KR20220131962A - Ror 감마 조정제로서의 트리시클릭 술폰 - Google Patents

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KR20220131962A
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칭제 류
티. 쥐. 무랄리 드하르
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

하기 화학식 I의 RORγ 조정제
Figure pct00047

(I)
또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염이 기재되어 있으며, 여기서 모든 치환기는 본원에 정의된다.

Description

ROR 감마 조정제로서의 트리시클릭 술폰
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 1월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 62/965,206을 우선권 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 레티노이드-관련 고아 수용체 RORγ의 조정제 및 상기 조정제의 사용 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 인간 및 동물에서 다양한 질환 및 장애를 치료하는데 특히 유용할 수 있다. 예시적인 장애는 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군 및 다발성 경화증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
레티노이드-관련 고아 수용체, RORα, RORβ 및 RORγ는 기관 발생, 면역, 대사 및 일주기 리듬을 포함한 수많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 문헌 [Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153; Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877]; [Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373]; 및 [Jetten in Nucl. Recept. Signal. (2009) vol. 7, 1-32]을 참조한다.
RORγ는 흉선, 신장, 간 및 근육을 포함한 여러 조직에서 발현된다. RORγ의 2개의 이소형이 확인되었다: RORγ1 및 RORγ2 (각각 RORγ 및 RORγt로도 공지됨). 예를 들어, 문헌 [Hirose et al., in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983]; [Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691; 및 [He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806]을 참조한다. RORγt의 발현은 CD4+CD8+ 흉선세포, IL-17 생산 T 헬퍼 (Th17) 세포, 림프성 조직 유도인자 (LTi) 세포, 및 γδ 세포를 포함한 림프성 세포 유형으로 제한된다. RORγt는 림프절 및 피어 패치(Peyer's patch)의 발생 및 Th17, γδ 및 LTi 세포의 정상 분화에 필수적이다. 예를 들어, 문헌 [Sun et al., Science (2000) vol. 288, 2369-2373]; [Ivanov et al., Cell (2006) vol. 126, 1121-1133]; [Eberl et al. in Nat. Immunol. (2004) vol. 5, 64-73]; [Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417]; 및 [Cua and Tato in Nat. Rev. Immunol. (2010) vol. 10, 479-489]을 참조한다.
Th17 세포 및 다른 RORγ+ 림프구에 의해 생산된 IL-17A (IL-17로도 지칭됨), IL-17F, 및 IL-22와 같은 염증유발 시토카인은 세포외 병원체에 대한 면역 반응을 활성화시키고 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19: 409-417]; 및 [Marks and Craft in Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171]을 참조한다. RORγ는 IL-17 전사를 직접 조절하고, 마우스에서의 RORγ의 파괴는 IL-17 생산을 약화시킨다. 예를 들어, 문헌 [Ivanov et al., in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133]을 참조한다.
IL-17의 조절이상 생산은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환 (IBD) 및 천식을 포함한 여러 인간 자가면역 및 염증성 질환에 연루되어 왔다. 예를 들어, 문헌 [Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508]; [Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155]; [Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352]; [Kirkham et al. in Arthritis Rheum. (2006) vol. 54, 1122-1131]; [Lowes et al. in J. Invest. Dermatol. (2008) vol. 128, 1207-1211]; [Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199]; [Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70]; [Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445]; [Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183]; 및 [Agache et al. in Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137]을 참조한다. 이들 질병의 뮤린 모델에서, 중화 항체에 의한 IL-17 기능의 억제 또는 IL-17 또는 IL-17 수용체의 유전적 파괴는 질환 경과 또는 임상 증상을 개선한다. 예를 들어, 문헌 [Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76]을 참조한다.
마우스에서의 RORγ의 파괴는 또한 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE), 이미퀴모드 유발된 건선, 결장염 및 알레르기성 기도 질환을 포함한 자가면역 및 염증의 동물 모델에서 질환 진행 또는 중증도를 약화시킨다. 예를 들어, 문헌 [Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133]; [Yang et al. in Immunity (2008) vol. 28, 29-39]; [Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256]; [Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267]; 및 [Tilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218]을 참조한다.
본 배경기술 섹션에서의 참고 문헌 각각은 이로써 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
다양한 염증성 및 자가면역 질환을 치료하기 위한 치료제가 존재하지만, 이들 치료 분야에서는 여전히 상당한 미충족 의료 필요가 남아있다. 인간 질환에서 IL-17의 역할 및 뮤린 질환 모델에서 표적으로서의 IL-17 및 RORγ의 검증을 고려하여, RORγt 활성을 조정할 수 있는 화합물은 다중 면역 및 염증성 장애의 치료에서 치료 이익을 제공하는 것으로 고려된다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물
Figure pct00001
(I)
또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
R은
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이다.
본 발명은 그의 호변이성질체, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 포함하며,
Figure pct00008
(II)
이는 (S)-N-((6aS,7R,9aS)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로판아미드이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 II에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 세포에 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 RORγ를 조정하는 방법을 포함한다. 이러한 측면은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 RORγ에 의해 조정되는 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체에게, 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물, 또는 본원에 기재된 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 알레르기성 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 및/또는 암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 대상체에서 치료하는 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물
Figure pct00009
(I)
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 포함하며,
Figure pct00010
(II)
이는 (S)-N-((6aS,7R,9aS)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로판아미드이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 예컨대 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군 및 다발성 경화증을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 염증이 구성요소인 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 (또는 질환의 치료 방법)을 제공한다.
하기는 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 용어의 정의이다. 본원에서 기 또는 용어에 대해 제공된 초기 정의는, 달리 나타내지 않는 한, 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 그 기 또는 용어에 적용된다.
카르복실산을 함유하는 화학식 I의 화합물은 유리 형태 (이온화 없음)로 존재할 수 있거나, 또는 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 유리 형태 및 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기 염(들)을 나타낸다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염, 예컨대, 예를 들어, 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 염이 침전되는 것과 같은 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서 화학식 I의 화합물을 일정량, 예컨대 등가량의 염기와 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 염기 염을 제조함으로써 변형된 것인 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 염기로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 화합물의 유리 산 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 고려된다. 용어 "전구약물"은, 대상체에게 투여 시, 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 겪어 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염 및/또는 용매화물을 생산하는 화합물을 나타낸다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 카르복실산 기는 체내에서 가수분해되어 화학식 I의 화합물 그 자체를 생산함으로써 전구약물로서 작용하는 생리학상 가수분해가능한 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되는데, 이는 많은 경우에 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르 자체가 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액에서 발생하는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 카르복실산 화합물의 생리학상 가수분해가능한 에스테르의 예는 C1-6 알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6 알킬, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1-6 알콕시카르보닐옥시- C1-6 알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해가능한 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 문헌 [Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018)]에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 일반적으로 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 이러한 조성물은 비-제약상 허용되는 성분을 실질적으로 함유하지 않고, 즉 본 출원의 출원 시에 미국 규제 요건에 의해 허용되는 것보다 더 적은 양의 비-제약상 허용되는 성분을 함유한다. 본 측면의 일부 실시양태에서, 화합물이 물 중에 용해 또는 현탁되는 경우에, 조성물은 추가의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 임의로 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 고형 제약 조성물 (예를 들어, 정제, 캡슐 등)이다.
이들 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국부 또는 전신 치료를 목적하는지 및 치료될 영역에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (안과, 및 비내, 질 및 직장 전달을 포함한 점막 포함), 폐 (예를 들어, 네뷸라이저에 의한 것을 포함한, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의함; 기관내, 비내, 표피 및 경피), 안구, 경구 또는 비경구일 수 있다. 안구 전달 방법은 국소 투여 (점안제), 결막하, 안구주위 또는 유리체내 주사, 또는 결막낭에 외과적으로 놓인 풍선 카테터 또는 안과 삽입물에 의한 도입을 포함할 수 있다. 비경구 투여에는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 경막내 또는 뇌실내 투여가 포함된다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여용 제약 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상의 제약 담체, 수성, 분말 또는 유성 염기, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
또한, 제약 조성물은 활성 성분으로서 상기 본원에 기재된 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 합하여 함유할 수 있다. 본원에 기재된 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제제를 제조할 때, 활성 화합물을 밀링하여 다른 성분과 합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제제에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메쉬를 제공하도록 밀링에 의해 조정될 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 제약상 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다.
고형 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본원에 기재된 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고형 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 걸쳐 고르게 분산되어, 조성물이 동등하게 유효 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다. 이어서, 본 고형 예비제제는, 예를 들어 본원에 기재된 화합물의 활성 성분 0.1 내지 약 500 mg을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
정제 또는 환제는 코팅되거나 또는 달리 배합되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 위의 외피의 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 역할을 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 중합체 산의 혼합물을 포함한다.
화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 향미화된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용유 예컨대 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유를 갖는 향미화된 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 제약 비히클을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 그의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고형 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
대상체에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여의 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 대상체의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 적용에서, 조성물은 이미 질환을 앓고 있는 대상체에게 질환 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료되는 질환 상태 뿐만 아니라, 질환의 중증도, 대상체의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따른 담당 임상의의 판단에 따라 달라질 것이다.
대상체에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 제약 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 또는 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제제를 투여 전에 멸균 수성 담체와 합한다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 상기 특정 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 제약상 허용되는 염의 형성을 유발할 것임이 이해될 것이다.
화합물의 치료 투여량은, 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 대상체의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 제약 조성물 중의 본원에 기재된 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징 (예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 비경구 투여를 위한 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충제 용액 중에 제공될 수 있다. 일부 전형적인 투여량 범위는 하루에 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 투여량 범위는 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 대상체의 전체 건강 상태, 화합물의 생물학적 효능, 부형제의 제제, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 가능성이 있다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물에서 다양한 의학적 장애를 예방, 진단 및 치료하는데 유용하다. 화합물은 동일한 화합물의 부재 하에 RORγ 수용체에 비해 RORγ 수용체와 연관된 1종 이상의 활성을 억제 또는 감소시키는데 사용된다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애, 천식, 알레르기성 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 및 암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [L.A. Solt et al., "Action of RORs and their ligands in (patho)physiology," Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23 (12): 619-627]; [M.S. Maddur et al., "Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies," Am. J. Pathol. 2012 Jul;181(1):8-18]; 및 [A.M. Jetten, "Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism," Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003]을 참조하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함되고, 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고 문헌을 참조한다. 특정 실시양태에서, 자가면역 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선 및 건선성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군 및 전신 루푸스로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 알레르기성 질환 또는 장애는 알레르기성 비염 및 피부염으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 대사 질환 또는 장애는 비만, 비만-유발 인슐린 저항성 및 제II형 당뇨병으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 류마티스 관절염이다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 강직성 척추염이다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증성 장 질환이다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 루푸스이다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 쇼그렌 증후군이다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 건선이다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 건선성 관절염이다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)이다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 자가면역 포도막염이다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 비만 및/또는 인슐린 저항성이다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 흑색종이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 화합물의 사용에 의해 진단, 치료 또는 예방되는 의학적 장애는, 예를 들어, 자가면역 장애일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 사용하여 진단, 치료 또는 예방되는 장애는 염증성 장애일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 장애는 관절염, 당뇨병, 다발성 경화증, 포도막염, 류마티스 관절염, 건선, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 아테롬성동맥경화증, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 장애는 크론병, 궤양성 대장염, 스프루 및 식품 알레르기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 장애는 자가면역 뇌척수염, 이미퀴모드-유발 건선, 결장염 또는 알레르기성 기도 질환이다.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 (1) 질환을 예방하는 것; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 취약할 쉬울 수 있지만 아직 질환의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 것; (2) 질환을 억제하는 것; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것; 또는 (3) 질환을 개선하는 것; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상을 역전시키는 것), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것에 적합한 양일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 (i) 언급된 질환 상태를 개선하는 것, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상을 역전시키거나 개선하는 것), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것; (ii) 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 것; 또는 (iii) 언급된 질환 상태를 억제하는 것; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것을 의미한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 많은 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 중간체 및 화합물의 제조 방법은 하기 실시예에 기재되어 있다. 이들 방법은 예시적이고, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 중간체 및 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하도록 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 종종 합성 분야의 통상의 기술자는 1개 이상의 고려사항, 예컨대 보다 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질 또는 시약, 조작 또는 단리의 용이성, 개선된 수율, 촉매작용에 대한 적합성, 독성 시약의 회피, 전문화된 기기의 접근성, 선형 단계의 감소된 수 등에 기초하여 바람직할 수 있는 대안적 제조를 고안할 수 있다.
호모키랄 실시예의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은, 예를 들어 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생산물 또는 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물은 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 생산물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 중간체 및 화합물을 제조하기 위한 하기 기재된 반응 및 기술은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되고, 수행되는 변환에 적합하다. 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 반응 조건은 해당 반응에 적합한 조건이 되도록 선택되고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 함을 이해해야 한다. 분자의 다양한 부분 상에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이고, 비상용성 치환기가 존재하는 경우에 대안이 요구된다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변경하거나 또 다른 것에 비해 1개의 특정 공정 반응식을 선택하는 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야에서 임의의 합성 경로의 계획에서의 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 설명하는 권위있는 계정은 문헌 [Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007)]이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 바람직한 실시양태를 예시하고, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 화학적 약어 및 기호 뿐만 아니라 과학적 약어 및 기호는 달리 명시되지 않는 한 그의 통상적이고 관례적인 의미를 갖는다. 실시예 및 본 출원의 다른 곳에서 사용된 추가의 약어는 하기에 정의된다. 일반적인 중간체는 일반적으로 하나 초과의 실시예의 제조에 유용하고, 이들이 제조된 중간체 번호 및 단계 (예를 들어, 중간체 1, 단계 A), 또는 화합물이 표제 화합물인 경우에만 중간체 번호에 의해 순차적으로 확인된다. 실시예의 화합물은 화합물이 중간체인 경우에 이들이 제조된 실시예 번호 및 단계 (예를 들어, 실시예 1, 단계 A), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에만 실시예 번호에 의해 확인된다. 종종, 합성 분야의 통상의 화학자는 1개 이상의 고려사항, 예컨대 더 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질, 작업 또는 단리의 용이성, 개선된 수율, 촉매작용에 대한 적합성, 독성 시약의 회피, 전문화된 기기의 접근성, 선형 단계의 감소된 수 등에 기초하여 바람직할 수 있는 대안적 제조를 고안할 수 있다. 제조법이 명시적으로 제시되지 않은 출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있다.
잔류 물을 제거하기 위한 유기 용액의 건조는 무수 황산나트륨 또는 무수 황산마그네슘 위에 정치시킨 후 경사분리하거나 여과함으로써 행하였다. 용매 제거는 감압 하에 농축에 의해 수행하였다. 칼럼 크로마토그래피는 일반적으로, 명시된 용매 또는 용매 혼합물로 용리시키는 콤비플래쉬(CombiFlash)® 자동화 크로마토그래피 장치 (텔레다인 이스코(Teledyne Isco))를 사용하여 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지로 수행하였다.
분석용 HPLC를 하기 조건을 사용하여 수행하였다: 칼럼 - 엑스브리지(XBridge)TM C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm (워터스 코포레이션(Waters Corp.)); 온도 50℃; 이동상 A - 5:95 MeCN-물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B - 95:5 MeCN-물, 0.1% TFA 포함; 3분에 걸쳐 구배 0 내지 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분; 유량 1 mL/분; MS 및 UV (220 nm)에 의한 검출.
정제용 HPLC를 하기 조건을 사용하여 수행하였다: 칼럼 - 엑스브리지(XBridge)TM C18 19 x 200 mm, 5 μm (워터스 코포레이션(Waters Corp.)); 이동상 A - 5:95 MeCN-물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B - 95:5 MeCN-물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 구배: B 증가, 이어서 등용매; 유량 20 mL/분. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 분리를 개별 경우에 대해 기재된 조건을 사용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼 데이터는 전기분무 이온화를 사용하는 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법에 의해 수득하였다.
화학 명칭은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전 16.0.1.4 (퍼킨엘머 인크.(PerkinElmer Inc.))를 사용하여 결정하였다.
하기 약어가 사용된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
중간체 1
(6a S ,7 R ,9a S )-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5 H -시클로펜타[f]퀴놀린-7-아민, HCl 염
Figure pct00013
단계 A: 7,8-디히드로퀴놀린-2,5(1 H ,6 H )-디온
Figure pct00014
3-아미노-2-시클로헥센-1-온 (12.0 g, 108 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (14.6 mL, 144 mmol)의 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 온도를 2시간 동안 170℃로 증가시킨 다음, 냉각시켰다. 암갈색 혼합물을 20분에 걸쳐 MeOH (35 mL)로 적가 처리하고, 서서히 현탁액을 형성하고, 이를 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄 및 DCM의 2:1 혼합물 (30 mL)에 이어서 MeOH (10 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 7,8-디히드로퀴놀린-2,5(1H,6H)-디온을 갈색-황색 고체 (4.4 g)로서 수득하였다. LCMS m/z 163.9 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br s, 1H), 7.77 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.79 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 2.00 (quin, J=6.4 Hz, 2H).
단계 B: 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온
Figure pct00015
MeCN (200 ml) 중 7,8-디히드로퀴놀린-2,5(1H,6H)-디온 (8.65 g, 53.0 mmol), 2-(브로모메틸)-1,3-디클로로벤젠 (15.3 g, 63.6 mmol), 및 Cs2CO3 (17.3 g, 53.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (220 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (5-10%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온을 백색 고체 (14.5 g)로서 수득하였다. LCMS m/z 322.0, 324.0 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.19 (quin, J=6.4 Hz, 2H).
단계 C: 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00016
무수 THF 중 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온 (8.24 g, 25.6 mmol) 및 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 (11.9 g, 33.2 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 1 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 1.0 M; 34.5 mL, 34.5 mmol)로 약 10분에 걸쳐 처리하였다. 80분 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 처리하고, 실온으로 가온하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (220 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-5%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄술포네이트를 무색 시럽 (7.29 g)으로서 수득하였다. LCMS m/z 454.0, 456.0 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.94 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.04 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.63 (td, J=8.6, 4.8 Hz, 2H). 불순한 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄술포네이트의 추가 부분을 또한 별도의 무색 시럽 (4.39 g)으로서 단리시켰다.
단계 D: 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-5-((4-플루오로페닐)티오)-7,8-디히드로퀴놀린
Figure pct00017
압력 플라스크에서 1,4-디옥산 (127 mL) 중 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (20.2 g, 44.5 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산틴 (1.29 g, 2.22 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.63 g, 1.78 mmol) 및 DIEA (14.0 mL, 80 mmol)의 혼합물을 4-플루오로벤젠티올 (8.5 mL, 80 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, 용기를 질소 분위기 하에 밀봉하고, 115℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고, 고체를 에테르로 세척하였다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3과 에테르 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (750 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-25%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-5-((4-플루오로페닐)티오)-7,8-디히드로퀴놀린을 담황색 시럽 (16.0 g)으로서 수득하였다. LCMS m/z 432.0, 434.0 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 6.96 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.40 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.01 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.57 (td, J=8.4, 4.6 Hz, 2H).
단계 E: 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-5-((4-플루오로페닐)술포닐)-7,8-디히드로퀴놀린
Figure pct00018
DCM (463 mL) 중 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-5-((4-플루오로페닐)티오)-7,8-디히드로퀴놀린 (16.0 g, 37.0 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 냉각시키고, mCPBA (19.9 g, 89.0 mmol)로 조금씩 처리하였다. 생산된 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 수집된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3, 10% 수성 Na2S2O3 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-5-((4-플루오로페닐)술포닐)-7,8-디히드로퀴놀린을 회백색 고체 (16.3 g)로서 수득하였다. LCMS m/z 464.2, 466.1 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (t, J=4.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.67 (td, J=8.4, 4.9 Hz, 2H).
단계 F: 에틸 3-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5 H -시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00019
THF (184 mL) 중 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-5-((4-플루오로페닐)술포닐)-7,8-디히드로퀴놀린 (17.1 g, 36.8 mmol) 및 에틸 4-클로로부타노에이트 (21.1 mL, 147 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M; 147 mL, 147 mmol)로 30분에 걸쳐 처리하였다. 생산된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 천천히 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 18시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 혼합물을 진공 하에 약 절반 부피로 농축시킨 다음, 에테르와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생산된 밝은 갈색 시럽을 에테르로 연화처리하여 고체를 형성하였다. 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 에테르로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 에틸 3-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 혼합물을 담갈색 고체 (7.83 g)로서 수득하였다. LCMS m/z 578.5, 580.5 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.05 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.64 - 5.49 (m, 2H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.28 (td, J=8.7, 5.9 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J=13.9, 7.6, 3.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.58 (dt, J=16.9, 5.2 Hz, 1H), 2.37 (dtd, J=12.5, 9.8, 7.6 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J=13.9, 10.0, 7.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.96 (ddd, J=16.9, 9.8, 4.4 Hz, 1H), 1.45 (dtd, J=13.8, 9.3, 4.6 Hz, 1H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H). 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (330 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (5-25%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 추가의 에틸 3-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트를 약간 감소된 순도의 회백색 유리질 고체 (7.68 g)로서 수득하였다.
단계 G: 에틸 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5 H -시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00020
DCE (147 mL) 중 에틸 3-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트 (17.0 g, 29.4 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물의 용액을 HCl (1,4-디옥산 중 4.0 M; 44.1 mL, 176 mmol)로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물, 밝은 갈색 시럽을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 교반된 에테르 (400 mL)에 천천히 첨가하였다. 생산된 현탁액을 30분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 3회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 에틸 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 혼합물 (12.3 g)을 수득하였다. LCMS m/z 420.4 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, MeOH-d4) δ 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.35 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.20 (td, J=8.4, 5.8 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J=13.8, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (q, J=8.5 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 H: 에틸 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00021
DCM (147 mL) 중 에틸 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트 (12.3 g, 29.3 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물의 용액을 피리딘 (4.74 mL, 58.6 mmol)으로 처리하였다. 용액을 빙수조 상에서 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (7.40 mL, 44.0 mmol)로 30분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가의 피리딘 (1.19 mL, 14.7 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.48 mL, 8.79 mmol)로 다시 처리하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 조 혼합물 (15.5 g)을 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 552.4 (M+H)+.
단계 I: 에틸 3-브로모-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5 H -시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00022
에틸 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트 (15.5 g, 28.1 mmol), DCM (20 mL) 및 톨루엔 (160 mL)의 부분입체이성질체의 조 혼합물의 격렬히 교반된 용액을 LiBr (11.0 g, 126 mmol)로 처리한 다음, p-톨루엔술폰산 (5.88 g, 30.9 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, DCM 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-30%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 에틸 3-브로모-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 혼합물 (10.2 g)을 수득하였다. LCMS m/z 482.4, 484.4 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.30 (td, J=8.8, 5.9 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J=13.8, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.36 (dtd, J=12.4, 10.0, 7.4 Hz, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 J: 에틸 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00023
물 (250 mL) 중 CuSO4 5수화물 (45.1 g, 283 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 교반하면서 아연 분진 (24.6 g, 376 mmol)을 조금씩 첨가함으로써 활성 구리를 제조하였다. 혼합물을 10분 더 교반한 다음, 상청액을 적색 침전물로부터 경사분리하였다. 이를 경사분리에 의해 물로 2회 세척한 다음, 1 M 수성 HCl (400 mL)과 함께 2.5시간 동안 교반하였다. 상청액을 경사분리하고, 침전물을 상청액의 pH가 약 7이 될 때까지 신선한 물로 교반한 후 경사분리에 의해 반복적으로 세척하였다. 고체를 물 및 불활성 분위기 (아르곤 또는 질소) 하에 저장하였다. 사용을 위해, 고체를 MeOH로부터 경사분리에 의해 2회, 이어서 디에틸 에테르로부터 경사분리에 의해 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
압력 플라스크 내의 건조 활성화된 구리 분말 (15.8 g, 248 mmol)의 샘플을 건조 DMF (141 mL) 중 에틸 3-브로모-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트 (10.2 g, 21.2 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 질소로 2분 동안 플러싱한 다음, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-2-아이오도프로판 (12.0 mL, 85.0 mmol)으로 처리하였다. 용기를 질소 하에 밀봉하고, 120℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300 mL) 및 에테르 (350 mL)와 혼합하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고체를 에테르로 3회 세척하였다. 합한 여과물을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO3, 10% 수성 LiCl 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 조 혼합물을 점착성 갈색 고체 (12.0 g)로서 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 572.2 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 K: 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5 H -시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실산 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00024
에틸 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 조 혼합물 (12.0 g, 21.0 mmol)을 THF-EtOH-물 (3:1:1, 175 mL) 중 LiOH 1수화물 (3.52 g, 84.0 mmol)과 합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (250 mL)와 0.5 M 수성 HCl (181 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실산의 부분입체이성질체의 혼합물을 담황색 고체 (11.4 g)로서 수득하였다. LCMS m/z 544.3 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 - 12.06 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.05 (ddd, J=14.1, 6.8, 2.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (dt, J=16.4, 3.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 3H), 1.42 (br s, 1H).
단계 L: 2-(트리메틸실릴)에틸 (9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)카르바메이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00025
0℃에서 톨루엔 (210 mL) 중 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-카르복실산 (11.4 g, 21.0 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물의 현탁액을 트리에틸아민 (5.85 mL, 42.0 mmol)으로 처리하였다. 생산된 용액을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 10분에 걸쳐 디페닐 포스포르아지데이트 (10.4 mL, 48.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 2시간 더 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생산된 담황색 오일을 2-(트리메틸실릴)에탄-1-올 (75.0 mL, 524 mmol)로 처리하고, 혼합물을 80℃에서 90분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (220 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-30%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 2-(트리메틸실릴)에틸 (9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)카르바메이트의 부분입체이성질체의 혼합물을 담황색 고체 (15.0 g)로서 수득하였다. LCMS m/z 659.3 (M+H)+.
단계 M: 2-(트리메틸실릴)에틸 (9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5 H -시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)카르바메이트, 4개의 분리된 부분입체이성질체
Figure pct00026
2-(트리메틸실릴)에틸 (9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)카르바메이트의 부분입체이성질체의 혼합물의 샘플 (1.2 g)을 MeOH (17 mL) 중에 용해시키고, SFC (칼럼: 웰코(Whelko)-RR, 5 x 50 cm, 10 μm (페노메넥스 인크.(Phenomenex Inc.)); 압력 100 bar; 온도 35℃; 이동상: CO2-MeOH (85:15); 유량 300 mL/분; 3.5분 사이클 시간으로 1 mL 주입)에 의해 분리하였다. 3개의 분획을 수집하였다.
제1-용리 분획을 농축시켜 2-(트리메틸실릴)에틸 (9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)카르바메이트의 단일 부분입체이성질체를 백색 고체 (0.396 g)로서 수득하였다. LCMS m/z 659.0 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.97 (t, J=8.5 Hz, 2H), 5.60 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.32 (dt, J=14.2, 7.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.31 (dt, J=14.5, 7.3 Hz, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.37 (qd, J=12.8, 3.6 Hz, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
제2-용리 분획을 농축시켜 2-(트리메틸실릴)에틸 (9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)카르바메이트의 제2 단일 부분입체이성질체를 백색 고체 (0.375 g)로서 수득하였다. LCMS m/z 659.0 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.97 (t, J=8.5 Hz, 2H), 5.60 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.06 (m, 3H), 3.32 (dt, J=14.2, 7.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.31 (dt, J=14.6, 7.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.37 (qd, J=12.8, 3.4 Hz, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
제3-용리 분획을 농축시키고, 잔류물을 MeOH (17 mL) 중에 용해시키고, SFC (칼럼: 셀룰로스-4, 3 x 25 cm, 5 μm; 압력 100 bar; 온도 35℃; 이동상: 0.1% NH4OH를 함유하는 CO2-MeOH (85:15); 유량 180 mL/분; 1.1분 사이클 시간을 갖는 1 mL 주입)에 의해 추가로 분리하였다. 2개의 추가의 분획을 수집하였다.
제2 분리로부터의 제1-용리 분획을 농축시켜 2-(트리메틸실릴)에틸 (9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)카르바메이트의 제3 단일 부분입체이성질체를 백색 고체 (46 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z 659.0 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.27 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (br s, 2H), 6.95 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.68 - 4.56 (m, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.21 (ddd, J=14.0, 11.0, 8.2 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.70 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 2H), 1.89 (br dd, J=7.9, 3.9 Hz, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.06 (s, 9H).
제2 분리로부터의 제2-용리 분획을 농축시켜 2-(트리메틸실릴)에틸 (9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)카르바메이트의 제4 단일 부분입체이성질체를 백색 고체 (46 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z 659.0 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.27 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (br s, 2H), 6.95 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.68 - 4.56 (m, 2H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.70 (br d, J=17.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.89 (br dd, J=8.2, 3.8 Hz, 1H), 1.66 (br dd, J=11.3, 8.7 Hz, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 1H), 1.00 (br t, J=8.3 Hz, 2H), 0.06 (s, 9H).
단계 N: (6a S ,7 R ,9a S )-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5 H -시클로펜타[f]퀴놀린-7-아민, HCl 염
Figure pct00027
DCE (4.8 mL) 중 중간체 1 단계 M으로부터의 2-(트리메틸실릴)에틸 (9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)카르바메이트의 제2 부분입체이성질체 (0.375 g, 0.569 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 냉각시키고, HCl (1,4-디옥산 중 4.0 M; 1.42 mL, 5.69 mmol)로 처리하고, 생산된 혼합물을 40℃에서 가열하면서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 (6aS,7R,9aS)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-아민, HCl 염을 백색 고체 (0.33g)로서 수득하였다. LCMS m/z 514.9 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, MeOH-d4) δ 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.37 (dd, J=7.1, 4.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.72 (dt, J=16.7, 3.9 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J=14.7, 9.8, 7.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 3H), 2.00 (ddd, J=16.7, 12.9, 3.8 Hz, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H). 절대 배위는 플랙(Flack) 방법 (Acta Cryst. B, 2013, 69, 249)을 사용하여 이상 분산 신호로부터 단결정 X선 분석에 의해 결정하였다.
중간체 2
( S )-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로판산
Figure pct00028
단계 A: 메틸 2-히드록시-2-메틸-3-(메틸티오)프로파노에이트 (라세미체)
Figure pct00029
무수 MeOH (125 mL) 중 라세미 메틸 2-메틸옥시란-2-카르복실레이트 (5.00 g, 42.6 mmol) 및 아세트산 (3.05 mL, 53.3 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 내부 온도가 약 5℃에 도달하였을 때, 용액을 약 5분에 걸쳐 소듐 메탄티올레이트 (11.0 g, 149 mmol)로 조금씩 처리하여, 발열이 약 20℃가 되게 하였다. 10분 후, 내부 온도는 약 12℃였고, 냉각조를 제거하고 교반을 계속하였다. 첨가의 종료로부터 2시간 후, 혼합물을 빙수조 상에서 냉각시키고, 아세트산 (6.1 mL, 107 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 슬러지를 에테르 (300 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 에테르 (2x100 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 라세미 메틸 2-히드록시-2-메틸-3-(메틸티오)프로피오네이트를 연황색 액체 (6.87 g)로서 수득하였다. LCMS m/z 186.9 (M+Na)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.85 - 3.78 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 2.97 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.77 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
단계 B: 메틸 2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로파노에이트 (라세미체)
Figure pct00030
DCM (400 mL) 중 라세미 메틸 2-히드록시-2-메틸-3-(메틸티오)프로파노에이트 (8.00 g, 48.7 mmol)의 용액을 빙수조에서 교반하고, mCPBA (33.6 g, 146 mmol)로 약 5분에 걸쳐 조금씩 처리하였다. 추가 5분 후, 추가의 mCPBA (11.2 g, 48.7 mmol)를 첨가하였다. 5분 더 계속 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 백색 현탁액을 실온에서 교반하였다. 1.75시간 후, 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 DCM으로 2회 헹구었다. 합한 여액을 빙수조에서 냉각시키고, 수성 Na2S2O3 (125 mL 중 20 g)으로 조금씩 처리하고, 발열을 인지하였다. 완전히 혼합한 후, 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 순차적으로 세척하고, 이들 2개의 수성 상을 합하고, DCM으로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 라세미 메틸 2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로파노에이트를 백색 고체 (6.98 g)로서 수득하였다. LCMS m/z 219.1 (M+Na)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H), 3.61 (dd, J=15.1, 1.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
모든 수성 상을 합하고, 고체 NaCl로 처리하고, 농후한 슬러지로 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 여전히 축축한 채로 DCM과 함께 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 추가의 DCM으로 헹구었다. 여과물의 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 추가의 라세미 메틸 2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로파노에이트를 담황색 고체 (2.23 g)로서 수득하였다.
단계 C: 메틸 ( R )-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로파노에이트 및 메틸 ( S )-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로파노에이트
Figure pct00031
라세미 메틸 2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로파노에이트 (25.3 g)를 DCM (40 mL) 및 MeOH (250 mL) 중에 용해시키고, SFC (칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 5 x 25 cm, 5 μm; 압력 100 bar; 온도 40℃; 이동상: CO2-MeOH (82:18); 유량 290 mL/분; 0.7 mL 주입, 1.2분 사이클 시간)에 의해 분리하였다. 2개의 분획을 수집하였다.
제1-용리 분획을 농축시켜 메틸 (R)-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로파노에이트를 백색 고체 (12.3 g)로서 수득하였다. LCMS m/z 197.2 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.60 (dd, J=15.1, 1.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
제2-용리 분획을 농축시켜 메틸 (S)-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로파노에이트를 백색 고체 (11.9 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z 197.0 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.60 (dd, J=15.1, 1.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.51 (s, 3H). 본 거울상이성질체의 절대 배위는 플랙(Flack) 방법을 사용하여 이상 분산 신호로부터 실시예 1의 단결정 X선 분석에 의해 확립되었다.
단계 D: ( S )-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로판산
Figure pct00032
THF (51 mL) 및 MeOH (17 mL) 중 메틸 (S)-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로파노에이트 (2.00 g, 10.2 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, 물 (17 mL) 중 LiOH 수화물 (0.684 g, 16.3 mmol)의 용액으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 약간 탁한 용액을 실온에서 교반하였다. 90분 후, 혼합물을 빙수조 상에서 교반하고, 1 M 수성 HCl (16.3 mL, 16.3 mmol)로 처리하고, 진공 하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 수성 잔류물을 드라이 아이스-아세톤 상에서 동결시키고, 동결건조시켜 (S)-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로판산을 LiCl 및 잔류 물을 함유하는 백색 고체 (2.75 g)로서 67%의 추정 순도로 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 181.1 (M-H)-. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 3.53 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
중간체 3
( R )-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로판산
Figure pct00033
중간체 2를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 메틸 (R)-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로파노에이트 (89 mg, 0.454 mmol)를 (R)-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로판산으로 전환시켰다. LCMS m/z 183.0 (M+H)+.
실시예 1
( S )- N -((6a S ,7 R ,9a S )-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5 H -시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로판아미드
Figure pct00034
DMF (150 mL) 중 (6aS,7R,9aS)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-아민, HCl 염 (중간체 1; 9.90 g, 18.0 mmol)의 혼합물을 0℃에서 (S)-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로판산 (중간체 2; 6.50 g, 24.3 mmol), HATU (10.6 g, 27.9 mmol) 및 DIEA (12.6 mL, 71.9 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수조 상에서 냉각시키고, 물 (20 mL)로 처리하였다. 이것을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기 상을 10% 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (220 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-100%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 (S)-N-((6aS,7R,9aS)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로판아미드를 백색 고체 (12.0 g)로서 수득하였다. LCMS m/z 679.3 (M+H)+. 1H NMR (499 MHz, MeOH-d4) δ 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.4, 5.1 Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.66 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.71 (dt, J=16.7, 4.0 Hz, 1H), 2.45 (dt, J=14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.94 (ddd, J=16.7, 12.3, 4.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.49 - 1.38 (m, 1H). 절대 배열은 플랙(Flack) 방법을 사용하여 이상 분산 신호로부터 단결정 X선 분석에 의해 결정되었다.
하기 추가의 실시예를 중간체 1 및 적절한 카르복실산으로부터 실시예 1의 방법을 사용하여 제조하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
표 1
Figure pct00035
Figure pct00036
일반적 RORγ Gal4 리포터 검정
RORγ에 대한 잠재적 리간드의 역 효능제 활성을 저캇(Jurkat) 세포에서 Gal4-루시페라제 리포터 검정에서의 발광의 억제에 의해 측정하였다.
RORγ 수용체를 안정하게 과다발현하는 저캇 세포, 저캇 pEx/Gal/hRORγ CLBD/HYG pG5luc/blast를 384-웰 고형 백색 세포 배양 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer) #6007899)에 10,000개 세포/웰의 농도로, 0.1% BSA, 100X HEPES (깁코(Gibco) 15360-080), 100 mM 피루브산나트륨 (깁코 11360-040), 50 mg/mL 히그로마이신 B (인비트로겐(Invitrogen) 10687-010) 및 10 mg/mL 블라스티시딘 (인비트로겐 R210-01)을 함유하는 검정 완충제 RPMI 1640 (깁코 11875-085 1L) 중에 플레이팅하였다. 40 μM 내지 0.67 nM 범위의 최종 농도를 갖는 3배 연속 희석의 시험 화합물 100 nL를 세포에 첨가한 후, 이를 밤새 인큐베이팅하였다.
다음날, 세포를 스테디-글로(Steady-Glo) 루시페라제 검정 시스템 (프로메가(Promega) 카탈로그 번호 EZ550) 10 μL로 용해시키고, 즉시 분석하였다. IC50 값을 결정하였다. IC50 값은 루시페라제 활성을 50% 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 농도로서 정의되고, 정규화된 데이터를 피팅하기 위해 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 계산된다.
RORγ Gal4 리포터 검정에서의 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값은 하기에 제공된다.
Figure pct00037
인간 전혈 검정
화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 희석하고, ECHO 음향 액체 취급 기술 (웰당 60 nL)을 사용하여 매트릭스 테크놀로지스 (Matrix Technologies) 투명, V-바닥 384-웰 플레이트의 개별 웰로 옮겼다. 인간 전혈 샘플 (30 μL)을 사이바이오 펠릭스(CyBio FeliX) 액체 취급 기기를 사용하여 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 3분 동안 진탕시키고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 웰을 AIM-V 배지 중에서 웰당 30 μL, 1 μg/mL의 최종 농도로 CD3 + CD28로 처리하고, 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 3분 동안 진탕시킨 후, 반응 혼합물을 37℃에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 혈장을 원심분리 (450g, 5분, 주위 온도)에 의해 각각의 샘플로부터 유리시켰다. 처리된 혈장 샘플 (4 μL)을 후속적으로 펠릭스(FeliX) 액체 취급 기기를 사용하여 백색의 얕은 384-ell 프록시플레이트(ProxiPlate) (퍼킨엘머)의 개별 웰로 옮기고, 그의 IL17A 함량을 제조업체, 퍼킨엘머에 의해 기재된 알파리사(AlphaLISA) 기술을 사용하여 측정하였다.
독점적 BMS 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 화합물 EC50 값을 결정하였으며, 여기서 기준선은 평균 DMSO 값을 사용하여 확립되었고, 100% 유도는 시험된 최고 농도에서 참조 화합물 값을 사용하여 확립되었다.
나트륨 채널 기록을 위한 패치 클램프 검정 프로토콜
심장 나트륨 이온 채널 검정은 클로닝된 인간 나트륨 채널 유전자 SCN5A 이온 채널을 안정하게 발현하는 인간 배아 신장 세포 (HEK 293)를 사용하여 수행하였다.
화합물을 나트륨 채널 검정에서 10 μM에서 평가하고, 피크 내향 전류의 억제를 측정함으로써 효과를 계산하였다. 2개의 자극 주파수, 1 및 4 Hz (화합물 A)를 사용하여 나트륨 채널에 대한 화합물의 레이트(rate)-의존성 효과에 대해 시험하였다. 모든 결과는 평균 ± SEM으로 보고된다. DMSO를 비히클로서 사용하였고, DMSO의 최종 농도는 0.1%를 초과하지 않았다.
막 전류 기록은, 통상적인 패치-클램프 기술의 전체-세포 변형을 이용하여 멀티클램프(Multiclamp) 700 시리즈 통합 패치클램프 증폭기 (액손 인스트루먼츠(Axon Instruments), 캘리포니아주 포스터 시티)로 이루어졌다. 나트륨 SCN5A 이온 채널을 발현하는 세포를 플렉시글라스 조 챔버에 넣고, 도립 현미경의 스테이지 상에 탑재하고, 조 용액으로 연속적으로 관류시켰다.
나트륨 전류 조 용액은 140 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 글루코스, 10 HEPES (pH 7.4, NaOH)를 함유하였다 (mM 단위). 나트륨 채널 실험에서 사용된 패치 피펫 충전 용액은 130 KCl, 1 MgCl2, 1 CaCl2, 5 ATP-K2, 10 EGTA, 10 HEPES (pH 7.2, KOH)를 함유하였다 (mM 단위).
정상 상태 억제를 결정하기 위해, 나트륨 전류를 하기 전압 프로토콜을 사용하여 5초마다 (0.2 Hz) 유도하였다. 세포를 -90 mV의 전위로 유지하고, 45 ms 동안 -20 mV로 스텝핑하였다. -20 mV까지의 탈분극 단계에 반응한 피크 나트륨 전류를 대조 완충제 중에서 그리고 시험 물품의 적용 후에 시험 물품의 존재 하에 새로운 정상 상태가 달성될 때까지 모니터링하였다. 나트륨 전류의 레이트 의존성 억제를 평가하기 위해, 시험 물품의 적용 전에 (대조군) 및 0.2 Hz 주파수에서 결정된 바와 같은 시험 물품에 의한 정상 상태 억제 후에, 1 및 4 Hz의 주파수에서의 일련의 전압 스텝 (각각 30개 스윕)을 세포에 적용하였다. 레이트 의존성 실험에서 사용된 전압 파형은 0.2 Hz 자극 주파수에서 정상 상태 억제를 평가하는데 사용된 파형과 동일하였다. 레이트 의존성 억제는 시험 물품의 존재 하에 30회 전압 스윕의 마지막 3회 스윕의 평균을 시험된 각각의 주파수에서 대조 조건 하에 30회 전압 스윕의 마지막 3회 스윕의 평균과 비교함으로써 계산하였다.
달리 표시되지 않는 한, 각각의 화합물을 10 uM 농도에서 1 Hz 자극을 사용하여 2개의 세포 (화합물 A의 경우는 1 Hz 및 4 Hz 자극 둘 다를 사용하여 3개의 세포)에서 시험하였다. 전류는 저역 통과 필터 레이트의 적어도 2배의 레이트에서 샘플링되었다. 유량은 실험 내내 일정하게 유지되었다. 모든 전류는 실온 ~ 25℃에서 기록되었다.
RORγ Gal4 리포터 검정, 인간 전혈 검정 및 Na 채널 검정에서의 화합물 1 및 참조 화합물 A에 대한 IC50 값은 하기에 제공된다.
화합물 A는 미국 특허 번호 9,815,859에 개시되고 청구되어 있다. 화합물 1은 인간 전혈 검정에서는 2배 더 강력하고 Na 채널 검정에서는 본질적으로 불활성인 것으로 밝혀진 반면, 화합물 A는 본 검정에서는 8.6 μM의 IC50을 갖는다. 이들 차이는 화합물 1을 미래의 개발을 위한 우수한 후보로 만든다.
Figure pct00038

Claims (8)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00039

    (I)
    여기서 R은
    Figure pct00040
    ,
    Figure pct00041
    ,
    Figure pct00042
    ,
    Figure pct00043
    ,
    Figure pct00044
    , 또는
    Figure pct00045
    이다.
  2. 화학식 II의 화합물이며,
    Figure pct00046

    (II)
    이는 (S)-N-((6aS,7R,9aS)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-시클로펜타[f]퀴놀린-7-일)-2-히드록시-2-메틸-3-(메틸술포닐)프로판아미드인 화합물.
  3. 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  4. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애, 천식, 알레르기성 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 및 암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 자가면역 질환 또는 장애가 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제2항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  7. 치료 유효량의 제2항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애, 천식, 알레르기성 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 및 암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 자가면역 질환 또는 장애가 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 것인 방법.
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