CN100431535C - 一种盐酸川丁特罗气雾剂 - Google Patents

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Abstract

一种盐酸川丁特罗气雾剂，按照重量份数计是由盐酸川丁特罗0.005～0.01份、溶剂5～10份和抛射剂90～95份组成，所述的溶剂为乙醇、司盘85、油酸乙酸中的一种或二种的混合溶剂，所述的抛射剂为三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷中的一种或二种的混合物或三种的混合物。优点是：可以治疗哮喘，使药物直接达到作用(或吸收)部位，药物分布均匀，奏效快，使用方便，可避免胃肠道副作用。

Description

一种盐酸川丁特罗气雾剂
技术领域
本发明涉及一种盐酸川丁特罗气雾剂。
背景技术
盐酸川丁特罗是一种全新的β2受体兴奋剂，其化学名为：2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，并具有下列化学结构：
Figure C20061004783700031
分子式：C13H18ClF3N2O.HCl，其特点是：高选择性，低毒、只作用于β2受体，而对β1受体无作用，心脏毒性低，用量小(以微克计)，且口服有效，作用时间长(6～12小时)，可控制夜间哮喘。但是，口服用药，药作用于支气管部位需要较长时间，奏效慢，还对胃肠道有副作用；且只能每隔6小时给药，对于夜间哮喘较重的患者，不能及时起到治疗作用。
发明内容
本发明的目的是要解决现有技术存在的上述问题，提供一种可以治疗哮喘，使药物直接达到作用或吸收部位，药物分布均匀，奏效快，使用方便，可避免胃肠道副作用的盐酸川丁特罗气雾剂。
该盐酸川丁特罗气雾剂按照重量份数计是由盐酸川丁特罗0.005～0.01份、溶剂5～10份和抛射剂90～95份组成，所述的溶剂为乙醇、司盘85、油酸乙酸中的一种或二种的混合溶剂，所述的抛射剂为三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷中的一种或二种的混合物或三种的混合物。
上述的盐酸川丁特罗气雾剂，其特征在于，所述的混合溶剂中二种溶剂的重量比为1∶2～2∶1。
上述的盐酸川丁特罗气雾剂，其特征在于，所述的三种的混合物中三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷的重量比为1～2∶2～4∶1～2。
经药效学试验，盐酸川丁特罗药具有以下作用：
1、盐酸川丁特罗对药物引起豚鼠喘息的保护作用
幼年豚鼠(体重150～250g)，雌雄皆用。实验前一天进行引喘实验，选出引喘潜伏期小于120秒的豚鼠。实验时将豚鼠随机分为9组，即溶媒对照组、沙丁胺醇1、3、9mg/kg组和盐酸川丁特罗0.0625、0.125、0.25、0.5、1.0mg/kg组，上述药物均制成溶液。给药后1小时，将动物置于容积为4L的喷雾箱中，以2ml.min-1流速喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％组胺的混合液5秒钟。实验结果表明，盐酸川丁特罗和沙丁胺醇都可使由乙酰胆碱和组胺混合液喷物引起豚鼠喘息的潜伏期显著延长，该作用与对照组比较具有统计学意义(P＜0.05、0.01或0.001)，其止喘作用的ED50分别为0.15±0.04和4.95±0.48mg/kg，说明盐酸川丁特罗在口服时的支气管扩张作用较沙丁胺醇强33倍。
2、对家兔肺溢流变化的影响
将家兔随机分为5组，按盐酸川丁特罗27、9、3μg/kg，沙丁胺醇80μg/kg剂量给药或给予等容积的生理盐水，在本实验中，盐酸川丁特罗(27、9、3μg/kg)以及沙丁胺醇(160μg/kg)均在给药后3min内开始起效。但盐酸川丁特罗高剂量组在整个4小时的实验过程中对家兔气道收缩始终保持在45％左右的抑制率，气道扩张作用明显，与之相比，沙丁胺醇作用强度较弱，且在120min后作用基本消失，在60、90、180和240min四个时间点处的抑制率已与盐酸川丁特罗高剂量组有显著差异，且在90min时间点处抑制率已与盐酸川丁特罗中剂量组有显著差异。
3、对家兔肺机械功能的影响
家兔，体重1.6～2kg，雌雄兼用，随机分为5组，向各组动物中经灌胃给药，盐酸川丁特罗80、40、20μg/kg，沙丁胺醇160μg/kg，给药后1h，将一超声喷雾器通过缓冲瓶按2ml.min-1流速使动物吸入0.3％组胺的生理盐水溶液30s，测量喷雾后0.5、1、2、3、4、5min时肺顺应性和气道阻力的变化情况。实验结果显示，各实验组动物肺顺应性都出现下降，而气道阻力则呈上升趋势，而经十二指肠给药1h后的盐酸川丁特罗和沙丁胺醇均可在组胺喷物后使上述两个指标得到明显改善，且与对照组比较具有统计学意义。
4、健康人体耐受性及药代动力学临床研究
本实验考察了健康志愿者空腹单次口服25μg、50μg和100μg盐酸川丁特罗片剂，饱腹单次口服50μg及多次口服50μg盐酸川丁特罗片剂的药代动力学。
30名受试者口服川丁特罗片剂后血浆中药物浓度较低，可能与川丁特罗亲脂性较强有关，48h内原型药物从尿中排泄百分率2.8±3.0，平均消除半衰期t1/2为17.9±6.1h，平均滞留时间为7.7±2.3h。
受试者空腹单次口服25μg、50μg和100μg盐酸川丁特罗片剂后，Cmax分别为0.0122±0.0042，0.0200±0.0043和0.0486±0.0143ng/ml，AUC0-t分别为0.0805±0.0430，0.1167±0.0575和0.2157±0.0645hr.ng/ml，说明健康志愿者单剂量空腹口服25μg、50μg和100μg盐酸川丁特罗片剂具有线性药代动力学特点。
受试者空腹单次口服50μg和饱腹单次口服50μg盐酸川丁特罗片剂后显示，食物可以缩短盐酸川丁特罗的达峰时间，但对血药峰浓度影响不大，同时食物可降低人体对川丁特罗的吸收量，饱腹单次口服50μg川丁特罗片剂的平均AUC0-t为空腹单次口服50μg盐酸川丁特罗片剂平均AUC0-t的56.6％。
受试者多次口服50μg盐酸川丁特罗片剂，第8天服药前血药浓度达稳态。受试者多次口服50μg盐酸川丁特罗片剂无明显的蓄积作用。
药效学试验结果表明：盐酸川丁特罗是一个高选择性的β2受体激动剂，该药物在激动β2受体后，显著扩张气道平滑肌，稳定肥大细胞，增强气道纤毛运动张力，从而发挥抗哮喘作用。由于结构的关系，盐酸川丁特罗的作用时间较长，还因对β2受体选择性强，故引发相关的副作用的可能性小，是一种治疗哮喘的有效药物。而将盐酸川丁特罗制成气雾剂具有以下优点：
一、可以使药物直接达到作用(或吸收)部位，药物分布均匀，奏效快。
二、药物装于密闭、不透明的容器中，避免且不易直接与空气中的氧或水接触，不易被微生物污染，有助于提高药物稳定性与安全性。
三、使用方便，可避免胃肠道副作用。
四、可以用定量阀门准确控制剂量。
具体实施方式
实施例1：
该盐酸川丁特罗气雾剂以重量份数计是由盐酸川丁特罗0.005～0.01份、溶剂5～10份和抛射剂90～95份组成，所述的溶剂为乙醇或司盘85或油酸乙酸或由乙醇和司盘组成的混合溶剂或由乙醇和油酸乙酸组成的混合溶剂或由司盘85和油酸乙酸组成的混合溶剂，且混合溶剂中二种溶剂的重量比为1∶2～2∶1。
所述的抛射剂是指三氯一氟甲烷(F11)或二氯二氟甲烷(F12)或二氯四氟乙烷(F114)或三氯一氟甲烷(F11)和二氯二氟甲烷(F12)或三氯一氟甲烷(F11)和二氯四氟乙烷(F114)或二氯二氟甲烷(F12)和二氯四氟乙烷(F114)或三氯一氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和二氯四氟乙烷(F114)，且三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷的重量比为1～2∶2～4∶1～2。
将盐酸川丁特罗加入上述溶剂，搅拌使盐酸川丁特罗溶解，将此药液装入气雾剂罐中，充填上述抛射剂，即得盐酸川丁特罗气雾剂。
实施例2
取盐酸川丁特罗                                0.5～1毫克
乙醇或司盘85或油酸乙酸                        0.5～1克
三氯一氟甲烷(F11)或二氯二氟甲烷(F12)或二氯四氟乙烷(F114)                                            9～9.5克
其中乙醇或司盘85或油酸乙酸为溶剂，三氯一氟甲烷(F11)或二氯二氟甲烷(F12)或二氯四氟乙烷(F114)为抛射剂。
将盐酸川丁特罗加入上述溶剂，搅拌使盐酸川丁特罗溶解，将此药液装入气雾剂罐(10ml)中，充填抛射剂，即得盐酸川丁特罗气雾剂。
实施例3
取盐酸川丁特罗            0.5～1毫克
乙醇或司盘85或油酸乙酸    0.5～1克
三氯一氟甲烷(F11)和二氯二氟甲烷(F12)或二氯四氟乙烷(F114)和二氯二氟甲烷(F12)     9～9.5克
其中乙醇或司盘85或油酸乙酸为溶剂，三氯一氟甲烷(F11)和二氯二氟甲烷(F12)或二氯四氟乙烷(F114)和二氯二氟甲烷(F12)为抛射剂，且三氯一氟甲烷(F11)或二氯四氟乙烷(F114)和二氯二氟甲烷(F12)的重量比为1～2∶2～4。
将盐酸川丁特罗加入上述溶剂，搅拌使盐酸川丁特罗溶解，将此药液装入气雾剂罐(10ml)中，充填抛射剂，即得盐酸川丁特罗气雾剂。
实施例4：
取盐酸川丁特罗                               0.5～1毫克
乙醇或司盘85或油酸乙酸                       0.5～1克
三氯一氟甲烷(F11)和二氯四氟乙烷(F114)        9～9.5克
其中乙醇或司盘85或油酸乙酸为溶剂，三氯一氟甲烷(F11)和二氯四氟乙烷(F114)为抛射剂，且三氯一氟甲烷(F11)和二氯四氟乙烷(F114)的重量比为1～2∶2～1。
将盐酸川丁特罗加入上述溶剂，搅拌使盐酸川丁特罗溶解，将此药液装入气雾剂罐(10ml)中，充填抛射剂，即得盐酸川丁特罗气雾剂。
实施例5：
取盐酸川丁特罗                    0.5～1毫克
乙醇或司盘85或油酸乙酸            0.5～1克
三氯一氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和二氯四氟乙烷(F114)                                9～9.5克
其中乙醇或司盘85或油酸乙酸为溶剂，三氯一氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和二氯四氟乙烷(F114)为抛射剂，且三氯一氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和二氯四氟乙烷(F114)的重量比为1～2∶2～4∶1～2。
将盐酸川丁特罗加入上述溶剂，搅拌使盐酸川丁特罗溶解，将此药液装入气雾剂罐(10ml)中，充填抛射剂，即得盐酸川丁特罗气雾剂。
实施例6：
取乙醇、司盘85或乙醇、油酸乙酸或司盘85、油酸乙酸作为混合溶剂，总量为0.5～1克，且乙醇、司盘85或乙醇、油酸乙酸或司盘85、油酸乙酸的重量比为1∶2～2∶1，其它同实施例2～实施例5。
实施例7：
取盐酸川丁特罗0.5mg，加入乙醇1g，搅拌使盐酸川丁特罗溶解，将此药液装入气雾剂罐(10ml)中，充填抛射剂9g，即得盐酸川丁特罗气雾剂。
实施例8：
将盐酸川丁特罗1mg溶解于1.5g 乙醇中，装入气雾剂罐(18ml)中，充填抛射剂三氯一氟甲烷(F11)4g和二氯二氟甲烷(F12)10g，即得盐酸川丁特罗气雾剂。
实施例9：
取盐酸川丁特罗                1毫克
油酸乙酸                      0.5克
司盘                          850.5克
三氯一氟甲烷(F11)             2克
二氯二氟甲烷(F12)             8克
二氯四氟乙烷(F114)            2克
其中油酸乙酸和司盘85为混合溶剂，三氯一氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和二氯四氟乙烷(F114)为抛射剂。将盐酸川丁特罗加入混合溶剂，搅拌使盐酸川丁特罗溶解，将此药液装入气雾剂罐(14ml)中，充填抛射剂，即得盐酸川丁特罗气雾剂。
上述实施例1～实施例9中的乙醇浓度为95～100％。

Claims (3)

1、一种盐酸川丁特罗气雾剂，其特征在于，按照重量份数计是由盐酸川丁特罗0.005～0.01份、溶剂5～10份和抛射剂90～95份组成，所述的溶剂为乙醇、司盘85、油酸乙酸中的一种或二种的混合溶剂，所述的抛射剂为三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷中的一种或二种的混合物或三种的混合物。
2、根据权利要求1所述的盐酸川丁特罗气雾剂，其特征在于，所述的混合溶剂中二种溶剂的重量比为1∶2～2∶1。
3、根据权利要求1所述的盐酸川丁特罗气雾剂，其特征在于，所述的三种的混合物中三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷的重量比为1～2∶2～4∶1～2。
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