KR102342313B1 - 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀, 이의 제조방법, 이의 항암제 또는 항바이러스제로서의 용도 - Google Patents

벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀, 이의 제조방법, 이의 항암제 또는 항바이러스제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면, 하기 화학식 1로 나타내는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀(micelle), 이의 제조방법, 이의 항암제 또는 항바이러스제로서의 용도를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112021099570894-pat00053

상기 식에서, R1, R2, R3 및 X는 명세서 및 청구범위에서 정의된 바와 같다.

Description

벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀, 이의 제조방법, 이의 항암제 또는 항바이러스제로서의 용도{MICELLE COMPRISING BENZIMIDAZOLE-CARBOHYDRATE CONJUGATE COMPOUND, PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF AS ANTI-CANCER AGENT OR ANTI-VIRUS AGENT COMPRISING THE SAME}
본 발명은 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀(micelle), 이의 제조방법, 이의 항암제 또는 항바이러스제로서의 용도에 관한 것이다.
벤지미다졸(benzimidazole)은 벤젠고리에 이미다졸 고리가 붙은 화합물로서, 다양한 생활성 및 생리작용이 있어 여러 가지 약물의 모핵으로 관심을 끌고 있다. 이러한 벤지미다졸 구조를 갖고 있는 화합물은 치환기에 따라 다양한 질병에 효과를 나타내는 것이 보고되어 있으며, 예를 들면, 소염진통제, 항진균제, 항암제, 구충제, 항히스타민제 등으로 개발되어 있다.
벤지미다졸은 세포막을 통해 세포 내로 들어가서 미세소관(microtubule) 형성을 억제하는 특성이 여러 논문에 발표되어 있다 (참조: Chem Biol Drug Des., 2017 Jul;90(1):40-51; Scientific REPORTS, 2018, 8:11926; and ANTICANCER RESEARCH, 29: 3791-3796,2009). 그러나, 벤지미다졸은 정상세포와 비정상세포(즉, 암-발현 세포 및 바이러스-감염 세포)를 구분하지 않고 진입하며, 이에 의해 정상세포 및 비정상세포에서 동일하게 미세소관 형성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 이 때문에 정상세포에도 상당한 부작용을 나타내는 것이 보고되고 있다 (참조: Vojnosanit Pregl. 2008 Jul;65(7):539-44, Infect Chemother 2018;50(1):1-10).
또한, 암세포 및 바이러스-감염 세포 등은 포도당을 대량으로 흡수하는 특성을 보이는데, GLUT 채널을 세포막에 이동시키기 위해 필수적으로 미세소관(microtubule)을 이용하며, 암세포의 경우에는 정상세포에 비해 1000배정도의 GLUT 채널을 생성한다고 보고되어 있다(참조: L. Quan et al. / Journal of Molecular Structure 1203 (2020) 127361).
그래서, 벤지미다졸 유도체를 정상세포보다 암세포 또는 바이러스-감염 세포에 집중적으로 흡수되게 하여 미세소관 형성을 억제시키면, GLUT 채널 생성이 억제되고 포도당 흡수가 차단될 수 있으며, 그 결과, 암세포의 증식이나 바이러스-감염 세포 내의 바이러스의 증식이 현저히 억제될 수 있고, 이에 의해, 체내 면역시스템이 상기와 같이 증식이 억제된 암세포 또는 바이러스-감염 세포들을 공격하여 항암 효과 또는 항바이러스 효과를 나타낸다고 알려져 있다(참고: EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 13: 595-603, 2017).
구충제로 사용되는 알벤다졸과 펜벤다졸은 벤지미다졸 카바메이트(benzimidazole carbamate) 계열의 화합물이고 세포에 흡수될 때 세포막을 통해 흡수되기 때문에 바이러스 감염 세포와 정상세포에 동일하게 흡수된다. 그래서 이 화합물들을 암세포나 바이러스 감염 세포에만 선택적으로 흡수시키기가 어렵다.
한편, 모든 세포의 에너지원인 glucose는 세포의 GLUT 채널을 통해 흡수되는데 바이러스에 감염된 세포는 정상세포 보다 많은 양의 glucose를 에너지원으로 사용한다고 여러 문헌들에 이미 보고되어 있다 (참고: BMC Biology (2019) 17:59), (J Virol 89:2358-2366.), (Virology. 2013;444(1-2):301-9). 뿐만 아니라, 바이러스 감염 세포는 정상세포 보다 많은 양의 glucose를 에너지원으로 사용하기 위해서 숙주세포의 에너지 대사를 변형시키고 GLUT 채널을 정상세포 보다 활성화시켜 glucose를 GLUT 채널을 통해 빠르게 흡수하여 바이러스 증식을 한다고 보고되어 있다(참고: Mol Cancer Ther. 2012 January; 11(1): 14-23).
결론적으로, 암세포 및 바이러스에 감염된 세포는 포도당을 포함하는 당화합물을 정상세포나 바이러스에 감염되지 않은 세포에 비해 상대적으로 대단히 많이 흡수한다고 볼 수 있다.
이상과 같은 점들을 고려하여, 암세포 및 바이러스에 감염된 세포가 포도당을 포함하는 당화합물(sugar compound)을 정상세포나 바이러스 감염되지 않은 세포에 비해 과량으로 흡수하는 현상을 이용하여 벤지미다졸 유도체를 이용하여 제조되는 새로운 미셀(micelle)의 설계에 활용하고, 이러한 새로운 미셀(micelle)을 간단한 공정 및 경제적인 비용으로 제공할 수 있는 방법을 개발하고자 하였다.
특허문헌 1(국제특허공개 WO1998/051304, 1998년11월19일 공개) 특허문헌 2(국제특허공개 WO2005/058870, 2005년06월30일 공개) 특허문헌 3(국제특허공개 WO1998/056761, 1998년12월17일 공개)
본 발명의 목적은 상술한 문제점을 해결할 수 있는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀(micelle), 이의 제조방법, 이의 항암제 또는 항바이러스제로서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제(들)로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제(들)는 이하의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 나타내는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀(micelle)를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112021099570894-pat00001
상기 식에서,
R1은 탄수화물의 잔기로서, 상기 탄수화물은 4탄당 알도오스(예. 에리트로오스, 트레오스), 5탄당 알도오스(예. 리보오스, 아라비노오스, 자일로오스, 릭소오오스), 6탄당 알도오스(예. 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 글루오스, 아이도오스, 갈락토오스, 탈로오스), 4탄당 케토오스(예. 에리트롤로오스), 5탄당 케토오스(예. 리불로오스, 자일룰로오스), 6탄당 케토오스(예. 시코오스, 프룩토오스, 소르보오스, 타가토오스), 이들의 이성질체, 산화물(CHO가 -COOH로 변환), 데옥시 유도체(-OH가 -H로 변환, 예. 2-데옥시리보스, 2-데옥시글루코스), 아미노당(-OH가 -NH로 변환, 예. N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사면), 배당체(글리코사이드), 또는 이들의 이당류에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 말토스 또는 자일로스에서 선택될 수 있으며,
R2 및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 치환가능한 탄화수소기로서, 예를 들면, 탄소원자수 1~10의 알킬기, 고리원자수 3~10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, 아미노, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴 또는 헤테로아릴기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고, 및
X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(R2)-, -CH2-, -CH(R2)-, -CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물은 하기 화학식 2로 나타나는 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112021099570894-pat00002
상기 식에서, R1, R2 및 X는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 일 실시예에 다르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2에서, -NH-R1 부위가 하기 구조 중의 하나를 가질 수 있다:
Figure 112021099570894-pat00003
.
본 발명의 일 실시예에 다르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2에서, 벤지미다졸 부위가 하기 구조 중의 하나를 가질 수 있다:
Figure 112021099570894-pat00004
.
본 발명의 일 실시예에 다르면, 상기 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물은 하기 화합물들 중에서 선택될 수 있다:
알펜다졸-D-탄수화물 결합체 화합물로서, 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminoglucose, 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminofructose, 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminogalactose, 및 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminomannose;
펜벤다졸-D-탄수화물 결합체 화합물로서, 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminoglucose, 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminofructose, 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminogalactose, 및 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminomannose;
플루벤다졸-D-탄수화물 결합체 화합물로서, 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminoglucose, 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminofructose, 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminogalactose, 및 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminomannose;
메벤다졸-D-탄수화물 결합체 화합물로서, 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminoglucose, 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminofructose, 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminogalactose, 및 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminomannose.
본 발명의 일 실시예에 다르면, 상기 미셀(micelle)은 하기 화학식 1b 로 나타내는 벤지미다졸 암모늄 화합물을 더 포함할 수 있다:
[화학식 1b]
Figure 112021099570894-pat00005
상기 식에서,
R2 및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 치환가능한 탄화수소기로서, 예를 들면, 탄소원자수 1~10의 알킬기, 고리원자수 3~10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, 아미노, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴 또는 헤테로아릴기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(R2)-, -CH2-, -CH(R2)-, -CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있고,
Y-는 산(H+)에 대한 짝염기로서, Cl-, Br-, I-, F-, NO3 -, CH3COO-, HCOO-, HCO3 -, CO3 2-, H2PO4 -, HPO4 2-, HSO4 -, SO4 2-, 또는 ClO4 - 에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 다르면, 상기 벤지미다졸 암모늄 화합물은 하기 화학식 2b 로 나타내는 화합물에서 선택될 수 있다:
[화학식 2b]
Figure 112021099570894-pat00006
상기 식에서, R2, X 및 Y-는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 실시예에 다르면, 벤지미다졸 암모늄 화합물 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물은 1:500~500:1의 몰 비율(molar ratio)을 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 다르면, 상기 미셀(micelle)은 세포에 투입된 후 24 내지 72 시간 동안 투입된 세포 내에 잔존하는 벤지미다졸 암모늄 유도체 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물의 농도가 투입된 세포로부터 배출되는 벤지미다졸 암모늄 유도체 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물의 농도 보다 더 높게 유지될 수 있다.
상기 목적을 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1b로 나타내는 벤지미다졸 암모늄 화합물에, 하기 화학식 1로 나타내는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 혼합하는, 미셀(micelle)의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1b]
Figure 112021099570894-pat00007
[화학식 1]
Figure 112021099570894-pat00008
상기 식에서,
R1은 탄수화물의 잔기로서, 상기 탄수화물은 4탄당 알도오스(예. 에리트로오스, 트레오스), 5탄당 알도오스(예. 리보오스, 아라비노오스, 자일로오스, 릭소오오스), 6탄당 알도오스(예. 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 글루오스, 아이도오스, 갈락토오스, 탈로오스), 4탄당 케토오스(예. 에리트롤로오스), 5탄당 케토오스(예. 리불로오스, 자일룰로오스), 6탄당 케토오스(예. 시코오스, 프룩토오스, 소르보오스, 타가토오스), 이들의 이성질체, 산화물(CHO가 -COOH로 변환), 데옥시 유도체(-OH가 -H로 변환, 예. 2-데옥시리보스, 2-데옥시글루코스), 아미노당(-OH가 -NH로 변환, 예. N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사면), 배당체(글리코사이드), 또는 이들의 이당류에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 말토스 또는 자일로스에서 선택될 수 있으며,
R2 및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 치환가능한 탄화수소기로서, 예를 들면, 탄소원자수 1~10의 알킬기, 고리원자수 3~10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, 아미노, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴 또는 헤테로아릴기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(R2)-, -CH2-, -CH(R2)-, -CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 및
Y-는 산(H+)에 대한 짝염기로서, Cl-, Br-, I-, F-, NO3 -, CH3COO-, HCOO-, HCO3 -, CO3 2-, H2PO4 -, HPO4 2-, HSO4 -, SO4 2-, 또는 ClO4 - 에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 다르면, 상기 미셀(micelle)의 제조방법은 하기 화학식 2b로 나타내는 벤지미다졸 암모늄 화합물에, 하기 화학식 2로 나타내는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 혼합하는 것 일 수 있다:
[화학식 2b]
Figure 112021099570894-pat00009
[화학식 2]
Figure 112021099570894-pat00010
상기 식에서, R1, R2, X 및 Y-는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 실시예에 다르면, 상기 화학식 1b 또는 화학식 2b로 나타내는 벤지미다졸 암모늄 화합물은 하기 화학식 1a 또는 화학식 2a의 2-아미노벤지미다졸 화합물에 산을 반응시켜 제조될 수 있다:
[화학식 1a]
Figure 112021099570894-pat00011
[화학식 2a]
Figure 112021099570894-pat00012
상기 식에서, R2, R3 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 나타내는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물은 상기 화학식 1a 또는 화학식 2a의 2-아미노벤지미다졸 화합물에 탄수화물을 반응시켜 이민 결합을 형성시킨 것 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 화학식 1a 또는 화학식 2a의 2-아미노벤지미다졸 화합물에서 이민 반응을 진행할 수 있는 치환기는 미리 보호 또는 차폐할 수 있다.
상기 목적을 해결하기 위하여, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 미세소관 형성을 억제하고 탄수화물, 바람직하게는 포도당을 포함한 당류(sugar compound)의 흡수를 억제할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 항암 또는 항바이러스 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 GLUT(glucose transporter) 채널을 통해 흡수될 수 있다.
본 발명에 따르면, 벤지미다졸-암모늄 화합물 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀은 항암 또는 항바이러스 활성을 가진다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 알벤다졸-암모늄(Al-NH3 +) 화합물 및 알벤다졸-글루코스(Al-G) 화합물을 포함한 미셀이 GLUT channel을 통해 세포 내로 진입하는 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 알벤다졸-글루코스(Al-G) 화합물을 포함한 미셀에 대하여 GLUT 채널이 쉽게 열리지 않아 진입이 어려움을 나타내는 모식도이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 알벤다졸-암모늄(Al-NH3 +) 화합물을 포함한 미셀에 대하여 GLUT 채널이 쉽게 열리지 않아 진입이 어려움을 나타내는 모식도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 미셀 5001 의 농도에 따른 암세포 및 정상세포에서의 생존력(viability)을 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 미셀 10001의 농도에 따른 암세포 및 정상세포에서의 생존력(viability)을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 미셀 20001의 농도에 따른 암세포 및 정상세포에서의 생존력(viability)을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 미셀 50001의 농도에 따른 암세포 및 정상세포에서의 생존력(viability)을 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 미셀 100001의 농도에 따른 암세포 및 정상세포에서의 생존력(viability)을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 미셀 200001의 농도에 따른 암세포 및 정상세포에서의 생존력(viability)을 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 알벤다졸-암모늄(Al-NH3 +) 화합물을 포함하는 미셀의 농도에 따른 암세포 및 정상세포에서의 생존력(viability)을 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 알벤다졸 글루코스(Al-G) 화합물을 포함한 미셀의 농도에 따른 암세포 및 정상세포에서의 생존력(viability)을 나타낸 그래프이다.
도 12는 암세포 및 정상세포에서의 독소루비신(doxorubicin) 화합물의 농도에 따른 암세포 및 정상세포에서의 생존력(viability)을 나타낸 그래프이다.
도 13은 알펜다졸-D-탄수화물 결합체의 화학 구조식과 명칭을 나타낸 것이다.
도 14는 펜벤다졸-D-탄수화물 결합체에 화학 구조식과 명칭을 나타낸 것이다.
도 15는 플루벤다졸-D-탄수화물 결합체에 대한 화학 구조식과 명칭을 나타낸 것이다.
도 16은 메벤다졸-D-탄수화물 결합체에 대한 화학 구조식과 명칭을 나타낸 것이다.
도 17는 알펜다졸-D-탄수화물 결합체에 대한 NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 18은 펜벤다졸-D-탄수화물 결합체에 대한 NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 19은 플루벤다졸-D-탄수화물 결합체에 대한 NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 20는 메벤다졸-D-탄수화물 결합체에 대한 NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
본 발명을 상세하기 설명하기 전에, 본 명세서에서 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 무조건 한정하여 해석되어서는 아니되며, 본 발명의 발명자가 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해서 각종 용어의 개념을 적절하게 정의하여 사용할 수 있고, 더 나아가 이들 용어나 단어는 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야 함을 알아야 한다.
즉, 본 명세서에서 사용된 용어는 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하기 위해서 사용되는 것일 뿐이고, 본 발명의 내용을 구체적으로 한정하려는 의도로 사용된 것이 아니며, 이들 용어는 본 발명의 여러 가지 가능성을 고려하여 정의된 용어임을 알아야 한다.
또한, 본 명세서에 있어서, 단수의 표현은 문맥상 명확하게 다른 의미로 지시하지 않는 이상, 복수의 표현을 포함할 수 있으며, 유사하게 복수로 표현되어 있다고 하더라도 단수의 의미를 포함할 수 있음을 알아야 한다.
본 명세서의 전체에 걸쳐서 어떤 구성 요소가 다른 구성 요소를 "포함"한다고 기재하는 경우에는, 특별히 반대되는 의미의 기재가 없는 한 임의의 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 임의의 다른 구성 요소를 더 포함할 수도 있다는 것을 의미할 수 있다.
또한, 이하에서, 본 발명을 설명함에 있어서, 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 구성, 예를 들어, 종래 기술을 포함하는 공지기술에 대한 상세한 설명은 생략될 수도 있다.
먼저, 본 발명의 이해를 위해 본 명세서에서 사용되는 용어들에 대해 아래와 같이 간락히 정의한다. 그러나, 본 발명은 이러한 용의나 용어의 정의에 의해 한정되지는 않는다.
용어 "항암제"는 암세포의 발육이나 증식을 억제하는 물질. 또는 그러한 약물을 의미한다.
용어 "항바이러스"는 바이러스에 감염된 세포의 증식을 억제하는 것을 의미하며, "항바이러스제"는 바이러스에 감염된 세포의 증식을 억제하는 물질. 또는 그러한 약물을 의미한다.
용어 "탄수화물(carbohydrate)"은 당(sugar)으로 이루어진 유기화합물의 총칭으로서 사용된다.
용어 "당화합물 흡수저해"란 당화합물이 세포 내로 흡수되거나 진입하는 것을 저해하는 것을 의미한다.
용어 "튜블린(tubulin)"은 생물의 거의 모든 세포에 존재하는 미세소관(microtubule)을 구성하는 단백질을 의미한다.
용어 "미세소관(microtubule)"은 튜불린이라는 단백질의 중합체로 되어 있으며, 세포골격을 구성하며, 세포 내의 물질들이 이동하는 관을 의미한다.
용어 "세포 분열(cell division)"은 생물 한 개의 모세포가 핵분열과 세포질 분열을 거쳐 두 개의 세포로 나누어지는 현상을 의미한다.
용어 "미셀(micelle)"는 수용액에서, 친수성과 친유성을 동시에 나타내는 양친매성 분자가 자발적으로 모여 형성된 것을 의미한다. 친수성 부분은 미셀의 외부 표면을 형성하며 물에 노출되고 친유성 부분은 미셀의 내부에 위치해 물로부터 보호된다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
(1) 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀
본 발명의 첫번째 목적은 하기 화학식 1로 나타내는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀(micelle)를 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure 112021099570894-pat00013
상기 식에서,
R1은 탄수화물의 잔기로서, 상기 탄수화물은 4탄당 알도오스(예. 에리트로오스, 트레오스), 5탄당 알도오스(예. 리보오스, 아라비노오스, 자일로오스, 릭소오오스), 6탄당 알도오스(예. 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 글루오스, 아이도오스, 갈락토오스, 탈로오스), 4탄당 케토오스(예. 에리트롤로오스), 5탄당 케토오스(예. 리불로오스, 자일룰로오스), 6탄당 케토오스(예. 시코오스, 프룩토오스, 소르보오스, 타가토오스), 이들의 이성질체, 산화물(CHO가 -COOH로 변환), 데옥시 유도체(-OH가 -H로 변환, 예. 2-데옥시리보스, 2-데옥시글루코스), 아미노당(-OH가 -NH로 변환, 예. N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사면), 배당체(글리코사이드), 또는 이들의 이당류에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 말토스 또는 자일로스에서 선택될 수 있으며,
R2 및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 치환가능한 탄화수소기로서, 예를 들면, 탄소원자수 1~10의 알킬기, 고리원자수 3~10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, 아미노, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴 또는 헤테로아릴기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고, 및
X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(R2)-, -CH2-, -CH(R2)-, -CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 2-아미노벤지미다졸 구조체의 2-아미노기에 탄수화물 잔기가 결합되어 있는 형태 또는 벤지이미다졸 구조체의 2-위치에 아미노화 탄수화물이 결합되어 있는 형태로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 다르면, 상기 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물은 하기 화학식 2로 나타나는 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112021099570894-pat00014
상기 식에서, R1, R2 및 X는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 일 실시예에 다르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2에서, -NH-R1 부위가 하기 구조 중의 하나를 가질 수 있다:
Figure 112021099570894-pat00015
.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2에서, 벤지미다졸 부위가 하기 구조 중의 하나를 가질 수 있다:
Figure 112021099570894-pat00016
.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물은 하기 화합물들 중에서 선택될 수 있다:
알벤다졸-D-탄수화물 결합체 화합물로서, 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminoglucose, 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminofructose, 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminogalactose, 및 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminomannose;
펜벤다졸-D-탄수화물 결합체 화합물로서, 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminoglucose, 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminofructose, 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminogalactose, 및 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminomannose;
플루벤다졸-D-탄수화물 결합체 화합물로서, 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminoglucose, 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminofructose, 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminogalactose, 및 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminomannose;
메벤다졸-D-탄수화물 결합체 화합물로서, 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminoglucose, 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminofructose, 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminogalactose, 및 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminomannose.
본 발명에 따른 미셀에 포함된 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물은 탄수화물 부분이 사슬형 구조 및 고리형 구조를 둘다 가지고 있으며, 5탄당 및 6탄당에서는 열역학적으로 사슬형 구조가 더욱 안정하다고 하지만, 용액 내에서 사슬형 구조 및 고리형 구조가 평형을 이루고 있어, 둘중 어느 하나만 약효를 갖고 있다고 하여도, 전체적인 약리학적 효과에는 큰 영향이 없다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 미셀은 하기 화학식 1b로 나타내는 벤지미다졸 암모늄 화합물을 더 포함할 수 있다:
[화학식 1b]
Figure 112021099570894-pat00017
상기 식에서,
R2 및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 치환가능한 탄화수소기로서, 예를 들면, 탄소원자수 1~10의 알킬기, 고리원자수 3~10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, 아미노, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴 또는 헤테로아릴기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(R2)-, -CH2-, -CH(R2)-, -CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있고,
Y-는 산(H+)에 대한 짝염기로서, Cl-, Br-, I-, F-, NO3 -, CH3COO-, HCOO-, HCO3 -, CO3 2-, H2PO4 -, HPO4 2-, HSO4 -, SO4 2-, 또는 ClO4 - 에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 벤지미다졸 암모늄 화합물은 하기 화학식 2b 로 나타내는 화합물일 수 있다:
[화학식 2b]
Figure 112021099570894-pat00018
상기 식에서, R2, X 및 Y-는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 벤지미다졸 암모늄 화합물 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물의 몰 비율은(molar ratio)은 500:1~1:500 일 수 있고, 바람직하게는 500:1~1:1, 200:1~1:1, 200:1~10:1, 100:1~1:1 또는 100:1~5:1 일 수 있다.
도 1은 벤지미다졸 암모늄 화합물 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함한 미셀을 나타낸 것이고, 도 2는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 단일 화합물을 포함하는 미셀을 나타낸 것이며, 도 3은 벤지미다졸 암모늄 단일 화합물을 포함하는 미셀을 나타낸 것이다.
도 4 내지 도 11을 참조하면, 벤지미다졸 암모늄 화합물 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함한 미셀(도 1)이, 벤지미다졸-탄수화물 결합체 단일 화합물을 포함한 미셀(도 2) 또는 벤지미다졸 암모늄 단일 화합물을 포함한 미셀(도 3)보다, 수십~수백 배 우수한 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 미셀(micelle)은 세포에 투입된 후 24 내지 72 시간 동안 투입된 세포 내에 잔존하는 벤지미다졸 암모늄 유도체 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물의 농도가 투입된 세포로부터 배출되는 벤지미다졸 암모늄 유도체 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물의 농도 보다 더 높게 유지되도록 하는 것 일 수 있다.
벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물이 미셀(micelle)이 아닌 단일물질로 흡수되는 경우, 많은 양의 벤지미다졸 암모늄 화합물 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 짧은 시간 내에 흡수시키기 어려워 약효가 충분히 발휘되기 어려울 수 있다.
본 발명에 따른 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함한 미셀은 정상세포보다 GLUT 채널이 활성화된 암세포 및 바이러스 감염 세포에 많은 양의 약물을 집중적으로 흡수시켜 짧은 시간 내에 약효가 나타나는 것을 특징으로 한다.
(2) 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀의 제조방법
본 발명의 두번째 목적은 하기 화학식 1b로 나타내는 벤지미다졸 암모늄 화합물에, 하기 화학식 1로 나타내는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 혼합하는, 미셀(micelle)의 제조방법을 제공하는 것이다:
[화학식 1b]
Figure 112021099570894-pat00019
[화학식 1]
Figure 112021099570894-pat00020
상기 식에서, R1, R2, R3, X 및 Y-는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 미셀(micelle)의 제조방법은 하기 화학식 2b로 나타내는 벤지미다졸 암모늄 화합물에, 하기 화학식 2로 나타내는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 혼합하는 것 일 수 있다:
[화학식 2b]
Figure 112021099570894-pat00021
[화학식 2]
Figure 112021099570894-pat00022
상기 식에서, R1, R2, X 및 Y-는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 미셀은 다양한 방법으로 제조될 수 있으며, 아래에 제조방법의 일례를 제시한다. 본 발명에 따른 미셀을 제조하는 하나의 예로서, 하기 반응도식 1을 제시할 수 있다.
반응도식 1은, 2-아미노벤지미다졸 화합물에 염산(HCl)을 결합시켜 얻어진 벤지미다졸 암모늄 화합물과 2-아미노벤지미다졸 화합물에 탄수화물이 결합된 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 혼합하여 미셀을 형성하는 반응을 나타낸다.
[반응도식 1]
Figure 112021099570894-pat00023
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1b 또는 화학식 2b로 나타내는 벤지미다졸 암모늄 화합물은 하기 화학식 1a 또는 화학식 2a의 2-아미노벤지미다졸 화합물에 산(acid)을 반응시켜 제조될 수 있다:
[화학식 1a]
Figure 112021099570894-pat00024
[화학식 2a]
Figure 112021099570894-pat00025
상기 식에서, R2, R3 및 X 는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 산(acid)은 수소 이온(H+)을 제공하는 물질이라면 특별히 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 미셀 제조에 사용되는 벤지미다졸 암모늄 화합물을 제조하는 하나의 예로서, 하기 반응도식 2를 제시할 수 있다.
[반응도식 2]
Figure 112021099570894-pat00026
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물은 상기 화학식 1a 또는 화학식 2a의 2-아미노벤지미다졸 화합물에 탄수화물을 반응시켜 이민 결합을 형성한 것 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 화학식 1a의 2-아미노벤지미다졸 화합물에서 이민 반응을 진행할 수 있는 치환기는 미리 보호 또는 차폐할 수 있다.
본 발명에 따른 미셀 제조에 사용되는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 제조하는 하나의 예로서, 하기 반응도식 3을 제시할 수 있다.
반응도식 3은, 알벤다졸 또는 펜벤다졸의 전구체인 6-알킬티오-2-아미노벤지미다졸의 2-아미노기에 D-글루코스 단위를 결합시키는 반응을 보여준다.
[반응도식 3]
Figure 112021099570894-pat00027
반응도식 3에서, 아미노벤지미다졸의 2-아미노기를 D-글루코스(open chain form)의 알데히드기와 반응시켜 이민 결합을 형성시킴으로써 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물, 즉 벤지미다졸-D-글루코스(open chain form) 결합체 화합물을 제조한다.
상기 벤지미다졸-D-글루코스(open chain form) 결합체 화합물은 열역학적으로 안정한 고리형 벤지미다졸-D-글루코스(cyclic form)으로 변환될 수 있다.
본 발명에 따른 미셀 제조에 사용되는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 제조하는 또 다른 예로서, 하기 반응도식 4를 제시할 수 있다.
반응도식 4는, 플루벤다졸 또는 메벤다졸의 전구체인 6-알킬카르보닐-2-아미노벤지미다졸의 2-아미노기에 D-글루코스 단위를 결합시키는 반응을 보여준다.
[반응도식 4]
Figure 112021099570894-pat00028
상기 반응도식 3 및 4에서 결과된 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물은 통상적인 방법으로 단리 및/또는 정제한 다음, 분광학적인 방법(예. 1H-NMR) 등으로 확인될 수 있다.
(3) 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀의 약리학적 효과 및 용도
본 발명의 세번째 목적은 상기 화학식 1의 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 함유하는 미셀의 약학 조성물 또는 약리학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 화학식 1의 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀이 미세소관 형성을 억제하고 탄수화물, 바람직하게는 포도당을 포함한 당류(sugar compound)의 흡수를 억제하는 약학적 조성물이 제공될 수 있다. 즉, 암세포와 바이러스 감염세포에 흡수되면 미세소관 형성을 억제하고, 탄수화물 또는 포도당을 포함한 당류(sugar compound)의 흡수를 억제할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 화학식 1의 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀이 항암 또는 항바이러스 활성을 나타내는 약학적 조성물이 제공될 수 있다. 즉, 정상세포보다 GLUT(glucose transporter) 채널을 많이 형성하는 암세포와 바이러스 감염세포에 높은 비율로 선택적으로 흡수되어 항암 또는 항바이러스 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 화학식 1의 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀은 세포막이 아닌 GLUT(glucose transporter) 채널을 통해 선택적으로 흡수되는 약학적 조성물이 제공될 수 있다.
본 발명의 특징 중의 하나는, 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 중의 하나인 알벤다졸-글루코스 화합물(Al-G)은 알벤다졸에 글루코스가 결합된 형태로 알벤다졸 염산염(Al-NH3+Cl-)과 혼합하여 형성된 미셀이 세포에 흡수될 때 상기 미셀에 포함된 글루코스에 의해 세포막이 아닌 GLUT 채널을 통해 흡수되도록 설계되었다. GLUT 채널은 정상세포보다 암세포나 바이러스 감염 세포에서 많이 활성화되어 있다고 알려져 있다. 특히 정상세포보다 암세포에서 1000배 정도 GLUT 채널을 형성한다고 보고되어 있다. 본 발명에 따른 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함한 미셀은 정상세포보다 GLUT 채널이 활성화된 암세포 및 바이러스 감염 세포에 집중적으로 흡수된다(참고 : L. Quan et al. / Journal of Molecular Structure 1203 (2020) 127361).
각 세포 내에 존재하는 튜블린(tubulin)이 고분자화(polymerization) 하여 미세소관을 형성한다고 알려져 있다. 각 세포 내에 존재하는 튜뷸린의 농도는 대략 5uM 농도(Biomolecules 2019, 9, 86; doi:10.3390/biom9030086)이며 튜블린(tubulin)이 미세소관이 되는 고분자화 과정을 억제하려면 많은 양의 약물이 짧은 시간 내에 흡수되어야 할 필요가 있다. 그러나, 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물이 미셀(micelle)이 아닌 단일물질로 흡수되는 경우, 많은 양의 약물을 짧은 시간 내에 흡수시키기 어려워 약효가 충분히 발휘되기 어려울 수 있다.
본 발명에 따른 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함한 미셀은 정상세포보다 GLUT 채널이 활성화된 암세포 및 바이러스 감염 세포에 많은 양의 약물을 집중적으로 흡수시켜 짧은 시간 내에 약효가 나타나는 것을 특징으로 한다.
미세소관 형성을 억제시키면, GLUT 채널 생성이 억제되고 포도당 흡수가 차단될 수 있으며, 그 결과, 암세포의 증식이나 바이러스-감염 세포 내의 바이러스의 증식이 현저히 억제될 수 있고, 이에 의해, 체내 면역시스템이 상기와 같이 증식이 억제된 암세포 또는 바이러스-감염 세포들을 공격하여 항암 효과 또는 항바이러스 효과를 나타낸다고 알려져 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 화학식 1a의 2-아미노벤지미다졸 화합물에 HCl(염산)을 결합시켜 얻어진 2-아미노벤지미다졸 염산염과 화학식 1의 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 이용하여 제조된 미셀은 세포막이 아닌 GLUT 채널을 통해 흡수된다. 도 7, 도 8 및 도 9를 참조하면, 24시간 내에 유방암 세포, 폐암 세포, 대장암 세포, 췌장암의 암세포가 완전히 사멸되었다. 동일한 조건에서 정상세포는 거의 영향을 받지 않음을 확인하였다.
본 발명에 따른 화학식 1의 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀이 항바이러스 활성을 나타내는 것을 다음과 같이 설명될 수 있다.
바이러스란 세균보다 작아서 세균여과기(0.22um)로도 걸러질 수 없는 작은 입자(평균 0.1um 이하)로, 생존에 필요한 물질로 핵산(DNA 또는 RNA)과 소수의 단백질만을 가지고 있어 숙주에 의존하여 살아가는 생명체로서, 인체에 감염되면 바이러스성 질환을 일으키기도 한다.
바이러스는 대부분의 성질이 세균과는 다르며 일반적인 항생제로는 바이러스 증식이 억제되지 않는다. 바이러스로 인해 야기되는 질병에 대한 치료제로, 체내에 침입한 바이러스의 작용을 약하게 하거나 소멸하게 하는 약을 항바이러스 치료제라 하며 바이러스 감염증은 기존의 항생제로는 치료가 어렵기 때문에 항바이러스 치료제로 치료할 수밖에 없다.
현재 개발되어 사용되는 항바이러스 제제들은 바이러스의 증식과정을 억제하여 즉 바이러스에 감염된 세포내 바이러스 증식속도를 억제하여 궁극적으로 바이러스에 감염된 세포가 늘어나는 것을 억제하여 체내 면역체계가 바이러스에 감염된 세포를 공격하여 제거가 가능한 수준 이하로 바이러스의 증식과정을 억제하는 약물들이다.
바이러스의 증식을 억제하는 항 바이러스 제제는 세포 내에서 바이러스의 증식과정 중 특정 단계를 방해하여 바이러스 증식을 억제하여 치료하는 약물들이다.
항바이러스제는 치료 대상 질환군에 따라 독감 치료제, 헤르페스 치료제, B형 간염 치료제, C형 간염 치료제, 에이즈 치료제 등으로 분류하며, 약물의 특성에 따라 여러 질환에 사용되기도 한다.
독감 치료제로서 사용되는 항바이러스제는 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 바이러스 감염의 치료에 사용되는 타미플루®, 리렌자로타디스크®, 페라미플루® 등이 대표적이다.
헤르페스 치료제로써 단순 헤르페스바이러스(herpes simplex virus, HSV) 및 수두대상포진바이러스(varicella zoster virus, VZV) 감염의 치료에 사용되는 항바이러스제는 조비락스®, 발트렉스®, 팜비어®, 오큐플리딘® 등이 대표적이다.
C형 간염 치료제로써 C형 간염 바이러스의 증식을 억제하여 질병의 진행을 지연시키는 약물이다. 오랫동안 면역체계를 증강시키는 인터페론주사제와 리바비린의 병용요법이 쓰여왔으나, 비교적 최근에 직접 작용 항바이러스제(direct acting antivirals, DAA)가 개발되어 먹는 약으로만 치료가 가능하게 되었으며 바이라미드®, 엑스비라®, 소발디®, 다클린자®, 하보니®, 등이 대표적이다.
에이즈 치료제로써 인간면역결핍바이러스(HIV)의 증식을 억제하여 질병의 진행을 지연시키는 약물은 세 가지 이상의 약제를 동시에 복용하는 칵테일 요법을 사용하여 내성 발현을 방지하며 컴비비어®, 키벡사®, 트루바다®, 인텔렌스® 등이 대표적이다.
기타 항바이러스제로써 사람의 면역반응을 증강시키거나 조절함으로써 바이러스의 증식을 억제하는 약물이 있는데 감염 시 면역세포에서 생산되어 분비되는 물질로 항바이러스 효과와 면역조절 능력을 가지고 있으며 로페론에이®, 인트론에이®, 페가시스®, 알다라® 등이 대표적이다(참고: Korea Pharmaceutical Information Center).
그러나 현재까지 바이러스 감염을 성공적으로 치료하는 항바이러스 제제의 종류나 수가 매우 빈약하여, 대부분의 바이러스 감염증은 환자의 면역기능에 의해 스스로 치유되기를 기대하는 형편이다.
바이러스에 감염된 세포 내 바이러스 증식속도를 억제하여 궁극적으로 바이러스에 감염된 세포가 늘어나는 것을 억제하여 체내 면역체계가 바이러스에 감염된 세포를 공격하여 제거가 가능한 수준 이하로 바이러스의 증식과정을 억제하는 약물들의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명의 이점 중의 하나는, 본 발명에 따른 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀이 정상세포 보다 주로 암세포 및 바이러스 감염된 세포에만 흡수된 후, 이 미셀에 포함되어 있는 벤지미다졸 화합물 유도체가 미세소관 형성을 방해하여 세포 분열을 저해하며, 이에 의해 세포 에너지원인 포도당을 포함하는 탄수화물(carbohydrate)의 흡수를 차단시킴으로써, 암세포 및 바이러스 감염 세포의 사멸을 효과적으로 유도할 수 있다는 점이다.
따라서, 본 발명에 따른 벤지미다졸 암모늄 화합물과 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물이 포함된 미셀(micelle)는 주로 암세포 및 바이러스 감염 세포에 집중적으로 흡수되므로 정상세포에는 독성을 최소화할 수 있도록 설계되었을 뿐만 아니라, 암과 바이러스-감염 치료를 위한 항암 및 항바이러스제 화합물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
이하에서, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다.
실시예
<실시예 1> 알벤다졸 암모늄(Al-NH 3 + ) 화합물의 제조
Figure 112021099570894-pat00029
Al-NH3 + 화합물은 Al-NH2 에 염산(HCl)을 첨가하여 아래 방법에 따라 제조한다.
1) 100ml 1neck 둥근바닥 플라스크에 Al-NH2 (분자량:207g/mol) 5g과 아세톤 30ml을 넣고 ice bath에서 20분 동안 교반한다.
2) NaCl(분자량:58.44) 4.23g을 2-neck 둥근바닥 플라스크에 넣고 2-neck의 한쪽은 고무마개로 막고 다른 한 쪽은 고무관이 연결된 밸브커넥터로 장착한다. 밸브커넥터로 연결된 고무관의 끝에는 유리피펫을 연결하고 1)의 아세톤 용액에 유리피펫을 담그어 HCl gas 가 나오도록 장치한다.
3) 황산 3.9ml을 2)의 NaCl 이 들어있는 둥근바닥 플라스크에 첨가한 뒤 heating bath에서 15분 동안 가열한다.
4) 아세톤 용액의 색이 갈색에서 보라색으로 변하게 되면 가열을 멈춘 상태에서 5분 동안 교반한 뒤 filter를 이용하여 아세톤 용액을 여과한다.
5) 여과된 아세톤 용매를 감압하에 제거한 뒤 Al-NH3 + 화합물 5.8g (수득율 98%)을 흰색결정으로 얻었다.
<실시예 2> 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물의 제조
실시예 2-A : 알벤다졸-글루코스 결합체 화합물
Figure 112021099570894-pat00030
상기 반응식에 따라 알벤다졸-글루코스 결합체 화합물을 제조하였으며, 반응절차 및 조건은 문헌(Gokhale, Kearney, and Kirsch, AAPS PharmSciTech, Vol. 10, No. 2, June 2009)에 기재된 방법을 참조하였다.
염산 용액(pH 3.45)에 1.2mM의 아미노알벤다졸 (CAS # 80983-36-4) (시판명: Albendazole amine) 및 0.5M 글루코스를 첨가하여 반응 혼합물을 제조하고, 테프론-코팅된 고무-마개 유리 바이알에서 40±1℃에서 반응시킨 다음, 아세테이트 완충액 (0.5 M, pH 5.8)으로 희석하여 반응을 종결시켰다.
용매를 제거하고, 디클로로메탄 및 10% 메탄올을 이용하여 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 알벤다졸-글루코스 결합체 화합물을 62%의 수율로 수득하였다.
상기 생성물을 1H-NMR 스펙트럼을 분석하여 알벤다졸-글루코스 결합체 화합물의 생성을 확인하였다(도 13, 도 17).
실시예 2-B : 펜벤다졸-글루코스 결합체 화합물
Figure 112021099570894-pat00031
아미노알벤다졸 대신에 아미노펜벤다졸(CAS # 1448346-29-9)(염산염 형태)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-A에서와 동일하게 진행하여, 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물로서 펜벤다졸-글루코스 결합체 화합물을 66%의 수율로 수득하였다.
상기 생성물을 1H-NMR 스펙트럼을 분석하여 펜벤다졸-글루코스 결합체 화합물의 생성을 확인하였다(도 14, 도 18).
실시예 2-C : 플루벤다졸-글루코스 결합체 화합물
Figure 112021099570894-pat00032
상기 반응식에 따라 플루벤다졸-글루코스 결합체 화합물을 제조하였으며, 반응절차 및 조건은 문헌(Gokhale, Kearney, and Kirsch, AAPS PharmSciTech, Vol. 10, No. 2, June 2009)에 기재된 방법을 참조하였다.
염산 용액(pH 3.45)에 1.2mM의 아미노플루벤다졸(CAS # 82050-13-3)(시판명: 2-Aminoflubendazole) 및 0.5M 글루코스를 첨가하여 반응 혼합물을 제조하고, 테프론-코팅된 고무-마개 유리 바이알에서 40±1℃에서 반응시킨 다음, 아세테이트 완충액(0.5 M, pH 5.8)으로 희석하여 반응을 종결시켰다.
용매를 제거하고, 디클로로메탄 및 10% 메탄올을 이용하여 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 플루벤다졸-글루코스 결합체 화합물을 68%의 수율로 수득하였다.
상기 생성물을 1H-NMR 스펙트럼을 분석하여 플루벤다졸-글루코스 결합체 화합물의 생성을 확인하였다(도 15, 도 19).
실시예 2-D : 메벤다졸-글루코스 결합체 화합물
Figure 112021099570894-pat00033
아미노플루벤다졸 대신에 아미노메벤다졸(CAS # 52329-60-9)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2-C에서와 동일하게 진행하여, 메벤다졸-글루코스 결합체 화합물을 66%의 수율로 수득하였다.
상기 생성물을 1H-NMR 스펙트럼으로 분석하여 메벤다졸-글루코스 결합체 화합물의 생성을 확인하였다(도 16, 도 20).
<실시예 3> 알벤다졸-암모늄(Al-NH 3 + ) 화합물 및 알벤다졸-글루코스(Al-G) 화합물을 포함한 미셀의 제조
벤지미다졸-암모늄 화합물인 Al-NH3 + 화합물과 벤지미다졸-탄수화물 화합물인 Al-G 화합물을 혼합하여 미셀을 제조하였다.
Figure 112021099570894-pat00034
Al-NH3 + 100mg(분자량: 243g/mol)을 DMSO 2ml에 녹여 200mM stock 용액을 제조하였고, Al-G 100mg(분자량: 369g/mol)을 DMSO 1.35ml에 녹여 200mM stock 용액을 제조하였다. 이를 표 1에 나타낸 비율로 혼합하여 6종의 미셀을 제조하였다.
Figure 112021099570894-pat00035
표 1의 혼합물 6종 각각 0.5ml을 saline 용액 100ml 와 혼합하여 세포투여용 용액을 제조하였고, 이를 표 2의 농도로 희석하여 암세포주 성장억제 시험에 사용하였다.
<실시예 4> 알벤다졸-글루코스(Al-G) 화합물을 포함한 미셀의 제조
Figure 112021099570894-pat00036
표 1의 Al-G 200mM stock 용액 0.5ml을 saline 용액 100ml 와 혼합하여 1000uM 세포시험용 용액을 제조하였고, 이를 표 2의 농도로 희석하여 암세포주 성장억제 시험에 사용하였다.
<실시예 5> 알벤다졸-암모늄(Al-NH 3 + ) 화합물을 포함한 미셀의 제조
Figure 112021099570894-pat00037
표 1의 Al-NH3 + 200mM stock 용액 0.5ml을 saline 용액 100ml 와 혼합하여 1000uM 세포시험용 용액을 제조하였고, 이를 표 2의 농도로 희석하여 암세포주 성장억제 시험에 사용하였다.
<실시예 6> 암세포주 성장억제 시험
사람 췌장암세포주 ASPC-1, 폐암세포주 A549, 유방암 세포주 MCF-7, 대장암 세포주 HCT 116는 한국세포주은행 (KCLB, 서울, 한국)의로부터 분양 받아 배양 배지에서 배양하였다. DMEM, 10% 배양 플라스크를 사용하여 37
Figure 112021099570894-pat00038
에서 5% CO2를 함유한 가습된 세포 배양 인큐베이터 내에서 소 태아 혈청 (FBS), 0.1mM MEM 비필수아미노산(NEAA), 2mM L-글루타민(L-glutamine) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin)을 KCLB에 의해 제공된 지침에 따라 2-3 일마다 트립신 처리하여 세포를 계대 배양하였다. 배양 물이 80-90% 합류도로 될 때까지 배양하고 암세포주 성장억제실험을 위해 세포를 배양 플라스크로 연속적으로 옮겼다.
암 세포주(췌장암세포주 ASPC-1, 폐암세포주 A549, 유방암 세포주 MCF-7, 대장암 세포주 HCT 116)를 96웰 플레이트에 웰당 약 7,000 개의 세포로 시딩하였다. 24 시간 후, 표 2의 9종 화합물을 6가지 농도 조건으로 각각 웰에 첨가하고 24 시간 동안 인큐베이션 하였다.
Figure 112021099570894-pat00039
인큐베이션 후, 배지를 버리고 각각의 웰에서 세포 생존율을 제조사의 지시에 따라 WST-8 세포 생존력 분석 키트 (Quanti-MaxTM, BIOMAX)를 사용하여 측정하였다.
분석은 생존 세포의 탈수소효소가 테트라졸륨염(Tetrazolium salt)을 분해하여 포르마잔(formazan)을 생성하는 원리를 이용하였으며 이를 통해 살아있는 세포를 정량적으로 평가하였다. 환원된 포르마잔 염료(formazan salt)는 세포 배양 배지에 가용성이며 포르마잔(formazan)의 양은 생존 세포의 수에 정비례함을 이용하여 측정하였다.
상기와 같은 암세포주의 성장억제 시험 결과는 표 3 및 도 4 내지 도 12에 나타내었다.
도 12의 독소루비신(doxorubicin)은 FDA 승인을 받은 약물로서 본 발명의 일 실시예에 따른 미셀과 동일한 농도(표 2)로 투여되었을 때 24 시간 내에 전체 암세포의 70% 이상이 남아 있는 결과를 나타내었다.
도 10 내지 도 11을 참조하면, 상기 벤지미다졸 암모늄 단일 화합물을 포함하는 미셀(micelle) 또는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 단일 화합물을 포함하는 미셀(micelle)은, 상기 벤지미다졸 암모늄 화합물 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀(micelle)과 동일한 농도(표 2)로 투여되었을 때 24 시간 내에 전체 암세포의 70 ~ 90% 이상이 남아있는 결과를 나타내었다.
도 7, 도 8 및 도 9를 참조하면, 벤지미다졸 암모늄 화합물 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물이 함께 포함된 미셀(micelle)이 독소루비신과 동일한 농도(표 2)로 투여되었을 때 24시간 내에 전체 암세포가 완전히 사멸되는 결과를 나타내었다. 특히, 24시간 내에 유방암 세포, 폐암 세포, 대장암 세포, 췌장암세포가 완전히 사멸되는 암세포주 성장억제 결과를 얻었다. 동일한 조건에서 정상세포는 거의 영향을 받지 않음을 확인하였다.
<실시예 7> 정상세포주에서의 독성 시험
정상 폐 세포주 MRC-5 세포주는(한국 세포주은행(KCLB) 서울, 한국)으로부터 분양 받아 완전한 배양 배지에서 배양하였다. DMEM, 10% 배양 플라스크를 사용하여 37 ℃에서 5% CO2를 함유한 가습된 세포 배양 인큐베이터 내에서 소 태아 혈청 (FBS), 0.1mM MEM 비필수아미노산 (NEAA), 2mM L-글루타민(L-glutamine) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin)을 KCLB에 의해 제공된 지침에 따라 2-3 일마다 트립신 처리하여 세포를 계대 배양하였다. 배양 물이 80-90% 합류도로 될 때까지 배양하고 암세포주 성장억제실험을 위해 세포를 배양 플라스크로 연속적으로 옮겼다.
정상세포주(MRC-5)를 96웰 플레이트에 웰당 약 7000 개의 세포로 시딩하였다. 24 시간 후, 표 2의 9종 화합물을 6가지 조건의 농도로 각각 웰에 첨가하고 24시간 동안 인큐베이션 하였다.
인큐베이션 후, 배지를 버리고 각각의 웰에서 세포 생존율을 제조사의 지시에 따라 WST-8 세포 생존력 분석 키트 (Quanti-MaxTM, BIOMAX)를 사용하여 측정하였다.
분석은 생존 세포의 탈수소효소가 테트라졸륨염(Tetrazolium salt)을 분해하여 포르마잔(formazan)을 생성하는 원리를 이용하였으며 이를 통해 살아있는 세포를 정량적으로 평가하였다. 환원된 포르마잔 염료(formazan salt)는 세포 배양 배지에 가용성이며 포르마잔(formazan)의 양은 생존 세포의 수에 정비례함을 이용하여 측정하였다.
본 정상세포주에서의 독성 시험 결과는 표 3 및 도 4 내지 도 12에 나타내었다.
표 3은 독소루비신(doxorubicin) 대비 암세포주 성장억제시험 및 정상세포주 독성시험 결과를 나타낸 것이다. 첫 번째 칼럼은 독소루비신(doxorubicin) 대비 암세포주 성장억제시험으로 AAA는 월등(1배 이하), AA는 대등(1-2배), A는 약간 미약(3-5배), B는 미약(5-10배) 및 C는 매우 미약 (10배 이상)함을 의미한다. 두 번째 칼럼은 독소루비신(doxorubicin) 대비 정상세포주에 대한 독성시험으로 AAA는 독성이 없음(1/30배 이하), AA는 독성이 거의 없음(1/10배 이하), A는 독성이 약간 있음(1/3배 이하), B는 독성이 대등(1-2배) 및 C는 독성이 높음(10배 이상)을 의미한다. 하기 표 3에 나타난 바와 같이 암세포주 성장억제와 정상세포주 독성에 미치는 화합물들의 영향을 측정한 결과, 본 발명에 따른 벤지미다졸 암모늄 화합물 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀들은 암세포주에서 매우 우수한 성장억제 활성을 나타내고, 정상세포주에서 독성을 나타내지 않음을 확인하였다.
Figure 112021099570894-pat00040
지금까지 본 발명에 따른 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀, 이의 제조방법 및 이의 항암제 또는 항바이러스제로서의 용도에 관한 구체적인 실시예에 관하여 설명하였으나, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한도 내에서는 여러 가지 실시 변형이 가능함은 자명하다.
그러므로 본 발명의 범위는 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 안 되며, 후술하는 특허청구범위뿐만 아니라 이 특허청구범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 한다.
즉, 전술된 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적인 것이 아닌 것으로 이해되어야 하며, 본 발명의 범위는 상세한 설명보다는 후술될 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 그 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 나타내는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀(micelle):
    [화학식 1]
    Figure 112021141535365-pat00041

    상기 식에서,
    R1은 탄수화물의 잔기로서, 상기 탄수화물은 4탄당 알도오스, 5탄당 알도오스, 6탄당 알도오스, 4탄당 케토오스, 5탄당 케토오스 또는 6탄당 케토오스; 이들의 이성질체, 산화물, 데옥시 유도체, 아미노당, 배당체 또는 이들의 이당류; 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 말토스 또는 자일로스; 에서 선택될 수 있으며,
    R2 및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 치환가능한 탄화수소기로서, 탄소원자수 1~10의 알킬기, 고리원자 수 3~10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, 아미노, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 헤테로아릴기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고, 및
    X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(R2)-, -CH2-, -CH(R2)-, -CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물은
    하기 화학식 2로 나타내는 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는,
    미셀(micelle):
    [화학식 2]
    Figure 112021141535365-pat00042

    상기 식에서,
    R1은 탄수화물의 잔기로서, 상기 탄수화물은 4탄당 알도오스, 5탄당 알도오스, 6탄당 알도오스, 4탄당 케토오스, 5탄당 케토오스 또는 6탄당 케토오스; 이들의 이성질체, 산화물, 데옥시 유도체, 아미노당, 배당체 또는 이들의 이당류; 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 말토스 또는 자일로스; 에서 선택될 수 있으며,
    R2는 수소 또는 치환가능한 탄화수소기로서, 탄소원자수 1~10의 알킬기, 고리원자 수 3~10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, 아미노, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 헤테로아릴기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고, 및
    X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(R2)-, -CH2-, -CH(R2)-, -CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 1 또는 화학식 2에서
    -NH-R1 부위가 하기 구조 중의 하나를 갖는 것을 특징으로 하는,
    미셀(micelle):
    Figure 112021099570894-pat00043
    .
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 1 또는 화학식 2에서
    벤지미다졸 부위가 하기 구조 중의 하나를 갖는 것을 특징으로 하는,
    미셀(micelle):
    Figure 112021099570894-pat00044
    .
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    알펜다졸-D-탄수화물 결합체 화합물로서, 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminoglucose, 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminofructose, 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminogalactose, 및 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminomannose;
    펜벤다졸-D-탄수화물 결합체 화합물로서, 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminoglucose, 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminofructose, 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminogalactose, 및 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminomannose;
    플루벤다졸-D-탄수화물 결합체 화합물로서, 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminoglucose, 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminofructose, 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminogalactose, 및 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminomannose;
    메벤다졸-D-탄수화물 결합체 화합물로서, 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminoglucose, 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminofructose, 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminogalactose, 및 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminomannose; 로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는,
    미셀(micelle).
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 1b 로 나타내는 벤지미다졸 암모늄 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는,
    미셀(micelle):
    [화학식 1b]
    Figure 112021141535365-pat00045

    상기 식에서,
    R2 및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 치환가능한 탄화수소기로서, 탄소원자수 1~10의 알킬기, 고리원자수 3~10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, 아미노, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 헤테로아릴기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
    X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(R2)-, -CH2-, -CH(R2)-, -CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있고,
    Y-는 산(H+)에 대한 짝염기로서, Cl-, Br-, I-, F-, NO3 -, CH3COO-, HCOO-, HCO3 -, CO3 2-, H2PO4 -, HPO4 2-, HSO4 -, SO4 2-, 또는 ClO4 - 에서 선택될 수 있다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 벤지미다졸 암모늄 화합물은
    하기 화학식 2b 로 나타내는 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는,
    미셀(micelle):
    [화학식 2b]
    Figure 112021141535365-pat00046

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 치환가능한 탄화수소기로서, 탄소원자수 1~10의 알킬기, 고리원자수 3~10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, 아미노, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 헤테로아릴기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
    X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(R2)-, -CH2-, -CH(R2)-, -CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있고,
    Y-는 산(H+)에 대한 짝염기로서, Cl-, Br-, I-, F-, NO3 -, CH3COO-, HCOO-, HCO3 -, CO3 2-, H2PO4 -, HPO4 2-, HSO4 -, SO4 2-, 또는 ClO4 - 에서 선택될 수 있다.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    벤지미다졸 암모늄 화합물 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물은 1:500~500:1의 몰 비율(molar ratio)을 가지는 것을 특징으로 하는,
    미셀(micelle).
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    세포에 투입된 후 24 내지 72 시간 동안
    투입된 세포 내에 잔존하는 벤지미다졸 암모늄 유도체 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물의 농도가
    투입된 세포로부터 배출되는 벤지미다졸 암모늄 유도체 및 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물의 농도 보다 더 높게 유지되는 것을 특징으로 하는,
    미셀(micelle).
  10. 하기 화학식 1b로 나타내는 벤지미다졸 암모늄 화합물에,
    하기 화학식 1로 나타내는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 혼합하는,
    미셀(micelle)의 제조방법:
    [화학식 1b]
    Figure 112021141535365-pat00047

    [화학식 1]
    Figure 112021141535365-pat00048

    상기 식에서,
    R1은 탄수화물의 잔기로서, 상기 탄수화물은 4탄당 알도오스, 5탄당 알도오스, 6탄당 알도오스, 4탄당 케토오스, 5탄당 케토오스 또는 6탄당 케토오스; 이들의 이성질체, 산화물, 데옥시 유도체, 아미노당, 배당체 또는 이들의 이당류; 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 말토스 또는 자일로스; 에서 선택될 수 있으며,
    R2 및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 치환가능한 탄화수소기로서, 탄소원자수 1~10의 알킬기, 고리원자 수 3~10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, 아미노, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 헤테로아릴기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
    X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(R2)-, -CH2-, -CH(R2)-, -CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 및
    Y-는 산(H+)에 대한 짝염기로서, Cl-, Br-, I-, F-, NO3 -, CH3COO-, HCOO-, HCO3 -, CO3 2-, H2PO4 -, HPO4 2-, HSO4 -, SO4 2-, 또는 ClO4 - 에서 선택될 수 있다.
  11. 제10항에 있어서,
    하기 화학식 2b로 나타내는 벤지미다졸 암모늄 화합물에,
    하기 화학식 2로 나타내는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 혼합하는,
    미셀(micelle)의 제조방법:
    [화학식 2b]
    Figure 112021141535365-pat00049

    [화학식 2]
    Figure 112021141535365-pat00050

    상기 식에서,
    R1은 탄수화물의 잔기로서, 상기 탄수화물은 4탄당 알도오스, 5탄당 알도오스, 6탄당 알도오스, 4탄당 케토오스, 5탄당 케토오스 또는 6탄당 케토오스; 이들의 이성질체, 산화물, 데옥시 유도체, 아미노당, 배당체 또는 이들의 이당류; 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 말토스 또는 자일로스; 에서 선택될 수 있으며,
    R2는 수소 또는 치환가능한 탄화수소기로서, 탄소원자수 1~10의 알킬기, 고리원자 수 3~10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, 아미노, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 헤테로아릴기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
    X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(R2)-, -CH2-, -CH(R2)-, -CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 및
    Y-는 산(H+)에 대한 짝염기로서, Cl-, Br-, I-, F-, NO3 -, CH3COO-, HCOO-, HCO3 -, CO3 2-, H2PO4 -, HPO4 2-, HSO4 -, SO4 2-, 또는 ClO4 - 에서 선택될 수 있다.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 화학식 1b 또는 화학식 2b로 나타내는 벤지미다졸 암모늄 화합물은
    하기 화학식 1a 또는 화학식 2a의 2-아미노벤지미다졸 화합물에 산을 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는,
    미셀(micelle)의 제조방법:
    [화학식 1a]
    Figure 112021141535365-pat00051

    [화학식 2a]
    Figure 112021141535365-pat00052

    상기 식에서,
    R2 및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 치환가능한 탄화수소기로서, 탄소원자수 1~10의 알킬기, 고리원자 수 3~10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, 아미노, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 헤테로아릴기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
    X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(R2)-, -CH2-, -CH(R2)-, -CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 화학식 1 또는 화학식 2로 나타내는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물은
    하기 화학식 1a 또는 화학식 2a의 2-아미노벤지미다졸 화합물에 탄수화물을 반응시켜 이민 결합을 형성시키는 것을 특징으로 하는,
    미셀(micelle)의 제조방법:
    [화학식 1a]
    Figure 112021141535365-pat00074

    [화학식 2a]
    Figure 112021141535365-pat00075

    상기 식에서,
    R2 및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 치환가능한 탄화수소기로서, 탄소원자수 1~10의 알킬기, 고리원자 수 3~10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, 아미노, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 헤테로아릴기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
    X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(R2)-, -CH2-, -CH(R2)-, -CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
  14. 제13항에 있어서,
    화학식 1a 또는 화학식 2a의 2-아미노벤지미다졸 화합물에서 이민 반응을 진행할 수 있는 치환기는 미리 보호 또는 차폐하는 것을 특징으로 하는,
    미셀(micelle)의 제조방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 따른 미셀(micelle)를 함유하는,
    항암용 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5767138A (en) * 1995-04-12 1998-06-16 Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
WO1998051304A1 (en) 1997-05-16 1998-11-19 The Procter & Gamble Company Benzimidazole-2-carbamates for the treatment of viral infections and cancer
WO1998056761A2 (en) 1997-06-10 1998-12-17 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
WO2005058870A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
KR20210075895A (ko) * 2019-12-13 2021-06-23 서울대학교산학협력단 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH075483B2 (ja) * 1986-08-07 1995-01-25 メディツェ・ケム−ファ−ム・ファブリク・プッタ−・ゲ−エンベ−ハ−・ウント・ツェ−オ−・ケ−ゲ− 医薬製剤
NZ305784A (en) * 1995-04-12 2001-03-30 Procter & Gamble Benzimidazole containing medicaments for treating cancers, tumors and viral infections
CN1272113A (zh) * 1997-07-30 2000-11-01 密歇根大学董事会 作为抗病毒剂的来苏呋喃糖基苯并咪唑类化合物
AU3379199A (en) * 1998-04-03 1999-10-25 Regents Of The University Of Michigan, The Arabinofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US6245789B1 (en) * 1998-05-19 2001-06-12 The Procter & Gamble Company HIV and viral treatment
US20030119761A1 (en) * 2000-04-12 2003-06-26 Christian Samuel T. Novel pharmaceutical agents containing carbohydrate moieties and methods of their preparation and use
KR20050016527A (ko) * 2002-06-07 2005-02-21 코티컬 피티와이 리미티드 치료학적 분자 및 방법-1
EP2322512B1 (en) * 2009-10-19 2015-10-21 Xerox Corporation Alkylated benzimidazolone compounds and self-assembled nanostructures generated therefrom
EP2888007B1 (en) * 2012-08-22 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives useful as amp-activated protein kinase activators
WO2014031445A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
KR102583547B1 (ko) * 2020-03-30 2023-10-06 (주)바이오메트릭스 테크놀로지 신규한 벤지미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 항암제 용도
EP3907230A1 (en) * 2020-03-30 2021-11-10 Biometrix Technology Inc. Novel benzimidazole derivatives, preparation method thereof and use thereof as anti-cancer agent comprising the same
KR102449266B1 (ko) * 2020-06-23 2022-09-30 (주)바이오메트릭스 테크놀로지 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(Benzimidazole carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5767138A (en) * 1995-04-12 1998-06-16 Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
WO1998051304A1 (en) 1997-05-16 1998-11-19 The Procter & Gamble Company Benzimidazole-2-carbamates for the treatment of viral infections and cancer
WO1998056761A2 (en) 1997-06-10 1998-12-17 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
WO2005058870A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
KR20210075895A (ko) * 2019-12-13 2021-06-23 서울대학교산학협력단 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Asian Journal of Chemistry Vol. 20, No. 7 (2008), 5399-5404 *
Carbohydrate Research 496 (2020) 108073 *
Green Chem., 2010, 12, 1237-1241 *

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