CN111991374A - 一种瑞德西韦吸入气雾剂及其制备方法 - Google Patents

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赵静喃
朱益震
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马存飞
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Abstract

本发明涉及一种瑞德西韦吸入气雾剂及其制备方法，属于医药领域。瑞德西韦吸入气雾剂的组成：瑞德西韦的吸入气雾剂定量每揿(0.05mL‑0.1mL)含有瑞德西韦0.5mg～10mg，瑞德西韦药物溶液是气雾剂体积的15％～30％，抛射剂占气雾剂体积的70％～85％。本发明气雾剂的抛射剂是中国药典许可的HFA134a。本发明为吸入型气雾剂，与现有批准上市的瑞德西韦冻干粉针注射剂给药途径不同，通过吸入瑞德西韦气雾剂直接进入鼻腔、肺部并发挥疗效，精准靶向的治疗，提高了瑞德西韦的生物利用度和治疗效果，使用便捷和方便，同时解决患者占用紧缺医疗资源问题。本发明方法简单，易于操作，适合规模化生产。

Description

一种瑞德西韦吸入气雾剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种抗新型冠状病毒COVID-19药物吸入气雾剂，尤其涉及一种抗新冠病毒药物瑞德西的吸入气雾剂及其制备方法。
背景技术
吸入给药是指一种或一种以上的药物经特殊的给药装置，进入呼吸道深处的肺部，发挥局部或全身作用的给药方式。
自2020年以来，全球爆发了一种由新型冠状病毒引起的病毒性肺炎，国际病毒分类委员会将这种病毒命名为新型冠状病毒(severe acute respiratory syndromecoronavirus 2，SARS-CoV-2)，世界卫生组织将该病毒引起的疾病命名为新型冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)。截至到2020年8月 15日，全球共有215个国家和地区确诊病例，累计确诊病例达2千万例，死亡比例达70万例。目前研究发现，SARS-CoV-2的易感人群遍布各个年龄段，其中患有慢性疾病的老年人更容易发展成危重病人。患者临床表现为发热、干咳、乏力、鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和肺炎症状等症状，严重患者则会表现出肺部透明膜形成、肺泡脱落、肺斑片状灰白色改变，呼吸困难或低氧血症等，可导致死亡。
今年5月初，该药获美国FDA授予紧急使用授权(EUA)用于重症COVID-19 住院患者的救治。此外，自今年5月以来，瑞德西韦(商品名：
Figure RE-GDA0002715262380000011
)陆续在全球多个国家和地区(包括欧盟和日本)获得批准，用于治疗COVID-19 患者。
目前，作为治疗COVID-19药物，瑞德西韦(商品名：
Figure RE-GDA0002715262380000012
)陆续在全球多个国家和地区(包括欧盟和日本)获得批准，用于治疗COVID-19患者。瑞德西韦(商品名：
Figure RE-GDA0002715262380000021
)获美国FDA授予紧急使用授权(EUA)用于重症COVID-19住院患者的救治，以冻干粉针静脉注射给药，主要应对急性以及重症病人，而且通过静脉注射大剂量瑞德西韦会出现明显的副作用；另一方面，注射剂通过静脉注射进入体内，片剂通过消化道进入体内，都无法直接作用于肺部病灶，治疗效果欠佳。
发明内容
基于上述分析以及目前瑞德西韦剂型的不足，本发明为了克服瑞德西韦注射剂型的给药物剂量大、毒副作用多、生物利用度低等缺陷，本发明是将瑞德西韦制作成吸入型气雾剂。本项目的用途是在流行性冠状病毒爆发期间，人们通过自身吸入抗病毒药物瑞德西韦，精确靶向给药，达到预防病毒感染和传播的目的，无需占用紧缺医疗资源。
本发明的技术方案：
一种瑞德西韦吸入气雾剂，所述瑞德西韦吸入气雾剂是压力定量吸入式气液两相的气雾剂，定量每揿含有瑞德西韦0.5mg～10mg，每揿的体积固定为 0.05ml-0.20ml范围内，气雾剂中含有瑞德西韦药物溶液体积为15％～30％，抛射剂占体积为70％-85％。
所述瑞德西韦药物溶液所选溶剂为乙醇、异丙醇、甘油、1、2-丙二醇、1,3- 丙二醇、乙二醇、丙酮叔丁醇、异丁醇、正丁醇、PEG200中的一种或两种以上混合。
所述抛射剂为氢氟烷，最优选四氟乙烷。
所述瑞德西韦药物溶液的浓度为10mg～500mg/ml。
常温下，瑞德西韦药物溶液和抛射剂总体积不高于气雾剂包装压力罐的 80％。
瑞德西韦(Remdesivir)药物溶液可与抑菌抗生素联合混配。
瑞德西韦(Remdesivir)药物溶液可与具有广谱抗菌活性的抗生素联合混配。
瑞德西韦(Remdesivir)药物溶液可与阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素或氟红霉素联合混配。
一种瑞德西韦吸入气雾剂的制备方法，该方法包括以下步骤：主药瑞德西韦与溶剂混合均匀，得瑞德西韦药物溶液；将瑞德西韦溶液定量加入到气雾剂铝罐中；在气雾剂铝罐上加定量阀封口；通过定量阀压入抛射剂到铝罐中，即得瑞德西韦吸入气雾剂；完成包装得到成品瑞德西韦吸入气雾剂，贮存。
本发明具有以下有益效果：
本发明研制出了一种新的含瑞德西韦药物的吸入气雾剂，克服了临床上注射剂剂型的缺陷。吸入型的瑞德西韦气雾剂发挥局部作用，直接作用于病灶，毒副作用小，有效避免了大剂量注射引起的不良反应。
本发明所采用的气雾装置小巧方便，利于患者随身携带，可以自主的随时随地用药，是一款具有很好的应用前景的抗病毒气雾剂。
附图说明
图1是瑞德西韦吸入气雾剂药液高效液相色谱图。
具体实施方法
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
本发明涉及的气雾剂的制备方法均在GMP生产条件下按处方量比例称取瑞德西韦、助溶剂，并缓慢分别加入溶剂或混合溶剂中，搅拌至完全溶解。所有的器具和容器均需灭菌，并在D级洁净等级(或不低于D级洁净水平)空间中进行。
实施例1
瑞德西韦(Remdesivir)吸入气雾剂制备方法。所有的器具和容器均需灭菌，并在D级洁净等级(或不低于D级洁净水平)空间中进行。
在100ml烧杯中，称取瑞德西韦原料药1.25g，加入到烧杯中，取25mL1,2- 丙二醇加入到烧杯中，超声充分溶解至澄清透明。精密量取上述瑞德西韦药液 2.0mL于气雾剂铝罐中(14ml)。将气雾剂阀门对接到铝罐上，压力抓封，密封。向密封好的铝罐通过气雾剂阀计量灌装抛射剂四氟乙烷(HFA134a)8mL，制备 12罐瑞德西韦吸入气雾剂。该吸入气雾剂瑞德西韦(Remdesivir)药液占20％体积，抛射剂占80％体积；定量阀每揿0.05ml；每揿含有瑞德西韦0.5mg，每罐 200揿。
实施例2-13
配置方法和程序按实施例1，其具体参数如下
Figure RE-GDA0002715262380000041
Figure RE-GDA0002715262380000051
实施例14
瑞德西韦(Remdesivir)吸入吸入气雾剂制备方法。所有的器具和容器均需灭菌，并在D级洁净等级(或不低于D级洁净水平)空间中进行。
在100ml烧杯中，称取瑞德西韦原料药2.5g，阿奇霉素2.5个，加入到烧杯中，取20mL1,2-丙二醇和5ml乙醇加入到烧杯中，超声充分溶解至澄清透明。精密量取上述瑞德西韦药液2.0mL于气雾剂铝罐中(14ml)。将气雾剂阀门对接到铝罐上，压力抓封，密封。向密封好的铝罐通过气雾剂阀计量灌装抛射剂四氟乙烷(HFA134a)8mL，制备12罐瑞德西韦吸入气雾剂。该吸入气雾剂瑞德西韦(Remdesivir)和阿奇霉素药液占20％体积，抛射剂占80％体积；定量阀每揿0.05ml；每揿含有瑞德西韦1.0mg和阿奇霉素1.0mg，每罐200揿。雾化效果好。

Claims (10)

1.一种瑞德西韦吸入气雾剂，其特征在于，所述瑞德西韦气雾剂是压力定量吸入式气液两相的气雾剂，定量每揿含有瑞德西韦0.5mg～10mg，每揿的体积固定为0.05ml-0.20ml范围内，气雾剂中含有瑞德西韦药物溶液体积为15％～30％，抛射剂占体积为70％-85％。
2.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦吸入气雾剂，其特征在于，所述瑞德西韦药物溶液所选溶剂为乙醇、异丙醇、甘油、1、2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙二醇、丙酮叔丁醇、异丁醇、正丁醇、PEG200中的一种或两种以上混合。
3.根据权利要求1或2所述的一种瑞德西韦吸入气雾剂，其特征在于，所述抛射剂为氢氟烷。
4.根据权利要求3所述的一种瑞德西韦吸入气雾剂，其特征在于，所述抛射剂为四氟乙烷。
5.根据权利要求1、2或4所述的一种瑞德西韦吸入气雾剂，其特征在于，所述瑞德西韦药物溶液的浓度为50mg～500mg/ml。
6.根据权利要求1、2或4所述的一种瑞德西韦吸入气雾剂，其特征在于，常温下，瑞德西韦药物溶液和抛射剂总体积不高于气雾剂包装压力罐的80％。
7.根据权利要求1、2或4所述的一种瑞德西韦吸入气雾剂，其特征在于，瑞德西韦药物溶液可与抑菌抗生素联合混配。
8.根据权利要求1、2或4所述的一种瑞德西韦吸入气雾剂，其特征在于，瑞德西韦药物溶液可与具有广谱抗菌活性的抗生素联合混配。
9.根据权利要求1、2或4所述的一种瑞德西韦吸入气雾剂，其特征在于，瑞德西韦药物溶液可与阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素或氟红霉素联合混配。
10.一种瑞德西韦吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：主药瑞德西韦与溶剂混合均匀，得瑞德西韦药物溶液；将瑞德西韦溶液定量加入到气雾剂罐中；在气雾剂罐上加定量阀封口；通过定量阀压入抛射剂到气雾剂罐中，即得瑞德西韦吸入气雾剂；完成包装得到成品瑞德西韦吸入气雾剂，贮存。
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