7.3Hz,1H),5.30(d,J＝9.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.42-3.26(m,4H),2.81-2.47(m,6H),1.90-1.80(m,2H),1.62-1.51(m,3H),1.49-1.40(m,2H),1.35-1.26(m,1H),1.08-1.00(m,3H)。人αVβ6IC50(nM)＝102
实施例179：(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-氮杂环丁烷-1-基)丙酸的第二洗脱非对映体
实施例180：(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-氮杂环丁烷-1-基)丙酸的第一洗脱非对映体
2-(戊-4-烯-1-基)丙二酸二乙酯(179A)在0℃下向在N2气氛下的NaH(3.18g，79mmol)在THF(300mL)中的浆液逐滴添加二乙基丙二酸酯(10.06mL，66.2mmol)，并将混合物搅拌30min。将在THF(40mL)中的5-溴戊-1-烯(9.39mL，79mmol)添加至上述反应混合物中并将溶液温热至60℃并搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用冰冷的水(100mL)淬灭并用EtOAc(3x 300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(120gSiO2柱，用在石油醚中的5％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色液体的标题化合物179A(11g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm5.73-5.80(m,1H),4.93-5.02(m,2H),4.15-4.21(m,4H),3.30(t,J＝7.50Hz,1H),2.04-2.10(m,2H),1.86-1.92(m,2H),1.40-1.45(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,6H)。
2-(乙氧基羰基)庚-6-烯酸(179B)向2-(戊-4-烯-1-基)丙二酸二乙酯179A(11g，48.2mmol)在EtOH:H2O(6:1，175mL)中的搅拌溶液里添加KOH(2.70g，48.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在低的温度下在减压下浓缩。向残余物添加水(100mL)并用二乙醚(2x 100mL)萃取。通过添加1.5N HCl溶液将水层的pH调节至3-4，并用二乙醚(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液在减压下浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物179B(6g，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm5.74-5.81(m,1H),4.94-5.04(m,2H),4.12(q,J＝7.36Hz,2H),3.32(t,J＝7.53Hz,1H),1.99-2.06(m,2H),1.70-1.76(m,2H),1.34-1.39(m,2H),1.17(t,J＝7.03Hz,3H)。
2-(羟基甲基)庚-6-烯酸(179C)在0℃下向2-(乙氧基羰基)庚-6-烯酸179B(0.3g，1.498mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液逐滴添加DIBAL-H(4.49mL，4.49mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用1.5N HCl溶液淬灭并用DCM(2x 50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(12gSiO2柱，用在石油醚中的50％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色液体的标题化合物179C(75mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.76-5.83(m,1H),4.91-5.02(m,2H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),3.29-3.42(m,2H),1.97-2.05(m,2H),1.32-1.45(m,2H)1.20-1.25(m,2H)。
(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(羟基甲基)庚-6-烯酰胺基)-丙酸乙酯(179D)向2-(羟基甲基)庚-6-烯酸179C(200mg，1.26mmol)和(S)-3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(305mg，1.26mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液里添加HOBT(290mg，1.89mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(364mg，1.89mmol)，随后添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.661mL，3.79mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用DCM(2x 100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(12gSiO2柱，用在石油醚中的60％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈浅黄色稠油状物的标题化合物179D(100mg，20％)(非对映体混合物)。LC-MS保留时间＝2.16和2.24min；m/z＝382.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM NH4COOH于98％水/2％ACN中；流动相B：10mMNH4COOH于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-3-(戊-4-烯-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯(179E)在室温下向在氮气气氛下的(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(羟基甲基)庚-6-烯酰胺基)丙酸乙酯179D(100mg，0.262mmol)、三苯基膦(138mg，0.524mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液里添加偶氮二甲酸二叔丁酯(121mg，0.524mmol)。然后将反应混合物加热至85℃并搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗品通过combiflash色谱(4gSiO2柱，用在石油醚中的30％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物179E(50mg，50％)(非对映体混合物)。LC-MS保留时间＝2.78min；m/z＝364.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mMNH4COOH于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM NH4COOH于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.10-7.12(m,3H),5.71-5.91(m,1H),4.95-5.05(m,3H),4.15(dd,J＝7.2,1.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.45-3.27(m,1H),3.11-3.17(m,2H),2.88-2.92(m,2H),2.05-2.10(m,2H),1.36-1.52(m,4H),1.18-1.26(m,3H)。
(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-3-(4-氧代戊基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯(179F)在室温下向(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-3-(戊-4-烯-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯179E(170mg，0.468mmol)在DMF(1mL)和H2O(0.1mL)中的搅拌溶液里添加氯化亚铜(139mg，1.403mmol)和氯化钯(II)(83mg，0.468mmol)。使用填充有氧气的气囊在O2气氛下将所得的反应混合物搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗品通过combiflash色谱(12gSiO2柱，用在石油醚中的40％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物179F(140mg，78％)(非对映体混合物)。LC-MS保留时间＝2.07min；m/z＝380.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3x 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM NH4COOH于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM NH4COOH于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.10-7.14(m,3H),5.02(m,1H),4.13-4.15(m,2H),3.88(s,3H),3.45(m,0.5H),3.30(m,0.5H),3.05-3.16(m,2H),2.96-3.05(m,2H),2.80-2.94(m,2H),2.44-2.57(m,2H),2.14(s,1.5H),2.12(s,1.5H),1.46-1.71(m,2H),1.15-1.27(m,3H)。
(3S)-3-(3-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(179G)向(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-3-(4-氧代戊基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯179F(140mg，0.369mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液里添加吡咯烷(0.031mL，0.369mmol)并搅拌15min。然后添加2-氨基烟醛(45.1mg，0.369mmol)并将反应混合物加热至75℃并搅拌15h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物通过combiflash色谱(12g SiO2柱，用在石油醚中的95％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物179G(110mg，62％)(非对映体混合物)。LC-MS保留时间＝2.39min；m/z＝466.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mMNH4COOH于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM NH4COOH于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯(179H)将(3S)-3-(3-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丙酸乙酯179G(120mg，0.258mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液用氮气吹扫5min。将氧化铂(IV)(12mg，0.053mmol)添加至反应混合物中并在室温下在氢球囊气氛下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩，以提供呈黄色液体的标题化合物179H(110mg，91％)(非对映体混合物)。LC-MS保留时间＝2.19和2.37min；m/z＝470.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3x 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM NH4COOH于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM NH4COOH于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
实施例179：(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-氮杂环丁烷-1-基)丙酸的第二洗脱非对映体
实施例180：(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-氮杂环丁烷-1-基)丙酸的第一洗脱非对映体
向(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯179H(110mg，0.234mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的搅拌溶液里添加LiOH.H2O(39.3mg，0.937mmol)在水(1mL)中的溶液，并将所得的反应混合物在室温下搅拌18h。在反应完成之后，添加柠檬酸(135mg，0.703mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10min。然后将反应混合物浓缩并将粗产物通过制备型反相HPLC(柱：Inertsil ODS(250x 19)mm；5微米；流动相A：10mM乙酸铵于水中(pH＝4.5)；流动相B：乙腈，流速：17mL/min，时间(min)/％B：0/10，2/10，15/40，22/40，23/100)，检测：UV，在220nm下)纯化，以提供呈灰白色固体的实施例179(保留时间＝16.42min，13mg)。LC-MS保留时间＝1.23min；m/z＝442.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM NH4COOH于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM NH4COOH于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.38(d,J＝7.03Hz,1H),7.04-7.15(m,3H),6.47(d,J＝6.53Hz,1H),4.96(dd,J＝10.04,4.52Hz,1H),3.87(s,3H),3.44-3.49(m,2H),3.08(dd,J＝14.8,12.0Hz,1H),2.76-2.79(m,3H),2.63-2.70(m,3H),1.90–1.95(m,2H),1.64–1.85(m,2H),1.48-1.55(m,2H),人αVβ6IC50(nM)＝55，和呈灰白色固体的实施例180(保留时间＝14.52min.，14mg)，LC-MS保留时间＝1.306min；m/z＝442.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM NH4COOH于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM NH4COOH于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.45(d,J＝7.53Hz,1H),7.09-7.13(m,3H),6.52(d,J＝7.53Hz,1H),5.27(dd,J＝11.29,3.76Hz,1H),3.88(s,3H),3.47-3.50(m,2H),3.10(dd,J＝14.8,12.0Hz,1H),2.69-2.88(m,3H),2.60-2.64(m,2H),2.45-2.52(m,2H),1.89–1.95(m,2H),1.65–1.85(m,2H),1.50-1.60(m,2H)。人αVβ6IC50(nM)＝17。
实施例183：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸的第一洗脱非对映体
实施例184：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸的第二洗脱非对映体
2-(4-溴苯基)-3-羟基丙酸乙酯(183A)向在氮气气氛下的2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(0.5g，2.057mmol)在DMSO(3mL)中的搅拌溶液里添加乙醇钠(8.40mg，0.123mmol)并将所得的溶液搅拌5min。添加多聚甲醛(0.077g，2.57mmol)并将反应混合物在室温下搅拌14h。将乙酸(0.025mL)添加至反应混合物中，并将反应用冰淬灭并用二乙醚(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(12gSiO2柱，用在正己烷中的50％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈澄清油状物的标题化合物183A(0.32g，57％)。LC-MS保留时间＝1.99min；m/z＝273[M+H]+KINETEX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.54-7.51(m,2H),7.29-7.25(m,2H),5.03(dd,J＝5.6,5.2Hz,1H),4.11-4.03(m,2H),3.91-3.85(m,1H),3.77-3.73(m,1H),3.60(m,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
2-(4-溴苯基)-3-羟基丙酸(183B)向2-(4-溴苯基)-3-羟基丙酸乙酯183A(7.2g，26.4mmol)在四氢呋喃(50mL)、甲醇(50mL)中的搅拌溶液里添加在水(50mL)中的LiOH.H2O(4.42g，105mmol)，并将所得的反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩。向残余物中添加水(70mL)，通过使用1.5N HCl酸化至约pH 2，并用乙酸乙酯(3x 70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液浓缩，以提供呈棕色固体的标题化合物183B(5.1g，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.53-7.49(m,2H),7.28-7.25(m,2H),3.90–3.85(m,1H),3.66-3.57(m,2H)。
(3S)-3-(2-(4-溴苯基)-3-羟基丙酰胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(183C)向在氮气气氛下的2-(4-溴苯基)-3-羟基丙酸183B(0.500g，2.040mmol)和(S)-3-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(0.458g，2.040mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液里添加HATU(0.776g，2.040mmol)和DIPEA(1.069mL，6.12mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩并将分离的粗产物通过combiflash色谱(12gSiO2柱，用在氯仿中的10％甲醇洗脱)纯化，以提供呈无色液体的标题化合物183C的非对映体混合物(0.72g，71％)。LC-MS保留时间＝2.06min；m/z＝453[M+2h]+KINETEX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
(3S)-3-(3-(4-溴苯基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(183D)向(3S)-3-(2-(4-溴苯基)-3-羟基丙酰胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯183C(0.620g，1.374mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液里添加三苯基膦(0.721g，2.75mmol)和DIAD(0.534mL，2.75mmol)，并将反应混合物加热至80℃并搅拌14h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将分离的粗产物通过combiflash色谱(24gSiO2柱，用在正己烷中的100％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色液体的标题化合物183D(0.37g，52％)。LC-MS保留时间＝2.9min；m/z＝435[M+2h]+KINETEX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mMHCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯(183E)向(3S)-3-(3-(4-溴苯基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯183D(0.37g，0.854mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.239g，0.939mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的脱气溶液里添加乙酸钾(0.251g，2.56mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.035g，0.043mmol)。将所得的反应混合物加热至90℃并搅拌14h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将所述硅藻土垫用二氯甲烷(4x 15mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以得到粗制化合物。将粗产物通过combiflash色谱(12gSiO2柱，用在正己烷中的100％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色液体的标题化合物183E(0.29g，62％)。LC-MS保留时间＝3.11min；m/z＝481.4[M+H]+KINETEX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12(s,1H),7.76(dd,J＝7.6,6.0Hz,2H),7.66-7.61(m,1H),7.24-7.20(m,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),5.15-5.04(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.16-4.11(m,2H),3.94(s,3H),3.65(m,0.5H),3.55(m,0.5H),3.33-3.18(m,2H),2.92–2.86(m,1H),1.26(s,12H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
(3S)-3-(3-(4-(8-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)苯基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(183F)向7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶183E(0.126g，0.437mmol)和(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯(0.140g，0.291mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)的混合物中的脱气溶液里添加磷酸三钾(0.186g，0.874mmol)、XPhos(0.014g，0.029mmol)和XPhos Pd G2(0.011g，0.015mmol)。然后将反应混合物加热至95℃并搅拌14h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并将所述硅藻土垫用二氯甲烷(4x 15mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩并将粗产物通过combiflash色谱(12gSiO2柱，用在正己烷中的50％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色液体的标题化合物183F(0.10g，44％)。LC-MS保留时间＝3.82min；m/z＝607.4[M+H]+KINETEX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mMHCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯(183G)向在氮气气氛下的(3S)-3-(3-(4-(8-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)苯基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯183F(0.100g，0.165mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液里添加TFA(1mL，12.98mmol)并将所得的溶液在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物183G(0.075g，71％)。LC-MS保留时间＝2.7min；m/z＝487.2[M+H]+KINETEX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
实施例183：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸的第一洗脱非对映体
实施例184：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸的第二洗脱非对映体
向(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯.TFA 183G(0.075g，0.154mmol)在THF(1mL)、甲醇(1mL)中的搅拌溶液里添加在水(1mL)中的LiOH.H2O(0.026g，0.617mmol)并将所得的反应混合物在室温下搅拌14h。在反应完成之后，添加柠檬酸(89mg，0.462mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10min。然后将反应混合物浓缩并将粗产物通过制备型反相HPLC纯化，以提供作为非对映体混合物的标题化合物(100mg)。然后将各种非对映体通过制备型反相HPLC(Lux-cellulose C2(250X21.2)mm，5微米，流动相：0.1％DEA于MeOH中，流速：19mL/min，时间(min)/％B：0/100，10/100)分离。分离出呈灰白色固体的第一洗脱非对映体实施例183(保留时间6.84min，5mg，6％)。LC-MS保留时间＝1.44min；m/z＝459.2[M+H]+KINETEX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,3H),7.39-7.36(m,3H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.23(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),4.37(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.72(t,J＝5.2Hz,1H),3.48-3.41(m,3H),3.29-3.18(m,1H),2.95(dd,J＝15.6,5.6Hz,1H),2.81(t,J＝5.2Hz,2H),1.97–1.94(m,2H)。人αVβ6IC50(nM)＝2.0。分离出呈灰白色固体的第二洗脱非对映体实施例184(保留时间8.27min，5mg，6％)。LC-MS保留时间＝1.45min；m/z＝459.2[M+H]+KINETEX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mMHCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.83-7.77(m,3H),7.31-7.27(m,3H)6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),5.17(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),4.36(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),3.93(s,3H)3.86(t,J＝5.2Hz,1H),3.50–3.47(m,2H),3.22-3.12(m,H),2.85(dd,J＝15.6,5.6Hz,1H),2.77(t,J＝5.2Hz,2H)1.95-1.92(m,2H)。人αVβ6IC50(nM)＝4.0。
实施例185：(2S)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸的第一洗脱非对映体
实施例186：(2S)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸的第二洗脱非对映体
2-(4-氧代戊基)丙二酸二乙酯(185A)在室温下向2-(戊-4-烯-1-基)丙二酸二乙酯(1g，4.38mmol)在DMF(1mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液里添加氯化亚铜(1.3g，13.14mmol)和氯化钯(II)(0.78g，4.38mmol)。使用O2气囊在O2气氛下将所得的反应混合物搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗品通过combiflash色谱(24gSiO2柱，用在石油醚中的14％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物185A(770mg，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm4.16-4.22(m,4H),3.32(t,J＝7.28Hz,1H),2.46(t,J＝7.53Hz,2H),2.13(s,3H),1.85-1.91(m,2H),1.59-1.65(m,2H),1.27(t,J＝7.28Hz,6H)。
2-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙基)丙二酸二乙酯(185B)向2-(4-氧代戊基)丙二酸二乙酯185A(5.67g，23.21mmol)在乙醇(60mL)中的搅拌溶液里添加吡咯烷(2.303mL，27.9mmol)并进一步搅拌15min。然后添加2-氨基烟醛(2.83g，23.21mmol)并将所得的反应混合物在室温下搅拌15h。在反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物通过combiflash色谱(80gSiO2柱，用在石油醚中的80％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物185B(5.0g，62％)。LC-MS保留时间＝1.781min；m/z＝331.2[M+H]+KINETEX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.08(dd,J＝4.25,2.00Hz,1H),8.16(dd,J＝8.01,2.00Hz,1H),8.10(d,J＝8.26Hz,1H),7.44(dd,J＝8.00,4.25Hz,1H),7.39(d,J＝8.26Hz,1H),4.14-4.22(m,4H),3.41(t,J＝7.28Hz,1H),3.09(t,J＝7.50Hz,2H),1.94-2.04(m,4H),1.26(t,J＝7.28Hz,,6H)。
2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)丙二酸二乙酯(185C)将在乙醇(30mL)中的2-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙基)丙二酸二乙酯185B(2.5g，7.57mmol)用氮气气体吹扫5min。添加氧化铂(IV)(250mg，1.101mmol)并将反应混合物在氢气球囊气氛下在室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩，以提供呈黄色稠油状物的标题化合物(2.4g，95％)。将如此获得的粗产物185C不经纯化按原样用于下一步骤。LC-MS保留时间＝2.694min；m/z＝335.2[M+H]+KINETEX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在254nm下。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.05(d,J＝7.34Hz,1H),6.33(d,J＝7.09Hz,1H),4.77(br.s.,1H),4.14–4.22(m,4H),3.37-3.40(m,2H),3.35(t,J＝7.46Hz,1H),2.68(t,J＝6.24Hz,2H),2.56(t,J＝7.70Hz,2H),1.86-1.97(m,4H),1.64-1.74(m,2H),1.25(t,J＝7.09Hz,6H)。
2-(3-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)丙二酸二乙酯(185D)向2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)丙二酸二乙酯185C(2.4g，7.18mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液里添加Boc-酸酐(4.17mL，17.94mmol)并将所得的反应混合物在75℃下搅拌15h。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩并将粗产物通过combiflash色谱(40gSiO2柱，用在石油醚中的10％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物185D(2.2g，68％)。LC-MS保留时间＝3.142min；m/z＝435.4[M+H]+KINETEX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在254nm下。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.28(d,J＝7.53Hz,1H),6.79(d,J＝7.53Hz,1H),4.14-4.22(m,4H),3.71-3.77(m,2H),3.36(t,J＝7.53Hz,1H),2.68-2.77(m,4H),1.87-2.01(m,4H),1.73-1.83(m,2H),1.50(s,9H),1.25(t,J＝7.03Hz,6H)。
5-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(乙氧基羰基)戊酸(185E)向2-(3-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)丙二酸二乙酯185D(1.29g，2.97mmol)在EtOH/H2O(5:1，30mL)中的搅拌溶液里添加KOH(0.167g，2.97mmol)并将所得的反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在低的温度下浓缩。将残余物用水(100mL)处理并用二乙醚(2x 100mL)萃取。通过添加1.5N HCl溶液将水层的pH调节至约5，并且然后用二乙醚(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物185E(0.9g，67％)。LC-MS保留时间＝1.341min；m/z＝407.2[M+H]+KINETEX XB-C18(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在254nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(br.s.,1H),7.40(d,J＝7.53Hz,1H),6.87(d,J＝7.78Hz,1H),4.09(q,J＝7.19Hz,2H),3.60-3.63(m,2H),2.64-2.73(m,2H),2.57-2.64(m,2H),1.71-1.86(m,4H),1.55-1.68(m,2H),1.42(s,9H),1.16(t,J＝7.15Hz,3H)。
5-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(羟基甲基)戊酸(185F)向在0℃下的5-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(乙氧基羰基)戊酸185E(1.3g，3.20mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液里添加LiBH4(3.20mL，6.40mmol，1.0M于THF中)并将所得的反应混合物缓慢温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(24gSiO2柱，用在DCM中的5％MeOH洗脱)纯化，以提供呈白色稠油状物的标题化合物185F(600mg，52％)。LC-MS保留时间＝1.175min；m/z＝365.2[M+H]+KINETEX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：ELSD。
(2S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(2-(羟基甲基)-5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺基)丙酸乙酯(185G)向5-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(羟基甲基)戊酸185F(1.5g，4.12mmol)在无水DCM(50mL)中的搅拌溶液里添加(S)-3-氨基-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸乙酯(1.32g，4.94mmol)、HOBT(0.945g，6.17mmol)、EDCI(1.184g，6.17mmol)和三乙胺(1.147mL，8.23mmol)并将所得的反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物通过combiflash色谱(24gSiO2柱，用在氯仿中的0-15％甲醇洗脱)纯化，以提供呈无色液体的标题化合物185G(1g，40％)。LC-MS保留时间＝2.226min；m/z＝513.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mMHCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在254nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.90(d,J＝4.4Hz,1H),7.54–7.57(m,1H),7.34–7.36(m,5H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,2H),5.00–5.02(m,2H),4.53(d,J＝4.4Hz,1H),4.01–4.16(m,2H),3.45–3.48(m,2H),3.30–3.43(m,2H),3.16-3.22(m,1H),2.50–2.57(m,2H),3.35–3.38(m,2H),2.25–2.33(m,1H),1.45–1.47(m,2H),1.33–1.39(m,2H),1.22–1.23(m,2H),1.12–1.17(t,J＝6.8Hz,3H)。
(2S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯(185H)向(2S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(2-(羟基甲基)-5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺基)丙酸乙酯185G(0.8g，1.561mmol)在无水1,4-二噁烷(30.0mL)中的搅拌溶液里添加三苯基膦(0.819g，3.12mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(0.719g，3.12mmol)。将所得的反应混合物在85℃下加热12h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物通过combiflash色谱(24gSiO2柱，用在己烷中的0-80％乙酸乙酯洗脱)纯化，以提供呈浅黄色液体的标题化合物185H(600mg，78％)。LC-MS保留时间＝2.537min；m/z＝495.4[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在254nm下。
(2S)-2-氨基-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯(185I)向(2S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯185H(500mg，1.011mmol)在MeOH(25.0mL)中的搅拌溶液里添加10％钯碳(21.52mg，0.202mmol)并在氢气气氛下在室温下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将所述硅藻土用甲醇(4x 50mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物185I(300mg，80％)。LC-MS保留时间＝1.348min；m/z＝361.4[M+H]+KINETIX XB-C18(3X 75)mm，2.6微米柱；流速＝1mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在254nm下。
(2S)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸乙酯(185J)向在0℃下的(2S)-2-氨基-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯185I(75mg，0.208mmol)在无水DCM(5.0mL)中的搅拌溶液里添加三乙胺(0.058mL，0.416mmol)，随后添加2,4,6-三甲基苯磺酰氯(54.6mg，0.250mmol)。将所得的反应混合物缓慢温热至室温并搅拌12h。将反应混合物用饱和的NaHCO3(5mL)溶液淬灭并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(4gSiO2柱，用在氯仿中的0-15％甲醇洗脱)纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物185J(100mg，89％)。LC-MS保留时间＝3.087min；m/z＝543.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mMHCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在254nm下。
实施例185：(2S)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸的第一洗脱非对映体
实施例186：(2S)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸的第二洗脱非对映体
向在0℃下的(2S)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸乙酯185J(100mg，0.184mmol)在THF(4mL)和乙醇(2mL)中的搅拌溶液里添加在水(1mL)中的LiOH.H2O(8.83mg，0.369mmol)并将所得的反应混合物在0℃下搅拌1h。然后，添加柠檬酸(25mg)并在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并将粗产物通过制备型反相HPLC(保留时间＝13.627，柱：Sunfire OBD(250x 30)mm；5微米；流动相A：10mM乙酸铵；流动相B＝乙腈；流速25mL/min；时间/％B；0/20，15/60)纯化，以提供作为外消旋体混合物的标题化合物(110mg)。然后将各种对映体通过制备型HPLC(SYMMETRY C18(250X19)mm5微米；流动相A：10mM NH4OAc于水中(pH＝4.5)；流动相B：乙腈，流速：18.0mL/min；时间(min)/％B：0/20，5/40，14/60)分离。分离出呈白色固体的第一洗脱对映体实施例185(保留时间7.49min.，5.5mg，5％)。LC-MS保留时间＝1.12min；m/z＝515.2[M+H]+柱-Luna 3.0C18(2)100A LC柱(20X4.0mm)Mercury MS TM，流动相A：0.1％TFA于水中，流动相B：0.1％TFA于ACN中，流速1.5-2.0mL/min；波长＝254nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(s,2H),6.49(d,J＝7.2Hz,1H),3.64-3.69(m,2H),3.50-3.56(m,4H),3.10-3.26(m,2H),2.73-2.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.65(s,6H),2.62-2.63(m,2H),2.29(s,3H),2.92-2.94(m,2H),1.89-1.90(m,4H)。人αVβ6IC50(nM)＝18。分离出呈白色固体的第二洗脱对映体实施例186(保留时间7.71min.，7.0mg，7％)。LC-MS保留时间＝1.596；m/z＝515.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(s,2H),6.49(d,J＝7.2Hz,1H),3.66(dd,J＝13.6,6.0Hz,1H),3.55–3.60(m,1H),3.50-3.56(m,1H),3.40-3.47(m,3H),3.20-3.30(m,2H),2.73-2.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.65(s,6H),2.62-2.63(m,2H),2.29(s,3H),2.92-2.94(t,J＝6.4Hz,2H),1.89-1.90(m,4H)。人αVβ6IC50(nM)＝0.61
已经与先前的方法类似地制备在下表中所示的化合物。
实施例189：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸的第一洗脱非对映体
实施例190：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸的第二洗脱非对映体
(E)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(189A)在氮气气氛下向6-甲氧基烟醛(2g，14.58mmol)在THF(20mL)中的溶液里添加乙醇钛(iv)(4.62mL，21.88mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.65g，21.88mmol)。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌15h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水(40mL)淬灭和通过硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供呈浅黄色固体的标题化合物189A(3.5g，100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm8.57(s,1H),8.55(d,J＝2.10Hz,1H),8.14(dd,J＝8.70,2.40Hz,1H),6.85(d,J＝8.70Hz,1H),4.03(s,3H),1.27(s,9H)。
3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(189B)在-78℃下在氮气气氛下向异丁酸甲酯(0.954mL，8.32mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴添加LDA(5.20mL，10.40mmol，2M溶液于己烷中)并将反应混合物在-78℃下搅拌30min。在-78℃下添加在THF(10mL)中的(E)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺189A(1.0g，4.16mmol)并将反应混合物在-78℃下搅拌3h。将反应混合物用冰冷的水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤和经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。将粗产物通过combiflash色谱(24gSiO2柱，用在正己烷中的70％乙酸乙酯洗脱)纯化，以提供呈灰白色胶粘性液体的标题化合物189B(1.0g，非对映体混合物，70％)。LC-MS保留时间＝1.95和2.05min；m/z＝343.2[M+H]+柱：KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 50％B至100％B，然后在50％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
3-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(189C)向3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯189B(1g，2.92mmol)在乙醇(25mL)中的溶液里添加盐酸(5mL，20mmol，4M溶液于二噁烷中)并将溶液在室温下搅拌16h。在反应完成之后，将反应混合物浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用二乙醚(2x 30mL)洗涤。将水层用10％水性碳酸氢钠溶液碱化并用DCM(2x 30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供500mg呈外消旋体的浅棕色液体。将各种对映体通过手性SFC(Lux Cellulose-2(250X 21)mm，5u；50％CO2和50％在MeOH中的0.2％DEA作为助溶剂)；总流速：70g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV，在220nm下)分离。分离出呈灰白色胶粘性液体的第一洗脱对映体189C(保留时间2.06min.，220mg，31％)。LC-MS保留时间＝0.490min；m/z＝239.2[M+H]+柱-KINETIX-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：0.1％HCO2H于水中；流动相B：ACN；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1.0mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.02(d,J＝2.40Hz,1H),7.65(dd,J＝8.40,2.40Hz,1H),6.75(d,J＝8.80Hz,1H),4.05(s,1H),3.83(s,3H),3.59(s,3H),1.98(s,2H),1.04(s,3H),0.95(s,3H)。分离出呈灰白色胶粘性液体的第二洗脱对映体189D(保留时间2.73min.，140mg，20％)。LC-MS保留时间＝0.490min；m/z＝239.2[M+H]+柱-KINETIX-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：0.1％HCO2H于水中；流动相B：ACN；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.02(d,J＝2.40Hz,1H),7.65(dd,J＝8.40,2.40Hz,1H),6.75(d,J＝8.80Hz,1H),4.05(s,1H),3.83(s,3H),3.59(s,3H),1.98(s,2H),1.04(s,3H),0.95(s,3H)
(R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸甲酯(189E)向3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酸的顺式和反式异构体混合物(50mg，0.192mmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加3-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯189C(54.9mg，0.230mmol)、EDC(55.2mg，0.288mmol)、HOBT(52.9mg，0.346mmol)和TEA(0.080mL，0.576mmol)。将所得的澄清溶液在室温下搅拌16h。在反应完成之后，将反应混合物用水(5mL)稀释并用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并将粗产物通过combiflash色谱(4gSiO2柱，用在氯仿中的3％MeOH洗脱)纯化，以提供呈灰白色胶粘性液体的标题化合物189E(65mg，64％)。LC-MS保留时间＝2.263min；m/z＝481.3[M+H]+柱：KINETIXXB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 50％B至100％B，然后在50％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.91(d,J＝2.80Hz,1H),7.49(dd,J＝8.60,2.40Hz,1H),7.00(d,J＝7.20,1H),6.65(d,J＝8.40Hz,1H),6.23(d,J＝7.20Hz,1H),5.16(s,1H),3.79(s,3H),3.55(s,3H),3.20-3.30(m,2H),3.02-3.10(m,1H),2.59(t,J＝6.40Hz,2H),2.33(t,J＝6.00Hz,2H),205-2.20(m,3H),1.55-1.85(m,6H),1.05(s,6H)。
实施例189：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸的第一洗脱非对映体
实施例190：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸的第二洗脱非对映体
向3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸甲酯189E(65mg，0.135mmol)在THF(4mL)和MeOH(4mL)中的搅拌溶液里添加氢氧化锂一水合物(22.70mg，0.541mmol)在水(2mL)中的溶液并将所得的反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成之后，添加柠檬酸(52.0mg，0.270mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物浓缩并将粗制的非对映体混合物通过制备型反相HPLC(Inersil ODS(250mm x 20)mm；5微米；流动相A：10mM乙酸铵(pH＝4.5)；流动相B：乙腈；流速：17mL/min；时间(min)/％B：0/20，15/60)纯化，以提供纯的个体非对映体。分离出呈白色固体的第一洗脱的非对映体实施例189(保留时间10min.，30mg，45％)。LC-MS保留时间＝1.02min；m/z＝467.3[M+H]+柱-KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 50％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.14(d,J＝8.03Hz,1H),8.07(d,J＝2.01Hz,1H),7.67(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),7.43(d,J＝7.53Hz,1H),6.72(d,J＝8.53Hz,1H),6.52(d,J＝7.03Hz,1H),4.78-4.83(m,1H),3.88(s,3H),3.46(t,J＝5.60Hz,2H),3.00-3.19(m,1H),2.79(t,J＝6.02Hz,2H),2.60(t,J＝6.02Hz,2H),2.25-2.43(m,1H),2.25-2.35(m,2H),1.90-1.98(m,4H),1.80-1.90(m,2H),1.28(s,3H),1.05(s,3H)。人αVβ6IC50(nM)＝5000。分离出呈白色固体的第二洗脱非对映体实施例190(保留时间13min.，10mg，15％)。LC-MS保留时间＝1.56min；m/z＝467.3[M+H]+柱-KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 50％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm10.44(d,J＝7.03Hz,1H),8.12(d,J＝2.01Hz,1H),7.69(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),7.48(d,J＝7.03Hz,1H),6.75(d,J＝8.53Hz,1H),6.53(d,J＝7.03Hz,1H),4.52(d,J＝7.03Hz,1H),3.88(s,3H),3.47(t,J＝5.60Hz,2H),2.99-3.11(m,1H),2.81(t,J＝6.00Hz,2H),2.39-2.78(m,5H),2.05-2.21(m,2H),1.85-1.97(m,3H),1.55-1.65(m,1H),1.42(s,3H),1.01(s,3H)。人αVβ6IC50(nM)＝3300。
实施例193：3-(反式-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸的第一洗脱非对映体
实施例194：3-(反式-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸的第二洗脱非对映体
苄基-3-(3-氧代丁-1-烯-1-基)环丁烷-1-甲酸酯(193A)在0℃下向(2-氧代丙基)膦酸二甲酯(3.20g，19.24mmol)在乙腈(40.0mL)中的搅拌溶液里添加氯化锂(0.816g，19.24mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(2.93g，19.24mmol)并在相同温度下进一步搅拌30min。逐滴添加在乙腈(40.0mL)中的3-甲酰基环丁烷-1-甲酸苄酯(3.5g，16.04mmol)并在0℃下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩并将粗制样品通过快速柱色谱(40g，硅胶柱)使用在石油醚中的0-60％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈液体的标题化合物193A(4.14g，87％)。LC-MS保留时间＝2.46min；m/z＝276.2[M+H+H2O]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
3-(3-氧代丁基)环丁烷-1-甲酸苄酯(193B)向苄基-3-(3-氧代丁-1-烯-1-基)环丁烷-1-甲酸酯(150mg，0.581mmol)193A在DCM(5.0mL)中的溶液里添加三(三苯基膦)氯化铑(I)(26.9mg，0.029mmol)和三乙基硅烷(135mg，1.161mmol)，并将所得的混合物加热至40℃并搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物通过快速柱色谱(40g，硅胶柱)使用在石油醚中的0-40％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈液体的标题化合物193B(0.12g，79％)(顺式和反式异构体的混合物)。LC-MS保留时间＝2.70min；m/z＝278.2[M+H+H2O]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min,；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酸苄酯(193C)向3-(3-氧代丁基)环丁烷-1-甲酸苄酯(120mg，0.461mmol)193B在乙醇(5mL)中的溶液里添加吡咯烷(0.038mL，0.461mmol)，在室温下搅拌15min。添加2-氨基-3-吡啶甲醛(61.9mg，0.507mmol)并将反应混合物加热至75℃并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将粗制样品通过快速柱色谱(40g，硅胶柱)使用在石油醚中的0-90％EtOAc作为洗脱剂纯化。将含有级分的化合物在减压下浓缩，以提供呈液体的标题化合物193C(0.05g，31％)。LC-MS保留时间＝2.77min；m/z＝347.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酸(193D，顺式异构体；193E，反式异构体)向3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酸苄酯(490mg，1.414mmol)193C在THF(10.0mL)、MeOH(5.0mL)和水(2.5mL)的混合物中的溶液里添加氢氧化锂一水合物(67.7mg，2.83mmol)并在室温下搅拌12h。将反应混合物在真空下浓缩并将粗产物首先通过制备型HPLC(Inertsil ODS(250X 19)mm；5微米；流动相A：10mM NH4OAc于水中；流动相B：乙腈；流速：17.0mL/min；时间(min)/％B：0/20，20/45，30/65)纯化，随后通过手性SFC(ChiralpakAD-H(250X 21)mm，5u；％CO2：70％；％助溶剂：30％的在MeOH+乙腈(1:1)中的0.2％NH4OH；总流速：70g/min；背压：100巴；温度：25℃；检测：UV，在238nm下)进行顺式和反式异构体分离。顺式异构体193D(保留时间8.0min 145mg，40％)：LC-MS保留时间＝0.35min；m/z＝257.1[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(br.s.,1H),8.41(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.62(m,2H),7.30-7.36(m,1H),2.92-3.01(m,3H),2.27-2.36(m,3H),1.83-1.98(m,4H)。反式异构体193E(保留时间11.0min.；95mg，26％)：LC-MS保留时间＝0.45min；m/z＝257.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.00(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),8.40(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.54-7.61(m,2H),2.93-3.09(m,3H),2.31-2.43(m,3H),1.98-2.06(m,2H),1.88-1.96(m,2H)。
反式-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酸(193F)向反式-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酸(95mg，0.371mmol)193E在MeOH(7.0mL)中的澄清溶液里添加氧化铂(IV)(8.42mg，0.037mmol)并在氢气气氛下在室温下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将硅藻土用MeOH洗涤并将合并的滤液在减压下浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物193F(0.07g，73％)。LC-MS保留时间＝0.72min；m/z＝261.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.19(d,J＝7.5Hz,1H),6.38(d,J＝7.5Hz,1H),3.37-3.42(m,2H),2.94-3.03(m,1H),2.73(t,J＝6.40Hz,2H),2.44-2.51(m,2H),2.25-2.39(m,4H),1.83-1.93(m,4H),1.73-1.81(m,2H)。
反式-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸叔丁酯(193G)向在氮气气氛下在0℃下的(1s,3r)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酸(50mg，0.192mmol)193F在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液里添加BOP(127mg，0.288mmol)和DIPEA(0.067mL，0.384mmol)。将3-氨基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸叔丁酯(61.5mg，0.211mmol)添加至上述反应混合物中并在室温下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，以提供呈液体的粗制标题化合物193g(0.065g，63％)。LC-MS保留时间＝2.94min；m/z＝534.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
实施例193：3-(反式-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸的第一洗脱非对映体
实施例194：3-(反式-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸的第二洗脱非对映体
向3-((1S,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸叔丁酯(50mg，0.094mmol)193G在二噁烷(5.0mL)中的溶液里添加HCl(0.028mL，0.937mmol，4M于二噁烷中)并在室温下搅拌12h。在反应完成之后，将反应混合物在真空下浓缩并将粗产物首先通过制备型HPLC(INTERSILODS C18(250X19)mm；5微米；流动相A：10mM NH4OAc于水中；流动相B：乙腈，流速：17mL/min；时间(min)/％B：0/20，8/40，14/60)纯化，以提供呈外消旋体混合物的标题化合物。将各种异构体通过手性SFC(Whelk RR(250X 21)mm，5微米柱；％CO2：65％；％助溶剂：35％的在MeOH+乙腈(1:1)中的0.2％NH4OH；总流速：70g/min；背压：100巴；温度：25℃；检测：UV，在238nm下)分离。分离出实施例193(保留时间＝4.8min.；3.7mg，8％，白色固体)作为第一洗脱异构体。LC-MS保留时间＝1.38min；m/z＝478.0[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.94(s,2H)；7.45(d,J＝7.2Hz,1H)；6.53(d,J＝7.2Hz,1H)；5.34-5.39(t,J＝6.8Hz,1H)；3.45-3.48(m,2H)；3.11-3.30(m,1H)；2.77-2.82(m,4H)；2.60(t,J＝8.0Hz,2H)；2.34-2.36(m,2H)；2.25(m,1H)；1.92-1.95(m,4H)；1.80-1.85(m,2H)。人αVβ6IC50(nM)＝5.7。分离出实施例194(保留时间＝6.1min.，4mg，8％，白色固体)作为第二洗脱异构体。LC-MS保留时间＝1.38min；m/z＝478.0[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.94(s,2H)；7.45(d,J＝7.2Hz,1H)；6.53(d,J＝7.2Hz,1H)；5.34-5.39(t,J＝6.8Hz,1H)；3.45-3.48(m,2H)；3.09-3.12(m,1H)；2.77-2.82(m,4H)；2.56-2.60(m,2H)；2.34-2.36(m,2H)；2.25(m,1H)；1.92-1.95(m,4H)；1.80-1.85(m,2H)。人αVβ6IC50(nM)＝21。
实施例195：(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(顺式-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸乙酯
实施例196：(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(顺式-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸
3-(2-氧代亚丙基)环丁烷-1-甲酸乙酯(195A)在0℃下向(2-氧代丙基)膦酸二甲酯(28.0g，169mmol)在乙腈(140mL)中的搅拌溶液里添加氯化锂(7.16g，169mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(25.2mL，169mmol)并将所得的混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0℃下逐滴添加在乙腈(140mL)中的3-氧代环丁烷-1-甲酸乙酯(20g，141mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过combiflash色谱(330g，SiO2柱，用在正己烷中的50％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色液体的标题化合物195A(10g，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.04-6.00(m,1H),4.17(m,2H),3.43-3.38(m,2H),3.27–3.23(m,1H),3.20-3.17(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.15(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
3-(2-氧代丙基)环丁烷-1-甲酸乙酯(195B)向3-(2-氧代亚丙基)环丁烷-1-甲酸乙酯(10g，54.9mmol)195A在乙醇(100mL)中的溶液里添加钯碳(1g，0.940mmol)。将反应混合物在室温下在H2气囊下搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将所述硅藻土垫用MeOH(5x 40mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物195B(9g，89％)(顺式和反式异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.10(m,2H),2.99-2.96(m,1H),2.60-2.55(m,3H),2.40-2.37(m,2H),2.09(s,3H),1.93-1.88(m,2H),1.23(t,J＝5.6Hz,3H)。
3-((1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸乙酯(195C)向3-(2-氧代丙基)环丁烷-1-甲酸乙酯(4.5g，24.43mmol)195B在乙醇(50mL)中的溶液里添加吡咯烷(2.020mL，24.43mmol)，在室温下搅拌10min。添加2-氨基烟醛(2.98g，24.43mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过combiflash色谱(80g，SiO2柱，用在正己烷中的50％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈浅黄色液体的标题化合物195C(4.0g，60％)(顺式和反式异构体的混合物)。LC-MS保留时间＝1.717min；m/z＝271.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸乙酯(195D)向3-((1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸乙酯(8g，29.6mmol)195C在乙醇(100mL)中的溶液里添加氧化铂(IV)(0.8g，3.52mmol)并将反应混合物在室温下在H2气囊下搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将所述硅藻土垫用MeOH(5x 15mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物195D(8g，99％)(顺式和反式异构体的混合物)。LC-MS保留时间＝1.297min；m/z＝275.1[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.,流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
顺式-7-(((1S,3S)-3-(乙氧基羰基)环丁基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(195E)和反式-7-(((1S,3S)-3-(乙氧基羰基)环丁基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(195F)向在氮气气氛下的3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸乙酯(8g，29.2mmol)195D在THF(150mL)中的搅拌溶液里添加Boc-酸酐(33.8mL，146mmol)。将反应混合物在75℃下回流14h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过combiflash色谱(120g，SiO2柱，用在正己烷中的50％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈外消旋体的标题化合物(9.8g)。然后将各种异构体通过手性SFC分离。柱：Whelk(R,R)(250X 30)mm，5u，％CO2：90％，％助溶剂：10％的在IPA中的0.2％DEA，总流速：120.0g/min，背压：100巴，温度：30℃，UV：235nm。分离出呈浅黄色液体的顺式异构体195E(保留时间5.6min，7g，64％)。LC-MS保留时间＝3.20min；m/z＝375.4[M+H]+KINETIXXB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.27(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,1H),4.13(q,J＝14Hz,2H),3.76–3.72(m,2H),2.97-2.92(m,1H),2.81–2.71(m,2H),2.69–2.68(m,3H),2.35-2.28(m,2H),2.09-1.98(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.52(s,9H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。分离出呈浅黄色液体的反式异构体195F(保留时间6.5min，2g，17％)。LC-MS保留时间＝3.31min；m/z＝375.4[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.28(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),4.13(q,J＝14Hz,2H),3.75–3.72(m,2H),3.14–3.10(m,1H),2.86–2.82(m,3H),2.72–2.69(m,2H),2.43-2.37(m,2H),2.07–2.01(m,2H),1.94-1.92(m,2H),1.52(s,9H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
顺式-3-((8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸(195G)向7-(((1S,3S)-3-(乙氧基羰基)环丁基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1g，2.67mmol)195E在THF(10mL)、MeOH(10mL)中的溶液里添加在水(10mL)中的LiOH.H2O(0.448g，10.68mmol)并将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物用水(10mL)稀释并将其用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将水层通过使用1.5N HCl酸化至约pH 5并用10％MeOH和氯仿(4x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物195G(0.8g，83％)。LC-MS保留时间＝1.54min；m/z＝347.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.02(br.s.,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),3.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.89-2.84(m,1H),2.68-2.61(m,3H),2.59–2.51(m,2H),2.22-2.15(m,2H),1.91-1.75(m,4H),1.44(s,9H)。
7-((顺式-3-(((S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-氨基甲酰基)环丁基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(195H)向在氮气气氛下的(1S,3S)-3-((8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸(0.560g，1.617mmol)195G和(S)-3-氨基-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸乙酯(0.474g，1.778mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液里添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.403g，2.101mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.371g，2.425mmol)和TEA(0.676mL，4.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制化合物。将粗产物通过combiflash色谱(24g，SiO2柱，用在正己烷中的50％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色液体的标题化合物195H(0.85g，79％)。LC-MS保留时间＝3.19min；m/z＝595.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.77(m,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.41-7.28(m,4H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),5.03-5.02(m,2H),4.19-4.11(m,1H),4.05–4.02(m,3H),3.62-3.59(m,2H),3.40-3.35(m,1H),2.78(t,J＝8.8Hz,1H),2.70-2.63(m,4H),2.13-2.02(m,2H),1.87-1.76(m,4H),1.44(s,9H),1.18-1.12(m,3H)。
实施例195：(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(顺式-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸乙酯向7-(((1R,3S)-3-(((S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-氨基甲酰基)环丁基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.100g，0.168mmol)195H在二氯甲烷(1mL)中的溶液里添加TFA(1mL，12.98mmol)并在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制化合物。将粗制化合物通过制备型反相HPLC纯化。柱：Sunfire OBD(250x 30)mm，5微米，流动相A：10mmCH3COONH4于水中(pH＝4.5)，流动相B：乙腈:MeOH(1:1)；流速：25mL/min；时间(min)/％B：0/20，2/20，15/50，15.5/100。分离出呈灰白色固体的实施例195(0.02g，23％)。LC-MS保留时间＝2.51min；m/z＝495.4[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38-7.30(m,5H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.41(d,J＝7.2Hz,1H),5.05-5.03(m,2H),4.35–4.30(m,1H),4.19–4.17(m,2H),3.59-3.50(m,2H),3.43-3.40(m,2H),2.95-2.89(m,1H),2.74(t,J＝6.4Hz,2H),2.65-2.63(m,2H),2.49-2.39(m,1H),2.22-2.19(m,2H),1.98-1.88(m,4H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。人αVβ6IC50(nM)＝13。
实施例196：(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(顺式-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸向施例195,TFA盐(0.050g，0.082mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液实添加在水(1mL)中的LiOH.H2O(0.014g，0.329mmol)并将所得的反应混合物在室温下搅拌14h。在反应完成之后，添加柠檬酸(47mg，0.246mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物浓缩并将粗产物通过制备型手性HPLC纯化。柱：Lux C4(250x 21.2)mm，5微米，流动相：0.1％DEA于乙腈中:MeOH(70:30)，流速：20mL/min，时间(min)/％B：0/100(保留时间5.54min)。分离出呈灰白色固体的实施例196(7mg，18％)。LC-MS保留时间＝1.42min；m/z＝467.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.26–7.14(m,5H),6.39(d,J＝7.2Hz,1H),4.97(s,2H),4.14-4.08(m,1H),3.48–3.47(m,2H),3.36-3.34(m,2H),3.03–2.82(m,1H),2.67-2.65(m,4H),2.40–2.28(m,1H),2.23-2.20(m,2H),1.88-1.80(m,4H)。人αVβ6IC50(nM)＝5.1。
实施例197：((S)-2-((((3-氟苄基)氧基)羰基)氨基)-3-(顺式-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸
7-((顺式-3-(((S)-2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)环丁基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(197A)向195H(0.620g，1.043mmol)在乙醇(10.0mL)中的溶液里添加钯碳(62mg，0.058mmol)。将反应混合物在室温下在H2气囊下搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将所述硅藻土垫用甲醇(4x 15mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物197A(0.46g，74％)。LC-MS保留时间＝2.07min；m/z＝461.4[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流动相A：10mMHCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.70-7.66(m,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),4.08-4.01(m,3H),3.62-3.59(m,2H),3.37-3.34(m,1H),3.20-3.16(m,3H),2.78-2.64(m,1H),2.71-2.64(m,4H),2.11-2.04(m,2H),1.84-1.80(m,6H),1.45(s,9H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
7-((顺式-3-(((S)-3-乙氧基-2-((((3-氟苄基)氧基)羰基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)环丁基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(197B)向在氮气气氛下的197A(0.100g，0.217mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液里添加TEA(0.061mL，0.434mmol)。向在0℃下这种溶液里添加3-氟苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(0.095g，0.326mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过combiflash色谱(4g，SiO2柱，用100％乙酸乙酯洗脱)纯化，以提供呈无色液体的标题化合物197B(60mg，45％)。LC-MS保留时间＝3.31min；m/z＝613.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.77(t,J＝5.77Hz,1H),7.73-7.81(m,1H),7.67(d,J＝7.53Hz,1H),7.36-7.45(m,2H),7.11-7.23(m,3H),6.83(d,J＝8.03Hz,1H),5.05(s,2H)4.13-4.20(m,1H),4.07(q,J＝7.36Hz,2H),3.61(t,J＝6.0Hz,2H),3.34-3.45(m,2H),2.78(t,J＝8.78Hz,1H),2.64-2.71(m,5H),2.04-2.16(m,2H),1.76-1.87(m,4H),1.44(s,9H),1.17(t,J＝7.03Hz,3H)。
(S)-2-((((3-氟苄基)氧基)羰基)氨基)-3-(顺式-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸乙酯(197C)向在氮气气氛下的197B(0.060g，0.098mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液里添加TFA(0.6mL，7.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩，以提供呈浅黄色液体的标题化合物197C(60mg，94％)。LC-MS保留时间＝2.7min；m/z＝513.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
实施例197：((S)-2-((((3-氟苄基)氧基)羰基)氨基)-3-(顺式-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸向197C(0.060g，0.096mmol)在四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)中的搅拌溶液里添加在水(1mL)中的LiOH.H2O(0.016g，0.383mmol)并将所得的反应混合物在0℃下搅拌14h。在反应完成之后，添加柠檬酸(55mg，0.287mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物浓缩并将粗产物通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18(150x 19)mm，5微米，流动相A：10mM乙酸铵于H2O中，流动相B：乙腈，流速：30mL/min；时间(min)/％B：0/10，2/10，15/50，16/100)纯化，以提供呈灰白色固体的标题化合物实施例197(13mg，28％)。LC-MS保留时间＝1.2min；m/z＝485.2[M+H]+KINETEX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.4min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.04–7.00(m,1H),6.51(d,J＝7.2Hz,1H),5.10(s,2H),4.22–4.21(m,1H),3.61(d,J＝5.6Hz,2H),3.49-3.46(m,2H),2.97–2.93(m,1H),2.80-2.77(m,4H),2.54–2.50(m,1H),2.35–2.31(m,2H),2.02-1.92(m,4H)。人αVβ6IC50(nM)＝197。
实施例200：(S)-3-(顺式-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)-环丁烷-1-甲酰胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)-丙酸
7-(((顺式-3-(((S)-3-乙氧基-3-氧代-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)-丙基)氨基甲酰基)环丁基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(200A)在0℃下向在氮气气氛下的197A在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液里添加TEA(0.015mL，0.109mmol)，随后添加2,4,6-三甲基苯磺酰氯(0.024g，0.109mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩并将如此获得的粗制化合物通过快速硅胶柱色谱通过使用0-100％乙酸乙酯和石油醚作为流动相纯化，以提供呈胶粘性固体的标题化合物200A(0.040g，45％)。LC-MS保留时间＝3.33min；m/z＝643.5[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
(S)-3-(顺式-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸乙酯(200B)向200A在二氯甲烷(3mL)中的溶液里添加TFA(0.4mL，5.19mmol)并将溶液在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物200B(35mg，72％)。LC-MS保留时间＝2.68min；m/z＝543.4[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
实施例200：(S)-3-(顺式-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)-环丁烷-1-甲酰胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸向200B在THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)中的溶液里添加在水(0.5mL)中的LiOH.H2O(8.95mg，0.213mmol)并将所得的反应混合物在室温下搅拌14h。在反应完成之后，添加柠檬酸(31mg，0.160mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物浓缩并将粗产物通过手性HPLC纯化。柱：Lux C4(250x 21.2)mm，5微米，流动相：0.1％DEA于MeOH中(70:30)，流速：20mL/min；时间(min)/％B：0/100(保留时间4.28min)。分离出呈灰白色固体的实施例200(8mg，28％)。LC-MS保留时间＝1.68min；m/z＝515.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mMHCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.50(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(s,2H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),3.67(dd,J＝6.6,4.8Hz,1H),3.57-3.43(m,4H),2.95–2.93(m,1H),2.82–2.76(m,4H),2.66(s,6H),2.52–2.47(m,1H),2.35–2.33(m,2H),2.26(s,3H),2.03–1.94(m,4H)。人αVβ6IC50(nM)＝3.8。
实施例201：(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸
7-((顺式-3-(((S)-3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-氨基甲酰基)环丁基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(201A)向在氮气气氛下的195G(0.050g，0.144mmol)和(S)-3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(0.038g，0.159mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液里添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.036g，0.188mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.033g，0.216mmol)和TEA(0.060mL，0.433mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过combiflash色谱(4g，SiO2柱，用在正己烷中的100％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色液体的标题化合物201A(60mg，67％)。LC-MS保留时间＝3.2min；m/z＝570.2[M+H]+KINETIX XB-C18(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.16-7.03(m,4H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),5.14–5.12(m,1H),4.05–3.99(m,2H),3.98(s,3H),3.62-3.59(m,2H),2.86–2.56(m,8H),2.08-2.07(m,2H),1.81–1.76(m,4H),1.43(s,9H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸乙酯(201B)向在氮气气氛下的201A(0.060g，0.105mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液里添加TFA(1mL，12.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物201B(55mg，85％)。LC-MS保留时间＝1.82min；m/z＝470.2[M+H]+KINETIX XB-C18(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(br.s.,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.03(m,3H),6.56(d,J＝7.2Hz,1H),5.14-5.12(m,1H),4.26–4.01(m,2H),3.98(s,3H),3.40(br.s.,2H),2.86-2.82(m,1H),2.73-2.68(m,7H),2.12–2.07(m,2H),1.86-1.84(m,4H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例201：(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸向201B(0.050g，0.106mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的搅拌溶液里添加在水(1mL)中的LiOH.H2O(0.018g，0.426mmol)并将所得的反应混合物在室温下搅拌14h。在反应完成之后，添加柠檬酸(61mg，0.319mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物浓缩并将粗产物通过制备型反相HPLC纯化。柱：Inertsil ODS(250x19)mm，5微米，流动相A：10mM CH3COONH4(pH＝4.5)，流动相B：乙腈，流速：17mL/min，时间(min)/％B：0/20，27/60。(保留时间10.03min)。分离出呈灰白色固体的实施例201(14mg，28％)。LC-MS保留时间＝1.11min；m/z＝442.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流速：1.0mL/min.；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.09-7.07(m,1H),7.03(t,J＝4.4Hz,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),5.35–5.33(m,1H),3.85(s,3H),3.47-3.44(m,2H),3.02–2.98(m,1H),2.79-2.70(m,4H),2.69-2.65(m,2H),2.50–2.37(m,3H),2.12–2.09(m,1H),1.94-1.91(m,3H)。人αVβ6IC50(nM)＝3.2。
实施例202：(S)-2-((((3-氟苄基)氧基)羰基)氨基)-3-((1r,3S)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸
(反式)-3-((8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸(202A)向195F(1g，2.67mmol)在THF(10mL)、MeOH(10mL)中的搅拌溶液里添加在水(10mL)中的LiOH.H2O(0.448g，10.68mmol)并将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物用水(10mL)稀释并将其用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。通过使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 5并用10％甲醇和氯仿(4x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物202A(0.80g，86％)。LC-MS保留时间＝1.44min；m/z＝347.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.02(br.s.,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),3.62(t,J＝6.0Hz,2H),3.05–3.02(m,1H),2.80-2.75(m,2H),2.69-2.66(m,3H),2.23–2.20(m,2H),1.97–1.90(m,2H),1.83–1.77(m,2H),1.45(s,9H)。
7-((反式-3-(((S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-氨基甲酰基)环丁基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(202B)向在氮气气氛下的202A(0.800g，2.309mmol)和(S)-3-氨基-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸乙酯(0.676g，2.54mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液里添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.576g，3.00mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.530g，3.46mmol)和TEA(0.966mL，6.93mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制化合物。将粗产物通过combiflash色谱(24g，SiO2柱，用在正己烷中的50％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈无色液体的标题化合物202B(1.0g，68％)。LC-MS保留时间＝3.19min；m/z＝595.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.75(t,J＝5.8Hz,1H),7.61(d,J＝10.4Hz,1H),7.40-7.30(m,4H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),5.03-5.01(m,2H),4.16-4.13(m,1H),4.05–4.01(m,2H),3.62-3.60(m,2H),3.58-3.49(m,2H),2.98–2.92(m,1H),2.76-2.65(m,5H),2.27-2.15(m,2H),1.83-1.77(m,4H),1.42(s,9H),1.19-1.12(m,3H)。
7-((反式-3-(((S)-2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)环丁基)-甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(202C)向202B(1g，1.681mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液里添加钯碳(0.100g，0.094mmol)并将反应混合物在室温下在H2气囊下搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将所述硅藻土垫用甲醇(4x 15mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物202C(0.7g，90％)。LC-MS保留时间＝1.96min；m/z＝461.4[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流动相A：10mMHCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.68-7.63(m,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),4.04(q,J＝14.4Hz,2H),3.64-3.60(m,3H),3.22-3.17(m,3H),3.04-2.98(m,1H),2.76–2.70(m,2H),2.68–2.66(m,2H),2.18-2.14(m,2H),1.87-1.81(m,6H),1.47-1.43(s,9H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
7-((反式-3-(((S)-3-乙氧基-2-((((3-氟苄基)氧基)羰基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)环丁基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(202D)在0℃下向在氮气气氛下的202C(0.100g，0.217mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液里添加TEA(0.061mL，0.434mmol)，随后添加3-氟苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(0.095g，0.326mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过combiflash色谱(4g，SiO2柱，用在氯仿中的10％MeOH洗脱)纯化，以提供呈浅黄色液体的标题化合物202D(80mg，60％)。LC-MS保留时间＝3.24min；m/z＝613.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。
(S)-2-((((3-氟苄基)氧基)羰基)氨基)-3-(反式-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸乙酯(202E)向在氮气气氛下的202D(0.080g，0.131mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液里添加TFA(1mL，12.98mmol)并将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩，以提供呈浅黄色液体的标题化合物202E(75mg，73％)。LC-MS保留时间＝2.7min；m/z＝513.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X 75)mm，2.6微米柱；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.86–7.84(m,2H),7.70–7.68(m,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.41(m,1H),7.18-7.14(m,3H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),5.05(s,2H),4.18–4.14(m,1H),4.11-4.02(m,2H),3.46-3.39(m,4H),3.01–2.91(m,1H),2.77-2.70(m,4H),2.67–2.66(m,1H),2.16-2.13(m,2H),1.86-1.79(m,4H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H。
实施例202：(S)-2-((((3-氟苄基)氧基)羰基)氨基)-3-((1r,3S)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸向在THF(1mL)、MeOH(1mL)中的酯202E(0.075g，0.146mmol)添加在水(1mL)中的LiOH.H2O(0.025g，0.585mmol)并将所得的反应混合物在0℃下搅拌14h。在反应完成之后，添加柠檬酸(47mg，0.246mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物浓缩并将粗产物通过手性HPLC纯化：柱：X-bridgeC18(250x 30)mm；5微米，流动相A：10mM乙酸铵于H2O中，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，时间(min)/％B：0/15，3/25，15/45，16/100(保留时间12.71min)。分离出呈灰白色固体的实施例202(18mg，41％)。LC-MS保留时间＝1.55min；m/z＝485.2[M+H]+KINETIX XB-C18，(3X75)mm，2.6微米柱；流动相A：10mM HCO2NH4于98％水/2％ACN中；流动相B：10mM HCO2NH4于2％水/98％ACN中；经4.6min 20％B至100％B，然后在20％B保持0.5min.，流速1-1.5mL/min；检测：UV，在220nm下。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(m,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.04–6.99(m,1H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H),5.09-5.07(m,2H),4.25-4.19(m,1H),3.64-3.62(m,1H),3.57-3.55(m,1H),3.47-3.44(m,2H),3.13-3.04(m,1H),2.79-2.76(m,5H),2.33-2.29(m,2H),2.02-1.92(m,4H)。
实施例204：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸
6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(204A)：在N2下在室温下将叔丁醇钾(548mg，4.88mmol)添加至7-((溴三苯基-λ5-磷烷基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(2.39g，4.88mmol)在CH2Cl2(20mL)和THF(2mL)中的溶液里。在室温下搅拌10min之后，在室温下逐滴添加6-甲酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.00g，4.44mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后，将其用EtOAc(200mL，150mL x 2)和在固体NaCl的存在下的饱和NaHCO3萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。快速色谱(MeOH/CH2Cl2)提供粘性液体，含有所希望的产物和Ph3PO。将其进一步通过制备型HPLC使用以下条件(柱：Axia 30×100mm；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经10分钟55％-100％B，然后在100％B保持2分钟；流速：40mL/m in)纯化，以提供实施例204A作为异构体的混合物(E/Z＝8.3/1，1.04g，2.93mmol，65.9％产率)。LCMS(ES):m/z 356.21[M+H]+。对于主要异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J＝7.3Hz,1H),6.61(dd,J＝15.5,7.0Hz,1H),6.45(d,J＝7.3Hz,1H),6.20(d,J＝15.4Hz,1H),4.83(br s,1H),3.97(br d,J＝3.9Hz,2H),3.84(s,2H),3.46-3.33(m,2H),2.96(m,1H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.42-2.27(m,2H),2.17-2.10(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.45(s,9H)。
6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(204B)：将实施例204A(1.04g，2.93mmol)、Pd-C(0.311g，2.93mmol)在EtOH(80mL)中的混合物在H2(球囊)下在室温下氢化16h。将其通过硅藻土垫过滤，浓缩并在高真空下干燥，以提供实施例204B(1.05g，2.94mmol，100％产率)。LCMS(ES):m/z 358.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(br s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.14(d,J＝7.3Hz,1H),3.81(s,2H),3.71(s,2H),3.34(t,J＝5.5Hz,2H),2.61(br t,J＝6.1Hz,2H),2.44(t,J＝7.7Hz,2H),2.20-2.14(m,2H),2.03(dt,J＝15.3,7.6Hz,1H),1.80(quin,J＝5.8Hz,2H),1.71(brdd,J＝11.5,8.8Hz,2H),1.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.33(s,9H)。
7-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(204C)：在室温下将TFA(3mL，38.9mmol)添加至实施例204B(525mg，1.47mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物里。在室温下搅拌2h之后，将其浓缩并在高真空下干燥30min。将残余物溶解于MeOH(15mL)中，并将所得的溶液分成3份，并将每一份通过Agilent PL-HCO3MP SPE过滤以去除TFA。将合并的MeOH溶液浓缩并在高真空下干燥，以提供实施例204C(455mg，1.41mmol，96％产率)，将其直接用于下一步骤。LCMS(ES):m/z 258.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-7.09(m,1H),6.44-6.27(m,1H),4.09(s,2H),3.97(s,2H),3.43–3.39(m,2H),2.82-2.61(m,2H),2.51-2.43(m,2H),2.43-2.33(m,2H),2.24-2.11(m,1H),1.97-1.85(m,4H),1.78-1.66(m,2H)。
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸叔丁酯(204D)：将实施例204C(0.048g，0.15mmol)、(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸叔丁酯(0.076g，0.300mmol)、DBU(0.1mL，0.663mmol)的混合物在80℃下加热10h。通过LC/MS判断，快速色谱(MeOH/CH2Cl2)提供所希望的产物204D和未反应的丙烯酸酯的混合物。LCMS(ES):m/z 510.34[M+H]+。将其直接用于下一步骤。
实施例204：在室温下将3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸TFA(2mL，26.0mmol)添加至实施例204D(51.0mg，0.1mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物里。在室温下搅拌2h之后，将所有挥发物去除并在高真空下干燥30min。将其经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mmx 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：0分钟保持在11％B，经20分钟11％-51％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过UV信号引发级分收集。将含有所希望的产物的级分合并，并经由离心蒸发干燥，以提供实施例204(27.2mg，60％产率，经2个步骤)。LCMS(ES):m/z454.24[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.11-7.01(m,3H),6.99(br d,J＝7.3Hz,1H),6.23(br s,1H),6.20(d,J＝7.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.22(br s,2H),3.10(br d,J＝6.7Hz,1H),2.98(br dd,J＝17.7,7.0Hz,2H),2.87(br d,J＝6.7Hz,1H),2.58(br t,J＝6.0Hz,2H),2.34-2.18(m,3H),2.25–2.21(m,1H),2.14-2.07(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.77-1.69(m,3H),1.65-1.55(m,4H)。人αVβ6IC50(nM)＝2.2。
实施例208：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸
实施例209：3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸
实施例210：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(6-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸
实施例211：3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(6-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸
6-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)亚甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(208A)：在室温下在N2下将叔丁醇钾(1,0M于THF中)(0.750mL，0.750mmol)添加至7-((溴三苯基-λ5-磷烷基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(0.367g，0.750mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液里。在室温下搅拌10min之后，添加6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.106g，0.5mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将其通过水性NHCl4淬灭，用CH2Cl2(100mL)萃取。快速色谱(MeOH/CH2Cl2)给出含有所希望的产物的混合物。将其进一步通过制备型HPLC使用以下条件纯化：柱：Axia 30×100mm；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经10分钟40％-100％B，然后在100％B保持2分钟；流速：40mL/min，以提供实施例208A(0.106g，0.310mmol，62.1％产率)。LCMS(ES):m/z 342.19[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝7.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.3Hz,1H),6.18-6.01(m,1H),5.42(br s,1H),3.98(s,4H),3.46-3.36(m,2H),3.26(br s,2H),3.03(s,2H),2.70(t,J＝6.2Hz,2H),1.91(quin,J＝5.9Hz,2H),1.45(s,9H)。
6-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(208B)：将实施例208A(106mg，0.310mmol)、Pd/C(33.0mg，0.310mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在H2(1atm，Parr Shaker)下在室温下氢化过夜。将其通过硅藻土垫过滤，用EtOH洗涤。将合并的EtOH溶液浓缩并在高真空下干燥，以提供实施例208B(106mg，0.309mmol，99％产率)。LCMS(ES):m/z 344.22[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(br s,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),6.28(d,J＝7.3Hz,1H),3.90(s,2H),3.80(s,2H),3.47(br s,2H),2.95(s,1H),2.87(s,1H),2.79-2.69(m,4H),2.68-2.54(m,1H),2.38-2.21(m,2H),1.99-1.82(m,4H),1.41(s,9H)。
7-((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(208C)：在室温下将TFA(2mL，26.0mmol)添加至实施例208B(106mg，0.309mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液里。在室温下搅拌2h之后，将其浓缩并在高真空下干燥30min。将残余物溶解于MeOH(5mL)中，并通过Agilent PL-HCO3MP SPE过滤以去除TFA。将滤液浓缩并在高真空下干燥，以提供实施例208C(70mg，93％产率)，将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J＝7.3Hz,1H),6.32(d,J＝7.1Hz,1H),3.99(br s,2H),3.88(br s,2H),3.41-3.30(m,4H),2.69(brt,J＝6.2Hz,2H),2.61-2.53(m,2H),2.52-2.42(m,1H),2.38-2.28(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.93-1.81(m,2H)。
以与实施例204相同的方式用中间体208C和相应的丙烯酸叔丁酯制备实施例208-211。
生物学评价
所有结合测定均使用来自Cisbio International的HTRF(均相时间分辨荧光)技术，因此所有测定均描述为HTRF结合测定。以上列出了实施例的测定结果连同表征数据。针对以下整联蛋白建立了HTRF结合测定：人αVβ6、人αVβ1、人αVβ3、人αVβ5和人αVβ8。所有测定均使用以下测定缓冲液：20mM Tris(pH 7.4)、1mM MgCl2、1mM MnCl2、0.01％Tween 20和0.01％BSA。可替代地，将基于SPA的测定用于评价受体结合。
以下描述了人αVβ6HTRF结合测定的组分和代表性程序：将重组人αVβ6整联蛋白(R&D systems，3817-AV)生物素化。将经生物素化的人αVβ6整联蛋白以1.25nM的终浓度添加至测定容器中。然后以5nM的终浓度添加FITC缀合的纤连蛋白(Cytoskeleton，FNR02)。使用Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3离心机将混合物以600rpm离心3分钟，并且然后在室温下孵育1小时。然后以0.625nM的终浓度添加链霉亲和素铽(Cisbio international610STLB)。使用Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3离心机将所得的混合物以600rpm离心3分钟，并且然后在读取HTRF信号之前在室温下在黑暗中孵育过夜。
基于SPA的测定根据与在以下参考文献中描述的方案和程序类似的方案和程序进行，其中对试剂和配体进行适当修改，这是本领域技术人员容易理解的：Pachter JA,ZhangR,Mayer-Ezell R.,“Scintillation proximity assay to measure binding of solublefibronectin to antibody-capturedαVβ1integrin”Anal Biochem.1995年9月1日；230(1):101-7。
在以上对示例性实施方案的描述的过程中，本发明的其他特征应变得清楚，所述示例性实施方案是为了说明本发明而给出的，并不旨在限制本发明。本发明在不偏离其精神或本质属性的情况下能以其他特定形式实施。本发明包括本文所述的本发明的优选方面的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何一个或多个其他实施方案结合来描述另外的实施方案。还应当理解，实施方案的每个单独的要素都是其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素都意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。

Claims (14)

1.一种式(I)的化合物
其中：
A是共价键、-C(O)-、-O-、-O-C1-3烷基-、-C(RaRb)-、-C(O)-N(R6)-或-N(R6)-C(O)-；
E环是选自以下的环丁烯、氮杂环丁烯或[3.3.0]二环部分
L1和L2各自独立地是C1-4亚烷基；
X是被0个、1个、2个或3个R9取代的C1-5直链亚烷基或亚苯基；
Y是共价键、-C(O)-、-O-、-N(R6)-、-C(RaRb)-、-C(O)-N(R6)-、-N(R6)-C(O)-、-C(O)-C(RaRb)-、-C(RaRb)-O-或-O-C(RaRb)-；
m各自独立地是1或2的整数；
n各自独立地是0、1或2；
r是0、1、2或3的整数；
w各自独立地是0、1或2；
R1是选自以下的精氨酸模拟部分
每个精氨酸模拟物部分中的一个星号是与X的附接点，并且其他两个星号是氢；
R2各自独立地是卤代、氧代、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3是氢、C1-6烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、3元至14元杂环基、杂环基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳基烷基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R10取代；R4是氢、卤代、C1-6烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、3元至10元杂环基、杂环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳基烷基、NRcRd、ORh、S(O)mR7、C(O)NRcRd、NHC(O)ORh、NHC(O)NRcRd、NHC(O)R7、OC(O)NRcRd、OC(O)R7、NHS(O)mNRcRd或NHS(O)mR7；其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R17取代；
R4a是氢、卤代或C1-6烷基；
R5是氢、R5a或选自以下的结构部分
R5a和R5b各自独立地是C1-6烷基、苯基、苄基或5元至7元杂环基；其中所述烷基、苯基和杂环基各自独立地被0个至3个R5d取代；
R5c是C1-6烷基或5元至7元碳环基；其中所述烷基、苯基和杂环基各自独立地被0个至3个R5d取代；
R5d在每次出现时独立地是卤代、OH、烷氧基、氧代或烷基；或者可替代地，两个相邻的R5d与它们所附接的原子一起形成碳环基部分；
R6在每次出现时是氢、C1-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、-C(O)R6a或-C(O)OR6a；
R6a是C1-6烷基、芳基或芳基烷基；
R7是C1-6烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、4元至10元杂环基、杂环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基或杂芳基烷基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R12取代；
R8各自独立地是卤代、氧代、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R9是卤代、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、3元至6元碳环基、碳环基烷基、4元至6元杂环基、杂环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基或杂芳基烷基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述碳环基和杂环基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
R10各自独立地是卤代、羟基、氰基、氧代、氨基、S(O)mR15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3元至6元碳环基、4元至7元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R16取代；
R11是C1-6烷基、6元至10元芳基或5元至10元杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R13取代；并且
R12、R13和R14各自独立地是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；
R15是-N(RxRy)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6氨基烷基；
R16各自独立地是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；
R17各自独立地是卤代、羟基、氰基、氧代、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3元至6元碳环基、4元至7元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R18取代；
R18各自独立地是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、NHC(O)R11、NHS(O)mR11、卤代、氰基、羟基、氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；Rc和Rd在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或烷氧基烷基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述环烷基，其本身或作为另一个基团的一部分，独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
Rh在每次出现时独立地是C1-6烷基、C3-6环烷基、环烷基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基、杂芳基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R14取代；
Re是OH、C1-4烷基、卤代、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；
Rf是H、CH3、CH2CH3、C(O)OCH2CH3；
Rg是CH3、CH2CH3、CH2CCl3、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、并且
Rx和Ry各自独立地是氢或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物由结构式(II)表示，其中Z1和Z2独立地是N、CH或CR2；条件是Z1和Z2不都是N；n是0或1
3.权利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物由结构式(III)表示，其中Z1和Z2独立地是N、CH或CR2；Y是-C(RaRb)-或-C(O)-N(R6)-；A是共价键、-C(RaRb)-、-C(O)-N(R6)-或-N(R6)-C(O)-；并且w是0、1或2的整数
4.权利要求1的化合物，其中R1选自如下结构式，所述结构式选自
5.权利要求1的化合物，其中所述E环选自
6.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、
7.权利要求1的化合物，其中R4选自氢、NH2和以下结构部分：
8.权利要求1的化合物，其中R5是H或R5a；并且R5a是甲基、乙基、异丙基、正丁基、异戊基或选自以下的结构部分
9.权利要求1的化合物，其选自
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(2-(2-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸；
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丁酸；
(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
N-((苄基氧基)羰基)-O-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)-L-丝氨酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)丙酸；
(S)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)丙酸；
(S)-乙基3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸酯；
(S)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸；
(R)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((甲氧基羰基)(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(甲基(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(N-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺基)丙酸；
3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸；
(2S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-(3-(1-甲氧基-2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代丁酸；
(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(1-(4-甲基苯基磺酰胺基)-2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(6-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(6-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)丙酸；
3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸酯；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸；
(S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)丙酸；
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)丙酸；
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸；
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸；
(S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸乙酯；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)丙酸乙酯；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)丙酸乙酯；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸；
(S)-3-((1S,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1R,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-2-氨基-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(2-(1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1S,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1R,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丁酸；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氧代-5-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)戊酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
N2-((苄基氧基)羰基)-N4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁基)-L-天冬酰胺；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氧代-5-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)戊酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氧代-5-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)戊酸；
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-氧代-5-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)戊酸；
(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(3S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(3S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(3S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸；
(S)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸；
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-3-(喹啉-3-基)丙酸；
(S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(喹啉-3-基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(喹啉-3-基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(嘧啶-5-基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(嘧啶-5-基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸；
(R)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸；
(S)-3-(喹啉-3-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(甲基(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙酸；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙酸；
3-(喹啉-3-基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙酸；
(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(3S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(3S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚-2-基)丙酸；
3-(3-吗啉代苯基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚-2-基)丙酸；
3-(3-吗啉代苯基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)环丁基)丙酸；
3-(3-吗啉代苯基)-3-(3-((3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氨基)环丁基)丙酸；
3-(喹喔啉-6-基)-3-(3-((3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氨基)环丁基)丙酸；
3-(3-吗啉代苯基)-3-(3-(N-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)乙酰胺基)环丁基)丙酸；
3-(喹喔啉-6-基)-3-(3-(N-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)乙酰胺基)环丁基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(喹啉-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(嘧啶-5-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3-甲基-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(喹啉-3-基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(3-甲基-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-3-(3-甲基-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(喹啉-3-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-2-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸；
(S)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)-丁酸；
(S)-4-氧代-2-(丙基磺酰胺基)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸；
(S)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)丁酸；
(S)-2-(((环丁基甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸；
(S)-4-氧代-2-((丙氧基羰基)氨基)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸；
(S)-2-((((3-氟苄基)氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((S)-3-甲基-2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((R)-3-甲基-2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((R)-2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((S)-2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((S)-2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((R)-2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(2S)-3-((S)-2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸；
(2S)-3-((R)-2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸；
(2S)-2-((4-氟苯基)磺酰胺基)-3-((S)-2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(2S)-2-((4-氟苯基)磺酰胺基)-3-((R)-2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸；
(S)-3-((1r,3R+F193)-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸；
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸乙酯；
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-2-((((3-氟苄基)氧基)羰基)氨基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-2-((丙氧基羰基)氨基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-2-(((环丁基甲氧基)羰基)氨基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-2-((((3-氟苄基)氧基)羰基)氨基)-3-((1r,3S)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-2-((丙氧基羰基)氨基)-3-((1r,3S)-3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(3S)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(喹啉-3-基)丙酸；
(3S)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(喹啉-3-基)丙酸；
(3S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(3S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(3S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(3S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(3S)-3-(3,4-二氟苯基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(3S)-3-(3,4-二氟苯基)-3-(2-氧代-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸；
(R)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸；
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙酸；
3-(喹啉-3-基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙酸；
3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(喹啉-3-基)丙酸；
3-(((苄基氧基)羰基)(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸；
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
(S)-3-(嘧啶-5-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；
3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚-2-基)丙酸
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-((3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氨基)环丁基)丙酸；
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-((3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)氨基)环丁基)丙酸；
3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
3-(喹啉-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
(R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)环丁基)丙酸；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)环丁基)丙酸；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚-2-基)丙酸；
3-(喹啉-3-基)-3-(1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-3-基)丙酸；
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氮杂环丁烷-3-基)丙酸；
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸；
3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸；
3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸；
3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸；
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(6-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸；以及
3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(6-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙酸
或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及载体。
11.一种治疗选自病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症或炎性障碍的疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求11的方法，其中所述病理性纤维化是肺、肝、肾、心脏、皮肤、眼或胰腺纤维化。
13.权利要求11的方法，其中所述疾病、障碍或病症是特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病和系统性硬化症。
14.权利要求11的方法，其中所述癌症是膀胱、血液、骨骼、脑、乳腺、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食管、胆囊、生殖器、泌尿生殖道、头、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈、口或鼻黏膜、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺的癌症。
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