RU2264382C1 - Новые фенилэтаноламиновые соединения в качестве агонистов и бета2-рецептора и способ их получения - Google Patents

Новые фенилэтаноламиновые соединения в качестве агонистов и бета2-рецептора и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2264382C1
RU2264382C1 RU2004112212/04A RU2004112212A RU2264382C1 RU 2264382 C1 RU2264382 C1 RU 2264382C1 RU 2004112212/04 A RU2004112212/04 A RU 2004112212/04A RU 2004112212 A RU2004112212 A RU 2004112212A RU 2264382 C1 RU2264382 C1 RU 2264382C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
carbon atoms
amino
formula
hydrochloride
Prior art date
Application number
RU2004112212/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004112212A (ru
Inventor
Маошэн ЧЭН (CN)
Маошэн ЧЭН
Ли ПАНЬ (CN)
Ли ПАНЬ
Лэй ЦЗИ (CN)
Лэй ЦЗИ
Ли Чжан (CN)
Ли Чжан
Цз ньмин ШЭНЬ (CN)
Цзяньмин ШЭНЬ
Гуйлань СУН (CN)
Гуйлань СУН
Чжицин ЛИ (CN)
Чжицин ЛИ
Original Assignee
Шэньян Фармасьютикал Юниверсити
Цзиньчжоу Цзютай Фармасьютикал Ко., Лтд. Чайна
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шэньян Фармасьютикал Юниверсити, Цзиньчжоу Цзютай Фармасьютикал Ко., Лтд. Чайна filed Critical Шэньян Фармасьютикал Юниверсити
Publication of RU2004112212A publication Critical patent/RU2004112212A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2264382C1 publication Critical patent/RU2264382C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
Figure 00000001
и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 обозначает Н, хлор или бром, R2 обозначает электроноакцепторные группы CF3, CN, фтор, COSO3H, CF3SO3 и NO2; R3 обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, линейный или разветвленный алкоксиалкил, алифатический спирт, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Данное изобретение также относится к способам получения указанных соединений и к содержащей их фармацевтической композиции. Соединения настоящего изобретения являются агонистами β2-рецептора и могут использоваться для лечения астмы и бронхита. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям для лечения астмы и бронхита, в особенности к новым фенилэтаноламиновым соединениям в качестве агонистов β2-рецептора.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Астма и бронхит являются распространенными заболеваниями. В общем случае их лечат антибиотиками, которые не очень эффективны и при длительном применении обладают побочным эффектом. Хорошо известно, что агонисты β2-рецептора могут служить противоастматическими средствами. Однако действие данных средств, а также их физические и химические свойства имеют недостатки.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к фенилэтаноламиновым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям:
Figure 00000003
где
R1 обозначает Н, хлор или бром;
R2 обозначает группы, имеющие сродство к электронам, выбранные из группы, состоящей из CF3, CN, фтора, COSO3Н, CF3SO3 и NO2;
R3 обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, линейный или разветвленный алкоксиалкил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, алифатический спирт, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода.
В соответствии с одним воплощением изобретения R2 обозначает предпочтительно CF3 или CN.
В соответствии с другим воплощением изобретения R3 обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкокси, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алифатический спирт, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" в данном описании относится к обычным кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям, которые сохраняют биологическую активность и свойства соединений формулы (I) и которые получают с использованием подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, винная кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, бутандиовая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и подобные. Примеры основно-аддитивных солей включают соли калия, натрия, аммония. В частности, предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются гидрохлорид или гидробромид.
В настоящем изобретении также предлагается способ получения соединений формулы (I), включающий
взаимодействие свободного основания формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солей
Figure 00000004
где R1 и R2 такие, как определены выше,
с соединениями формулы (IV)
H2NR3, (IV)
где R3 такой, как определен выше.
Соединения формулы (I) можно получить вышеуказанными способами. Взаимодействие соединений формулы (III) и соединений формулы (IV) проводят в безводных условиях, например, используя в качестве растворителя спирты, такие, как безводный этанол или ароматические углеводороды, такие, как толуол, при температуре кипения растворителя в течение 10-15 ч. Выход составляет 20-30%.
В настоящем изобретении соединения формулы (III) можно получить по следующей схеме:
Figure 00000005
где в качестве свободного основания формулы (II) или его фармацевтически приемлемых солей можно использовать п-аминоацетофенон.
Способ получения соединений формулы (V) из соединений формулы (II) хорошо известен специалистам в данной области (например, Kurger G, Keck J. And Pieper H., Synthesis of amino-Halogen-Substituted Phenyl-aminoethanols. Arzneim Forsch./Drug res. 34(11), Nr. Ba, 1984:1612-1624, которая включена в данное описание в качестве ссылки).
Соединения формулы (III) получают восстановлением соединений формулы (V) боргидридом калия в метаноле и воде при комнатной температуре в течение 5 ч.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения дополнительно включает один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей и другие активные ингредиенты.
Термин "фармацевтически приемлемые наполнители" относится к наполнителям, которые могут применяться в фармацевтической области, то есть, в основном являются безопасными, нетоксичными, не обладают биологической активностью и не оказывают нежелательного действия. Данные наполнители также включают лактозу, крахмал, воду, спирт и подобные.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может включать пропелленты, антисептические средства, солюбилизирующие средства, стабилизирующие средства, увлажняющие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регуляции осмотического давления, буфер, покрывающие средства, антиоксиданты и подобные. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может включать другие терапевтически полезные вещества, например, активные ингредиенты, отличные от соединения формулы (I).
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена в виде таблеток, капсул, растворов, спреев, препаратов для инъекций и подобных. Ее можно вводить перорально, парентерально, распылением, вдыханием через оральную или назальную полость, или другим способом.
Соединения настоящего изобретения являются агонистами β2-рецептора и могут использоваться для лечения астмы и бронхита. Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственных средств, обладающих действием агонистов β2-рецептора. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственных средств для лечения астмы и бронхита.
Соединения настоящего изобретения можно вводить в терапевтически эффективном количестве. Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество, которое позволяет обеспечивать эффективную профилактику заболевания, эффективное облегчение и улучшение состояния заболевания. "Терапевтически эффективное количество" может установить специалист в данной области.
Терапевтически эффективное количество или доза может изменяться в широком диапазоне и может устанавливаться индивидуально в каждом отдельном случае. Как правило, для взрослых с массой приблизительно 70 кг предпочтительно доза составляет приблизительно 50 мкг-10 мг/день при пероральном или парентеральном введении. При необходимости верхняя и нижняя границы дозы могут быть изменены. Дневная доза может быть введена в один прием или разделена на несколько раз.
Соединения настоящего изобретения можно получить по описанной выше схеме, используя известные способы синтеза. Нижеследующие примеры иллюстрируют предпочтительный способ синтеза данных соединений.
ПРИМЕР 1
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
a. Получение 4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензоилхлорида
13 г (0,0543 моль) 4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензойной кислоты добавляют к 32,5 мл тионилхлорида. Суспензию нагревают до растворения кристаллов, затем кипячение с обратным холодильником продолжают еще 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры оставшийся тионилхлорид упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный 3-хлор-4-амино-5-трифторметилбензоилхлорид, который растворяют в хлороформе при нагревании. Фильтруют при нагревании и упаривают при пониженном давлении для удаления хлороформа, получая целевой продукт. Выход: 80-90%, температура плавления: 110-115°С.
b. 4-Амино-3-хлор-5-трифторметилацетофенон
В колбу при комнатной температуре добавляют 1,31 г (0,0535 моль) магниевой стружки, 1,6 мл абсолютного этанола и 0,12 мл четыреххлористого углерода. При нагревании добавляют 14,6 мл абсолютного тетрагидрофурана с такой скоростью, при которой поддерживается кипение с обратным холодильником. Продолжая кипячение с обратным холодильником и перемешивание, к вышеуказанному реакционному раствору добавляют по каплям смесь 8,1 мл (0, 0534 моль) диэтилмалоната, 4,8 мл абсолютного этанола и 5,6 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч, продолжая кипячение с обратным холодильником в течение 2 ч. 13,1 г (0,051 моль) 4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензолхлорида растворяют в 43,5 мл тетрагидрофурана, добавляя по каплям в течение 0,5 ч. После окончания добавления кипячение с обратным холодильником продолжают 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют по каплям 2 н серную кислоту для доведения рН до 2. Органическую фазу отделяют и упаривают при пониженном давлении, получая масло. Добавляют смесь 45,8 мл ледяной уксусной кислоты, 30,6 мл воды и 5,7 мл концентрированной серной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное твердое вещество растворяют в хлороформе. Добавляют воду со льдом и рН доводят до 8, используя 50% раствор гидроксида натрия. Хлороформную фазу отделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении для удаления хлороформа. Получают неочищенное вещество. Выход: 75-85%, температура плавления: 120-130°С.
c. 4-Амино-3-хлор-5-трифторметил-альфа-бромацетофенон
8,5 г (0,0358 моль) 4-амино-3-хлор-5-трифторметилацетофенона растворяют в 85 мл ледяной уксусной кислоты. При 45-50°С по каплям добавляют раствор 2 мл (0,0394 моль) брома в 17 мл ледяной уксусной кислоты. Нагревание продолжают еще 30 мин. Уксусную кислоту упаривают, масляный остаток помещают в 100 мл этилацетата, промывают раствором гидрокарбоната натрия и водой в указанном порядке, сушат и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который перекристаллизовывают из смеси растворителей толуол/гексан с получением очищенных кристаллов. Выход: 50-60%, температура плавления: 113-115°С.
d. 5,6 г (0,01769 моль) 4-амино-3-хлор-5-трифторметил-альфа-бромацетофенона растворяют в 56 мл метанола и добавляют 4,9 мл воды. При комнатной температуре маленькими порциями добавляют 0,96 г (0,1769 моль) боргидрида калия и реакционную смесь перемешивают 5 ч, затем охлаждают до 0°С водой со льдом и осторожно подкисляют до рН 2 2 н хлористоводородной кислотой. Упаривают при пониженном давлении и оставшуюся массу растворяют в 11,2 мл воды и экстрагируют хлороформом (3×10 мл). Органическую фазу промывают водой до получения нейтрального рН, сушат над безводным MgSO4 и упаривают досуха, получая (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)этиленоксид в виде масла. Выход: 85-95%;
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 2,88 (2Н, д), 3,89 (1Н, т), 7,08 (1Н, с), 7,24 (1Н, с)
e. 5,2 г (0,022 моль) (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)этиленоксида растворяют в 26 мл безводного этанола и обрабатывают 5,1 мл (0,049 моль) трет-бутиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником 13 ч и затем упаривают. Остаток экстрагируют 2 н хлористоводородной кислотой несколько раз. Водные слои объединяют, экстрагируют толуолом и обрабатывают активированным углем. рН доводят до 10 20% раствором гидроксида натрия. Осадок собирают фильтрацией, получая 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол. Выход: 20-30%; температура плавления: 85-90°С.
f. 1,0 г 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяют в 20 мл диэтилового эфира и фильтруют. Добавляют по каплям насыщенный раствор хлористого водорода в изопропаноле и подкисляют до рН 2. Осадок собирают фильтрацией, промывают безводным эфиром и сушат, получая неочищенный гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. Неочищенный продукт растворяют в абсолютном этаноле в соотношении 1:5 мас./об. Фильтруют, по каплям добавляют безводный эфир до осаждения небольшого количества кристаллов. Лиофилизируют и фильтруют, получая гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. Выход: 80-90%; температура плавления: 205-206°С (разложение). 1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,24 (9Н, с), 3,77 (2Н, д), 4,42-4,44 (1Н, м), 7,72 (1Н, с), 7,87 (1Н, с).
ПРИМЕР 2
a. Получение 3-иод-4-аминоацетофенона
40 г 4-аминоацетофенона, 150 г йода и 59,4 г карбоната кальция растворяют в 1,2 л метанола и 230 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 70-80 ч. Добавляют тиосульфат натрия, перемешивают, фильтруют и упаривают. Водный слой экстрагируют хлороформом и последовательно промывают тиосульфатом натрия и водой. Упаривают, получая продукт в виде красно-коричневого масла. Выход 60-90%.
b. Получение 3-циано-4-аминоацетофенона
Полученный на предыдущей стадии 3-иод-4-аминоацетофенон растворяют в 95 мл ДМФ и добавляют 20,9 г CuCN. Кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч и охлаждают до 100°С. Реакционную смесь выливают в воду объемом 2 л и охлаждают. Осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и экстрагируют ТГФ. Упаривают, промывают этанолом, фильтруют и сушат, получая продукт в виде желтых кристаллов. Выход: 56,9%; температура плавления 150-152°С.
c. Получение 3-циано-4-амино-альфа-бромацетофенона
Смесь 20,0 г 3-циано-4-аминоацетофенона и 54,28 г бромида меди в 300 мл ТГФ кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают и фильтруют при комнатной температуре. Фильтрат перегоняют в вакууме для удаления ТГФ. Остаток промывают небольшим количеством этанола, получая указанный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 94,8%; температура плавления 160-161°С (разложение).
d. Получение 3-циано-4-амино-5-бромацетофенона
2,0 г 3-циано-4-амино-альфа-бромацетофенона растворяют в 40 мл ледяной уксусной кислоты. Перемешивают и нагревают до 35°С. К раствору маленькими порциями добавляют 1,48 г NBS и продолжают перемешивание в течение 1 ч при той же температуре, затем выливают в воду объемом 120 мл. Осадок отфильтровывают и сушат, получая указанный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 82,8%; температура плавления 165-167°С.
ПРИМЕР 3
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-изопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,08 (6Н, д), 2,84-2,86 (1Н, м), 3,80 (2Н, д), 4,37-4,39 (1Н, м), 7,70 (1Н, с), 7,80 (1Н, с).
ПРИМЕР 4
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-циклопентиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,62-1,64 (4Н, м), 1,65-1,69 (4Н, м), 2,64-2,68 (1Н, м), 3,79 (2Н, д), 4,43-4,46 (1Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,77 (1Н, с).
ПРИМЕР 5
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-циклогексиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,29-1,31 (6Н, м), 1,40-1,44 (4Н, м), 2,78-2,81 (1Н, м), 3,74 (2Н, д), 4,39-4,41 (1Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,89 (1Н, с).
ПРИМЕР 6
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,25 (9Н, с), 3,76 (2Н, д), 4,40-4,42 (1Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,78 (1Н, с).
ПРИМЕР 7
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-изопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,08 (6Н, д), 2,83-2,86 (1Н, м), 3,82 (2Н, д), 4,32-4,34 (1Н, м), 7,76 (1Н, с), 7,90 (1Н, с).
ПРИМЕР 8
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-циклопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 0,80-0,86 (4Н, м), 1,60-1,63 (1Н, м), 3,82 (2Н, д), 4,40-4,42 (1Н, м), 7,69 (1Н, с), 7,88 (1Н, с).
ПРИМЕР 9
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-циклобутиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 2,00-2,05 (2Н, м), 2,14-2,18 (4Н, м), 3,13-3,16 (1Н, м), 3,79 (2Н, д), 4,40-4,42 (1Н, м), 7,68 (1Н, с), 7,78 (1Н, с).
ПРИМЕР 10
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,26 (9Н, с), 3,75 (2Н, д), 4,39-4,41 (1Н, м), 7,79 (1Н, с), 7,92 (1Н, с).
ПРИМЕР 11
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,08 (6Н, д), 2,82-2,86 (1Н, м), 3,78 (2Н, д), 4,38-4,40 (1Н, м), 7,75 (1Н, с), 7,89 (1Н, с).
ПРИМЕР 12
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-циклобутиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 2,05-2,07 (2Н, м), 2,11-2,16 (4Н, м), 3,10-3,13 (1Н, м), 3,77 (2Н, д), 4,41-4,43 (1Н, м), 7,78 (1Н, с), 7,88 (1Н, с).
ПРИМЕР 13
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-циклопентиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,62-1,65 (4Н, м), 1,67-1,69 (4Н, м), 2,53-2,57 (1Н, м, 3,75 (2Н, д), 4,44-4,46 (1Н, м), 7,72 (1Н, с), 7,97 (1Н, с).
ПРИМЕР 14
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,24 (9Н, с), 3,72 (2Н, д), 4,36-4,38 (1Н, м), 7,75 (1Н, с), 7,95 (1Н, с).
ПРИМЕР 15
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,06 (6Н, д), 2,84-2,87 (1Н, м), 3,75 (2Н, д), 4,40-4,43 (1Н, м), 7,79 (1Н, с), 7,89 (1Н, с).
ПРИМЕР 16
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-циклобутиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 2,10-2,13 (2Н, м), 2,14-2,17 (4Н, м), 3,13-3,16 (1Н, м), 3,76 (2Н, д), 4,40-4,43 (1Н, м), 7,78 (1Н, с), 7,92 (1Н, с).
ПРИМЕР 17
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-циклопентиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,60-1,63 (4Н, м), 1,65-1,68 (4Н, м), 2,51-2,53 (1Н, м), 3,73 (2Н, д), 4,42 (1Н, м), 7,78 (1Н, с), 7,87 (1Н, с).
ПРИМЕР 18
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-циклогексиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,30-1,35 (6Н, м), 1,45-1,49 (4Н, м), 2,80-2,86 (1Н, м), 3,76 (2Н, д), 4,38-4,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, с), 7,89 (1Н, с).
ПРИМЕР 19
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,25 (9Н, с), 3,72 (2Н, д), 4,41-4,42 (1Н, м), 7,62 (1Н, д), 7,70 (1Н, с), 7,85 (1Н, д).
ПРИМЕР 20
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,08 (6Н, д), 2,77-2,79 (1Н, м), 3,79 (2Н, д), 4,43-4,46 (1Н, м), 7,69 (1Н, д), 7,72 (1Н, с), 7,80 (1Н, д).
ПРИМЕР 21
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-цианофенил)-2-циклобутиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 2,09-2,11 (2Н, м), 2,13-2,19 (4Н, м), 3,18-3,21 (1Н, м), 3,75 (2Н, д), 4,38-4,31 (1Н, м), 7,68 (1Н, д), 7,75 (1Н, с), 7,82 (1Н, д).
ПРИМЕР 22
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-цианофенил)-2-циклопентиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,62-1,65 (4Н, м), 1,68-1,72 (4Н, м), 2,53-2,56 (1Н, м), 3,70 (2Н, д), 4,48-4,51 (1Н, м), 7,68 (1Н, д), 7,73 (1Н, с), 7,87 (1Н, д).
ПРИМЕР 23
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-цианофенил)-2-циклопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 0,89-0,93 (4Н, м), 1,23-1,26 (1Н, м), 3,75 (2Н, д), 4,38-4,42 (1Н, м), 7,69 (1Н, д), 7,76 (1Н, с), 7,80 (1Н, д).
ПРИМЕР 24
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-(2-метил-3-гидрокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,18 (6Н, с), 3,61 (2Н, с), 3,94 (2Н, д), 4,20-4,23 (1Н, м), 6,95 (1Н, с), 7,11 (1Н, с).
ПРИМЕР 25
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-(2-метил-3-гидрокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,18 (6Н, с), 3,68 (2Н, с), 3,94 (2Н, д), 4,18-4,21 (1Н, м), 7,06 (1Н, с), 7,08 (1Н, с).
ПРИМЕР 26
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-(2-метил-3-гидрокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,17 (6Н, с), 3,62 (2Н, с), 4,01 (2Н, д), 4,16-4,18 (1Н, м), 7,09 (1Н, с), 7,20 (1Н, с).
ПРИМЕР 27
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-(2-метил-3-гидрокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,19 (6Н, с), 3,60 (2Н, с), 3,98 (2Н, д), 4,06-4,09 (1Н, м), 7,09 (1Н, с), 7,32 (1Н, с).
ПРИМЕР 28
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-цианофенил)-2-(2-метил-3-гидрокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,20 (6Н, с), 3,56 (2Н, с), 3,98 (2Н, д), 4,10-4,13 (1Н, м), 6,60 (1Н, д), 7,13 (1Н, с), 7,20 (1Н, д).
ПРИМЕР 29
Гидробромид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
1,0 г 2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяют в 20 мл безводного диэтилового эфира и раствор подкисляют до рН 2, добавляя по каплям при перемешивании раствор бромистоводородной кислоты в изопропаноле. Осадок собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством безводного диэтилового эфира и сушат, получая неочищенный гидробромид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. Неочищенный продукт растворяют в абсолютном этаноле в соотношении 1:5 масс./об. Фильтруют и по каплям добавляют безводный диэтиловый эфир до выпадения небольшого количества кристаллов. Лиофилизируют и фильтруют, получая гидробромид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. Выход: 80-90%; температура плавления 208-210°С (разложение). 1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,24 (9Н, с), 3,79 (2Н, д), 4,46-4,51 (1Н, м), 7,72 (1Н, с), 7,89 (1Н, с).
ПРИМЕР 30
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-(3-этокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,08 (3Н, т), 1,84-1,98 (2Н, м), 2,71-2,84 (2Н, м), 3,32-3,39 (4Н, м), 3,82 (2Н, д), 4,25-4,27 (1Н, м), 5,60 (1Н, с), 5,90 (2Н, с), 7,69 (1Н, с0, 7,87 (1Н, с), 9,39 (2Н, с).
ПРИМЕР 31
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-(3-этокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.
1Н ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,09 (3Н, т), 1,92-1,98 (2Н, м), 2,73-2,78 (2Н, м), 3,30-3,36 (4Н, м), 3,79 (2Н, д), 4,22-4,26 (1Н, м), 5,68 (1Н, с), 5,89 (2Н, с), 7,71 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 9,38 (2Н, с).
ПРИМЕР ТЕСТА НА БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
Антагонистическое действие соединений настоящего изобретения по отношению к вызванной гистамином бронхоконстрикции оценивают, используя отдельные полоски трахеи морской свинки.
Аппаратура: многоканальное регистрирующее устройство, тензометрический датчик.
Условия: раствор Кребса-Хенслейта (Krebs-Hensleit 2,78 (2Н, м), 3,30-3,36 (4Н, м), 3,79 (2Н, д), 4,22-4,26 (1Н, м), 5,68 (1Н, с), 5,89 (2Н, с), 7,71 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 9,38 (2Н, с).
ПРИМЕР 32
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-нитрофенил)-2-трет-бутил-аминоэтанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,09 (9Н, с), 3,94 (2Н, м), 4,31 (1Н, д), 7,26 (1Н, с), 7,70 (1Н, с).
ПРИМЕР 33
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-нитрофенил)-2-изопропил-аминоэтпанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,06 (6Н, д), 2,98 (1Н, м), 3,96 (2Н, м), 4,28 (1Н, д), 7,28 (1Н, с), 7,68 (1Н, с).
ПРИМЕР 34
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-нитрофенил)-2-циклопентил-этанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,51 (4Н, м), 1,62 (4Н, м), 2,64 (1Н, м), 3,94 (2Н,м), 4,26 (1Н, д), 7,27 (1Н, с), 7,70(1Н, с).
ПРИМЕР 35
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-нитрофенил)-2-циклогексил-аминоэтанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,45 (6Н, м), 1,52 (4Н, м), 2,57 (1Н, м), 3,93 (2Н, м), 4,3 (1Н, д), 7,24 (1Н, с), 7,66(1Н, с).
ПРИМЕР 36
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,12 (9Н, с), 3,94 (2Н, м), 4,38 (1Н, д), 6,50 (1Н, с), 6,68 (1Н, с).
ПРИМЕР 37
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-изопропил-аминоэтанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,05 (6Н, д), 2,97 (1Н, м), 3,94 (2Н, м), 4,41 (1Н, d), 6,47 (1Н, с), 6,67 (1H, с).
ПРИМЕР 38
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-циклопентил-этанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,51 (4Н, м), 1,60 (4Н, м), 2,64 (1H, м), 3,93 (2Н, м), 4,39 (1H, д), 6,43 (1H, с), 6,64 (1Н, с).
ПРИМЕР 39
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-циклогексил-аминоэтанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,44 (6Н, м), 1,52 (4Н, м), 2,58 (1H, м), 3,98 (2Н, м), 4,5 (1H, д), 6,49 (1H, с), 6,69 (1H, с).
ПРИМЕР 40
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-метилсульфонилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,09 (9Н, с), 2,93 (3Н, с), 3,94 (2Н, м), 4,45 (1H, д), 6,7 (1H, с), 7,46 (1H, с).
ПРИМЕР 41
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-метилсульфонилфенил)-2-изо-пропиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,05 (6Н, д), 2,89 (3Н, с), 2,97 (1Н, м), 3,90 (2Н, м), 4,39 (1Н, д), 7,0 (1Н, с), 7,44 (1Н, с).
ПРИМЕР 42
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-метилсульфонилфенил)-2-циклопентилэтанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,51 (4Н, m), 1,59 (4Н, м), 2,64 (1Н, м), 2,98 (3Н, с), 3,93 (2Н, м), 4,48 (1Н, д), 6,9 (1Н, с), 7,42 (1Н, с).
ПРИМЕР 43
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-метилсульфонилфенил)-2-циклогексиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,45 (6Н, м), 1,52 (4Н, м), 2,57 (1Н, м), 2,95 (3Н, с), 3,97 (2Н, м), 4,42 (1Н, д), 7,0 (1Н, с), 7,44 (1Н, с).
ПРИМЕР 44
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилсульфонилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,12 (9Н, с), 3,94 (2Н, м), 4,39 (1Н, д), 6,93 (1Н, с), 7,45 (1Н, с).
ПРИМЕР 45
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилсульфонилфенил)-2-изопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,05 (6Н, д), 2,97 (1Н, м), 3,94 (2Н, м), 4,50 (1Н,д), 6,9 (1Н, с), 7,44 (1Н, с).
ПРИМЕР 46
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилсульфонилфенил)-2-циклопентилэтанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,49 (4Н, м), 1,65 (4Н, м), 2,64 (1Н, м), 3,92 (2Н, м), 4,48 (1Н, д), 6,8 (1Н, с), 7,48 (1Н, с).
ПРИМЕР 47
Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилсульфонилфенил)-2-циклогексиламиноэтанола получают по способу примера 1.
1H ЯМР(DMSO-d6) δ: 1,45 (6Н, м), 1,52 (4Н, м), 2,57 (1Н, м), 3,96 (2Н, м), 4,49 (1Н, д), 7,1 (1Н, с), 7,4 (1Н, с).
ПРИМЕР ТЕСТА НА БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
Антагонистическое действие соединений настоящего изобретения по отношению к вызванной гистамином бронхоконстрикции оценивают, используя отдельные полоски трахеи морской свинки.
Аппаратура: многоканальное регистрирующее устройство, тензометрический датчик.
Условия: раствор Кребса-Хенслейта (Krebs-Hensleit solution); газообразная смесь (95% О2, 5% CO2); скорость бумаги: 4 мм/мин; 37°С.
Животные: используют морских свинок (Harley, полученных из Центра разведения экспериментальных животных Китайского медицинского университета) любого пола, массой 350-500 г.
Реагент: раствор фосфата гистамина (10-6-10-4 М).
Образец: в зависимости от активности, соединения тестировали при концентрации 10-5 или 3×10-4М.
Способ: Морских свинок умерщвляют и получают препараты трахеи в виде полосок (2 см×3 мм); затем препараты закрепляют при растягивающем усилии 2 г в бане для органов, содержащей 10 мл раствора Кребса-Хенслейтса, при 37°С, насыщенного указанной выше газообразной смесью и препараты оставляют для достижения равновесия в течение 2 ч перед добавлением гистамина. Когда натяжение полосок трахеи достигает 50% по отношению к максимальному сокращению, в баню добавляют тестируемые соединения и антагонистический эффект (представленный как степень релаксации) рассчитывают по следующему уравнению: степень релаксации = (интенсивность сокращения после добавления гистамина - интенсивность сокращения после добавления тестируемых соединений)/(интенсивность сокращения после добавления тестируемых соединений)×100%.
Степень релаксации для каждого соединения приведена в таблице 1.
Таблица 1
Антагонистическое действие активных соединений на сокращение бронхов, вызванное гистамином
Figure 00000006
Figure 00000007
Приведенные выше результаты показывают, что соединения настоящего изобретения уменьшают спазм трахеи, вызванный гистамином.

Claims (9)

1. Соединения формулы (I)
Figure 00000008
где R1 обозначает Н, хлор или бром;
R2 обозначает электроноакцепторные группы, выбранные из группы, состоящей из CF3, CN, фтора, COSO3H, CF3SO3 и NO2;
R3 обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 - 10 атомов углерода, линейный или разветвленный алкоксиалкил, содержащий 2 - 10 атомов углерода, алифатический спирт, содержащий 1 - 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3 - 6 атомов углерода;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R2 обозначает CF3 или CN.
3. Соединение по п.1, где R3 обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 - 6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкокси, содержащий 2 - 6 атомов углерода, алифатический спирт, содержащий 1 - 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3 - 6 атомов углерода.
4. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются гидрохлорид или гидробромид.
5. Способ получения соединений по п.1, включающий
взаимодействие свободного основания формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солей
Figure 00000009
где R1 и R2 такие, как определены выше,
с соединениями формулы (IV)
H2NR3 (IV),
где R3 такой, как определен выше, где взаимодействие проводят в течение 10-15 ч в присутствии безводного растворителя, при температуре кипения растворителя.
6. Способ по п.5, где взаимодействие соединений формулы (III) и соединений формулы (IV) проводят в безводных условиях, используя в качестве растворителя спирты или ароматические углеводороды, при температуре кипения растворителя, в течение 10-15 ч, выход составляет 20-30%.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистическим действием в отношении ß2-рецептора, содержащая соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемые наполнители.
8. Применение соединения по любому из пп.1-4 для производства лекарственных средств, обладающих действием агонистов β2-рецептора.
9. Применение соединения по любому из пп.1-4 для производства лекарственных средств для лечения астмы и бронхита.
RU2004112212/04A 2001-09-30 2002-09-25 Новые фенилэтаноламиновые соединения в качестве агонистов и бета2-рецептора и способ их получения RU2264382C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB011282347A CN1276911C (zh) 2001-09-30 2001-09-30 具有β2－受体兴奋作用的新型苯乙醇胺类化合物及其制法
CN01128234.7 2001-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004112212A RU2004112212A (ru) 2005-09-10
RU2264382C1 true RU2264382C1 (ru) 2005-11-20

Family

ID=4668112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004112212/04A RU2264382C1 (ru) 2001-09-30 2002-09-25 Новые фенилэтаноламиновые соединения в качестве агонистов и бета2-рецептора и способ их получения

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7098364B2 (ru)
EP (1) EP1439164B1 (ru)
JP (1) JP3990399B2 (ru)
CN (1) CN1276911C (ru)
AT (1) ATE359261T1 (ru)
AU (1) AU2002338124A1 (ru)
DE (1) DE60219500T2 (ru)
DK (1) DK1439164T3 (ru)
ES (1) ES2284926T3 (ru)
HK (1) HK1064664A1 (ru)
RU (1) RU2264382C1 (ru)
WO (1) WO2003093219A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100497296C (zh) * 2006-07-07 2009-06-10 沈阳药科大学 旋光活性的苯乙醇胺类化合物及其制法
CN100431535C (zh) * 2006-09-18 2008-11-12 锦州九泰药业有限责任公司 一种盐酸川丁特罗气雾剂
EP1969929A1 (de) 2007-03-12 2008-09-17 Bayer CropScience AG Substituierte Phenylamidine und deren Verwendung als Fungizide
CN102477000B (zh) * 2010-11-24 2013-11-06 沈阳药科大学 一种苯乙醇胺类化合物的合成方法
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
CN106279018B (zh) * 2015-06-26 2019-01-29 沈阳药科大学 β2-受体兴奋剂及其制备方法和应用
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4028398A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Thomae Gmbh Dr K Phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
SG55296A1 (en) * 1996-04-12 1998-12-21 Kissei Pharmaceutical Phenylethalolaminotetralincarboxamide derivatives
CN1237574A (zh) * 1998-05-29 1999-12-08 中国科学院成都有机化学研究所 合成苯乙醇胺类化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002338124A8 (en) 2003-11-17
EP1439164A4 (en) 2005-12-21
ES2284926T3 (es) 2007-11-16
AU2002338124A1 (en) 2003-11-17
WO2003093219A1 (fr) 2003-11-13
CN1276911C (zh) 2006-09-27
EP1439164B1 (en) 2007-04-11
DE60219500D1 (de) 2007-05-24
DK1439164T3 (da) 2007-08-20
EP1439164A1 (en) 2004-07-21
ATE359261T1 (de) 2007-05-15
HK1064664A1 (en) 2005-02-04
JP3990399B2 (ja) 2007-10-10
US20040266867A1 (en) 2004-12-30
DE60219500T2 (de) 2007-12-13
JP2005519989A (ja) 2005-07-07
US7098364B2 (en) 2006-08-29
CN1408703A (zh) 2003-04-09
RU2004112212A (ru) 2005-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6043284A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
RU2005721C1 (ru) Способ получения 3-хинуклидинилпропаноатов
RU2264382C1 (ru) Новые фенилэтаноламиновые соединения в качестве агонистов и бета2-рецептора и способ их получения
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
DE4219158A1 (de) Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4224342A (en) Guanidinobenzoic acid compounds and process for preparing the same
CA1149404A (en) Substituted oxiranecarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them
DE4430091A1 (de) Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen
DE3630903A1 (de) Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
FI67544B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat
DE3807813A1 (de) Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
DE60112917T2 (de) Neue polyzyklische indanylimidazole mit alpha2 adrenergik aktivität
KR900004694B1 (ko) 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법
AP251A (en) Dichloroaniline compound.
JPH0262544B2 (ru)
JPH02196767A (ja) ヒドロキサム酸誘導体
US5624948A (en) 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds
JPH024793A (ja) アルコキシ‐およびアルキルアミノ‐カルボニルアルキルリン脂質
KR100188902B1 (ko) [(1-아릴피롤리딘-2-일)메틸]피페라진 유도체, 그들의 제법 및 치료학적 용도
JPS59184162A (ja) キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン桔抗質として使用する医薬組成物
AU691075B2 (en) Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides
CZ284006B6 (cs) Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující
DE60021859T2 (de) 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthalenamin verbindungen zur therapeutsichen verwendung
US5874475A (en) Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides
WO2021150803A1 (en) Tricyclic sulfones as ror gamma modulators