KR20210075895A - 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 UDCA, 및 벤즈이미다졸 계열 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 혼합물로서 항암효과가 우수할 것으로 기대되고 기존 치료에 사용되고 있는 항암제에 비해 세포 독성이 적어 부작용이 적다는 이점이 있다.
Description
본 발명은 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
암은 수많은 연구가 계속되고 있지만 아직도 전 세계적으로 중요한 문제에 해당하고, 암의 정복은 의료 과학에서 큰 도전과제로 남아있다. 화학 요법은 암 치료 요법의 주요 방법 중 하나로, 일반적으로 하나 이상의 항암제(화학요법제)를 사용하여 암을 치료하는 것을 의미한다.
다수의 항암제는 유사분열을 억제하는 것을 특징으로 하며, 빠르게 분열하는 암세포를 표적으로 하여 세포의 증식을 억제한다. 일부 항암제는 세포가 분열하는 것을 중단시키기도 하고, 일부 항암제는 아폽토시스(apoptosis)를 촉발하여 세포를 사멸시키기도 한다. 이러한 전통적인 화학 요법과는 별개로 더욱 표적화된 요법을 제공하기 위해 많은 노력이 이루어 지고 있다.
암의 치료를 위하여 이용되는 현재까지의 다양한 항암제는 대부분 독성이 크다는 문제가 있다. 구체적으로, 화학 요법은 신장 독성, 간 독성, 심한 구역 및 구토, 골수 억제, 탈모, 혈구 감소증 등의 많은 부작용이 있어 인체에 해롭지 않으면서도 항암효과가 큰 신규한 항암제의 개발이 시급한 상황이다.
본 발명의 목적은 UDCA(ursodeoxycholic acid) 및 벤즈이미다졸 계열 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공함에 있다.
1. UDCA(ursodeoxycholic acid) 및 벤즈이미다졸 계열 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 UDCA는 UDCA, TUDCA 및 GUDCA로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 약학 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 계열 화합물은 펜벤다졸, 알벤다졸, 메벤다졸 및 플루벤다졸로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 약학 조성물.
4. 위 1에 있어서, 상기 UDCA와 벤즈이미다졸 계열 화합물은 1: 0.5 내지 5의 몰비로 포함되는 약학 조성물.
5. 위 1에 있어서, 상기 UDCA는 TUDCA이고, 상기 벤즈이미다졸 계열 화합물은 펜벤다졸인 약학 조성물.
6. 위 1에 있어서, 비타민 E 토코페롤, 비타민 E 숙신산염 및 오메가 3로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 더 포함하는 약학 조성물.
7. 위 1에 있어서, 비타민 E 숙신산염 및 오메가 3를 더 포함하는 약학 조성물.
8. 위 7에 있어서, 상기 UDCA, 벤즈이미다졸 계열 화합물, 비타민 E 숙신산염 및 오메가 3는 1: 0.5 내지 5: 0.5 내지 3: 0.1 내지 2의 몰비로 포함되는 약학 조성물.
9. 위 1에 있어서, 상기 암은 간암, 고환암, 교모세포종, 구강암, 기저세포암, 뇌종양, 담낭암, 담도암, 대장암, 후두암, 망막세포종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부신암, 비소세포폐암, 설암, 소세포폐암, 소장암, 수막종, 식도암, 신우요관암, 신장암, 악성골종양, 악성연부조직종양, 악성핌프종, 악성흑색종, 안종양, 요도암, 위암, 유방암, 욱종, 인두암, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성뇌종양, 직장암, 질암, 척수종양, 침샘암, 편도암, 편평상피세포암, 폐암 및 항문암으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 약학 조성물.
10. 위 1에 있어서, 상기 암은 간암 또는 자궁경부암인 약학 조성물.
본 발명은 UDCA(ursodeoxycholic acid) 및 벤즈이미다졸 계열 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 기존의 항암제로 쓰이고 있는 치료제에 비해 항암효과는 더 우수하고 부작용은 적을 수 있다는 이점이 있다.
도 1은 MTT assay 과정을 플로우차트로 간략하게 나타낸 것이다.
도 2는 각 처리군에서 HeLa cell의 세포 생존율을 비교하여 자궁경부암에 대한 항암효과를 확인한 것이다.
도 3은 각 처리군에서 Hepa cell의 세포 생존율을 비교하여 퍼센트로 나타낸 것으로, 간암에 대한 항암효과를 확인한 것이다.
도 4는 도 3의 결과를 취합하여 하나의 직선 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 각 처리군에서 Hepa cell의 세포 생존율을 비교하여 퍼센트로 나타낸 것으로, 간암에 대한 항암효과를 확인한 것이다.
도 6은 각 처리군에서 Hepa cell의 세포 생존율을 비교하여 퍼센트로 나타낸 것으로, 간암에 대한 항암효과를 확인한 것이다.
도 7은은 각 처리군에서 Hepa cell의 살아있는 세포 수를 카운팅하여 나타낸 것으로, 간암에 대한 항암효과를 확인한 것이다.
도 8은 도 7의 결과를 취합하여 하나의 직선 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 웨스턴 블롯 분석을 통해 pH3 단백질을 확인한 것이다.
도 2는 각 처리군에서 HeLa cell의 세포 생존율을 비교하여 자궁경부암에 대한 항암효과를 확인한 것이다.
도 3은 각 처리군에서 Hepa cell의 세포 생존율을 비교하여 퍼센트로 나타낸 것으로, 간암에 대한 항암효과를 확인한 것이다.
도 4는 도 3의 결과를 취합하여 하나의 직선 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 각 처리군에서 Hepa cell의 세포 생존율을 비교하여 퍼센트로 나타낸 것으로, 간암에 대한 항암효과를 확인한 것이다.
도 6은 각 처리군에서 Hepa cell의 세포 생존율을 비교하여 퍼센트로 나타낸 것으로, 간암에 대한 항암효과를 확인한 것이다.
도 7은은 각 처리군에서 Hepa cell의 살아있는 세포 수를 카운팅하여 나타낸 것으로, 간암에 대한 항암효과를 확인한 것이다.
도 8은 도 7의 결과를 취합하여 하나의 직선 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 웨스턴 블롯 분석을 통해 pH3 단백질을 확인한 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 UDCA(ursodeoxycholic acid), 및 벤즈이미다졸 계열 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
UDCA는 ursodeoxycholic acid의 약어로, 본 발명에 따른 UDCA는 UDCA, UDCA에 타우린(Taurine)이 컨쥬게이션된 TUDCA(Tauroursodeoxycholic acid) 및 UDCA에 글리신(Glycine)이 컨쥬게이션된 GUDCA(Glycoursodeoxycholic acid)를 모두 포함한다.
본 발명에서 상기 UDCA, TUDCA 또는 GUDCA는 합성산물이거나 뉴트리아 쓸개로부터 분리 동정될 수 있고, 수용성 성분의 추출 후 재조합한 성분을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 뉴트리아 쓸개로부터 추출되는 경우, 구체적으로 뉴트리아 담즙으로부터 추출될 수 있으며, 상기 추출 방법은 당 분야에 공지된 추출 방법을 제한없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 동결 건조 추출, 열수 추출, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 추출, 레진 Z-802: CDCA인 경우 99% 추출, HPLC 추출, ultrafiltration 추출, supercritical fluid chromatography 추출, capillary electrophoresis 추출 방법에 의할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 벤즈이미다졸 계열 화합물은 예를 들어, 펜벤다졸, 알벤다졸, 메벤다졸 또는 플루벤다졸일 수 있으며, 구충제로 쓰이는 벤즈이미다졸 계열 화합물이면 모두 가능할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. UDCA와 벤즈이미다졸 계열 화합물의 조합은 다양하게 선택될 수 있으며, 예를 들면 상기 예시한 UDCA, GUDCA, TUDCA, 그리고 펜벤다졸, 알벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸의 모든 가능한 조합이 사용 가능하다. 예를 들면 UDCA로 TUDCA, 벤즈이미다졸 계열 화합물로는 펜벤다졸을 사용할 수 있다.
UDCA 및 벤즈이미다졸 계열 화합물의 함량비는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 UDCA와 벤즈이미다졸이 1: 0.5 내지 5의 몰비로 포함될 수 있다. 예를 들어, 그 몰비가 1: 0.5 내지 5, 1: 0.5 내지 4, 1: 0.5 내지 3, 1: 1 내지 5, 1: 1 내지 4, 1: 1 내지 3, 1: 1 내지 2.5, 1: 1.5 내지 5, 1: 2 내지 2.5일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 비율은 투여 환자 또는 임상적인 시도에 따른 결과에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 비타민 E 토코페롤, 비타민 E 숙신산염 또는 오메가 3를 더 포함할 수 있다. 그러한 경우 종양의 크기가 줄어들어 항암 효능이 더욱 개선될 수 있다.
비타민 E 토코페롤, 비타민 E 숙신산염 및 오메가 3로 이루어진 군에서 적어도 하나를 더 포함할 수 있고, 예를 들면 비타민 E 토코페롤, 비타민 E 숙신산염 및 오메가 3을 더 포함할 수 있고, 비타민 E 토코페롤 및 오메가 3을 더 포함할 수 있고, 비타민 E 숙신산염 및 오메가 3를 더 포함할 수 있다.
그 혼합비는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면 비타민 E 숙신산염 및 오메가3를 더 포함하는 경우, UDCA, 벤즈이미다졸 계열 화합물, 비타민 E 숙신산염 및 오메가 3의 몰비가 예를 들어 1: 0.5 내지 5: 0.5 내지 3: 0.1 내지 2, 1: 0.5 내지 3: 0.5 내지 1.5: 0.2 내지 1.5, 1: 0.8 내지 2.8: 0.8 내지 1.2: 0.4 내지 1.2일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 예방 또는 치료 대상인 암으로는 모든 암이 제한 없이 적용될 수 있으며, 예를 들면 간암, 고환암, 교모세포종, 구강암, 기저세포암, 뇌종양, 담낭암, 담도암, 대장암, 후두암, 망막세포종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부신암, 비소세포폐암, 설암, 소세포폐암, 소장암, 수막종, 식도암, 신우요관암, 신장암, 악성골종양, 악성연부조직종양, 악성핌프종, 악성흑색종, 안종양, 요도암, 위암, 유방암, 욱종, 인두암, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성뇌종양, 직장암, 질암, 척수종양, 침샘암, 편도암, 편평상피세포암, 폐암 및 항문암으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있고, 구체적으로 간암 또는 자궁경부암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 UDCA, 벤즈이미다졸 계열 화합물은 목적으로 하는 제형에 맞게 합성물, 수용성 추출물, 이의 재조합물 등을 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 약학 조성물은 상기 성분에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 통상적으로 사용되는 것들, 예컨대 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제, 기타 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 내지 99.9 중량부로 포함될 수 있으나, 이는 임상적인 실험으로 조절될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여(예를 들어, 도포 또는 정맥 내, 피하, 복강 내 주사)할 수 있고, 예를 들어 경구 투여 또는 주사제를 통한 투여일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
UDCA, 벤즈이미다졸 계열 구충제 등은 경구제로서 사용되는 것으로서, 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여될 수 있다. 이에 종양 내 투여, 혈관 투여 등의 투여 방법을 요하는 종래의 항암제에 비해 보다 간편한 방법으로 투여, 복용이 가능하다.
본 발명의 약학 조성물은 UDCA 계열 화합물을 포함하여 간 보호의 효과가 있어, 약 복용에 의한 간 손상을 줄일 수 있고, 이로 인한 부작용이 적을 수 있다. 또한 UDCA 계열 화합물의 항암 시너지 효과로 인해 벤즈이미다졸 계열 화합물 만을 포함하는 약학 조성물 보다 효과가 우수하고, 경구제로 간편하게 복용이 가능하여 복약 순응도 역시 우수할 것으로 기대된다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제 등이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 에어로졸 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제제로는 각각 통상의 방법에 따라 멸균된 수용액, 액제, 비수성용제, 현탁제, 에멀젼, 점안제, 안연고제, 시럽, 좌제, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사제제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 예를 들어, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 안연고제, 점안제, 파스타제 또는 카타플 라스마제의 약제학적 조성물을 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 국소 투여의 조성물은 임상적 처방에 따라 무수형 또는 수성형일 수 있고, 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 환자의 연령, 성별 및 비만의 정도에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 경구 투여제의 경우 일반적으로 성인에게 1일에 체중 1㎏당 본 발명의 조성물을 1일 0.0001 내지 500㎎/㎏으로, 바람직하게는 0.001 내지 500㎎/㎏으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량 및 투여 방법은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실험 방법
1. 세포 수 카운팅 방법
세포를 배양하여, 신선한 배지에 세포를 재부유 시킨다. 세포 현탁액에서 200μL를 얻은 후, 희석계수 2X의 트립신 블루 10μL를 첨가한다.
커버슬립이 포함된 혈구계수판(hemocytometer)을 준비하여, 각 챔버를 현탁액으로 채워 세포 수를 카운팅한다. 구체적인 카운팅 방법은 하기와 같다.
1) Live cells/ml= No. of cells counted / No. of squares counted x Dilution factor x 1000
2) Dead cells/ml= No. of dead cells / No. of squares counted x Dilution factor x 100
3) Percentage Viability= No. of live cells / Total No. of cells x 100
2. 세포 배양
무균 환경(클린 벤치, 오토클레이브, 70% Ethanol 등)을 조성하고, 세포 성장 배지(DMEM, FBS, Glutamine, Penicillin/Streptomycin)를 준비한다. 상기 조건에서 세포를 확인하여 배양한다.
3. MTT assay
도 1에서 나타낸 플로우 차트와 같이, MTT assay를 통해 세포 독성 정도를 평가한다.
4. 웨스턴 블롯 평가
TUDCA 등으로 처리된 Hepa cell 또는 Hela cell에서 pH3 단백질의 생성 정도를 확인하기 위해 웨스턴 블롯 평가를 수행하였다.
총 단백질은 방사선 면역침강법(radio-immunoprecipitation assay) 버퍼로 세포로부터 획득하였다. 단백질은 8 내지 12%의 폴리아크릴아마이드 겔에서 분해되어 니트로셀룰로오스 막으로 옮겼다. 블로킹 버퍼는 5% nonfat dry milk, 1% Tween-20, in 20 mM TBS, pH 7.6를 사용하였고, 상기 블로킹 버퍼에서 1차 항체와 함께 배양하였다.
1차 항체는 USA 또는 다른 나라의 Cell Signaling Technology로부터 획득한 항체이고, 2차 항체는 항마우스 또는 항토끼의 IgG가 HRP와 결합된 것으로, GE Healthcare, Little Chalfont, UK로부터 획득하였다.
이후 웨스턴 블롯 분석법으로 밴드의 밀도를 측정하였다.
실험 결과
1. HeLa cell의 세포 생존율 비교
(1) HeLa cell은 자궁경부암 세포주로, 본 실험에서는 HeLa cell에 아무 처리도 하지 않은 군(NT), 독소루비신을 처리한 군(Doxo), 펜벤다졸을 처리한 군(Fen), TUDCA를 처리한 군(TUDCA) 및 펜벤다졸과 TUDCA의 혼합물을 처리한 군(Fen+TUDCA)로 구분하여 처리 후 시간 경과(24h, 48h)에 따른 세포 생존율을 비교하였다. TUDCA는 1000μM, 펜벤다졸은 1.2μM, 독소루비신은 10μM 농도로 처리하였고, 펜벤다졸과 TUDCA 혼합물은 각각 상기 농도를 동일 용량으로 혼합하고 모든 처리군은 동일 용량으로 처리한 것이다.
(2) 도 2에 나타난 것과 같이, 일반적으로 항암제로 사용되는 독소루비신의 효과와 비교하였을 때, 처리 후 24h, 48h에서 펜벤다졸, TUDCA, 펜벤다졸과 TUDCA의 혼합물이 모두 독소루비신보다 세포 사멸 효과가 우수한 것을 알 수 있고, 이는 더욱 항암효과가 좋다는 것을 의미한다. 또한, 펜벤다졸과 TUDCA 혼합물 처리군의 경우 모든 시간에서 효과가 가장 우수하였다.
2. Hepa cell의 세포 생존율 비교
(1) 본 발명에서 간암세포주는 모두 Murin hepatoma cell(Hepa1c1c7) 세포주를 사용하였고, 이하 Hepa cell이라고 한다. 본 실험에서는 아무것도 처리하지 않은 군(NT), 펜벤다졸 처리군(Fen), TUDCA 200μmol 처리군(TUDCA 200), TUDCA 500μmol 처리군(TUDCA 500), TUDCA 1000μmol 처리군(TUDCA 1000), 펜벤다졸 1.2μmol 및 TUDCA 200μmol의 혼합물(1.2+200), 펜벤다졸 1.2μmol 및 TUDCA 500μmol의 혼합물(1.2+500), 펜벤다졸 1.2μmol 및 TUDCA 1000μmol의 혼합물(1.2+1000)을 의미하고, 각 처리군은 각각 농도를 100nM로 맞추어 처리한 것이다. 혼합물의 비율은 명시되어 있지 않은 한, 1:1로 혼합하였다.
(2) 도 3에 나타낸 것과 같이, 간암 세포주에서 모든 처리군의 경우 NT 군에 비해 모두 세포 사멸 효과가 나타났고, 구체적으로 펜벤다졸과 TUDCA의 혼합물을 처리한 군에서 효과가 가장 우수했다. TUDCA의 농도가 높은 혼합물일수록 48h에서의 세포 사멸 효과, 즉 항암효과가 우수하게 나타난 것을 알 수 있다.
도 4는 도 3의 결과를 점선 그래프로 나타낸 것으로, 결과는 상기 도 3과 같다.
3. 펜벤다졸 및 UDCA 화합물 처리군에서의 Hepa cell 생존율 비교
(1) 본 실험은 펜벤다졸과 UDCA, 펜벤다졸과 TUDCA, 펜벤다졸과 GUDCA 혼합물을 간암 세포주에 처리하여 세포 생존율을 비교한 것으로, 대조군으로는 DMSO를 처리하였다.
(2) 도 5에서 나타난 것과 같이, 상기 혼합물을 처리한 군에서 모두 세포 사멸 효과가 우수하게 나타났고, 펜벤다졸 및 TUDCA 혼합물에서 효과가 가장 우수한 것을 확인할 수 있었다. 특히, 펜벤다졸 및 TUDCA 혼합물 처리 후 72h 에서는 세포 생존율이 0%에 가깝게 나타났다. 하기 표 1은 본 실험의 결과를 값으로 나타낸 것으로, 도 5는 하기 표의 평균값으로 나타낸 것이다.
4. 다양한 혼합물의 처리에 따른 세포 생존율 비교
(1) 본 실험은 기존 항암제로 사용되는 시스플라틴, 독소루비신, 파클리탁셀과 펜벤다졸을 포함하는 다양한 혼합물을 간암 세포주에 처리하여 세포 생존율을 확인한 것이다. 각 처리군은 모두 농도 100nM로 처리한 것으로, 그래프에서 combination 1은 펜벤다졸: TUDCA: vit E 숙신산염: 오메가 3의 몰비를 25: 25: 25: 25로 혼합하여 최종 농도를 100nM로 처리한 군이고, combination 2는 펜벤다졸: TUDCA: vit E 숙신산염: 오메가 3의 몰비를 50: 20: 20: 10으로 혼합하여 최종 농도를 100nM로 처리한 군을 의미한다. 또한, Fen+TUDCA(50:50)은 펜벤다졸과 TUDCA를 동일한 몰비로 혼합하여 최종 농도 100nM로 맞추어 처리한 군이고, Fen+TUDCA(70:30)은 펜벤다졸과 TUDCA를 70:30의 몰비로 혼합하여 최종 농도 100nM로 맞추어 처리한 군이다.
(2) 도 6 및 도 7에 나타난 것과 같이, 처리 후 24h, 48h에서의 결과를 보면 기존 항암제 처리군에 비해 펜벤다졸을 포함하는 혼합물을 처리한 군에서 세포 사멸 효과가 비슷하거나 더 우수한 것을 확인할 수 있다. 이는 펜벤다졸을 포함하는 혼합물의 항암효과가 우수하다는 의미이며, 처리 후 72h의 경우 펜벤다졸과 TUDCA를 70:30 혼합물로 처리한 군에서는 세포 생존율이 0%에 가까운 것을 알 수 있다.
또한, 펜벤다졸과 TUDCA의 혼합물에서 펜벤다졸의 혼합비가 높을수록 항암효과가 더욱 우수한 것을 알 수 있다. 도 8은 도 7의 결과를 하나의 직선 그래프로 나타낸 것이고, 하기 표 2는 도 6 및 7의 데이터를 값으로 나타낸 것으로, 도 6 및 7은 3번의 실험 값의 평균을 그래프로 나타냈다.
5. 웨스턴 블롯 평가
(1) 본 실험에서 확인한 pH3 단백질은 세포주기가 중단될 때 증가하는 단백질로, pH3 단백질이 증가하여 밴드가 뚜렷하게 나타난 것은 세포 주기가 효과적으로 중단된 것을 의미한다.
(2) 펜벤다졸과 TUDCA가 함께 처리된 군에서 웨스톤 블롯 결과 밴드가 뚜렷하게 어두워 진 것을 통해 pH3 단백질이 현저하게 증가된 것을 알 수 있고, 이는 암세포주의 세포주기가 중단된 것으로 항암효과가 있다는 것을 나타낸다. 도 9에서 확인할 수 있듯이 펜벤다졸과 TUDCA 혼합물 처리군에서 밴드가 가장 진하고 뚜렷하게 나타난 것을 알 수 있다. 이를 통해 펜벤다졸, TUDCA 단독 처리군에 비해 혼합하여 처리하였을 때 암세포주의 세포주기 중단이 더 잘되는 것으로, 항암효과가 더 좋다고 할 수 있다.
Claims (10)
- UDCA(ursodeoxycholic acid) 및 벤즈이미다졸 계열 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 UDCA는 UDCA, TUDCA 및 GUDCA로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 계열 화합물은 펜벤다졸, 알벤다졸, 메벤다졸 및 플루벤다졸로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 UDCA와 벤즈이미다졸 계열 화합물은 1: 0.5 내지 5의 몰비로 포함되는 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 UDCA는 TUDCA이고, 상기 벤즈이미다졸 계열 화합물은 펜벤다졸인 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 비타민 E 토코페롤, 비타민 E 숙신산염 및 오메가 3로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 더 포함하는 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 비타민 E 숙신산염 및 오메가 3를 더 포함하는 약학 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 UDCA, 벤즈이미다졸 계열 화합물, 비타민 E 숙신산염 및 오메가 3는 1: 0.5 내지 5: 0.5 내지 3: 0.1 내지 2의 몰비로 포함되는 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 암은 간암, 고환암, 교모세포종, 구강암, 기저세포암, 뇌종양, 담낭암, 담도암, 대장암, 후두암, 망막세포종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부신암, 비소세포폐암, 설암, 소세포폐암, 소장암, 수막종, 식도암, 신우요관암, 신장암, 악성골종양, 악성연부조직종양, 악성핌프종, 악성흑색종, 안종양, 요도암, 위암, 유방암, 욱종, 인두암, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성뇌종양, 직장암, 질암, 척수종양, 침샘암, 편도암, 편평상피세포암, 폐암 및 항문암으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 암은 간암 또는 자궁경부암인 약학 조성물.
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