JP2005519989A - β２−受容体興奮作用を有する新規フェニルエタノールアミン類化合物及びそれらの製造方法 - Google Patents

β２−受容体興奮作用を有する新規フェニルエタノールアミン類化合物及びそれらの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2005519989A
JP2005519989A JP2004501359A JP2004501359A JP2005519989A JP 2005519989 A JP2005519989 A JP 2005519989A JP 2004501359 A JP2004501359 A JP 2004501359A JP 2004501359 A JP2004501359 A JP 2004501359A JP 2005519989 A JP2005519989 A JP 2005519989A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
amino
formula
branched
linear
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2004501359A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3990399B2 (ja
JP2005519989A5 (ja
Inventor
卯 生 程
莉 潘
蕾 冀
莉 張
建 民 沈
桂 蘭 宋
志 清 李
Original Assignee
沈陽薬科大学
錦州九泰薬業有限責任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 沈陽薬科大学, 錦州九泰薬業有限責任公司 filed Critical 沈陽薬科大学
Publication of JP2005519989A publication Critical patent/JP2005519989A/ja
Publication of JP2005519989A5 publication Critical patent/JP2005519989A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3990399B2 publication Critical patent/JP3990399B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、水素、塩素又は臭素を表し；
Ｒ２は、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＯＳＯ３Ｈ、−ＣＦ３ＳＯ３及び−ＮＯ２から選ばれた電子吸引基を表し；
Ｒ３は、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１０アルキル基、直鎖状若しくは分岐状のＣ２−１０アルコキシアルキル基、Ｃ１−１０脂肪族アルコール又はＣ３−６シクロアルキル基を表す。）
で表される化合物およびそれらの薬用塩を提供する。本発明はまた、該化合物の製造方法及びそれを含む組成物にも関する。
本発明の化合物は、β２−受容体興奮作用を有し、喘息と気管支炎の治療に用いることができる。

Description

本発明は、喘息と気管支炎の治療に用いられる新規化合物に関するものであり、特にβ２−受容体興奮作用を有する新規フェニルエタノールアミン類化合物に関するものである。
喘息と気管支炎はよくある病気であり、現在の治療方法で専ら用いられているのは抗生物質であるが、その治療効果は好ましいものではなく、且つ長期使用においては一定の副作用が存在する。喘息の治療に用いられるβ２−受容体興奮剤はすでに公知となっているが、これらの既知化合物は薬理効果と理化学的性質等においていずれも不足がある。
発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2005519989
（式中、Ｒ１は、水素、塩素又は臭素を表し、
Ｒ２は、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＯＳＯ３Ｈ、−ＣＦ３ＳＯ３及び−ＮＯ２から選ばれた電子吸引性基を表し、
Ｒ３は、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１０アルキル基、直鎖状若しくは分岐状のＣ２−１０アルコキシアルキル基、Ｃ１−１０脂肪族アルコール又はＣ３−６シクロアルキル基を表す。）
で表されるフェニルエタノールアミン類化合物およびそれらの薬用塩である。
本発明のおいて、前記Ｒ２としては、−ＣＦ３又は−ＣＮが最も好ましい。
本発明の一つの実施例において、Ｒ３は直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６アルキル基、直鎖状若しくは分岐状のＣ２−６アルコキシアルキル基、Ｃ１−６脂肪族アルコール又はＣ３−６シクロアルキル基である。
本発明において、「薬用塩」とは通常の酸付加塩又はアルカリ付加塩を意味し、該薬用塩は式（Ｉ）の化合物がその生物学的有効性と特性を保持しつつ、適当な非毒性の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基と反応してなる塩である。酸付加塩の実例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸の誘導体；酢酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸の誘導体を含む。アルカリ付加塩の実例としてはアンモニウム、カリウム、ナトリウムなどの誘導体を含む。本発明において、最も好ましい薬用塩は塩酸塩又は臭化水素酸塩である。
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法には以下の工程が含まれる。
式（III）：
Figure 2005519989
（式中、Ｒ１とＲ２は前記と同義である。）
の遊離型塩基又はその薬用塩と、式（IV）：
Ｈ２ＮＲ３（IV）
（式中、Ｒ３は前記と同義である。）
の化合物とを反応させる。
本発明の式（Ｉ）の化合物はいずれも以上の方法で製造することができる。化合物（III）と化合物（IV）との反応は無水条件下で行ない、反応溶媒としては、アルコール類（例えば無水エタノールなど）又は芳香族炭化水素（例えばトルエンなど）などが用いられる。反応温度は溶媒の還流温度であり、反応時間は１０〜１５時間、生成物の収率は２０％〜３０％である。
本発明における式（III）の化合物は、以下の反応経路に従って製造することができる。
Figure 2005519989
ここで、式（II）の遊離型塩基又はその塩としては、市販のｐ−アミノアセトフェノンを使用することができる。
式（II）の化合物をもって式（Ｖ）の化合物を製造する場合には、当該分野でよく知られている公知の方法を利用すればよい。例えば、Kurger G,Keck J. and Pieper H.Synthesis of Amino-Halogen -Substituted Phenyl-aminoethanols. Arzneim Forsch./ Drug res. 34(11), Nr.Ba, 1984: 1612-1624に記載の方法を利用することができ、それを参考として本文に引用する。
式（Ｖ）の化合物と水素化ホウ素カリウムとを反応させると、式（III）の化合物が生成されるが、その時の溶媒はメタノール水溶液であり、反応温度は室温であり、反応時間は５時間である。
本発明によれば、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又はその薬用塩を含む医薬組成物を提供することができる。本発明の医薬組成物には更に１種又は多種の薬用担体と他の活性物質とを含んでいてもよい。
“薬用担体”は、製薬分野で普通にその安全性と無毒性の認められる賦形剤であるが、それらは生物学的活性も有害作用もない。これらの担体としては、例えば乳糖、澱粉、水、アルコールなどが含まれる。
本発明の医薬組成物には、更に噴射剤（propellants）、防腐剤、溶解補助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤（flavoring agents）、浸透圧を調節する塩、緩衝液、コーティング剤、酸化防止剤を含有させてもよい。本発明の医薬組成物には、更に式（Ｉ）の化合物以外の他の活性成分を含めて、治療において価値がある物質を含有させてもよい。
本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、液剤、噴霧剤、注射剤などの剤型を取ることができ、投薬方法としては、内服、胃腸外投薬又は口腔若しくは鼻腔への噴霧、吸入などの方法が挙げられる。
本発明の化合物はβ２−受容体興奮作用を有し、喘息と気管支炎の治療に用いることができる。したがって、本発明はまた式（Ｉ）の化合物の、β２−受容体興奮作用を有する医薬の製造における使用にも関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の、喘息と気管支炎治療に用いられる医薬の製造における使用にも関する。
本発明の化合物は治療有効量で投薬することができる。治療有効量は病気の症状を効果的に予防、軽減又は改善するために必要な量である。治療有効量を確定するのは当業者の能力範囲内のことである。
本発明の化合物の治療有効量又は剤量は、広い範囲内で変化させることができ、また特定病例においてはその個体の要求に応じて調整してもよい。一般に、体重が約７０Kgの成人の内服又は胃腸外投薬の場合には、好ましい投薬量は約５０μg〜１０mg／日／人であるが、必要によってはこの上限を超えても、又はこの下限より少なくても良い。一日投与量は総量が同じであるならば、単回投与しても複数回に分けて投与してもよい。
本発明の化合物は公知の技術によって、例えば上述の一般的合成経路により合成することができる。以下実施例をもってこれらの化合物を合成する好ましい方法を説明する。
実施例１：
２−（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノエタノール塩酸塩
ａ．３−クロロ−４−アミノ―５―トリフルオロメチルベンゾイルクロライドの製造
１３ｇ（０．０５４３mol）の３−クロロ−４−アミノ―５―トリフルオロメチル安息香酸と３２．５mlの塩化チオニルを反応瓶に加えた後、還流下で加熱して固体を溶解させ、続いて２時間還流した後、室温まで冷却した。剰余の塩化チオニルを減圧蒸発させて、粗製の３−クロロ−４−アミノ―５―トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを得た。得られた化合物をクロロホルムに加熱溶解させて、熱濾過した後、クロロホルムを減圧蒸発させ、粗製の生成物を得た。反応の収率は８０％〜９０％であり、ｍｐは１１０〜１１５℃であった。
ｂ．３−クロロ−４−アミノ―５―トリフルオロメチルアセトフェノンの製造
１．３１ｇ（０．０５３４mol）のマグネシウムチップ、１．６mlの無水エタノールと０．１２mlの四塩化炭素を反応瓶に加えて加熱し、更に反応の還流状態を保持することができるような滴下速度で１４．６mlのテトラヒドロフランを滴下した。そして、８．１ml（０．０５３４mol）のマロン酸ジエチルと、４．８mlの無水エタノールと、５．６mlのテトラヒドロフランとを混合し、その後、反応の還流状態を保持しながら１時間かけて滴下し、滴下完了後、続いて２時間還流した。１３．１ｇ（０．０５１mol）の３−クロロ−４−アミノ―５―トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを４３．５mlのテトラヒドロフランに溶解させ、０．５時間かけて反応液に滴下し、滴下完了後、続いて２時間還流した。室温に冷却してから、ｐＨが２になるまで２Ｎ硫酸を滴下し、有機層を分離させ、溶媒を減圧蒸発させて油状物を得た。４５．８mlの氷酢酸と、３０．６mlの水と、５．７ml濃硫酸とを加えて、５時間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発させ、クロロホルムを加えて、固体を溶解させ、更に氷水を加え、５０％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨを８に調整して、クロロホルム層を分離した。水洗、乾燥、濾過を行い、クロロホルムを減圧蒸発させて粗製の生成物を得た。収率は７５％〜８５％であり、ｍｐは１２０〜１３０℃であった。
ｃ．３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチル−α−ブロモアセトフェノンの製造
８．５ｇ（０．０３５８mol）の３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルアセトフェノンを８５mlの氷酢酸に溶解させ、４５〜５０℃で２ml（０．０３９４mol）の臭素と１７mlの氷酢酸からなる溶液を滴下し後、続いて０．５時間反応させた。氷酢酸を減圧蒸発させて、固体を得たあと、これを酢酸エチルに溶解させ、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗い、更に水洗、乾燥、濾過を行い、酢酸エチルを減圧蒸発させてから、粗製された生成物を得た。更にトルエンとシクロヘキサンの混合溶媒で再結晶して、精製された生成物を得た。収率は５０〜６０％であり、ｍｐは１１３〜１１５℃であった。
ｄ．５．６ｇ（０．０１７６９mol）の３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチル−α−ブロモアセトフェノンをメタノール５６mlに溶解させ、４．９mlの水を加え、０．９６ｇ（０．１７６９mol）の水素化ホウ素カリウムを何回かに分けて加え、室温で５時間反応させた。氷水で冷却しながら、２Ｎ塩酸を用いてｐＨを２に調整してから溶媒を減圧蒸発させた後、水１１．２mlを加え、３×１０mlのクロロホルムで抽出し、中性になるまで有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、油状の（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）エチレンオキシドを得た。収率は８５〜９５％であった。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.88(2H,d),3.89(1H,t), 7.08(1H,s), 7.24(1H, s)。
ｅ．５．２ｇ（０．０１６３mol）の（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）エチレンオキシドを２６mlの無水エタノールに溶解させ、５．１ml（０．０４９mol）のｔ−ブチルアミンを加えて、１３時間加熱還流し、溶媒を蒸発させ、２Ｎ塩酸で数回抽出してから、水層を合わせてトルエンで抽出し、活性炭で脱色した後、冷却しながら２０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨが１０になるまでｐＨを調整した。固化、減圧濾過を行って、生成物である２−（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノエタノールを得た。収率は２０〜３０％であり、ｍｐは８５〜９０℃であった。
ｆ．１．００ｇの２−（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノエタノールを２０mlの無水ジエチルエーテルに溶解させ、不溶物を濾別し、撹拌しながらｐＨが２になるまで塩化水素飽和のイソプロパノール溶液を滴下し、冷却、減圧濾過してから、少量の無水ジエチルエーテルで洗い、乾燥して、粗製の生成物である２−（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノエタノール塩酸塩を得た。粗製の生成物を無水エタノールに溶解させ（１ｇ：５mlの比率で）、不溶物を濾別し、少量な結晶が析出するまで無水ジエチルエーテルを滴下し、冷却、減圧濾過を行って、精製の２−（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノエタノール塩酸塩を得た。収率は８０〜９０％であり、ｍｐは２０５〜２０７℃（ｄｅｃ）であった。得られた塩酸塩のＮＭＲは下記のとおりである。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.24(9H,s),3.77(2H,d),4.42-4.44(1H,m),7.72(1H,s),7.87(1H,s)。
実施例２：
ａ．３−ヨウ素−４−アミノアセトフェノンの製造
４０ｇのｐ−アミノアセトフェノン（Ｉ）と、５９．４ｇの炭酸カルシウムと、１５０ｇのヨウ素とを、メタノール１．２Ｌと水２３０mlとからなる溶媒に溶解させ、室温で７０〜８０時間撹拌した。その後、チオ硫酸ナトリウムを加えて、攪拌、減圧濾過を行い、メタノールを蒸発させて、クロロホルムで水層を抽出し、抽出液をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗ってから、水で洗い、溶媒を蒸発させて、茶色の油状生成物を得た。収率は６０〜９０％であった。
ｂ．３−シアノ−４−アミノアセトフェノンの製造
得られた３−ヨウ素−４−アミノアセトフェノンを９５mlのＤＭＦに溶解させ、２９．３０ｇのＣｕＣＮを加え、６時間攪拌・還流させる。１００℃に冷却した後、反応液を２Ｌの水に注ぎ込んで冷却してから、減圧濾過、乾燥を行った。ＴＨＦで抽出し、溶媒を蒸発させ、エタノールで洗ってから、減圧濾過、乾燥を行って、黄色の結晶生成物を得た。収率は５６．９％であり、ｍｐは１５０〜１５２℃であった。
ｃ．３−シアノ−４−アミノ−α−ブロモアセトフェノンの製造
２０．００ｇの３−シアノ−４−アミノアセトフェノンと、５４．２８ｇの臭化銅とを３００mlのＴＨＦに加え、４時間加熱還流させてから、室温まで冷却し、減圧濾過した後、ＴＨＦで洗い、濾液中の溶媒を蒸発させてから、少量のエタノールで洗って、黄色の固体生成物を得た。収率は９４．８％であり、ｍｐは１６０〜１６１℃（tec）であった。
ｄ．３−シアノ−４−アミノ−５−ブロモ−α−ブロモアセトフェノンの製造
２．００ｇの３−シアノ−４−アミノ−α−ブロモアセトフェノンを４０mlの氷酢酸に溶解させ、攪拌しながら、３５℃まで加熱し、何回かに分けて１．４８ｇのＮＢＳを加えた後、続いて温度を制御しながら１時間反応させた。反応が完了してから反応物を１２０mlの水に注ぎ込んで、固体を析出させ、減圧濾過、乾燥を行って、黄色の固体生成物を得た。収率は８２．８％であり、ｍｐは１６５〜１６７℃であった。
実施例３：
実施例１に類似の方法により２−（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−イソプロピルアミノエタノールを製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.08(6H,d), 2.84-2.86(1H,m), 3.80(2H,d), 4.37-4.39(1H,m), 7.70 (1H,s), 7.80(1H,s)。
実施例４：
実施例１に類似の方法により２−（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−シクロペンチルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.62-1.64(4H,m), 1.65-1.69(4H,m), 2.64-2.68(1H,m), 3.79(2H,d), 4.43-4.46(1H,m), 7.62(1H,s), 7.77(1H,s)。
実施例５：
実施例１に類似の方法により２−（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−シクロヘキシルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.29-1.31(6H,m), 1.40-1.44(4H,m), 2.78-2.81(1H,m), 3.74(2H,d), 4.39-4.41(1H,m), 7.62(1H,s), 7.89(1H,s)。
実施例６：
実施例１に類似の方法により２−（３−ブロモ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノエタノールを製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.25(9H,s), 3.76(2H,d), 4.40-4.42(1H,m), 7.62(1H,s), 7.78(1H,s)。
実施例７：
実施例１に類似の方法により２−（３−ブロモ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−イソプロピルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.08(6H,d), 2.83-2.86(1H,m), 3.82(2H,d), 4.32-4.34(1H,m), 7.76 (1H,s), 7.90(1H,s)。
実施例８：
実施例１に類似の方法により２−（３−ブロモ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−シクロプロピルアミノエタノールを製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.80-0.86(4H,m), 1.60-1.63(1H,m), 3.82(2H,d), 4.40-4.42(1H,m), 7.69(1H,s), 7.88(1H,s)。
実施例９：
実施例１に類似の方法により２−（３−ブロモ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−シクロブチルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.00-2.05(2H,m), 2.14-2.18(4H,m), 3.13-3.16(1H,m), 3.79(2H,d), 4.40-4.42(1H,m), 7.68(1H,s), 7.78(1H,s)。
実施例１０：
実施例１に類似の方法により２−（３−クロロ−４−アミノ−５−シアノフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノエタノールを製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.26(9H,s), 3.75(2H,d), 4.39-4.41(1H,m), 7.79(1H,s), 7.92(1H,s)。
実施例１１：
実施例１に類似の方法により２−（３−クロロ−４−アミノ−５−シアノフェニル）−２−イソプロピルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.08(6H,d), 2.82-2.86(1H,m), 3.78(2H,d), 4.38- 4.40 (1H,m), 7.75(1H,s), 7.89(1H,s)。
実施例１２：
実施例１に類似の方法により２−（３−クロロ−４−アミノ−５−シアノフェニル）−２−シクロブチルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.05-2.07(2H,m),2.11-2.16(4H,m), 3.10-3.13(1H,m), 3.77 (2H,d), 4.41-4.43 (1H,m), 7.78 (1H,s), 7.88(1H,s)。
実施例１３：
実施例１に類似の方法により２−（３−クロロ−４−アミノ−５−シアノフェニル）−２−シクロペンチルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.62-1.65(4H,m), 1.67-1.69(4H,m),2.53-2.57(1H,m), 3.75(2H,d),4.44-4.46(1H,m), 7.72 (1H,s) , 7.97(1H,s)。
実施例１４：
実施例１に類似の方法により２−（３−ブロモ−４−アミノ−５−シアノフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.24(9H,s), 3.72(2H,d), 4.36-4.38(1H,m), 7.75(1H,s), 7.95(1H,s).
実施例１５：
実施例１に類似の方法により２−（３−ブロモ−４−アミノ−５−シアノフェニル）−２−イソプロピルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.06(6H,d), 2.84-2.87(1H,m), 3.75(2H,d), 4.40-4.43(1H,m), 7.79 (1H,s), 7.89(1H,s).
実施例１６：
実施例１に類似の方法により２−（３−ブロモ−４−アミノ−５−シアノフェニル）−２−シクロブチルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.10-2.13(2H,m),2.14-2.17(4H,m), 3.13-3.16(1H,m),3.76(2H,d), 4.40-4.43 (1H,m), 7.78 (1H,s), 7.92 (1H,s)。
実施例１７：
実施例１に類似の方法により２−（３−ブロモ−４−アミノ−５−シアノフェニル）−２−シクロペンチルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.60-1.63(4H,m), 1.65-1.68(4H,m), 2.51-2.53(1H,m), 3.73(2H,d), 4.42-4.45(1H,m), 7.78(1H,s), 7.87(1H,s).
実施例１８：
実施例１に類似の方法により２−（３−ブロモ−４−アミノ−５−シアノフェニル）−２−シクロヘキシルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.30-1.35(6H,m), 1.45-1.49(4H,m), 2.80-2.86(1H,m), 3.76(2H,d), 4.38-4.43(1H,m), 7.76(1H,s), 7.89(1H,s).
実施例１９：
実施例１に類似の方法により２−（３−シアノ−４−アミノフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.25(9H,s),3.72(2H,d),4.41-4.42(1H,m), 7.62(1H,d), 7.70(1H,s),7.85(1H,d)。
実施例２０：
実施例１に類似の方法により２−（３−シアノ−４−アミノフェニル）−２−イソプロピルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.08(6H,d), 2.77- 2.79(1H,m),3.79(2H,d),4.43-4.46(1H,m), 7.69 (1H,d), 7.72(1H,s), 7.80 (1H,d)。
実施例２１：
実施例１に類似の方法により２−（３−シアノ−４−アミノフェニル）−２−シクロブチルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.09-2.11(2H,m),2.13-2.19(4H,m), 3.18-3.21(1H,m),3.75(2H,d), 4.38-4.31(1H,m), 7.68 (1H,d),7.75 (1H,s), 7.82(1H,d)。
実施例２２：
実施例１に類似の方法により２−（３−シアノ−４−アミノフェニル）−２−シクロペンチルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.62-1.65(4H,m), 1.68-1.72 (4H,m), 2.53-2.56 (1H,m), 3.70 (2H,d), 4.48-4.51(1H,m), 7.68 (1H,d), 7.73(1H,s), 7.87(1H,d)。
実施例２３：
実施例１に類似の方法により２−（３−シアノ−４−アミノフェニル）−２−シクロプロピルアミノエタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89-0.93(4H,m), 1.23-1.26(1H,m),3.75 (2H,d),4.38-4.42 (1H,m), 7.69(1H,d), 7.76(1H,s), 7.80(1H,d)。
実施例２４：
実施例１に類似の方法により２−（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルアミン）エタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.18(6H,s),3.61(2H,s),3.94(2H,d),4.20-4.23(1H,m),6.95(1H,s), 7.11(1H,s)。
実施例２５：
実施例１に類似の方法により２−（３−ブロモ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルアミン）エタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.18(6H,s), 3.68 (2H,s), 3.94(2H,d), 4.18-4.21 (1H,m),7.06(1H,s), 7.08(1H,s)。
実施例２６：
実施例１に類似の方法により２−（３−クロロ−４−アミノ−５−シアノフェニル）−２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルアミン）エタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.17(6H,s), 3.62 (2H,s), 4.01(2H,d), 4.16-4.18 (1H,m), 7.09(1H,s), 7.20(1H,s)。
実施例２７：
実施例１に類似の方法により２−（３−臭素−４−アミノ−５−シアノフェニル）−２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルアミン）エタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.19(6H,s), 3.60(2H,s), 3.98(2H,d), 4.06-4.09 (1H,m), 7.09(1H,s), 7.32(1H,s)。
実施例２８：
実施例１に類似の方法により２−（５−シアノ−４−アミノフェニル）−２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルアミン）エタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.20(6H,s), 3.56 (2H,s), 3.98(2H,d), 4.10-4.13 (1H,m), 6.60(1H,d), 7.13(1H,s), 7.20(1H,d)。
実施例２９：
２−（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノエタノール臭化水素酸塩の製造
１．００ｇの２−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノエタノールを２０mlの無水エチルエーテルに溶解させ、不溶物を濾別し、攪拌しながらｐＨが２になるまで臭化水素飽和のイソプロパノール溶液を滴下し、冷却、減圧濾過を行い、少量の無水エチルエーテルで洗ってから乾燥して、２−（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノエタノール臭化水素酸塩の粗製の生成物を得た。それを無水エタノールに溶解させ（比例１ｇ：５ml）、不溶物を濾別し、少量の結晶が析出されるまで無水エチルエーテルを滴下し、冷凍、減圧濾過を行って精製された２−（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノエタノール臭化水素酸塩を得た。収率は８０％〜９０％であり、ｍｐは２０８〜２１０℃（ｄｅｃ）であった。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.24(9H,s),3.79(2H,d),4.46- 4.51(1H,m),7.72(1H,s), 7.89(1H,s)。
実施例３０：
実施例１に類似の方法により２−（３−クロロ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−エトキシプロピルアミノ）エタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.08(3H,t),1.84-1.98(2H,m), 2.71-2.84(2H,m), 3.32-3.39(4H,m),3.82(2H,d),4.25-4.27(1H,m),5.60(1H,s),5.90(2H,s),7.69(1H,s), 7.87(1H,s), 9.39(2H,s)。
実施例３１：
実施例１に類似の方法により２−（３−臭素−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−エトキシプロピルアミノ）エタノール塩酸塩を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.09(3H,t),1.92-1.98(2H,m), 2.73-2.78(2H,m), 3.30-3.36(4H,m),3.79(2H,d),4.22-4.26(1H,m),5.68(1H,s),5.89(2H,s), 7.71(1H,s), 7.86(1H,s), 9.38(2H,s).
試験例：
摘出されたモルモットの気管を利用する螺旋条方法にて、ヒスタミンによる摘出気管の収縮を抑制する本発明の化合物の拮抗作用を計測した。
機器：デスク自動平衡装置、張力トランスデューサ等
条件：クレブス−ヘンスレイト（Krebs-Hensleit）培養液、９５％酸素と５％二酸化炭素との混合気体、紙速度は４mm／minであり、温度は３７℃に維持させた。
動物：モルモット（３５０−５００ｇ）、雌雄使用（中国医科大学動物室が提供した）
試薬：１０−６〜１０−４ヒスタミンリン酸溶液
サンプル：被検試料はいずれも１０−６Ｍの溶液に調製した。幾つかの少数の被検試料の溶液は、濃度が１０−６Ｍである場合、その拡張作用がとても小さく、濃度３×１０−６Ｍの溶液に調製した場合に、ある程度の拡張作用が認められた。
試験方法：
摘出されたモルモットの気管を利用する螺旋条方法：モルモットを殺した後、直ちに頸部の皮膚と皮下組織を切開し、甲状軟骨から気管分岐部に至るまでの全ての気管を切り取って、氷浴に漬けられた富酸素下のクレブス−ヘンスレイト培養液に投入した。該気管を螺旋形に沿って長さ約２ｃｍ、幅約３ｍｍの条状に切り取って、気管標本を得た。得られた気管を１０mlのクレブス−ヘンスレイト培養液を有する浴内に放置し、該気管の下端を通気鈎に固定すると共に、その上端を線状物で張力トランスデューに連結させた。浴の温度を３７℃に制御しながら酸素を連続供給した。気管標本を２時間平衡させた後、ヒスタミンをもって前記気管条を最大収縮量の５０％になるまで収縮させてから、被検試料を添加して、ヒスタミンによる摘出気管の収縮を抑制する被検試料の拮抗作用を観察し、以下の式によって拡張百分率を算出した。
拡張百分率（％）＝［（ヒスタミンによる収縮曲線の高さ−試料を添加した後の曲線の高さ）／ヒスタミンによる収縮曲線の高さ］×１００％
上記の式によって算出した拡張百分率を表１に示す。
Figure 2005519989
薬理実験結果から、本発明の化合物はヒスタミンによる気管支の痙攣に対して優れた弛緩作用を持っていることがわかった。

Claims (9)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2005519989
    （式中、Ｒ１は、水素、塩素又は臭素を表し；
    Ｒ２は、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＯＳＯ３Ｈ、−ＣＦ３ＳＯ３及び−ＮＯ２から選ばれた電子吸引基を表し；
    Ｒ３は、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１０アルキル基、直鎖状若しくは分岐状のＣ２−１０アルコキシアルキル基、Ｃ１−１０脂肪族アルコール又はＣ３−６シクロアルキル基を表す。）
    で表される化合物およびそれらの薬用塩。
  2. 前記のＲ２が−ＣＦ３又は−ＣＮである請求項１に記載の化合物。
  3. 前記のＲ３が、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６アルキル基、直鎖状若しくは分岐状のＣ２−６アルコキシアルキル基、Ｃ１−６脂肪族アルコール又はＣ３−６シクロアルキル基である請求項１に記載の化合物。
  4. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬用塩が塩酸塩又は臭化水素酸塩である請求項１に記載の化合物。
  5. 式（III）：
    Figure 2005519989
    （式中、Ｒ１とＲ２は請求項１と同義である。）
    の遊離型塩基又はその薬用塩と、
    式（IV）：
    Ｈ２ＮＲ３（IV）
    （式中、Ｒ３は請求項１と同義である。）
    の化合物とを反応させる工程を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  6. 化合物（III）と化合物（IV）との反応が無水条件下で行なわれ、反応溶媒がアルコール類又は芳香族炭化水素であり、反応温度が溶媒の還流温度であり、反応時間が１０〜１５時間である、請求項５に記載の方法。
  7. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物と薬用担体とを含む医薬組成物。
  8. β２−受容体興奮作用を有する医薬の製造に用いられる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 喘息及び気管支炎の治療に用いられる医薬の製造に用いられる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
JP2004501359A 2001-09-30 2002-09-25 β２−受容体興奮作用を有する新規フェニルエタノールアミン類化合物及びそれらの製造方法 Expired - Fee Related JP3990399B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB011282347A CN1276911C (zh) 2001-09-30 2001-09-30 具有β2－受体兴奋作用的新型苯乙醇胺类化合物及其制法
PCT/CN2002/000676 WO2003093219A1 (fr) 2001-09-30 2002-09-25 Nouveaux composes de phenylethanolamine ayant une fonction d'excitation d'un $g(b)2-accepteur et leur procede de preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2005519989A true JP2005519989A (ja) 2005-07-07
JP2005519989A5 JP2005519989A5 (ja) 2005-11-17
JP3990399B2 JP3990399B2 (ja) 2007-10-10

Family

ID=4668112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004501359A Expired - Fee Related JP3990399B2 (ja) 2001-09-30 2002-09-25 β２−受容体興奮作用を有する新規フェニルエタノールアミン類化合物及びそれらの製造方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7098364B2 (ja)
EP (1) EP1439164B1 (ja)
JP (1) JP3990399B2 (ja)
CN (1) CN1276911C (ja)
AT (1) ATE359261T1 (ja)
AU (1) AU2002338124A1 (ja)
DE (1) DE60219500T2 (ja)
DK (1) DK1439164T3 (ja)
ES (1) ES2284926T3 (ja)
HK (1) HK1064664A1 (ja)
RU (1) RU2264382C1 (ja)
WO (1) WO2003093219A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100497296C (zh) * 2006-07-07 2009-06-10 沈阳药科大学 旋光活性的苯乙醇胺类化合物及其制法
CN100431535C (zh) * 2006-09-18 2008-11-12 锦州九泰药业有限责任公司 一种盐酸川丁特罗气雾剂
EP1969929A1 (de) 2007-03-12 2008-09-17 Bayer CropScience AG Substituierte Phenylamidine und deren Verwendung als Fungizide
CN102477000B (zh) * 2010-11-24 2013-11-06 沈阳药科大学 一种苯乙醇胺类化合物的合成方法
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
CN106279018B (zh) * 2015-06-26 2019-01-29 沈阳药科大学 β2-受体兴奋剂及其制备方法和应用
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4028398A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Thomae Gmbh Dr K Phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
SG55296A1 (en) * 1996-04-12 1998-12-21 Kissei Pharmaceutical Phenylethalolaminotetralincarboxamide derivatives
CN1237574A (zh) * 1998-05-29 1999-12-08 中国科学院成都有机化学研究所 合成苯乙醇胺类化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE359261T1 (de) 2007-05-15
RU2004112212A (ru) 2005-09-10
RU2264382C1 (ru) 2005-11-20
AU2002338124A8 (en) 2003-11-17
EP1439164A1 (en) 2004-07-21
JP3990399B2 (ja) 2007-10-10
CN1408703A (zh) 2003-04-09
HK1064664A1 (en) 2005-02-04
US20040266867A1 (en) 2004-12-30
DE60219500T2 (de) 2007-12-13
AU2002338124A1 (en) 2003-11-17
DK1439164T3 (da) 2007-08-20
EP1439164A4 (en) 2005-12-21
ES2284926T3 (es) 2007-11-16
WO2003093219A1 (fr) 2003-11-13
CN1276911C (zh) 2006-09-27
EP1439164B1 (en) 2007-04-11
US7098364B2 (en) 2006-08-29
DE60219500D1 (de) 2007-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69824632T2 (de) Purinderivate und medikamente, welche dieselben als aktiven bestandteil enthalten
JPH0524135B2 (ja)
JP3990399B2 (ja) β２−受容体興奮作用を有する新規フェニルエタノールアミン類化合物及びそれらの製造方法
JPS6253504B2 (ja)
CS267551B1 (en) Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production
DE3515882A1 (de) Arzneimittel, enthaltend pyridinone mit antithrombotischen wirkungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4528289A (en) Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use
PT88718B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 2,2-dimetil-cromeno
DE3306146A1 (de) Pyridin-derivate und ihre verwendung als arzneimittel
CS208486B2 (en) Method of making the new derivatives of the alcanolamines
JPH08311011A (ja) フッ素含有ベンゾイルグアニジン類
JPH0819058B2 (ja) 新規置換アミン化合物およびその製造方法
US4147805A (en) Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof
KR900004694B1 (ko) 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법
JPH02108688A (ja) キノリン化合物
EP0007648B1 (en) New acylureas with pharmaceutical activity, the process for their preparation, and pharmaceutical compositions which contain them
JPH02138252A (ja) ５‐置換１‐〔４‐（１‐ピロリジニル）‐２‐ブチニル〕‐２‐ピロリドン類および類似化合物
US4758563A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
EP0000693A1 (de) Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CH648022A5 (de) 1(2h)-isochinolon-verbindungen und saeureadditionssalze davon.
US4472424A (en) Esters of 2-thenoylmercaptopropionylglycine with substituted hydroxybenzenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
DD142875A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-aminoaethanolderivaten
JP3553158B2 (ja) ピリダジノインドール誘導体
CN110343068B (zh) 2-氨基-2-喹啉基乙醇类β2-受体激动剂及其制备方法和应用
EP0462150B1 (de) Neue aryloxy-alkylamine, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070619

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070719

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100727

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 3990399

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100727

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110727

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110727

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120727

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130727

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees