IT202100024668A1 - Composizioni e metodi per la terapia antivirale combinata - Google Patents
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Description
COMPOSIZIONI E METODI PER LA TERAPIA ANTIVIRALE COMBINATA
Contesto dell'invenzione
Gli antivirali ad ampio spettro sono una classe di composti che inibiscono la replicazione di un ampio spettro di virus (cio? virus appartenenti a due o pi? famiglie virali). Questi composti sono candidati potenziali per il trattamento di virus emergenti, come i coronavirus, il virus dell'epatite C, il virus Marburg, il virus Ebola ed il virus dell'influenza. Molti di questi composti mostrano un'attivit? antivirale contro virus diversi da quelli originariamente studiati (per esempio RDV). Il virus SARS-CoV-2 ? un virus a singolo filamento di RNA con tre tipi di proteine sul suo involucro (envelope), tra cui la proteina spike (proteina S), la proteina dell'involucro (envelope) e la proteina di membrana. La proteina S ? fondamentale nel riconoscimento e nel legame con la cellula ospite, cos? come nel mediare la fusione dell'involucro (envelope) del virus con la membrana cellulare. L'attivazione mediante scissione ? mediata dalla serina proteasi transmembrana 2 (TMPRSS2). La proteina S di entrambi SARS-CoV e SARS-CoV-2 riconoscono e si legano allo stesso recettore dell'ospite, il recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE 2). Questi recettori sono comunemente espressi sulle cellule epiteliali di alveoli, trachea, bronchi e ghiandole sierose bronchiali del tratto respiratorio.
Una volta che la proteina S si lega alla cellula ospite, il virus entra nella cellula tramite endocitosi, dove si formano i lisosomi. L'RNA viene rilasciato e tradotto in polimerasi virali regolate da proteasi correlate e da pH. L'RNA completa la trascrizione e la traduzione delle proteine del virus, e la replicazione dell'RNA avviene nel citoplasma. Infine, l'RNA si combina con i gusci proteici per generare nuove particelle di coronavirus che vengono rilasciate dall'ospite attraverso l'apparato di Golgi per infettare nuove cellule.
Il problema che l'invenzione risolve
RDV, AZI, IVM e UMI sono farmaci con attivit? antivirali in vitro contro un ampio spettro di virus inclusi i coronavirus, virus dell'epatite C, virus di Marburg, virus Ebola o virus dell'influenza. Tuttavia, da questo set solo RDV ha dimostrato un beneficio minimale per il trattamento di COVID-19 portandolo all'approvazione del mercato da parte della FDA e dell'EMA. I dati farmacocinetici di questa serie di farmaci hanno dimostrato che la concentrazione antivirale terapeuticamente attiva, stabilita dai test in vitro, non pu? essere raggiunta o non pu? essere mantenuta nei fluidi (per esempio il plasma) e negli organi (per esempio il polmone) dei soggetti umani. Aumentando la dose di questa serie di farmaci somministrati a soggetti umani si potrebbe aumentare la concentrazione fino ad un intervallo terapeuticamente attivo, ma questo non ? possibile a causa della tossicit?.
L'invenzione dimostra che la combinazione del gruppo dei farmaci riduce la concentrazione del farmaco antivirale terapeuticamente attivo ad un livello tale che pu? essere mantenuto nei fluidi umani, compresi plasma e organi, in assenza di tossicit?. In particolare, una concentrazione da 2 a 33 volte inferiore dei farmaci selezionati dal gruppo di RDV, AZI, IVM, UMI ? necessaria per ottenere una completa inibizione della replicazione di SARS-CoV-2 in vitro e per raggiungere una concentrazione antivirale terapeuticamente attiva nel polmone. Le ridotte concentrazioni antivirali terapeuticamente attive possono essere raggiunte e mantenute usando dosi standard, non tossiche, per via orale o endovenosa. La riduzione della dose terapeuticamente attiva aumenta il tempo di esposizione al farmaco necessario per la completa inibizione di un ampio spettro di virus e riduce lo sviluppo di mutanti resistenti. L'invenzione supporta anche la formulazione di combinazioni di farmaci antivirali ad ampio spettro per il trattamento di soggetti umani, inclusa la somministrazione endovenosa di RDV e AZI indicata per i pazienti ospedalizzati con COVID-19. Breve descrizione delle figure
Figura 1.
Concentrazioni di farmaci necessarie per la completa inibizione della replicazione di SARS-CoV-2 in vitro. La concentrazione richiesta per la completa inibizione del virus ? diminuita combinando i farmaci in combinazioni doppie e triple. a) RDV da solo e in combinazione; b) AZI da solo e in combinazione; c) IVM da solo e in combinazione; d) UMI da solo e in combinazione. I valori della pi? bassa concentrazione inibitoria al 100% (LIC100) sono espressi in micromoli (mcM).
Figura 2.
Attivit? delle combinazioni di due farmaci. Alcune combinazioni inducono effetti sinergici, alcune non inducono alcun effetto, e altre inducono effetti antagonisti. Per esempio: (a) RDV+ AZI = sinergia; (b) RDV+ Nitazoxanide = nessun effetto; (c) Nitazoxanide AZI = antagonismo.
Figura 3.
Remdesivir (RDV). Attivit? antivirale di RDV in vitro (in vitro LIC100) rispetto all'esposizione in vivo nel plasma umano (in vivo plasma PK).
(?) in vivo plasma PK 200mg giorno 1; (?) in vivo plasma PK 100mg giorno 5 e 10.
La monoterapia con RDV in vitro ha una concentrazione minima inibitoria del 100% (LIC100) che non pu? essere raggiunta nel plasma con dosaggi standard mediante somministrazione per via orale (remdesivir monoterapia, Linea tratteggiata A). La combinazione di RDV con AZI riduce la LIC100 in vitro a livelli che possono essere raggiunti nel plasma per almeno 1 ora (remdesivir con azitromicina, Linea tratteggiata B). La combinazione di RDV con AZI e IVM riduce la LIC100 in vitro a livelli che possono essere raggiunti nel plasma per almeno 1,5 ore (remdesivir con azitromicina pi? ivermectina, Linea tratteggiata C; miglioramento di 10 volte rispetto alla monoterapia con RDV). I valori di LIC100 sono espressi come ng/mL.
Figura 4.
Azitromicina orale in vivo PK. Attivit? terapeutica dell'AZI in vitro rispetto all'esposizione in vivo nel polmone. La monoterapia AZI in vitro ha una concentrazione minima inibitoria del 100% (LIC100) che non pu? essere raggiunta nel polmone con dosaggi standard mediante somministrazione per via orale (Linea tratteggiata A, LIC100 in vitro Azitromicina come monoterapia). La combinazione di AZI con RDV riduce la LIC100 in vitro a livelli che possono essere raggiunti nel polmone fino a 21 giorni (Linea tratteggiata B, LIC100 in vitro Azitromicina con Remdesivir). I valori LIC100 sono espressi come ng/mL.
Figura 5.
Azitromicina I.V. in vivo plasma PK. Attivit? terapeutica dell'AZI in vitro rispetto all'esposizione in vivo nel plasma (2 ore di infusione). La monoterapia AZI in vitro ha una concentrazione inibitoria minima del 100% (LIC100) che non pu? essere raggiunta nel plasma con dosaggi standard per via endovenosa (I.V.) (Linea tratteggiata A, LIC100 in vitro Azitromicina come monoterapia). La combinazione di AZI con RDV riduce la LIC100 in vitro a livelli che possono essere raggiunti nel plasma fino a 8 ore (Linea tratteggiata B, LIC100 in vitro Azitromicina con Remdesivir; miglioramento di 12,5 volte rispetto alla monoterapia con AZI. I valori di LIC100 sono espressi come ng/mL.
Figura 6.
Attivit? terapeutica di IVM in vitro rispetto all'esposizione in vivo nel polmone e nel plasma. La monoterapia IVM in vitro ha una concentrazione inibitoria minima del 100% (LIC100) che non pu? essere raggiunta n? nel plasma n? nel polmone con dosaggi standard mediante somministrazione per via orale (Linea tratteggiata A, LIC100 in vitro Ivermectina come monoterapia). La combinazione di IVM con RDV riduce la LIC100 in vitro a livelli che possono essere raggiunti sia nel plasma che nel polmone fino a 12 e 24 ore, rispettivamente (Linea tratteggiata B, LIC100 in vitro Ivermectina con Remdesivir e Azitromicina). I valori di LIC100 sono espressi come ng/mL.
Figura 7.
UMI in vivo plasma PK. Attivit? terapeutica dell'UMI (UMI) in vitro rispetto all'esposizione in vivo nel plasma. La monoterapia UMI in vitro ha una concentrazione minima inibitoria del 100% (LIC100) che non pu? essere raggiunta nel plasma con dosaggi standard mediante somministrazione per via orale (Linea tratteggiata A, LIC100 in vitro UMI come monoterapia). La combinazione di UMI con AZI riduce la LIC100 in vitro a livelli che ancora non possono essere raggiunti nel plasma con dosaggi standard mediante somministrazione per via orale (Linea tratteggiata B, LIC100 in vitro UMI con Azitromicina). La combinazione dell'UMI con RDV riduce la LIC100 in vitro a livelli che possono essere raggiunti nel plasma per alcune ore con dosaggi standard mediante somministrazione per via orale (Linea tratteggiata C, LIC100 in vitro UMI con Remdesivir). La combinazione di UMI con RDV e AZI riduce la LIC100 in vitro a livelli che possono essere raggiunti nel plasma per almeno 72 ore con dosaggi standard mediante somministrazione per via orale (Linea tratteggiata D, LIC100 in vitro UMI con Remdesivir Azitromicina ). I valori di LIC100 sono espressi come ng/mL.
Componenti delle combinazioni antivirali
RDV (RDV)
RDV (precedentemente GS-5734; formula chimica C27H35N6O8P) ? un precursore (prodrug) monofosforamidato di un analogo del nucleoside C-adenosina. L'RDV ? noto per esibire un'ampia azione antivirale in vitro contro gli agenti patogeni zoonotici e umani di diverse famiglie di virus, inclusi i Filoviridae (ad esempio il virus Ebola e Marburg), Paramyxoviridae (ad esempio il virus respiratorio sinciziale), Pneumoviridae, Coronaviridae (ad esempio SARS-CoV, MERS-CoV), virus Nipah e virus Hendra. RDV ? meno potente contro i Flaviviridae, con attivit? moderata contro i virus dell'epatite C, della Dengue e della Febbre Gialla. L'RDV termina la sintesi dell'RNA virale inibendo la RNA polimerasi virale RNA-dipendente (RdRp). La forma attiva, RDV-trifosfato, compete con l'adenosina trifosfato nativa per l'inclusione della catena, con conseguente ridardo di terminazione della catena. Sono stati descritti mutanti resistenti all'RDV della SARS-CoV-2, anche se lo sviluppo di mutanti ? estremamente raro.
RDV mostra una farmacocinetica lineare e un'emivita intracellulare prolungata (>35 ore per il parente attivo trifosfato). L'RDV-trifosfato si accumula nelle cellule mononucleate del sangue periferico, suggerendo che la dose di carico di 200 mg accelera il raggiungimento di uno stato stazionario (steady state). Il regime di dosaggio di RDV ? di 200 mg per via endovenosa nel primo giorno, seguito da 100 mg per via endovenosa una volta al giorno (5-10 giorni in totale). RDV liofilizzato viene ricostituito in acqua sterile prima dell'aggiunta alla sacca di infusione. La concentrazione plasmatica di picco di RDV dopo 5 giorni di somministrazione endovenosa della dose standard ? di 2,61 mcg/mL. RDV ha una breve emivita di 0,89 ore. Tuttavia, il metabolita attivo di RDV ha una Cmax di 0,14 mcg/mL e una lunga emivita di 25,3 ore. RDV ha un basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco. Gli effetti avversi pi? comuni sono nausea e aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) e dell'aspartato aminotransferasi (AST). Il farmaco ? prodotto da : approvato dalla FDA/EMA per il trattamento di pazienti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2.
AZI (AZI)
L'AZI ? un antibiotico sintetico macrolide di seconda generazione, ad ampio spettro, usato da 30 anni per trattare una vasta gamma di infezioni respiratorie e cutanee. ? sulla lista dell'OMS dei farmaci essenziali ed ? prodotto su larga scala a livello globale. L'AZI si lega alla subunit? ribosomiale 50S dei microrganismi suscettibili e blocca la dissociazione del tRNA peptidilico dai ribosomi, causando l'arresto della sintesi proteica RNA-dipendente. L'AZI non influisce sulla sintesi dell'acido nucleico. Oltre ai suoi ben noti effetti antibatterici, una propriet? nuova e potenzialmente promettente dell'AZI ? l'inibizione delle infezioni virali respiratorie (ad esempio da rinovirus) nelle cellule epiteliali delle vie aeree in vitro<1>. Inoltre, AZI stimola le risposte
<1 >Sch?gler et al. Eur Respir J.2015 Feb;45(2):428-39. doi: 10.1183/09031936.00102014.
antivirali dell'ospite attraverso l'amplificazione della produzione di interferone, che ha un ruolo centrale nella difesa antivirale del polmone. Infatti, gli interferoni hanno dimostrato di inibire la replicazione dei coronavirus della SARS nelle cellule epiteliali delle vie aeree<2>. Pertanto, l'ampio meccanismo antivirale dell'AZI ? mediato dall'induzione di interferoni e geni stimolati dall'interferone che portano a una riduzione della replicazione del virus. L'AZI pu? essere sostituito da antibiotici macrolidi simili tra cui l'eritromicina e la claritromicina.
AZI si accumula nei fagociti e nei fibroblasti che contribuiscono alla distribuzione di AZI nei tessuti infiammati. Il regime di dosaggio di AZI ? di 500 mg il primo giorno, seguito da 250 mg una volta al giorno (5 giorni in totale). L'AZI liofilizzato viene ricostituito in acqua sterile prima dell'aggiunta alla sacca di infusione. Il picco di concentrazione plasmatica dopo 5 giorni di somministrazione orale ? di 0,24 mcg/mL e durante la somministrazione per via intravenosa ? di 1,14 e 3,63 mcg/mL in pazienti sani e ospedalizzati, rispettivamente. AZI ha una lunga emivita di 70 ore. L'interazione di AZI con RDV e IVM non ? stata riportata.
Ivermectina (IVM)
IVM ? un agente antiparassitario semisintetico ad ampio spettro isolato dai prodotti di fermentazione di Streptomyces avermitilis. IVM ? una miscela contenente almeno il 90% di 5-O-demethyl-22,23-dihydroavermectin A1a e meno del 10% di 5-O-demethyl-25-de(1-methylpropyl)-22,23-dihydro 25-(1-methylethyl)avermectin A1a, generalmente indicati come 22,23-dihydroavermectin B1a e B1b, o H2B1a e H2B1b, rispettivamente. Le rispettive formule empiriche sono C48H74O14 e C47H72O14. IVM si lega selettivamente e con alta affinit? ai canali ionici del cloruro regolati dal glutammato che si trovano nelle cellule nervose e muscolari degli invertebrati. Questo porta ad un aumento della permeabilit? della membrana cellulare agli ioni cloruro con iperpolarizzazione della cellula nervosa o muscolare, con conseguente paralisi e morte del parassita. IVM pu? anche interagire con altri canali di cloruro regolati da ligandi, come quelli regolati dal neurotrasmettitore acido gamma-aminobutirrico (GABA). Il farmaco ? prodotto da Merck (USA). Nonostante sia globalmente approvato come agente antiparassitario, IVM ha un'attivit? antivirale contro una vasta gamma di virus in vitro. Inibisce l'HIV, il virus della dengue, il virus della pseudorabbia e diversi virus a RNA, come il virus del Nilo occidentale, il virus
<2 >Ryu G, Shin HW. Immune Netw.2021;21(1):e3. Published 2021 Mar 2. doi:10.4110/in.2021.21.e3 dell'encefalite equina venezuelana e l'influenza. Il meccanismo dell'attivit? antivirale ? l'inibizione del trasporto nucleare mediato dall'importina a/b e, quindi, la prevenzione dell'ingresso delle proteine virali nel nucleo dell'ospite.
IVM ? approvato solo per la somministrazione per via orale per gli esseri umani. IVM viene metabolizzato nel fegato attraverso il sistema del citocromo P450 ed escreto quasi esclusivamente nelle feci. A seguito di una dose orale standard, IVM raggiunge i livelli plasmatici di picco a 3,4 -5 ore; e l'emivita plasmatica ? di circa 60 - 100 ore. Si distribuisce ampiamente in tutto il corpo, a causa della sua elevata solubilit? lipidica, e si lega fortemente alle proteine plasmatiche, in particolare all'albumina del siero<3>.
Umifenovir/Arbidol (UMI)
UMI (etil-6-bromo-4-[(dimetilammino)metil]-5-idrossi-1-metil-2-[(feniltio)metil]-indolo-3-carbossilato cloridrato monoidrato), ? un potente antivirale ad ampio spettro con attivit? dimostrata contro diversi virus con e senza proteina di involuvcro virale (envelope). Inibisce il contatto, l'adesione e la fusione dell'involucro lipidico del virus dell'influenza legandosi alla proteina emagglutinina nell'ospite e attivandola. Ha anche un effetto immunomodulatore inducendo il corpo a produrre interferone. UMI ? approvato in Cina e in Russia per trattare l'influenza ed ? associato a lievi effetti avversi, come nausea, disturbi addominali e mal di testa. Il farmaco ? prodotto da Pharmstandard (Russia): l'azienda non ha mai richiesto l'approvazione della FDA. UMI ha dimostrato di inibire la replicazione di pi? famiglie di virus che esercitano un impatto clinico a livello globale, tra cui il virus Ebola, gli arenavirus (virus Tacaribe), gli herpesvirus (HHV-8), il poliovirus, i virus dell'epatite B e C, il virus respiratorio sinciziale, il virus parainfluenzale, il rhinovirus, il virus dell'epatite B, il coronavirus aviario e il virus A dell'influenza H5/N1<4>.
Combinazioni di farmaci antivirali
La combinazione di farmaci ? stata essenziale per ottenere l'inibizione completa di diversi virus. La prova pi? convincente ? venuta dal caso del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Dall'iniziale monoterapia AZT i medici sono passati a combinazioni doppie e infine a cocktail di
<3 >Mu?oz et al. PLoS Negl Trop Dis.2018;12(1):e0006020. doi:10.1371/journal.pntd.0006020
<4 >Pecheur et al. J Virol.2016 Jan 6;90(6):3086-92. doi: 10.1128/JVI.02077-15
farmaci tripli. Le combinazioni triple sono state fondamentali per ottenere una riduzione completa della carica virale plasmatica, assicurare il controllo a lungo termine dell'HIV ed evitare l'insorgenza di resistenza ai farmaci. Le combinazioni di farmaci contro l'HIV spesso garantiscono una protezione a vita contro l'insorgenza dell'AIDS. Allo stesso modo, i virus dell'epatite B e C sono comunemente trattati con una combinazione di farmaci che spesso garantiscono l'eradicazione del virus.
? importante notare che non tutte le combinazioni di farmaci danno come risultato un'attivit? antivirale additiva o sinergica, anche quando ogni farmaco prende di mira un diverso percorso essenziale per la sopravvivenza e/o la replicazione del virus. Infatti, la maggior parte delle combinazioni non porta a nessuna sinergia o addirittura all'antagonismo. Altre combinazioni potrebbero portare ad un aumento sinergico della tossicit?, piuttosto che dell'attivit?. L'identificazione delle combinazioni di farmaci che portano ad un aumento dell'attivit? senza un aumento della tossicit? richiede dei passi inventivi.
Tossicit? in vitro e attivit? antivirale di farmaci antivirali ad ampio spettro
Tossicit?
HCC0 rappresenta la pi? alta concentrazione di farmaco senza citotossicit? (0%) determinata dal saggio standard MTS in cellule Vero-E6. Ogni composto ? stato testato a diverse concentrazioni per determinare HCC0, cio? una concentrazione che mostra il 100% di vitalit? rispetto al controllo non trattato.
Attivit? antivirale
LIC100 rappresenta la concentrazione pi? bassa del farmaco che inibisce completamente la replicazione del virus (100%) misurata dal saggio di cito-protezione nelle cellule Vero-E6 infettate dalla SARS-CoV-2.
HCC0 e LIC100 sono stati selezionati per garantire i criteri pi? rigorosi per lo sviluppo dei farmaci, un approccio che ha rilevanza in vivo. Una tossicit? dello 0% e un'inibizione virale del 100% rappresentano la massima sicurezza in vitro insieme alla massima attivit? antivirale in vitro, rispettivamente. Il raggiungimento della concentrazione di farmaco necessaria per la completa inibizione della replicazione del virus in assenza di un aumento della tossicit? ? previsto eradicare i virus nel corpo e prevenire l'insorgenza di resistenza ai farmaci.
Tabella 1. Tossicit? e attivit? in vitro contro la SARS-CoV-2 di RDV, AZI, IVM e UMI. I numeri rappresentano gli intervalli di valori di HCC0 e di LIC100 registrati per ogni farmaco in monoterapia tra tutti gli esperimenti eseguiti.
Attivit? e tossicit? in vitro delle combinazioni antivirali
Gli studi di combinazione sono stati eseguiti come nell'esperimento rappresentativo illustrato nella tabella 2. Le concentrazioni dei farmaci sono state selezionate in base ai risultati dei test di monoterapia e diluite progressivamente nel rapporto 1:2. LIC100 ? stato determinato come monoterapia (ad esempio 25 mcM per AZI e 2,5 mcM per RDV) e in combinazione (ad esempio 2,0 mcM per AZI e 0,6 mcM per RDV). C'? stata una diminuzione di 12 e 4 volte per LIC100 per AZI e RDV, rispettivamente, in combinazione in assenza di tossicit?.
Tabella 2. Tossicit? (come vitalit? cellulare - parte superiore -) e attivit? antivirale (espressa come percentuale di inibizione - parte inferiore -) delle combinazioni RDV e AZI
Per tutti i farmaci c'? stata una chiara diminuzione della concentrazione del farmaco LIC100 quando i farmaci sono stati utilizzati in combinazione rispetto a ciascun farmaco utilizzato come monoterapia.
La Figura 1 illustra i valori LIC100 in micromoli (mcM) quando i farmaci sono stati utilizzati da soli o in combinazione. La tabella 3 illustra la variazione (diminuzione) in numero di volte nella concentrazione del farmaco LIC100 quando i farmaci sono stati utilizzati in combinazione rispetto alla monoterapia (1x).
Tabella 3. Diminuzione di LIC100 dalla combinazioni di farmaci antivirali
Nessuna tossicit? cellulare ? stata osservata alle concentrazioni illustrate nella tabella 3, n? quando i farmaci sono stati utilizzati come monoterapia o in combinazione (tabella 4).
Per rafforzare la sinergia tra le combinazioni abbiamo usato il modello descritto da Prichard et al.<5 >In quel modello una figura tridimensionale (piramide) misura (a) effetto sinergico (piramide in alto), o (b) nessun effetto (nessuna piramide), o (c) effetto antagonista (piramide in basso) di una combinazione di farmaci, come mostrato nella Figura 2.
Tabella 4. Tossicit? dei farmaci antivirali da soli o in combinazione (percentuale sul controllo), alle concentrazioni illustrate nella tabella 3.
<5 5>Prichard et al. Antiviral Res.1990 Oct-Nov;14(4-5):181-205. doi: 10.1016/0166-3542(90)90001-n.
Per collegare gli esperimenti in vitro ai parametri PK/PD in vivo, i valori LIC100 per ogni farmaco e ogni combinazione di farmaci sono stati tradotti da micromoli a ng/mL, come illustrato nella tabella 5.
Tabella 5. Concentrazione LIC100 dei farmaci (ng/mL) come monoterapia o in combinazione.
Il notevole Indice Terapeutico ? ottenuto dalla combinazione di farmaci antivirali ad ampio spettro
La diminuzione della concentrazione di LIC100 senza aumento della tossicit? si ? tradotta in un aumento sostanziale dell'Indice Terapeutico, espresso come il rapporto tra HCC0 e LIC100, come illustrato nella Tabella 6.
Tabella 6. Miglioramento dell'indice terapeutico (TI). TI rappresenta il pi? alto valore di HCC0 e il pi? basso valore di LIC100 rispettivamente, documentati per ogni farmaco tra tutti gli esperimenti eseguiti.
Il notevole indice terapeutico ottenuto dalla combinazione di RDV, AZI, IVM e UMI ? stato sorprendente e inaspettato. Abbiamo testato molte combinazioni di farmaci che da soli, come monoterapia, inibivano la replicazione della SARS-CoV-2 in vitro. Sorprendentemente, solo il gruppo di farmaci descritto sopra ha portato a valori LIC100 sinergicamente diminuiti. Per esempio, le seguenti combinazioni di farmaci non hanno diminuito la LIC100 (nessun effetto) o, al contrario, hanno provocato un aumento della LIC100 a certe concentrazioni di farmaci (antagonismo). Gli esempi includono farmaci che hanno mostrato effetti anti- SARS-CoV-2 come monoterapia come la Nitazoxamide (che agisce in diverse fasi della replicazione del virus<6>, Camostat (un inibitore TMPRSS2 che inibisce l'ingresso del virus<7 >e Darunavir che inibisce la maturazione del virus come inibitore della proteasi<8>.
RDV (1,25 mcM LIC100 in monoterapia) Nitazoxanide (12,5: mcM LIC100 in monoterapia) = nessuna diminuzione di LIC100 in combinazione
<6 >Lokhande et al. Eur J Pharmacol 2021 Jan 15;891:173748. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173748.9
<7 >Hoffmann et al. Cell.2020 Apr 16;181(2):271-280.e8. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052
<8 >De Meyer et al. Int J Infect Dis.2020 Aug;97:7-10. doi: 10.1016/j.ijid.2020.05.085
2. Nitazoxanide (3,1 mcM LIC100 come monoterapia) Camostat (25 mcM LIC100 come monoterapia): nessuna diminuzione di LIC100 in combinazione
3. Darunavir (da 50 mcM LIC100 in monoterapia a >100 mcM LIC100 in combinazione) IVM (da 4 mcM LIC100 in monoterapia a >9 mcM LIC100 in combinazione) = antagonismo 4. Nitazoxanide (da 3,1 mcM LIC100 come monoterapia a >25 mcM LIC100 in combinazione) AZI (da 1,5 mcM LIC100 come monoterapia a 6,2 mcM LIC100 in combinazione) = antagonismo
Le combinazioni antivirali mantengono l'esposizione al farmaco antivirale terapeuticamente attivo nei fluidi e negli organi dei soggetti umani
Diminuire la LIC100 di un farmaco ha implicazioni farmacologiche, perch? equivale ad aumentare l'esposizione al farmaco terapeuticamente attivo nei soggetti umani. In altre parole, se il farmaco A ha una LIC100 elevata e tale concentrazione non pu? essere raggiunta nel plasma umano o negli organi utilizzando dosaggi con profilo di tossicit? accettabile (o pu? essere raggiunta ma pu? essere mantenuta solo per breve tempo), si possono adottare diverse misure quali: a) aumentare il dosaggio del farmaco A, a rischio di tossicit?; b) modificare chimicamente il farmaco A per prolungare il tempo di rilascio (extended release) o per diminuirne il catabolismo (in entrambi i casi una procedura lunga e costosa che richiede un nuovo percorso regolatorio), c) aggiungere il farmaco B (Boosting) per aumentarne l'esposizione farmacologica interferendo con il suo metabolismo (es. rallentare il metabolismo del lopinavir aggiungendo ritonavir, dato che entrambi i farmaci competono per il citocromo p450) o, in alternativa, d) abbassare la sua LIC100 combinandola con il farmaco S (Synergic), che ha un'attivit? sinergica. Abbassare la LIC100 significa che il farmaco sar? attivo ad una concentrazione pi? bassa, una concentrazione che pu? essere ora raggiunta nel plasma umano o negli organi bersaglio utilizzando dosaggi standard e pu? essere mantenuta per un tempo pi? lungo, senza il rischio di una maggiore tossicit? del farmaco A (a condizione che il farmaco A e il farmaco S non abbiano anche una tossicit? sinergica), senza subire il processo di modifica chimica del farmaco A e senza alterare il profilo PK/PD del farmaco A.
Per esempio, LIC100 di RDV in vitro ? di 1.500 ng/ml. In base al profilo farmacocinetico di RDV<9>, una concentrazione di 1.500 ng/ml verrebbe mantenuta nel plasma per un tempo molto breve, sempre che venga raggiunta. Il fatto che la concentrazione efficace di RDV, che pu? bloccare la replicazione del virus, non viene mantenuta nel plasma umano spiega la mancanza di benefici consistenti di RDV per il trattamento della COVID-19, come descritto in precedenza. In accordo con la nostra invenzione, anche altri scienziati hanno osservato che l'attuale dosaggio/scheda di RDV ? subottimale<10, 1111.>
Lo scenario cambia quando RDV ? combinato con un farmaco sinergico, ad esempio AZI, come mostrato nella Figura 3. Mentre la LIC100 di RDV in monoterapia in vitro ? 1.500 ng/mL, in presenza di AZI la LIC100 di RDV diventa 360 ng/ml, una concentrazione che pu? essere mantenuta nel plasma per pi? di un'ora. In combinazione con entrambi AZI e IVM la LIC100 di RDV diminuisce a 150 ng/ml, una concentrazione che pu? essere mantenuta nel plasma per 1,5 ore. Di conseguenza, RDV in combinazione con almeno un farmaco selezionato dal gruppo costituito da AZI, IVM o una loro combinazione, sarebbe efficace per trattare l'infezione virale nel soggetto umano, compresa la SARS-CoV-2.
Per tutti i virus respiratori, compresa la SARS-CoV-2, la concentrazione raggiunta da un farmaco nel polmone ? la pi? rilevante. Per esempio, RDV ? un pro-farmaco, quindi misurare la sua PK nel plasma non ? sufficiente. La forma attiva, nucleoside trifosfato di RDV (Nuc-TP) ? intracellulare e difficile da misurare. Tuttavia, con l'attuale dosaggio/scheda di RDV, ? stato stimato che la Nuc-TP si accumula nel polmone tra 2-5 ?M (tessuto) e 4-10 ?M (intracellulare)<11>. ? stato anche stimato che un IC50 e un IC90 per RDV in vitro si tradurranno in un IC50 e un IC9010 volte superiori per Nuc-TP nel polmone, cio? 7,7 ?M nel tessuto e 17,6 ?M intracellulare, rispettivamente. L'emivita intracellulare del Nuc-TP ? di 14-24 ore. (Tabella 7, parte sinistra).
<9 >Humeniuk et al. Clin Pharmacokinet.2021 May;60(5):569-583. doi: 10.1007/s40262-021-00984-5.
<10 >Conway et al. Pharmaceutics.2021 Jul 31;13(8):1181. doi: 10.3390/pharmaceutics13081181.
<11 >Sun D. AAPS J.2020 May 26;22(4):77. doi: 10.1208/s12248-020-00459-8.
Tabella 7. Attivit? antivirale di RDV in vitro verso esposizione in vivo nel polmone
Da: Duxin Sun, AAPS Journal; May 26, 2020 Dai nostril esperimenti
La parte destra della tabella 7 convalida ulteriormente la presente invenzione. LIC100 di RDV in vitro ? 2,5 mcM, corrispondente a una concentrazione stimata di Nuc-TP di 25 mcM. Tale concentrazione terapeuticamente attiva non pu? essere raggiunta nel polmone dalla monoterapia con RDV. Al contrario, in combinazione con AZI, LIC100 di RDV diminuisce a 0,6 mcM, corrispondente a una concentrazione di Nuc-TP di 6 mcM, che ? raggiungibile nel polmone dal dosaggio standard e non tossico di RDV. Inoltre, LIC100 di RDV diminuisce ulteriormente in combinazione con AZI e IVM a 0,25 mcM, corrispondente a una concentrazione di Nuc-TP di 2,5 mcM, raggiungibile nel polmone, intracellulare e nei tessuti con un dosaggio standard e non tossico di RDV. Poich? l'emivita intracellulare del Nuc-TP ? di 14-24 ore, ci si aspetta che tale esposizione all'RDV terapeuticamente efficace sia mantenuta per un giorno. Questi risultati supportano la somministrazione una volta al giorno (QD) delle combinazioni.
Considerazioni simili sono vere per l'AZI. Come monoterapia, la LIC100 di AZI rimane al di sopra della concentrazione raggiungibile nei polmoni. Tuttavia, in combinazione con RDV, la LIC100 di AZI rimane al di sotto della concentrazione raggiungibile nei polmoni (Figura 4).
? importante notare che la concentrazione terapeutica attiva di AZI nel plasma non pu? essere mantenuta quando viene somministrato per via orale. Anche se la concentrazione plasmatica di AZI pu? essere aumentata con la somministrazione endovenosa (I.V.)<12>, ancora LIC100 di AZI rimane superiore alle concentrazioni raggiungibili nel plasma. Al contrario, quando da 1 a 4 gr di
<12 >Luke et al. Antimicrob Agents Chemother.1996 Nov;40(11):2577-81. doi: 10.1128/AAC.40.11.2577.
AZI vengono somministrati sia per via endovenosa che in combinazione con RDV la LIC100 di AZI pu? essere mantenuta da 3 a 8 ore nel plasma (Figura 5). Sulla base di questi risultati, RDV e AZI sono preferibilmente somministrati per via endovenosa per mantenere esposizioni di RDV e AZI terapeuticamente efficaci nel polmone e nel plasma.
Risultati simili sono stati ottenuti con IVM. Come monoterapia, IC50 e LIC100 di IVM non sono raggiungibili nel plasma e nei polmoni anche con la dose pi? alta di 120 mg IVM<13>. In combinazione con RDV e AZI, la LIC100 di IVM scende a 220 ng/mL, una concentrazione raggiungibile nel plasma per 12 ore e nei polmoni per 24 ore (Figura 6).
Risultati simili sono stati ottenuti con UMI. Le dosi standard e non tossiche di UMI si traducono in concentrazioni plasmatiche del farmaco molto pi? basse del LIC100 ottenuto in vitro con la monoterapia di RDV. LIC100 di RDV ? abbassato a valori vicini alla Cmax quando combinato con AZI, e pi? gi? ai livelli di Cmax quando combinato con RDV. La combinazione di UMI con RDV e AZI abbassa ulteriormente la LIC100 fino ai livelli di Cmin (Figura 7).
Di conseguenza, l'invenzione comprende un metodo per aumentare l'esposizione farmacologica terapeuticamente attiva di RDV nel plasma e nei tessuti in un soggetto umano che comprende la somministrazione al soggetto umano di una dose terapeuticamente attiva di RDV in combinazione con i farmaci selezionati dal gruppo costituito da AZI, IVM, UMI o una loro combinazione, che sia efficace per trattare l'infezione virale nel soggetto umano.
L'invenzione comprende anche un metodo per aumentare l'esposizione farmacologica terapeuticamente attiva di UMI nel plasma e nei tessuti di un soggetto umano che comprende la somministrazione al soggetto umano di una dose terapeuticamente attiva di UMI in combinazione con farmaci selezionati dal gruppo costituito da AZI, IVM, RDV o una loro combinazione, che sia efficace per trattare l'infezione virale nel soggetto umano.
L'invenzione comprende anche un metodo per aumentare l'esposizione farmacologica terapeuticamente attiva di IVM nel plasma di un soggetto umano che comprende la somministrazione al soggetto umano di una dose terapeuticamente attiva di UMI in combinazione
<13 >Jermain et al. J Pharm Sci.2020 Dec;109(12):3574-3578. doi: 10.1016/j.xphs.2020.08.024.
con farmaci selezionati dal gruppo costituito da AZI, UMI, RDV o una loro combinazione, che sia efficace per trattare l'infezione virale nel soggetto umano.
L'invenzione comprende anche una composizione che comprende almeno due delle seguenti serie di composti per mantenere una concentrazione di farmaco antivirale non tossico ma terapeuticamente attivo nel plasma e nei tessuti di soggetti umani selezionati dalla serie costituita da RDV (100 - 200 mg al giorno), AZI, (0.5 - 5 g al giorno) IVM (12 - 120 mg al giorno) e UMI (50 - 200 mg al giorno) (Tabella 8).
Tabella 8. Gli intervalli di dosi giornaliere standard e non tossiche per le combinazioni inventate di farmaci. I.V. = via di somministrazione endovenosa; P.O. = via di somministrazione per via orale per os
La diminuzione della concentrazione del farmaco terapeuticamente efficace dovuta alle combinazioni inventate di farmaci non dipende dal virus ma dalle propriet? farmacocinetiche dei farmaci. Poich? questi farmaci impostati sono efficaci in vitro contro una vasta gamma di virus, tutte le combinazioni inventate di farmaci, compresa la combinazione RDV AZI, saranno terapeuticamente attive nel plasma e nei tessuti contro una vasta gamma di virus. Pertanto, l'invenzione comprende una composizione per il trattamento dell'infezione virale causata da coronavirus, virus dell'epatite C, virus Marburg, virus Ebola o virus dell'influenza che comprende due o pi? composti selezionati dal gruppo dei composti costituiti da RDV, AZI, IVE e UMI. Le combinazioni di farmaci antivirali inventate
Quando i singoli componenti della combinazione sono somministrati separatamente, sono generalmente presentati ciascuno come una formulazione farmaceutica. I riferimenti qui di seguito alle formulazioni si riferiscono, salvo indicazione contraria, a formulazioni contenenti la combinazione o ad un composto che compone la stessa. Si capisce che la somministrazione della combinazione dell'invenzione per mezzo di una singola confezione per paziente, o di pi? confezioni per paziente di ciascuna formulazione contenute in un foglietto illustrativo che indirizzi il paziente verso l'uso corretto della invenzione rappresenta una caratteristica aggiuntiva e desiderabile della presente invenzione. L'invenzione inoltre include una doppia confezione che comprende in associazione per la somministrazione separata, le formulazioni di RDV e AZI e IVM e UMI o un derivato fisiologicamente funzionale di uno o di entrambi.
Le terapie di combinazione dell'invenzione includono:
(1) una combinazione di RDV e AZI o una combinazione contenente un derivato fisiologicamente funzionale di uno dei due o di entrambi
(2) una combinazione di RDV e IVM o una combinazione contenente un derivato fisiologicamente funzionale di uno dei due o di entrambi
(3) una combinazione di RDV e AZI e IVM o una combinazione contenente un derivato fisiologicamente funzionale di uno dei tre
(4) una combinazione di RDV e AZI e IVM e UMI o una combinazione contenente un derivato fisiologicamente funzionale di uno dei tre
(5) una combinazione di UMI e AZI o una combinazione contenente un derivato fisiologicamente funzionale di uno dei tre
(6) una combinazione di UMI e AZI e IVM o una combinazione contenente un derivato fisiologicamente funzionale di uno dei tre
(7) una combinazione di UMI e AZI e IVM e RDV o una combinazione contenente un derivato fisiologicamente funzionale di uno dei tre
(8) una combinazione di IVM e AZI o una combinazione contenente un derivato fisiologicamente funzionale di uno dei tre
(9) una combinazione di IVM e AZI e UMI o una combinazione contenente un derivato fisiologicamente funzionale di uno dei tre
(10) una combinazione di IVM e AZI e UMI e RDV o una combinazione contenente un derivato fisiologicamente funzionale di uno dei tre.
L'invenzione include una composizione che comprende almeno due delle seguenti serie di composti per mantenere una concentrazione di farmaco antivirale non tossico e terapeuticamente attivo nel plasma e/o nei tessuti di soggetti umani selezionati dal gruppo costituito da RDV, AZI, IVE e UMI.
Formulazione e somministrazione delle combinazioni farmacologiche inventate
Le formulazioni farmaceutiche secondo la presente invenzione comprendono una combinazione con uno o pi? veicoli o eccipienti farmaceuticamente accettabili e facoltativamente altri agenti terapeutici. Le formulazioni farmaceutiche che contengono il principio attivo possono essere in qualsiasi forma adatta al metodo di somministrazione previsto. Se utilizzate per uso orale, ad esempio, possono essere preparate compresse, trocischi, pastiglie, sospensioni acquose o oleose, polveri o granuli disperdibili, emulsioni, capsule rigide o morbide, sciroppi o elisir (Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Le composizioni destinate all'uso orale possono essere preparate secondo qualsiasi metodo noto all'arte per la fabbricazione di composizioni farmaceutiche e tali composizioni possono contenere uno o pi? agenti tra cui antiossidanti, agenti dolcificanti, agenti aromatizzanti, coloranti e conservanti, al fine di fornire una composizione appetibile. Sono considerate accettabili le compresse contenenti l'ingrediente attivo in miscela con un eccipiente farmaceuticamente accettabile non tossico e adatto alla produzione di compresse. Questi eccipienti possono essere, per esempio, diluenti inerti, come carbonato di calcio o di sodio, lattosio, lattosio monoidrato, sodio croscarmelloso, povidone, calcio o fosfato di sodio; agenti granulanti e disintegranti, come amido di mais o acido alginico; agenti leganti, come cellulosa, cellulosa microcristallina, amido, gelatina o acacia; e agenti lubrificanti, come stearato di magnesio, acido stearico o talco. Le compresse possono essere non rivestite o possono essere rivestite con tecniche note, compresa la microincapsulazione per ritardare la disintegrazione e l'assorbimento nel tratto gastrointestinale e quindi fornire un'azione prolungata per un periodo pi? lungo. Per esempio, pu? essere impiegato un materiale di ritardo come il gliceril monostearato o il gliceril distearato da solo o con una cera.
Le formulazioni per uso orale possono anche essere presentate come capsule di gelatina dura in cui il principio attivo ? mescolato con un diluente solido inerte, per esempio amido pregelatinizzato, fosfato di calcio o caolino, o come capsule di gelatina morbida in cui il principio attivo ? mescolato con acqua o un mezzo oleoso, come olio di arachidi, paraffina liquida o olio di oliva.
Le sospensioni acquose dell'invenzione contengono i materiali attivi in miscela con eccipienti adatti alla fabbricazione di sospensioni acquose. Tali eccipienti includono un agente di sospensione, come carbossimetilcellulosa sodica, metilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, alginato di sodio, polivinilpirrolidone, gomma tragacanth e gomma acacia, e agenti disperdenti o bagnanti come un fosfatide naturale (ad es, lecitina), un prodotto di condensazione di un ossido di alchilene con un acido grasso (ad esempio, stearato di poliossietilene), un prodotto di condensazione dell'ossido di etilene con un alcol alifatico a catena lunga, un prodotto di condensazione dell'ossido di etilene con un estere parziale derivato da un acido grasso e un'anidride esitolica (ad esempio, monooleato di poliossietilene sorbitano). La sospensione acquosa pu? anche contenere uno o pi? conservanti come il p-idrossibenzoato etilico o n-propilico, uno o pi? agenti coloranti, uno o pi? agenti aromatizzanti e uno o pi? agenti dolcificanti, come saccarosio, sucralosio o saccarina.
Le sospensioni oleose possono essere formulate sospendendo il principio attivo in un olio vegetale, come l'olio di arachide, di oliva, di sesamo o di cocco, o in un olio minerale come la paraffina liquida. Le sospensioni orali possono contenere un agente addensante, come cera d'api, paraffina dura o alcool cetilico. Gli agenti dolcificanti, come quelli indicati sopra, e gli agenti aromatizzanti possono inoltre essere aggiunti per fornire una composizione orale appetibile. Queste composizioni possono essere conservate con l'aggiunta di un antiossidante come l'acido ascorbico, BHT, ecc.
Le polveri e i granuli disperdibili dell'invenzione adatti alla composizione di una sospensione acquosa mediante l'aggiunta di acqua forniscono l'ingrediente attivo in miscela con un agente disperdente o bagnante, un agente sospendente e uno o pi? conservanti. Gli agenti disperdenti o bagnanti e gli agenti di sospensione adatti sono esemplificati da quelli divulgati sopra. Possono inoltre essere presenti eccipienti supplementari, per esempio agenti dolcificanti, aromatizzanti e coloranti.
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono anche essere sotto forma di emulsioni olio-in-acqua o di formulazioni quali il liposoma. La fase oleosa pu? essere un olio vegetale, come l'olio di oliva o di arachide, un olio minerale, come la paraffina liquida, o una miscela di questi. Gli agenti emulsionanti adatti includono le gomme naturali, come la gomma d'acacia e la gomma tragacanth, i fosfatidi naturali, come la lecitina di soia, gli esteri o gli esteri parziali derivati dagli acidi grassi e dalle anidridi di hexitol, come il monooleato di sorbitano e i prodotti di condensazione di questi esteri parziali con l'ossido di etilene, come il monooleato di sorbitano di poliossietilene. L'emulsione pu? anche contenere agenti dolcificanti e aromatizzanti. Sciroppi ed elisir possono essere formulati con agenti dolcificanti, come glicerolo, sorbitolo o saccarosio. Tali formulazioni possono anche contenere un emolliente, un conservante, un aroma o un agente colorante.
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere sotto forma di una composizione iniettabile sterile, come una sospensione acquosa o oleosa iniettabile sterile. Questa sospensione pu? essere formulata secondo l'arte conosciuta usando gli agenti disperdenti o bagnanti e gli agenti sospendenti adatti che sono stati menzionati sopra. La composizione iniettabile sterile pu? anche essere una soluzione o sospensione iniettabile sterile in un diluente o solvente non tossico parenteralmente accettabile, come una soluzione in 1,3-butano-diolo o preparato come polvere liofilizzata. Tra i veicoli e i solventi accettabili che possono essere impiegati ci sono acqua, soluzione di Ringer e soluzione isotonica di cloruro di sodio. Inoltre, gli oli fissi sterili possono convenzionalmente essere impiegati come solvente o mezzo di sospensione. A questo scopo, pu? essere impiegato qualsiasi olio fisso blando, compresi i mono- o digliceridi sintetici. Inoltre, gli acidi grassi come l'acido oleico possono anche essere usati nella composizione di iniettabili.
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere iniettate parenteralmente, per esempio, per via endovenosa, intraperitoneale, intratecale, intraventricolare, intrastemica, intracranica, intramuscolare o sottocutanea, oppure possono essere somministrate mediante tecniche di infusione. Sono meglio utilizzati sotto forma di una soluzione acquosa sterile che pu? contenere altre sostanze, per esempio, sali o glucosio per rendere la soluzione isotonica con il sangue. Le soluzioni acquose dovrebbero essere opportunamente tamponate (preferibilmente ad un pH da 3 a 9), se necessario. La composizione di adeguate formulazioni parenterali in condizioni sterili ? facilmente realizzabile con tecniche farmaceutiche standard ben note agli esperti dell'arte. L'invenzione comprende un metodo per il trattamento dell'infezione da virus in un essere umano che comprende la somministrazione all'essere umano di un'infusione costituita da una dose terapeuticamente attiva di RDV in combinazione con una dose terapeuticamente attiva di AZI. L'invenzione comprende anche un metodo per il trattamento dell'infezione da SARS-CoV-2 in un essere umano che comprende la somministrazione all'essere umano di un'infusione costituita da una dose terapeuticamente attiva di RDV in combinazione con una dose terapeuticamente attiva di AZI.
L'invenzione comprende anche una composizione farmaceutica che comprende una forma di dosaggio endovenosa di RDV (100 - 200 mg) e AZI (0,5 - 5 g).
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono anche essere somministrate per via intranasale o per inalazione e sono convenientemente consegnate sotto forma di un inalatore di polvere secca o di uno spray di aerosol da un contenitore pressurizzato o un nebulizzatore con l'uso di un propellente adatto, ad esempio diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un idrofluoroalcano come l'1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFC 134a), biossido di carbonio o altro gas adatto. Nel caso di un aerosol pressurizzato, l'unit? di dosaggio pu? essere determinata fornendo una valvola per fornire una quantit? misurata. Il contenitore pressurizzato o il nebulizzatore possono contenere una soluzione o una sospensione della composizione, ad esempio utilizzando una miscela di etanolo e il propellente come solvente, che pu? contenere ulteriormente un lubrificante, ad esempio sorbitan trioleato. Capsule e cartucce (fatte, per esempio, da gelatina) per l'uso in un inalatore o insufflatore possono essere formulate per contenere una miscela di polvere di un composto della formula (I) e una base di polvere adatta come lattosio o amido. Le formulazioni di aerosol o polvere secca sono preferibilmente disposte in modo che ogni dosaggio o "sbuffo" contenga da 20 ?g a 200 mg di una composizione per la consegna al paziente. La dose giornaliera complessiva con un aerosol sar? nell'intervallo da 20 g a 200 mg che possono essere somministrati in una singola dose o, pi? di solito, in dosi divise durante il giorno.
La quantit? di principio attivo che pu? essere combinata con il materiale che funge da veicolo per produrre un singolo dosaggio varier? a seconda dell'ospite trattato e del metodo di somministrazione. Per esempio, una formulazione a rilascio graduale destinata alla somministrazione orale agli esseri umani pu? contenere approssimativamente da 1 a 1.000 mg di materiale attivo composto con una quantit? appropriata e conveniente di materiale che funge da veicolo che pu? variare da circa 5 a 95% della composizione totale. La composizione farmaceutica pu? essere preparata per fornire quantit? facilmente misurabili per la somministrazione. Per esempio, una soluzione acquosa destinata all'infusione endovenosa pu? contenere da circa 3 a 500 ?g dell'ingrediente attivo per millilitro di soluzione in modo che possa avvenire l'infusione di un volume adatto ad una velocit? di circa 30 mL/hr. Come notato sopra, le formulazioni della presente invenzione adatte alla somministrazione orale possono essere presentate come unit? discrete come capsule, cachet o compresse contenenti ciascuna una quantit? predeterminata del principio attivo; come polvere o granuli; come soluzione o sospensione in un liquido acquoso o non acquoso; o come emulsione liquida olio-in-acqua o emulsione liquida acqua-in-olio. Il principio attivo pu? anche essere somministrato come bolo, elettuario o pasta. Una forma di dosaggio unitaria pu? inoltre comprendere RDV e AZI, o derivati fisiologicamente funzionali di entrambi, e/o un vettore farmaceuticamente accettabile.
Sar? apprezzato da coloro che sono esperti nell'arte che la quantit? di ingredienti attivi nelle combinazioni dell'invenzione richieste per l'uso nel trattamento varier? a seconda di una variet? di fattori, compresa la natura della condizione da trattare e l'et? e le condizioni del paziente, e sar? in definitiva a discrezione del medico curante o dell'operatore sanitario.
I fattori da considerare includono la via di somministrazione e la natura della formulazione, il peso corporeo del soggetto, l'et? e le condizioni generali e la natura e la gravit? della malattia da trattare. Per esempio, RDV ? stato superiore al placebo nell'abbreviare il tempo di recupero negli adulti che sono stati ricoverati affetti da Covid-19 e che avevano prove di infezione delle basse vie respiratorie<14>. Nonostante i risultati clinici abbiano mostrato che la monoterapia con RDV ha solo un'efficacia modesta, la FDA ha approvato RDV per l'uso in adulti e pazienti pediatrici (12 anni di et? e pi? anziani e con un peso di almeno 40 kg) per il trattamento della COVID-19 che richiede l'ospedalizzazione
? anche possibile combinare qualsiasi dei due principi attivi in una forma di dosaggio unitaria per la somministrazione simultanea o sequenziale con un terzo principio attivo. La combinazione di tre parti pu? essere somministrata simultaneamente o sequenzialmente.
Pertanto, l'invenzione comprende un metodo per il trattamento di un'infezione virale in un essere umano che comprende la somministrazione al soggetto umano di una dose terapeuticamente attiva di RDV in combinazione con una dose terapeuticamente attiva di farmaci selezionati dal gruppo composto da AZI, IVM e UMI o una loro combinazione, che sia efficace per trattare l'infezione virale nel soggetto umano.
L'invenzione comprende anche un metodo per trattare un'infezione virale in un essere umano che comprende la somministrazione al soggetto umano di una dose terapeuticamente attiva di UMI in combinazione con una dose terapeuticamente attiva di farmaci selezionati dal gruppo costituito da AZI, IVM e RDV o una loro combinazione, che sia efficace per trattare l'infezione virale nel soggetto umano.
L'invenzione comprende anche un metodo per trattare un'infezione virale in un essere umano che comprende la somministrazione al soggetto umano di una dose terapeuticamente attiva di IVM in combinazione con una dose terapeuticamente attiva di farmaci selezionati dal gruppo costituito da AZI, UMI e RDV o una loro combinazione, che sia efficace per trattare l'infezione virale nel soggetto umano.
<14 >Beigel et al. N Engl J Med.2020 Nov 5;383(19):1813-1826. doi: 10.1056/NEJMoa2007764.
Claims (10)
1. Una composizione che comprende almeno due composti, per mantenere una concentrazione di farmaco antivirale terapeuticamente attivo nel plasma di soggetti umani, selezionati dal gruppo costituito da Remdesivir (RDV), Azitromicina (AZI), Ivermectina (IVE) e Umifenovir (UMI).
2. Una composizione per l?uso nel trattamento delle infezioni virali che comprende due o pi? composti selezionati dal gruppo di composti costituiti da RDV, AZI, IVE e UMI.
3. RDV in combinazione con farmaci selezionati dal gruppo composto da AZI, IVM, UMI o una combinazione degli stessi per l?uso in un metodo di trattamento di un?infezione virale in un soggetto umano comprendente la somministrazione al soggetto umano di una dose terapeuticamente attiva di RDV in combinazione con farmaci selezionati dal gruppo composto da AZI, IVM, UMI o una combinazione degli stessi per aumentare l'esposizione farmacologica terapeuticamente attiva di RDV nel plasma in un soggetto umano, che sia efficace per trattare l'infezione virale nel soggetto umano.
4. IVM in combinazione con farmaci selezionati dal gruppo costituito da AZI, UMI, RDV o una combinazione degli stessi per l?uso in un metodo di trattamento di un?infezione virale in un soggetto umano, che comprende la somministrazione al soggetto umano di una dose terapeuticamente attiva di IVM in combinazione con farmaci selezionati dal gruppo costituito da AZI, UMI, RDV o una combinazione degli stessi per aumentare l'esposizione farmacologica terapeuticamente attiva di IVM nel plasma in un soggetto umano, che sia efficace per trattare l'infezione virale nel soggetto umano.
5. UMI in combinazione con farmaci selezionati dal gruppo costituito da AZI, IVM, RDV o una combinazione degli stessi per l?uso in un metodo di trattamento di un?infezione virale in un soggetto umano che comprende la somministrazione al soggetto umano di una dose terapeuticamente attiva di UMI in combinazione con farmaci selezionati dal gruppo costituito da AZI, IVM, RDV o una combinazione degli stessi, per aumentare l'esposizione farmacologica terapeuticamente attiva di UMI nel plasma in un soggetto umano, che sia efficace per trattare l'infezione virale nel soggetto umano.
6. Una dose terapeuticamente attiva di RDV in combinazione con una dose terapeuticamente attiva di farmaci selezionati dal gruppo costituito da AZI, IVM e UMI o una combinazione degli stessi, per l?uso nel trattamento di un?infezione virale nel soggetto umano.
7. Una dose terapeuticamente attiva di UMI in combinazione con una dose terapeuticamente attiva di farmaci selezionati dal gruppo costituito da AZI, IVM e RDV o una combinazione degli stessi, per l?uso nel trattamento di un 'infezione virale nel soggetto umano.
8. Una dose terapeuticamente attiva di IVM in combinazione con una dose terapeuticamente attiva di farmaci selezionati dal gruppo costituito da AZI, UMI e RDV o una combinazione degli stessi, per l?uso nel trattamento di un?infezione virale nel soggetto umano.
9. RDV in combinazione con AZI, per l?uso in un metodo per il trattamento di un'infezione virale in un soggetto umano che comprende la somministrazione all'uomo di un'infusione costituita da una dose terapeuticamente attiva di RDV in combinazione con una dose terapeuticamente attiva di AZI.
10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui RDV ? in forma di dose giornaliera da 100 - 200 mg, AZI ? in forma di dose giornaliera da 0.5 - 5 g, IVM ? in forma di dose giornaliera da 12 - 120 mg e UMI ? in forma di dose giornaliera da 50 - 200 mg.
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