CN114981245A - 作为RORγ调节剂的三环砜 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)的RORγ调节剂或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中所有取代基均是本文所定义的。

Description

作为RORγ调节剂的三环砜
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年1月24日提交的美国临时申请号62/965,206的权益，将其公开内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及类视黄醇相关的孤儿受体RORγ的调节剂和使用所述调节剂的方法。本文所述的化合物可特别用于治疗人和动物中的多种疾病和障碍。示例性障碍包括但不限于银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、干燥综合征和多发性硬化。
背景技术
类视黄醇相关的孤儿受体RORα、RORβ和RORγ在许多生物学过程(包括器官发育、免疫、代谢和昼夜节律)中起着重要作用。参见例如Dussault等人，Mech.Dev.(1998)第70卷，147-153；Andre等人，EMBO J.(1998)第17卷，3867-3877；Sun等人，Science(2000)第288卷，2369-2373；和Jetten，Nucl.Recept.Signal.(2009)第7卷，1-32。
RORγ在几种组织(包括胸腺、肾脏、肝脏和肌肉)中表达。已经鉴定了RORγ的两种同种型：RORγ1和RORγ2(还分别称为RORγ和RORγt)。参见例如Hirose等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)第205卷，1976-1983；Oritz等人，Mol.Endocrinol.(1995)第9卷，1679-1691；和He等人，Immunity(1998)第9卷，797-806。RORγt的表达局限于淋巴样细胞类型，包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL-17的T辅助(Th17)细胞、淋巴样组织诱导(LTi)细胞和γδ细胞。RORγt对于淋巴结和派尔斑(Peyer's patch)的发育以及对于Th17、γδ和LTi细胞的正常分化至关重要。参见例如Sun等人，Science(2000)第288卷，2369-2373；Ivanov等人，Cell(2006)第126卷，1121-1133；Eberl等人，Nat.Immunol.(2004)第5卷，64-73；Ivanov等人，Semin.Immunol.(2007)第19卷，409-417；以及Cua和Tato，Nat.Rev.Immunol.(2010)第10卷，479-489。
由Th17细胞和其他RORγ+淋巴细胞产生的促炎细胞因子如IL-17A(还称为IL-17)、IL-17F、和IL-22激活并且引导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如Ivanov等人，Semin.Immunol.(2007)第19卷：409-417；以及Marks和Craft，Semin.Immunol.(2009)第21卷，164-171。RORγ直接调节IL-17转录，并且小鼠中RORγ的破坏会减弱IL-17产生。参见例如Ivanov等人，Cell(2006)第126卷，1121-1133。
IL-17的产生失调牵涉若干种人自身免疫病和炎性疾病，包括多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病(IBD)和哮喘。参见例如Lock等人，Nat.Med.(2002)第8卷，500-508；Tzartos等人，Am.J.Pathol.(2008)第172卷，146-155；Kotake等人，J.Clin.Invest.(1999)第103卷，1345-1352；Kirkham等人，Arthritis Rheum.(2006)第54卷，1122-1131；Lowes等人，J.Invest.Dermatol.(2008)第128卷，1207-1211；Leonardi等人，N.Engl.J.Med.(2012)第366卷，1190-1199；Fujino等人，Gut(2003)第52卷，65-70；Seiderer等人，Inflamm.Bowel Dis.(2008)第14卷，437-445；Wong等人，Clin.Exp.Immunol.(2001)第125卷，177-183；和Agache等人，Respir.Med.(2010)第104卷：1131-1137。在这些疾病的鼠类模型中，通过中和抗体对IL-17功能的抑制或者对IL-17或IL-17受体的遗传破坏会改善疾病进程或临床症状。参见例如Hu等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.(2011)第1217卷，60-76。
小鼠中RORγ的破坏还会减弱自身免疫和炎症的动物模型中疾病进展或严重程度，包括实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)、咪喹莫特诱导的银屑病、结肠炎和过敏性气道疾病。参见例如Ivanov等人，Cell(2006)第126卷，1121-1133；Yang等人，Immunity(2008)第28卷，29-39；Pantelyushin等人，J.Clin.Invest.(2012)第122卷，2252-2256；Leppkes等人，Gastroenterology(2009)第136卷，257-267；和Tilley等人，J.Immunol.(2007)第178卷，3208-3218。
出于所有目的，在该背景技术部分中的每个参考文献通过引用以其整体特此并入本文。
存在治疗多种炎性疾病和自身免疫病的治疗剂，但是在这些治疗领域中仍然存在显著的未满足的医疗需求。考虑到IL-17在人疾病中的作用以及IL-17和RORγ在鼠类疾病模型中作为靶标的验证，预期能够调节RORγt活性的化合物可在治疗多种免疫和炎性障碍中提供治疗益处。
发明内容
在一方面，本发明包含式(I)的化合物，
Figure BDA0003761545510000021
或其药学上可接受的盐，其中
R是
Figure BDA0003761545510000022
本发明包括其互变异构体、溶剂化物、或前药。
在另一方面，本发明包含式(II)的化合物
Figure BDA0003761545510000023
其是(S)-N-((6aS,7R,9aS)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酰胺。
在另一方面，本发明包含药物组合物，其包含如本文所述的根据式(II)的化合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一方面，本发明包含药物组合物，其包含如本文所述的根据式(I)的化合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一方面，本发明包含用于调节细胞中的RORγ的方法，所述方法包含使所述细胞与有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物或药学上可接受的盐接触。此方面可以在体外或在体内进行。
在另一方面，本发明包括用于治疗患有由RORγ调节的疾病或障碍的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物或药学上可接受的盐或药物组合物。
在另一方面，本发明包含用于治疗受试者的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自炎性疾病或障碍、自身免疫病或障碍、过敏性疾病或障碍、代谢性疾病或障碍、和/或癌症，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物、或药学上可接受的盐或药物组合物。
具体实施方式
在一方面，本发明包含式(I)的化合物，
Figure BDA0003761545510000031
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明包含式(II)的化合物
Figure BDA0003761545510000032
其是(S)-N-((6aS,7R,9aS)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酰胺。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，用于在疗法中使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，用于在疗法中同时、分开或依序使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗其中炎症是组分的疾病(或治疗疾病的方法)中使用的本发明的化合物，所述疾病包括而不限于诸如银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、干燥综合征和多发性硬化等疾病。
以下是本说明书和所附权利要求中使用的术语的定义。除非另有说明，否则本文提供的对于基团或术语的初始定义适用于整个说明书和权利要求中的该基团或术语(单独地或作为另一基团的一部分)。
含有甲酸的式I的化合物可以以游离形式(不电离)存在或可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本发明化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。术语“一种或多种盐”表示用无机和/或有机碱形成的一种或多种碱式盐。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像其中的阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此涵盖在本发明的范围内。式I的化合物的盐可以例如通过使式I的化合物与一定量的碱(如当量)在介质(如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干而形成。
示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，所述有机碱如三烷胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、N,N′-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其碱式盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于甲酸的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机碱或有机碱形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使所述化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表发现于Remington's PharmaceuticalSciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，将其公开内容通过引用特此并入。
还考虑了本发明化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样一种化合物，所述化合物在被施用受试者后通过代谢或化学过程进行化学转化以产生式I的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以提供生物活性剂(即，式I的化合物)的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。例如，式I化合物的甲酸基团可形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解而充当前药，从而产生式I化合物本身。此类前药优选口服施用，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性的情况下或在水解发生在血液中的那些情况下，可以使用肠胃外施用。式I的甲酸化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6链烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基)、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基以及用于例如青霉素和头孢菌素领域的其他熟知的生理学上可水解的酯类。此类酯可以通过本领域已知的常规技术制备。
各种形式的前药是本领域熟知的，并且描述在Rautio,J.等人，Nature ReviewDrug Discovery,17,559-587(2018)。
本发明的另一方面是一种药物组合物，其包含如本文所述的式I的化合物，或其药用盐或溶剂化物。本文所述的药物组合物总体上包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。此类组合物基本上不含非药学上可接受的组分，即含有比在提交本申请时美国监管要求所允许的量更低的量的非药学上可接受的组分。在此方面的一些实施方案中，如果所述化合物溶解或悬浮于水中，则所述组合物还任选地包含另外的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在其他实施方案中，本文描述的药物组合物是固体药物组合物(例如，片剂、胶囊等)。
这些组合物能以药学领域中所熟知的方式制备，并且可以通过各种途径施用，这取决于是希望局部治疗还是希望全身治疗以及待治疗的区域。施用可以是局部的(包括眼科和至粘膜(包括鼻内、阴道和直肠递送))、肺部(例如，通过吸入或吹入散剂或气雾剂，包括通过雾化器；气管内、鼻内、表皮和透皮)、眼部、口服或肠胃外。用于眼部递送的方法可以包括局部施用(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射或者通过手术放置在结膜囊中的气囊式导管或眼科插入件引入。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内(例如，鞘内或脑室内)施用。肠胃外施用可以是单次推注剂量的形式，或者可以是例如通过连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物和配制品可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和散剂。常规药物载体、水性基质、粉末基质或油性基质、增稠剂等可能是需要的或期望的。
而且，药物组合物可以含有上文所述的与一种或多种药学上可接受的载体组合的化合物作为活性成分。在制备本文所述的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，经赋形剂稀释或包封在以例如胶囊、小袋、纸或其他容器的形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以处于片剂、丸剂、散剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏(含有例如以活性化合物的重量计多至10％)、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液、和无菌包装散剂的形式。
在制备配制品时，可以将活性化合物在与其他成分组合之前进行研磨以提供适当的粒度。如果活性化合物是基本上不溶的，则可以将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物是基本上水溶性的，则可以通过研磨来调节粒度，以在配制品中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。配制品可以另外包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，如甲基-和丙基羟基-苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。可以通过采用本领域中已知的程序来配制本文所述的组合物，以便在施用于受试者之后提供活性成分的迅速、持续或延迟释放。
活性化合物可以在宽剂量范围内有效，并且通常以药学上有效的量施用。然而应理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况(包括有待治疗的病症，所选择的施用途径，所施用的实际化合物，个体受试者的年龄、体重和反应，受试者的症状的严重性等)来确定。
对于制备固体组合物(如片剂)而言，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，以形成含有本文所述的化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均匀的时，活性成分通常均匀分散于整个组合物中，使得所述组合物可以容易地被细分成同样有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。然后此固体预配制品被细分成上述类型的单位剂型，其含有例如从0.1mg至约500mg的本文所述化合物的活性成分。
可以将片剂或丸剂包衣或者以其他方式复合，以提供具有延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量组分和外剂量组分，后者呈在前者上的包膜的形式。这两种组分可以被肠溶层分开，所述肠溶层用来抵抗在胃中的崩解并且允许内组分完整地传递到十二指肠中或被延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
其中可以将化合物和组合物掺入用于口服或通过注射施用的液体形式包括水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液、以及含有食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液、以及酏剂和类似的药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，将组合物通过口服或鼻呼吸途径施用，以产生局部或全身作用。可以将组合物通过使用惰性气体雾化。可以直接从雾化装置呼吸雾化溶液，或者可以将雾化装置附接到面罩帷幕或间歇正压呼吸机上。可以将溶液、悬浮液或粉末组合物从以适当的方式递送配制品的装置口服或经鼻施用。
施用于受试者的化合物或组合物的量将根据所施用的药物、施用的目的(如预防或治疗)、受试者的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，可以将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症状的量施用于已经患有所述疾病的受试者。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治临床医师根据诸如疾病的严重程度、受试者的年龄、体重和总体状况等因素作出的判断。
向受试者施用的组合物可以处于上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者可以经无菌过滤。可以将水性溶液包装以便按原样使用或冻干，在施用之前将冻干的制剂与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常将在3与11之间，更优选为从5至9，并且最优选为从7至8。应当理解的是，某些前述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药学上可接受的盐的形成。
化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物的施用方式、受试者的健康和状况、以及处方医师的判断而变化。本文所述的化合物在药物组合物中的比例或浓度可以根据许多因素(包括剂量、化学特征(例如，疏水性)和施用途径)而变化。例如，可以在含有约0.1％w/v至约10％w/v的化合物的水性生理缓冲溶液中提供本文所述的化合物，以用于肠胃外施用。一些典型的剂量范围是每天约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围是每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量可能取决于诸如疾病或障碍的类型和进展程度、特定受试者的总体健康状态、化合物的生物学功效、赋形剂的配方、以及其施用途径等变量。可由来源于体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推出有效剂量。
本发明的化合物可用于预防、诊断和治疗人或动物的多种医学障碍。所述化合物用于抑制或减少与RORγ受体相关的一种或多种活性(相对于在不存在相同化合物的情况下的RORγ受体)。因此，在本发明的一方面，一种用于治疗受试者的选自自身免疫病或障碍、哮喘、过敏性疾病或障碍、代谢性疾病或障碍和癌症的疾病或障碍的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文所述的式(I)的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物组合物。参见例如，L.A.Solt等人,“Action of RORs and their ligands in(patho)physiology,”Trends Endocrinol.Metab.2012,23(12):619-627；M.S.Maddur等人,“Th17cells:biology,pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases,andtherapeutic strategies,”Am.J.Pathol.2012年7月；181(1):8-18；和A.M.Jetten,“Retinoid-related orphan receptors(RORs):critical roles in development,immunity,circadian rhythm,and cellular metabolism,”Nucl.Recept.Signal.2009；7:e003，上述各文献通过引用以其整体特此并入本文；以及在背景技术章节中讨论的参考文献。在某些实施方案中，自身免疫病或障碍选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和银屑病关节炎、多发性硬化、炎性肠病、干燥综合征和系统性狼疮。在某些实施方案中，所述过敏性疾病或障碍选自过敏性鼻炎和皮炎。在某些实施方案中，所述代谢性疾病或障碍选自肥胖症、肥胖症诱导的胰岛素抵抗和II型糖尿病。
在某些实施方案中，所述疾病或障碍是类风湿性关节炎。
在其他实施方案中，所述疾病或障碍是多发性硬化。
在其他实施方案中，所述疾病或障碍是强直性脊柱炎。
在其他实施方案中，所述疾病或障碍是炎性肠病。
在其他实施方案中，所述疾病或障碍是狼疮。
在其他实施方案中，所述疾病或障碍是干燥综合征。
在其他实施方案中，所述疾病或障碍是银屑病。
在其他实施方案中，所述疾病或障碍是银屑病关节炎。
在其他实施方案中，所述疾病或障碍是移植物抗宿主病(GVHD)。
在其他实施方案中，所述疾病或障碍是自身免疫葡萄膜炎。
在其他实施方案中，所述疾病或障碍是肥胖症和/或胰岛素抵抗。
在其他实施方案中，所述疾病或障碍是黑色素瘤。
在某些方面，通过使用本发明公开的化合物诊断、治疗或预防的医学障碍可以是例如自身免疫障碍。在其他实施方案中，通过使用本发明公开的化合物诊断、治疗或预防的障碍可以是炎性障碍。例如，在某些实施方案中，所述障碍选自关节炎、糖尿病、多发性硬化、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、动脉粥样硬化、幽门螺杆菌感染和炎性肠病。在其他实施方案中，所述障碍选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、口炎性腹泻和食物过敏。在其他实施方案中，所述障碍是自身免疫脑脊髓炎、咪喹莫特诱导的银屑病、结肠炎或过敏性气道疾病。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂引发研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的在组织、系统、动物、个体或人中的生物学或医学反应的量。
在某些实施方案中，治疗有效量可以是如下量，该量适合于(1)预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示所述疾病的病理学或症状学的个体的疾病、病症或障碍；(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的疾病、病症或障碍；或(3)改善疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的疾病、病症或障碍(即，逆转病理学和/或症状学)，如降低疾病的严重程度。
如本文所用，术语“治疗(treatment和treating)”意指(i)改善所提及的疾病状态，例如改善正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的疾病、病症或障碍(即，逆转或改善病理学和/或症状学)，如降低疾病的严重程度；(ii)引发研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的在组织、系统、动物、个体或人类中的生物学或医学反应；或(iii)抑制所提及的疾病状态；例如，抑制正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的疾病、病症或障碍。
制备方法
本发明的化合物可以通过有机化学领域的技术人员可用的多种方法合成。制备本发明的中间体和化合物的方法描述于以下实施例中。这些方法是说明性的，并且不意在限制本领域技术人员可以用于制备本文所公开的中间体和化合物的可能技术。制备本发明的化合物的不同方法对于本领域技术人员而言是清楚的。通常，合成领域技术人员可以基于一个或多个考虑因素设计可希望的替代制备，这些考虑因素如较短的反应时间、较廉价的起始材料或试剂、易于操作或分离、提高的产率、催化适应性、避免有毒试剂、专用仪器的可得性、减少的线性步骤的数量等。
同手性实施例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，可以通过经由例如手性相制备型HPLC分离外消旋产物或非对映异构体来制备同手性化合物。可替代地，可以通过已知的方法制备实施例化合物，以得到对映异构体或非对映异构体富集的产物。
下文所述的用于制备本发明的中间体和化合物的反应和技术在适于所使用的试剂和材料的溶剂中进行，且适于所实现的转化。应当理解，所有反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序)被选择为适于该反应的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域技术人员应该理解的是，存在于分子中各个部分上的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的此类限制对于本领域技术人员而言应是容易地清楚的，其中当存在不相容的取代基时需要替代方案。有时，这将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种而不是另一种特定的过程方案，以便获得所希望的本发明化合物。还应认识到，在此领域中任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明所述的化合物中存在的反应性官能团的保护基团。为受过培训的从业者描述许多替代方案的权威解释是Wuts和Greene,Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis,第四版,Wiley and Sons(2007)。
实施例
以下实施例说明了本发明的具体和优选实施方案，并不限制本发明的范围。除非另有说明，否则化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有其通常和惯常的含义。下文定义了实施例和本申请其他地方采用的另外的缩写。常用中间体通常可用于制备超过一个实施例，并且通过中间体编号和制备它们的步骤(例如，中间体1，步骤A)、或在化合物是标题化合物的情况下仅通过中间体编号依序地标识。如果化合物是中间体通过实施例编号和制备它们的步骤(例如，实施例1，步骤A)、或在化合物是实施例的标题化合物的情况下仅通过实施例编号标识实施例的化合物。通常，合成领域技术人员可以基于一个或多个考虑因素设计可希望的替代制备，这些考虑因素如较短的反应时间、较廉价的起始材料、易于操作或分离、提高的产率、催化适应性、避免有毒试剂、专用仪器的可得性、减少的线性步骤的数量等。未明确示出制备的起始材料和中间体可商购获得或在文献中已知。
通过允许在无水硫酸钠或无水硫酸镁上静置，随后倾析或过滤来进行有机溶液的干燥以去除残留的水。通过在减压下浓缩进行溶剂去除。通常使用
Figure BDA0003761545510000082
自动色谱装置(Teledyne Isco)用预填充的硅胶小柱用指示的溶剂或溶剂混合物洗脱进行柱色谱法。
使用以下条件进行分析型HPLC：柱–XBridgeTM C18，2.1x 50mm，1.7μm(WatersCorp.)；温度50℃；流动相A–5:95MeCN-水(含有0.1％TFA)；流动相B–95:5MeCN-水(含有0.1％TFA)；梯度：经3min 0至100％B，然后在100％B保持0.75min；流速1mL/min；通过MS和UV(220nm)检测。
使用以下条件进行制备型HPLC：柱–XBridgeTM C18 19x 200mm，5μm(WatersCorp.)；流动相A–5:95MeCN-水(含有10mM乙酸铵)；流动相B–95:5MeCN-水(含有10mM乙酸铵)；梯度：渐增B，然后等度；流速20mL/min。使用针对单独情况描述的条件进行对映异构体或非对映异构体的手性超临界流体色谱分离。通过使用电喷雾电离的液相色谱质谱法获得质谱数据。
使用ChemBioDraw Ultra 16.0.1.4版(PerkinElmer Inc.)确定化学名称。
使用了以下缩写：
Figure BDA0003761545510000081
Figure BDA0003761545510000091
中间体1
(6aS,7R,9aS)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六 氢-5H-环戊[f]喹啉-7-胺，HCl盐
Figure BDA0003761545510000092
步骤A：7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮
Figure BDA0003761545510000093
将3-氨基-2-环己烯-1-酮(12.0g，108mmol)和丙炔酸乙酯(14.6mL，144mmol)的混合物加热至100℃过夜。然后将温度升高至170℃保持2h，然后冷却。将深棕色混合物用MeOH(35mL)经20min逐滴处理，逐渐形成悬浮液，将悬浮液在70℃搅拌2h。将混合物冷却至0℃并搅拌1h。将沉淀通过过滤收集，用庚烷和DCM(30mL)的2:1混合物洗涤，然后用MeOH(10mL)洗涤，并风干以提供呈棕黄色固体的7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮(4.4g)。LCMS m/z163.9(M+H)+。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ12.08(br s,1H),7.77(d,J＝9.5Hz,1H),6.24(d,J＝9.5Hz,1H),2.79(t,J＝6.2Hz,2H),2.44-2.40(m,2H),2.00(quin,J＝6.4Hz,2H)。
步骤B：2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮
Figure BDA0003761545510000094
在室温下将7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮(8.65g，53.0mmol)、2-(溴甲基)-1,3-二氯苯(15.3g，63.6mmol)和Cs2CO3(17.3g，53.0mmol)在MeCN(200ml)中的混合物搅拌22h。将沉淀通过过滤去除，并将滤液浓缩。使残余物在EtOAc与水之间分配，并且将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(220g)上纯化，用EtOAc-己烷(梯度从5％至10％)洗脱，以提供呈白色固体的2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(14.5g)。LCMS m/z 322.0,324.0(M+H)+。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.28-7.24(m,1H),6.69(d,J＝8.6Hz,1H),5.68(s,2H),3.08(t,J＝6.2Hz,2H),2.69-2.60(m,2H),2.19(quin,J＝6.4Hz,2H)。
步骤C：2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5-基三氟甲烷磺酸酯
Figure BDA0003761545510000101
将2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(8.24g，25.6mmol)和N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(11.9g，33.2mmol)在无水THF中的溶液冷却至-78℃，并用1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(1.0M在甲苯中；34.5mL，34.5mmol)经约10min处理。搅拌80min后，将混合物用水处理并升温至室温。添加饱和的水性NaHCO3，并将混合物用醚萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上(220g)纯化，用EtOAc-己烷(梯度从0至5％)洗脱，以提供呈无色浆状物的2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5-基三氟甲烷磺酸酯(7.29g)。LCMS m/z 454.0,456.0(M+H)+。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),5.94(t,J＝4.8Hz,1H),5.62(s,2H),3.04(t,J＝8.6Hz,2H),2.63(td,J＝8.6,4.8Hz,2H)。另外一部分不纯的2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5-基三氟甲烷磺酸酯也被分离为单独的无色浆状物(4.39g)。
步骤D：2-((2,6-二氯苄基)氧基)-5-((4-氟苯基)硫代)-7,8-二氢喹啉
Figure BDA0003761545510000102
在耐压烧瓶中将2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5-基三氟甲烷磺酸酯(20.2g，44.5mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基黄嘌呤(1.29g，2.22mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.63g，1.78mmol)和DIEA(14.0mL，80mmol)在1,4-二噁烷(127mL)中的混合物用4-氟苯硫酚(8.5mL，80mmol)处理。将混合物用氮气吹扫5min，并将容器在氮气气氛下密封并在115℃加热3h。将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并将固体用醚洗涤。使滤液在饱和NaHCO3水溶液与醚之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(750g)上纯化，用EtOAc-己烷(梯度从0至25％)洗脱，以提供呈浅黄色浆状物的2-((2,6-二氯苄基)氧基)-5-((4-氟苯基)硫代)-7,8-二氢喹啉(16.0g)。LCMS m/z 432.0,434.0(M+H)+。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.26-7.21(m,3H),6.96(t,J＝8.7Hz,2H),6.52(d,J＝8.5Hz,1H),6.40(t,J＝4.6Hz,1H),5.58(s,2H),3.01(t,J＝8.4Hz,2H),2.57(td,J＝8.4,4.6Hz,2H)。
步骤E：2-((2,6-二氯苄基)氧基)-5-((4-氟苯基)磺酰基)-7,8-二氢喹啉
Figure BDA0003761545510000111
将2-((2,6-二氯苄基)氧基)-5-((4-氟苯基)硫代)-7,8-二氢喹啉(16.0g，37.0mmol)在DCM(463mL)中的溶液在冰水浴上冷却并用mCPBA(19.9g，89.0mmol)逐份处理。将所得悬浮液在0℃搅拌2h，然后过滤并将收集的固体用DCM洗涤。将滤液用饱和水性NaHCO3处理并将混合物搅拌10min。将有机相分离，依序用饱和水性NaHCO3、10％水性Na2S2O3和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物在真空下干燥以提供呈灰白色固体的2-((2,6-二氯苄基)氧基)-5-((4-氟苯基)磺酰基)-7,8-二氢喹啉(16.3g)。LCMS m/z 464.2,466.1(M+H)+。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.98-7.89(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.31(t,J＝4.9Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.18(t,J＝8.6Hz,2H),6.58(d,J＝8.7Hz,1H),5.56(s,2H),3.00-2.86(m,2H),2.67(td,J＝8.4,4.9Hz,2H)。
步骤F：3-((2,6-二氯苄基)氧基)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六 氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0003761545510000112
将2-((2,6-二氯苄基)氧基)-5-((4-氟苯基)磺酰基)-7,8-二氢喹啉(17.1g，36.8mmol)和4-氯丁酸乙酯(21.1mL，147mmol)在THF(184mL)中的溶液冷却至-78℃并用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M在THF中；147mL，147mmol)经30min处理。将所得混合物在-78℃下搅拌2h，然后缓慢升温至室温过夜。18h后，将混合物冷却至0℃并用饱和水性NH4Cl处理。将混合物在真空下浓缩至约一半体积，然后在醚与饱和水性NH4Cl之间分配。将有机相依序用饱和水性NH4Cl和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将所得浅棕色浆状物用醚研磨，形成固体。将悬浮液在0℃下搅拌30min，并通过过滤收集固体，用冷醚洗涤两次并在真空下干燥以提供呈浅棕色固体的3-((2,6-二氯苄基)氧基)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯的非对映异构体混合物(7.83g)。LCMS m/z578.5,580.5(M+H)+。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.41-7.34(m,4H),7.29-7.23(m,1H),7.05(t,J＝8.6Hz,2H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),5.64-5.49(m,2H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.28(td,J＝8.7,5.9Hz,1H),3.18(ddd,J＝13.9,7.6,3.6Hz,1H),2.73-2.65(m,1H),2.58(dt,J＝16.9,5.2Hz,1H),2.37(dtd,J＝12.5,9.8,7.6Hz,1H),2.16(ddd,J＝13.9,10.0,7.2Hz,1H),2.11-2.01(m,2H),1.96(ddd,J＝16.9,9.8,4.4Hz,1H),1.45(dtd,J＝13.8,9.3,4.6Hz,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。将滤液浓缩，并将残余物通过柱色谱法在硅胶(330g)上纯化，用EtOAc-己烷(梯度从5％至25％)，以提供另外的纯度略有降低的呈灰白色玻璃状固体的3-((2,6-二氯苄基)氧基)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯(7.68g)。
步骤G：9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-羟基-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉- 7-甲酸乙酯(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0003761545510000121
在室温下将3-((2,6-二氯苄基)氧基)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯的非对映异构体混合物(17.0g，29.4mmol)在DCE(147mL)中的溶液用HCl(4.0M在1,4-二噁烷中；44.1mL，176mmol)处理。将混合物在50℃下加热18h，然后浓缩。将作为浅棕色浆状物的残余物溶解在DCM(20mL)中并缓慢添加至搅拌的醚(400mL)中。将所得悬浮液搅拌30min，并通过过滤收集固体，用醚洗涤3次，并在真空下干燥以提供9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-羟基-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯的非对映异构体混合物(12.3g)。LCMS m/z 420.4(M+H)+。1H NMR(499MHz,MeOH-d4)δ7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.35(t,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝9.4Hz,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.20(td,J＝8.4,5.8Hz,1H),2.97(ddd,J＝13.8,7.5,4.4Hz,1H),2.76(q,J＝8.5Hz,1H),2.63-2.55(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.15-2.03(m,3H),2.02-1.94(m,1H),1.62-1.46(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤H：9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧代)-6,6a,7,8,9,9a- 六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0003761545510000122
将9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-羟基-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯的非对映异构体混合物(12.3g，29.3mmol)在DCM(147mL)中的溶液用吡啶(4.74mL，58.6mmol)处理。将溶液在冰水浴上冷却并用三氟甲磺酸酐(7.40mL，44.0mmol)经30min逐滴处理。将混合物在0-5℃下搅拌1h，然后再次用另外的吡啶(1.19mL，14.7mmol)和三氟甲磺酸酐(1.48mL，8.79mmol)处理。将混合物在0-5℃下搅拌1.5h，然后用饱和水性NH4Cl(2mL)处理。将混合物用EtOAc稀释，依序用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以提供9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯的非对映异构体粗混合物(15.5g)，所述粗混合物无需纯化即可使用。LCMSm/z 552.4(M+H)+。
步骤I：3-溴-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7- 甲酸乙酯(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0003761545510000131
将剧烈搅拌的9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯(15.5g，28.1mmol)的非对映异构体粗混合物在DCM(20mL)和甲苯(160mL)中的溶液用LiBr(11.0g，126mmol)处理，然后用对甲苯磺酸(5.88g，30.9mmol)逐份处理。将混合物在50℃下搅拌16h，然后冷却至室温并用DCM和水稀释。将有机相分离并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(120g)上纯化，用EtOAc-己烷(梯度从0至30％)稀释，以提供3-溴-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯的非对映异构体混合物(10.2g)。LCMS m/z 482.4,484.4(M+H)+。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.43-7.36(m,3H),7.15-7.09(m,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.30(td,J＝8.8,5.9Hz,1H),3.21(ddd,J＝13.8,7.6,3.2Hz,1H),2.70-2.63(m,2H),2.36(dtd,J＝12.4,10.0,7.4Hz,1H),2.17-1.99(m,4H),1.46-1.37(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤J：9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H- 环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0003761545510000132
通过经10min伴随搅拌将锌粉(24.6g，376mmol)逐份添加到CuSO4五水合物(45.1g，283mmol)在水(250mL)中的溶液中来制备活化铜。将混合物搅拌另外10min，然后从红色沉淀中倾析上清液。通过倾析将其用水洗涤两次，然后与1M水性HCl(400mL)一起搅拌2.5h。将上清液倾析，并在与新鲜水一起搅拌之后通过倾析来反复洗涤沉淀直至上清液的pH为约7。将固体储存在水和惰性气氛(氩气或氮气)下。为了使用，将固体通过从MeOH中倾析洗涤两次，然后通过从乙醚中倾析洗涤两次，并在真空下干燥。
将耐压烧瓶中的干燥活性铜粉样品(15.8g，248mmol)用3-溴-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯(10.2g，21.2mmol)的非对映异构体混合物在干DMF(141mL)中的溶液处理。将混合物用氮气冲洗2min，然后用1,1,1,2,3,3,3-七氟-2-碘丙烷(12.0mL，85.0mmol)处理。将器皿在氮气下密封并加热至120℃保持2.5h。将混合物冷却至室温，与水(300mL)和醚(350mL)混合，并通过硅藻土垫过滤。将固体用醚洗涤3次。将合并的滤液分离，并将有机相依序用饱和水性NaHCO3、10％水性LiCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，以提供呈粘性棕色固体的9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯的非对映异构体粗混合物(12.0g)，所述粗混合物无需纯化即可使用。LCMS m/z 572.2(M+H)+。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),7.04-6.98(m,2H),4.28-4.23(m,2H),3.40-3.32(m,2H),2.74-2.63(m,2H),2.53-2.43(m,1H),2.25-2.14(m,3H),1.85-1.77(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤K：9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H- 环戊[f]喹啉-7-甲酸(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0003761545510000141
将9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸乙酯的非对映异构体粗混合物(12.0g，21.0mmol)与在THF-EtOH-水(3:1:1，175mL)中的LiOH一水合物(3.52g，84.0mmol)合并并在室温下搅拌18h。将混合物在真空下浓缩，并将残余物在EtOAc(250mL)与0.5M水性HCl(181mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，以提供呈浅黄色固体的9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸的非对映异构体混合物(11.4g)。LCMSm/z 544.3(M+H)+。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ12.67-12.06(m,1H),8.80(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,2.9Hz,1H),7.32-7.27(m,3H),3.27-3.20(m,1H),3.05(ddd,J＝14.1,6.8,2.2Hz,1H),2.80-2.71(m,1H),2.61(dt,J＝16.4,3.9Hz,1H),2.30(s,1H),2.20-2.13(m,1H),2.13-1.99(m,3H),1.42(br s,1H)。
步骤L：2-(三甲基甲硅烷基)乙基(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)- 6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)氨基甲酸酯(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0003761545510000142
在0℃下将9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-甲酸(11.4g，21.0mmol)的非对映异构体混合物在甲苯(210mL)中的悬浮液用三乙胺(5.85mL，42.0mmol)处理。将所得溶液在0℃下搅拌5min，然后用叠氮磷酸二苯酯(10.4mL，48.2mmol)经10min处理。将混合物在0℃下搅拌1h，然后升温至室温并再搅拌2h。将混合物用水处理并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将所得浅黄色油状物用2-(三甲基甲硅烷基)乙烷-1-醇(75.0mL，524mmol)处理并将混合物在80℃下加热90min，然后冷却至室温。使混合物在水与EtOAc之间分配，并将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(220g)上纯化，用EtOAc-己烷(梯度从0至30％)洗脱，以提供呈浅黄色固体的2-(三甲基甲硅烷基)乙基(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)氨基甲酸酯的非对映异构体混合物(15.0g)。LCMS m/z 659.3(M+H)+。
步骤M：2-(三甲基甲硅烷基)乙基(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)- 6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)氨基甲酸酯，4个分离的非对映异构体
Figure BDA0003761545510000151
将2-(三甲基甲硅烷基)乙基(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)氨基甲酸酯(1.2g)的非对映异构体混合物样品溶解在MeOH(17mL)中，并通过SFC(柱：Whelko-RR，5x50cm，10μm(Phenomenex Inc.)；压力100bar；温度35℃；流动相：CO2-MeOH(85:15)；流速300mL/min；1mL注射，3.5min循环时间)分离。收集到三种级分。
将第一种洗脱级分浓缩以提供呈白色固体的2-(三甲基甲硅烷基)乙基(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)氨基甲酸酯的单一非对映异构体(0.396g)。LCMS m/z 659.0(M+H)+。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),6.97(t,J＝8.5Hz,2H),5.60(br d,J＝8.9Hz,1H),4.25-4.16(m,2H),4.16-4.08(m,1H),3.32(dt,J＝14.2,7.0Hz,1H),2.75-2.64(m,2H),2.31(dt,J＝14.5,7.3Hz,1H),2.26-2.19(m,1H),2.18-2.09(m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.37(qd,J＝12.8,3.6Hz,1H),1.07-1.00(m,2H),0.07(s,9H)。
将第二种洗脱级分浓缩以提供第二种呈白色固体的2-(三甲基甲硅烷基)乙基(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)氨基甲酸酯的单一非对映异构体(0.375g)。LCMS m/z 659.0(M+H)+。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),6.97(t,J＝8.5Hz,2H),5.60(br d,J＝8.7Hz,1H),4.26-4.06(m,3H),3.32(dt,J＝14.2,7.0Hz,1H),2.77-2.60(m,2H),2.31(dt,J＝14.6,7.4Hz,1H),2.26-2.19(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.70-1.59(m,1H),1.37(qd,J＝12.8,3.4Hz,1H),1.07-1.00(m,2H),0.07(s,9H)。
将第三种洗脱级分浓缩，并将残余物溶解在MeOH(17mL)中，并通过SFC(柱：Cellulose-4，3x 25cm，5μm；压力100bar；温度35℃；流动相：CO2-MeOH(85:15)(含有0.1％NH4OH)；流速180mL/min；1mL注射，1.1min循环时间)进一步分离。收集到另外两种级分。
将来自第二次分离的第一种洗脱级分浓缩以提供第三种呈白色固体的2-(三甲基甲硅烷基)乙基(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)氨基甲酸酯的单一非对映异构体(46mg)。LCMS m/z 659.0(M+H)+。1HNMR(499MHz,CDCl3)δ8.27(br d,J＝8.3Hz,1H),7.66(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.13(br s,2H),6.95(t,J＝8.6Hz,2H),4.68-4.56(m,2H),4.26-4.14(m,2H),3.21(ddd,J＝14.0,11.0,8.2Hz,1H),3.12-2.97(m,1H),2.70(br d,J＝16.1Hz,1H),2.44-2.22(m,2H),1.89(br dd,J＝7.9,3.9Hz,1H),1.72-1.62(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.20-1.08(m,1H),1.05-0.96(m,2H),0.06(s,9H)。
将来自第二次分离的第二种洗脱级分浓缩以提供第四种呈白色固体的2-(三甲基甲硅烷基)乙基(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)氨基甲酸酯的单一非对映异构体(46mg)。LCMS m/z 659.0(M+H)+。1HNMR(499MHz,CDCl3)δ8.27(br d,J＝8.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.14(br s,2H),6.95(t,J＝8.5Hz,2H),4.68-4.56(m,2H),4.30-4.12(m,2H),3.28-3.14(m,1H),3.13-3.00(m,1H),2.70(br d,J＝17.0Hz,1H),2.39-2.23(m,2H),1.89(br dd,J＝8.2,3.8Hz,1H),1.66(br dd,J＝11.3,8.7Hz,1H),1.56-1.48(m,1H),1.21-1.08(m,1H),1.00(br t,J＝8.3Hz,2H),0.06(s,9H)。
步骤N：(6aS,7R,9aS)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8, 9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-胺，HCl盐
Figure BDA0003761545510000161
将来自中间体1步骤M的2-(三甲基甲硅烷基)乙基(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)氨基甲酸酯的第二种非对映异构体(0.375g，0.569mmol)在DCE(4.8mL)中的溶液在冰水浴上冷却并用HCl(4.0M在1,4-二噁烷中；1.42mL，5.69mmol)处理，并将所得混合物搅拌的同时在40℃下加热6h。将混合物冷却至室温并浓缩，以提供呈白色固体的(6aS,7R,9aS)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-胺，HCl盐(0.33g)。LCMS m/z514.9(M+H)+。1H NMR(499MHz,MeOH-d4)δ8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),7.31(dd,J＝8.5,4.9Hz,2H),7.17(t,J＝8.7Hz,2H),3.62-3.52(m,1H),3.37(dd,J＝7.1,4.8Hz,1H),3.15-3.06(m,1H),2.72(dt,J＝16.7,3.9Hz,1H),2.46(ddd,J＝14.7,9.8,7.3Hz,1H),2.38-2.25(m,3H),2.00(ddd,J＝16.7,12.9,3.8Hz,1H),1.53-1.41(m,1H)。绝对构型通过单晶X射线分析，使用Flack方法从反常色散信号中确定(Acta Cryst.B,2013,69,249)。
中间体2
(S)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸
Figure BDA0003761545510000162
步骤A：2-羟基-2-甲基-3-(甲硫基)丙酸甲酯(外消旋)
Figure BDA0003761545510000163
将外消旋2-甲基环氧乙烷-2-甲酸甲酯(5.00g，42.6mmol)和乙酸(3.05mL，53.3mmol)在无水MeOH(125mL)中的溶液在氮气气氛下在冰水浴上搅拌。当内部温度达到约5℃时，经约5min用甲硫醇钠(11.0g，149mmol)逐份处理溶液，引起放热至约20℃。10min后，内部温度为约12℃，移去冷却浴，并继续搅拌。添加结束2h后，将混合物在冰水浴上冷却并用乙酸(6.1mL，107mmol)处理。将混合物在真空下浓缩，并使残余泥状物在醚(300mL)与水(50mL)之间分配。将水相用醚(2x100 mL)萃取两次，并将合并的有机相依序用饱和水性NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，以给出呈淡黄色液体的外消旋2-羟基-2-甲基-3-(甲硫基)丙酸甲酯(6.87g)。LCMS m/z 186.9(M+Na)+。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ3.85-3.78(m,3H),3.48(s,1H),2.97(d,J＝14.1Hz,1H),2.77(d,J＝13.9Hz,1H),2.18(s,3H),1.49(s,3H)。
步骤B：2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸甲酯(外消旋)
Figure BDA0003761545510000171
将外消旋2-羟基-2-甲基-3-(甲硫基)丙酸甲酯(8.00g，48.7mmol)在DCM(400mL)中的溶液在冰水浴上搅拌，并用mCPBA(33.6g，146mmol)经约5min分批处理。再过5min后，添加另外的mCPBA(11.2g，48.7mmol)。再继续搅拌5min，然后移去冷却浴并将白色悬浮液在室温下搅拌。1.75h后，将混合物过滤，并且将该白色固体用DCM冲洗两次。将合并的滤液在冰水浴上冷却并用水性Na2S2O3(20g在125mL中)分批处理，并注意放热。充分混合后，分离各层并将水相用DCM萃取。将合并的有机相依序用饱和水性NaHCO3和水洗涤，并且合并这两个水相并再次用DCM萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供呈白色固体的外消旋2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸甲酯(6.98g)。LCMS m/z 219.1(M+Na)+。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ3.88(s,3H),3.61(dd,J＝15.1,1.0Hz,1H),3.44(d,J＝15.0Hz,1H),3.06(s,3H),1.52(s,3H)。
合并所有的水相，用固体NaCl处理并浓缩成浓稠的泥状物。通过过滤收集固体，并在仍然潮湿时与DCM一起搅拌。过滤混合物，并将收集的固体用另外的DCM冲洗。分离滤液层，将水相用DCM萃取，并将合并的有机相用饱和水性NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以提供另外的呈浅黄色固体的外消旋2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸甲酯(2.23g)。
步骤C：(R)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸甲酯和(S)-2-羟基-2-甲基-3- (甲基磺酰基)丙酸甲酯
Figure BDA0003761545510000172
将外消旋2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸甲酯(25.3g)溶解在DCM(40mL)和MeOH(250mL)中，并通过SFC(柱：Chiralpak AD-H，5x25cm，5μm；压力100bar；温度40℃；流动相：CO2-MeOH(82:18)；流速290mL/min；0.7mL注射，1.2min循环时间)分离。收集到两种级分。
将第一种洗脱级分浓缩以提供呈白色固体的(R)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸甲酯(12.3g)。LCMS m/z 197.2(M+H)+。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ3.88(s,3H),3.80(s,1H),3.60(dd,J＝15.1,1.0Hz,1H),3.43(d,J＝15.0Hz,1H),3.06(s,3H),1.51(s,3H)。
将第二种洗脱级分浓缩以提供呈白色固体的(S)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸甲酯(11.9mg)。LCMS m/z 197.0(M+H)+。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ3.88(s,3H),3.80(s,1H),3.60(dd,J＝15.1,1.0Hz,1H),3.43(d,J＝15.0Hz,1H),3.06(s,3H),1.51(s,3H)。该对映异构体的绝对构型是通过实施例1的单晶X射线分析，使用Flack方法从反常色散信号确立的。
步骤D：(S)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸
Figure BDA0003761545510000173
将(S)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸甲酯(2.00g，10.2mmol)在THF(51mL)和MeOH(17mL)中的溶液在冰水浴上搅拌，并用LiOH水合物(0.684g，16.3mmol)在水(17mL)中的溶液处理。移去冷却浴并将略微混浊的溶液在室温下搅拌。90min后，将混合物在冰水浴上搅拌并用1M水性HCl(16.3mL，16.3mmol)处理，并在真空下浓缩以去除大部分有机溶剂。将水性残余物在干冰-丙酮上冷冻并冻干以提供呈白色固体的、含有LiCl和残留水且估计纯度为67％的(S)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸(2.75g)。该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS m/z 181.1(M-H)-。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ3.53-3.37(m,2H),3.00(s,3H),1.37(s,3H)。
中间体3
(R)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸
Figure BDA0003761545510000181
遵循用于制备中间体2的程序，将(R)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸甲酯(89mg，0.454mmol)转化成(R)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸。LCMS m/z 183.0(M+H)+。
实施例1
(S)-N-((6aS,7R,9aS)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8, 9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酰胺
Figure BDA0003761545510000182
在0℃下将(6aS,7R,9aS)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-胺，HCl盐(中间体1；9.90g，18.0mmol)在DMF(150mL)中的混合物用(S)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酸(中间体2；6.50g，24.3mmol)、HATU(10.6g，27.9mmol)和DIEA(12.6mL，71.9mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物在冰水浴上冷却并用水(20mL)处理。使其在EtOAc与饱和水性NaHCO3之间分配，将有机相依序用10％水性NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(220g)上纯化，用EtOAc-己烷(梯度从0至100％)洗脱，以提供呈白色固体的(S)-N-((6aS,7R,9aS)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酰胺(12.0g)。LCMS m/z 679.3(M+H)+。1HNMR(499MHz,MeOH-d4)δ8.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,5.1Hz,2H),7.16(t,J＝8.7Hz,2H),4.20-4.09(m,1H),3.66(d,J＝1.0Hz,1H),3.50(d,J＝14.9Hz,1H),3.29-3.21(m,1H),3.12(s,3H),3.07-3.01(m,1H),2.71(dt,J＝16.7,4.0Hz,1H),2.45(dt,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.26-2.14(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.94(ddd,J＝16.7,12.3,4.1Hz,1H),1.55(s,3H),1.49-1.38(m,1H)。绝对构型是通过单晶X射线分析，使用Flack方法从反常色散信号确定的。
以下另外的实施例是使用实施例1的方法从中间体1和适当的甲酸制备，并通过制备型HPLC纯化。
表1
Figure BDA0003761545510000191
通用RORγGal4报告基因测定
通过在Jurkat细胞中的Gal4-萤光素酶报告基因测定中抑制发光来测量潜在配体对RORγ的反向激动剂活性。
将稳定过表达RORγ受体的Jurkat细胞(Jurkat pEx/Gal/hRORγCLBD/HYGpG5luc/blast)以10,000细胞/孔的浓度接种到384孔固体白细胞培养板(Perkin Elmer#6007899)中的含有0.1％BSA、100X HEPES(Gibco 15360-080)、100mM丙酮酸钠(Gibco11360-040)、50mg/mL潮霉素B(Invitrogen 10687-010)和10mg/mL杀稻瘟素(InvitrogenR210-01)的测定缓冲液RPMI 1640(Gibco 11875-085 1L)中。将100nL 3倍连续稀释的测试化合物(终浓度范围为从40μM至0.67nM)添加至细胞，然后将其孵育过夜。
第二天，将细胞用10μL Steady-Glo萤光素酶测定系统(Promega目录号EZ550)裂解并且立即分析。测定IC50值。IC50值定义为将萤光素酶活性降低50％所需的测试化合物的浓度，并使用四参数逻辑斯蒂方程拟合归一化数据来进行计算。
下面提供了在RORγGal4报告基因测定中本发明化合物的IC50值。
实施例编号 RORγGal4,IC<sub>50</sub>(nm)
1 2.5
2 6.0
3 8.4
4 3.9
5 13
6 7.9
人全血测定
将化合物稀释于二甲基亚砜(DMSO)中，并使用ECHO声学液体处理技术转移到Matrix Technologies透明V底384孔板的各个孔中(每孔60nL)。使用CyBio FeliX液体处理仪器将人全血样品(30μL)添加到每个孔中，并将板在板摇床上摇动3min，在37℃下孵育1h。然后将孔用在AIM-V培养基中的CD3+CD28以终浓度1μg/mL、每孔30μL进行处理，将板在板摇床上摇动3min，然后将反应混合物在37℃下孵育20h。通过离心(450g，5min，环境温度)从每个样品中释放血浆。随后使用FeliX液体处理仪器将处理过的血浆样品(4μL)转移到白色浅384孔ProxiPlat(PerkinElmer)的各个孔中，并使用制造商PerkinElmer所述的AlphaLISA技术测量其IL17A含量。
专有BMS数据分析软件用于确定化合物EC50的值，其中使用平均DMSO值建立基线，并使用最高测试浓度的参考化合物值确立100％诱导。
钠通道记录的膜片钳测定方案
使用稳定表达克隆的人钠通道基因SCN5A离子通道的人胚胎肾细胞(HEK 293)进行心脏钠离子通道测定。
在钠通道测定中对10μM化合物进行了评价，并通过测量对峰值内向电流的抑制来计算作用。使用两(2)个刺激频率，1和4Hz(化合物A)，来测试所述化合物对钠通道的速率依赖性作用。所有结果报告为平均值±SEM。DMSO用作媒介物，DMSO的最终浓度不超过0.1％。
用Multiclamp 700系列集成膜片钳放大器(Axon Instruments，福斯特城，加利福尼亚州)，使用常规膜片钳技术的全细胞变体进行膜电流记录。将表达钠SCN5A离子通道的细胞置于有机玻璃(plexiglass)浴腔室中，安装在倒置显微镜的台上，并用浴溶液连续灌注。
钠电流浴溶液含有(以mM计)：140NaCl，4KCl，1.8CaCl2，1MgCl2，10葡萄糖，10HEPES(pH 7.4，NaOH)。钠通道实验中使用的贴片吸移填充溶液含有(以mM计)：130KCl，1MgCl2，1CaCl2，5ATP-K2，10EGTA，10HEPES(pH 7.2，KOH)。
为了确定稳态抑制，使用以下电压方案每5秒(0.2Hz)引发钠电流。细胞保持在-90mV的电位，并在45ms内步阶至-20mV。在对照缓冲液中和在应用测试品之后监测响应于去极化步骤至-20mV的峰值钠电流，直到在测试品的存在下实现新的稳态。为了评估钠电流的速率依赖性抑制，在应用测试品(对照)之前和测试品抑制稳态(如在0.2Hz频率下所确定)之后，以1和4Hz的频率对细胞施加一连串的电压阶跃(每个阶跃30次扫描)。速率依赖性实验中使用的电压波形与用于在0.2Hz刺激频率下评价稳态抑制的波形相同。速率依赖性抑制是通过将存在测试品的情况下30次电压扫描的最后3次扫描的平均值与在每个测试频率的对照条件下的30次电压扫描的最后3次扫描的平均值进行比较来计算的。
除非另有标示，将每种化合物在10uM浓度下在2个细胞中用1HZ刺激(对于化合物A，用3个细胞以1Hz和4Hz二者刺激)进行测试。电流的采样速率是低通滤波器速率的至少2倍。整个实验过程中，流速保持不变。所有电流均在室温约25℃下记录。
下面提供了在RORγGal4报告基因测定、人全血测定和钠通道测定中化合物1和参考化合物A的IC50值。
化合物A公开于美国专利号9,815,859中，并被要求保护。已发现化合物1在人全血测定中的效力是两倍，在Na通道测定中基本无活性，而化合物A在该测定中的IC50为8.6μM。这些差异使化合物1成为用于未来开发的优秀候选者。
Figure BDA0003761545510000211

Claims (8)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0003761545500000011
或其药学上可接受的盐，其中R是
Figure FDA0003761545500000012
2.一种式(II)的化合物
Figure FDA0003761545500000013
其是(S)-N-((6aS,7R,9aS)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙烷-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-环戊[f]喹啉-7-基)-2-羟基-2-甲基-3-(甲基磺酰基)丙酰胺。
3.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
4.一种治疗受试者的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自自身免疫病或障碍、哮喘、过敏性疾病或障碍、代谢性疾病或障碍和癌症，所述方法包括向所述受试者施用治疗-有效量的根据权利要求1所述的化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述自身免疫病或障碍选自银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、干燥综合征和多发性硬化。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求2所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
7.一种治疗受试者的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自自身免疫病或障碍、哮喘、过敏性疾病或障碍、代谢性疾病或障碍和癌症，所述方法包括向所述受试者施用治疗-有效量的根据权利要求2所述的化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述自身免疫病或障碍选自银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、干燥综合征和多发性硬化。
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