TW201706244A - 作為ＲＯＲγ調節劑之三環碸類 - Google Patents

作為ＲＯＲγ調節劑之三環碸類 Download PDF

Info

Publication number
TW201706244A
TW201706244A TW105114191A TW105114191A TW201706244A TW 201706244 A TW201706244 A TW 201706244A TW 105114191 A TW105114191 A TW 105114191A TW 105114191 A TW105114191 A TW 105114191A TW 201706244 A TW201706244 A TW 201706244A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
substituted
alkyl
occurrence
heterocyclic ring
membered heterocyclic
Prior art date
Application number
TW105114191A
Other languages
English (en)
Inventor
敬武 段
Ｔ Ｇ 慕瑞 狄哈
大衛 瑪考克斯
清 石
道格拉斯Ｇ 貝特
慶杰 劉
羅伯Ｊ 榭尼
休頓Ａ Ｍ 柯尼里斯
亞奴拉格Ｓ 斯里瓦斯塔瓦
麥拉 包多恩 伯坦德
卡洛琳Ａ 威爾特
Original Assignee
必治妥美雅史谷比公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 必治妥美雅史谷比公司 filed Critical 必治妥美雅史谷比公司
Publication of TW201706244A publication Critical patent/TW201706244A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems

Abstract

本發明闡述下式之RORγ調節劑：式(I) □ 及式(II) □或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中所有取代基皆定義於本文中。亦提供包括其之醫藥組合物。該等化合物及組合物可用於調節細胞中之RORγ活性之方法中及治療患有諸如自體免疫及/或發炎性病症等疾病或病症之個體之方法中，其中該個體將可藉由調節RORγ活性而受到醫療效益。

Description

作為RORγ調節劑之三環碸類
本發明係關於類視色素相關孤兒受體RORγ之調節劑及使用該等調節劑之方法。本文所闡述之化合物尤其可用於診斷、預防或治療人類及動物之各種疾病及病症。實例性病症包含(但不限於)牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎及多發性硬化。
類視色素相關孤兒受體RORα、RORβ及RORγ在諸多生物過程(包含器官發育、免疫性、代謝及晝夜節律)中發揮重要作用。例如參見Dussault等人，Mech.Dev.(1998)，第70卷，147-153；Andre等人，EMBO J.(1998)，第17卷，3867-3877；Sun等人，Science(2000)，第288卷，2369-2373；及Jetten，Nucl.Recept.Signal.(2009)，第7卷，1-32。
RORγ表現於若干組織(包含胸腺、腎、肝及肌肉)中。已鑑別出RORγ之兩種同種型：RORγ1及RORγ2(亦分別稱為RORγ及RORγt)。例如參見Hirose等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)，第205卷，1976-1983；Oritz等人，Mol.Endocrinol.(1995)，第9卷，1679-1691；及He等人，Immunity(1998)，第9卷，797-806。RORγt之表現限於淋巴樣細胞類型(包含CD4+CD8+胸腺細胞、產生IL-17之T輔 助(Th17)細胞、淋巴組織誘導(LTi)細胞及γδ細胞)中。RORγt對於淋巴.結及培氏斑塊(Peyer's patch)之發育及Th17、γδ及LTi細胞之正常分化至關重要。例如參見Sun等人，Science(2000)，第288卷，2369-2373；Ivanov等人，Cell(2006)，第126卷，1121-1133；Eberl等人，Nat.Immunol.(2004)，第5卷，64-73；Ivanov等人，Semin.Immunol.(2007)，第19卷，409-417；及Cua及Tato，Nat.Rev.Immunol.(2010)，第10卷，479-489。
由Th17細胞及其他RORγ+淋巴球產生之促發炎性細胞介素(例如IL-17A(亦稱為IL-17)、IL-17F及IL-22)活化免疫反應且將其引導至細胞外病原體中。例如參見Ivanov等人，Semin.Immunol.(2007)，第19卷：409-417；及Marks及Craft，Semin.Immunol.(2009)，第21卷，164-171。RORγ直接調控IL-17轉錄且破壞小鼠中之RORγ會減弱IL-17產生。例如參見Ivanov等人，Cell(2006)，第126卷，1121-1133。
IL-17之失調產生與若干人類自體免疫及發炎性疾病(包含多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸病(IBD)及氣喘)有關。例如參見Lock等人，Nat.Med.(2002)，第8卷，500-508；Tzartos等人，Am.J.Pathol.(2008)，第172卷，146-155；Kotake等人，J.Clin.Invest.(1999)，第103卷，1345-1352；Kirkham等人，Arthritis Rheum.(2006)，第54卷，1122-1131；Lowes等人，J.Invest.Dermatol.(2008)，第128卷，1207-1211；Leonardi等人，N.Engl.J.Med.(2012)，第366卷，1190-1199；Fujino等人，Gut(2003)，第52卷，65-70；Seiderer等人，Inflamm.Bowel Dis.(2008)，第14卷，437-445；Wong等人，Clin.Exp.Immunol.(2001)，第125卷，177-183；及Agache等人，Respir.Med.(2010)104：1131-1137。在該等疾病之鼠類模型中，藉由中和抗體抑制IL-17功能或基因破壞IL-17或IL-17受體會改善疾病過程或臨床症狀。例如參見Hu等人，Ann.N.Y.Acad.Sci. (2011)，第1217卷，60-76。
破壞小鼠中之RORγ亦減弱自體免疫性及發炎(包含實驗自體免疫腦脊髓炎(EAE)、咪喹莫特(imiquimod)誘導之牛皮癬、結腸炎及過敏性氣道疾病)之動物模型中之疾病進展或嚴重程度。例如參見Ivanov等人，Cell(2006)，第126卷，1121-1133；Yang等人，Immunity(2008)，第28卷，29-39；Pantelyushin等人，J.Clin.Invest.(2012)，第122卷，2252-2256；Leppkes等人，Gastroenterology(2009)，第136卷，257-267；及Tilley等人，J.Immunol.(2007)，第178卷，3208-3218。
出於所有目的，此先前技術部分中之每一參考文獻之全部內容皆以引用方式併入本文中。
存在用以治療各種發炎性及自體免疫疾病之治療劑，但在該等治療領域中仍存在顯著未滿足之醫學需要。考慮到IL-17在人類疾病中之作用且已驗證將IL-17及RORγ作為鼠類疾病模型中之靶，能夠調節RORγt活性之化合物預計會在多種免疫及發炎性病症之治療中提供治療益處。
在一態樣中，本發明包括式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中所有取代基皆定義於本文中。本發明包含其立體異構體、互變異構體、溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本發明包括醫藥組合物，其包括如本文所闡述之式(I)化合物、立體異構體形式或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在另一態樣中，本發明包括調節細胞之RORγ之方法，其包括使細胞與有效量之如本文所闡述之式(I)化合物、立體異構體形式或醫藥上可接受之鹽接觸。此態樣可在活體外或活體內實施。
在另一態樣中，本發明包括治療患有由RORγ調節之疾病或病症之個體之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之如本文所闡述之式(I)化合物、立體異構體形式、醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明包括治療個體之選自發炎性疾病或病症、自體免疫疾病或病症、過敏性疾病或病症、代謝疾病或病症及/或癌症之疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如本文所闡述之式(I)化合物或立體異構體形式、醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物。
在一態樣中，本發明包括式(I)化合物： 或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽，其中X係-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7- ；其中在X係-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-時；所涵蓋結構(例如在X係-OCR6R7-時)將為 V及Y獨立地係5或6員芳香族或雜芳香族環；R1在每次出現時獨立地選自氫、CD3、鹵基、OCF3、CN、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-OH、-烷氧基烷氧基(例如-O-CH2CH2OCH3)、S(O)p(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、-硫烷氧基烷氧基(例如-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2係選自氫、CN、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、- (CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子，經0至4個Ra取代；R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra 取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11；經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基，其中該環烷基環可為稠合、橋接或螺環；經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋接或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、- (CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係氫、C(=O)C1-4烷基、C(=O)OC1-4烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或R6及R7一起係=O；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、- NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Re取代之C2-6烯基、經0至3個Re取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3；O(C1-6烷基)；或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之視情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為0、1或2； p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；r為0、1、2、3或4；且t為0或1。
在另一態樣中，本發明包括式(II)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1在每次出現時獨立地選自鹵基、OCF3、CN、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-OH、-烷氧基烷氧基、S(O)p(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、-硫烷氧基烷氧基(例如-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、- (CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個 Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11、環烷基環可為稠合、橋接或螺環之經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基、經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基或雜環可為稠合、橋接或螺環、含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、- (CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、及S(O)p之雜原子且經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6 鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR1f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3或O(C1-6烷基)；或Rf在每次出現時獨立地係包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之視情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為0、1或2；p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；且r為0、1、2、3或4。
在第二態樣中，本發明包括式Ia化合物：
其中X係-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；Y係5或6員芳香族或雜芳香族環；R1在每次出現時獨立地選自氫、CD3、鹵基、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原 子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11；經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷 基，其中該環烷基環可為稠合、橋接或螺環；經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋接或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、- (CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Re取代之C2-6烯基、經0至3個Re取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自 N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3；O(C1-6烷基)；或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之視情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為0、1或2；p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；且r為0、1、2、3或4；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在第三態樣中，本發明包括下式之化合物：
其中X係-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；Y係5或6員芳香族或雜芳香族環；R1係選自鹵基、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環； R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11；經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基，其中該環烷基環可為稠合、橋接或螺環；經0至2個Ra取代之- (CR2eR2f)r-苯基；或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋接或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、 經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Re取代之C2-6烯基、經0至3個Re取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員 雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至2個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3；O(C1-6烷基)或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之視情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為0、1或2；p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；且r為0、1、2、3或4；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在第4態樣中，本發明包括下式之化合物：
其中X係-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；Y係5或6員芳香族或雜芳香族環；R1係選自鹵基、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環； R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11；經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基，其中該環烷基環可為稠合、橋接或螺環；經0至2個Ra取代之- (CR2eR2f)r-苯基；或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋接或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、 經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基，CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Re取代之C2-6烯基、經0至3個Re取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基，C1-6鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員 雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3、O(C1-6烷基)，或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之視情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為0、1或2；p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；且r為0、1、2、3或4，或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在第5態樣中，本發明包括下式之化合物：
其中X係-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；R1係選自鹵基、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、- (CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11；經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基，其中該環烷基環可為稠合、橋接或螺環；經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且 經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋接或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)p2c、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選 自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Re取代之C2-6烯基、經0至3個Re取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環； Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3、O(C1-6烷基)，或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之視情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為0、1或2；p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；且r為0、1、2、3或4，或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在第6態樣中，本發明包括下式之化合物：
或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在第7態樣中，本發明包括下式之化合物：
或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在第8態樣中，本發明包括下式之化合物：
或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在第9態樣中，本發明包括下式之化合物：
或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在第10態樣中，本發明包括在第7、第8或第9態樣中之任一者內之化合物，其中R1係鹵基、經0至3個R1a取代之苯基或經0至3個R1a取代之C1-6烷基；R1a在每次出現時獨立地係氫、CF3、鹵基、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb及經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基，R2係氫、SO2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基，CO2R2b,-C(O)R2d, -C(O)NR11R11；或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之經0至4個Ra取代之5至7員雜環，R2a係氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2b係氫、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11、經0至2個Rd取代之C3-10環烷基、經0至2個Ra取代之(CR2eR2f)r-苯基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之4至10員雜環；R3在每次出現時獨立地係氫、鹵基、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、經0至3個R3a取代之C1-6烷基或經0至3個R3a取代之C3-10環烷基；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自 N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；且R3b在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基或經0至3個Ra取代之苯基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在第11態樣中，本發明包括在第10態樣內之化合物，其中R1係經0至3個R1a取代之C1-6烷基；R1a在每次出現時獨立地係氫、CF3、鹵基或經0至3個Ra取代之C1-6烷基，R2係經0至3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d或-C(O)NR11R11；R2a係氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2b係氫、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2d在每次出現時獨立地係經0至2個Rd取代之C3-10環烷基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)2之雜原子且經0至4個Ra取代之4至10員雜環；R3係氫、鹵基、環丙基或C1-6烷基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在第12態樣中，本發明包括在第11態樣內之化合物，其中R1係經0至3個R1a取代之C1-6烷基；R1a在每次出現時獨立地係氫、CF3、鹵基或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2係經0至3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d或- C(O)NR11R11；R2a係氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2b係氫、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2d在每次出現時獨立地係經0至2個Rd取代之C3-10環烷基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)2之雜原子且經0至4個Ra取代之4至10員雜環；R3係氫、鹵基、環丙基或C1-6烷基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括第11態樣之化合物，其中 R1係； R2係-C(O)R2d；R2d在每次出現時獨立地係經0至2個Rd取代之C3-10環烷基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)2之雜原子且經0至4個Ra取代之4至10員雜環；R3係F、Cl、環丙基或甲基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
X係-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-或-CR6R7NR6-；V及Y獨立地係5或6員芳香族或雜芳香族環；R1在每次出現時獨立地選自鹵基、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原 子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11、環烷基環可為稠合、橋接或螺環之經0至3 個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基、經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基或雜環可為稠合、橋接或螺環、含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、 經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Re取代之C2-6烯基、經0至3個Re取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員 雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3、O(C1-6烷基)，或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之視情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為1或2；p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；r為0、1、2、3或4；且t為0或1。
在另一態樣中，本發明包括式IIa化合物：
其中X係-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-或-CR6R7NR6-；Y係5或6員芳香族或雜芳香族環；R1在每次出現時獨立地選自鹵基、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原 子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11；經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷 基，其中該環烷基環可為稠合、橋接或螺環；經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋接或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、- (CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基，CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Re取代之C2-6烯基、經0至3個Re取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自 N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3、O(C1-6烷基)或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之視情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為1或2；p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；且r為0、1、2、3或4；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括下式之化合物：
其中X係-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-或-CR6R7NR6-；Y係5或6員芳香族或雜芳香族環；R1係選自鹵基、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環； R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11；經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基，其中該環烷基環可為稠合、橋接或螺環；經0至2個Ra取代之- (CR2eR2f)r-苯基；或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋接或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、 經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係H、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Re取代之C2-6烯基、經0至3個Re取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員 雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3、O(C1-6烷基)或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之視情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為1或2；p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；且r為0、1、2、3或4；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括下式之化合物：
或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括下式之化合物：
或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括下式之化合物：
或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括下式之化合物：
或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括下式之化合物：
或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括下式之化合物：
其中R1係鹵基、經0至3個R1a取代之苯基或經0至3個R1a取代之C1-6烷基；R1a在每次出現時獨立地係氫、CF3、鹵基、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb及經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基，R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係氫、SO2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之經0至4個Ra取代之5至7員雜環，R2a係氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2b係氫、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11、經0至2個Rd取代之C3-10環烷基、經0至2個 Ra取代之(CR2eR2f)r-苯基或含有1至4個自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子選且經0至4個Ra取代之4至10員雜環；R3在每次出現時獨立地係氫、鹵基、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、經0至3個R3a取代之C1-6烷基或經0至3個R3a取代之C3-10環烷基；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；且R3b在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基或經0至3個Ra取代之苯基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括下式之化合物：
其中R1係鹵基、經0至3個R1a取代之苯基或經0至3個R1a取代之C1-6烷基； R1a在每次出現時獨立地係氫、CF3、鹵基、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb及經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基，R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係氫、SO2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2b、-C(O)NR11R11或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之經0至4個Ra取代之5至7員雜環，R2a係氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2b係氫、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11、經0至2個Rd取代之C3-10環烷基、經0至2個Ra取代之(CR2eR2f)r-苯基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之4至10員雜環；R3在每次出現時獨立地係氫、鹵基、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、經0至3個R3a取代之C1-6烷基或經0至3個R3a取代之C3-10環烷基；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r- NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；且R3b在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基或經0至3個Ra取代之苯基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括下式之化合物：
其中R1係經0至3個R1a取代之C1-6烷基；R1a在每次出現時獨立地係氫、CF3、鹵基或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係經0至3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d或-C(O)NR11R11；R2a係氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2b係氫、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基； R2d在每次出現時獨立地係經0至2個Rd取代之C3-10環烷基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)2之雜原子且經0至4個Ra取代之4至10員雜環；R3係氫、鹵基或C1-6烷基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括下式之化合物：
其中R1係經0至3個R1a取代之C1-6烷基；R1a在每次出現時獨立地係氫、CF3、鹵基或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係經0至3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d或-C(O)NR11R11；R2a係氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2b係氫、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2d在每次出現時獨立地係經0至2個Rd取代之C3-10環烷基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)2之雜原子且經0至4個Ra取代之4至10員雜環；R3係氫、鹵基或C1-6烷基； 或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括下式之化合物：
其中 R1係； R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係-C(O)R2d；R2d在每次出現時獨立地係經0至2個Rd取代之C3-10環烷基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)2之雜原子且經0至4個Ra取代之4至10員雜環；R3係F、Cl或甲基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括下式之化合物：
其中 R1係； R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係-C(O)R2d；R2d在每次出現時獨立地係經0至2個Rd取代之C3-10環烷基或含有1 至4個選自N、O、P(=O)及S(O)2之雜原子且經0至4個Ra取代之4至10員雜環；R3係F、Cl或甲基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2係：
根據不同獨立態樣，本發明包含式(I)或(II)之化合物，其中p=2；Y係6員芳香族環、通常苯基；X=-(CR4R5)2、-OCR6R7或NR6CR6R7-，其中R4、R5、R6、R7定義於上文中，或R4、R5、R6、R7獨立地或一起代表氫。
在另一態樣中，本發明包含式(I)或(II)之化合物，g440 其中R1係鹵基、經0至3個R1a取代之苯基或經0至3個R1a取代之C1-6烷基；R1a在每次出現時獨立地係氫、CF3、鹵基、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb及經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基，R2係氫、SO2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11或包括碳原子及1至4個選自N、O、及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之5至7員雜環，R2a係氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2b係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11、經0至2個Rd取代之C3-10環烷基、經0至2個Ra取代之(CR2eR2f)r-苯基或含有1至4個選自N、O、及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之4至10員雜環；R3在每次出現時獨立地係氫、鹵基、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、經0至3個R3a取代之C1-6烷基或經0至3個R3a取代之C3-10環烷基；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、、 (CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；且R3b在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基或經0至3個Ra取代之苯基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包含式(I)或(II)之化合物，其中R1係經0至3個R1a取代之C1-6烷基；R1a在每次出現時獨立地係氫、CF3、鹵基或經0至3個Ra取代之C1-6烷基，R2係經0至3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d或-C(O)NR11R11；R2a係氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2b係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2d在每次出現時獨立地係經0至2個Rd取代之C3-10環烷基或含有1至4個選自N、O及S(O)2之雜原子且經0至3個Ra取代之4至10員雜環；R3係氫、鹵基或C1-6烷基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包含式(I)或(II)之化合物，其中 R1係； R2係-C(O)R2d；R2d在每次出現時獨立地係經0至2個Rd取代之C3-10環烷基或含有1至4個選自N、O及S(O)2之雜原子且經0至3個Ra取代之4至10員雜環；R3係F、Cl或甲基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供選自第一態樣範圍內之例示實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，提供選自式II範圍內之例示實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，提供選自任一上述態樣範圍內之化合物之任一子組列表之化合物。
本發明之另一態樣係關於本發明之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其互變異構體或立體異構體及組合物，其用作藥劑。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之製程。
在另一實施例中，本發明提供用於療法中之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供同時、單獨或依序用於療法中之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。
在另一實施例中，本發明提供用於治療其中發炎係組成部分(component)之疾病之本發明化合物(或治療疾病之方法)，該等疾病包含(但不限於)諸如以下之疾病：牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸 病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎及多發性硬化。
下文係本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之術語之定義。除非另外指示，否則本文針對基團或術語所提供之初始定義適用於說明書及申請專利範圍通篇之該基團或術語(個別地或作為另一基團之一部分)。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另外指示，否則本發明化合物之所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式皆包含於本發明中。該等化合物中亦可存在烯烴之許多幾何異構體、C=N雙鍵、諸如此類，且所有該等穩定異構體皆涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構體有所闡述且可分離成異構體混合物或單獨之異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。業內已熟知如何製備光學活性形式，例如藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備。除非明確指示具體立體化學或異構體形式，否則意欲涵蓋結構之所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式及所有幾何異構體形式。
在任何變量(例如R3)在化合物之任何組成或結構式中出現一次以上時，其每次出現時之定義均獨立於其在其他每個情況下出現時之定義。因此，舉例而言，若展示基團經0-2個R3取代，則該基團可視情況經至多兩個R3基團取代，且在每次出現時獨立於R3之定義來選擇R3。同樣，取代基及/或變量之組合僅在該組合可產生穩定化合物時才容許存在。
在鍵結至取代基之鍵展示為與連接環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環之任一原子上。在列示取代基但未指定該取代基經由哪個原子鍵結至具有給定結構式之化合物的其餘部分上時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子來鍵結。取代基及/或變量 之組合僅在該等組合可產生穩定化合物時才容許存在。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)之情形下，可藉由使用氧化劑(例如MCPBA及/或過氧化氫)進行處理而將該等氮原子轉化成N-氧化物以提供本發明之其他化合物。因此，所有所展示及主張之氮原子皆視為涵蓋所展示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
根據業內所用慣例，在本文之結構式中用於繪示作為部分或 取代基與核心或主鏈結構之附接點之鍵。
不在兩個字母或符號之間之破折號「-」用於指示取代基之附接點。舉例而言，-CONH2係經由碳原子進行附接。
提及式I化合物之特定部分之術語「視情況經取代」(例如視情況經取代之雜芳基)係指具有0、1、2或更多個取代基之部分。舉例而言，「視情況經取代之烷基」涵蓋如下文所定義之「烷基」及「經取代烷基」。熟習此項技術者應理解，對於任一含有一或多個取代基之基團而言，該等基團並不意欲引入任一在空間上不實際、在合成上不可行及/或固有地不穩定之取代或取代模式。
如本文中所使用，術語「至少一種化學實體」可與術語「化合物」互換使用。
如本文中所使用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包含具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。舉例而言，「C1-10烷基」(或伸烷基)意欲包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，舉例而言，「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代，從而一或多個其氫由另一化學基團代替，例如視情況經(例如)烷基、鹵基或鹵代烷基取代之芳基或雜芳基。烷基之實例包含(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)、戊基(例如正 戊基、異戊基、新戊基)及諸如此類。
「烯基」或「伸烯基」意欲包含具有直鏈或具支鏈構形且具有一或多個可存在於沿鏈之任一穩定點處之碳-碳雙鍵之烴鏈。舉例而言，「C2-6烯基」(或伸烯基)意欲包含C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包含(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及諸如此類。
「炔基」或「伸炔基」意欲包含具有直鏈或具支鏈構形且具有一或多個可存在於沿鏈之任一穩定點處之碳-碳三鍵之烴鏈。舉例而言，「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包含C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。
熟習此項技術者應理解，在本文中使用名稱「CO2」時，此意欲 係指基團。
在術語「烷基」與另一基團一起使用時(例如在「芳基烷基」中)，此連詞更具體地定義經取代烷基所含有之至少一個取代基。舉例而言，「芳基烷基」係指如上文所定義之至少一個取代基係芳基(例如苄基)之經取代烷基。因此，術語芳基(C0-4)烷基包含具有至少一個芳基取代基之經取代低碳烷基且亦包含直接鍵結至另一基團之芳基(亦即芳基(C0)烷基)。術語「雜芳基烷基」係指如上文所定義之至少一個取代基係雜芳基之經取代烷基。
在提及經取代之烯基、炔基、伸烷基、伸烯基或伸炔基時，該等基團經一至三個如上文針對經取代烷基所定義之取代基所取代。
術語「烷氧基」係指經如本文所定義之烷基或經取代烷基取代之氧原子。舉例而言，術語「烷氧基」包含基團-O-C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁 氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基及諸如此類。「低碳烷氧基」係指具有一至四個碳之烷氧基。
應理解，由熟習此項技術者來選擇所有基團(例如包含烷氧基、硫烷基及胺基烷基)以提供穩定化合物。
本文所用之術語「經取代」意指，指定原子或基團上之任一或多個氫經所選指示基團代替，前提係不超過指定原子之正常化合價。在取代基係側氧基或酮基(亦即=O)時，則原子上之2個氫被代替。酮基取代基不存在於芳族部分上。除非另外指定，否則將取代基命名於核心結構中。舉例而言，應理解，在將(環烷基)烷基列示為可能取代基時，此取代基至核心結構之附接點位於烷基部分中。本文所用之環雙鍵係形成於兩個毗鄰環原子之間的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
取代基及/或變量之組合僅在該等組合產生穩定化合物或有用合成中間體時才容許存在。穩定化合物或穩定結構意欲暗示足夠穩健以經受自反應混合物至有用純度之分離且隨後調配成有效治療劑之化合物。較佳地，本發明所列舉之化合物不含N-鹵基、S(O)2H或S(O)H基團。
術語「環烷基」係指環狀烷基，包含單環、雙環或多環系統。C3-7環烷基意欲包含C3、C4、C5、C6或C7環烷基。環烷基之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降莰烷基及諸如此類。如本文中所使用，「碳環」或「碳環殘基」意指任何穩定之3、4、5、6或7員單環或雙環或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13員雙環或三環，其中之任一者可為飽和的、部分不飽和的、不飽和的或芳族。該等碳環之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙 環癸烷、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所展示，橋接環亦包含於碳環之定義內(例如[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外指定，否則較佳之碳環係環丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯基。在使用術語「碳環」時，其意欲包含「芳基」。在一或多個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，則產生橋接環。較佳之橋係一個或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成雙環。在環橋接時，針對環列舉之取代基亦可存在於橋上。
術語「芳基」係指在環部分中具有6至12個碳原子之單環或雙環芳香族烴基團(例如苯基及萘基)，其中之每一者可經取代。
因此，芳基之實例包含： 、、(茀基)及諸如此類，其視情 況可在任一可用碳或氮原子處經取代。較佳芳基係視情況經取代之苯基。
因此，在式I化合物中，術語「環烷基」包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環辛基等以及下列環系統：
及諸如此類，其視情況可在環之任一可用原子處經取代。較佳 環烷基包含環丙基、環戊基、環己基及。
術語「鹵基」或「鹵素」係指氯、溴、氟及碘。
術語「鹵代烷基」意指具有一或多個鹵基取代基之經取代烷基。舉例而言，「鹵代烷基」包含單、二及三氟甲基。
術語「鹵代烷氧基」意指具有一或多個鹵基取代基之烷氧基。舉例而言，「鹵代烷氧基」包含OCF3。
術語「雜環(heterocycle)」、「雜環烷基」、「雜環(heterocyclo)」、「雜環(heterocyclic)」或「雜環基」可互換使用且係指經取代及未經取代之3-至7員單環基團、7-至11員雙環基團及10-至15員三環基團，其中至少一個環具有至少一個雜原子(O、S或N)，該含雜原子環較佳地具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子。此一基團中含有雜原子之每一環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，前提係每一環中之雜原子之總數量為4或以下，且另一前提係該環含有至少一個碳原子。氮及硫原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。構成雙環及三環基團之稠合環可僅含有碳原子且可為飽和的、部分地飽和的或完全不飽和。雜環基團可附接於任一可用氮或碳原子處。如本文中所使用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環烷基」、「雜環(heterocyclo)」、「雜環(heterocyclic)」及「雜環基」包含「雜芳基」，如下文所定義。
除下文所闡述之雜芳基外，實例性單環雜環基團包含氮雜環丁基、吡咯啶基、氧雜環丁基、咪唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、1-吡啶酮基、4-六氫吡啶酮基、四氫吡喃基、嗎 啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基及諸如此類。實例性雙環雜環基團包含奎寧 環基。其他單環雜環基包含及。
術語「雜芳基」係指在至少一個環中具有至少一個雜原子(O、S或N)之經取代及未經取代之芳香族5或6員單環基團、9或10員雙環基團及11至14員三環基團，該含雜原子環較佳地具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子。雜芳基中含有雜原子之每一環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，前提係每一環中之雜原子之總數量為4或以下且每一環具有至少一個碳原子。構成雙環及三環基團之稠合環可僅含有碳原子且可為飽和的、部分飽和或不飽和。氮及硫原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。雙環或三環雜芳基必須包含至少一個完全芳香族環，但一或多個其他稠合環可為芳香族或非芳香族。雜芳基可附接於任一環之任一可用氮或碳原子處。只要化合價容許，若該另一環係環烷基或雜環，則其另外視情況經=O(側氧基)取代。
實例性單環雜芳基包含吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基及諸如此類。
實例性雙環雜芳基包含吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基及諸如此類。
實例性三環雜芳基包含咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、啡啶基、呫噸基及諸如此類。
除非另外指示，否則在提及具體命名之芳基(例如苯基)、環烷基(例如環己基)、雜環(例如吡咯啶基、六氫吡啶基及嗎啉基)或雜芳基(例如四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基及呋喃基)時，若適當，則所提及者意欲包含具有0至3個、較佳地0至2個選自上文針對芳基、環烷基、雜環及/或雜芳基所列舉者之取代基之環。
術語「碳環(carbocycle)」、「碳環基」或「碳環(carbocyclic)」係指所有環之所有原子皆係碳之飽和或不飽和單環或雙環。因此，該術語包含環烷基及芳基環。單環碳環具有3至6個環原子、更通常5或6個環原子。雙環碳環具有7至12個環原子(例如配置成雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統)或配置成雙環[5,6]或[6,6]系統之9或10環原子。單環及雙環碳環之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、苯基及萘基。碳環可經取代，在該情形下，取代基係選自上文針對環烷基及芳基所列舉者。
術語「雜原子」應包含氧、硫及氮。
在術語「不飽和」在本文中用於係指環或基團時，該環或基團可為完全不飽和或部分不飽和。
在說明書通篇中，基團及取代基其可由熟習此項技術者進行選擇以提供穩定部分及可用作醫藥上可接受之化合物之一或多種化合物及/或可用於製備醫藥上可接受之化合物之中間體化合物。
式I化合物可以游離形式(無離子化)存在或可形成亦在本發明範圍內之鹽。除非另外指示，否則在提及本發明化合物時應理解包含提及其游離形式及鹽。術語「鹽」表示使用無機及/或有機酸及鹼形成之酸性及/或鹼性鹽。另外，術語「鹽」可包含兩性離子(內鹽)，例如 在式I化合物含有鹼性部分(例如胺或吡啶或咪唑環)及酸性部分(例如羧酸)時。醫藥上可接受之(亦即無毒、生理上可接受之)鹽較佳，例如陽離子並不顯著有助於鹽之毒性或生物活性之可接受之金屬及胺鹽。然而，其他鹽亦可用於(例如)可用於製備期間之分離或純化步驟中，且由此涵蓋於本發明範圍內。舉例而言，可藉由使式I化合物與一定量(例如一當量)酸或鹼在諸如可沈澱鹽之介質等介質中或在水性介質中反應、隨後凍乾來形成式I化合物之鹽。
實例性酸式加成鹽包含乙酸鹽(例如使用乙酸或三鹵基乙酸(例如三氟乙酸)形成者)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(使用鹽酸形成)、氫溴酸鹽(使用氫溴酸形成)、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(使用馬來酸形成)、甲烷磺酸鹽(使用甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(例如使用硫酸形成者)、磺酸鹽(例如在本文中所提及者)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate、tosylate)、十一烷酸鹽及諸如此類。
實例性鹼性鹽包含銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽及鎂鹽；鋇鹽、鋅鹽及鋁鹽；使用有機鹼(例如有機胺)形成之鹽，例如三烷基胺(例如三乙胺)、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羥甲胺、N,N'-二苄基乙二胺、去氫樅胺、N-乙基六氫吡啶、苄基胺、二環己基胺或類似醫藥上可接受之胺及使用胺基酸(例如精胺酸、離胺酸及諸如此類) 形成之鹽。鹼性含氮基團可使用諸如以下等試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基溴及苯乙基溴)及其他試劑。較佳鹽包含單鹽酸鹽、氫硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。
本文所用之片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理得益/風險比率相應之化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來改質母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包含(但不限於)鹼性基團(例如胺)之無機或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧酸)之鹼性或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包含自(例如)無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習用無毒鹽包括源自無機酸者，該等無機酸係(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製得之鹽，該等有機酸係(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸及諸如此類。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，可藉由在水或有機溶劑或二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適宜鹼或 酸進行反應來製備該等鹽；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質較佳。適宜鹽之列表可參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton,PA(1990)，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
本發明涵蓋本發明化合物之所有立體異構體，其係呈混合物形式或呈純淨形式或呈實質上純淨之形式。立體異構體可包含因擁有一或多個對掌性原子而係光學異構體之化合物以及因受限於圍繞一或多個鍵旋轉而係光學異構體之化合物(阻轉異構體)。本發明化合物之定義涵蓋所有可能立體異構體及其混合物。其極尤其涵蓋外消旋形式及具有指定活性之分離光學異構體。可藉由物理方法(例如分段結晶、非對映異構體衍生物之分離或結晶或藉由對掌性管柱層析來分離)來拆分外消旋形式。可利用習用方法(例如使用光學活性酸形成鹽，隨後結晶)自外消旋物來獲得個別光學異構體。式I及II之化合物之一種對映異構體可顯示優於另一者之活性。
本發明意欲包含在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包含彼等具有相同原子序數但具有不同質量數的原子。概括舉例而言但不加以限制，氫之同位素包含氘及氚。碳之同位素包含13C及14C。同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與本文中所述方法類似之方法使用適當同位素標記試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。
亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物。術語「前藥」表示在向個體投與後藉由代謝或化學過程發生化學轉化以得到式I化合物及/或其鹽及/或溶劑合物之化合物。本發明之範圍及精神內之前藥係在活體內轉化以提供生物活性劑(亦即式I化合物)之任一化合物。舉例而言，含有羧基之化合物可形成生理學可水解之酯，該等酯藉由在身體中自身水解以得到式I化合物來用作前藥。較佳地經口投與該等前 藥，此乃因在許多情形下主要在消化酶之影響下發生水解。非經腸投與可用於酯自身具有活性之情形或彼等在血液中發生水解之情形。式I化合物之生理學可水解酯之實例包含C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如乙醯氧基甲基、新戊醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基-甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)之酯及用於(例如)青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知生理學可水解酯。可藉由業內已知之習用技術來製備該等酯。
前藥之各種形式在業內已眾所周知。該等前藥衍生物之實例可參見如下：a)Bundgaard,H.編輯，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.等人編輯，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」，Krosgaard-Larsen,P.等人編輯，A Textbook of Drug Design and Development，第113至191頁，Harwood Academic Publishers(1991)；及c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)，其中之每一者以引用方式併入本文中。
式I化合物及其鹽可以其多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分上且由此分子原子之間之化學鍵發生重排。應理解，可存在之所有互變異構體形式皆包含於本發明內。另外，本發明化合物可具有反式及順式異構體。
另外應理解，式I化合物之溶劑合物(例如水合物)亦在本發明範 圍內。溶劑化方法在業內已眾所周知。
本發明之另一態樣係包含如本文所闡述之化合物、立體異構體形式、醫藥鹽、溶劑合物或水合物之醫藥組合物。本文所闡述之醫藥組合物通常包括本文所闡述之化合物及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。該等組合物實質上不含醫藥上不可接受之組份，亦即在申請本申請案時，所含醫藥上不可接受之組份之量低於美國管理機構所允許之要求。在此態樣之一些實施例中，若使化合物溶於或懸浮於水中，則組合物視情況進一步包括其他醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在其他實施例中，本文所闡述之醫藥組合物係固體醫藥組合物(例如錠劑、膠囊等)。
該等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製得，且可端視期望局部抑或全身性治療及擬治療區域藉由各種途徑來投與。投與可為局部(包含眼部投與及投與黏膜，包含鼻內、陰道及直腸遞送)、肺部(例如藉由吸入或噴射粉末或氣溶膠，包含藉由霧化器；氣管內、鼻內、表皮及經皮)、經眼睛、經口或非經腸投與。經眼睛遞送之方法可包含局部投與(滴眼劑)、結膜下、眼週或玻璃體內注射或藉由以手術方式置入結膜囊中之氣囊導管或眼部插入件引入。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜腔內或肌內注射或輸注或顱內(例如鞘內或心室內)投與。非經腸投與可呈單一濃注劑量之形式，或可(例如)藉由連續灌注幫浦進行。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包含經皮貼劑、軟膏、洗劑、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉劑。可能需要或期望習用醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及諸如此類。
同樣，醫藥組合物可含有上文所闡述之一或多種化合物(作為活性成份)與一或多種醫藥上可接受之載劑之組合。在製備本文所闡述之組合物時，通常將活性成份與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或包封 於呈(例如)膠囊、藥囊、紙或其他容器之形式之載劑中。在該賦形劑用做稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其用作活性成份之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈錠劑、丸劑、散劑、菱形錠劑、藥囊、藥丸、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或於液體介質中)、軟膏(含有例如高達10重量%活性化合物)、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉末之形式。
在製備調配物時，在與其他成份組合之前，可研磨活性化合物以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至粒徑小於200網目。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨調節粒徑以在調配物中提供實質上均勻之分佈(例如約40網目)。
適宜賦形劑之一些實例包含乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠(gum acacia)、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包含：潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；增甜劑；及矯味劑。本文所闡述之組合物可藉由採用業內已知之程序調配以在投與個體後提供活性成份之快速、持續或延遲釋放。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效且通常以醫藥有效量投與。然而，應理解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據包含下列之相關情況確定：你治療之病狀、所選投與途徑、實際投與之化合物、個別個體之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。
為製備諸如錠劑等固體組合物，將主要活性成份與醫藥賦形劑混合以形成含有本文所闡述化合物之均質混合物之固體預調配組合物。在提及該等預調配組合物為均質時，活性成份通常均勻分散於整個組合物中，從而可易於將組合物再分成諸如錠劑、丸劑及膠囊等同 等有效之單位劑型。然後，將此固體預調配物再分成上述類型之單位劑型，其包含(例如)0.1mg至約500mg本文所闡述化合物之活性成份。
錠劑或丸劑可經包覆或以其他方式複合以提供具有持久作用優點之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量組份及外部劑量組份，後者為前者之包膜形式。該兩種組份可藉由腸溶性層分開，該腸溶性層用以抵抗胃內的分解作用並允許內部組份完整地進入十二指腸或延遲釋放。該等腸溶性層或包衣可使用多種材料，該等材料包含大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素等材料之混合物。
可納入化合物及組合物用於經口或藉由注射投與之液體形式包含水溶液、適當矯味之糖漿、水性或油性懸浮液及利用可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矯味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。
供吸入或吹入用之組合物包含於醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉劑。該等液體或固體組合物可含有上文所述醫藥上可接受之適當賦形劑。在一些實施例中，藉由口服或鼻呼吸途徑投與該等組合物以獲得局部或全身效應。可藉由使用惰性氣體來將組合物霧化。經霧化溶液可直接自霧化器件吸入或可將該霧化器件附接至面罩帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組合物可經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之器件投與。
投與個體之化合物或組合物之量將端視所投與藥物、投與目的(例如預防或治療)、個體之狀態、投與方式及諸如此類而有所變化。在治療應用中，可將組合物以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀之量投與已患疾病之個體。有效劑量將取決於所治療疾病病狀以及臨床主治醫師依照諸如疾病嚴重程度、個體之年齡、體重及 綜合情況及諸如此類等因素所作出之判斷。
投與個體之組合物可呈上文所闡述之醫藥組合物之形式。該等組合物可藉由習用滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。可將水溶液包裝以供按原樣使用或將其凍乾，將凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑合併。該化合物製劑之pH通常將介於3與11、更佳地5至9且最佳地7至8之間。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑會形成醫藥鹽。
化合物之治療劑量可根據(例如)所進行治療之具體用途、化合物之投與方式、個體之健康狀況及病狀及處方醫師之判斷而有所變化。本文所闡述化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可端視諸多因素(包含劑量、化學特性(例如疏水性)及投與途徑)而有所變化。舉例而言，本文所闡述之化合物可以含有約0.1% w/v至約10% w/v用於非經腸投與之化合物之水性生理學緩衝溶液形式來提供。一些典型劑量範圍為約1μg/kg至約1g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍為約0.01mg/kg至約100mg/kg體重/天。劑量很可能取決於諸如以下等變量：疾病或病症之類型及進展程度、特定個體之整體健康狀態、所選化合物之相對生物效能、賦形劑調配物及其投與途徑。有效劑量可根據自活體外或動物模型測試系統獲得之劑量反應曲線外推獲得。
本發明化合物可用於預防、診斷及治療人類或動物中之各種醫學病症。使用該等化合物來抑制或減小一或多種與RORγ受體有關之活性(相對於在不存在相同化合物下之RORγ受體)。因此，在本發明之一態樣中，治療個體選自自體免疫疾病或病症、氣喘、過敏性疾病或病症、代謝疾病或病症及癌症之疾病或病症之方法包括向該個體投與治療有效量之如本文所闡述之式(I)化合物、立體異構體形式、N-氧化物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或醫藥組合物。例如參見L.A.Solt等人，「Action of RORs and their ligands in (patho)physiology,」Trends Endocrinol.Metab.2012,23(12)：619-627；M.S.Maddur等人，「Th17 cells：biology,pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases,and therapeutic strategies,」Am.J.Pathol.2012年7月；181(1)：8-18；及A.M.Jetten,「Retinoid-related orphan receptors(RORs)：critical roles in development,immunity,circadian rhythm,and cellular metabolism,」Nucl.Recept.Signal.2009；7：e003(每一者之全部內容以引用方式併入本文中)以及先前技術部分中所論述之參考文獻。在某些實施例中，自體免疫疾病或病症係選自類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬及牛皮癬性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病及狼瘡。在某些實施例中，過敏性疾病或病症係選自過敏性鼻炎及皮膚炎。在某些實施例中，代謝疾病或病症係選自肥胖症、肥胖症誘導型胰島素抗性及II型糖尿病。
在某些實施例中，該疾病或病症係類風濕性關節炎。例如參見L.A.Solt等人之上述參考文獻以及先前技術部分中所論述之參考文獻。
在其他實施例中，該疾病或病症係多發性硬化。例如參見L.Codarri等人，「RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells,which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,」Nat.Immunol.,2011年6月；12(6)：560-7(其全部內容以引用方式併入本文中)以及先前技術部分中所論述之參考文獻。
在其他實施例中，該疾病或病症係僵直性脊椎炎。例如參見E.Toussirot,「The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,」Inflamm.Allergy Drug Targets,2012年4月；11(2)：159-68(其全部內容以引用方式併入本文中)以及先前技術部分中所論述之參考文獻。
在其他實施例中，該疾病或病症係發炎性腸病。例如參見M.Leppkes等人，「RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F,」Gastroenterology,2009年1月；136(1)：257-67(其全部內容以引用方式併入本文中)以及先前技術部分中所論述之參考文獻。
在其他實施例中，該疾病或病症係狼瘡。例如參見K.Yoh等人，「Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,」Eur.J.Immunol.,2012年8月；42(8)：1999-2009(其全部內容以引用方式併入本文中)以及先前技術部分中所論述之參考文獻。
在其他實施例中，該疾病或病症係牛皮癬。例如參見S.Pantelyushin等人，「RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,」J.Clin.Invest.,2012年6月1日；122(6)：2252-6；及S.P.Raychaudhuri,「Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,」Clin.Rev.Allergy Immunol.,2013；44(2)：183-193(每一者之全部內容以引用方式併入本文中)以及先前技術部分中所論述之參考文獻。
在其他實施例中，該疾病或病症係牛皮癬性關節炎。例如參見S.P.Raychaudhuri之上述參考文獻以及先前技術部分中所論述之參考文獻。
在其他實施例中，該疾病或病症係移植物抗宿主病(GVHD)。Y.Yu等人，「Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice,」Blood,2011年11月3日；118(18)：5011-20(其全部內容以引用方式併入本文中)以及先前技術部分中所論述之參考文獻。
在其他實施例中，該疾病或病症係自體免疫葡萄膜炎。例如參 見R.Horai等人，「Cytokines in autoimmune uveitis,」J.Interferon Cytokine Res.,2011年10月；31(10)：733-44(其全部內容以引用方式併入本文中)以及先前技術部分中所論述之參考文獻。
在其他實施例中，該疾病或病症係肥胖症及/或胰島素抗性。例如參見B.Meissburger等人，「Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,」EMBO Mol.Med.,2011年11月；3(11)：637-51(其全部內容以引用方式併入本文中)以及先前技術部分中所論述之參考文獻。
在其他實施例中，該疾病或病症係黑色素瘤。例如參見Purwar R等人，Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells.Nat.Med.,2012年7月：18：1248-53(其全部內容以引用方式併入本文中)以及先前技術部分中所論述之參考文獻。
在某些態樣中，藉由使用本發明所揭示化合物診斷、治療或預防之醫學病症可為(例如)自體免疫病症。在其他實施例中，藉由使用本發明所揭示化合物診斷、治療或預防之醫學病症可為發炎性病症。舉例而言，在某些實施例中，該病症係選自關節炎、糖尿病、多發性硬化、眼色素層炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、氣喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、幽門螺桿菌感染(H.pylori infection)及發炎性腸病。在其他實施例中，該病症係選自克隆氏病、潰瘍性結腸炎、啖性腹泄及食物過敏。在其他實施例中，該病症係實驗自體免疫腦脊髓炎、咪喹莫特誘導型牛皮癬、結腸炎或過敏性氣道疾病。
如本文中所使用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中誘發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之活性化合物或醫藥藥劑之量。
在某些實施例中，治療有效量可為適用於以下各項之量：(1)預 防疾病；例如預防可能易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示疾病之病況或症候之個體之疾病、病狀或病症；(2)抑制疾病；例如抑制正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病況或症候之個體之疾病、病狀或病症；或(3)改善疾病；例如改善正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病況或症候之個體之疾病、病狀或病症(亦即逆轉病況及/或症候)，例如降低疾病嚴重程度。
如本文中所使用，術語「治療(treatment及treating)」意指(i)改善所提及疾病狀態，例如改善正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病況或症候之個體之疾病、病狀或病症(亦即逆轉或改良病況及/或症候)，例如降低疾病嚴重程度；(ii)在組織、系統、動物、個體或人類中誘發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應；或(iii)抑制所提及疾病狀態；例如抑制正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病況或症候之個體之疾病、病狀或病症。
製備方法
可藉由熟習有機化學技術者可獲得之許多方法來合成本發明化合物。下文闡述用於製備本發明化合物之一般合成反應圖。該等反應圖係用於闡釋性且並不意欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示化合物之可能技術。熟習此項技術者明瞭製備本發明化合物之不同方法。在下文所述實例部分中給出藉由一般反應圖中所闡述之方法製得之本發明化合物之實例。可藉由熟習此項技術者已知之技術來製備純對掌性實例。舉例而言，可藉由使用對掌相製備型HPLC分離外消旋產物或非對映異構體來製備純對掌性化合物。或者，可藉由已知得到對映異構體或非對映異構體富含產物之方法來製備實例性化合物。
此部分中所闡述之各反應及技術係在適於所用試劑及材料且適用於所實施轉變之溶劑中實施。同樣，在下文所給出合成方法之說明中，應理解，所選所提出之所有反應條件(包含所選溶劑、反應氣 氛、反應溫度、實驗持續時間並處理程序)皆係該反應之標準條件，熟習此項技術者應易於瞭解該等條件。熟習有機合成技術者應理解，分子各部分上所存在之官能基必須與所提出之試劑及反應相容。熟習此項技術者易於明瞭與反應條件相容之取代基之該等限制，其中在存在不相容取代基時需要替代方案。有時此需要進行判斷以修改合成步驟之順序或選擇一種特定製程方案而非另一種以獲得本發明之期望化合物。亦應認識到，在計劃此領域中之任一合成途徑時的另一主要考慮因素係慎重選擇用於保護本發明所闡述化合物中存在之反應性官能基之保護基團。為經訓練從業者闡述多種替代方案之權威記載係Greene及Wuts,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley and Sons(2007)。
反應圖1圖解說明製備化合物7之方法。可使適當官能化之羰基化合物1(其可購買或使用典型條件合成；例如參見：Eur.J.Med.Chem.2015,90,834；Science of Synthesis 2077,31a,1097；PCT Int.Appl.2014/138484；Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,240；Eur.J.Med.Chem.2013,69,490；或PCT Int.Appl.2013/178322)與適當硫醇在酸(例如HCl或TiCl4)存在下進行反應以提供乙烯基硫化物2a、硫縮酮2b或2a及2b之混合物。可使用諸如間氯過氧苯甲酸等試劑來達成硫化物2a、硫縮酮2b或2a及2b之混合物之氧化以提供碸3。添加可然後親核劑(例如胺基醇4)以產生醇5。可使用甲磺醯氯及三乙胺將此化合物轉化成相應甲烷磺酸酯6，隨後使用鹼(例如第三丁醇鉀)處理以得到三環胺7。
反應圖1
製備化合物7之替代方法展示於反應圖2中。可(例如)藉由使用諸如間氯過氧苯甲酸等試劑進行處理來將適當經取代之烯烴8(其可購買，或使用典型方法製得；例如參見美國專利申請案第2007/0155738號及美國專利申請案第2005/261310號)轉化成環氧化物9。可使用親核劑(例如經保護胺基醇10(其中P係(例如)第三丁基二甲基矽烷基))處理環氧化物以提供醇11。使用適宜試劑(例如三苯基膦及偶氮二甲酸二乙基酯)處理11可提供經取代氮丙啶12。使用適當硫醇處理氮丙啶可得到13。使用適宜保護基團P'(例如第三丁氧基羰基(Boc)或苄基氧基羰基(Cbz))保護胺基、隨後使用諸如間氯過氧苯甲酸等試劑氧化硫醇可提供碸14。選擇性去除醇保護基團、隨後轉化成相應甲烷磺酸酯並使用鹼(例如第三丁醇鉀)進行處理(如在反應圖1中)可提供15，其可去保護以提供三環胺7。
反應圖3圖解說明合成類型17化合物之方式。可使用各種試劑使適當官能化之乙烯基碸3發生環加成反應。舉例而言，與N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)-甲胺在催化量三氟乙酸存在下進行反應可提供吡咯啶16。使用氫利用催化量之碳載鈀去保護可得到吡咯啶17。
合成類型27化合物之方式展示於反應圖4中。可使適當氟取代醛18可與丙二酸二甲基酯在酸及鹼(例如苯甲酸及六氫吡啶)存在下進行 縮合以提供19。可使此化合物與適當硫醇進行反應以提供20。可使用(例如)二異丁基氫化鋁還原20之酯基團以提供二醇21，可使用鹼(例如氫化鈉)進行處理以提供22。可藉由使用諸如間氯過氧苯甲酸等試劑進行處理來將硫化物轉化成相應碸23。使用(例如)1,1,1-參(乙醯基氧基)-11-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane))氧化23之甲醇可提供醛24。可使此材料與胺基醇4在還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下進行反應以得到25。將氮保護(例如)為Boc或Cbz衍生物、隨後轉化成甲烷磺酸酯並使用鹼(例如第三丁醇鉀)進行處理(如在反應圖1中)可提供三環化合物26。對胺實施去保護可然後提供27。
反應圖5圖解說明可經由改質化合物7獲得胺中間體之方法。(相同方法可應用於其他中間體，例如胺17或27。)可使用二碳酸二-第三丁基酯處理胺7(其中R1係鹵基，例如Cl、Br或I)以提供經保護胺28。然後可應用將芳香族鹵化物轉化為不同基團之諸多熟知方法中之任一者以將28轉化成29，其中R1'係不同取代基。一些實例(並不意欲加以限制)係：(1)使用芳基或烯基酸或酸酯在適宜鈀觸媒存在下進行處理(通常稱為鈴木偶合(Suzuki coupling))(例如參見Chem.Rev.1979,95,2457；J.Organometallic Chem.1999,576,147)以得到29，其中R1'可為芳基、雜芳基或烯基(後者可藉由催化還原進一步轉化成相應烷基)；(2)使用鋅試劑(例如氰化鋅(II)或烷基-或環烷基鹵化鋅)在適宜鈀觸媒存在下進行處理(通常稱為Negishi偶合)(例如參見Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(第2版)，2004,815)以得到29，其中R1'可為(例如)烷基、環烷基或氰基；(3)使用胺或醯胺在適宜鈀觸媒存在下進行處理(通常稱為Buchwald-Hartwig偶合)(例如參見Chem.Sci.2011,2,27；Acc.Chem.Res.1998,31,805；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,6338)以得到29，其中R1'可為(例如)二烷基胺基；(4)使用有機鎂鹵化物在適宜鐵觸媒存在下進行處理(例如參見Org.React.2014,83,1；J.Am.Chem.Soc.,2002,13856)以得到29，其中R1'可為(例如)甲基或三氘代甲基；(5)使用氟化烷基鹵化物在銅觸媒存在下進行處理(例如參見Tetrahedron 1969,25,5921；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,3793)以得到29，其中R1'可為(例如)三氟甲基、七氟丙基、七氟異丙基或諸如此類；或(6)使用鹵化銅(I)進行處理以得到29，其中R1'係不同於28中之R1之鹵化物。可藉由使用強酸(例如HCl或三氟乙酸)進行處理來去除Boc保護基團。相同或類似方法亦可應用於經保護胺30(或衍生自胺17或27之經保護胺，其中R3係鹵基，例如Cl、Br或I)以得到相應31(其中R3'係不同基團)，如上文所闡述。
將化合物28(其中R1係Br或I)轉化成化合物32或33之替代方法展示於反應圖6中。可使用有機金屬試劑(例如正丁基鋰)處理化合物28，且與含羰基化合物RC(=O)R'進行反應以提供醇32。視情況，可使用氟化劑(例如(二乙胺基)三氟化硫)處理醇32，從而提供氟化類似物(例如33)。使用強酸(例如HCl或三氟乙酸)處理32或33將然後去除Boc保護基團。
反應圖6
可使用文獻中熟知之各種來將胺7轉化成本發明化合物。(該等方法亦可用於胺17及27至本發明化合物之類似轉化。)一些實例展示於反應圖7中。可使用酸酐(RC(=O))2O或醯氯RC(=O)Cl在鹼(例如三乙胺或吡啶)存在下處理胺7以提供醯胺34。或者，可使用酸RC(=O)OH在適宜鹼及偶合劑(例如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻(BOP)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(PyBOP)或1-羥基苯并三唑(HOBT)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺(EDC)之組合)存在下處理胺7以提供醯胺34。亦可使用磺醯基氯RSO2Cl在適宜鹼存在下處理胺7以提供磺醯胺35。亦可使用異氰酸酯RN=C=O處理胺7以提供脲36(其中R'係H)或使用胺基羰基氯RN(R')C(=O)Cl進行處理以提供脲36。或者，可使用光氣或三光氣處理胺7以提供中間體N-氯羰基衍生物，然後可使用胺RN(R')H進行處理以提供脲36。可使用胺磺醯氯RN(R')SO2Cl處理胺7以提供磺醯胺37。可使用適當經取代或未經取代之烷基鹵化物、環烷基鹵化物或芳基烷基鹵化物 RC(R')(H)X'(其中X'係Br、I或Cl)或使用含有另一脫離基X'(例如甲烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯)之相關烷基在適宜鹼存在下處理胺7以提供烷基化胺38。或者，可使用醛RCHO或酮RC(=O)R'在還原劑(例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下處理胺7以提供烷基化胺38(其中若使用醛，則R'係H)。可使用芳基或雜芳基碘ArI、芳基或雜芳基溴ArBr、芳基或雜芳基氯ArCl或三氟甲烷磺酸芳基或雜芳基酯ArOS(=O)2CF3在適宜鈀觸媒存在下處理胺7以提供芳基胺39(該反應通稱為Buchwald-Hartwig偶合；例如參見Chem.Sci.2011,2,27；Acc.Chem.Res.1998,31,805；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,6338)。
反應圖7
製備某些化合物41之方法展示於反應圖8中。可使用醛RCHO或酮RC(=O)R'在還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)存在下處理胺40以提供烷基化胺41。或者，可使用烷基氯、烷基溴、烷基碘化物或其他活化烷基衍生物(例如甲烷磺酸烷基酯或三氟甲烷磺酸烷基酯)在適宜鹼存在下處理胺40以提供烷基化胺41。若41中之Ra係保護基團(例如Boc)，則其可使用標準方法去除且使所得胺視需要發生反應，例如如反應圖7中所展示。
可使用各種可用方法將本發明之中間體或化合物轉化成本發明之其他中間體或化合物。熟習有機化學技術者所熟知之一些實例包含但不限於：將羧酸酯轉化成羧酸；將羧酸轉化成醯胺；將胺轉化成醯胺、脲或磺醯胺；對胺烷基化或芳基化；藉由烷基、芳基或胺基代替芳基鹵；及對芳香族環實施親電子取代。
熟習有機化學技術者應瞭解，合成中之各個步驟可以所闡述序列之替代序列實施以得到一或多種期望化合物。
實例
下列實例闡釋本發明之特定及較佳實施例且並不限制本發明範圍。除非另外指定，否則化學縮寫及符號以及科學縮寫及符號具有其常用及慣常含義。實例及本申請案中其他地方中所採用之其他縮寫定義於下文中。常用中間體通常可用於製備一種以上實例且藉由製備其之中間體編號及步驟(例如中間體1步驟A)或僅藉由中間體編號(其中化合物係標題化合物)依序鑑別。藉由製備化合物之實例編號及步驟(例如實例1步驟A)(若化合物係中間體)或僅藉由實例編號(其中化合物係實例之標題化合物)來鑑別實例化合物。在一些情況下，闡述中間體或實例之替代製備。通常，熟習合成技術之化學家可設計基於一或多個諸如以下等考慮可較為合意之替代製備：較短反應時間、較少昂貴起始材料、便於操作或分離、改良之產率、催化適宜性、避免毒 性試劑、專用儀器之可及性、降低數量之線性步驟等。闡述替代製備之目的在於進一步使得能夠製備本發明實例。在一些情況下，所概述實例及申請專利範圍中之一些官能基可由業內已知之熟知生物等排代替基團代替，例如使用四唑或磷酸酯部分代替羧酸基團。並未明確展示製備之起始材料及中間體係市面有售，在文獻中已知，或可藉由類似於文獻中已知之類似化合物製得。
在密封小瓶中使用Biotage® Initiator微波合成器經由微波輻照加熱反應混合物。藉由在減壓下濃縮來去除溶劑。通常使用急驟層析技術(J.Org.Chem.1978,43,2923)或利用使用CombiFlash®自動化層析裝置(Teledyne Isco)且使用所指示溶劑或溶劑混合物洗脫之預充填矽膠柱來實施管柱層析。通常使用大小適用於所分離材料之量之反相管柱實施分析型及製備型高效液相層析(HPLC)，其中通常增加濃度之於水中之甲醇或乙腈、亦含有0.05%或0.1%三氟乙酸或10mM乙酸銨之梯度在適用於管柱大小及擬達成分離的洗脫速率下進行洗脫。使用針對個別情形所闡述之條件實施對映異構體或非對映異構體之對掌性超臨界流體層析(SFC)分離。藉由液相層析質譜(LCMS)使用電噴霧離子化獲得質譜數據。
許多中間體及實例係純對掌性(完全或大部分係單一對映異構體)，但在一些情形下絕對構形尚未證實。在彼等情形下，結構左側之文本符號指示化合物係純對掌性，且指示化合物是否係自對掌性SFC分離期間之指定峰洗脫獲得(或衍生自所獲得中間體)。然而，在所有情形下，三環系統內之立體化學係順式。因此，舉例而言，下文所展示之結構42指示，儘管材料係純對掌性，但衍生自SFC分離期間之第二洗脫峰之材料之絕對立體化學未知，但係42a中所展示或42b中所展示之絕對立體化學。
在一些情形下，藉由組合純對掌性起始材料與非純對掌性或外消旋起始材料以產生兩種或更多種非對映異構體之混合物來衍生中間體或實例。在該等情形下，若純對掌性起始材料之絕對立體化學未知，則結構左側之文本符號指示，三環部分之對掌性中心係衍生自對掌性SFC分離期間之指示峰洗脫之純對掌性三環中間體之彼等(如上文)，而一或多個非純對掌性不對稱中心則由波浪線指示，例如如下文之結構43中所展示。
在一些情形下，藉由諸如對掌性SFC等方法分離藉由組合純對掌性起始材料與非純對掌性起始材料(例如上文結構43)產生之非對映異構體混合物以得到純對掌性產物，其中任一不對稱中心處之絕對立體化學皆未知。在該等情形下，結構左側之文本符號(如上文)指示，三環部分之對掌性中心係衍生自對掌性SFC分離中間體期間之指示峰洗脫之三環中間體之彼等，且結構右側括號中之文本符號指示分離產物之峰(來自非對映異構體混合物(例如上文結構43)之分離)。一實例展示於下文結構44中，其指示，三環部分係衍生自用於製備43之三環中間體之對掌性分離期間之峰2洗脫，而最終產物44係衍生自非對映異構體混合物43之對掌性分離期間之峰1洗脫。
若已知中間體或實例之不對稱中心處之絕對構形，或不對稱中心係衍生自絕對構形已知之前體，則此明確展示於中間體或實例之結構中。若未明確展示結構中之不對稱中心處之絕對構形，且並不存在關於結構(如上文)之文本符號，則該對掌性中心係外消旋或未定義之立體化學。
使用ChemBioDraW Ultra，第14.0.0.126版(PerkinElmer Inc.)確定化學名稱。使用下列縮寫：
HPLC方法 方法A：(分析型)
管柱：Kinetex® XB-C18 3×75mm,2.6μm(Phenomenex Inc.)；移動相A：於水-MeCN(98：2)中之10mM乙酸銨；移動相B：於水-MeCN(2：98)中之10mM乙酸銨；流速：1mL/min；梯度：4.7min。
方法B：(分析型)
管柱：Acquity UPLC® BEH C18 2.1×50mm,1.7μm(Waters Corp.)；移動相A：含有0.05% TFA之水；移動相B：含有0.05% TFA之MeCN；溫度：50℃；流速：0.80mL/min；梯度：在1min內2-98% B，然後在0.5min內等梯度於98% B。
方法C：(分析型)
管柱：Acquity UPLC® BEH C18 2.1×50mm,1.7μm(Waters Corp.)；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95 MeCN-水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5 MeCN-水；溫度：50℃；流速：1.0mL/min；梯度：在3min內0-100% B，然後在0.75min內等梯度於100% B。
方法D：(分析型)
管柱：Acquity UPLC® BEH C18 2.1×50mm,1.7μm(Waters Corp.)；移動相A：含有0.1% TFA之5：95 MeCN-水；移動相B：含有0.1% TFA之95：5 MeCN-水；溫度：50℃；流速：1.0mL/min；梯度：在3min內0-100% B，然後在0.75min內等梯度於100% B。
方法E：(製備型)
管柱：XBridgeTM C18 19×200mm,5μm(Waters Corp.)；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95 MeCN-水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5 MeCN-水；流速：20mL/min；梯度：增加之B，然後等梯度。
方法F：(製備型)
管柱：XBridgeTM C18 19×200mm,5μm(Waters Corp.)；移動相A：含有0.1% TFA之5：95 MeCN-水；移動相B：含有0.1% TFA之95：5 MeCN-水；流速：20mL/min；梯度：增加之B，然後等梯度。
方法G：(製備型)
管柱：Luna® C18 30×100mm,5μm(Phenomenex Inc.)；移動相A：含有0.1% TFA之水；移動相B：含有0.1% TFA之MeCN；流速：30mL/min；梯度：增加之B，然後等梯度。
中間體1 4-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-1,2-二氫萘
在冰-水浴中，使用4-氟苯硫醇(6.3mL,58.7mmol)及Et3N(13.6mL,98mmol)於THF(25mL)中之溶液在使得溫度保持於低於10℃之速率下處理6-碘-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(13.3g,48.9mmol)及TiCl4(1M於DCM中，48.9mL,48.9mmol)於THF(326mL)中之溶液。將溶液在室溫下攪拌60min，然後使用水(200mL)處理並濃縮以去除大部分有機溶劑。使用二乙醚(2×250mL)萃取水性殘餘物。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮以提供呈與相應硫縮酮之混合物形式之粗製(4-氟苯基)(6-碘-3,4-二氫萘-1-基)硫烷(20g)，其可直接使用。HPLC t R 1.36min(方法B)。
在冰-水浴中，使用mCPBA(21.92g,98mmol)逐份處理(4-氟苯基)(6-碘-3,4-二氫萘-1-基)硫烷及其硫縮酮(來自上述反應之混合物，18.69g)於DCM(978mL)中之溶液。使混合物達到室溫且攪拌1h，此時LCMS展示起始材料已消耗且產生4-((4-氟苯基)亞磺醯基)-7-碘-1,2-二氫萘作為主產物。在室溫下添加額外mCPBA(10.96g,48.9mmol)。將反應液攪拌30min，此時LCMS展示極少亞碸(t R 1.00min，方法B)。使用NaHCO3飽和水溶液將混合物洗滌兩次，且藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮。藉由管柱層析(使用EtOAc-己烷(0-10%之梯度)洗脫)純化殘餘物。將所得材料溶於EtOAc中並使用NaHCO3飽和水溶液洗滌兩次。藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮以提供白色泡沫狀固體形式之4-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-1,2-二氫萘(12g，經兩個步驟之產率為59%)。LCMS m/z 455.9(M+H+MeCN)+,HPLC t R 1.09min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97-7.89(m,2H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.57-7.47(m,3H),7.22-7.13(m,2H),2.79-2.68(m,2H),2.61-2.50(m,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -102.7(s,1F)。
替代程序：
使用冰-水浴冷卻6-碘-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(5.0g,18.38mmol)、 4-氟苯硫醇(4.11mL,38.6mmol)及無水乙醇(20mL)之溶液並使用HCl氣體鼓泡直至達到飽和為止(藉由形成白色沈澱物所觀察)。將混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將混合物溶於乙醚(250mL)中並依序使用水(2×125mL)、0.5M Na2CO3水溶液(3×100mL)及鹽水(100mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層並濃縮以提供作為硫縮酮及乙烯基硫化物之混合物之固體(9.2g)。將固體溶於氯仿(150mL)中並在冰-水浴中冷卻。使用鹽水(50mL)洗滌mCPBA(35g,156mmol)於DCM(200mL)中之溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾，且使用DCM(50mL)洗滌濾餅。將合併之濾液逐滴逐份添加至來自上文之產物之氯仿溶液中直至藉由LCMS判斷反應已完成為止(需要175mL mCPBA溶液)。在冰浴中冷卻混合物，過濾以去除不溶性材料，且使用10% Na2S2O3水溶液(120mL)將濾液攪拌5min。分離有機相，依序使用10% Na2S2O3水溶液(2×120mL)、10% Na2CO3水溶液(3×200mL)及鹽水(150mL)洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc-己烷(0-20%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色泡沫狀固體形式之4-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-1,2-二氫萘(5.3g，產率為70%)。
中間體2 4-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2-二氫萘
步驟A：6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
藉由經10min在攪拌下將鋅粉(24.57g,376mmol)逐份添加至硫 酸銅(II)(45.09g,283mmol)於水(250mL)中之溶液來製備活化銅。將混合物攪拌10min以上，然後自紅色沈澱物傾析上清液。藉由傾析使用水將此上清液洗滌兩次，然後使用1M HCl水溶液(400mL)攪拌2.5h。傾析上清液且藉由傾析使用水洗滌沈澱物直至上清液之pH約為7為止。將固體儲存於水及惰性氣氛(氮或氬)下。為加以使用，藉由傾析使用MeOH將固體洗滌兩次，然後使用二乙醚洗滌兩次，並在真空下乾燥。
將乾燥活化銅(10.13g,159mmol)與6-碘-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(4.20g,15.44mmol)及無水DMF(85mL)合併，使用氬鼓泡，並使用1,1,1,2,3,3,3-七氟-2-碘丙烷(8.78mL,61.7mmol)處理。在氬下密封反應器皿並在120℃下加熱3h。將混合物冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋並經由矽藻土過濾。使用額外EtOAc洗滌固體且濃縮合併之濾液。將殘餘物溶於EtOAc中，使用水振盪，且經由矽藻土過濾混合物。使用額外EtOAc洗滌固體，且分離合併之濾液之有機相，使用5% LiCl水溶液洗滌兩次，然後使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(330g)上純化殘餘物，使用EtOAc-己烷(5-30%梯度)洗脫以提供橙色油狀物形式之6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(3.32g，產率為68%)。LCMS m/z 356.0(M+H+MeCN)+,HPLC t R 1.13min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.55(s,1H),3.07(t,J=6.1Hz,2H),2.77-2.71(t,J=6.6Hz,2H),2.22(五重峰，6.4Hz,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -75.38(d,J=7.2Hz,6F),-182.41(七重峰，J=7.2Hz,1F)。
步驟B：4-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2-二氫萘
遵循用於製備中間體1之替代程序，以定量產率將6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮轉化成4-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2-二氫萘(其中存在少量雜質)，且未經進一步純化即使用。LCMS m/z 457.3(M+H)+,HPLC t R 1.12min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(dt,J=8.9,4.3Hz,3H),7.58(t,J=4.8Hz,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.22(t,J=8.6Hz,2H),2.92-2.84(m,2H),2.65(td,J=8.0,5.0Hz,2H)。
使用用於製備中間體1及2之相同方法或類似方法藉由採用適當酮及經取代苯硫酚來製備表1中之中間體。
中間體32 (3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽
步驟A：2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙烷-1-醇
在冰-水浴中，使用2-胺基乙醇(13.42mL,233mmol)處理7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)-1,2-二氫萘(中間體3；5.7g,15.52mmol)於THF(259mL)中之溶液。將混合物在約5℃下攪拌30min，此時LCMS展示起始材料完全消耗。濃縮混合物且將所得油狀物溶於EtOAc(250mL)中，使用NaHCO3飽和水溶液洗滌，然後使用鹽水洗滌兩次，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺 基)乙醇(2.8g，產率為42%)。LCMS m/z 427.8(M+H)+,HPLC t R 0.71min(方法B)。
步驟B：甲烷磺酸2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酯
在室溫下，使用MsCl(0.611mL,7.84mmol)、隨後使用Et3N(1.093mL,7.84mmol)處理2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙醇(2.8g,6.54mmol)於DCM(654mL)中之溶液。將混合物攪拌1h，此時LCMS展示起始材料完全消耗。使用鹽水及水之1：1混合物洗滌混合物，且藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮以提供甲烷磺酸2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙酯(2.9g，產率為88%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 505.9(M+H)+,HPLC t R 0.76min(方法B)。
步驟C：7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚
在室溫下，使用第三丁醇鉀(3.21g,28.6mmol)逐份處理甲烷磺酸2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)乙基酯(2.9g,5.73mmol)於THF(286mL)中之溶液，從而反應混合物之溫度並不超過25.5℃。將混合物攪拌1h，此時LCMS展示起始材料完全消耗。使用100mL水及鹽水之1：1混合物處理混合物並部分地濃縮。使用 EtOAc(2×125mL)萃取水性殘餘物，且藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並濃縮以提供粗製7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚(2.1g)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 409.9(M+H)+,HPLC t R 0.76min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51-7.43(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.32-7.27(m,2H),7.11(s,1H),7.02(t,J=8.78Hz,2H),3.97(dd,J=12.0,6.0Hz,1H),3.32(dd,J=11.5,4.0Hz,1H),3.27-3.13(m,1H),3.02(d,J=12.0Hz,1H),2.50-2.30(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.77-1.56(m,1H),1.34-1.20(m,1H)。
步驟D：7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯
使用二碳酸二-第三丁基酯(1.426mL,6.14mmol)及Et3N(1.427mL,10.24mmol)處理7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚(2.1g,5.12mmol)於DCM(50mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1h，此時LCMS展示起始材料完全消耗。使用DCM(100mL)稀釋混合物並依序使用1M HCl水溶液及1M NaOH水溶液洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc-己烷洗脫)純化殘餘物以提供7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(1.6g，經3個步驟之產率為61%)。LCMS m/z 453.9(M+H-C4H8)+,HPLC t R 1.15min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70-7.51(m,1H),7.46-7.32(m,3H),7.16-6.91(m,3H),4.49-4.45(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.59- 3.38(m,2H),2.43-2.34(m,3H),1.73(t,J=14.8Hz,1H),1.49(s,9H),1.34-1.12(m,1H)。
步驟E：(3aS,9bS)-7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯及(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-溴-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯
藉由對掌性SFC使用下列條件分離9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-溴-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(1.6g,3.13mmol)之試樣：管柱：Lux® Cellulose-4(4.6×250)mm,5μm(Phenomenex Inc.)；管柱溫度：24.9℃；CO2流速：2.10mL/min；共溶劑：於MeOH中之30% 0.2%二乙胺，流速：0.9mL/min；注入體積：10mL。以t R 2.79min洗脫出峰1((3aS,9bS)-7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯)。以t R 3.92min洗脫出峰2((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-溴-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯，0.7g)(100%)。基於單晶X射線分析自反常散射信號使用FLACK方法來測定峰1及2之絕對構形。峰2之分析數據：LCMS m/z 453.9(M+H-C4H8)+,HPLC t R 1.15min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70-7.51(m,1H),7.46-7.32(m,3H),7.16-6.91(m,3H),4.49-4.45(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.59-3.38(m,2H),2.43-2.34(m,3H),1.73(t,J=14.8Hz,1H),1.49(s,9H),1.34-1.12(m,1H)。19F NMR(376MHz)δ -102.6。
步驟F：(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯
在氮下於乾冰丙酮浴中，將第三丁基鋰(3M於庚烷中，376μL,0.940mmol)逐滴添加至(3aR,9bR)-7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(240mg,0.470mmol)(其已藉由自甲苯濃縮三次來乾燥)於二乙醚(8.2mL)中之經攪拌溶液中。將所得微褐色溶液在-78℃下攪拌15min。藉由將針尖端置於冷溶液正上方以使氣體冷凝經由針緩慢添加氣態CF3C(O)CF3(3.28g,19.73mmol)(約2min；藉由在添加之前及之後稱重氣缸來估計所添加試劑之重量)。將所得混合物在氮及-78℃下攪拌30min，然後在室溫下攪拌30min。使用NH4Cl飽和水溶液(15mL)處理混合物並使用EtOAc(100mL)稀釋。分離各層且使用EtOAc(50mL)萃取水層。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並濃縮，且藉由矽膠上管柱層析(使用己烷、隨後使用至30% EtOAc-己烷之梯度洗脫)純化殘餘物以提供(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(200mg，產率為71%，純度約為75%)。LCMS m/z 541.8(M+H-C4H8)+,HPLC t R 1.08min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,5.2Hz,2H),7.38-7.32(m,1H),7.04(t,J=8.3Hz,2H),4.55-4.38(m,1H),3.81-3.66(m,1H),3.57-3.32(m,2H),2.52-2.29(m,3H),1.74(t,J=13.2Hz,1H),1.52(br.s.,9H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -102.5(s,1F),-75.5(s,6F)。
(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯之替代製備
使用相同程序，但自(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯開始(藉由遵循上文步驟A至E之程序但自中間體1而非中間體3開始製得；1.1g,1.973mmol)以提供(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(0.7g，產率為70%，純度約為80%)。
步驟G：(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯
在N2及室溫下，將DAST(2.92mL,22.09mmol)添加至(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(1.1g,1.841mmol)於1,2-二氯乙烷(18.41mL)中之經攪拌溶液中。密封反應器皿並在攪拌及60℃下加熱。在15h之後，LCMS展示起始材料僅部分消耗。添加額外DAST(2.92mL,22.09mmol)且將混合物在60℃下再攪拌4h。將混合物冷卻至室溫，使用MeOH(1mL)小心驟冷，使用EtOAc(160mL)稀釋並使用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離水相並使用EtOAc(100mL)萃取。使用鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc-己烷(5-40%梯度)洗脫)純化殘餘物以提供(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2- 基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(800mg，產率為72.5%)。LCMS m/z 544.0(M+H-C4H8)+,HPLC t R 1.21min(方法B)。
(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯之替代製備
使用氮吹掃活化銅(如製備中間體2之步驟A中所概述製得；3.5g,55mmol)及(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(藉由遵循上文步驟A至E之程序但自中間體1而非中間體3開始製得；4g,7.2mmol)於無水DMF(18mL)中之混合物，使用1,1,1,2,3,3,3-七氟-2-碘丙烷(4.6mL,32mmol)處理並在120℃下於密封反應器皿中加熱。在4h之後，將混合物冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋並經由矽藻土過濾。使用鹽水將濾液洗滌4次，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析在二氧化矽上(使用EtOAc-己烷洗脫)純化殘餘物以提供(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(3.6g，產率為84%)。
步驟H：(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽
使用HCl(4M於1,4-二噁烷中，4.2mL,16.68mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(250mg,0.417mmol)於DCM(4.2 mL)中之溶液。在室溫下1h之後，濃縮混合物以提供(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚HCl(225mg)。LCMS m/z 500.0(M+H)+,HPLC t R：0.88min(方法B)。
使用用於製備中間體32之程序(或類似程序)自適當乙烯基碸、適當胺基甲醇及其他適當試劑來製備中表2之中間體。在製備表2中之一些中間體時，若適當，省略用於製備中間體32之一或多個步驟，或以不同順序應用。
中間體88 9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉二鹽酸鹽
步驟A：7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)喹啉-1(2H)-甲酸第三丁基酯
使用冰-水浴冷卻7-溴-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮(8g,35mmol)、4-氟苯硫醇(7.9mL,74mmol)及無水乙醇(44mL)之溶液。使HCl氣體鼓泡通過混合物直至達到飽和為止(如藉由形成白色沈澱物所指示)。將混合物在冰-水浴中攪拌1h並在室溫下再攪拌1h。濃縮混合物且將所得油狀物溶於DCM(250mL)中並使用1M NaOH水溶液洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮以得到固體形式之粗製7-溴-4,4-雙((4-氟苯基)硫基)-1,2,3,4-四氫喹啉(16.4g，產率為100%)。HPLC t R 1.27min(方法B)。
將此材料溶於1,4-二噁烷(180mL)中並使用4-二甲基胺基吡啶(13g,106mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(25mL,106mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌16，然後使用EtOAc稀釋並使用1M HCl水溶液洗滌兩次。藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮以提供7-溴-4,4-雙((4-氟苯基)硫基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸第三丁基酯(20g，產率為100%)。HPLC t R 1.37min(方法B)。
將此材料溶於DCM(350mL)中並使用冰-水浴冷卻。添加mCPBA(22g,172mmol)且將混合物攪拌1h。添加額外mCPBA(22g,172mmol)，且繼續再攪拌1h。過濾混合物以去除不溶性材料，且使用10% Na2S2O3水溶液(120mL)處理濾液並攪拌5min。分離有機相，依序使用10% Na2S2O3水溶液(2×120mL)、10% Na2CO3水溶液(3×200mL)及鹽水(150mL)洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到粗製7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)喹啉-1(2H)-甲酸第三丁基酯(17g)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 468.0(M+H+MeCN)+,HPLC t R 1.16min(方 法B)。
步驟B：7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)-3-((2-羥乙基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸第三丁基酯
在冰-水浴中攪拌7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)喹啉-1(2H)-甲酸第三丁基酯(16.6g,35mmol)於THF(700mL)中之溶液並使用2-胺基乙醇(11mL,177mmol)處理。將混合物在約5℃下攪拌30min，然後濃縮。將所得油狀物溶於EtOAc(750mL)中並使用鹽水將溶液洗滌三次，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以提供7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)-3-((2-羥乙基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸第三丁基酯(19.5g)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 529.0(M+H)+,HPLC t R 0.89min(方法B)。
步驟C：7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-1,2,3,3a,4,9b-六氫-5H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5-甲酸第三丁基酯
在室溫下，使用MsCl(3.3mL,43mmol)處理7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)-3-((2-羥乙基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸第三丁基酯(19g,35mmol)於DCM(650mL)中之溶液，然後使用Et3N(5.9mL,43mmol)處理。將混合物攪拌30min，此時LCMS展示完全轉化成甲烷磺 酸酯衍生物；LCMS m/z 607.0(M+1)+,HPLC t R 0.94min(方法B)。使用第三丁醇鉀(20g,180mmol)於THF(150mL)中之溶液處理混合物並攪拌30min。然後使用水及飽和鹽水(100mL)之1：1混合物處理混合物並使用EtOAc(1L)稀釋。分離有機相並使用鹽水洗滌3次，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到粗製7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5-甲酸第三丁基酯(19g)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 511.0(M+1)+,HPLC t R 0.85min(方法B)。
步驟D：7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-1,3a,4,9b-四氫-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸二-第三丁基酯，兩種純對掌性對映異構體
使用二碳酸二-第三丁基酯(12mL,53mmol)及二異丙基乙胺(18.5mL,106mmol)處理7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5-甲酸第三丁基酯(18g,35mmol)於DCM(350mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1h，然後使用DCM(100mL)稀釋並依序使用1M HCl水溶液及1M NaOH水溶液洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc-己烷洗脫)純化殘餘物以提供7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-1,3a,4,9b-四氫-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸二-第三丁基酯(7.6g，自7-溴-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮之總產率為35%)。
藉由對掌性SFC使用下列條件分離此材料：管柱：Chiralcel® OD-H 50×250mm,5μm(Chiral Technologies Inc.)；管柱溫度：35℃；壓力：100巴；移動相：CO2-MeOH(90：10)；流速：300 mL/min；注入體積：0.9mL。以t R 3.51min洗脫出峰1。以t R 4.01min洗脫出峰2(2.6g)。LCMS m/z 454.9(M+2H-CO2C4H9-C4H9)+,HPLC t R 1.22min(方法B)。
步驟E：9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,3a,4,9b-四氫-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸二-第三丁基酯(純對掌性)
向可密封反應器皿中裝填活化銅粉(如製備中間體2之步驟A中所概述製得；3.5g,55mmol)、純對掌性7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3a,4-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸二-第三丁基酯(來自峰2；2.9g,4.7mmol)DMF(16mL)及1,1,1,2,3,3,3-七氟-2-碘丙烷(5.4mL,38mmol)。使用氮吹掃密封小瓶並在120℃下加熱。在4h之後，將混合物冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋並經由矽藻土過濾。使用鹽水將濾液洗滌4次，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc-己烷洗脫)純化殘餘物以提供純對掌性9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸二-第三丁基酯(712mg，產率為22%)以及回收之起始材料(1.1g)。LCMS m/z 545.0(M+2H-CO2C4H9-C4H9)+,HPLC t R 1.27min(方法B)。
步驟F：9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉二鹽酸鹽
使用HCl(4M於1,4-二噁烷中；2.5mL,10mmol)處理9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸二-第三丁基酯(來自峰2；358mg,0.511mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液。將混合物在室溫下靜置1h，然後濃縮以提供9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉二鹽酸鹽(290mg，產率為99%)。LCMS m/z 501.1(M+1)+,HPLC t R 0.89min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,5.1Hz,2H),7.26(t,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),6.74(s,1H),6.27(br.s.,1H),3.77(t,J=5.5Hz,1H),3.13-3.05(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.91-2.74(m,3H),2.55(s,1H),2.46-2.32(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -104.9(s,1F),-77.3(m,1F),-77.0(s,6F)。
使用用於製備中間體88之相同方法或類似方法藉由採用適當經取代苯硫酚來製備表3中之中間體。
中間體94及95 3a-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3,3a,8,8a-六氫茚并[2,1-b]吡咯鹽酸鹽(兩種純對掌性對映異構體)
步驟A：4-溴-1a,6a-二氫-6H-茚并[1,2-b]環氧乙烯
使用NaHCO3(6.85g,82mmol)處理6-溴-1H-茚(根據US Pat.7,678,798中之程序製得；5.30g,27.2mmol)於DCM(125mL)中之溶液並在冰-水浴中劇烈攪拌。經20min使用mCPBA(9.38g,38.0mmol)逐份處理混合物。在3.75h之後，添加額外mCPBA(1.675g,6.79mmol)，且將反應燒瓶在冰-水浴中再攪拌19.75h。使用DCM(125mL)稀釋混合物並使用10% Na2S2O3水溶液(100mL)振盪。添加額外DCM(250mL)、1.5M K2HPO4水溶液(200mL)及水(100mL)，且混合各層並分離。使用DCM將水相再萃取兩次，且依序使用1.5M K2HPO4水溶液、10% Na2S2O3水溶液、1.5M K2HPO4水溶液、水及鹽水洗滌合併之有機相，然後藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(330g)(使用EtOAc-己烷(5-40%梯度)洗脫)純化殘餘物以提供白色固體形式之4-溴-1a,6a-二氫-6H-茚并[1,2-b]環氧乙烯(4.324g,74%)，其經約2重量%之5-溴-1H-茚-2(3H)-酮污染。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.33(m,3H),4.29-4.23(m,1H),4.15(t,J=2.9Hz,1H),3.23(d,J=18.3Hz,1H),2.99(dd,J=18.2,3.0Hz,1H)。
步驟B：(1RS,2RS)-5-溴-1-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(外消旋)
在室溫下，使用LiClO4(2.77g,26.1mmol)及2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙胺(根據J.Org.Chem.2009,74(4),1791(增刊)製得；4.57g,26.1mmol)處理4-溴-1a,6a-二氫-6H-茚并[1,2-b]環氧乙烯(4.32g,20.06mmol)於MeCN(90mL)中之溶液。將混合物加熱至55℃並攪拌22.5h。將混合物冷卻至室溫並濃縮，且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。使用EtOAc將水相再萃取兩次，且使用飽和鹽水洗滌合 併之有機層，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以提供深褐色黏性糖漿。藉由矽膠上管柱層析(330g)(使用EtOAc-己烷(30-100%梯度，然後等梯度)洗脫)純化材料以提供淺棕色蠟狀固體形式之(1RS,2RS)-5-溴-1-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(外消旋)(5.842g，產率為75%)。LCMS m/z 386.0(M+H)+,HPLC t R 0.85min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.31(m,2H),7.23-7.15(m,1H),4.34(q,J=6.6Hz,1H),4.01(d,J=5.7Hz,1H),3.78(t,J=5.2Hz,2H),3.25(dd,J=16.0,6.9Hz,1H),3.03-2.86(m,2H),2.80(dd,J=15.8,6.6Hz,1H),0.92(s,9H),0.09(d,J=1.1Hz,6H)。
步驟C：4-溴-1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1,1a,6,6a-四氫茚并[1,2-b]氮雜環丙烯
使用三苯基膦(5.94g,22.63mmol)處理外消旋(1RS,2RS)-5-溴-1-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(5.83g,15.09mmol)於THF(100mL)中之溶液。在冰-水浴中冷卻所得溶液並經約20min使用偶氮二甲酸二乙基酯(3.58mL,22.63mmol)逐滴處理。攪拌所得稀褐色懸浮液，同時將冷卻浴升溫至室溫。在16h之後，濃縮混合物且藉由矽膠上管柱層析(330g)(使用EtOAc-己烷(0-25%梯度)洗脫)純化殘餘物以提供淺褐黃色糖漿形式之4-溴-1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1,1a,6,6a-四氫茚并[1,2-b]氮雜環丙烯(4.693g，產率為83%)。LCMS ppp 368.0(M+H)+,HPLC t R 0.91min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31(s,1H),7.27(d,J=1.1Hz,2H),3.84(t,J=5.8Hz,2H),3.16-3.06(m,1H),3.04-2.93(m,2H),2.69(t,J=4.5Hz,1H),2.63(dt,J=11.8,5.8Hz,1H),2.47(dt,J=12.0, 6.0Hz,1H),0.95(s,9H),0.10(s,6H)。
步驟D：(1RS,2RS)-5-溴-N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(外消旋)
使用4-氟苯硫醇(1.789mL,16.79mmol)快速逐滴處理4-溴-1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1,1a,6,6a-四氫茚并[1,2-b]氮雜環丙烯(4.650g,12.62mmol)於MeCN(60mL)中之溶液且在室溫下攪拌溶液。在2h之後，濃縮混合物以得到淺微綠褐色油狀物。藉由矽膠上管柱層析(330g)(使用EtOAc-己烷(0-25%梯度)洗脫)純化此油狀物以提供黃棕色黏性油狀物形式之外消旋(1RS,2RS)-5-溴-N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(5.957g，產率為95%)。LCMS m/z 496.5(M+H)+,HPLC t R 1.04min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.37(m,1H),7.36-7.31(m,2H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),7.04-6.94(m,2H),4.31(d,J=4.4Hz,1H),3.74-3.63(m,2H),3.46(dt,J=6.7,4.6Hz,1H),3.18(dd,J=16.1,6.8Hz,1H),2.75-2.63(m,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -113.38(tt,J=8.3,5.4Hz,1F)。
步驟E：(5-溴-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯
使用4-二甲基胺基吡啶(0.073g,0.598mmol)處理外消旋(1RS,2RS)-5-溴-N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(5.94g,11.96mmol)、Et3N(2.168mL,15.55mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(3.61mL,15.55mmol)於DCM(70mL)中之溶液並在室溫下攪拌。在17h之後，使用DCM稀釋溶液，使用水洗滌兩次，然後使用飽和鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(330g)(使用EtOAc-己烷(0-10%梯度)洗脫)純化殘餘物。產物洗脫於兩個峰中。峰1提供無色糖漿形式之(5-溴-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯之一種異構體(1.545g，產率為22%)。LCMS m/z 496.2(M+H-COOC4H9)+,HPLC t R 1.09min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.25(m,5H),6.97(t,J=8.6Hz,2H),5.01-4.68(br.m,1H),4.43(q,J=7.9Hz,1H),3.78-2.91(br.m,6H),1.48-1.25(br.m,9H),0.89(s,9H),0.06(s,3H),0.05(s,3H)。峰2提供淺微黃色膠形式之(5-溴-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯之另一異構體(4.814g，產率為67%)。LCMS m/z 496.2(M+H-COOC4H9)+,HPLC t R 1.09min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.35(m,3H),7.32-7.28(m,2H),7.02-6.93(m,2H),4.99及4.69(2d,1H),4.61-4.34(2q,1H),3.80-3.65(2t,2H),3.49-3.01(m,4H),1.60-1.48(2s,9H),0.89(s,9H),0.08-0.04(2s,6H)。合併兩種材料並用於後續反應中。
步驟F：(5-溴-1-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯
在冰浴中攪拌(5-溴-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(6.34g,10.63mmol)於DCM(85mL)中之溶液並使用mCPBA(6.11g,26.6mmol)處理。在約1min之後，去除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物。在4h之後，使用DCM稀釋混合物，依序使用10% Na2S2O3水溶液、1.5M K2HPO4水溶液及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(330g)(使用EtOAc-己烷(0-20%梯度)洗脫)純化殘餘物以提供白色玻璃狀固體形式之(5-溴-1-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(5.794g，產率為87%)。LCMS m/z 528.2(M+H-COOC4H9)+,HPLC t R 1.35min(方法B)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.72(br.m.,2H),7.51(br.s,1H),7.41(d,J=6.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.16(t,J=8.6Hz,2H),5.34-4.89(2 br.s.,1H),4.75(br.d.,1H),3.86-3.62(br.m.,2H),3.62-3.26(2 br.s.,1H),3.16-3.04(2d,1H),3.04-2.70(br.m.,2H),1.50-1.13(2 br.s.,9H),0.92(s,9H),0.08(s,6H)。
步驟G：(5-溴-1-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁基酯
在冰-水浴中攪拌(5-溴-1-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(5.78g,9.19mmol)於THF(100mL)中之溶液並使用四正丁基氟化銨(1.0M於THF中，12mL,12.00mmol)經約7min逐滴處理，從而形成黃褐色溶液。在80min之後，使用NH4Cl飽和水溶液(100mL)處理冷混合物並使用EtOAc萃取。使用EtOAc再次萃取水相且使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(330g)(使用EtOAc-己烷(0-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以提供白色玻璃狀固體形式之(5-溴-1-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁基酯。(3.796g，產率為80%)。LCMS m/z 458.1(M+H-C4H8)+,HPLC t R 1.04min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(br.s.,2H),7.43-7.38(m,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.19(t,J=8.6Hz,2H),5.10(br.s.,1H),4.78(br.s.,1H),3.80(d,J=6.2Hz,1H),3.74(br.s.,1H),3.43(br.s.,1H),3.25-3.17(m,1H),3.17-3.07(m,1H),3.02-2.88(m,1H),2.70-2.32(m,1H),1.32(br.s.,9H)。
步驟H：6-溴-3a-((4-氟苯基)磺醯基)-3,3a,8,8a-四氫茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯
在室溫下，在水浴中攪拌中(5-溴-1-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁基酯(3.18g,6.18mmol)於DCM(160mL)中之溶液並使用MsCl(0.626mL,8.04mmol)一次性處理。然後經約30sec使用Et3N(1.12mL,8.04mmol)逐滴處理溶液且在 室溫下攪拌所得溶液。在60min之後，使用第三丁醇鉀(1.0M於四氫呋喃中，24.73mL,24.73mmol)經約3min處理混合物，從而逐漸形成略微渾濁之淺褐色溶液，且繼續攪拌。在35min之後，使用NH4Cl飽和水溶液處理混合物並使用DCM稀釋。混合各層並分離，且使用DCM再次萃取水相。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(330g)(使用EtOAc-己烷(0-30%梯度)洗脫)純化殘餘物以提供白色玻璃狀固體形式之6-溴-3a-((4-氟苯基)磺醯基)-3,3a,8,8a-四氫茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯(2.812g，產率為92%)。LCMS m/z 481.1(M+H+MeCN-C4H8)+,HPLC t R 1.18min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63-7.02(br.m.,7H),4.79(d,J=5.9Hz,1H),3.98-3.77(2 br.s.,1H),3.15-2.85(br.m.,3H),2.73-2.27(2 br.m.,2H),1.47(2 br.s.,9H)。
步驟I：3a-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-3,3a,8,8a-四氫茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯
向可密封反應器皿中裝填活化銅粉(如製備中間體2之步驟A中所概述製得；3.32g,52.2mmol)、6-溴-3a-((4-氟苯基)磺醯基)-3,3a,8,8a-四氫茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.727g,3.48mmol)及DMF(20mL)。使用氬鼓泡磚紅色懸浮液，然後使用1,1,1,2,3,3,3-七氟-2-碘丙烷(3.46mL,24.35mmol)處理，在氬下密封並在攪拌及120℃下於油浴中加熱。在4.5h之後，將混合物冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋並經由矽藻土過濾。使用EtOAc洗滌固體且使用水洗滌合併之濾液。使用15% LiCl水溶液將有機相洗滌兩次，然後使用鹽水洗滌，藉 由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(220g)(使用EtOAc-己烷(0-25%梯度)洗脫)純化殘餘物以提供淺棕色玻璃狀固體形式之3a-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-3,3a,8,8a-四氫茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.566g，產率為74%)。LCMS m/z 571.3(M+H+MeCN-C4H8)+,HPLC t R 1.18min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(br.s.,1H),7.66-7.35(br.m,4H),7.00(br.s,2H),4.83(d,J=6.2Hz,1H),3.91(br.s.,1H),3.22-2.90(br.m,3H),2.72-2.27(br.m,2H),1.49(br.s.,9H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -75.40- -75.76(m,6F),-101.67(br.s.,1F),-181.88(m,1F)。
步驟J：3a-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-3,3a,8,8a-四氫茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯(兩種純對掌性對映異構體)
藉由對掌性SFC使用下列條件來分離3a-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-3,3a,8,8a-四氫茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯(2.95g,5.04mmol)之試樣：管柱：Chiralpak® IC(30×250)mm,5μm(Chiral Technologies Inc.)；管柱溫度：35℃；壓力：100巴；移動相：CO2-MeOH(90：10)；流速：180mL/min；注入體積：0.75mL。以t R 1.15min洗脫出峰1(白色玻璃狀固體，1.246g,80%)。以t R 1.6min洗脫出峰2(白色玻璃狀固體，1.273g,92%)。兩種產物之LCMS及NMR皆與步驟I中所獲得外消旋材料之彼等相同。
步驟K：3a-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3,3a,8,8a-六氫茚并[2,1-b]吡咯鹽酸鹽(兩種純對掌性對映異構體)
使用HCl(4M於1,4-二噁烷中，16mL,64.0mmol)處理3a-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-3,3a,8,8a-四氫茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯(單一對映異構體，來自步驟J之峰1；1.225g,2.092mmol)於DCM(20mL)中之溶液並在室溫下靜置。在80min之後，濃縮溶液以提供灰白色玻璃狀固體形式之3a-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3,3a,8,8a-六氫茚并[2,1-b]吡咯鹽酸鹽之一種對映異構體(1.12g，產率為97%)。LCMS m/z 486.2(M+H)+,HPLC t R 0.85min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.84-10.28(br.m,2H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.59(dd,J=8.5,4.7Hz,2H),7.33(s,1H),7.00(t,J=8.3Hz,1H),5.49(d,J=7.0Hz,1H),3.97(d,J=7.5Hz,1H),3.85-3.75(m,1H),3.35(td,J=12.3,6.8Hz,1H),3.08(d,J=4.4Hz,1H),2.92(dd,J=19.0,8.0Hz,1H),2.70(dd,J=13.1,4.1Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -75.53(m,6F),-100.46(m,1F),-181.90(m,1F)。
同樣，將3a-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-3,3a,8,8a-四氫茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯(單一對映異構體，來自步驟J之峰2；1.256g,2.145mmol)轉化成灰白色玻璃狀固體形式之3a-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3,3a,8,8a-六氫茚并[2,1-b]吡咯鹽酸鹽之另一對映異構體(1.15g，產率為98%)。LCMS及NMR與自峰1所獲得材料之彼等相同。
使用用於製備中間體94及95之相同或類似方法藉由在步驟D中採 用適當硫醇來製備表4中之中間體。
中間體98及99 8b-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯鹽酸鹽(兩種純對掌性對映異構體)
步驟A：2-苄基-6-溴-8b-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯
使用N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(1.80mL,7.04mmol)處理6-溴-3-((4-氟苯基)磺醯基)苯并呋喃(中間體9；1.00g,2.82mmol)於無水DCM(15mL)中之溶液並在冰-水浴中攪拌。使用TFA(0.5M於DCM中，2.82mL,1.408mmol)經約6min逐滴處理此溶液。在冰中攪拌所得溶液。在5min之後，將混合物升溫至室溫。在2h之後，使用DCM稀釋溶液，使用1.5M K2HPO4水溶液洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(120g)(使用EtOAc-己烷(0-30%梯度)洗脫)純化殘餘物以提供白色玻璃狀固體形式之2-苄基-6-溴-8b-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯(1.27g，產率為92%)。LCMS m/z 488.1(M+H)+,HPLC t R 1.04min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(dd,J=9.0,5.1Hz,2H),7.34-7.25(m,4H),7.21-7.15(m,2H),7.14-7.07(m,3H),6.82(d,J=1.5Hz,1H),5.37(dd,J=5.6,1.9Hz,1H),3.73-3.60(m,2H),3.45(d,J=9.7Hz,1H),3.27(d,J=9.7Hz,1H),3.14-3.08(m,1H),2.84(dd,J=10.9,5.6Hz,1H)。
步驟B：2-苄基-8b-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯
遵循製備中間體2之步驟A中所使用之程序，將2-苄基-6-溴-8b-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯(800mg,1.638mmol)轉化成白色玻璃狀固體形式之2-苄基-8b-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯 (646mg，產率為68%)。LCMS m/z 578.2(M+H)+,HPLC t R 1.16min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.64-7.55(m,3H),7.35-7.26(m,3H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),7.03(t,J=8.5Hz,2H),6.86(s,1H),5.42(dd,J=5.8,2.1Hz,1H),3.76-3.63(m,2H),3.50(d,J=9.7Hz,1H),3.35(d,J=9.7Hz,1H),3.13(d,J=9.5Hz,1H),2.90(dd,J=10.8,5.7Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -75.63(d,J=7.2Hz,6F),-101.83(m,1F),-181.37(m,1F)。
步驟C：2-苄基-8b-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯(兩種單一對映異構體)
藉由對掌性SFC使用下列條件分離2-苄基-8b-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯(640mg,1.109mmol)之試樣：管柱：Chiralcel® OD-H 50×250mm,5μm(Chiral Technologies Inc.)；管柱溫度：35℃；壓力：100巴；移動相：CO2-MeOH(90：10)；流速：250mL/min；注入體積：0.5mL。以t R 5.7min洗脫出峰1(淺黃色玻璃狀固體，280mg,88%)。以t R 6.2min洗脫出峰2(淺黃色玻璃狀固體，291mg,91%)(100%)。兩種產物之LCMS及NMR皆與步驟B中所獲得之外消旋材料之彼等相同。
步驟D：8b-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯鹽酸鹽(兩種單一對映異構體)
使用1.0M HCl水溶液(0.574mL,0.574mmol)及Pearlman觸媒(276mg,0.393mmol)處理2-苄基-8b-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯(單一對映異構體，來自步驟C之峰1；276mg,0.478mmol)於MeOH(10mL)中之溶液。使用氫對燒瓶實施5個抽真空-填充循環，然後在氫氣囊及室溫下攪拌。在16.5h之後，經由矽藻土過濾混合物，使用MeOH洗滌固體且濃縮合併之濾液以提供灰白色固體形式之8b-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯鹽酸鹽之一種對映異構體(250mg，定量產率)。LCMS m/z 488.1(M+H)+,HPLC t R 0.87min(方法B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.23(br.s.,2H),7.83-7.75(m,2H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.03(s,1H),6.01(d,J=4.8Hz,1H),4.26(d,J=12.3Hz,1H),4.00(d,J=12.5Hz,1H),3.69(d,J=13.4Hz,1H),3.65-3.55(dd,J=13.6,6.5Hz,1H)。
同樣，將2-苄基-8b-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯(單一對映異構體，來自步驟C之峰2；298mg,0.516mmol)轉化成淺黃色固體形式之8b-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯鹽酸鹽之另一對映異構體(246mg，產率為91%)。LCMS及NMR與自峰1所獲得材料之彼等相同。
使用用於製備中間體98及99之相同或類似方法藉由採用適當乙烯基碸作為起始材料來製備表5中之中間體。
中間體104及105 10b-((4-氟苯基)磺醯基)-8-(全氟丙烷-2-基)-1,3,4,4a,5,10b-六氫-2H-苯并吡喃並[3,4-c]吡啶鹽酸鹽(兩種純對掌性對映異構體)
步驟A：2-(4-溴-2-氟亞苄基)丙二酸二甲酯
將4-溴-2-氟苯甲醛(20.07g,99mmol)、丙二酸二甲酯(14.73mL,129mmol)、苯甲酸(1.207g,9.89mmol)及六氫吡啶(1.953mL,19.77mmol)於甲苯(198mL)中之溶液在迪安-斯脫克分水器(Dean-Stark water trap)下加熱至回流。在4h之後，將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中，依序使用NH4Cl飽和水溶液、1.5MK2HPO4水溶液及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供淺褐色油狀物形式之2-(4-溴-2-氟亞苄基)丙二酸二甲酯(定量產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(s,1H),7.35-7.28(m,3H),3.87(s,3H),3.83(s,3H)。
步驟B：2-((4-溴-2-氟苯基)((4-氟苯基)硫基)甲基)丙二酸二甲酯
將2-(4-溴-2-氟亞苄基)丙二酸二甲酯(19.29g,54.7mmol)、4-氟苯硫醇(8.19mL,77mmol)及K2CO3(12.11g,88mmol)於THF(238mL)中之混合物在60℃下加熱4h。將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且使用EtOAc洗滌固體。濃縮合併之濾液並藉由矽膠上管柱層析(220g)(使用EtOAc-己烷(5：95)洗脫)純化。藉由過濾去除形成於流出物部分中之固體，且濃縮合併之濾液並藉由矽膠上管柱層析再純化以提供黃色糖漿形式之2-((4-溴-2-氟苯基)((4-氟苯基)硫基)甲基)丙二酸二甲酯(16.14g，產率為66%)。LCMS m/z 467.1(M+Na)+,HPLC t R 1.10min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.16(m,3H),7.12(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),6.95(t,J=8.7Hz,2H),6.78(t,J=8.0Hz,1H),4.90(d,J=11.7Hz,1H),4.08(dd,J=11.6,0.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.55(s,3H)。
步驟C：2-((4-溴-2-氟苯基)((4-氟苯基)硫基)甲基)丙烷-1,3-二醇
在冰-水浴中冷卻2-((4-溴-2-氟苯基)((4-氟苯基)硫基)甲基)丙二酸二甲酯(16.14g,36.2mmol)於THF(300mL)中之溶液並使用DIBAL-H(1M於甲苯中；149mL,149mmol)緩慢處理。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在17h之後，使用冰及水處理混合物，然後使用1M HCl水溶液(210mL)處理，並使用EtOAc稀釋。分離有機相，依序使用1.5MK2HPO4水溶液及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以提供黃色糖漿形式之2-((4-溴-2-氟苯基)((4-氟苯基)硫基)甲基)丙烷-1,3-二醇(13.65g，產率為97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.18(m,3H),7.17-7.10(m,2H),6.91(t,J=8.7Hz,2H),4.60(d,J=10.3Hz,1H),4.28-4.14(m,2H),3.79(dd,J=10.9,3.2Hz,1H),3.53(dd,J=11.0,5.7Hz,1H),2.46-1.89(m,3H)。
步驟D：(7-溴-4-((4-氟苯基)硫基) 烷-3-基)甲醇
在室溫下，使用NaH(60%於礦物油中；5.51g,138mmol)逐份處理2-((4-溴-2-氟苯基)((4-氟苯基)硫基)甲基)丙烷-1,3-二醇(13.65g, 35.1mmol)於THF(501mL)中之溶液。然後在60℃下加熱所得混合物。在4.5h之後，將混合物冷卻至室溫並使用冰-水及1M HCl水溶液(100mL)處理。分離各層且使用EtOAc將水相萃取兩次。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(220g)(使用EtOAc-己烷(10-20%)洗脫)純化殘餘物以提供深黃色糖漿形式之(7-溴-4-((4-氟苯基)硫基)烷-3-基)甲醇(5.14g，產率為40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(dd,J=8.8,5.3Hz,2H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),7.07-6.98(m,4H),4.51(dd,J=11.2,2.4Hz,1H),4.30-4.20(m,2H),3.70(dd,J=10.8,7.3Hz,1H),3.54(dd,J=10.8,7.5Hz,1H),2.19(tq,J=7.3,2.6Hz,1H)。
步驟E：(7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基) 烷-3-基)甲醇
使用mCPBA(6.77g,30.2mmol)處理(7-溴-4-((4-氟苯基)硫基)烷-3-基)甲醇(4.65g,12.59mmol)於DCM(252mL)中之溶液並在室溫下攪拌。在18h之後，使用DCM稀釋混合物，依序使用10% Na2S2O3水溶液、NaHCO3飽和水溶液及1.5MK2HPO4水溶液洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮以提供黃色玻璃狀固體形式之(7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)烷-3-基)甲醇(3.94g，產率為78%)。LCMS m/z 422.9(M+Na)+,HPLC t R 0.91min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80-7.74(m,2H),7.24(t,J=8.5Hz,2H),7.05(d,J=2.0Hz,1H),6.98(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),4.43(dd,J=11.7,3.3Hz,1H),4.31(s,1H),4.19-4.11(m,1H),3.70(dd,J=10.7,6.7Hz,1H),3.50(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),2.80-2.69(m,1H)。
步驟F：7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基) 烷-3-甲醛
使用1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(戴斯-馬丁過碘烷；4.15g,9.79mmol)處理(7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)烷-3-基)甲醇(3.93g,9.79mmol)於DCM(122mL)中之溶液並在室溫下攪拌。在2h之後，濃縮混合，且將殘餘物溶於EtOAc中，依序使用5% Na2S2O3水溶液、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以提供淺黃色玻璃狀固體形式之7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)烷-3-甲醛(3.97g，定量產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.68(s,1H),7.79(dd,J=8.8,5.1Hz,2H),7.34-7.21(m,2H),7.03(d,J=2.0Hz,1H),6.95(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),4.82-4.58(m,3H),3.52(dt,J=3.3,1.9Hz,1H)。
步驟G：2-(((7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基) 烷-3-基)甲基)胺基)乙醇
使用2-胺基乙醇(1.020mL,16.90mmol)處理7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)烷-3-甲醛(3.97g,9.94mmol)於1,2-二氯乙烷(301mL)中之溶液，然後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(5.56g,26.3mmol)處理。將所得懸浮液在室溫下攪拌4.5h，然後使用DCM、水及NaHCO3飽和水溶液稀釋。分離有機相並使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以提供黃色玻璃狀固體形式之2-(((7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)烷-3-基)甲基)胺基)乙醇(3.61g，產率為82%)。LCMS m/z 444.0(M+H)+,HPLC t R 0.71min(方法B)。
步驟H：((7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基) 烷-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基 甲酸第三丁基酯
使用二碳酸二-第三丁基酯(2.264mL,9.75mmol)處理2-(((7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)烷-3-基)甲基)胺基)乙醇(3.61g,8.12mmol)於DCM(135mL)中之溶液，然後使用Et3N(2.038mL,14.62mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌5h，然後使用DCM稀釋並使用水洗滌。分離有機相，使用鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾，並濃縮以提供黃色黏性固體形式之((7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)烷-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁基酯(定量產率)。LCMS m/z 566.3(M+Na)+,HPLC t R 1.01min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ .76(dd,J=8.8,5.1Hz,2H),7.26-7.22(m,2H),7.07(d,J=2.0Hz,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),4.42(d,J=11.7Hz,1H),4.08-4.00(m,1H),3.79-3.57(m,3H),3.41-3.14(m,5H),3.05-2.94(m,1H),1.56(s,9H)。
步驟I：8-溴-10b-((4-氟苯基)磺醯基)-1,4a,5,10b-四氫-2H-苯并吡喃並[3,4-c]吡啶-3(4H)-甲酸第三丁基酯
在室溫下，使用MsCl(0.630mL,8.08mmol)處理((7-溴-4-((4-氟苯基)磺醯基)烷-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁基酯(4.73g,8.08mmol)於DCM(269mL)中之溶液，然後使用Et3N(1.464mL,10.50mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌1h，然後添加第三丁醇鉀 (4.08g,36.4mmol)且再繼續攪拌2h。使用半飽和鹽水處理混合物並使用額外DCM稀釋。分離有機相，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(80g)(使用EtOAc-己烷(10-20%)洗脫)純化殘餘物以提供白色固體形式之8-溴-10b-((4-氟苯基)磺醯基)-1,4a,5,10b-四氫-2H-苯并吡喃並[3,4-c]吡啶-3(4H)-甲酸第三丁基酯(1.78g，產率為42%)。LCMS m/z 548.2(M+Na)+,HPLC t R 1.12(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67-7.60(m,2H),7.21(t,J=8.6Hz,2H),7.11(d,J=2.0Hz,1H),7.01(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),6.72(br.s.,1H),4.95(br.s.,1H),4.21-3.85(m,3H),2.83-2.10(m,5H),1.44(s,9H)。
步驟J：8-溴-10b-((4-氟苯基)磺醯基)-1,4a,5,10b-四氫-2H-苯并吡喃並[3,4-c]吡啶-3(4H)-甲酸第三丁基酯(兩種純對掌性對映異構體)
藉由對掌性SFC使用下列條件來分離外消旋8-溴-10b-((4-氟苯基)磺醯基)-1,4a,5,10b-四氫-2H-苯并吡喃並[3,4-c]吡啶-3(4H)-甲酸第三丁基酯(1.96g)之試樣：管柱：Lux® Cellulose -4 46 x 250mm,5μm(Phenomenex Inc.)；管柱溫度：30℃；壓力：100巴；移動相：CO2-MeOH(84：16)；流速：160mL/min；注入體積：0.5mL。以t R 5.2min洗脫出峰1(灰白色固體，0.81g,83%)。使用t R 5.9min洗脫出峰2(灰白色固體，0.867g,88%)。兩種產物之LCMS及NMR與步驟I中所獲得外消旋材料之彼等相同。
步驟K：10b-((4-氟苯基)磺醯基)-8-(全氟丙烷-2-基)-1,3,4,4a,5,10b-六氫-2H-苯并吡喃並[3,4-c]吡啶鹽酸鹽(兩種純對掌性對映異構體)
遵循製備中間體94及95之步驟I及K中所使用之程序，將8-溴-10b-((4-氟苯基)磺醯基)-1,4a,5,10b-四氫-2H-苯并吡喃並[3,4-c]吡啶-3(4H)-甲酸第三丁基酯(純對掌性，來自峰1)轉化成10b-((4-氟苯基)磺醯基)-8-(全氟丙烷-2-基)-1,3,4,4a,5,10b-六氫-2H-苯并吡喃並[3,4-c]吡啶鹽酸鹽之一種對映異構體。LCMS m/z 516.1(M+H)+,HPLC t R 0.83min(方法B)。
同樣，將8-溴-10b-((4-氟苯基)磺醯基)-1,4a,5,10b-四氫-2H-苯并吡喃並[3,4-c]吡啶-3(4H)-甲酸第三丁基酯(純對掌性，來自峰2)轉化成10b-((4-氟苯基)磺醯基)-8-(全氟丙烷-2-基)-1,3,4,4a,5,10b-六氫-2H-苯并吡喃並[3,4-c]吡啶鹽酸鹽之另一對映異構體。LCMS m/z 516.3(M+H)+,HPLC t R 0.83min(方法B)。
中間體106 9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽
將9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-碘-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(純對掌性，來自峰2，中間體69；100mg,0.17mmol)、CuI(33mg,0.17mmol)及KF(30mg,0.52mmol)之混合物置於密封小瓶中，抽真空並使用氮填充3次。添加DMF(2mL)且將器皿 再次抽真空並使用氮填充3次。添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(167mg,0.87mmol)且將混合物加熱至80℃。在2天之後，LCMS展示起始材料轉化70%。將混合物冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋，依序使用1.5MK2HPO4水溶液、10% LiCl水溶液及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。將所得油狀物溶於DCM(2mL)中並使用4N HCl之1,4-二噁烷溶液(2mL)處理。在1h之後，濃縮混合物以提供9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(單一對映異構體，83mg，產率>100%)。此物質未經進一步純化即使用。LCMS m/z 416.0(M+H)+,HPLC t R 0.83min(方法B)。
中間體107 7-(吡啶-3-基)-9b-甲苯磺醯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽
將7-碘-9b-甲苯磺醯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(純對掌性，來自峰2，中間體70；50mg,0.090mmol)、氯(2-雙環己基-膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(第二代Xphos前觸媒；1.4mg,1.8μmol),2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(1.7mg,3.6μmol)、四羥基二硼(12mg,0.14mmol)及乙酸鉀(26.6mg,0.27mmol)之混合物置於壓力小瓶中，使用氮吹掃4次。添加乙醇(使用氮鼓泡以去除溶解氧；903μL)及乙二醇(15μL,0.27mmol)且將混合物在80℃下加熱1.5h。將混合物冷卻至室溫並使用1M K3PO4水溶液(271μL,0.271mmol)及3-溴吡啶(13.4 mg,0.085mmol)處理。將所得混合物升溫至80℃並攪拌1h。將混合物冷卻至室溫並分配於EtOAc與鹽水之間。藉由Na2SO4乾燥有機層並濃縮。使用4M HCl之1,4-二噁烷溶液(0.5mL)處理殘餘物並在室溫下靜置1h。濃縮混合物以提供粗製7-(吡啶-3-基)-9b-甲苯磺醯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(單一對映異構體)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 405.2(M+H)+,HPLC t R 0.53min(方法B)。
中間體108 7-苯基-9b-甲苯磺醯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽
使用4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼烷(15mg,0.072mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(2.6mg,3.6μmol)及2M K3PO4水溶液(0.036mL,0.072mmol)處理7-碘-9b-甲苯磺醯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(純對掌性，來自峰2，中間體70；20mg,0.036mmol)於DMF(1mL)中之溶液，且將混合物在80℃下加熱16h。將混合物冷卻至室溫並分配於EtOAc與鹽水之間。藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮。使用於1,4-二噁烷中之4N HCl(0.5mL)處理殘餘物並在室溫下靜置1h。濃縮混合物以提供粗製7-苯基-9b-甲苯磺醯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 404.2(M+H)+,HPLC t R 0.82min(方法B)。
中間體109 7-(第三丁基)-9b-((3-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚三氟乙酸鹽
使用氮沖洗反應小瓶中之7-溴-9b-((3-氟苯基)磺醯基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(純對掌性，來自峰2，中間體73；0.15g,0.294mmol)、THF(2.45mL)及第三丁基溴化鋅(0.5M於THF中；2.94mL,1.469mmol)之混合物。添加四(三苯基膦)鈀(3.04mg,2.94μmol)，且密封小瓶並藉由在130℃下微波輻照10min來加熱。使用EtOAc(30mL)稀釋經冷卻混合物並過濾。依序使用水、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌濾液，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶於DCM-TFA(2：1,5mL)中並在室溫下攪拌15min。濃縮混合物以提供單一對映異構體形式之粗製7-(第三丁基)-9b-((3-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚三氟乙酸鹽(120mg，純度約為75%，產率為79%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 388.0(M+H)+,HPLC t R 0.88min(方法B)。
中間體110 7-(第三丁基)-9b-((3-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚三氟乙酸鹽
遵循用於製備中間體109之程序，將7-溴-9b-((3-氟苯基)磺醯基)- 3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(純對掌性，來自峰1，中間體72)轉化成單一對映異構體形式之粗製7-(第三丁基)-9b-((3-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚三氟乙酸鹽，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 388.0(M+H)+,HPLC t R 0.87min(方法B)。
中間體111 7-氯-9b-((3-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽
步驟A：7-氯-9b-((3-氟苯基)磺醯基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯
將氯化銅(I)(0.159g,1.607mmol)及活化銅粉(如製備中間體2之步驟A中所概述製得；0.102g,1.607mmol)之混合物置於可密封小瓶中，使用氮沖洗。使用7-溴-9b-((3-氟苯基)磺醯基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(純對掌性，來自峰2，中間體73；0.082g,0.161mmol)於無水吡啶(1.5mL)中之溶液處理混合物且密封小瓶並在120℃下加熱5.5天。將混合物冷卻至室溫並吸收於EtOAc(75mL)中。依序使用1M HCl水溶液(2×50mL)及鹽水(50mL)洗滌混合物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到灰白色發泡體形式之7-氯-9b-((3-氟苯基)磺醯基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(65mg，產率為87%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 451.0(M+H+MeCN-C4H8)+,HPLC t R 1.17min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.56-7.36(m,2H),7.35-7.17(m,2H),7.12-6.94(m,2H),4.65-4.33(m,1H),3.71-3.57(m,1H),3.57-3.34(m,2H),2.59-2.43(m,2H),2.41-2.15(m,1H),1.86(t,J=13.6Hz,1H),1.60-1.43(m,9H),1.40-1.26(m,1H)。
步驟B：7-氯-9b-((3-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽
將7-氯-9b-((3-氟苯基)磺醯基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(65mg,0.139mmol)及HCl(4M於1,4-二噁烷中；2.0mL,8.00mmol)之混合物在室溫下攪拌1.5h。濃縮混合物以得到白色固體形式之7-氯-9b-((3-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 366.0(M+H)+,HPLC t R 0.74min(方法B)。
中間體112 9b-((4-環丙基苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽
將9b-((4-溴苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫- 1H-苯并[e]吲哚(純對掌性，來自峰2，中間體67；100mg,0.15mmol)及四(三苯基膦)鈀(8.8mg,7.6μmol)於THF(1mL)中之溶液置於密封管中，抽真空並使用氮填充三次。添加環丙基溴化鋅(II)(0.6mL,0.3mmol)且將混合物在70℃下加熱2.5h。將混合物冷卻至室溫並分配於EtOAc與鹽水之間。藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮。使用4M HCl之1,4-二噁烷溶液(0.5mL)處理殘餘物並在室溫下靜置1h。濃縮混合物以提供粗製9b-((4-環丙基苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(純對掌性)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 522.1(M+H)+,HPLC t R 0.96min(方法B)。
中間體113 9b-((4-(甲基-d 3 )苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽
將9b-((4-溴苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(純對掌性，來自峰2，中間體67；200mg,0.3mmol)及乙醯基丙酮酸鐵(III)(5.4mg,0.015mmol)於THF(2mL)中之溶液置於密封管中，抽真空並使用氮填充三次。使用甲基-d 3-碘化鎂(1.0M於二乙醚中；0.3mL,0.3mmol)逐滴處理所得深紅色溶液且將混合物在室溫下攪拌30min。將混合物分配於EtOAc與鹽水之間，且藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮。使用4M HCl之1,4-二噁烷溶液(0.5mL)將殘餘物處理1h。濃縮混合物以提供粗製9b-((4-(甲基-d 3)苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲 哚鹽酸鹽(210mg,>100%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 499.1(M+H)+,HPLC t R 0.92min(方法B)。
使用用於製備中間體113之相同方法或類似方法藉由採用適當溴取代起始材料來製備表6中之中間體。
中間體116 9b-((4-氟-3-異丙基苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽
使用氮對9b-((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(純對掌性，來自峰2，中間體84；113mg,0.167mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2- 基)-1,3,2-二氧雜硼烷(28.0mg,0.167mmol)及2M K3PO4水溶液(0.167mL,0.333mmol)於THF(2mL)中之混合物實施3個抽真空-填充循環。添加1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(5.43mg,8.33μmol)，且使用氮對混合物再次實施3個抽真空-填充循環。將混合物攪拌過夜，然後使用EtOAc稀釋，依序使用1.5MK2HPO4水溶液及水洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物溶於MeOH(5mL)中，使用木炭上Pd(53.2mg)處理並在室溫及氫氣氛(氣囊壓力)下攪拌過夜。過濾混合物並濃縮，且使用HCl(4M於1,4-二噁烷中)處理殘餘物，隨後濃縮以提供9b-((4-氟-3-異丙基苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽。LCMS m/z 542.4(M+H)+,HPLC t R 1.30min(方法B)。
中間體117 2-(4-((7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫-9bH-苯并[e]吲哚-9b-基)磺醯基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽
在乾冰-丙酮浴中冷卻9b-((4-(甲氧基羰基)苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(純對掌性，來自峰2，中間體68；150mg,0.24mmol)於THF(5mL)中之溶液並使用甲基鋰(3.1M於1,2-二乙氧基乙烷中；0.23mL,0.7mmol)逐滴處理。將混合物在-78℃下攪拌30min，然後使用NH4Cl飽和水溶液處理。分離各相且使用DCM將水相萃取兩次。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。使用4M HCl之1,4-二噁烷溶液(0.5 mL)處理殘餘物並在室溫下靜置1h。濃縮混合物以提供粗製2-(4-((7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫-9bH-苯并[e]吲哚-9b-基)磺醯基)苯基)丙-2-醇，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 540.3(M+H)+,HPLC t R 0.80min(方法B)。
中間體118 (3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,3,3a,4,5,9b-六氫-2H-苯并[e]吲哚-2-酮
步驟A：(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-2-側氧基-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯
將(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(中間體32步驟G；0.70g,1.168mmol)於EtOAc(6mL)中之溶液在3min內逐滴添加至氯化釕(III)(0.242g,1.168mmol)及過碘酸鈉(1.498g,7.01mmol)於水(18.00mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌1h，使用額外氯化釕(III)(24.2mg,0.117mmol)處理且在室溫下繼續攪拌1h。使用2-丙醇(25mL)逐滴處理混合物。經由矽藻土過濾所得混合物且使用EtOAc洗滌。濃縮合併之濾液且將殘餘物分配於EtOAc(100mL)與鹽水(100 mL)之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(40g)(使用EtOAc-己烷(0-30%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色玻璃狀固體形式之(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-2-側氧基-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(0.50g，產率為70%)。LCMS m/z 599.0(M+H+MeCN-C4H9)+,HPLC t R 1.16min(方法B)。
步驟B：(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,3,3a,4,5,9b-六氫-2H-苯并[e]吲哚-2-酮
使用HCl(2M於二乙醚中；1.915mL,3.83mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-2-側氧基-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(0.47g,0.766mmol)於EtOAc(2mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌15h。去保護不完全，因此濃縮混合物，將殘餘物溶於DCM(5mL)中，使用TFA(1mL)處理並在室溫下攪拌10min。使用1.5MK2HPO4水溶液(20mL)稀釋混合物並使用DCM(2×20mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮以得到淺黃色固體形式之(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,3,3a,4,5,9b-六氫-2H-苯并[e]吲哚-2-酮(0.40g，產率為92%)。LCMS m/z 555.0(M+H+MeCN)+,HPLC t R 1.01min(方法B)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.32(dd,J=8.6,5.0Hz,2H),7.25(s,1H),7.06-6.98(m,2H),4.42(ddd,J=11.4,5.3,0.8Hz,1H),3.78(d,J=18.3Hz,1H),2.98(d,J=18.3 Hz,1H),2.61(dt,J=16.3,3.7Hz,1H),2.29-2.10(m,1H),1.98-1.79(m,1H),1.54-1.43(m,1H)。
中間體119 (1s,4s)-4-(第三丁氧基羰基)-1-氟環己烷-1-甲酸及(1s,4s)-4-(第三丁氧基羰基)-4-氟環己烷-1-甲酸之混合物
步驟A：(1s,4s)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸二甲酯
在-78℃下，使用正丁基鋰(2.5M於己烷中，4.1mL,10.2mmol)處理二異丙胺(1.4mL,10.2mmol)於THF(30mL)中之溶液並在0℃下攪拌30min。將混合物冷卻至-78℃且使用(1r,4r)-環己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.85g,9.24mmol)於THF(15mL)中之溶液逐滴處理10min。將所得混合物在-78℃下攪拌30min，然後使用N-氟苯磺醯亞胺(3.06g,9.70mmol)於THF(15mL)中之溶液處理。將混合物升溫至室溫並攪拌2h。在使用NH4Cl飽和水溶液(20mL)驟冷之後，使用EtOAc(300mL)稀釋混合物，依序使用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用EtOAc-己烷(0-10%梯度)洗脫之管柱層析純化殘餘物以得到來自管柱之第二峰形式之(1s,4s)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸二甲酯(330mg，產率為16%，次要異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.76(s,3H),3.66(s,3H),2.44-2.29(m,1H),2.26-1.73(m,8H)。
步驟B：(1s,4s)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸
使用1M LiOH水溶液(4.95mL,4.95mmol)處理(1s,4s)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸二甲酯(180mg,0.83mmol)於THF(6mL)中之混合物。在室溫下攪拌15h之後，使用1M HCl水溶液將混合物酸化至pH 2-3。在蒸發有機溶之後，使用EtOAc(100mL)處理殘餘物，依序使用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮以得到(1s,4s)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸(142mg)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 2.55-2.33(m,1H),2.33-2.11(m,1H),2.10-1.80(m,5H),1.72(qd,J=12.6,3.6Hz,2H)。
步驟C：(1s,4s)-4-(第三丁氧基羰基)-1-氟環己烷-1-甲酸及(1s,4s)-4-(第三丁氧基羰基)-4-氟環己烷-1-甲酸之混合物
將4-二甲基胺基吡啶(9.6mg,0.079mmol)添加至(1s,4s)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸(50mg,0.263mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(73μL,0.316mmol)於第三丁醇(2mL)中之溶液中。在室溫下攪拌15h之後，使用EtOAc(60mL)處理混合物，依序使用0.2M HCl水溶液(5mL)、水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮以得到經(1s,4s)-4-(第三丁氧基羰基)-4-氟環己烷-1-甲酸污染之粗製(1s,4s)-4-(第三丁氧基羰基)-1-氟環己烷-1-甲酸(55mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 244.9(M-H)-,HPLC t R 0.94min(方法B)。
中間體120 (1s,4s)-4-(乙氧基羰基)-1-氟環己烷-1-甲酸
步驟A：(3r,6r)-1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯及(3s,6s)-1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯之混合物
使用三甲基碘化亞碸(10.21g,46.4mmol)處理第三丁醇鉀(5.03g,44.8mmol)於無水THF(100mL)中之懸浮液且將混合物在回流及氮下攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，使用4-側氧基環己烷甲酸乙酯(5.3g,31.1mmol)於THF(30mL)中之溶液逐滴處理2min，然後在回流下加熱2.5h。將混合物冷卻至室溫，分配於EtOAc(250mL)及水(150mL)之間且使用EtOAc(2×50mL)萃取水相。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(80g)(使用EtOAc-己烷(0-15%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到(3r,6r)-1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯及(3s,6s)-1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯之混合物(3.8g，產率為66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.13(q,J=7.2Hz,2.2H),2.63(s,2H),2.60(s,0.2H),2.47-2.29(m,1.2H),2.13-2.04(m,0.2H),2.02-1.94(m,1.2H),1.93-1.89(m,0.2H),1.89-1.81(m,9.6H),1.81-1.78(m,1.6H),1.77-1.70(m,0.4H),1.56-1.45(m,0.2H),1.42-1.33(m,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3.2H)。
步驟B：(1s,4s)-4-氟-4-(羥基甲基)環己烷-1-甲酸乙酯
將氟化氫(70%於吡啶中；5mL,5.43mmol)在聚丙烯小瓶中冷卻至-78℃並使用來自步驟A之(3r,6r)-1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯及(3s,6s)-1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(1.0g,5.43mmol)之混合物於DCM(5mL)中之溶液處理。將混合物在-78℃下攪拌4.5h，然後傾倒至冰冷2M NH4OH水溶液(25mL)及DCM(25mL)中。使用濃NH4OH水溶液將混合物調節至pH 8並使用DCM(2×50mL)萃取。依序使用1M HCl水溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(24g)(使用EtOAc-己烷(0-30%梯 度)洗脫)純化殘餘物以得到固體形式之(1s,4s)-4-氟-4-(羥基甲基)環己烷甲酸乙酯(390mg，產率為35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 4.21-4.07(m,2H),3.57(dd,J=19.6,5.7Hz,2H),2.36-2.20(m,1H),2.05(dd,J=12.4,9.4Hz,2H),1.96-1.86(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.47-1.28(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。亦分離(1r,4r)-4-氟-4-(羥基甲基)環己烷甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.72-3.55(m,2H),2.62-2.46(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.85-1.72(m,6H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟C：(1s,4s)-4-(乙氧基羰基)-1-氟環己烷-1-甲酸
使用過碘酸(3.48g,15.26mmol)於水(12.00mL)中之溶液處理(1s,4s)-4-氟-4-(羥基甲基)環己烷甲酸乙酯(0.76g,3.72mmol)於MeCN(8mL)及四氯甲烷(8.00mL)中之溶液，然後使用氯化釕(III)水合物(0.034g,0.149mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5h，然後使用二乙醚(60mL)稀釋並在室溫下攪拌10min。過濾混合物且分離各相，且使用二乙醚(2×20mL)萃取水相。使用鹽水(2×30mL)洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到固體形式之粗製(1s,4s)-4-(乙氧基羰基)-1-氟環己烷甲酸(0.74g，產率為91%)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.16(q,J=7.3Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.23-2.11(m,2H),2.04-1.94(m,3H),1.94-1.72(m,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體121 (1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸
步驟A：4-乙烯基環己-1-烯-1,4-二甲酸二甲酯
在0℃及氮氣氛下，使用Et3N(11.8mL,85mmol)處理3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯(2.56g,21.13mmol)於DCM(150mL)中之經攪拌溶液，隨後使用MsCl(2.1mL,27.5mmol)處理。使反應混合物達到室溫且繼續攪拌12h。使用水(50mL)處理混合物並使用DCM(3×50mL)萃取。使用1.5M HCl水溶液(2×50mL)洗滌合併之有機層，隨後使用50mL飽和鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供淺黃色液體(3.7g)。藉由管柱層析(24g矽膠)(使用EtOAc-石油醚(5-7%梯度)洗脫)純化材料以得到無色液體形式之4-乙烯基環己-1-烯-1,4-二甲酸二甲酯(1.9g，產率為40%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.97(m,1H),5.89(dd,J=18,9Hz,1H),5.02-5.20(m,2H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),2.92-2.72(m,1H),2.45-2.25(m,3H),2.20-2.02(m,1H),1.92-1.72(m,1H)。
步驟B：(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸二甲酯
使用六氟磷酸(1,5-環辛二烯)-(吡啶)-(三環己基膦)合銥(I)(克拉布特利觸媒(Crabtree’s catalyst)；72mg,0.089mmol)處理4-乙烯基環己-1-烯-1,4-二甲酸二甲酯(1g,4.46mmol)於DCM(100mL)中之溶液。在氫氣氛(氣囊壓力)下攪拌溶液。藉由1H NMR監測反應進展。在24h之後，添加另一部分之克拉布特利觸媒(72mg,0.089mmol)且再繼續攪拌24小時。濃縮混合物以得到微褐色膠狀固體，使用二乙醚(30mL)研磨以產生固體。過濾混合物且使用二乙醚(2×15mL)洗滌 固體。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱層析(12g矽膠)(使用於石油醚中之5% EtOAc洗脫)純化以得到無色液體形式之(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1g，產率為98%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.69(s,6H),2.52-2.28(m,1H),1.90-1.50(m,10H),0.82(t,J=3.9Hz,3H)。
步驟C：((1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二基)二甲醇
在氬氣氛下，將(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸二甲酯(200mg,0.876mmol)於甲苯(25mL)中之溶液冷卻至-78℃。使用DIBAL-H(1.0M於甲苯中，4.4mL,4.38mmol)經10min逐滴處理混合物。將混合物達到室溫並攪拌1h，藉由TLC(矽膠，於己烷中之10% EtOAc)監測反應。在完全轉化之後，將混合物冷卻至0℃並使用NH4Cl飽和水溶液(約5mL)緩慢處理。使用額外NH4Cl飽和水溶液(30mL)進一步稀釋混合物並使用EtOAc(3×30mL)萃取。使用鹽水(40mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到無色液體形式之((1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二基)二甲醇(150mg，產率為99%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.52-3.45(m,2H),3.35-3.29(m,2H),1.67-1.50(m,3H),1.43(q,J=7.6Hz,2H),1.28-1.05(m,6H),0.79(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟D：(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸
在0℃下，使用新製鉻酸水溶液[藉由在0℃及攪拌下經10min將H2SO4(0.278mL,5.22mmol)添加至二水合重鉻酸鈉(1.04g,3.48mmol)於水(5mL)中之冷溶液製得]緩慢處理((1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二基)二甲醇(150mg,0.871mmol)於丙酮(15mL)中之溶液。將所 得混合物在室溫下攪拌3h。在反應完成(藉由TLC監測)之後，部分地濃縮混合物且使用EtOAc(3×10mL)萃取水性殘餘物。使用鹽水(每次洗滌15mL)重複洗滌合併之有機層(淺紅色)直至無色為止，然後藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到白色固體形式之(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸(117mg，產率為67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.08(br.s,2H),2.35-2.24(m,1H),1.73-1.57(m,6H),1.55-1.40(m,4H),0.75(t,J=8.0Hz,3H)。
中間體122 (2RS,4RS)-2-甲基四氫-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物
步驟A：4-((苄基氧基)甲基)四氫-2H-噻喃
在0℃下，使用(四氫-2H-噻喃-4-基)甲醇(3.4g,25.7mmol)於DMF(2mL)中之溶液逐份處理NaH(60%於礦物油中；1.234g,30.9mmol)於DMF(50mL)中之懸浮液且將混合物攪拌15min。經2min逐滴添加苄基溴(3.36mL,28.3mmol)，且將混合物升溫至室溫。在1.5h之後，使用NH4Cl飽和水溶液(20mL)處理混合物，使用水(50mL)稀釋並使用EtOAc(75mL)萃取。依序使用10% LiCl水溶液(3×30mL)及鹽水(30mL)洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(120g)(使用EtOAc-己烷(0-10%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到無色油狀物形式之4-((苄基氧基)甲基)四氫-2H-噻喃(3.4g，產率為60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.27(m,5H),4.50(s,2H),3.31(d,J=6.4Hz,2H),2.75-2.66(m,2H),2.66-2.57(m,2H), 2.16-2.07(m,2H),1.79-1.62(m,1H),1.51-1.34(m,2H)。
步驟B：4-((苄基氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物
在0℃下，使用mCPBA(77%；9.95g,44.4mmol)逐份處理4-((苄基氧基)甲基)四氫-2H-噻喃(4.7g,21.14mmol)於DCM(125mL)中之溶液且去除冰浴以使混合物升溫至室溫。在2h之後，將混合物冷卻至0℃，過濾且使用10% Na2S2O3水溶液(120mL)將濾液在室溫下攪拌10min。分離有機相並使用10% K2CO3水溶液(2 x 150mL)洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(120g)(使用EtOAc-己烷(0-60%梯度)洗脫)以得到白色固體形式之4-((苄基氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(4.9g，產率為91%)純化殘餘物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.28(m,5H),4.51(s,2H),3.43-3.30(m,2H),3.14-2.87(m,4H),2.20(d,J=11.9Hz,2H),2.00-1.76(m,3H)。
步驟C：(2RS,4RS)-4-((苄基氧基)甲基)-2-甲基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物
將二異丙胺(0.579mL,4.13mmol)於THF(12mL)中之溶液在氮下冷卻至-78℃並使用正丁基鋰(2.4M於己烷中；1.556mL,3.74mmol)逐滴處理且將混合物攪拌30min，然後在室溫下攪拌15min。將混合物冷卻至-78℃，經3min使用4-((苄基氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(1.0g,3.93mmol)於THF(5mL)中之溶液處理並攪拌1h。然後使用碘甲烷(0.257mL,4.13mmol)於THF(0.5mL)中之溶液處理混合 物。在45min之後，去除冷卻浴且將混合物升溫至室溫，然後攪拌1h。使用NH4Cl飽和水溶液(50mL)處理混合物並使用EtOAc(2×50mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(80g)(使用EtOAc-己烷(0-35%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到白色固體形式之外消旋順式-4-((苄基氧基)甲基)-2-甲基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(450mg，產率為43%)。LCMS m/z 290.8(M+Na)+,HPLC t R 0.81min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.28(m,5H),4.51(s,2H),3.33(d,J=6.2Hz,2H),3.12(dt,J=14.3,3.4Hz,1H),3.04-2.87(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.11-2.03(m,1H),2.00-1.76(m,2H),1.69-1.59(m,1H),1.35(d,J=6.8Hz,3H)。亦分離出二甲基化副產物(2R,4r,6S)-4-((苄基氧基)甲基)-2,6-二甲基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(純度為75%，250mg，產率為23%)。LCMS m/z 283.1(M+H)+,HPLC t R 0.88min(方法B)。
步驟D：(2RS,4RS)-4-(羥基甲基)-2-甲基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物
使用碳載鈀(160mg,0.075mmol)處理(2RS,4RS)-4-((苄基氧基)甲基)-2-甲基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(0.45g,1.677mmol)於MeOH(2mL)及乙醇(10mL)中之溶液並在氫氣氛(氣囊壓力)下攪拌1.5h。過濾混合物以去除觸媒且濃縮濾液以得到白色固體形式之(2RS,4RS)-4-(羥基甲基)-2-甲基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(280mg，產率為94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.53(d,J=5.7Hz,1H),3.20-3.09(m,1H),3.06-2.85(m,2H),2.24-2.12(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.92-1.73(m,2H),1.67-1.52(m,1H),1.36(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟E：(2RS,4RS)-2-甲基四氫-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物
使用過碘酸鈉(1.353g,6.33mmol)於水(1.3mL)中之溶液處理(2RS,4RS)-4-(羥基甲基)-2-甲基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(0.275g,1.543mmol)於MeCN(0.9mL)及CCl4(0.9mL)中之溶液，然後使用水合氯化釕(III)(0.014g,0.062mmol)處理，且在室溫下攪拌混合物。在30min之後，混合物係黃色乳液，且在室溫下使用週期性超音波處理再繼續攪拌30min。添加額外部分之水合氯化釕(III)(0.014g,0.062mmol)，且使用臨時超音波處理繼續攪拌1h。使用EtOAc(125mL)稀釋混合物，分離有機相並使用水(25mL)洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。使用EtOAc(125mL)及MeOH(10mL)處理殘餘物，過濾(Acrodisk注射器過濾，25mm,0.45μm)並濃縮以得到灰色固體形式之(2RS,4RS)-2-甲基四氫-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(165mg，產率為56%)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 3.28-3.04(m,3H),2.69(tt,J=12.4,3.3Hz,1H),2.37(d quin,J=14.1,3.5Hz,1H),2.28(dq,J=14.2,3.2Hz,1H),2.18-2.03(m,1H),1.86(dt,J=14.3,12.5Hz,1H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)。
中間體123 (2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物
遵循中間體122步驟D及E之程序，將(2R,4r,6S)-4-((苄基氧基)甲基)-2,6-二甲基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(分離為製備中間體122之步驟C中之副產物)轉化成(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.12-2.97(m,2H),2.70(tt, J=12.5,3.1Hz,1H),2.32(d,J=11.9Hz,2H),2.17-2.04(m,2H),1.43(d,J=6.6Hz,6H)。
中間體124 (S)-1-(4-氟苄基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
使用(S)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.88g,5.60mmol)處理NaH(60%於礦物油中；0.336g,8.40mmol)於THF(11mL)中之懸浮液。將混合物在室溫下攪拌15min，然後添加1-(溴甲基)-4-氟苯(0.837mL,6.72mmol)且將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物以得到粗製(S)-1-(4-氟苄基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯，其未經純化即使用。將此產物溶於THF-MeOH-水(3：1：1,112mL)中並使用單水合LiOH(0.267g,11.16mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌20h，然後部分地濃縮。使用水稀釋水性殘餘物並使用EtOAc洗滌兩次。使用1M HCl水溶液將水相酸化至約pH 2，且然後使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以提供黃色糖漿形式之(S)-1-(4-氟苄基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(0.54g，產率為41%)。LCMS m/z 238.3(M+H)+,HPLC t R 0.92min(方法B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 12.90(br.s.,1H),7.28-7.21(m,2H),7.19-7.11(m,2H),4.79(d,J=15.0Hz,1H),3.97-3.89(m,2H),2.41-2.20(m,3H),1.98-1.91(m,1H)。
中間體125 (S)-1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
步驟A：(S)-1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯
在氮下，在冰-水浴中攪拌(S)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯(2.50g,17.47mmol)於無水MeCN(45mL)中之溶液並經30min使用NaH(60%於礦物油中；0.768g,19.21mmol)逐份處理。將所得懸浮液在冰中攪拌90min，然後使用2-溴乙酸第三丁基酯(2.84mL,19.21mmol)於MeCN(4mL)中之溶液經15min逐滴處理。將所得懸浮液升溫至室溫並攪拌3h，然後在真空下濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與水之間，且使用EtOAc再次萃取水相。使用飽和鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。使用己烷將殘餘物劇烈攪拌兩次，隨後傾析己烷層。在真空下濃縮殘餘物以得到淺棕色黏性油狀物。在接近完全濃縮後，合併之己烷洗滌物形成兩個相。傾析上部相，且使用少量己烷藉由傾析沖洗下部相並在真空下乾燥以提供無色油狀物。合併兩種油狀物並進一步在真空下濃縮以提供(S)-1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯(3.63g，產率為78%)。LCMS m/z 202(M+H-C4H8)+,515(2M+H)+,HPLC t R 0.73min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.55(d,J=17.8Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),3.79(s,3H),3.60(d,J=18.0Hz,1H),2.61-2.33(m,3H),2.25-2.07(m,1H),1.47(s,9H)。
步驟B：(S)-1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
在冰-水浴中攪拌(S)-1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯(0.25g,0.972mmol)於THF(3mL)中之溶液並使用水合LiOH(0.043g,1.020mmol)於水(3mL)中之溶液處理。將溶液攪拌60min，然後使用1M HCl水溶液(1.03mL)處理並濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與少量水之間且再次使用EtOAc萃取水相。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮以提供淺黃棕色膠形式之(S)-1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(220mg，產率為89%)。LCMS m/z 188(M+H-C4H8)+及509(2M+Na)+,HPLC t R 0.65min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.53(d,J=18.1 Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),3.70(d,J=17.8Hz,1H),2.67-2.41(m,3H),2.33-2.17(m,1H),1.48(s,9H)。
使用用於製備中間體124及125之相同方法或類似方法藉由採用適當起始材料來製備表7中之中間體。
中間體133 (S)-1-(4-胺甲醯基苄基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
在60℃下加熱(S)-1-(4-氰基苄基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(中間體126，0.120g,0.491mmol)於85% H2SO4水溶液(1.637mL,24.57mmol)中之懸浮液。在100min之後，將混合物冷卻至室溫並傾倒至冰及水中。使用EtOAc萃取所得混合物，且使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以提供黃色固體形式之(S)-1-(4-胺甲醯基苄基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(46mg，產率為46%)。LCMS m/z 263.0(M+H)+,HPLC t R 0.43min(方法B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.01(br.s.,1H),7.93(br.s.,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.31(br.s.,1H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),4.87(d,J=15.6Hz,1H),4.01-3.92(m,2H),2.33(d,J=2.9Hz,3H),1.98-1.93(m,1H)。
中間體134 (R)-1-(4-胺甲醯基苄基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
遵循用於製備中間體133之程序，將(R)-1-(4-氰基苄基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(中間體131)轉化成(R)-1-(4-胺甲醯基苄基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(產率為68%)。LCMS m/z 262.9(M+H)+,HPLC t R 0.44min(方法B)。
中間體135 (S)-1-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
步驟A：乙基-L-麩胺酸二乙酯
使用碎KOH(0.410g,6.57mmol)處理(S)-2-胺基戊二酸二乙酯鹽酸鹽(1.5g,6.26mmol)於THF(19mL)及MeOH(10mL)中之混合物並在室溫下攪拌10min。使用乙醛(5M於THF中；3.75mL,18.77mmol)及乙酸(0.394mL,6.88mmol)於THF(2.4mL)中之混合物處理混合物。在10min之後，使用硼氫化鈉(0.474g,12.52mmol)逐份處理反應混合物。將混合物在室溫下攪拌18h，然後濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與1.5M K2HPO4水溶液之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供黃色油狀物形式之粗製乙基-L-麩胺酸二乙酯(1.39g，產率為96%)。LCMS m/z 232.2(M+H)+,HPLC t R 0.53min(方法B)。
步驟B：(S)-1-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯
將密封器皿中乙基-L-麩胺酸二乙酯(1.39g,6.01mmol)於MeOH(12mL)中之溶液在140℃下加熱15min，然後在150℃下經由微波輻 照加熱15min。將混合物冷卻至室溫，濃縮，且將殘餘物分配於EtOAc與0.3M HCl水溶液之間。依序使用水及NaHCO3飽和水溶液洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以提供褐色油狀物形式之粗製(S)-1-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.39g，產率為35%)。LCMS m/z 186.1(M+H)+,HPLC t R 0.61min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.28-4.18(m,3H),3.76-3.64(m,1H),3.11-2.99(m,1H),2.58-2.46(m,1H),2.42-2.26(m,2H),2.14-2.03(m,1H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.14-1.10(m,3H)。
步驟C：(S)-1-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
在室溫下攪拌(S)-1-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.39g,2.106mmol)及單水合LiOH(0.166g,6.95mmol)於THF(6mL)、MeOH(2mL)及水(2mL)中之混合物。在16h之後，濃縮混合物，且將殘餘物分配於1M HCl水溶液與氯仿-異丙醇(93：7)之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供褐色糖漿形式之(S)-1-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(0.357g，定量產率)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 158.1(M+H)+,HPLC t R 0.19min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.93(br.s,1H),4.27(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),3.85-3.65(m,1H),3.09(dq,J=14.1,7.1Hz,1H),2.67-2.50(m,1H),2.49-2.29(m,2H),2.25-2.12(m,1H),1.14(t,J=7.3Hz,3H)。
中間體136 (S)-1-異丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
藉由遵循用於製備中間體135之程序在步驟A中使用丙酮代替乙 醛來製備(S)-1-異丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸。LCMS m/z 172.1(M+H)+,HPLC t R 0.19min(方法B)。
中間體137 (2S,4S)-4-氟-1-(甲基-d 3 )-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
步驟A：(2S,4S)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯
在冰-水浴中冷卻(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(10g,40.8mmol)於DCM(204mL)中之溶液並使用DAST(6.46mL,48.9mmol)緩慢處理。將混合物在室溫下攪拌5.5h，然後分配於水與額外DCM之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以提供淺黃色糖漿形式之(2S,4S)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯(10.58g，產率為94%，估計純度為90%)。LCMS m/z 270.2(M+Na)+,HPLC t R 0.80min(方法B)。
步驟B：(2S,4S)-4-氟-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯
使用水合氯化釕(III)(7.84g,34.8mmol)處理過碘酸鈉(44.6g,209mmol)於水(435ml)中之溶液，從而形成深紅色溶液。使用粗製(2S,4S)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(9.55g,34.8 mmol)於EtOAc(145mL)中之溶液緩慢處理此溶液。將混合物在室溫下攪拌17h，然後使用異丙醇(80mL)處理並在室溫下攪拌3h。經由矽藻土過濾混合物且使用水及EtOAc洗滌固體。使用額外EtOAc及水稀釋合併之濾液。分離有機相，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(120g)(使用EtOAc-己烷(10-50%)洗脫)純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之(2S,4S)-4-氟-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯(產率為67%)。LCMS m/z 284.0(M+Na)+,HPLC t R 0.76min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：d 5.30-5.11(m,1H),4.68(dd,J=9.5,2.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.61-2.40(m,2H),1.53(s,9H)。
步驟C：(2S,4S)-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯
在冰-水浴中冷卻(2S,4S)-4-氟-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(7.75g,25.8mmol)於DCM(32mL)中之溶液並使用TFA(12mL)處理。將混合物在室溫下攪拌2h，然後濃縮並將殘餘物分配於水與EtOAc之間。依序使用1.5M K2HPO3水溶液及鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。使用氯仿-異丙醇(3：1)萃取水相以提供額外產物。合併兩個部分以提供深黃色糖漿形式之(2S,4S)-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯(3.38g，產率為81%)。LCMS m/z 162.0(M+H)+,HPLC t R 0.41min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 6.86(br.s.,1H),5.23-5.03(m,1H),4.47-4.34(m,1H),3.82-3.78(m,3H),2.69-2.58(m,2H)。
步驟D：(2S,4S)-4-氟-1-(甲基-d 3 )-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯
使用碘甲烷-d 3(0.927mL,14.89mmol)處理(2S,4S)-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯(0.48g,2.98mmol)及Cs2CO3(2.426g,7.45mmol)於MeCN(16.55mL)中之混合物並在45℃下於密封小瓶中加熱過夜。在18h之後，將混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮以提供淺黃色固體形式之(2S,4S)-4-氟-1-(甲基-d 3)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯(0.53g，定量產率)。LCMS m/z 179.1(M+H)+,HPLC t R 0.46min(方法B)。
步驟E：(2S,4S)-4-氟-1-(甲基-d 3 )-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
將(2S,4S)-4-氟-1-(甲基-d 3)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯(0.53g,2.97mmol)及單水合LiOH(0.221g,9.22mmol)於THF-MeOH-水(3：1：1)(29.7mL)中之混合物在室溫下攪拌18h。濃縮混合物，使用HCl(4M於1,4-二噁烷中，2.380mL,9.52mmol)處理殘餘物，且再次將混合物濃縮至乾燥。含有(2S,4S)-4-氟-1-(甲基-d 3)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸之粗製混合物未經進一步純化即使用。LCMS m/z 165.0(M+H)+,HPLC t R 0.35min(方法B)。
中間體138 (S)-4,4-二氟-1-(甲基-d 3 )-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
步驟A：(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯
在-78℃下，使用DAST(9.82mL,74.3mmol)逐滴處理(S)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(5.02g,20.64mmol)於DCM(83mL)中之溶液。將混合物在此溫度下攪拌15min，然後升溫至室溫並攪拌18h。將混合物冷卻至0℃，使用額外DCM稀釋並使用冰及NaHCO3飽和水溶液處理。分離有機相，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(80g)(使用EtOAc-己烷(10-20%)洗脫)純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯(4.48g，產率為82%)。LCMS m/z 288.1(M+Na)+,HPLC t R 0.88min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.64-4.40(m,1H),3.93-3.73(m,5H),2.83-2.60(m,1H),2.47(qd,J=13.6,5.3Hz,1H),1.46(d,J=18.5Hz,9H)。
步驟B：(S)-4,4-二氟-1-(甲基-d 3 )-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
遵循製備中間體137之步驟B、C、D及E中所使用之程序，將(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯轉化成(S)-4,4-二氟-1-(甲基-d 3)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸。LCMS m/z 182.9(M+H)+,HPLC t R 0.41min(方法B)。
中間體139 (2S,4S)-4-羥基-1-(甲基-d 3 )-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
步驟A：(2S,4S)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯
在冰-水浴中冷卻(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(3.1g,12.64mmol)於THF(56mL)中之溶液，使用第三丁基氯二甲基矽烷(2.286g,15.17mmol)於THF(7.02mL)中之溶液緩慢處理，然後使用Et3N(2.82mL,20.22mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌過夜。在18h之後，添加咪唑(1.721g,25.3mmol)且將所得稠懸浮液在室溫下攪拌過夜。添加額外之咪唑(0.42g)、第三丁基氯二甲基矽烷(1.1g)及DMF(6mL)且將混合物在45℃下加熱6h，然後在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物且將殘留物分配於EtOAc與水之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(80g)(使用EtOAc-己烷(0-10%)洗脫)純化殘餘物以提供無色油狀物形式之(2S,4S)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯(4.76g，定量產率)。LCMS m/z 382.2(M+Na)+,HPLC t R 1.16min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.47-4.27(m,2H),3.71(s,3H),3.68-3.54(m,1H),3.39-3.24(m,1H),2.38-2.22(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.48(s,3H),1.43(s,6H),0.89-0.83(m,9H),0.08-0.03(m,6H)。)。
步驟B：(2S,4S)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯
使用水合氧化釕(IV)(0.400g,2.65mmol)處理過碘酸鈉(7.08g,33.1mmol)於水(126mL)中之溶液並在室溫下攪拌5min。然後使用(2S,4S)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(4.76g,13.24mmol)於EtOAc(63mL)中之溶液處理此混合物並在室溫下攪拌。在6h之後，使用EtOAc稀釋混合物，經由矽藻土過濾，且使用水及EtOAc洗滌固體。將合併之濾液分配於水與EtOAc之間。依序使用NaHCO3飽和水溶液、10% Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供無色糖漿形式之(2S,4S)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯(4.85g，產率為98%)。LCMS m/z 396.2(M+Na)+,HPLC t R 1.08min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 4.47(dd,J=7.8,6.9Hz,1H),4.29(t,J=7.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.57(dt,J=13.0,7.7Hz,1H),2.00(dt,J=13.0,7.0Hz,1H),1.51(s,9H),0.89(s,9H),0.17(s,3H),0.13(s,3H)。
步驟C：(2S,4S)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯
在冰-水浴中冷卻(2S,4S)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(4.85g,12.98mmol)於DCM(16mL)中之溶液並使用TFA(3mL)處理。將混合物升溫至室溫，攪拌2h，並濃縮以提供黃色糖漿形式之(2S,4S)-4-羥基-5-側氧基 吡咯啶-2-甲酸甲酯(定量產率)。LCMS m/z 159.9(M+H)+,HPLC t R 0.38min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.25-6.70(m,1H),4.47-4.36(m,2H),4.26-4.16(m,1H),3.81(d,J=10.1Hz,3H),2.96-2.70(m,1H),2.21-2.08(m,1H)。
步驟D：(2S,4S)-4-羥基-1-(甲基-d 3 )-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
遵循製備中間體137之步驟D及E中所使用之程序，將(2S,4S)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯轉化成(2S,4S)-4-羥基-1-(甲基-d 3)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸。LCMS m/z 163.0(M+H)+,HPLC t R 0.31min(方法B)。
中間體140 (2S,4S)-4-羥基-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
使用中間體139之程序、使用碘甲烷代替碘甲烷-d 3來製備(2S,4S)-4-羥基-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸。LCMS m/z 160.0(M+H)+,HPLC t R 0.26min(方法B)。
使用用於製備中間體137至140之相同方法或類似方法來製備表8中之中間體。
中間體147及148 順式3-甲基六氫吡啶-4-甲酸甲酯
使用氧化鉑(IV)(0.20g,0.881mmol)處理3-甲基異菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(2.63g,14mmol)於乙酸(25mL)中之溶液並在氫氣氛(50psi)下攪拌15h。藉由過濾去除觸媒且濃縮濾液。使用5% K2CO3水溶液處理殘餘物並使用DCM萃取。乾燥有機相並濃縮以得到順式琥珀油狀物形式之3-甲基六氫吡啶-4-甲酸甲酯(1.4g)，其含有約15%之反式異構體。藉由對掌性SFC使用下列條件分離材料：管柱：Chiralpak® AD-H 50×250mm,5μm(Chiral Technologies Inc.)；管柱溫度：35℃；壓力：100巴；移動相：CO2-MeOH(85：15)，含有0.1% NH4OH；流速：250mL/min；注入體積：1.5mL。以t R 5.5min洗脫出峰1。以t R 7.5 min洗脫出峰2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.66(s,3H),3.07(dt,J=12.5,4.3Hz,1H),2.91-2.72(m,2H),2.67-2.51(m,2H),2.10(ddd,J=10.9,7.3,3.7Hz,1H),1.79(dtd,J=13.9,10.3,4.1Hz,1H),1.68-1.54(m,1H),1.43(br.s.,1H),0.94(d,J=7.0Hz,3H)。
中間體149及150 反式3-甲基六氫吡啶-4-甲酸甲酯
使用鈉(2.047g,89mmol)逐份處理無水MeOH(25mL)並攪拌混合物直至金屬完全溶解為止。使用粗製3-甲基六氫吡啶-4-甲酸甲酯(順式-反式混合物，約85：15，根據中間體147及148之程序製得；1.4g,8.91mmol)處理此溶液且將溶液在回流下加熱60h。將溶液冷卻至室溫，使用乙酸中和並濃縮。使用2M K2CO3水溶液(100mL)處理殘餘物並使用DCM(3×75mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮以得到淺琥珀油狀物形式之3-甲基六氫吡啶-4-甲酸甲酯(順式-反式混合物，約10：90)。LCMS m/z 157.9(M+H)+,HPLC t R 0.44min(方法B)。藉由對掌性SFC使用下列條件分離此材料：管柱：Lux® Cellulose-4 30×250mm,5μm(Phenomenex Inc.)；管柱溫度：35℃；壓力：100巴；移動相：CO2-MeOH(80：20)；流速：180mL/min；注入85mg(1mL)。獲得反式3-甲基六氫吡啶-4-甲酸甲酯之兩種對映異構體，其皆經順式3-甲基六氫吡啶-4-甲酸甲酯(約9%)污染。峰1(無色油狀物，250mg)：1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 3.69(s,3H),3.05(dt,J=12.7,2.8Hz,1H),2.98(dd,J=12.8,4.0Hz,1H),2.56(td,J=12.7,2.9Hz,1H),2.23(dd,J=12.3,11.4Hz,1H),2.13(ddd,J=12.1,11.0,3.7Hz,1H),1.88-1.72(m,2H),1.70-1.53(m,1H),0.86(d,J=6.6Hz, 3H)。峰2(無色油狀物，350mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.66(s,3H),3.07(dt,J=12.5,2.9Hz,1H),3.00(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),2.55(td,J=12.4,2.9Hz,1H),2.22(dd,J=12.4,11.1Hz,1H),2.06(ddd,J=11.9,10.9,3.7Hz,1H),1.85-1.67(m,2H),1.66-1.48(m,2H),0.81(d,J=6.4Hz,3H)。
實例1 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
步驟A：(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯
使用HATU(174mg,0.459mmol)處理((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；223mg,0.417mmol)、反式-4-(甲氧基羰基)環己烷甲酸(0.140g,0.752mmol)及DIPEA(0.358mL,2.052mmol)於THF(4.2mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2h。添加矽藻土及EtOAc，且將混合物濃縮成無水粉末，其用於藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc-己烷(0-50%)洗脫梯度)來純化材料以提供(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯 基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯(246mg，產率為88%)。LCMS m/z 668.1(M+H)+,HPLC t R 1.13min(方法B)。
步驟B：(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
使用水合LiOH(35mg,1.474mmol)於水(1.3mL)中之溶液處理(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯(246mg,0.368mmol)於THF(2.5mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌3h，此時LCMS顯示起始材料部分地發生轉化。再添加水合LiOH(13mg,0.553mmol)且將混合物再攪拌2h。使用1M HCl水溶液處理混合物並使用EtOAc(3×20mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並濃縮以提供粗產物(250mg)。藉由對掌性SFC(管柱：Lux® Cellulose-4 4.6×250mm 5μm(Phenomenex Inc.)；移動相：CO2/MeOH(75：25)；35℃，100巴)進一步純化材料以提供(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(140mg，產率為58%)。LCMS m/z 654.2(M+H)+,HPLC t R 1.06min(方法B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.13(br.s.,1H),7.95-7.78(m,1H),7.69-7.57(m,1H),7.42-7.32(m,2H),7.32-7.22(m,2H),7.22-7.03(m,1H),4.66(dd,J=11.8,5.0Hz,1H),3.79-3.64(m,2H),3.38(ddd,J=14.4, 7.4,3.7Hz,1H),2.77-2.59(m,2H),2.37-2.24(m,3H),2.14(d,J=13.0Hz,1H),2.02-1.81(m,3H),1.69(d,J=3.7Hz,2H),1.46-1.24(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-104.9(s,1F),-77.3(m,1F),-77.0(s,6F)。
實例2 (1r,4r)-4-(10b-((4-氟苯基)磺醯基)-8-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯并[f]喹啉-4-羰基)環己烷-1-甲酸(純對掌性)
使用過量草醯氯及催化量DMF處理反式-1,4-環己烷二甲酸單甲基酯於DCM中之溶液，且將混合物在室溫下攪拌1h。濃縮混合物以提供(1r,4r)-4-(氯羰基)環己烷甲酸甲酯，其未經進一步純化即使用。
在冰-水浴中冷卻10b-((4-氟苯基)磺醯基)-8-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯并[f]喹啉(純對掌性，來自峰2，中間體61；40mg,0.078mmol)、吡啶(0.5mL)及DCM(1.5mL)之溶液並使用4-二甲基胺基吡啶(9.52mg,0.078mmol)處理，然後使用粗製(1r,4r)-4-(氯羰基)環己烷甲酸甲酯(47.8mg,0.234mmol)於DCM(1mL)中之溶液逐滴處理。去除冰浴且將混合物在室溫下攪拌過夜。使用DCM(20mL)稀釋混合物，依序使用1M HCl水溶液、1.5M K2HPO4水溶液及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶於THF(2mL)及MeOH(1mL)中並使用單水合氫氧化鋰(65.4mg,1.558mmol)於水(1mL)中之溶液處理。將混合物在室溫下攪拌2.5h，然後使用EtOAc(25mL)及1M HCl水溶液(10mL)稀釋。分離有機相，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾 燥並濃縮。藉由製備型HPLC(方法E，30-80% B梯度，25min)純化殘餘物以得到純對掌性(1r,4r)-4-(10b-((4-氟苯基)磺醯基)-8-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯并[f]喹啉-4-羰基)環己烷-1-甲酸(14mg，產率為26%)。LCMS m/z 668.1(M+H)+,HPLC t R 2.29min(方法C)。
實例3及4 (1S,4s)-4-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸及(1S,4s)-1-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
使用(1s,4s)-4-(第三丁氧基羰基)-1-氟環己烷-1-甲酸及(1s,4s)-4-(第三丁氧基羰基)-4-氟環己烷-1-甲酸(中間體119；92mg,0.373mmol)之混合物處理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；100mg,0.187mmol)於DMF(2mL)中之溶液。添加PyBOP(146mg,0.280mmol)及Et3N(0.156mL,1.120mmol)且在室溫下攪拌混合物。在LCMS指示反應完成時，濃縮混合物且將殘餘物溶於DCM(1mL)中並使用TFA(1mL)處理。在室溫下靜置1h之後，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(方法E，20-75% B梯度，25min)純化殘餘物。所分離主要產物為(1S,4s)-4-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸 (32.7mg，產率為26%)。LCMS m/z 672.2(M+H)+,HPLC t R 1.93min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.42-7.18(m,5H),4.98-4.85(m,0.25H),4.78(dd,J=11.9,4.8Hz,0.75H),4.03-2.59(m,5H),2.44-1.16(m,13H)，從而指示醯胺鍵旋轉異構體之3：1混合物。
第二分離產物為(1S,4s)-1-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(6mg，產率為5%)。LCMS m/z 671.9(M+H)+,HPLC t R 1.73min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.33(s,1H),7.25(t,J=8.4Hz,2H),4.65(dd,J=11.6,4.7Hz,1H),3.82-2.59(m,7H),2.41-1.13(m,11H)。
實例5 (1R,4r)-1-乙基-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
使用(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸(中間體121；24.06mg,0.120mmol)、DIPEA(31.5μL,0.180mmol)及HATU(34.3mg,0.090mmol)處理((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚(中間體32；30mg,0.060mmol)於DMF(0.8mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1h，然後藉由製備型HPLC(方法E，40-80% B梯度)純化以提供(1R,4r)-1-乙基-4- ((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(10mg，產率為24%)。LCMS m/z 682.4(M+H)+,HPLC t R 2.28min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.44-7.34(m,3H),7.33-7.18(m,2H),4.66(dd,J=11.7,4.7Hz,1H),3.82-3.18(m,3H),2.84-2.59(m,2H),2.31(br.s.,2H),2.20-1.34(m,10H),1.32-1.10(m,2H),0.87-0.59(m,3H)。
實例6 ((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮
使用HATU(110mg,0.288mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚(中間體32；120mg,0.240mmol)、1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-甲酸(66.1mg,0.288mmol)及N-甲基嗎啉(0.079mL,0.721mmol)於DMF(2mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後使用EtOAc稀釋並依序使用10% LiCl水溶液(兩次)及鹽水洗滌。使用EtOAc萃取合併之水相，且藉由MgSO4乾燥合併之有機相並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(12g)(使用EtOAc-己烷(0-80%梯度)洗脫)純化殘餘物以提供粗製4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。將此材料溶於TFA(1mL)中。在1h之後，濃縮混合物，且將殘餘物溶於EtOAc中 並依序使用1.5M K2HPO4水溶液及鹽水洗滌。使用EtOAc萃取合併之水相，且藉由Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮以提供淺棕色固體(138mg，產率為94%)。藉由製備型HPLC(方法E，30-70% B梯度，20min)進一步純化此材料之一部分(16mg)以提供((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮(14.8mg，產率為92%)。LCMS m/z 611.1(M+H)+,HPLC t R 1.82min(方法C)。
實例7 4-((3a-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-3,3a,8,8a-四氫茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-基)磺醯基)苯甲酸
使用Et3N(0.024mL,0.172mmol)處理3a-((4-氟苯基)磺醯基)-6-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3,3a,8,8a-六氫茚并[2,1-b]吡咯鹽酸鹽(純對掌性，來自峰1，中間體94；30mg,0.057mmol)及4-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯(20.23mg,0.086mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液並在室溫下攪拌。在18h之後，使用EtOAc稀釋混合物，依序使用水、5% LiCl水溶液及鹽水洗滌。並濃縮。將殘餘物溶於THF(2.5mL)及乙醇(1.25mL)中，使用單水合LiOH(72.4mg,1.725mmol)於水(1.25mL)中之溶液處理，並在室溫下攪拌劇烈。在16.25h之後，使用HCl(4M於1,4-二噁烷中，0.75mL)緩慢處理混合物並濃縮。藉由製備型HPLC(方法E，30-70% B梯度，23min)純化殘餘物，隨後藉由HPLC(方法F，45-90% B梯度，20min)再純化以提供純對掌性4-((3a-((4-氟苯基)磺醯 基)-6-(全氟丙烷-2-基)-3,3a,8,8a-四氫茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-基)磺醯基)苯甲酸(16.6mg，產率為45%)。LCMS m/z 670.2(M+H)+,HPLC t R 1.85min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.15(d,J=8.1Hz,2H),7.97(d,J=8.2Hz,2H),7.65(q,J=8.2Hz,2H),7.60(s,1H),7.57(dd,J=8.3,5.0Hz,2H),7.26(t,J=8.5Hz,2H),4.51(d,J=6.1Hz,1H),3.27(d,J=18.2Hz,1H),3.09-2.87(m,2H),2.44(d,J=12.8Hz,1H),2.24-2.13(m,1H)，一個質子由溶劑峰遮蔽。
使用用於製備實例1至7或類似程序之程序藉由使適當胺中間體與適當酸、醯氯、酸酐、磺醯氯或胺磺醯氯進行反應、隨後視需要實施酯水解或其他官能基去保護來製備表9中之實例。
實例636 (3aR,9bR)-N-乙基-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲醯胺
使用DIPEA(0.020mL,0.112mmol)及異氰酸乙酯(4.43μL,0.056mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；15mg,0.028mmol)於DMF(1mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2h，然後使用水(0.1mL,5.55mmol)處理並藉由製備型HPLC(方法E，40-80% B梯度，20min)純化以提供(3aR,9bR)-N-乙基-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲醯胺(11.2mg，產率為67%)。LCMS m/z 571.3(M+H)+,HPLC t R 2.26min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.32(br.s.,1H),7.23(t,J=8.5Hz,2H),6.28(br.s.,1H),4.55(dd,J=11.7,4.7Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),3.33-3.27(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.09-2.98(m,2H),2.67- 2.56(m,1H),2.29(d,J=9.0Hz,1H),1.96(t,J=14.5Hz,1H),1.26-1.14(m,2H),1.00(t,J=7.1Hz,3H)。
實例637 1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基六氫吡啶-4-甲酸
步驟A：(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-羰基氯
將三光氣(143mg,0.481mmol)於DCM(5mL)中之溶液置於氮下並冷卻至-78℃。使用吡啶(0.162mL,2.002mmol)處理混合物，攪拌5min，且然後升溫至室溫。在10min之後，將(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；200mg,0.400mmol)及吡啶(0.081mL,1.001mmol)於DCM(2mL)中之溶液逐滴添加至混合物中，然後在室溫下攪拌過夜。將混合物分配於DCM(25mL)與1M HCl水溶液(15mL)之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到橙色固體形式之(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-羰基氯(180mg，產率為80%)，其未經進一步純 化即使用。
步驟B：1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基六氫吡啶-4-甲酸
使用反式3-甲基六氫吡啶-4-甲酸甲酯(純對掌性，來自峰2，中間體150；22.38mg,0.142mmol)處理粗製(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-羰基氯(40mg,0.071mmol)及DIPEA(0.037mL,0.214mmol)於DMF(1.2mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物。在2h之後，使用EtOAc(10mL)稀釋混合物，依序使用1M HCl水溶液、10% LiCl水溶液及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到粗製1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基六氫吡啶-4-甲酸甲酯。LCMS m/z 683.2(M+H)+,HPLC t R 1.16min(方法B)。將此材料溶於THF(2mL)中並使用單水合LiOH(59.7mg,1.424mmol)於水(1mL)中之溶液處理。將混合物在55℃下加熱5h，冷卻至室溫並分配於EtOAc(10mL)與1M HCl水溶液(5mL)之間。使用鹽水洗滌有機相，乾燥並濃縮。藉由HPLC(方法E，35-65%梯度)純化殘餘物以提供1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基六氫吡啶-4-甲酸(10mg，產率為21%)。LCMS m/z 669.2(M+H)+,HPLC t R 2.23min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),7.35-7.26(m,2H), 4.76(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),3.72-3.28(m,2H),3.13-3.00(m,1H),2.70-2.47(m,5H),2.40(t,J=12.3Hz,1H),2.16-1.95(m,2H),1.93-1.70(m,2H),1.64-1.37(m,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H)。
使用用於製備實例637之程序或類似程序藉由使用適當胺起始材料、隨後(若適當)實施酯水解或其他保護基團去除來製備表10中之實例。
實例685 (1r,4r)-4-(9b-((4-氟苯基)磺醯基)-5-甲基-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)環己烷-1-甲酸
使用37%甲醛水溶液(62mg,0.76mmol)、乙酸(87μL,1.5mmol)及氰基硼氫化鈉(48mg,0.76mmol)處理純對掌性(1r,4r)-4-(9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[2,3-c] 喹啉-3-羰基)環己烷甲酸(實例509；50mg,0.076mmol)於MeOH(764μL)中之溶液，並在室溫下攪拌1h。使用EtOAc稀釋混合物並使用1M HCl水溶液洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮。藉由對掌性SFC使用下列條件純化殘餘物：管柱：Lux® Cellulose-4 46×250mm,5μm(Phenomenex Inc.)；管柱溫度：35℃；壓力：100巴；移動相：CO2-MeOH(75：25)。此提供(1r,4r)-4-(9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)環己烷甲酸(32mg，產率為62%)。LCMS m/z 669.2(M+H)+,HPLC t R 1.09min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.13-6.96(m,3H),6.77(s,1H),4.76(dd,J=10.3,5.5Hz,1H),4.01-3.88(m,1H),3.86-3.75(m,1H),3.68-3.48(m,2H),3.15(s,3H),2.83-2.70(m,1H),2.66-2.50(m,2H),2.42-2.26(m,1H),2.18-1.94(m,3H),1.94-1.83(m,1H),1.64-1.44(m,4H)。19F NMR(376MHz,MeOH-d 4)δ -104.9(s,1F),-77.3(m,1F),-77.0(s,6F)。
使用用於製備實例685之程序或類似程序藉由使用適當胺起始材料使用適當羰基化合物來製備表11中之實例。
實例721 2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙醯胺
使用2-溴乙醯胺(15.5mg,0.112mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；15mg,0.028mmol)於DCM(2mL)中之溶液。添加DIPEA(0.049mL,0.28mmol)且將混合物在室溫下攪拌24h。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(方法E，35-100% B梯度，15min)純化殘餘物以提供2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙醯胺(10.8mg，產率為69%)。LCMS m/z 557.0(M+H)+,HPLC t R 2.06min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.51(s,2H),7.37-7.27(m,4H),7.26-7.19(m,2H),7.11(br.s.,1H),3.70-3.62(m,0.5H),3.60-3.50(m,1H),3.41(d,J=16.1Hz,0.5H),3.13-3.02(m,2H),2.96(d,J=16.2Hz,1H),2.71-2.64(m,1H),2.60(d,J=16.2Hz,1H),2.42-2.32(m,1H),2.10(d,J=7.3Hz,1H),1.90(t,J=13.2Hz,1H),1.34-1.23(m,1H)。
實例722 (RS)-2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)丙醯胺
使用外消旋2-溴丙醯胺(17mg,0.112mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((4- 氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；15mg,0.028mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液。添加DIPEA(0.049mL,0.28mmol)且將混合物在60℃下加熱16h。將混合物冷卻至室溫並藉由製備型HPLC(方法E，45-90%B梯度，22min)純化以提供(RS)-2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)丙醯胺(9.5mg，產率為58%)。LCMS m/z 570.8(M+H)+,HPLC t R 2.13及2.15min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.59-7.37(m,3H),7.37-7.13(m,4H),7.06(br.s.,1H),6.95(br.s.,1H),3.51-3.42(m,0.5H),3.38-3.29(m,0.5H),3.18-3.00(m,1.5H),2.99-2.86(m,2.5H),2.76(s,0.5H),2.58(br.s.,0.5H),2.41-2.33(m,0.5H),2.31-2.23(m,0.5H),2.22-2.15(m,0.5H),2.12-2.03(m,0.5H),1.92-1.73(m,1.5H),1.30-1.22(m,0.5H),1.20(d,J=6.9Hz,1.5H),1.14(d,J=6.8Hz,1.5H)。
實例723 2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)-N-(甲基-d 3 )乙醯胺
使用2-溴乙酸甲酯(0.012mL,0.123mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；21.1mg,0.037mmol)於DMF(1mL)中之溶液。添加DIPEA(0.049mL,0.28mmol)且將混合物在室溫下攪拌2h。使用鹽水(1mL)處理混合物並使用EtOAc(10mL)萃取。使用鹽水洗滌有機 萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶於THF(2mL)中並使用單水合LiOH(13.29mg,0.555mmol)於水(0.5mL)中之溶液處理。添加MeOH(0.3mL)以提供澄清溶液且將混合物在室溫下攪拌2h。濃縮混合物並使用EtOAc(5mL)及1M HCl水溶液(5mL)稀釋。分離有機層，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶於DMF(2mL)中並使用HATU(56.3mg,0.148mmol)、DIPEA及甲烷-d 3-胺鹽酸鹽(10.44mg,0.148mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌16h。藉由製備型HPLC(方法F，45-90% B梯度，20min)純化混合物以提供2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)-N-(甲基-d 3)乙醯胺(8.1mg，產率為37%)。LCMS m/z 574.3(M+H)+,HPLC t R 2.19min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.72(s,1H),7.56-7.44(m,2H),7.39-7.29(m,3H),7.28-7.16(m,2H),3.68(dd,J=9.4,6.1Hz,1H),3.41(br.s.,1H),3.10(dd,J=13.5,5.3Hz,1H),3.06-2.99(m,1H),2.97(s,1H),2.71-2.57(m,2H),2.44-2.32(m,1H),2.08(dd,J=12.5,5.2Hz,1H),1.91(t,J=13.5Hz,1H),1.38-1.24(m,1H)。
使用用於製備實例721至723之程序或類似程序藉由使用適當烷基溴或烷基氯、隨後視需要實施酯水解或其他保護基團去除來製備表12中之實例。
實例760 1-(4-(((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲基)六氫吡啶-1-基)乙烷-1-酮
使用4-甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(19.9mg,0.093mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；20mg,0.037mmol)於1,2-二氯乙烷(2mL)中之溶液。添加DIPEA(0.02mL,0.112mmol)且將混合物在室溫下攪拌30min。然後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(27.7mg,0.131毫莫耳)處理混合物。在16h之後，濃縮混合物。將殘餘物吸收於EtOAc(10mL)中並使用1M NaOH水溶液(5mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機相，過濾並濃縮。將殘餘物溶於DCM(3mL)及TFA(0.5mL)中且將混合物在室溫下攪拌20min。濃縮混合物，且將殘餘物溶於DCM(2mL)中並使用Et3N(0.049mL,0.35mmol)處理，隨 後使用乙醯氯(7.11μL,0.100mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液處理。將混合物在室溫下攪拌1.5h，然後使用MeOH(0.5mL)處理。將混合物在室溫下攪拌5min並濃縮。藉由製備型HPLC(方法F，30-70% B梯度，20min)純化殘餘物以提供1-(4-(((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲基)六氫吡啶-1-基)乙烷-1-酮(13.8mg，產率為86%)。LCMS m/z 639.1(M+H)+,HPLC t R 2.37min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.46-7.31(m,4H),7.31-7.21(m,3H),7.16(s,1H),7.06(s,1H),4.35(t,J=12.6Hz,1H),3.81(br.s.,1H),3.54-3.36(m,1H),3.33-3.21(m,1H),3.13-2.95(m,2H),2.77(d,J=15.7Hz,1H),2.60-2.53(m,3H),2.06(br.s.,1H),1.98(d,J=2.2Hz,3H),1.95-1.67(m,3H),1.56(d,J=11.5Hz,1H),1.25-0.92(m,2H)。
實例761 (3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚
使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(16.68mg,0.150mmol)及Et3N(6.1μL,0.044mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；15mg,0.030mmol)於DMF(1mL)中之溶液。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(63.7mg,0.300毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌3h。使用水(0.1mL,5.55mmol)處理混合物並藉由製備型HPLC(方法E，45-90% B梯度，22 min)純化以提供(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚(12.0mg，產率為67%)。LCMS m/z 594.9(M+H)+,HPLC t R 2.17min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.35-7.27(m,3H),7.27-7.18(m,2H),4.15(d,J=14.1Hz,1H),3.85(d,J=14.1Hz,1H),3.79(s,2H),3.10(dd,J=14.0,5.3Hz,1H),2.88(t,J=7.7Hz,1H),2.77-2.69(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.87(t,J=13.2Hz,1H),1.28-1.13(m,3H)。
使用用於製備實例760及761之程序使用適當羰基化合物、隨後視需要實施酯水解或其他保護基團去除來製備表13中之實例。
實例770 9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-2-側氧基-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酸
步驟A：9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-1,3,3a,4,5,9b-六氫-2H-苯并[e]吲哚-2-酮
遵循用於製備中間體118之程序，將純對掌性9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(中間體71)轉化成純對掌性9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-1,3,3a,4,5,9b-六氫-2H-苯并[e]吲哚-2-酮(產率為59%)。LCMS m/z 513.0(M+H+MeCN)+,HPLC t R 0.91min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67-7.62(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.41(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.12(dd,J=8.9,8.3Hz,2H),4.44-4.32(m,1H),3.69(d,J=18.5Hz,1H), 2.89(d,J=18.3Hz,1H),2.49(dt,J=16.2,3.8Hz,1H),2.21-2.07(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.50-1.33(m,1H)。
步驟B：2-(9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-2-側氧基-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酸第三丁基酯
將純對掌性9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-3,3a,4,5-四氫-1H-苯并[e]吲哚-2-酮(0.07g,0.149mmol)於THF(1mL)中之溶液冷卻至-78℃並使用雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(1M；0.149mL,0.149mmol)處理，攪拌20min，然後使用溴乙酸第三丁基酯(0.066mL,0.446mmol)處理。在30min之後，經1h將混合物升溫至室溫並使用NH4Cl飽和水溶液處理。使用EtOAc萃取混合物，且乾燥有機相並濃縮。藉由矽膠上管柱層析純化殘餘物以得到粗製純對掌性2-(9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-2-側氧基-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酸第三丁基酯(0.11g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z 530.0(M+H-C4H8)+,HPLC t R 1.09min(方法B)。
步驟C：2-(9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-2-側氧基-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酸
使用85%磷酸(0.103mL,1.503mmol)處理粗製純對掌性2-(9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-2-側氧基-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3- 基)乙酸第三丁基酯(0.11g,0.188mmol)於DCM(0.1mL)中之溶液並在室溫下攪拌48h。使用水(10mL)稀釋混合物並使用EtOAc(20mL)萃取。依序使用水(3×15mL)及鹽水(15mL)洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC(方法E，10-50% B梯度)純化殘餘物以得到純對掌性2-(9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-碘-2-側氧基-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酸(51mg，產率為51%)。LCMS m/z 528.1(M-H)-,HPLC t R 1.34min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.60(dd,J=8.4,5.0Hz,2H),7.52(s,1H),7.41(t,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),4.39(dd,J=11.3,5.2Hz,1H),3.98-3.68(m,2H),3.05(d,J=18.6Hz,1H),2.50(br.s.,2H),2.17(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),1.87(t,J=13.7Hz,1H),1.43-1.15(m,1H)。
實例771 9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3,5-二甲基-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉
使用乙酸(114μL,1.998mmol)、37%甲醛水溶液(29.8μL,0.400mmol)及氰基硼氫化鈉(25.1mg,0.400mmol)處理9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉二鹽酸鹽(純對掌性，來自峰2，中間體88；20mg,0.040mmol)於MeOH(200μL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1h，然後使用EtOAc稀釋，使用1M NaOH水溶液洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備 型HPLC(方法E，50-100% B梯度，25min)純化殘餘物以提供9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3,5-二甲基-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉(5.6mg，產率為27%)。LCMS m/z 528.8(M+H)+,HPLC t R 2.3min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.20(t,J=8.7Hz,2H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.49(s,1H),3.52(br.s.,1H),3.28(dd,J=12.2,5.4Hz,1H),3.07(dd,J=13.8,6.9Hz,1H),3.00(t,J=7.8Hz,1H),2.76(dd,J=12.1,7.0Hz,1H),2.60-2.52(s+m,4H),2.43-2.19(s+m,4H)。
實例772 (3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3-苯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚
使用氮將(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；15mg,0.028mmol)及溴苯(8.79mg,0.056mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液鼓泡2min。添加乙酸鈀(II)(1.26mg,5.60(mol)、BINAP(5.23mg,8.40μmol)及Cs2CO3(54.7mg,0.168mmol)，且將混合物在90℃及氮氣氛下加熱16h。將混合物冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋(5mL)並使用鹽水(5mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(方法F，45-100% B梯度，25min)純化殘餘物以提供(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3-苯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚(3.6mg，產率為22%)。LCMS m/z 575.9(M+H)+, HPLC t R 2.69min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.46(dd,J=8.2,5.1Hz,2H),7.36(s,1H),7.19(t,J=7.7Hz,2H),7.12(t,J=8.6Hz,2H),6.75-6.61(m,2H),4.45(dd,J=11.7,4.7Hz,1H),3.52(s,1H),3.39(br.s.,1H),3.27-3.13(m,1H),2.76-2.65(m,3H),2.40(d,J=8.8Hz,1H),2.23(t,J=14.3Hz,1H),1.23(d,J=12.0Hz,1H)。
實例773 4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)苯甲酸
使用氮將(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；20mg,0.037mmol)及4-溴苯甲酸第三丁基酯(19.19mg,0.075mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液鼓泡2min。添加乙酸鈀(II)(1.676mg,7.46μmol)、BINAP(6.97mg,8.40μmol)及Cs2CO3(73.0mg,0.224mmol)，且將混合物在90℃及氮氣氛下加熱16h。將混合物冷卻至室溫，使用EtOAc(10mL)稀釋並使用鹽水(10mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機相，過濾並濃縮。將殘餘物溶於DCM(2mL)中並使用TFA(1mL)處理。將混合物在室溫下攪拌4h，濃縮，且藉由製備型HPLC(方法E，45-90% B梯度，19min)純化殘餘物以提供4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)苯甲酸(17.4mg，產率為70%)。LCMS m/z 618.0(M-H)-,HPLC t R 2.14min (方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.39(s,1H),7.13(t,J=8.5Hz,2H),6.71(d,J=8.4Hz,2H),4.55(dd,J=11.7,4.4Hz,1H),3.16(s,3H),2.81-2.67(m,3H),2.43-2.26(m,2H),1.29(d,J=11.8Hz,1H)。
實例774 (3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚
使用氮將(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；15mg,0.028mmol)及溴吡啶(13.27mg,0.084mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液鼓泡2min。添加乙酸鈀(II)(1.26mg,5.60μmol)、Xantphos(4.05mg,7.00μmol)及第三丁醇鈉(16.14mg,0.168mmol)，且將混合物在90℃及氮下加熱16h。將混合物冷卻至室溫，使用EtOAc(5mL)稀釋並使用鹽水(5mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(方法E，30-70% B梯度，20min)純化殘餘物以提供(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚(11.2mg，產率為65%)。LCMS m/z 577.3(M+H)+,HPLC t R 2.64min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(d,J=4.8Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.74(br.s.,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.38(s,1H),7.21-7.11(m, 2H),6.83(d,J=5.9Hz,2H),4.83(dd,J=11.7,4.6Hz,1H),3.74-3.64(m,1H),2.86-2.70(m,3H),2.54(s,2H),2.19(t,J=15.2Hz,1H),1.34(d,J=12.6Hz,1H)。
使用用於製備實例772至774之程序或類似程序使用適當芳基溴或芳基碘、隨後視需要實施酯水解或其他保護基團去除來製備表14中之實例。
實例788 (3aR,9hR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六 氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲腈
使用Cs2CO3(48.9mg,0.150mmol)及溴化氰(9.54mg,0.09mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；15mg,0.028mmol)於DMF(1mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2h，使用水(0.1mL,5.55mmol)處理並藉由製備型HPLC(方法E，40-80% B梯度，20min)純化以提供(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲腈(10.6mg，產率為67%)。LCMS m/z 525.3(M+H)+,HPLC t R 2.35min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.32(s,1H),7.22(t,J=8.7Hz,2H),4.55(dd,J=10.8,5.3Hz,1H),3.65-3.55(m,2H),3.38(d,J=9.2Hz,1H),3.28(dt,J=14.0,5.0Hz,1H),2.71-2.56(m,1H),2.24-2.15(m,1H),1.89(t,J=13.1Hz,1H),1.54-1.38(m,1H)。
實例789 (1r,4r)-4-(5-(第三丁氧基羰基)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)環己烷-1-甲酸
步驟A：7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3-((1r,4r)-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,3a,4,9b-六氫-5H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5-甲酸第三丁基酯
使用(1r,4r)-4-(甲氧基羰基)環己烷甲酸(2.234g,12.00mmol)、DIPEA(4.19ml,24.00mmol)及HATU(4.56g,12.00mmol)處理7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5(9bH)-甲酸第三丁基酯(來自中間體88步驟C之產物；4.09g,8mmol)於DCM(80mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1h。濃縮混合物並藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc-己烷洗脫)純化以提供7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3-((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)環己烷羰基)-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5(9bH)-甲酸第三丁基酯。LCMS m/z 623.4(M+H-C4H8)+,HPLC t R 1.15min(方法B)。
藉由對掌性SFC使用下列條件分離此材料：管柱：Lux® Cellulose-4 50×250mm,5μm(Phenomenex Inc.)；管柱溫度：35℃；壓力：100巴；移動相：CO2-MeOH(80：20)；流速：300mL/min。以t R 6.6min洗脫出峰1。使用t R 8.2min洗脫出峰2。
步驟B：9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3-((1r,4r)-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)環己烷-1-羰基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3,3a,4,9b-六氫-5H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5-甲酸第三丁基酯
遵循中間體2步驟A之程序，將7-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3-((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)環己烷羰基)-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5(9bH)-甲酸第三丁基酯(1g,1.471mmol)轉化成9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3-((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)環己烷羰基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5(9bH)-甲酸第三丁基酯(0.35g，產率為31%)。LCMS m/z 713.5(M+H-C4H8)+,HPLC t R 1.18min(方法B)。
步驟C：(1r,4r)-4-(5-(第三丁氧基羰基)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)環己烷-1-甲酸
使用水合LiOH(7.79mg,0.325mmol)於水(58.6μL,3.25mmol)中之溶液處理9b-((4-氟苯基)磺醯基)-3-((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)環己烷羰基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5(9bH)-甲 酸第三丁基酯(25mg,0.033mmol)於1,4-二噁烷(325μL)中之溶液。在室溫下2h之後，使用DMF稀釋混合物並藉由製備型HPLC(方法E，40-100% B梯度，20min)純化以提供(1r,4r)-4-(5-(第三丁氧基羰基)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)環己烷-1-甲酸(7.6mg，產率為31%)。LCMS m/z 755.3(M+H)+,HPLC t R 1.15min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.20(d,J=8.9Hz,4H),4.66(dd,J=12.3,5.3Hz,1H),4.55(dd,J=11.0,5.5Hz,1H),3.81-3.67(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.63(t,J=11.8Hz,1H),2.41(br.s.,1H),2.20(br.s.,1H),1.92(d,J=14.0Hz,2H),1.83-1.64(m,2H),1.51-1.35(m,6H),1.32(s,9H)。
實例790 (1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-(全氟丙基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
步驟A：(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯
使用(1r,4r)-4-(甲氧基羰基)環己烷甲酸(0.097g,0.523mmol)、PyBOP(0.272g,0.523mmol)及Et3N(0.304mL,2.178mmol)處理粗製 9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體63，自0.25g純對掌性9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-碘-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯製得)於THF(1mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1h，然後使用EtOAc稀釋，依序使用1.5M K2HPO4水溶液、水及鹽水洗滌並濃縮以提供淺黃色固體形式之粗製(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯(430mg，產率>100%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 642.0(M+H)+,HPLC t R 1.14min(方法B)。
步驟B：(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-(全氟丙基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
藉由使用MeOH傾析兩次來洗滌濕活化銅(根據中間體2之步驟A中之程序製得；150mg)之試樣，然後使用無水DMF洗滌兩次。將此部分與(1r,4r)-4-(-9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷甲酸甲酯(30mg,0.047mmol)及DMF(1mL)合併。將混合物超音波處理1min，使用1,1,1,2,2,3,3-七氟-3-碘丙烷(69.1mg,0.237mmol)處理，並在120℃下加熱。在7h之後，將混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。將殘餘物溶於THF(1mL)中並使用水合LiOH(22.38mg,0.935mmol)於水(0.2mL)中之溶液處理且在60℃下加熱混合物。在1h之後，將混合物冷卻至室溫，使用1M HCl水溶液酸化，濃縮，使用DMF稀釋並藉由製備型HPLC(方法E，30-80% B梯度，20min)純化以提供(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-(全氟丙 基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(14.4mg，產率為46%)。LCMS m/z 670.3(M+H)+,HPLC t R 1.07min(方法B)。
實例791 (1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-(1,1,2,2-四氟乙基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
遵循用於製備實例790之程序但在步驟B中使用1,1,2,2-四氟-1-碘乙烷代替1,1,1,2,2,3,3-七氟-3-碘丙烷，將(1r,4r)-4-(-9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷甲酸甲酯(30mg,0.047mmol)轉化成(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-(1,1,2,2-四氟乙基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(8.8mg，產率為31%)。LCMS m/z 602.1(M+H)+,HPLC t R 0.99min(方法B)。
實例792 4-(9b-((4-氰基苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
步驟A：4-(9b-((4-溴苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六 氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
使用4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(77mg,0.363mmol)、PyBOP(113mg,0.218mmol)及DIPEA(0.063mL,0.363mmol)處理粗製9b-((4-溴苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(純對掌性，來自峰2，中間體67，自120mg 9b-((4-溴苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯製得)於THF(2mL)中之溶液。將混合物在80℃下加熱3h，然後冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋，依序使用1.5M K2HPO4水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc-己烷(0-60%梯度)洗脫)純化殘餘物以提供4-(9b-((4-溴苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(120mg,88%)。LCMS m/z 754.5(M+H)+,HPLC t R 1.18min(方法B)。
步驟B：4-(9b-((4-氰基苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
使用氮對4-(9b-((4-溴苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲 酯(20mg,0.027mmol)、氰化鋅(3mg,0.027mmol)及四(三苯基膦)鈀(3mg,2.7μmol)於DMF(1mL)中之混合物實施三個抽真空-填充循環。將混合物在120℃下加熱30min，然後冷卻至室溫。將混合物分配於EtOAc與鹽水之間，且藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮以提供粗製4-(9b-((4-氰基苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 701.2(M+H)+,HPLC t R 1.17min(方法B)。
步驟C：4-(9b-((4-氰基苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
使用水合LiOH(6.35mg,0.265mmol)處理粗製4-(9b-((4-氰基苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(來自步驟B)於THF(1mL)及水(0.1mL)中之溶液並在50℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，使用1M HCl水溶液酸化，並使用EtOAc萃取。使用水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC(方法E，30-70% B梯度，20min)純化殘餘物以提供4-(9b-((4-氰基苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3.1mg，產率為17%)。LCMS m/z 687.2(M+H)+,HPLC t R 1.98min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(d,J=8.2Hz,2H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.35(s,1H),4.85(dd,J=11.5,4.8Hz,1H),4.00-3.86(m,1H),3.71 (br.s.,1H),3.35(br.s.,1H),2.76-2.59(m,2H),2.21(d,J=8.8Hz,1H),1.95(t,J=14.6Hz,1H),1.79-1.51(m,12H),1.30-1.12(m,1H)。
實例793 4-(9b-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
使用氮對純對掌性4-(9b-((4-溴苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(實例792步驟A；20mg,0.027mmol)、BINAP(8mg,0.013mmol)、第三丁醇鈉(5mg,0.053mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(4.9mg,5.3μmol)於甲苯(1mL)中之混合物實施三個抽真空-填充循環。添加二甲胺(0.066mL,0.13mmol)且將混合物在100℃下於密封器皿中加熱2h。將混合物冷卻至室溫並分配於EtOAc與鹽水之間。藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮，且藉由製備型HPLC(方法E，30-80% B梯度，20min)純化殘餘物以提供4-(9b-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1.9mg，產率為10%)。LCMS m/z 705.2(M+H)+,HPLC t R 2.31min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.32(br.s.,1H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),6.52(d,J=8.7Hz,2H),4.78(dd,J=11.1,4.8Hz,1H),3.98-3.80(m,1H),3.64(br.s.,1H),3.21(br.s.,1H),2.96(s,6H),2.66-2.56(m,2H), 2.22(m,1H),1.86(t,J=13.7Hz,1H),1.79-1.49(m,12H),1.14(m,1H)。
實例794 (1r,4r)-4-(9b-((4-(異噁唑-4-基)苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
步驟A：(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷甲酸甲酯
遵循實例790步驟A之程序，將9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(純對掌性，來自峰2，中間體35)轉化成(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷甲酸甲酯，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 684.3(M+H)+,HPLC t R 1.13(方法B)。
步驟B：(1r,4r)-4-(9b-((4-(異噁唑-4-基)苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯
使用氮對(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷甲酸甲酯(40mg,0.058mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異噁唑(23mg,0.12mmol)及K3PO4(0.088mL,0.18mmol)於DMF(1mL)中之混合物實施三個抽真空-填充循環。添加氯(2-雙環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(第二代Xphos前觸媒；2.3mg,2.9μmol)且使用氮對混合物再次實施三個抽真空-填充循環。將混合物在110℃下加熱3h，然後冷卻至室溫並使用EtOAc稀釋。依序使用10% LiCl水溶液、水及鹽水洗滌溶液，藉由Na2SO4乾燥以提供粗製(1r,4r)-4-(9b-((4-(異噁唑-4-基)苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 717.4(M+H)+,HPLC t R 1.02min(方法B)。
步驟C：(1r,4r)-4-(9b-((4-(異噁唑-4-基)苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
使用LiOH(14.0mg,0.585mmol)處理粗製(1r,4r)-4-(9b-((4-(異噁唑-4-基)苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯(來自步驟B)於THF(1mL)及水(0.2mL)中之溶液並在室溫下攪拌過夜。使用1M HCl水溶液酸化混合物，並使用EtOAc萃取兩次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮。藉由製備型HPLC(方法E，15-55% B梯度，20min)純化殘餘物，然後再次藉由製備型HPLC(方法E，20-45% B梯度，25min)純化以提供(1r,4r)-4-(9b-((4-(異噁唑-4-基)苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(2mg，產率為4.6%)。LCMS m/z 703.3(M+H)+,HPLC t R 0.95min(方法B)。
實例795 (1r,4r)-4-(9b-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
遵循用於製備實例794之程序但在步驟B中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異噁唑，在使用TFA去保護之後，將9b-((4-氯苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(純對掌性，來自峰2，中間體35)轉化成(1r,4r)-4-(9b-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a.,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸。LCMS m/z 702.4(M+H)+, HPLC t R 1.55min(分析型HPLC條件C)。
實例796 (1r,4r)-4-(9b-((3-環丙基苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
步驟A：(1r,4r)-4-(9b-((3-溴苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯
使用TFA(6mL,78mmol)處理9b-((3-溴苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸第三丁基酯(純對掌性，來自峰2，中間體75；0.35g,0.530mmol)於DCM(10mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌1h，然後濃縮。將殘餘物溶於DCM(50mL)中且使用1.5M K2HPO4水溶液(50mL)洗滌溶液，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶於DCM(10mL)中並使用DIPEA(0.294mL,1.681mmol)及反式-4-(氯羰基)環己烷-1-甲酸甲酯於DCM(2mL)中之溶液(藉由對於過量草醯氯及催化量DMF在DCM中處理反式-1,4-環己烷二甲酸單甲基酯(0.099g,0.530mmol)來製備)處理。將混合物在室溫下攪拌1.5h，使用DCM(50mL)稀釋，使用1M HCl水溶液及1.5M K2HPO4水溶液洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析純化殘餘物以得到黃色固體形式之(1r,4r)-4-(9b-((3-溴苯基)磺醯基)- 7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯(365mg，產率為95%)。LCMS m/z 728.1(M+H)+,HPLC t R 1.18min(方法B)。
步驟B：(1r,4r)-4-(9b-((3-環丙基苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
使用氮沖洗可密封小瓶中(1r,4r)-4-(9b-((3-溴苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯(0.05g,0.069mmol)及環丙基溴化鋅(0.5M於THF中；0.138mL,0.069mmol)於THF(0.572ml)中之混合物並使用四(三苯基膦)鈀(0.793mg,0.686μmol)處理。將小瓶密封並藉由在130℃下微波輻照15min來加熱。使用EtOAc(15mL)稀釋經冷卻混合物並依序使用1M HCl水溶液及鹽水洗滌。乾燥有機相並濃縮，且使用THF(3mL)、MeOH(1mL)及單水合LiOH(0.058g,1.373mmol)於水(1mL)中之溶液將殘餘物處理3h。使用EtOAc(8mL)稀釋混合物，依序使用1M HCl水溶液(6mL)及鹽水(6mL)洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC(方法E，30-90% B梯度，20min，隨後方法F，45-90% F梯度，20min)純化殘餘物以提供(1r,4r)-4-(9b-((3-環丙基苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(13mg，產率為26%)。LCMS m/z 676.1(M+H)+,HPLC t R 2.01min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91-7.81(m,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.25(m,3H),7.16(d,J=7.3Hz,1H), 6.83(s,1H),4.65(dd,J=11.7,4.8Hz,1H),3.80-3.08(m,2H),2.63(d,J=12.3Hz,3H),2.40-1.09(m,14H),0.93(d,J=6.6Hz,2H),0.67-0.38(m,2H)。
使用用於製備實例796之程序使用適當有機鋅試劑代替環丙基溴化鋅來製備表15中之實例。
實例799 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-4-甲基環己烷甲醯胺
使用BOP(32.8mg,0.074mmol)處理(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4- 氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-4-甲基環己烷甲酸(實例66；33mg,0.049mmol)於DMF(1mL)中之溶液並在室溫下攪拌10min。然後使用NH4OH水溶液(0.5mL,12.84mmol)處理混合物。在30min之後，使用EtOAc稀釋混合物並依序使用10% LiCl水溶液(兩次)及鹽水洗滌。使用EtOAc萃取合併之水層，且藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並濃縮。藉由製備型HPLC(方法F，40-80% B梯度，19min)純化殘餘物以提供(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-4-甲基環己烷甲醯胺(10.3mg，產率為31%)。LCMS m/z 667.2(M+H)+,t R 2.22min(方法D)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.35-7.30(m,3H),7.28-7.23(m,2H),7.19(d,J=11.3Hz,1H),6.67(br.s.,1H),4.88(dd,J=11.6,4.9Hz,1H),4.00-3.92(m,1H),3.74-3.67(m,1H),2.72-2.62(m,2H),2.23(dt,J=7.8,3.7Hz,1H),2.08-2.00(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.71-1.51(m,9H),1.28-1.19(m,1H),1.13(s,3H)。
使用用於製備實例799之程序使用適當酸作為起始材料來製備表16中之實例。
實例802 (2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙醯基)甘胺酸
使用1-羥基苯并三唑(25.7mg,0.168mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺(32.1mg,0.168mmol)及2-胺基乙酸第三丁基酯鹽酸鹽(28.1mg,0.168mmol)處理2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-4,5-二氫-1H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酸(實例730，呈TFA鹽形式；75mg,0.112mmol)於DMF(1mL)中之溶液。將混合物攪拌過夜，然後使用EtOAc及鹽水稀釋。分離有機層並依序使用鹽水(3×)及NaHCO3飽和水溶液洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾，並濃縮以得到粗製(2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙醯基)甘胺酸第三丁基酯(110mg，產率>100%)，其未經純化即使用。LCMS m/z 671.3(M+H)+,HPLC t R 0.98min(方法B)。將此材料之一部分(40mg)溶於DCM(1mL)中，使用TFA(2mL)處理並在室溫下攪拌。在4h之後， 濃縮溶液且藉由製備型HPLC(方法E，17-57% B梯度，25min)純化殘餘物以提供(2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙醯基)甘胺酸(2.9mg，產率為7%)。LCMS m/z 615.1(M+H)+,t R 1.72min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(br.s.,1H),7.52(s,2H),7.40-7.30(m,3H),7.30-7.20(m,2H),3.83-3.62(m,2H),3.23-3.09(m,2H),3.03(d,J=16.2Hz,1H),2.75-2.58(m,2H),2.45-2.30(m,1H),2.12(br.s.,1H),2.00-1.85(m,1H),1.41-1.25(m,1H)，2個質子由溶劑峰遮蔽。
實例803 1-((1R,3s,5S)-3-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
步驟A：((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮
使用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(50%於DMF中；0.150mL,0.240mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯 基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚(中間體32；80mg,0.160mmol)、(1R,3s,5S)-8-(第三丁氧基羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(40.9mg,0.160mmol)、DIPEA(0.084mL,0.481mmol)及DMF(2mL)之混合物並在室溫下攪拌30min。使用EtOAc(20mL)稀釋混合物，依序使用1M HCl水溶液及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶於DCM(2mL)中，使用TFA(1mL)處理且將混合物在室溫下攪拌1h。濃縮混合物且將殘餘物溶於DCM(20mL)中，使用1.5M K2HPO4水溶液(2×10mL)洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到粗製((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 637.2(M+H)+,HPLC t R 0.96min(方法B)。
步驟B：1-((1R,3s,5S)-3-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
使用乙醯基氯(1M於DCM中；0.314mL,0.314mmol)逐滴處理粗製((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮(50mg,0.079mmol)於DCM(1mL)及吡啶(0.5mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌30min。使用DCM(15mL)稀釋混合物，依序使用1M HCl水溶液(2×10mL)及鹽水(10mL)洗滌，乾燥並濃縮。藉由 製備型HPLC(方法E，40-80% B梯度，25min，然後方法F，47-72% B梯度，25min)純化殘餘物以提供1-((1R,3s,5S)-3-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮(17mg，產率為32%)。LCMS m/z 679.2(M+H)+,HPLC t R 2.11(方法D)。
實例804 ((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲酮
步驟A：((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-甲基六氫吡啶-4-基)甲酮鹽酸鹽
使用HATU(21.29mg,0.056mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；25mg,0.047mmol)、1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基六氫吡啶-4-甲酸(13.62mg,0.056mmol)及DIPEA(0.024mL,0.140mmol)於DMF(1mL)中之混合物並在室溫下攪拌5h。使用EtOAc稀釋混合物並依序使用10% LiCl水溶液(兩次)及鹽水洗滌。使用EtOAc萃取合併 之水相，且藉由MgSO4乾燥合併之有機相並濃縮。將殘餘物溶於HCl(4M於1,4-二噁烷中；1mL,4.00mmol)中並在室溫下攪拌過夜。濃縮溶液以提供粗製((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-甲基六氫吡啶-4-基)甲酮鹽酸鹽(31.1mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 625.1(M+H)+,HPLC t R 0.91min(方法B)。
步驟B：((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲酮
在室溫下，使用MsCl(7.33μL,0.094mmol)處理粗製((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-4,5-二氫-1H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-甲基六氫吡啶-4-基)甲酮鹽酸鹽(31.1mg,0.047mmol)及Et3N(0.033mL,0.235mmol)於DCM(1mL)中之溶液並在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(方法E，45-100%梯度，19min)純化殘餘物以提供((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-4,5-二氫-1H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲酮(10.1mg，產率為31%)。LCMS m/z 703.0(M+H)+,HPLC t R 2.33min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),7.26-7.21(m,2H),4.90(dd,J=11.5,5.0Hz,1H),3.98-3.90(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.30-3.24(m,2H),3.02-2.93(m,1H),2.88-2.81(m,1H),2.80(s, 3H),2.73-2.64(m,2H),2.62(br.s.,1H),2.25(dd,J=8.2,4.3Hz,1H),2.18-2.11(m,2H),1.87-1.78(m,1H),1.55-1.44(m,2H),1.30-1.20(m,1H),1.15(s,3H)。
使用用於製備實例803及804之程序或類似程序使用適當胺及酸起始材料及適當醯基氯、磺醯基氯或其他試劑(若適當)來製備表17中之實例。
實例813 4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b- 六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)六氫吡啶-1-甲腈
步驟A：((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮
使用1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-甲酸(27.5mg,0.120mmol)、DIPEA(31.5μL,0.180mmol)及HATU(34.3mg,0.090mmol)處理((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；30mg,0.060mmol)於DCM(0.6mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1h。然後使用TFA(1mL)處理混合物且將混合物再攪拌1h，然後濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中，使用1M NaOH水溶液洗滌兩次，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以提供粗製((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮三氟乙酸鹽，其未經純化即使用。LCMS m/z 611.1(M+H)+,HPLC t R 0.91min(方法B)。
步驟B：4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)六氫吡啶-1-甲腈
將來自步驟A之粗製((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙 烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮溶於DCM(2mL)中並使用Et3N(0.033mL,0.240mmol)及溴化氰(12.73mg,0.120mmol)處理。在室溫下1h之後，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(方法E，40-85% B梯度，25min)純化殘餘物以得到4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)六氫吡啶-1-甲腈(9.6mg，產率為25%)。LCMS m/z 636.0(M+H)+,HPLC t R 1.06min(方法B)。
實例814 ((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲酮
將粗製((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮(實例813步驟A；自40mg中間體32製得)溶於無水MeOH(2mL)中，使用3-氧雜環丁酮(28.9mg,0.400mmol)處理並在室溫下攪拌1h。然後使用氰基硼氫化鈉(20.13mg,0.320mmol)處理混合物並在室溫下攪拌1h。使用1M HCl水溶液(5mL)處理混合物並濃縮。將殘餘物分配於EtOAc(20mL)與1.5M K2HPO4水溶液(15mL)之間且使用鹽水洗滌有機相並濃縮。藉由製備型HPLC(方法E，40-80% B梯度，20min)純化殘餘物以得到((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲酮(7.5mg，產率為13%)。LCMS m/z 666.9(M+H)+,HPLC t R 1.82min(方法D)。
使用用於製備實例814之程序或類似程序來製備表18中之實例。
實例818 2-((S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸
步驟A：((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基)甲酮
在室溫下，使用DIPEA(0.087mL,0.501mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32；0.05g,0.100mmol)及三光氣(0.012g,0.039mmol)於DCM(1mL)中之溶液。在攪拌30min之後，使用(S)-2-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.020g,0.100mmol)處理混合物並在室溫下攪拌過夜。使用DCM稀釋混合物並依序使用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。使用DCM萃取合併之水性層，且藉由MgSO4乾燥合併之有機層並濃縮。將殘餘物溶於DCM(1mL)中並使用TFA(0.5mL,6.49mmol)處理。在攪拌2h之後，濃縮混合物。將殘餘物溶於EtOAc中並依序使用1.5M K2HPO4水溶液及鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥並濃縮以提供粗製((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基)甲酮(0.06g)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 626.2(M+H)+,t R 0.92min(方法B)。
步驟B：2-((S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸
在60℃下加熱粗製((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基)甲酮(0.06g,0.096mmol)、Cs2CO3(0.078g,0.240mmol)及溴乙酸第三丁基酯(0.022mL,0.144mmol)於DMF(0.75mL)中之混合物。在6h之後，將混合物冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋並依序使用10%LiCl水溶液(2×)及鹽水洗滌。使用EtOAc萃取合併之水層，且藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並濃縮。將殘餘物溶於DCM(1.5mL)中，使用TFA(0.75mL,9.73mmol)處理並在室溫下攪拌。在4h之後，濃縮混合物，且藉由製備型HPLC(方法E，30-70% B梯度，20min)純化殘餘物以提供2-((S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸(23.6mg，產率為36%)。LCMS m/z 684.1(M+H)+,t R 1.84min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.63-7.53(m,3H),7.34(br.s.,1H),7.30(d,J=6.8Hz,1H),6.72(d,J=7.3Hz,1H),4.80(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),4.08-3.99(m,1H),3.87-3.79(m,1H),3.58(d,J=14.7Hz,1H),3.14-3.06(m,2H),3.03-2.93(m,2H),2.66-2.53(m,4H),1.96-1.86(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.14(d,J=5.9Hz,3H)。
實例819 1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)-3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙-1-酮
使用水合對甲苯磺酸(1.654mg,8.69μmol)處理((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-4,5-二氫-1H-苯并[e]吲哚-3-基)(2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酮(實例305；76mg,0.087mmol)於MeOH(5mL)中之溶液並在室溫下攪拌。在60min之後，濃縮混合物且將殘餘物溶於EtOAc中，使用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以提供淺棕色玻璃狀固體(64mg，產率>100%，純度約為80%)。藉由製備型HPLC(方法E，40-80% B梯度，20min)純化此材料之試樣(12mg)以提供1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)-3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙-1-酮(6.2mg，產率為11%)。LCMS m/z 616.1(M+H)+,HPLC t R 2.00min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.39-7.30(m,3H),7.29-7.19(m,2H),4.82(dd,J=11.1,4.8Hz,1H),4.65(t,J=5.3Hz,1H),4.55(br.s.,1H),4.10-3.95(m,1H),3.58-3.23(m,2H),2.76-2.59(m,2H),2.51(br.s.,4H),2.30-2.15(m,1H),1.88(t,J=14.2Hz,1H),1.34-1.17(m,1H),1.01(s,3H)。
實例820 ((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六 氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(2-羥基-5-甲基-2-氧離子基-1,3,2-二氧雜磷雜環-5-基)甲酮
在冰-水浴中攪拌磷醯氯(7.33μL,0.079mmol)於吡啶(0.5mL)中之溶液並經50min使用粗製1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-4,5-二氫-1H-苯并[e]吲哚-3-基)-3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙-1-酮(實例819；55mg,0.071mmol)於吡啶(0.5mL)中之溶液逐份處理。將混合物升溫至室溫並攪拌35min。然後將溶液逐滴添加至NaHCO3(26.4mg,0.315mmol)於水(1mL)中之經攪拌溶液中，從而引起氣體逸出。在攪拌60min之後，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(方法E，20-60% B梯度，20min)純化殘餘物以提供((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(2-羥基-5-甲基-2-氧離子基-1,3,2-二氧雜磷雜環-5-基)甲酮(28.4mg，產率為59%)。LCMS m/z 677.9(M+H)+,676.3(M-H)-,HPLC t R 1.73min(方法C)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.34-7.27(m,3H),7.27-7.19(m,2H),4.83(dd,J=11.5,5.0Hz,1H),4.38-4.24(m,2H),4.03-3.27(m,4H),2.77-2.59(m,2H),2.26-2.15(m,1H),1.83(t,J=13.9Hz,1H),1.33-1.23(m,1H),1.21(s,3H)；一個質子很可能由溶劑峰隱藏。
實例821 (2-胺基-5-甲基-2-氧離子基-1,3,2-二氧雜磷雜環-5-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e] 吲哚-3-基)甲酮
遵循實例820之程序但在氨水溶液而非水性NaHCO3中將反應混合物驟冷，將1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-4,5-二氫-1H-苯并[e]吲哚-3-基)-3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙-1-酮(實例819)轉化成呈異構體混合物形式之(2-胺基-5-甲基-2-氧離子基-1,3,2-二氧雜磷雜環-5-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮(產率為13%)。LCMS m/z 677.4(M+H)+,HPLC t R 2.02min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.32-7.18(m,4H),5.07-4.77(m,2H),4.62-4.40(m,2H),4.25-4.02(m,2H),4.03-3.86(m,1H),3.76(br.s.,1H),3.38(br.s.,1H),2.82-2.60(m,2H),2.22(m,1H),1.92-1.67(m,1H),1.43-1.18(m,3H)。
實例822及823 (2,5-二甲基-2-氧離子基-1,3,2-二氧雜磷雜環-5-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮(兩種純對掌性異構體)
遵循實例820之程序但使用甲基膦醯二氯代替磷醯氯，將1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-4,5-二氫-1H-苯并[e]吲哚-3-基)-3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙-1-酮(實例819)轉化成(2,5-二甲基-2-氧離子基-1,3,2-二氧雜磷雜環-5-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮之兩種異構體，藉由製備型HPLC(方法E，40-80%梯度，19min)分離。
峰1(產率為11%)：LCMS m/z 676.0(M+H)+,HPLC t R 2.12min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.31-7.21(m,4H),4.85(dd,J=11.5,4.8Hz,1H),4.58(t,J=10.1Hz,1H),4.51(t,J=10.0Hz,1H),4.36-4.18(m,2H),4.04-3.93(m,1H),3.77(br.s.,1H),3.42-3.11(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.67(d,J=16.6Hz,1H),2.21(d,J=8.1Hz,1H),1.83(t,J=13.7Hz,1H),1.54(d,J=17.1Hz,3H),1.32(s+m,4H)。
峰2(產率為18%)；LCMS m/z 676.1(M+H)+,HPLC t R 2.23min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.96-7.85(m,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.39-7.21(m,5H),5.00-4.77(m,1H),4.73-4.51(m,2H),4.24(dd,J=12.2,7.3Hz,1H),4.10(dd,J=10.8,6.4Hz,1H),3.97(q,J=8.2Hz,1H),3.85-3.44(m,2H),2.86-2.72(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.18(d,J=8.1Hz,1H),1.97-1.76(m,1H),1.60(d,J=16.9Hz,3H),1.45-1.20(m,1H),1.13(s,3H)。
實例824及825 2-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯甲醯胺及2-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六 氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯甲酸
使用濃HCl水溶液(0.8mL,26.3mmol)處理粗製2-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯甲腈(實例386，自70mg中間體32製得)於乙酸(3.2mL,55.9mmol)中之溶液並在70℃下加熱7h。將混合物冷卻至室溫並濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供2-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯甲醯胺(實例824；8mg，產率為9%)。LCMS m/z 665.1(M+H)+,t R 1.06min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.38(s,1H),7.33(s,1H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),5.10(dd,J=11.7,5.1Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.53-3.44(m,1H),2.75-2.66(m,2H),2.52-2.45(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.63-1.50(m,1H)。
亦分離出2-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯甲酸(實例825；11.1mg，產率為12%)。LCMS m/z 666.3(M+H)+,t R 1.05min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.05(dd,J=7.9,3.1Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.47-7.32(m,5H),7.16-7.11(m,2H),5.10(dd,J=11.9,5.3Hz,1H),3.82-3.75(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.52-3.44(m,1H),2.75-2.66(m,2H),2.52-2.45(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.62-1.53(m,1H)。
亦分離出經回收起始材料(實例386；9.5mg，產率為11%)。
實例826 (RS)-2-(2-氯-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯基)-2-羥基乙酸
在冰-水浴中攪拌2-氯-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯甲醛(藉由實例1步驟A之程序自中間體32及3-氯-4-甲醯基苯甲酸製得；53.3mg,0.08mmol)及氰基三甲基矽烷(0.054mL,0.400mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液並使用異丙醇鈦(IV)(0.234mL,0.800mmol)處理。將混合物攪拌5h，然後使用氰基三甲基矽烷(0.054mL,0.400mmol)及異丙醇鈦(IV)(0.234mL,0.800mmol)處理。在室溫下攪拌過夜之後，使用1N HCl水溶液處理混合物並使用DCM稀釋並過濾，藉由MgSO4乾燥並濃縮。使用乙酸(1.6mL,27.9mmol)及濃HCl水溶液(0.4mL,13.16mmol)處理殘餘物並在70℃下攪拌2.5h。將混合物冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋並依序使用水及鹽水洗滌。使用額外EtOAc萃取合併之水層，且藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(方法E，45-90% B梯度，20min)純化殘餘物以提供(RS)-2-(2-氯-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯基)-2-羥基乙酸(15.4mg，產率為25%)。LCMS m/z 712.1(M+H)+,t R 1.80min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz, 1H),7.51(d,J=7.3Hz,1H),7.46(br.s.,2H),7.40-7.37(m,3H),7.30(t,J=8.2Hz,2H),5.22(br.s.,1H),4.95(dd,J=11.2,4.8Hz,1H),3.63-3.57(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.33-3.26(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.31-2.25(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.55-1.45(m,1H)。
實例827 (RS)-2-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯基)-2-羥基乙酸
藉由實例826之程序但在製備起始材料時使用4-甲醯基苯甲酸代替3-氯-4-甲醯基苯甲酸來製備(RS)-2-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯基)-2-羥基乙酸。LCMS m/z 678.1(M+H)+,t R 1.74min(方法C)。
實例828 (4-氟-1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮
使用DAST(0.020mL,0.148mmol)處理((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基) 磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-4,5-二氫-1H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-羥基-1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲酮(實例69；20mg,0.030mmol)於DCM(1mL)中之溶液並在室溫下攪拌。在75min之後，使用NaHCO3飽和水溶液(1.5mL)處理混合物且分離各層。使用EtOAc抗水相萃取兩次，且藉由Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮。藉由製備型HPLC(方法E，40-90% B梯度，20min)純化殘餘物以提供(4-氟-1,1-二氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮(8.8mg，產率為44%)。LCMS m/z 678.1(M+H)+,HPLC t R 2.31(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93-7.85(m,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.40-7.30(m,3H),7.27(t,J=8.5Hz,2H),4.81(dd,J=11.7,4.7Hz,1H),3.96(d,J=4.6Hz,1H),3.92-3.77(m,1H),3.61-3.11(m,4H),2.87-2.31(m,7H),2.29-2.13(m,1H),1.92(t,J=13.9Hz,1H),1.47-1.30(m,1H)。
實例829 ((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮
遵循實例828之程序，將((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮(實例471；12.5mg,0.020mmol)轉化成((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并 [e]吲哚-3-基)(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮(6.9mg，產率為55%)。LCMS m/z 630.2(M+H)+,HPLC t R 2.43min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93-7.82(m,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.42-7.17(m,5H),5.53-4.51(m,2H),4.09-3.06(m,5H),2.86-2.57(m,4H),2.35-1.20(m,6H)。
實例830 (3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-甲酸
步驟A：(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-酮
使用(1R,2S)-2-甲基-4-側氧基環己烷甲酸(Tetrahedron 1994,50,11743；40.7mg,0.26mmol)、HATU(99mg,0.26mmol)及4-甲基嗎啉(0.066mL,0.601mmol)處理9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(純對掌性，來自峰2，中間體43；100mg,0.2mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後使用EtOAc及飽和鹽水稀釋。分離有機相並依序使用鹽水(3×)、1M HCl水溶液及NaHCO3飽和水溶液洗滌，藉由 MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到粗製(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-酮(105mg，產率為82%)。LCMS m/z 638.3(M+H)+,HPLC t R 1.08min(方法B)。
步驟B：三氟甲烷磺酸(4R,5S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-5-甲基環己-1-烯-1-基酯
在-78℃下，使用1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(61.6mg,0.173mmol)處理(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己酮(100mg,0.157mmol)於THF(2mL)中之溶液。然後在-78℃下逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(1M於THF中；0.2mL,0.2mmol)。在攪拌30min之後，將混合物升溫至室溫，攪拌1.5h，然後使用水處理。使用EtOAc萃取混合物，且使用鹽水洗滌有機相，藉由MgSO4乾燥並濃縮以提供粗製三氟甲烷磺酸(4R,5S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-5-甲基環己-1-烯-1-基酯(82mg，產率為68%)。LCMS m/z 770.4(M+H)+,HPLC t R 1.21min(方法B)。
步驟C：(4R,5S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-5-甲基環己-1-烯-1-甲酸甲酯
使用乙酸鈀(II)(2.3mg,10.39μmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(5.76mg,10.39μmol)及三正丁基胺(0.075mL,0.312mmol)處理三氟甲烷磺酸(4R,5S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-5-甲基環己-1-烯-1-基酯(80mg,0.104mmol)於DMF(1mL)及MeOH(1mL)中之溶液。使一氧化碳鼓泡通過混合物10min。然後將混合物在80℃及一氧化碳氣氛(氣囊壓力)下加熱2h。在冷卻至室溫之後，使用EtOAc及水稀釋混合物。分離有機相，使用鹽水(3×)洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(方法G，20-100% B梯度，10min)純化殘餘物以得到(4R,5S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-5-甲基環己-1-烯-1-甲酸甲酯(70.2mg，產率為99%)。LCMS m/z 680.2(M+H)+,HPLC t R 1.14min(方法B)。
步驟D：(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-甲酸甲酯
使用六氟磷酸(1,5-環辛二烯)-(吡啶)-(三環己基膦)合銥(I)(克拉布特利觸媒；12.4mg,0.015mmol)處理(4R,5S)-4-((3aR,9bR)-9b-((3- 氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-5-甲基環己-1-烯甲酸甲酯(35mg,0.051mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液且將混合物在室溫及氫氣氛(氣囊壓力)下攪拌過夜。過濾混合物且濃縮濾液以得到粗製(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-甲酸甲酯之單一非對映異構體(36.9mg，定量產率)。LCMS m/z 682.5(M+H)+,HPLC t R 1.14min(方法B)。
步驟E：(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-甲酸
使用1M LiOH水溶液(0.211mL,0.211mmol)處理(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-甲酸甲酯(36mg,0.053mmol)於THF(1.5mL)及MeOH(0.2mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後藉由製備型HPLC(方法G，20-100% B梯度，10min)純化以得到(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-甲酸之單一非對映異構體(9mg，產率為26%)。LCMS m/z 668.4(M+H)+,HPLC t R 1.06min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.50-7.34(m,2H),7.30-7.18(m,2H),6.81(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),4.87(s,1H),4.12-3.98(m,1H),3.89(td,J=9.9,3.1Hz,1H),3.56(ddd,J=14.7,8.1,2.5Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),2.79- 2.65(m,2H),2.63-2.52(m,2H),2.50-2.42(m,2H),2.03(d,J=9.0Hz,1H),1.99-1.85(m,3H),1.84-1.72(m,1H),1.65-1.43(m,2H),1.39-1.22(m,1H),1.10(d,J=7.0Hz,3H)。
實例831 (3S,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-甲酸
遵循實例830之程序，將(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(中間體32)轉化成(3S,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-甲酸之單一非對映異構體。LCMS m/z 668.2(M+H)+,HPLC t R 2.01min(方法C)。
實例832 (3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-甲酸
步驟A.(R)-4-苄基-3-((1R,2R)-2-甲基-4-側氧基環己烷-1-羰基)噁唑啶-2-酮
在-78℃下使用二乙基氯化鋁(1M於己烷中，48.9mL,48.9mmol)處理(R,E)-4-苄基-3-(丁-2-烯醯基)噁唑啶-2-酮(8.0g,32.6mmol)於DCM(40mL)中之溶液。在10min之後，在-78℃下，逐滴添加於DCM(5mL)中之(丁-1,3-二烯-2-基氧基)三甲基矽烷(20.1mL,114mmol)。將溶液升溫至室溫並攪拌過夜。添加THF(4mL)及6M HCl水溶液(4mL)之混合物，且將混合物攪拌30min。添加矽藻土及EtOAc，且過濾混合物。使用鹽水洗滌濾液，藉由MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc-己烷洗脫)純化殘餘物以得到(R)-4-苄基-3-((1R,2R)-2-甲基-4-側氧基環己烷-1-羰基)噁唑啶-2-酮(1.2g，產率為12%)。LCMS m/z 316.2(M+H)+,HPLC t R 0.87min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.28(m,3H),7.24-7.19(m,2H),4.74(ddt,J=9.3,7.4,3.2Hz,1H),4.32-4.20(m,2H),3.79(td,J=10.7,3.4Hz,1H),3.26(dd,J=13.4,3.3Hz,1H),2.82(dd,J=13.4,9.5Hz,1H),2.54-2.44(m,3H),2.42-2.27(m,2H),2.16(dd,J=14.0,12.7Hz,1H),1.90-1.76(m,1H),1.02(d,J=6.4Hz,3H)。
步驟B.(R)-4-苄基-3-((7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)噁唑啶-2-酮
將(R)-4-苄基-3-((1R,2R)-2-甲基-4-側氧基環己烷羰基)噁唑啶-2- 酮(1.0g,3.17mmol)之溶液溶於DCM(10mL)中並冷卻至0℃。使用2,2,7,7-四甲基-3,6-二氧雜-2,7-二矽雜辛烷(0.974mL,3.96mmol)處理混合物，攪拌5min，然後使用三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯(0.059mL,0.317mmol)處理。將混合物升溫至室溫並攪拌過夜。添加Et3N(0.075mL,0.539mmol)，隨後添加NaHCO3飽和水溶液。使用DCM萃取混合物，且藉由MgSO4乾燥有機相，過濾，並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc-己烷洗脫)純化殘餘物以得到(R)-4-苄基-3-((7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)噁唑啶-2-酮(750mg，產率為66%)。LCMS m/z 360.3(M+H)+,HPLC t R 0.94min(方法B)。
步驟C.(7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸
將(R)-4-苄基-3-((7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)噁唑啶-2-酮(750mg,2.087mmol)於THF(15mL)中之溶液冷卻至0℃並使用33%過氧化氫水溶液(0.853mL,8.35mmol)處理。在5min之後，添加1M LiOH水溶液(4.17mL,4.17mmol)且將混合物攪拌2h。添加Na2SO3飽和水溶液及NaHCO3飽和水溶液，隨後添加水。部分地濃縮混合物，且使用DCM(3×)萃取水性殘餘物。使用6M HCl水溶液酸化水相並使用EtOAc萃取。藉由MgSO4乾燥此有機相，過濾並濃縮以得到粗製(7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(290mg，產率為69%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 201.1(M+H)+,HPLC tR 0.60min(方法B)。
步驟D.(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-酮
使用(7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(40mg,0.200mmol)、HATU(76mg,0.200mmol)及4-甲基嗎啉(0.066mL,0.599mmol)處理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚(中間體32；100mg,0.200mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液。將混合物攪拌過夜，然後使用EtOAc及飽和鹽水稀釋。去除有機相，並依序使用鹽水(3×)、1M HCl水溶液及NaHCO3飽和水溶液洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾，並濃縮以得到((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)甲酮(LCMS m/z 682.3(M+H)+,HPLC t R 1.11min)及(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-酮(LCMS m/z 638.3(M+H)+,HPLC t R 1.07min，方法B)之混合物。將材料溶於THF(2mL)中，使用6M HCl水溶液(1mL)處理並在室溫下攪拌過夜。使用EtOAc萃取混合物，且依序使用鹽水(3×)、1M HCl水溶液及NaHCO3飽和水溶液洗滌有機相，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc-己烷洗脫)純化殘餘物以得到(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己酮(48mg，產率為38%)。LCMS m/z 638.3(M+H)+,t R 1.06min(方法B)。
步驟E：(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2- 基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-甲酸
遵循實例830步驟B-E之程序，將(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己酮轉化成(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-甲酸之單一非對映異構體。LCMS m/z 668.3(M+H)+,HPLC t R 1.05min(方法B)。
實例833 (9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((1R,2S)-4-羥基-2-甲基環己基)甲酮
使用NaBH4(1.78mg,0.047mmol)處理純對掌性(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-酮(實例830步驟A；30mg,0.047mmol)於MeOH(1.5mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後過濾並藉由製備型HPLC(方法G，20-100% B梯度，10min)純化以得到呈非對映異構體混合物形式之(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((1R,2S)-4-羥基-2-甲基環 己基)甲酮(9.1mg，產率為29%)。LCMS m/z 640.4(M+H)+,HPLC t R 1.07min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.25(s,1H),7.07(t,J=8.7Hz,2H),4.04-3.95(m,1H),3.80(td,J=9.7,2.5Hz,1H),3.65-3.50(m,2H),2.82-2.76(m,1H),2.69(dt,J=14.7,9.6Hz,1H),2.61-2.54(m,1H),2.51-2.44(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.92-1.79(m,3H),1.73-1.64(m,4H),1.26(dd,J=13.1,2.8Hz,1H),1.13(d,J=7.0Hz,3H),1.02(dd,J=10.6,6.8Hz,1H)。
實例834及835 (9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((1R,2S)-4-羥基-2，4-二甲基環己基)甲酮(2種單一非對映異構體)
將純對掌性(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基環己烷-1-酮(實例830步驟A；30mg,0.047mmol)於THF(1mL)中之溶液冷卻至0℃並使用甲基溴化鎂(3M於二乙醚中；0.024mL,0.071mmol)處理。經1h將混合物升溫至室溫，然後使用NaHCO3飽和水溶液處理並使用EtOAc萃取。使用鹽水(3×)洗滌有機相，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(方法E，40-100% B梯度，20min，然後方法E，55-80% B梯度，25min)純化殘餘物以提供(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氫-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((1R,2S)-4-羥基 -2,4-二甲基環己基)甲酮之兩種經分離非對映異構體。峰1(實例834，3.3mg，產率為11%)LCMS m/z 654.5(M+H)+,HPLC t R 2.36min(方法D)。峰2(實例835，2.0mg，產率為6%)LCMS m/z 654.4(M+H)+,HPLC t R 2.37min(方法D)。
實例836及837 (1R,2S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-甲酸(2種單一非對映異構體)
步驟A：(1R,2S)-2-甲基-4-側氧基環己烷-1-甲酸第三丁基酯
使用(E)-N,N'-二異丙基胺基甲亞胺酸第三丁基酯(385mg,1.921mmol)處理(1R,2S)-2-甲基-4-側氧基環己烷甲酸(Tetrahedron 1994,50,11743；150mg,0.96mmol)於第三丁醇(2.5mL)及THF(2.5mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，過濾並濃縮。將殘餘物吸收於二乙醚中，過濾，且濃縮濾液。藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc-己烷(0-10%梯度)洗脫)純化殘餘物以得到(1R,2S)-2-甲基-4-側氧基環己烷-1-甲酸第三丁基酯(62mg，產率為30%)。LCMS m/z 157.1(M+H-C4H8)+,HPLC t R 0.9min(方法B)。
步驟B：(1R,6S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-甲酸第三丁基酯
遵循實例830步驟B之程序，將(1R,2S)-2-甲基-4-側氧基環己烷-1-甲酸第三丁基酯轉化成(1R,6S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-甲酸第三丁基酯(產率為99%)。LCMS m/z 367.1(M+Na)+,HPLC t R 1.15min(方法B)。
步驟C：(1R,6S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-6-甲基環己-3-烯-1-甲酸第三丁基酯
使用9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(純對掌性，來自峰2，中間體43；116mg,0.232mmol)及三正丁基胺(0.17mL,0.697mmol)處理(1R,6S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸第三丁基酯(80mg,0.232mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液。使一氧化碳鼓泡通過此溶液5min。添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(8.15mg,0.012mmol)且使用一氧化碳再次將混合物鼓泡5min。將混合物在98℃及一氧化碳氣氛(氣囊壓力)下加熱2h。在冷卻至室溫之後，使用水稀釋混合物並使用EtOAc萃取。使用鹽水(3×)洗滌有機相，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(使用EtOAc-己烷洗脫)純化殘餘物以得到純對掌性(1R,6S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-6-甲基環己-3-烯-1-甲酸第三丁基酯(63 mg，產率為38%)。LCMS m/z 722.5(M+H)+,HPLC t R 1.21min(方法B)。
步驟D：(1R,2S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-甲酸第三丁基酯(非對映異構體混合物)
使用六氟磷酸(1,5-環辛二烯)-(吡啶)-(三環己基膦)合銥(I)(克拉布特利觸媒；8mg,9.94μmol)處理(1R,6S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-6-甲基環己-3-烯-1-甲酸第三丁基酯(30mg,0.042mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液並在室溫及氫氣氛(氣囊壓力)下攪拌過夜。過濾混合物並濃縮以提供呈非對映異構體混合物形式之(1R,2S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-甲酸第三丁基酯(25mg，產率為83%)。LCMS m/z 724.6(M+H)+,HPLC t R 1.23min(方法B)。
步驟E：(1R,2S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-甲酸(2種單一非對映異構體)
使用TFA(3mL)處理(1R,2S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-甲酸第三丁基酯(25mg,0.035mmol)於DCM(1mL)中之溶液並在室溫下攪拌30min。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(方法G，20-100% B梯度，10min)純化殘餘物以提供(1R,2S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-甲酸之兩種純對掌性非對映異構體。峰1(實例836；t R 9.3min,9.5mg，產率為39%)。LCMS m/z 668.4(M+H)+,HPLC t R 1.06min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.49-7.37(m,2H),7.30-7.25(m,2H),6.89(dt,J=8.1,1.9Hz,1H),4.81-4.77(m,1H),3.90(dd,J=10.2,5.4Hz,2H),3.58(dt,J=14.9,5.2Hz,1H),2.79-2.67(m,2H),2.64-2.49(m,3H),2.48-2.40(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.86-1.66(m,5H),1.59-1.47(m,1H),1.31(qd,J=12.7,3.2Hz,1H),1.02(d,J=7.0Hz,3H)。峰2(實例837；t R 9.9min,6mg，產率為25%)。LCMS m/z 668.3(M+H)+,HPLC t R 1.08min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),7.31-7.25(m,2H),6.87(dt,J=8.2,2.0Hz,1H),4.80-4.78(m,1H),4.01-3.82(m,2H),3.57(ddd,J=14.9,8.0,3.1Hz,1H),2.72(dt,J=14.8,9.5Hz,1H),2.65-2.51(m,4H),2.49-2.39(m,1H),2.17-2.08(m,1H),2.02-1.64(m,5H),1.52(d,J=13.0Hz,1H),1.37-1.23(m,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H)。
實例838及839 (1R,2S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-甲酸(2種單一非對映異構體)
使用實例836及837之程序、在步驟C中使用中間體32代替中間體43來製備(1R,2S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-甲酸之兩種純對掌性非對映異構體。峰1(實例838)LCMS m/z 668.1(M+H)+,HPLC t R 1.99min(方法D)。峰2(實例839)LCMS m/z 668.2(M+H)+,HPLC t R 2.27min(方法D)。
實例840及841 (1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-甲酸(2種單一非對映異構體)
步驟A.三氟甲烷磺酸(4R,5R)-4-((R)-4-苄基-2-側氧基噁唑啶-3-羰基)-5-甲基環己-1-烯-1-基酯
使用實例830步驟B之程序，將(R)-4-苄基-3-((1R,2R)-2-甲基-4-側 氧基環己烷-1-羰基)噁唑啶-2-酮(實例832步驟A)轉化成粗製三氟甲烷磺酸(4R,5R)-4-((R)-4-苄基-2-側氧基噁唑啶-3-羰基)-5-甲基環己-1-烯-1-基酯(產率為75%)。此材料未經進一步純化即使用。
步驟B：(4R)-4-苄基-3-((1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-羰基)噁唑啶-2-酮
使用實例836及837步驟C及D之程序，將(4R,5R)-4-((R)-4-苄基-2-側氧基噁唑啶-3-羰基)-5-甲基環己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯及中間體32轉化成呈兩種非對映異構體之混合物形式之(4R)-4-苄基-3-((1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-羰基)噁唑啶-2-酮(產率為27%)。LCMS m/z 827.7(M+H)+,HPLC t R 1.17min(方法B)。
步驟C：(1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-甲酸(2種單一非對映異構體)
使用實例832步驟C之程序、隨後實施製備型HPLC分離，將(4R)- 4-苄基-3-((1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-羰基)噁唑啶-2-酮之非對映異構體混合物轉化成(1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-甲酸之兩種純對掌性非對映異構體。峰1(實例840；產率為28%)LCMS m/z 668.5(M+H)+,HPLC t R 1.05min(方法B)。峰2(實例841；產率為8%)LCMS m/z 668.5(M+H)+,HPLC t R 1.08min(方法B)。
實例842及843 (1R,2R)-4-(9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3,3a,4,9b-六氫苯并吡喃並[3,4-b]吡咯-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-甲酸(2種單一非對映異構體)
使用實例840及841之程序但在步驟B中使用中間體38代替中間體32來製備(1R,2R)-4-(9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-1,2,3,3a,4,9b-六氫苯并吡喃並[3,4-b]吡咯-3-羰基)-2-甲基環己烷-1-甲酸之兩種純對掌性非對映異構體。峰1(實例842)LCMS m/z 670.0(M+H)+,HPLC t R 2.01min(方法C)。峰2(實例843)LCMS m/z 670.1(M+H)+,HPLC t R 2.14min(方法C)。
實例844 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-氯-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
使用N-氯琥珀醯亞胺(50.7mg,0.379mmol)處理(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(實例1；124mg,0.190mmol)於濃硫酸(1mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後在50℃下加熱7h。將混合物冷卻至-78℃並使用水逐滴處理。將混合物升溫至室溫並使用EtOAc萃取。依序使用水及鹽水洗滌有機相，乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC(方法F，45-90% B梯度，27min)純化殘餘物以提供(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-氯-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(6.5mg，產率為5%)。LCMS m/z 688.0(M+H)+,HPLC t R 2.04min(方法C)。
實例845 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-8-甲基-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
步驟A：(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
將N-溴琥珀醯亞胺(40.8mg,0.230mmol)於濃硫酸(1mL)中之溶液在室溫下攪拌10min，然後使用(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(實例1；100mg,0.153mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後冷卻至-78℃並使用水逐滴處理。將混合物升溫至室溫並使用EtOAc萃取三次。依序使用水及鹽水洗滌合併之有機相，乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(12g)(使用MeOH-DCM(0-10%梯度)洗脫)純化殘餘物以提供經起始材料污染之(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(22mg，產率為20%)。LCMS m/z 732.0(M+H)+,HPLC t R 1.07min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),7.40-7.31(m,2H),7.10(br.s.,1H),7.04-6.96(m,2H),4.77(dd,J=12.1,4.8Hz,1H),4.10-4.01(m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.66-3.56(m,1H),2.65-2.39(m,6H),2.28-2.06(m,2H),1.98-1.45(m,6H),1.26-1.11(m,1H)。
步驟B：(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-8-甲基-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
使用氮對來自步驟A之不純(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(22mg,0.030mmol)及乙醯基丙酮酸鐵(III)(2.121mg,6.01μmol)於THF(1mL)中之溶液實施3個抽真空-填充循環。逐滴添加甲基溴化鎂(3M於二乙醚中；0.015mL,0.045mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min，然後使用EtOAc稀釋，依序使用0.5M HCl水溶液、水及鹽水洗滌，且乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-8-甲基-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(3.6mg，產率為18%)。LCMS m/z 668.0(M+H)+,HPLC t R 1.96min(方法C)。
實例846 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-6,8-二甲基(d 6 )-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
步驟A：(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-6,8-二溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
將(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(實例1；120mg,0.184mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(98mg,0.551mmol)之混合物溶於濃硫酸(1mL)中。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後冷卻至-78℃並使用水逐滴處理。將混合物升溫至室溫並使用EtOAc萃取。依序使用水(兩次)及鹽水洗滌有機相，乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(12g)(使用EtOAc-己烷(0-100%梯度)洗脫)純化殘餘物以提供(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-6,8-二溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(64mg，產率為43%)。LCMS m/z 809.9(M+H)+,HPLC t R 1.11min(方法B)。
步驟B：(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-6,8-二甲基(d 6 )-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸
使用氮對(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-溴-9b-((4-氟苯基)磺醯基)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(32mg,0.039mmol)及乙醯基丙酮酸鐵(III)(2.79mg,7.89μmol)於THF(1mL)中之溶液實施3個抽真空-填充循環。逐滴添加甲基(d 3)溴化鎂(1M於二乙醚中；0.118mL,0.118mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min，然後使用EtOAc稀釋，依序使用0.5M HCl水溶液、水及鹽水洗滌，且乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC(方法F，45-90% B梯度，27min)純化殘餘物以提供(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺醯 基)-6,8-二甲基(d 6)-7-(全氟丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)環己烷-1-甲酸(9mg，產率為17%)。LCMS m/z 688.0(M+H)+,HPLC t R 2.04min(方法C)。
根據用於製備實例1-846之程序或類似程序製得之其他實例展示於表19中。
一般RORγ SPA結合分析
藉由與[3H]25-羥基膽固醇(Perkin Elmer NET674250UC)之競爭使用鄰近閃爍分析(SPA)來量測潛在配體與RORγ之結合。在大腸桿菌(E.coli)中表現人類RORγ(A262-S507)之具有N-末端His標籤之配體結合結構域並使用鎳親和層析純化。將15μg/孔RORγ(A262-S507)與不同濃度之測試化合物(3倍連續稀釋，其中最終濃度介於16.6μM至0.28 nM之間)在室溫下於含有0.5%無脂肪酸BSA(Gemini Bio-Products，目錄編號：700-107P)及0.1%甘油(Sigma目錄編號：G5516)之PBS緩衝液(Invitrogen 14190-144號)中一起培育10min。然後添加10nM[3H]25-羥基膽固醇，且將反應液培育10min。添加10mg/mL銅-His標籤-PVT珠粒(Perkin Elmer目錄編號：RPNQ0095)，且將混合物培育60min。在TopCount微孔板閃爍板讀數儀(Perkin Elmer)上讀取反應。將測試化合物在一定範圍濃度中之競爭數據繪製為在不存在測試化合物下特異性結合之放射性配體之抑制百分比(總信號之百分比)。在針對非特異性結合進行校正之後，測定IC50值。IC50值定義為將[3H]25-羥基膽固醇特異性結合減小50%所需之測試化合物之濃度且使用4參數邏輯方程式來計算以正規化數據。
本發明化合物在RORγ結合分析中之IC50值提供於下立中。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， 或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽，其中X係-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；V及Y獨立地係5或6員芳香族或雜芳香族環；R1在每次出現時獨立地選自氫、CD3、鹵基、OCF3、CN、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-OH、-烷氧基烷氧基、S(O)p(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、-硫烷氧基烷氧基(例如-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1- 6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2係選自氫、CN、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、- (CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11；經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基，其中該環烷基環可為稠合、橋接或螺環；經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋接或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、- (CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)q0C(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係氫、C(=O)C1-4烷基、C(=O)OC1-4烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或R6及R7一起係=O；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及 S(O)p之雜原子且經O至4個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Re取代之C2-6烯基、經0至3個Re取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf 取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3、O(C1-6烷基)，或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之視情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為0、1或2；p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；r為0、1、2、3或4；且t為0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式Ia： 其中X係-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-； Y係5或6員芳香族或雜芳香族環；R1在每次出現時獨立地選自氫、CD3、鹵基、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、- NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11；經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基，其中該環烷基環可為稠合、橋接或螺環；經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋接或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r- OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或 R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Re取代之C2-6烯基、經0至3個Re取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3 個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3、O(C1-6烷基)或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之視情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為0、1或2；p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；且r為0、1、2、3或4，或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其具有下式： 其中X係-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；Y係5或6員芳香族或雜芳香族環；R1係選自鹵基、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O) 及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、 C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11；經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基，其中該環烷基環可為稠合、橋接或螺環；經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋接或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r- C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Re取代之C2-6烯基、經0至3個Re取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7 員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3、O(C1-6烷基)，或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之視情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為0、1或2； p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；且r為0、1、2、3或4，或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之化合物，其具有下式： 其中X係-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；Y係5或6員芳香族或雜芳香族環；R1係選自鹵基、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基； R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經 0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11；經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基，其中該環烷基環可為稠合、橋接或螺環；經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋接或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之- (CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、- S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Re取代之C2-6烯基、經0至3個Re取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3、O(C1-6烷基)，或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之視 情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為0、1或2；p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；且r為0、1、2、3或4，或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其具有下式： 其中X係-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；R1係選自鹵基、經0至3個R1a取代之C1-6烷基、經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R1a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子 及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、經0至3個R2a取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至 14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11；經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基，其中該環烷基環可為稠合、橋接或螺環；經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-4至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋接或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地係氫、鹵素或C1-6烷基；R3在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基及經0至3個R3a取代之苯基或含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個R3a取代之4至10員雜環，或位於毗鄰碳原子上之兩個R3連接形成5至7員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，此二者均可視情況經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至 3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地係氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R4及R5獨立地係氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3至6員螺碳環基環或螺雜環基環；R6及R7獨立地係氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R11在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或附接至同一氮原子之一個R11及第二R11組合形成包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rd取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、- (CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRe、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Re取代之C2-6烯基、經0至3個Re取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Rf取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基、-5至7員雜環或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6 烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3、O(C1-6烷基)，或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之視情況經取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，每一基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m為0、1、2或3 n為0、1或2；p及q在每次出現時獨立地係0、1或2；且r為0、1、2、3或4，或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之化合物，其具有下式： 或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之化合物，其具有下式： 或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項6之化合物，其具有下式： 或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項6之化合物，其具有下式： 或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1係鹵基、經0至3個R1a取代之苯基或經0至3個R1a取代之C1-6烷基；R1a在每次出現時獨立地係氫、CF3、鹵基、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb及經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基，R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係氫、SO2R2c、經0至3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11或包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子之經0至4個Ra取代之5至7員雜環，R2a係氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2b係氫、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2c在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經 0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C(O)NR11R11、經0至2個Rd取代之C3-10環烷基、經0至2個Ra取代之(CR2eR2f)r-苯基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之4至10員雜環；R3在每次出現時獨立地係氫、鹵基、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、經0至3個R3a取代之C1-6烷基或經0至3個R3a取代之C3-10環烷基；R3a在每次出現時獨立地係氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子且經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；且R3b在每次出現時獨立地係氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基或經0至3個Ra取代之苯基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1係經0至3個R1a取代之C1-6烷基；R1a在每次出現時獨立地係氫、CF3、鹵基或經0至3個Ra取代之 C1-6烷基；R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係經0至3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d或-C(O)NR11R11；R2a係氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2b係氫、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、包括碳原子及1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)p之雜原子且經0至4個Ra取代之-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2d在每次出現時獨立地係經0至2個Rd取代之C3-10環烷基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)2之雜原子且經0至4個Ra取代之4至10員雜環；R3係氫、鹵基、環丙基或C1-6烷基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中 R1係； R1b在每次出現時獨立地係氫、CD3、鹵基、CF3及C1-C4烷基；R2係-C(O)R2d；R2d在每次出現時獨立地係經0至2個Rd取代之C3-10環烷基或含有1至4個選自N、O、P(=O)及S(O)2之雜原子且經0至4個Ra取代之4至10員雜環；R3係F、Cl、環丙基或甲基；或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R2係
  14. 一種醫藥組合物，其包括一或多種如請求項1至13中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其用以製造用於預防或治療選自自體免疫疾病或病症、氣喘、過敏性疾病或病症、代謝疾病或病症及癌症之疾病或病症之藥劑。
  16. 如請求項15之用途，其中該自體免疫疾病或病症係選自牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎及多發性硬化。
TW105114191A 2015-05-07 2016-05-06 作為ＲＯＲγ調節劑之三環碸類 TW201706244A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562158178P 2015-05-07 2015-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201706244A true TW201706244A (zh) 2017-02-16

Family

ID=56081572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105114191A TW201706244A (zh) 2015-05-07 2016-05-06 作為ＲＯＲγ調節劑之三環碸類

Country Status (24)

Country Link
US (3) US9815859B2 (zh)
EP (1) EP3292101B1 (zh)
JP (1) JP6553746B2 (zh)
KR (1) KR102114536B1 (zh)
CN (1) CN107709295B (zh)
AR (1) AR104555A1 (zh)
AU (1) AU2016258087B2 (zh)
BR (1) BR112017023780A2 (zh)
CA (1) CA2987759A1 (zh)
CL (1) CL2017002799A1 (zh)
CO (1) CO2017012545A2 (zh)
EA (1) EA033345B1 (zh)
ES (1) ES2887087T3 (zh)
HK (1) HK1249500A1 (zh)
IL (1) IL255419A0 (zh)
MA (2) MA42049A (zh)
MX (1) MX2017014189A (zh)
MY (1) MY190748A (zh)
PE (1) PE20180119A1 (zh)
PH (1) PH12017502012A1 (zh)
TN (1) TN2017000464A1 (zh)
TW (1) TW201706244A (zh)
UY (1) UY36673A (zh)
WO (1) WO2016179460A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201706244A (zh) * 2015-05-07 2017-02-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ＲＯＲγ調節劑之三環碸類
SG10201609616TA (en) * 2016-09-06 2018-04-27 Apple Inc Electronic device with cooling fan
EP3523279A1 (en) * 2016-10-10 2019-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic sulfones as ror gamma modulators
US10934286B2 (en) 2016-10-13 2021-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sulfones as ROR gamma modulators
DE102017010487A1 (de) * 2016-12-02 2018-06-07 Merck Patent Gmbh Monofluorierte cyclohexane
EP3793978A1 (en) 2018-05-17 2021-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic sulfone compound as a ror gamma modulator
US11459340B2 (en) 2018-09-18 2022-10-04 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors
WO2020231766A1 (en) * 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
CN114981245A (zh) * 2020-01-24 2022-08-30 百时美施贵宝公司 作为RORγ调节剂的三环砜
US11332442B2 (en) 2020-08-12 2022-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Synthetic process
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4948395B2 (ja) 2004-04-13 2012-06-06 インサイト・コーポレイション ケモカインレセプターアンタゴニストとしてのピペラジニルピペリジン誘導体
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
CN102702044A (zh) * 2006-01-20 2012-10-03 先灵公司 作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物
PE20090447A1 (es) * 2007-07-17 2009-04-18 Schering Corp Bencensulfonil-cromano, tiocromano, tetrahidronaftaleno e inhibidores relacionados de la gamma secretasa
JP6236067B2 (ja) * 2012-05-08 2017-11-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγ活性を阻害し疾患を治療するための二環式スルホン化合物
EP2669286A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Ares Trading S.A. Spiro tetrahydro-benzothiophen derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2014062938A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
EP2964644B1 (en) 2013-03-08 2018-12-26 Amgen, Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
CN105705501B (zh) 2013-09-09 2019-04-19 百时美施贵宝公司 RORγ调节剂
JP6397488B2 (ja) * 2013-09-20 2018-09-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＲＯＲγ調節因子
MX369347B (es) 2014-01-06 2019-11-06 Bristol Myers Squibb Co Derivados de pirrolidinilsulfona y su uso como moduladores del receptor huerfano relacionado con retinoide gamma (ror gamma).
WO2015103508A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company CARBOCYCLIC SULFONE RORγ MODULATORS
ES2705400T3 (es) 2014-01-06 2019-03-25 Bristol Myers Squibb Co Sulfonas heterocíclicas como moduladores de ROR gamma
ES2704460T3 (es) 2014-01-06 2019-03-18 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de ROR gamma de ciclohexilsulfona
TW201706244A (zh) * 2015-05-07 2017-02-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ＲＯＲγ調節劑之三環碸類

Also Published As

Publication number Publication date
EP3292101B1 (en) 2021-07-28
ES2887087T3 (es) 2021-12-21
AU2016258087B2 (en) 2020-01-02
WO2016179460A1 (en) 2016-11-10
US20160326195A1 (en) 2016-11-10
CA2987759A1 (en) 2016-11-10
US20190241588A1 (en) 2019-08-08
HK1249500A1 (zh) 2018-11-02
CO2017012545A2 (es) 2018-05-10
MX2017014189A (es) 2018-04-13
JP6553746B2 (ja) 2019-07-31
CN107709295B (zh) 2021-05-04
MY190748A (en) 2022-05-12
MA41389A1 (fr) 2018-06-29
JP2018515494A (ja) 2018-06-14
EP3292101A1 (en) 2018-03-14
EA201792258A1 (ru) 2018-04-30
TN2017000464A1 (en) 2019-04-12
EA033345B1 (ru) 2019-09-30
US9815859B2 (en) 2017-11-14
PH12017502012A1 (en) 2018-04-02
US20180002358A1 (en) 2018-01-04
MA42049A (fr) 2021-03-17
US10273259B2 (en) 2019-04-30
PE20180119A1 (es) 2018-01-18
BR112017023780A2 (pt) 2018-07-31
AU2016258087A1 (en) 2018-01-04
US10711020B2 (en) 2020-07-14
KR20180002811A (ko) 2018-01-08
CN107709295A (zh) 2018-02-16
IL255419A0 (en) 2017-12-31
UY36673A (es) 2016-11-30
CL2017002799A1 (es) 2018-05-11
KR102114536B1 (ko) 2020-05-22
AR104555A1 (es) 2017-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107709295B (zh) 作为RORγ调节剂的三环砜类
TWI730032B (zh) 作為ｒｏｃｋ抑制劑之螺庚烷水楊酸醯胺及相關化合物
CN104470925B (zh) 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈
CN110167934A (zh) 作为αV整联蛋白抑制剂的含有环丁烷和含有氮杂环丁烷的单环和螺环化合物
CN107820494B (zh) 核受体调节剂
TW201609634A (zh) 吡咯啶基碸類視色素相關孤兒受體γ（ＲＯＲγ）調節劑
TWI676618B (zh) 三環化合物
CN106029663A (zh) 作为抗癌剂的新颖三环化合物
TW201629067A (zh) 稠合五環咪唑衍生物
CN107922353A (zh) Ido抑制剂
CN115427035A (zh) Enl/af9 yeats抑制剂
KR20190064625A (ko) Ror 감마 조정제로서의 헤테로시클릭 술폰
CN110278711B (zh) 作为RORγ调节剂的三环砜
CN110072848A (zh) 作为γ调节剂的三环砜
TW201412736A (zh) 二氮呯酮衍生物
CN110461842A (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
WO2023217201A2 (zh) 作为Wee1抑制剂的新型嘧啶并杂环类新化合物及其应用
WO2024083258A1 (zh) Kras g12d降解剂及其制备方法和应用