JP2002515432A

JP2002515432A - Ｈｉｖおよび他のウイルス感染の治療用組成物

Info

Publication number: JP2002515432A
Application number: JP2000549250A
Authority: JP
Inventors: ジェームズベルガーカムデン
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1998-05-19
Filing date: 1999-05-19
Publication date: 2002-05-28
Also published as: AU4004299A; EP1079831A1; NO20005839D0; AR019305A1; KR20010043709A; IL139002A0; SK17442000A3; CN1301158A; WO1999059585A1; ID27457A; BR9911043A; US6245789B1; TR200003383T2; HUP0103319A2; NO20005839L; PE20000550A1; CA2329877A1; CO5050303A1; PL344223A1

Abstract

(57)【要約】ウイルス感染、特にＨＩＶを治療するのに用いることができる医薬組成物。組成物は、約２５０ｍｇから約６０００ｍｇの式（Ｉ）のベンゾイミダゾール誘導体またはその製薬上許容可能な有機または無機の付加塩を含み、式中Ｘが水素、ハロゲン、炭素数７未満のアルキルまたは炭素数７未満のアルコキシであり、ｎは４未満の正の整数であり、Ｙは水素、塩素、ニトロ、オキシクロロ、メチルまたはエチルであり、Ｒは水素、または炭素数１から８のアルキル基であり、Ｒ₂は４−チアゾリルである。好ましい化合物はチアベンダゾールである。本発明において、単独または他の抗ウイルス剤と組み合わせて用いるときに上記化合物はＨＩＶの阻害およびＨＩＶ感染の治療に有用であることが発見された。これらの組成物はＨＩＶウイルスの複製を防ぎ、ベンゾイミダゾールでの治療に耐性のあるウイルス株の創造を防ぎ、ＨＩＶウイルスへの細胞の感染を防ぐか若しくは遅延させ、および治療した細胞におけるウイルスの再発現を遅延させることができる。これらの組成物は肝炎およびヘルペス、インフルエンザおよびライノウイルスなどのウイルスに対しても有効である。【化１２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、ウイルス感染、特にＨＩＶの治療方法である。医薬組成物は、１以
上のベンゾイミダゾール誘導体、特にチアベンダゾール化合物を含む。

【０００２】（発明の背景）ＨＩＶおよび他のウイルス感染は、主要な死因の１つである。ＨＩＶは、体の
免疫系を攻撃するウイルスが体内で複製する疾患である。ＨＩＶウイルスは、容
易に破壊されず、また、宿主細胞をウイルスの複製から守る良いメカニズムも存
在しない。

【０００３】ジドブジン（ＡＺＴ、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（商標））、ジダノシン（ジデオキシ
イノシン、ｄｄＩ、Ｖｉｄｅｘ（商標））、スタブジン（ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ（
商標））、ザルシタビン（ジデオキシシトシン、ｄｄＣ、Ｈｉｖｉｄ（商標））
、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（商標
）、３ＴＣ）、プロテアーゼ阻害剤、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（商標）、
Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（商標））、ネルフ
ィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（商標））、エファビレンズ（Ｓｕｓｔｉｖａ（商
標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（商標））、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒ
ａｓｅ（商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（商標））、ガンシクロビ
ル、ＡｚＤＵ、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（商標））、エリスロポエ
チン、コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ）、非ヌクレオシド阻
害剤、およびヌクレオシド阻害剤を含む、数種の薬剤がこの破壊的疾患の治療用
に認可されてきた。Ｍ．Ｉ．ＪｏｈｎｓｔｏｎおよびＤ．Ｆ．Ｈｏｔｈ、Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ、２６０（５１１２）、１２８６〜１２９３頁（１９９３）およびＤ．
Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７２（５２７０）、１８８６〜１８８
８頁（１９９６）を参照のこと。ＡＩＤＳワクチン（ソークワクチン）を試験し
、ＣＤ８からのケモカインである数種のタンパク質はＨＩＶ抑制剤として働くこ
とが発見されている。上記の合成ヌクレオシド類似体に加え、タンパク質、およ
び抗体、数種の植物および植物由来の物質がインビトロで抗ＨＩＶ活性を有する
ことが発見されている。しかしながら、ＨＩＶウイルスは、容易に破壊されず、
また、宿主細胞をウイルスの複製から守る良いメカニズムも存在しない。

【０００４】よって、医療従事者は、ＨＩＶ感染を防ぐことができ、ＨＩＶキャリアを治療
し、十分に発達すると命にかかわるＡＩＤＳの進行から防ぐことができ、ＡＩＤ
Ｓ患者を治療することのできる薬剤を探求し続けている。従って、ＨＩＶウイル
スを標的し、ウイルス複製を阻害することのできる物質が非常に望まれる。

【０００５】単純ヘルペスは、治療の困難な別のウイルス感染症である。単純ヘルペスウイ
ルス（ＨＳＶ）Ｉ型およびＩＩ型は、一般的にヒトに感染する持続性ウイルスで
ある。ＨＳＶＩ型は、口唇「熱性疱疹」（再発性口唇ヘルペス）を惹起し、Ｈ
ＳＶＩＩ型は、陰部疱疹を惹起し、世界中の多く場所で主な性病となっている
。現在のところ、完全に満足のいく陰部疱疹の治療法は存在していない。さらに
、一般的ではないが、ＨＳＶは命をおびやかす脳の感染症である、脳炎をも惹起
しうる。（ＴｈｅＭｅｒｃｋＭａｎｕａｌ、Ｈｏｌｖｅｙ、編集、１９７２
；Ｗｈｉｔｌｅｙ、ＨｅｒｐｅｓＳｉｍｐｌｅｘＶｉｒｕｓ、Ｉｎ：Ｖｉｒ
ｏｌｏｇｙ、２版、ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ（１９９０））。最も重篤なＨＳＶ
誘導疾患は、角膜の樹枝状損傷を起こし、その結果永続的瘢痕化および失明する
こともある眼の感染症である樹枝状角膜炎である。ＨＳＶによる眼の感染は、失
明の主な原因である。

【０００６】肝炎は、ヒトの肝臓疾患である。肝臓の炎症により顕在化し、通常、ウイルス
感染により、時に毒物により惹起される。肝炎は、肝硬変、肝臓癌、およびつい
には死にいたるまで、進行する。Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、およびＧ型肝
炎などの数種のウイルスが、種々の型のウイルス性肝炎を起こすことが知られて
いる。そのなかでも、ＨＢＶおよびＨＣＶが、最も重篤である。ＨＢＶは、ビリ
オンのサイズが４２ｎｍのＤＮＡウイルスである。ＨＣＶは、ビリオンのサイズ
が３０〜６０ｎｍのＲＮＡウイルスである。Ｄ．Ｓ．Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｆｏｒｍｏ
ｓ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，９５（１）、６〜１２頁（１９９６）を参照のこと
。

【０００７】Ｃ型肝炎は、ＨＩＶに感染している人の４から５倍感染している。Ｃ型肝炎は
、治療が困難で、感染者は世界全体で５億人と概算されている（ＨＩＶ感染者の
約１５倍）。現在のところ、効果的で利用可能な免疫法はなく、Ｃ型肝炎は保健
および衛生条件の改善および伝染ルートの遮断などの他の予防手段よってのみ制
御可能である。いまのところ、慢性Ｃ型肝炎の唯一の許容される治療法は、少な
くとも６月の治療期間を要するインターフェロンおよび／または感染細胞におけ
るウイルス複製を阻害することができ、人によっては肝機能をも改善させるリバ
バリンである。しかし、リババリンを併用するか、または併用しないインターフ
ェロンでの治療は、長期の効力が応答率約２５％と制限される。

【０００８】Ｂ型肝炎ウイルス感染は、広範な肝臓損傷に至る。さらに、慢性Ｂ型肝炎感染
は、主要な死因である肝細胞癌に関連づけられてきた。現在ＨＢＶ感染の予防は
、治療上有効なＢ型肝炎のワクチンである。しかし、ワクチンは既に感染した者
（すなわち、キャリアーと患者）の治療には有効でない。慢性Ｂ型肝炎感染の治
療に多くの薬剤が用いられてきたが、インターフェロンを除き、どれも有効であ
るとは証明されていない。

【０００９】ＨＣＶおよびＨＢＶのインターフェロンでの治療は、成功が限られており、疲
労、発熱、悪寒、頭痛、筋痛、関節痛、軽い脱毛症、精神医学的効果および関連
疾患、自己免疫性現象および関連疾患、および甲状腺機能障害などの副作用がし
ばしば関連する。インターフェロン療法が限られた効力しか有せず、しばしば副
作用を伴うので、これらウイルス感染には、より有効な治療法が必要とされる。

【００１０】Ｌｏｖｅｔｔ（Ｄｉｓｓ．Ａｂｓｔｒ．Ｉｎｔ．（Ｓｃｉ．）（１９７９）、
３９（１１）、５３１５〜５３１６頁）は癌の治療にチアベンダゾールの使用す
ることを開示している。Ｅｄｌｉｎｄら、（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒ．（
１９９４）、１２１．１７５０１２ｘ）、Ｂｒｏｗｎら、（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．（１９６１）、８３、１７６４〜１７６５頁）およびＡｕｒ（Ｊ．Ｐ
ｅｄｉａｔｒ．（１９７１）、７８（１）、１２９〜１３１頁）は、寄生虫（he
lmintic）感染の治療にチアベンダゾールの使用すること開示している。Ｗａｇ
ｎｅｒら、（Ｕ．Ｓ．３，３７０，９５７）は、チアベンダゾールの抗菌薬組成
物を開示している。

【００１１】今のところ、ウイルス感染の治療用にチアベンダゾールを用いる開示または示
唆はない。しかしながら、上述のようにウイルス感染の治療に多くの不利な点が
存在するために、新しく、改良されたウイルス感染の治療方法に対する継続的ニ
ーズが存在する。

【００１２】（発明の概要）製薬担体および有効量の式Ｉ：

【００１３】

【化１０】

【００１４】式中、Ｘは水素、ハロゲン、炭素数７未満のアルキルまたは炭素数７未満のアル
コキシであり、ｎは４未満の正の整数であり、Ｙは水素、塩素、ニトロ、オキシクロロ、メチルまたはエチルであり、Ｒは水素、または炭素数１から８のアルキル基であり、Ｒ₂は４−チアゾリルである抗ウイルス化合物を含む、動物、特に、温血動物およびヒトの治療用の医薬組成
物が請求される。

【００１５】好ましくは、ベンゾイミダゾールは５または７位（ベンゼン環の橋かけ炭素に
対しメタ）でクロロ（Ｃｌ−）またはオキシクロロ（ＣｌＯ−）のいずれかで置
換されており、ベンゼン環の残りの置換基は、水素である。

【００１６】好ましい化合物は、式ＩＩＩ：

【００１７】

【化１１】

【００１８】（式中、Ｒ₃は水素、または炭素数が１から８のアルキルである）の化合物また
はその非毒性の、製薬上許容可能な有機酸または無機酸のいずれかとの酸付加塩
である。最も好ましい化合物は２−（４−チアゾリル）ベンゾイミダゾールであ
る。

【００１９】組成物は、ＨＩＶおよび他のウイルス感染を治療するのに用いることもできる
。薬剤は、毎日または１週間に１から４回投与することができる。

【００２０】本発明において、上記化合物は、ＨＩＶの阻害およびＨＩＶ感染の治療に有効
であることが発見された。本発明は、ＨＩＶに感染した宿主に薬学的または治療
上有効なまたは許容可能な量の上記した、特にＲが４−チアゾリルである化合物
を投与することを含むＨＩＶ感染の治療方法をも提供する。

【００２１】より詳細には、本発明はウイルス感染の治療方法とともに製薬担体および本明
細書において定義されるベンゾイミダゾール誘導体を含む抗ウイルス組成物を提
供する。これらの組成物はウイルスの複製を防止し、患者にウイルス耐性を起こ
させ、ウイルスが細胞に感染するのを防止もしくは遅延させ、抗ウイルス剤処置
に対し耐性のあるウイルスの形成を防止し、ウイルスに感染した細胞の寿命を延
長し、および／または処置細胞におけるウイルスの再発現を遅延させることがで
きる。

【００２２】本発明は、組成物およびに抗ウイルス組成物単独で、または他の治療法と併用
して、ＨＩＶ、ヘルペス、肝炎、インフルエンザおよび／またはライノウイルス
などのウイルス感染を治療するための方法を提供する。

【００２３】（発明の詳細な説明）Ａ．定義本明細書に用いられる、「製薬上許容可能な」成分とは、ヒトおよび／または
動物への使用に適したもので、（毒性、刺激、およびアレルギー性反応などの）
過度な副作用がなく、適度な効果／危険比率に釣り合ったものである。

【００２４】本明細書に用いられる、「治療上有効な量」とは、本発明法の使用に際し、所
望の治療効果を十分に得られ、（毒性、刺激、およびアレルギー性反応などの）
過度な副作用がなく、適度な効果／危険比率に釣り合った化合物の量である。具
体的な「治療上有効な量」とは、一般に、処理に用いられる個々の条件、患者の
身体状態、処理を受ける哺乳動物の種類、処理の期間、併用療法（もしあれば）
の性質、および、用いた特定の配合および用いられる化合物の構造のような要因
とともに変化する。治療上有効な量とは、一般的に安全で有効な量として認識さ
れている。

【００２５】本明細書に用いられる、「製剤学的付加塩」または「製薬上許容可能な塩」と
は、抗ウイルス化合物の有機酸または無機酸との塩である。これらの好ましい酸
付加塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩
、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸
塩、アスコルビン酸塩、および当業者に知られた他のものである。

【００２６】本明細書に用いられる、「製薬担体」とは、動物またはヒトに抗ウイルス剤を
送達（デリバリー）する製薬上許容可能な溶媒、懸濁剤または賦形剤である。こ
の担体は、液体または固体であってもよく、計画した投与経路に従って選択され
る。

【００２７】本発明の抗ウイルス化合物は、ベンゾイミダゾールおよび／またはその塩であ
る。ベンゾイミダゾールは、以下に詳細に記載される。好ましい抗ウイルス化合
物はＭｅｒｃｋから「チアベンダゾール」の名称で販売されている製品である。

【００２８】本明細書に用いられる、「ウイルス」とは、動物または哺乳類（ヒトを含む）
の感染するウイルスを含む。ウイルスには、ＨＩＶ、インフルエンザ、ポリオウ
イルス、肝炎、ヘルペス、ライノウイルス、および当業者に知られているものを
含む。

【００２９】本明細書に用いられる、「補助的療法」は、薬剤を必要とする患者が治療され
るか、またはベンゾイミダゾール誘導体と共に該疾患用の他の薬剤を投与される
ことを意味する。補助的療法は、患者が１つの薬剤でまず治療され、次いで所与
の期間内に他の薬剤で治療される逐次療法でも、または２つの薬剤を実質的に同
時に投与する付随療法であってもよい。

【００３０】Ｂ．抗ウイルス化合物本発明の抗ウイルスベンゾイミダゾール化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の
ものである。好ましい化合物は、２−（４−チアゾリル）ベンゾイミダゾールま
たはその非毒性の、製薬上許容可能な酸付加塩である。適切な酸付加塩は、塩化
物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マ
レイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビ
ン酸塩および当業者に知られた他のものからなる群から選択される有機または無
機の酸付加塩である。

【００３１】ベンゾイミダゾール化合物のプロドラッグも本発明によって提供される。「プ
ロドラッグ」とは、官能基または担体が式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物から除
去されてそれぞれの化合物を形成する、１以上の官能基またはその共有結合性担
体を有する式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物であると考えられる。ベンゾイミダ
ゾール化合物のプロドラッグは、マスキング基が通常の操作、体外、体内、イン
ビトロのいずれかで開裂して、親化合物を形成するような方法で化合物中に存在
する１以上の官能基を１以上のマスキング基で修飾することにより調製される。
プロドラッグは、化合物中でヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基がい
ずれかの基に結合され、それが開裂により遊離のヒドロキシ、アミノ、またはス
ルフヒドリル基をそれぞれ形成する化合物を含む。プロドラッグの例には、ベン
ゾイミダゾール誘導体中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメ
ート、またはベンゾエート誘導体；ベンゾイミダゾール誘導体中のアルコールお
よびフェノール官能基のリン酸エステル、ジメチルグリシンエステル、アミノア
ルキルベンジルエステル、アミノアルキルエステルおよびカルボキシアルキルエ
ステル；当業者に知られたものを含むが、これらに限定されない。

【００３２】ベンゾイミダゾール誘導体の製薬上許容可能な塩は、例えば、非毒性の無機ま
たは有機酸から、形成されたベンゾイミダゾール化合物の慣用の非毒性塩または
４級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような慣用の非毒性塩は、塩化水素酸
、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導され
るもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸（pamoic acid）
、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸
、サリチル酸、スルファミン酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸
などの有機酸から調製される塩を含む。

【００３３】本発明の製薬上許容可能な塩は、慣用の化学的方法により塩基性または酸性部
分を含むベンゾイミダゾール誘導体から合成される。一般に、そのような塩は、
これら化合物の遊離の酸または塩基形態を化学量論の適切な塩基または酸と水中
または有機溶媒中、またはその２つの混合物中で反応させることにより、調製す
ることができる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノ
ール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩のリストは
、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ
、１７版、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、
Ｐａ．，１９８５，１４１８頁に見出すことが出来、その開示を参照により本明
細書に組み込む。ここに引用された文献の全ての開示を全体として参照により本
明細書に組み込む。

【００３４】有機合成分野の当業者に公知の多くの方法でベンゾイミダゾール誘導体を調製
する。合成有機化学の技術において知られた合成方法、または当業者に認識され
たそれらの変法と共に、以下に記載された方法を用いてベンゾイミダゾール誘導
体を合成する。好ましい方法は、以下に示す方法を含むが、これらに限定されな
い。これらの化合物を１９７３年６月１２日にＡｄａｍｓらに発行された米国特
許第３，７３８，９９５号に記載された方法に従って調製する。チアゾリル誘導
体をＢｒｏｗｎらの、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８３，１７６４（１９６
１）およびＧｒｅｎｄａらの、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，２５９（１９６
５）に記載された方法に従って調製する。上記で引用された各文献の開示を参照
により本明細書に組み込む。

【００３５】Ｃ．用量およびデリバリー剤形抗ウイルス化合物のアイデンティティー、製薬担体および投薬される化合物の
量は、哺乳類の種および体重および処置するウイルスおよびウイルス感染によっ
て広範に変化する。投与される量は、特定の抗ウイルス化合物の薬力学特性およ
びその投与経路；レシピエントの年齢、性別、代謝速度、吸収効率、健康および
体重；症状の性質および程度；施される併用治療の種類；式Ｉ、ＩＩまたはＩＩ
Ｉの化合物での治療の頻度；および所望の治療効果などの既知の因子によって変
動する。

【００３６】ベンゾイミダゾールは、好ましくは微粉化または粉末化され、体内で容易に分
散および溶解することができる。薬剤をすりつぶすか、または微粉砕するための
方法は、当該技術で公知である。例えば、ハンマーミルまたは類似のミル装置を
用いることができる。好ましい粒径は、約１００μ未満および好ましくは５０μ
未満である。

【００３７】内服用に適する剤形（組成物）は、ユニットあたり活性成分を約１．０ミリグ
ラムから約５０００ミリグラムを含む。これらの医薬組成物おいて、活性成分は
組成物の総重量に基づき、通常約０．５〜９５％の量で存在する。患者の体重に
基づき、用量は１日あたりまたは１週間あたり数回、１つ以上の用量で投与する
ことができる。複数の用量単位が、治療上有効な量を達成するのに要求される場
合もある。例えば、剤形が１０００ｍｇで、患者の体重が４０ｋｇの場合、１つ
のピルはその患者には体重１ｋｇあたり２５ｍｇの用量を提供する。それは８０
ｋｇの患者には単に１２．５ｍｇ／ｋｇの用量となる。

【００３８】本発明の抗ウイルス化合物は、マウスにおいてインビボでウイルスおよび癌に
対し約５００ｍｇ／ｋｇ、２５００ｍｇ／ｋｇ、３５００ｍｇ／ｋｇ、４０００
ｍｇ／ｋｇ、５０００ｍｇ／ｋｇおよび６０００ｍｇ／ｋｇの用量で効力を示し
た。一般に、マウスにおける有効量は、ヒトにおける期待される有効量の約１２
倍である。一般的ガイダンスとして、ヒトでは体重キログラム（ｋｇ）あたり、
約３０ミリグラム（ｍｇ）から、体重ｋｇあたり約１００００ｍｇまでが治療上
有効量として適切である。好ましくは、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重から約５０００
ｍｇ／ｋｇ体重を用いる。他の好ましい用量は、１００ｍｇ／ｋｇ体重から約３
０００ｍｇ／ｋｇ体重の間の範囲にある。しかし、体重キログラム（ｋｇ）あた
り約２ミリグラム（ｍｇ）と体重ｋｇあたり約４００ｍｇの間の投与量がある種
のウイルス感染の治療にも適切である。

【００３９】静注では、最も好ましい投与速度は、定速注入の間、約１から約１０００ｍｇ
／ｋｇ／分で変動しうる。ベンゾイミダゾール誘導体を単一の１日量で投与する
か、または総１日投与量として、毎日２、３、または４回に分けた用量で投与す
ることができる。ベンゾイミダゾール誘導体を毎日１以上の用量で、または１週
間に１から３回投与する。

【００４０】本発明の抗ウイルス化合物（活性成分）は、哺乳類または動物の体における薬
剤の活性部位と活性成分を接触させる手段によってウイルスの成長またはウイル
ス感染を阻害するよう投与される。医薬品と共に用いることができる慣用の手段
によって、個々の治療剤としてまたは他の治療剤と併用して、投与することがで
きる。

【００４１】用量単位は、単一の化合物またはそれの他の化合物、他のウイルス阻害化合物
または他の抗ウイルス化合物との混合物を含んでもよい。ベンゾイミダゾール誘
導体は、錠剤、カプセル剤、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸
濁剤、シロップ剤、および乳剤などの経口剤形で投与することもできる。ベンゾ
イミダゾール誘導体は、静注（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋
肉内形態、全ての製薬技術における当業者にとって周知の剤形を用いて投与する
こともできる。

【００４２】本明細書に詳細に記載した化合物は、活性成分を形成し、典型的には意図する
投与形態に関して適切に選択され、慣用の医薬実務と一致するように適切な製薬
学的希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体（包括的に本明細書では製薬上許容可
能な担体または担体物質として言及する）との混合物で投与される。単位は、経
口、経直腸、局所、静注、または非経口投与に適した液体剤形とすることもでき
る。

【００４３】ベンゾイミダゾール誘導体は、単独で投与することもできるが、一般的に製薬
上許容可能な担体と混合される。この担体は固体または液体であることができ、
また担体の種類は一般的に用いた投与の種類に基づいて選択される。

【００４４】錠剤は適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色料、着香料、流れ誘導剤、および
溶解剤を含むことができる。例えば、錠剤またはカプセルの用量単位における経
口用には、活性薬剤成分をラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース
、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシ
ウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの、経口、非毒性、製
薬上許容可能な、不活性担体と組み合わせることができる。

【００４５】適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースな
どの天然糖、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラ
ガント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチ
レングリコール、ろう等を含む。これらの剤形に用いられる潤滑剤は、オレイン
酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、デンプン、
メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等を含むが、限定する
ものではない。

【００４６】ベンゾイミダゾール誘導体は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、お
よび多重ラメラ小胞などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与すること
もできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチ
ジルコリンなどの広範なリン脂質から形成することができる。

【００４７】ベンゾイミダゾール誘導体は、標的性薬剤担体としての可溶性のポリマーと結
合させることもできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン
コポリマー、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒ
ドロキシエチルアスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換
されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むことができる。さらに、本発明
の化合物は、調節された薬剤の放出を達成するのに有用な生分解性ポリマー類、
例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポ
リマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエス
テル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、および架
橋またはヒドロゲルの両親媒性のブロックコポリマーに結合させることができる
。

【００４８】活性成分をカプセル剤、錠剤、および粉剤などの固体剤形またはエリキシル剤
、シロップ剤、および懸濁剤などの液体剤形で経口投与することができる。無菌
液体剤形で非経口的に投与することもできる。

【００４９】ゼラチンカプセルは、活性成分およびラクトース、デンプン、セルロース誘導
体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末化担体を含むことがで
きる。圧縮錠を作製するのに同様な希釈剤を用いることもできる。錠剤およびカ
プセルの両方を直接放出製品としてまたは数時間の期間にわたって薬物を連続的
に放出するための徐放剤製品として製造することができる。圧縮錠は、不快な味
を遮断し、空気から錠剤を保護するために、糖衣またはフィルムコーティングす
ることも可能であり、あるいは胃腸管で選択的に崩壊するように腸溶コーティン
グすることもできる。

【００５０】経口投与のための液状剤形は、経口薬剤成分はエタノール、グリセロール、水
などのあらゆる経口、非毒性、製薬上許容可能な不活性担体と組み合わせること
ができる。適切な液体剤形の例は、水、製薬上許容可能な脂肪およびオイル、ア
ルコールまたはエステルを含む他の有機溶媒中の溶液または懸濁剤、乳剤、シロ
ップ剤またはエリキシル剤、懸濁剤、非発泡顆粒から再構築された溶液および／
または懸濁剤、および発泡顆粒から再構築された発泡調製品を含む。そのような
液体剤形は、例えば、適切な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料
、増粘剤、および溶解剤を含んでも良い。

【００５１】経口投与用の液体剤形は、患者が受け入れ易さを増すために、着色剤および着
香剤を含むことができる。一般に、水、適切なオイル、食塩水、水性デキストロ
ース（グルコース）、および関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたは
ポリエチレングリコールなどのグリコールが、非経口用に適切な担体である。非
経口投与用の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および
必要ならば、緩衝剤を含む。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはア
スコルビン酸などの抗酸化剤は、単独でも、組み合わせても、適切な安定化剤で
ある。クエン酸およびその塩およびＥＤＴＡナトリウムも用いることができる。
さらに、非経口溶液は塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパ
ラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含むことができる。適切な製薬
担体は、分野の標準的テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍ
ｐａｎｙに記載されている。

【００５２】ベンゾイミダゾール誘導体も適切な鼻腔内担体を用いて、鼻腔内剤形、または
当業者に周知の経皮皮膚パッチを用いて、経皮経路により投与することができる
。経皮デリバリーシステムの形態で投与するためには、剤形投与は一般的に投与
計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的である。

【００５３】非経口および静脈経由形態は、選択された注射の種類またはデリバリーシステ
ムの型に適合させるようにミネラルおよび他の物質も含むことができる。

【００５４】本発明の化合物投与のための有用な医薬剤形は、以下の通り説明される。

【００５５】カプセル剤多数の単位カプセル剤は、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに各々粉末
有効成分１００から５００ミリグラム、ラクトース５〜１５０ミリグラム、セル
ロース５〜５０ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填
して調製される。

【００５６】軟ゼラチンカプセル剤大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油中の有効成分の混合物を調製
し、容積式ポンプでゼラチン中に注入して、有効成分１００〜５００ミリグラム
を含有する軟ゼラチンカプセル剤を形成した。このカプセル剤を洗浄し、乾燥し
た。

【００５７】錠剤多数の錠剤が従来の方法で調製され、用量単位は有効成分１００〜５００ミリ
グラム、コロイド二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５
ミリグラム、微晶質セルロース５０〜２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラ
ムおよびラクトース９８．８ミリグラムであった。適切なコーティングを施して
嗜好性または遅吸収性を高めることもできる。

【００５８】注射用溶液注射による投与に適した非経口組成物を１０体積％のプロピレングリコール中
の１．５質量％の活性成分および水を撹拌することにより調製する。溶液を塩化
ナトリウムで等張とし、滅菌した。

【００５９】懸濁剤各５ｍｌが１００ｍｇの細粉化した活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチル
セルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液（Ｕ．
Ｓ．Ｐ．）、および０．０２５ｍｌのバニリンを含むように経口用の水性懸濁液
を調製する。

【００６０】本発明は、例えば、ＨＩＶ感染の治療などに有用な医薬キットも含み、治療上
有効量のベンゾイミダゾール誘導体を含む医薬組成物を含有する１以上の容器を
具える。該キットはさらに、所望であれば、種々の慣用の医薬キット成分を含む
ことができ、例えば、１以上の製薬上許容可能な担体をともなう容器、付加的容
器などであり、当業者には容易に把握されるものである。投与すべき成分の量、
投与のガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す
、挿入物またはラベルのいずれかとしての印刷された指示書をキットに含んでも
良い。本発明を実施するのに特定の物質および条件が重要ではあるが、本発明の
利益が認識されるのを損なわれない限り、特定されない物質および条件は除外さ
れていないことを理解すべきである。

【００６１】Ｄ．補助療法１以上のベンゾイミダゾールを単一療法で用いることができる。１以上のベン
ゾイミダゾール誘導体を他の抗ウイルス剤またはポテンシエーターと組み合わせ
ることができる。ポテンシエーターは、抗ウイルス剤に対する体の応答に影響を
与える物質である。ＨＩＶの場合、ＡＺＴ、ＴＣ−３またはプロテアーゼ阻害剤
との補助療法は、一般に効果的である。肝炎の場合、アシクロビル、ファムシク
ロビル、リバビリン、インターフェロンまたはリバビリンおよびインターフェロ
ンもしくはベータグロブリンの組合せは、補助療法として投与することができる
。ヘルペスには、組み換えアルファインターフェロンを用いることができる。

【００６２】本発明のいくつかの実施態様において、チアベンダゾールを１以上の他の抗炎
症薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、殺アメーバ薬、殺トリコモナス薬、鎮痛薬、抗
新生物薬、抗高血圧薬、抗菌薬および／またはステロイド薬と組み合わせて抗ウ
イルス感染の治療に用いる。好ましい態様において、ウイルス感染をチアベンダ
ゾールと１以上のベータラクタム抗生物質、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、ニトロ
フラゾン、ナリジクス酸、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキ
サメタゾン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメ
タシン、スリンダク、アシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、組み換え溶
解性ＣＤ４（ｒｓＣＤ４）、抗受容体抗体（ライノウイルス用）、ネビラピン、
シドフォビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ（商標））、ホスホノギ酸三ナトリウム（Ｆｏｓ
ｃａｒｎｅｔ（商標））、ファミシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル
、核酸／複製阻害剤、インターフェロン、ジドブジン（ＡＺＴ、Ｒｅｔｒｏｖｉ
ｒ（商標）、ジダノシン（ジデオキシイノシン、ｄｄＩ、Ｖｉｄｅｘ（商標））
、スタブジン（ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ（商標））、ザルシタビン（ジデオキシシト
シン、ｄｄＣ、Ｈｉｖｉｄ（商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（商標）
）、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（商標）、３ＴＣ）、プロテアーゼ阻害剤、サキ
ナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（商標）、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（商標））、リトナビ
ル（Ｎｏｒｖｉｒ（商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（商標））、
エファビレンズ（Ｓｕｓｔｉｖａ（商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（商標
））、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（商標））、インジナビル（Ｃｒｉ
ｘｉｖａｎ（商標））、ガンシクロビル、ＡｚＤＵ、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒ
ｉｐｔｏｒ（商標））、リファンピン、クラチロマイシン、エリスロポエチン、
コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ）、非ヌクレオシド逆転写酵
素阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、アドリアマイシン、フルオロウラシル、メトト
レキセート、アスパラギナーゼおよびそれらの組合せと組み合わせて治療する。

【００６３】チアベンダゾールを他の療法剤と組み合わせて用いるとき、チアベンダゾール
の他の療法剤に対する比率は、所望の治療上の効果、その組合せにより観察され
る副作用、または医療技術における当業者に知られた他の考慮事項に従って、必
要に応じて変動する。一般に、チアベンダゾールの他の療法剤に対する比率は、
約０．５質量％：９９．５質量％から約９９．５質量％：０．５質量％の範囲で
ある。

【００６４】ウイルス感染を治療するのにチアベンダゾールを他の療法剤の前または後に投
与する場合、チアベンダゾールおよび他の療法剤の各用量および投与計画は変動
してもよい。補助療法は、逐次的（まず１つめの薬剤、次いで第２の薬剤を投与
する治療）でも、２以上の薬剤を実質的に同時に投与する付随療法であっても良
い。逐次療法は、第１の療法が完了した後、第２の療法の開始前の適度な時間内
とする。両方の薬剤を同時にあたえる治療は、同じ１日量または別の用量であっ
てもよい。例えば、１つの薬剤を１日目、および他の薬剤を２日目とする治療で
ある。正確な投与計画は、治療する疾患、感染の重篤度および治療への応答によ
る。

【００６５】例えば、チアベンダゾールの全投与計画は、他の療法剤の全投与計画の前また
は後のいずれでも投与することができ、また、チアベンダゾールおよび他の療法
剤の代替用量を投与することもできる。さらなる例として、チアンベンダゾール
を他の療法剤と付随的に投与することができる。

【００６６】Ｅ．治療方法治療方法は、治療される特定のウイルス型の治療に有効ないかなる適切な方法
であっても良い。治療は経口、経直腸、局所、非経口または静脈経路などによる
ことができる。有効量を適用する方法は、ウイルスまたは治療するウイルス感染
により変動する。適切な担体、付加的ウイルス阻害化合物または適用を促進する
化合物または希釈剤とともに処方されるベンゾイミダゾール化合物の静注、皮下
、または筋肉内適用による非経口治療は、温血動物への化合物の好ましい投与方
法であると考えられている。

【００６７】ウイルス感染を治療する方法も、経口、経直腸、局所、非経口または静脈経路
などによることができる。現実の時間および用量は、処置するウイルスおよび所
望の血中レベルによる。

【００６８】以下の例は、例示であり、本発明の限定を意図するものではない。以下の実施
例は、ＨＩＶに対するチアベンダゾール、２−（４−チアゾリル）−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾールおよび多くのウイルスに対するベンゾイミダゾール誘導体の有効
性を示すものである。

【００６９】チアベンダゾールは、慢性感染細胞におけるＨＩＶウイルス生産を完全に抑制
する際に有効である。細胞外ウイルス数は、効果的に０または非検出レベルまで
になる。チアベンダゾールは、治療上有効な濃度において、たとえ感染細胞の増
殖を速度を減少させても、慢性感染細胞を殺さない。チアベンダゾールは、非感
染細胞におけるＣＤ₄の発現に影響を与えない。効果的濃度において、チアベン
ダゾールは正常な細胞ＲＮＡまたは感染または非感染細胞のタンパク質合成を遅
延させるが、変化させない。チアベンダゾールは、種々の慢性感染細胞型におい
て有効である（この効果は細胞型に特異的ではないようである）。

【００７０】チアベンダゾールは、ＨＩＶウイルス株に対して有効である。（株による変動
は観測される（ＳＫ−１＞ＩＩＩＢ＞ＲＦ）が、ウイルス株特異的でない。）チ
アベンダゾールは採用した試験条件下ではインビトロまたはインビボにおいてＳ
ＩＶに有効ではないようである。

【００７１】薬剤投与２０月後、耐性ウイルス株の発現を促進するように計画された試験に
おいて、チアベンダゾール耐性のウイルス株は現れなかった。存在するＨＩＶ薬
に用いた試験において、６月以下で耐性が現れ、プロテアーゼ阻害剤に対する耐
性株は約３〜４月の間に現れた。

【００７２】チアベンダゾールは、急性的に感染している細胞において、現存するＨＩＶ薬
である、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ、ｄｄＩまたはプロテアーゼ阻害剤（サキナビ
ルおよびインジナビル）に悪影響は及ぼさないし、また、これら現存する薬剤の
いずれも慢性的に感染している細胞におけるチアベンダゾールの効力に干渉しな
い。

【００７３】チアベンダゾールは、プロテアーゼ阻害剤耐性ウイルスに対しても効果的であ
る。

【００７４】チアベンダゾールは、治療中止４から８０日後にＨＩＶウイルス生産の一時的
抑制に預かる。

【００７５】これらの研究の結果を以下に詳細に概説する。

【００７６】（実施例１）ＨＩＶ試験ＨＩＶウイルス複製試験慢性的感染ＨＩＶウイルスにおいてチアベンダゾールを試験した。これらの細
胞集団は、ＨＩＶゲノムの組み込みコピーを含み、比較的高レベルでＨＩＶを構
成性に生産するか（ＦｒｅｄｅｒｉｃｋＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ、
ＭａｒｙｌａｎｄのＣＥＭ−ＳＫ１、Ｕ９３７−ＳＫ１およびＨ９−ＳＫ１）、
または潜在的に感染し、フォルボールエステル、腫瘍壊死因子またはＩＬ６で刺
激後にウイルスを生産するだけである（Ｕ１およびＡＣＨ２）。式ＩＩの化合物
で処理した場合、ウイルス生産物は試験した全ての細胞系において減少し、化合
物は潜在的感染細胞からのウイルス生産を刺激しなかった。上清の逆転写酵素活
性、細胞内ｐ２４ならびに上清ｐ２４を定量するときに、ウイルス生産の減少が
観測された。化合物が細胞内タンパク質の生産に先立つ複製ステップでウイルス
生産を阻害することを示す。

【００７７】感染細胞から生産されたバイロンの感染性の定量は、上清ＲＴまたはｐ２４の
減少と平行して多くの感染性バイロンの減少を示し、化合物が生産されたウイル
スの量を減少するがバイロンの質は減少させないことを示す。慢性感染細胞から
のウイルス生産の阻害は、標的細胞に非毒性な濃度で観測された。チアベンダゾ
ールは１〜１０μｇ／ｍｌより高濃度でウイルス生産を阻害した。

【００７８】慢性感染細胞に対する毒性は、非感染細胞で観測されたのと同様であった。慢
性感染細胞のチアベンダゾールに関する評価は、細胞マクロ分子へのチミジン（
ＤＮＡ）、ウリジン（ＲＮＡ）およびロイシン（タンパク質）の取り込みの評価
により実施された。細胞マクロ分子合成の阻害は、予想される通り２つの化合物
の毒性に対応し、慢性感染細胞からのウイルス生産を阻害することが発見された
非毒性な低濃度では起こらない。

【００７９】これら化合物での慢性感染細胞に対する処置２８日後、標的細胞への化合物の
毒性は、非感染および慢性感染細胞の両方において同様のようであった。化合物
は優先的にはＨＩＶ感染細胞を殺さない。ウイルス生産のレベルの減少は安定で
あり、チアベンダゾールに対し１０μｇ／ｍｌより高濃度で観測された。

【００８０】チアベンダゾールは、慢性的にＨＩＶ−１に感染した細胞集団からのウイルス
生産のレベルを減少させ、抗ウイルス効果は長期の化合物露出とともに維持され
ることをこれらの結果は示唆した。このウイルス生産の減少は、宿主細胞に対し
実質的に非毒性であり、細胞ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質の合成に実質的に
影響のない濃度で起きる。

【００８１】ウイルス耐性試験最初の１月を１μｇ／ｍｌで、２月目に５μｇ／ｍｌで、３月目に１０μｇ／
ｍｌで、４月目に２０および４０μｇ／ｍｌで、５および６月目に８０μｇ／ｍ
ｌでのチアベンダゾールの存在下、慢性的に感染したＨＩＶ細胞を培養した。各
月の最後に、化合物処理していない慢性感染細胞と比較してウイルス生産につい
て細胞を評価した。治療経験の６月の各月では、抗ウイルス効果での変化は見ら
れず、残りの毒性は同じで、チアベンダゾールはＨＩＶに対して活性のままで、
チアベンダゾールに対する耐性は、耐性ウイルスの選択または化合物誘導毒性を
防ぐための細胞の適応を介して急速には達成されなかった。４０および８０μｇ
／ｍｌでチアベンダゾール処理した培養からはウイルス生産は完全に抑制された
ままであった。

【００８２】以前に処理した慢性感染細胞からのウイルス生産の再出現式ＩＩの化合物で長期間処理した慢性感染細胞から化合物を洗浄除去し、培養
して、ウイルス生産が再開するかどうか、およびいつ再開するかを測定した。処
置がウイルス生産の完全な除去をもたらすような培養をこれらのアッセイで用い
る。これらの培養は、２０、４０、および８０μｇ／ｍｌのチアベンダゾール存
在下で培養された慢性感染細胞を含む。４日以内に低濃度（２０μｇ／ｍｌおよ
び４μｇ／ｍｌ）の各化合物存在下で培養された細胞からのウイルス生産が再開
した。４０μｇ／ｍｌのチアベンダゾール濃度で培養された細胞において１２日
目までにウイルス生産が再開した。高濃度チアベンダゾールで培養された細胞で
は、ウイルス生産はおよそ７０日目に初めて観測された。

【００８３】チアベンダゾールで処理した細胞の感染性長期間チアベンダゾールで前処理した細胞から化合物を洗浄除去し、標的細胞
集団として用いた。細胞を３つの集団に分け、１、２または３群とラベルした。
１群を化合物で２４時間処理し（長期処理相で用いたのと同じ濃度）、化合物を
洗浄除去し、感染性ウイルスおよび新たな化合物の存在下で培養した。２群を２
４時間前処理し、化合物を洗浄除去し、感染性ウイルスのみの存在下で培養した
。３群を新鮮な培地のみで（ウイルスも化合物もなし）前処理および感染相の両
方で培養した。細胞集団からのウイルス生産は、培養条件に関係なく同一であっ
た。これらの結果は、長期間処理した慢性感染細胞はＨＩＶで超感染（super in
fected）しなかったことを示した。

【００８４】追加慢性ＨＩＶ試験慢性ＨＩＶ−１感染細胞Ｕ１は、Ｔ細胞系、前単球細胞系、Ｕ９３７の急性Ｈ
ＩＶ−１感染から由来した。慢性ＨＩＶ−１感染細胞、ＡＣＨ−２は、Ｔ細胞系
、Ａ３．０１の急性ＨＩＶ−１感染から由来した。

【００８５】これらの細胞をフォルボールエステル、ＰＭＡの存在下、培地で培養した。Ｐ
ＭＡは細胞（Ｕ１およびＡＣＨ−２の両方）を活性化するが、分裂させない。ま
た、Ｕ−１細胞を分化させた。これは培地のみ培養よりもＰＭＡ処理培養におけ
る細胞を減少させた。これら細胞系を試験化合物で処理した場合に、細胞生存度
を測定した。

【００８６】両方の細胞系は、少量のＨＩＶ−１を構成性に生産する。ｐ−２４ＥＬＩＳＡ
で示されるように、ＡＣＨ−２細胞系は、Ｕ１細胞よりも多くのＨＩＶ−１を生
産する傾向がある。どちらの細胞系もＰＭＡの存在下で培養されるとき、ｐ−２
４抗原ＥＬＩＳＡで測定されるように、生産されるＨＩＶ−１の量が増加する。
さらに、顕微鏡視野あたりのインスティチュート陽性ＨＩＶｍＲＮＡ発現細胞の
数を測定する。各薬剤濃度に対し同じ数の細胞（およそ１０×１０⁶細胞／ｍｌ
）がガラススライドに付着するので、これらの数より比較することができる。

【００８７】これらの細胞を試験サンプルで処理する。６０μｇ／ｍｌでチアベンダゾール
はＨＩＶ単球における複製を７４％抑制し、Ｔ細胞ＨＩＶ複製が２６％増加した
。陽性コントロールは、ＨＩＶ単球複製を８０％抑制したインターフェロンであ
った。ＡＺＴはこのモデルでは活性を示さなかった。

【００８８】２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイミダゾールはＨＩＶ単球における
複製を９％抑制し、Ｔ細胞ＨＩＶ複製は４４％増加した。陽性コントロールは、
ＨＩＶ単球複製を８０％抑制し、Ｔ細胞ＨＩＶ複製を６０％抑制したインターフ
ェロンであった。

【００８９】急性ＨＩＶ試験ＨＩＶ用のインビトロの急性モデルにおいて、２−（４−チアゾリル）−１Ｈ
−ベンゾイミダゾールは６０μｇ／ｍｌでウイルス複製を９８％阻害し、ＡＺＴ
は１μｇ／ｍｌで９８％阻害した。

【００９０】治療係数（ＴＩ）、薬剤中毒量の薬剤有効量に対する比率は、２−（４−チア
ゾリル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが２．８に対してＡＺＴは１２，５００で
ある。

【００９１】（実施例２）ヘルペス２−（４−チアゾリル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのインビトロでのヘルペ
スのスクリーニング試験において２００ｍｇ／ｋｇ用量で、平均死亡日１０．４
日で１０％のマウスが生存し、１００ｍｇ／ｋｇ用量で、平均死亡日９．２日で
５０％のマウスが生存した。陽性コントロールは、７５ｍｇ／ｍｌ用量で平均死
亡日１７．２日で６０％のマウスが生存したアシクロビルであった。

【００９２】インビトロでのヘルペスモデルにおいて２−（４−チアゾリル）−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾールを試験したが、活性は示さなかった。

【００９３】（実施例３）インフルエンザインビトロでのインフルエンザモデルにおいて２−（４−チアゾリル）−１Ｈ
−ベンゾイミダゾールを試験したが、活性は示さなかった。

【００９４】インフルエンザ用インビトロモデルにおいて、２−（４−チアゾリル）−１Ｈ
−ベンゾイミダゾールを２００ｍｇ／ｋｇ用量で試験し、平均死亡日８日で６７
％のマウスが生存し、１００ｍｇ／ｋｇ用量で、平均死亡日８．７日で６２％の
マウスが生存した。陽性コントロールは、１００％のマウスが２１日生存したア
マンタジン（７５ｍｇ／ｍｌ）であった。

【００９５】（実施例４）ライノウイルスインビトロでのライノウイルスモデルにおいて２−（４−チアゾリル）−１Ｈ
−ベンゾイミダゾールを試験し、Ａ−３６６８３と比較した。治療係数（ＴＩ）
、薬剤中毒量の薬剤有効量に対する比率は、２−（４−チアゾリル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾールが１〜２に対してＡ−３６６８３は１０００〜３２００である
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC62 DD26 EE01 4C086 AA01 BC82 GA13 GA14 MA01 MA02 MA04 MA05 MA17 MA22 MA23 MA34 NA14 ZB33 ZC55 ZC61 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】製薬担体および治療上有効な量の式Ｉのベンゾイミダゾール
：【化１】またはその製薬上許容可能な塩を含み、式中Ｘが水素、ハロゲン、炭素数７未満
のアルキルまたは炭素数７未満のアルコキシであり、ｎは４未満の正の整数であ
り、Ｙは水素、塩素、ニトロ、オキシクロロ、メチルまたはエチルであり、Ｒは
水素、または炭素数１から８のアルキル基であり、Ｒ₂は４−チアゾリルである
ことを特徴とするウイルス感染の治療に有効な医薬組成物。
【請求項２】製薬上許容可能な担体および約２５ｍｇから約６０００ｍｇ
の式ＩＩのベンゾイミダゾール：【化２】またはその製薬上許容可能な有機または無機の酸付加塩を含み、式中、Ｒは水素
、または炭素数１から８のアルキル基であり、Ｒ₂は４−チアゾリルであること
を特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】前記ベンゾイミダゾールは約２５０ｍｇから約５０００ｍｇ
の量で存在する２−（４−チアゾリル）ベンゾイミダゾールであることを特徴と
する請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】前記製薬上許容可能な塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、
クエン酸塩、安息酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、およびその混合物か
らなる群から選択される有機または無機の酸付加塩であることを特徴とする請求
項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】製薬上許容可能な担体および治療上有効な量の式Ｉのベンゾ
イミダゾール：【化３】またはその製薬上許容可能な塩を含み、式中Ｘが水素、ハロゲン、炭素数７未満
のアルキルまたは炭素数７未満のアルコキシであり、ｎは４未満の正の整数であ
り、Ｙは水素、塩素、ニトロ、オキシクロロ、メチルまたはエチルであり、Ｒは
水素、または炭素数１から８のアルキル基であり、Ｒ₂は４−チアゾリルである
ことを特徴とするウイルス感染におけるウイルス増殖の抑制に有効な医薬組成物
。
【請求項６】約２５ｍｇから約５０００ｍｇの式ＩＩのベンゾイミダゾー
ル：【化４】またはその製薬上許容可能な塩を含み、式中、Ｒは水素、または炭素数１から８
のアルキル基であり、Ｒ₂は４−チアゾリルであることを特徴とする請求項５に
記載の組成物。
【請求項７】前記ベンゾイミダゾールは２−（４−チアゾリル）ベンゾイ
ミダゾールまたはその製薬上許容可能な塩であり、前記組成物は約１００ｍｇか
ら約６０００ｍｇの前記ベンゾイミダゾールを含むことを特徴とする請求項６に
記載の組成物。
【請求項８】製薬担体および治療上有効な量の式Ｉのベンゾイミダゾール
：【化５】またはその製薬上許容可能な塩を含み、式中Ｘが水素、ハロゲン、炭素数７未満
のアルキルまたは炭素数７未満のアルコキシであり、ｎは４未満の正の整数であ
り、Ｙは水素、塩素、ニトロ、オキシクロロ、メチルまたはエチルであり、Ｒは
水素、または炭素数１から８のアルキル基であり、Ｒ₂は４−チアゾリルである
ことを特徴とするウイルス感染治療に耐性なウイルス株の発達の予防に有効な医
薬組成物。
【請求項９】製薬上許容可能な担体および約２５ｍｇから約５０００ｍｇ
の前記ベンゾイミダゾールを含むことを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】製薬担体および治療上有効な量の式Ｉのベンゾイミダゾー
ル：【化６】またはその製薬上許容可能な塩を含み、式中Ｘが水素、ハロゲン、炭素数７未満
のアルキルまたは炭素数７未満のアルコキシであり、ｎは４未満の正の整数であ
り、Ｙは水素、塩素、ニトロ、オキシクロロ、メチルまたはエチルであり、Ｒは
水素、または炭素数１から８のアルキル基であり、Ｒ₂は４−チアゾリルである
ことを特徴とするプロテアーゼ阻害剤での治療に耐性なウイルス感染の治療に有
効な医薬組成物。
【請求項１１】製薬担体および治療上有効な量の式Ｉのベンゾイミダゾー
ル：【化７】またはその製薬上許容可能な塩を含み、式中Ｘが水素、ハロゲン、炭素数７未満
のアルキルまたは炭素数７未満のアルコキシであり、ｎは４未満の正の整数であ
り、Ｙは水素、塩素、ニトロ、オキシクロロ、メチルまたはエチルであり、Ｒは
水素、または炭素数１から８のアルキル基であり、Ｒ₂は４−チアゾリルである
ことを特徴とするウイルス感染細胞におけるＲＮＡまたはタンパク質合成速度の
減少に有効な医薬組成物。
【請求項１２】製薬担体および治療上有効な量の式Ｉのベンゾイミダゾー
ル：【化８】またはその製薬上許容可能な塩を含み、式中Ｘが水素、ハロゲン、炭素数７未満
のアルキルまたは炭素数７未満のアルコキシであり、ｎは４未満の正の整数であ
り、Ｙは水素、塩素、ニトロ、オキシクロロ、メチルまたはエチルであり、Ｒは
水素、または炭素数１から８のアルキル基であり、Ｒ₂は４−チアゾリルである
ことを特徴とするウイルス感染哺乳類の寿命を増加するのに有効な医薬組成物。
【請求項１３】さらに補助療法を含むことを特徴とする請求項１、２、３
、４、５、６、７、８、９、１０、１１および、１２に記載の組成物。
【請求項１４】前記補助療法が抗ウイルス剤であることを特徴とする請求
項１３に記載の組成物。
【請求項１５】前記補助療法がアシクロビル、アマンタジン、リマンタジ
ン、組み換え溶解性ＣＤ４（ｒｓＣＤ４）、抗受容体抗体、ネビラピン、シドフ
ォビル、ホスホノギ酸三ナトリウム、ファミシクロビル、ペンシクロビル、バラ
シクロビル、核酸／複製阻害剤、インターフェロン、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジ
ダノシン（ｄｄＩ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ネビラ
ピン、ラミブジン（３ＴＣ）、プロテアーゼ阻害剤、サキナビル、リトナビル、
ネルフィナビル、エファビレンズ、アバカビル、アンプレナビル、インジナビル
、ガンシクロビル、ＡｚＤＵ、デラビルジン、リファンピン、クラチロマイシン
、エリスロポエチン、コロニー刺激因子、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、お
よびヌクレオシド阻害剤からなる群から選択されるものを含むことを特徴とする
請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】ウイルス感染は、１以上のＨＩＶ、インフルエンザ、肝炎
およびライノウイルスにより引き起こされることを特徴とする請求項１、２、３
、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５に記載の
組成物。
【請求項１７】前記組成物は、水剤、乳剤、懸濁剤水剤、および非発泡性
または発泡性調製品から再構築される懸濁剤からなる群から選択される水性液剤
であることを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１
１、１２、１３、１４、１５および１６に記載の組成物。
【請求項１８】前記組成物は、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび
寒天からなる群から選択される担体を含む固体剤形であることを特徴とする請求
項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
および１６に記載の組成物。
【請求項１９】有効量の式Ｉのベンゾイミダゾール：【化９】またはその塩で細胞を処理することを含み、式中Ｘが水素、ハロゲン、炭素数７
未満のアルキルまたは炭素数７未満のアルコキシであり、ｎは４未満の正の整数
であり、Ｙは水素、塩素、ニトロ、オキシクロロ、メチルまたはエチルであり、
Ｒは水素、または炭素数１から８のアルキル基であり、Ｒ₂は４−チアゾリルで
あることを特徴とするウイルス感染細胞におけるＲＮＡまたはタンパク質合成速
度を減少させる方法。