KR20100038061A - 리마프로스트를 함유하는, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애 예방, 치료 및/또는 증상 경감제 - Google Patents

Abstract

유효하고 안전한, 그러면서도 경구 투여가 가능한, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제를 제공한다.

리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍의 리마프로스트류를 2주 내지 52주간 경구 투여하여, 암화학 요법에 의해 유발된 사지의 저림, 사지의 통증, 심부 힘줄반사의 저하, 근력의 저하, 이질통, 통각 과민, 손가락의 교치기능장애, 보행장애, 넘어짐, 뒤집힘, 굴곡장애(정좌, 책상다리, 무릎을 꿇고 앉은 정좌의 자세에서 다리를 옆으로 비스듬히 풀고 편히 앉는 자세 또는 착석 등이 곤란하거나 불가능), 또는 사지의 마비 등이 개선된다. 따라서, 리마프로스트류는 안전하며 유효한, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제가 될 수 있다.

리마프로스트, 암화학 요법, 말초신경장애, 탁센, 백금, 옥살리플라틴

Description

리마프로스트를 함유하는, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애 예방, 치료 및/또는 증상 경감제{An agent for prevention, treatment and/or alleviation of symptoms of peripheral nerve disorders caused by cancer chemotherapy, comprising limaprost}

본 발명은, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제에 관한다.

암화학 요법은, 수술이나 방사선 치료법과 필적하는 유효한 암치료 방법의 하나이지만, 암화학 요법에서 이용하는 항암제 중에, 예를 들어, 파클리탁셀 등의 탁센계 약제, 빈크리스틴 등의 빈카알카로이드계 약제, 시스플라틴, 옥살리플라틴 등의 백금 제제등은 부작용으로 말초신경장애를 일으키는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 1 참조). 이러한 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애로서는 경도의 장애로는 사지의 저림과 사지의 통증 등이 있고, 중증의 장애로는 손가락의 교치(정교하고 치밀함) 기능 장애, 보행 장애, 사지의 마비 등, 다양한 증상이 보고되고 있 다. 현 상태에서는, 이러한 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애에 대처하기 위해, 말초신경장애의 원인이 되는 항암제를 감량하고, 암화학 요법 등의 치료를 중단할 수 밖에 없다. 따라서, 환자의 생활의 질을 향상시키는 것뿐만 아니라, 암치료의 계속의 관점에서도, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 문제를 해결하는 것은 치료 요법에 있어 시급한 과제이다.

현재까지 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애에 대해, 유효성이 확립된 치료약은 없다.

부작용으로서 말초신경장애를 일으키는 항암제 중, 빈카알카로이드계 약제는, 미세소관의 형성을 억제하고 세포분열을 방해함으로써 항암작용을 나타내는 약제이다. 한편, 백금 제제는 DNA에 결합하여, DNA의 복제를 저해함으로써 항암 작용을 나타낸다. 동일한 말초신경장애를 유발하는 항암제에 있어서도, 이의 작용 기전이 다르기 때문에, 당연히 말초신경장애를 유발하는 기전, 말초신경장애의 증상, 말초신경장애를 발증하는 빈도가 상이하다. 따라서, 말초신경장애의 치료방법도, 사용하는 항암제에 적합한 것으로 할 필요가 있다.

더욱이 현재, 수 종류의 주사제를 조합한 암화학 요법이 주류가 되고 있다. 복수의 항암제 투여 외에, 추가로 말초신경장애 치료약을 정맥주사 또는 점적(링겔) 주사하는 것은, 환자에게 부담이 되고, 투여 타이밍의 설계도 어렵다. 또한, 최근에는 자택에서 암화학 요법을 받는 환자도 많아, 말초신경장애를 경감시키는 약제는, 자택에서 간단하게 복용가능한 경구 투여 가능한 약제가 바람직하다.

이러한 상황을 감안하여, 유효 및 안전하고, 경구 투여 가능한, 암화학 요법 에 기인하는 말초신경장애 치료약이 요망되고 있다.

현재까지 PGE₁의 점적(링겔)주사에 의해, 빈카알카로이드계 약제인 빈크리스틴 또는 빈데신을 투여한 환자의 사지 말단 저림감이 개선되었음이 보고되고 있다 (비특허문헌 2 참조). 그러나, 이 보고가 PGE₁이 모든 항암제에 의한 여러 가지 증상의 말초신경장애를 개선함을 시사하는 것은 아니다.

한편, 리마프로스트 알파덱스정은 말초순환 개선작용을 갖는 경구 PGE₁ 제제로서 이미 임상 현장에서 사용되고 있으며, 폐색성 혈전 혈관염이나 요부 척추관 협착증 등의 증상을 개선하기 위해서 매우 유용하고 안전한 의약품으로서 알려져 있다. 또한, 리마프로스트 알파덱스정의 유효성분인 리마프로스트는 혈관 확장 작용, 혈소판 응집 억제 작용 등을 가지며, 말초순환을 개선하고, 당뇨병성 신경장애나 대상포진 후 신경통에 대해 유효한 것으로 보고되고 있다(비특허문헌 3 및 비특허문헌 4 참조). 그러나, 리마프로스트가 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애를 개선한다고 하는 것은 현재까지 보고되거나 시사되지 않았다.

[선행기술문헌]

[비특허문헌]

[비특허문헌 1]

저널 오브 신경학(Journal of Neurology), 249권, 9-17면, 2002년

[비특허문헌 2]

노무라 쇼순 등, 현대 의료, 제26권 (증 II), 1767면, 1994년

[비특허문헌 3]

클리니션(CLINICIAN), 248권, 33-38면, 1994년

[비특허문헌 4]

약리와 치료, 제18권, 12호, 4985-4989면, 1990년

본 발명은 유효하고 안전한, 그러면서도 경구 투여 가능한 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상 경감제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여, 예의 검토한 결과, 리마프로스트가 경구 투여에 있어서, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애를 개선하는 것을 발견했다. 또한, 리마프로스트는 빈카알카로이드계 약제에 의한 말초신경장애 뿐만 아니라, 백금 제제에 의한 말초신경장애도 개선하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

1. 리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍의 양을 2주 내지 52주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 리마프로스트류를 유효성분으로서 함유하는 암 화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

2. 상기 1에 있어서, 암화학 요법이, 탁센계 약제 및 백금 제제로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제를 이용하는 요법인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

3. 상기 2에 있어서, 백금 제제가, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

4. 상기 3에 있어서, 백금 제제가 옥살리플라틴인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

5. 상기 1에 있어서, 암화학 요법이, FOLFOX 요법 및/또는 FORFIRI 요법인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

6. 상기 1에 있어서, 암화학 요법이, 플루오로우라실, 레보폴리네이트 및 이리노테칸으로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제를 이용하는 요법인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

7. 상기 2에 있어서, 탁센계 약제가 파클리탁셀 및 도세탁셀로 구성되는 군에서 1종 이상 선택된, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

8. 상기 1에 있어서, 난소암, 비소세포폐암, 유방암, 위암, 자궁체암, 두경부암, 식도암, 백혈병, 악성임파종, 소아종양, 다발성 골수종, 악성 별세포종, 신경교종, 융모성질환, 배아세포종양, 폐암, 고환종양, 방광암, 신우종양, 뇨관종양, 전립선암, 자궁 목암, 신경아세포종, 소세포폐암, 골육종, 악성흉막중피종, 악성골 종양 및 대장암으로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 암을 투병하는 암환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

9. 상기 8에 있어서, 암환자가 대장암 환자인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

10. 상기 1에 있어서, 말초신경장애가, 사지의 저림, 사지의 통증, 심부 힘줄반사의 저하, 근력의 저하, 이질통, 통각과민 및 운동 기능 장애로 구성되는 군에서 선택된 1종 이상인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

11. 상기 10에 있어서, 말초신경장애가, 운동 기능 장애인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

12. 상기 11에 있어서, 운동 기능 장애가, 손가락의 교치기능장애, 보행 장해, 넘어짐, 뒤집힘, 굴곡 장애 및 사지의 마비로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

13. 상기 1에 있어서, 투여기간이 2주 내지 12주간인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

14. 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 양을, 1일 3회, 2주 내지 12주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

15. 상기 14에 있어서, 리마프로스트로 환산해 1회 당 10㎍의 양을, 1일 3회, 12주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

16. 상기 14에 있어서, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍의 양을, 1일 3회, 2주간 경구 투여한 후, 리마프로스트로 환산해 1회 당 10㎍의 양을, 1일 3회, 10주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제,

17. 백금 제제 투여에 의해 운동기능 장애가 인정된 암환자에게 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 양을 1일 3회, 2주 내지 12주간 매일 경구 투여하는 것을 특징으로 하며, 리마프로스트류를 유효성분으로서 함유하는, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제,

18. 상기 17에 있어서, 백금 제제가 옥살리플라틴인, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제,

19. 상기 17에 있어서, 암환자가 대장암 환자인, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제,

20. 상기 17에 있어서, 운동기능장애가, 손가락의 교치기능장애, 보행 장애, 넘어짐, 뒤집힘, 굴곡 장애 및 사지의 마비로 구성되는 군에서 선택되는 1종이상인, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제,

21. 상기 20에 있어서, 운동기능장애가 굴곡 장애인, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제,

22. 상기 17에 있어서, 리마프로스트로 환산해 1회 당 10㎍의 양을 1일 3회, 12주간 매일 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제,

23. 상기 17에 있어서, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍의 양을, 1일 3회, 2주간 매일 경구 투여한 후, 리마프로스트로 환산해 1회 당 10㎍의 양을, 1일 3회, 10주간 매일 경구 투여하는 것을 특징하는, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제,

24. 옥살리플라틴 투여에 의해 손가락의 교치기능장애, 보행장애, 넘어짐, 뒤집힘, 굴곡장애 및 사지의 마비로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 증상이 인정된 대장암 환자에게, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 양을 1일 3회, 2주 내지 12주간 매일 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 리마프로스트류를 유효성분으로서 함유하는 옥살리플라틴에 기인하는 상기 증상의 경감제,

25. 리마프로스트로 환산하여 1일 당 15㎍ 또는 30㎍의 양을 2주 내지 52주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 리마프로스트류를 유효성분으로서 함유하는 옥살리플라틴의 부작용 경감제,

26. 옥살리플라틴 투여에 의해, DEB-NTC 평가에 있어, 3등급의 운동기능장애가 발현되고, 일상생활에 지장을 가져오는 대장암 환자에게, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 양을 1일 3회, 2주 내지 12주간 매일 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 리마프로스트류를 유효성분으로서 함유하는 운동기능장애 개선제,

27. 상기 26에 있어서, DEB-NTC 평가에 있어, 등급을 3등급에서 2등급으로 내리는, 운동기능장애 개선제,

28. 옥살리플라틴 투여에 의해, DEB-NTC 평가에 있어 3등급의 운동기능장애 가 발현되고, 일상생활에 지장을 가져오는 대장암 환자에게, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 양을 1일 3회, 2주 내지 12주간 매일 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 리마프로스트류를 유효성분으로서 함유하는 운동기능장애 개선제,

29. 암치료에 유용한 조합물로써, 항종양 효과를 발현하는 양의 옥살리플라틴과, 당해 옥살리플라틴의 부작용인 말초신경장애를 억제하는 양의 리마프로스트류를 함유하고, 부작용의 발현 없이 계속적인 암치료가 가능한, 조합물,

30. 백금 제제 투여에 의해 운동기능장애가 인정된 암환자에게, 리마프로스트류를 1회 당 리마프로스트로 환산해 5㎍ 또는 10㎍, 1일 3회, 2주 내지 12주간 매일 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 운동기능장애의 치료 및/또는 증상경감 방법,

31. 옥살리플라틴 투여에 의해, 손가락의 교치기능장애, 보행장애, 넘어짐, 뒤집힘, 굴곡장애 및 사지의 마비로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 증상이 인정되는 대장암 환자에게, 리마프로스트류를 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 양을 1일 3회, 2주 내지 12주간 매일 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 옥살리플라틴에 기인한 상기 증상의 경감 방법,

32. 리마프로스트류를 리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍, 2주 내지 52주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감 방법,

33. 리마프로스트류를, 리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍, 2주 내지 52주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 옥살리플라틴의 부작용 경감 방법,

34. 옥살리플라틴 투여에 의해, DEB-NTC평가에 있어 3등급의 운동기능장애를 발현하고, 일상생활에 지장을 가져오는 대장암환자에 대해서, 리마프로스트류를 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍, 1일 3회, 2주 내지 12주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 운동기능 장애 개선 방법,

35. 옥살리플라틴 투여에 의해, DEB-NTC평가에 있어, 3등급의 운동기능장애를 발현하고, 일상생활에 지장을 가져오는 대장암환자에 대해서, 리마프로스트류를 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍, 1일 3회, 2주 내지 12주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 일상생활 동작장애 개선방법,

36. 항종양 효과를 발현하는 양의 백금 제제를 투여 중인 암환자에게, 리마프로스트류를 리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍, 2주 내지 52주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감 방법,

37. 백금 제제 투여에 의해 운동기능장애가 인정된 암환자에게, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 양이 1일 3회, 2주 내지 12주간 매일 경구 투여되는, 운동기능장애의 치료 및/또는 증상경감을 위한 리마프로스트류,

38. 옥살리플라틴투여에 의해 손가락의 교치기능장애, 보행장애, 넘어짐, 뒤집힘, 굴곡장애 및 사지의 마비에서 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 증상이 인정되는 대장암 환자에게, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 양이, 1일 3회, 2주 내지 12주간 매일 경구 투여되는, 옥살리플라틴에 기인하는 상기 증상의 경감을 위한 리마프로스트류,

39. 리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍의 양이, 2주 내지 52주간 경구 투여되는, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감을 위한 리마프로스트류,

40. 리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍의 양이, 2주 내지 52주간 경구 투여되는, 옥살리플라틴의 부작용 경감을 위한 리마프로스트류,

41. 옥살리플라틴 투여에 의해, DEB-NTC 평가에 있어, 3등급의 운동기능장애가 발현되고, 일상생활에 지장을 가져오는 대장암 환자에게, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 양이, 1일 3회, 2주 내지 12주간 매일 경구 투여되는, 운동기능장애 개선을 위한 리마프로스트류,

42. 옥살리플라틴 투여에 의해, DEB-NTC 평가에 있어, 3등급의 운동기능장애가 발현되고, 일상생활에 지장을 가져오는 대장암 환자에게, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 양이, 1일 3회, 2주 내지 12주간 매일 경구 투여되는, 일상생활동작 장애 개선을 위한, 리마프로스트류, 및

43. 항종양 효과를 발현하는 양의 백금 제제를 투여 중인 암환자에게, 리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍의 양이, 2주 내지 52주간 경구 투여되는, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감을 위한, 리마프로스트류.

본 발명은 경구 투여 가능한, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상 경감제를 제공할 수 있다.

즉, 리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍이 되는 양의 리마프로스트류를 2주 내지 52주간의 경구 투여함으로써, 암화학 요법에 의해 유발되는 사지의 저림, 사지의 통증, 심부 힘줄반사의 저하, 근력의 저하, 이질통, 통각과민, 손가락의 교치기능장애, 보행장애, 넘어짐, 뒤집힘, 굴곡장애(정좌, 책상다리, 무릎을 꿇고 앉은 정좌의 자세에서 다리를 옆으로 비스듬히 풀고 편히 앉는 자세 또는 착석 등이 곤란하거나 불능) 또는 사지의 마비 등이 개선된다. 지금까지 말초신경장애에 대처하기 위해, 항암제의 감량이나 암화학 요법의 중단을 피할 수 없었지만, 본 발명의 약제를 이용하면 적절한 암치료를 계속할 수 있고, 이는 암으로부터의 조기 회복으로 연결된다. 또한, 본 발명에 있어서, 자택에서 간편하게 복용 가능한 경구 투여용 말초신경장애 치료약을 제공함으로써 자택에서 암치료를 받는 환자에게 있어 매우 유용하다. 게다가, 암화학 요법에 따른 말초 신경장애가 개선되어 환자의 생활의 질도 향상된다.

본 발명은 암화학 요법에 의해 말초신경장애를 나타내는 환자에게, 리마프로스트, 이의 염 및 리마프로스트를 포함한 포접 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 리마프로스트류를, 리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍, 2주 내지 52주간 경구 투여함으로써, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애가 개선될 수 있음을 개시하며, 경구 투여가 가능하고 우수한 이용 편리성을 가지며 안전한, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제, 즉, '리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍의 양을 2주 내지 52주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 리마프로스트류를 유효성분으로서 함유하는 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제'(이하, 본 발명의 약제로 생략해서 나타낸다)를 제공한다.

본 발명에 있어, '치료'는, 병태를 완전하게 치유되는 것 외에, 완전하게 치유되지 않아도, 증상의 진전ㆍ악화를 억제하고, 병태의 진행을 억제하는 것, 또는 병태의 일부 또는 전부를 개선해서 치유의 방향으로 유도하는 것을 말하며, '예방'은 병태의 발병을 막는 것, 억제하는 것 또는 지연시키는 것을 말하며, '증상경감'은 증상을 완화시키는 것을 의미한다.

리마프로스트류

본 발명에 있어, '리마프로스트류'는, 리마프로스트, 이의 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상을 의미한다.

본 발명의 약제는, 유효성분으로서 리마프로스트, 이의 염 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상을 함유하고, 유효성분인 리마프로스트류를, 암화학 요법에 의해 말초신경장애가 발생하는 환자에게 리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍의 양, 2주 내지 52주간 경구 투여하 기 위한 약제라면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 유효성분인 리마프로스트류로서 리마프로스트가 본래 대로의 형태인 것, 또는 이의 염, 또는 시클로덱스트린 포접 화합물 등의 포접 화합물의 형태로 포함되어 있을 수 있다. 본 발명의 약제에는, 리마프로스트, 이의 염 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물 중 1종 또는 2종 이상이 포함되어 있을 수 있다.

본 명세서에 있어, 리마프로스트는, 하기 화학식 I로 나타나는 화합물이며, 화학명은 (E)-7-[(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S,5S)-(E)-3-하이드록시-5-메틸-1-노네닐]-5-옥소시클로펜틸]-2-펩텐산 (등록번호 74397-12-9)이다.

[화학식 I]

또한, 리마프로스트의 시클로덱스트린 포접 화합물로서는 예를 들어, 리마프로스트의 α-시클로덱스트린 포접 화합물, β-시클로덱스트린 포접 화합물, 및

-시클로덱스트린 포접 화합물 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 하기 화학식 II로 나타낸, 리마프로스트를 α-시클로덱스트린으로 포접한 화합물이 바람직하다.

[화학식 II]

이 화합물의 화학명은 (E)-7-[(1R,2R,3R)-3--2-[(3S, 5S)-(E)-3-하이드록시-5-메틸-1-노네닐]-5-옥소시클로펜틸]-2-펩텐산 α-시클로덱스트린 포접 화합물이며, 일반적으로, 리마프로스트 알파덱스로서 알려져 있다. 이는 제15개정 일본약방에 기재되고 있는 '피라프로스트 알파덱스'와 동일한 의미이다.

본 발명에 있어서, 특히 사전에 양해를 구하지 않는 한, 당업자에게 명료한 바와 같이 기호

는 지면을 바라보는 측(즉, α-배치)에 결합하고 있음을 나타내고, 기호

는 지면의 바로 앞 측(즉, β-배치)에 결합하고 있음을 나타낸다.

또한, 리마프로스트의 염은 비독성 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염으로, 이러한 염으로서 염화나트륨 또는 염화칼륨을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 리마프로스트를 상기 화학식 II로 표현되는 리마프로스트의 α-시클로덱스트린 포접 화합물, 즉 리마프로스트 알파덱스의 형태로 이용하는 것이 바람직하다.

암화학 요법

본 발명에 있어, 암화학 요법이란 항암제를 이용해, 암을 치료하는 방법을 의미한다. 암화학 요법으로 이용되는 항암제 가운데, 말초신경장애를 유발하는 항암제로는, 탁센계 약제, 빈카알카로이드계 약제, 백금 제제, 플루오로우라실, 레보폴리네이트, 이리노테칸, 카페시타빈 등을 들수 있다. 탁센계 약제로서는, 예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀 등; 빈카알카로이드계 약제로서는 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신 등; 백금 제제로서는 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴 등을 들 수 있다.

본 발명의 약제는 상기의 항암제에 기인하는 말초신경장애에 유효하지만, 그 중에서도 백금 제제에 기인하는 말초신경장애에 효과가 있다. 백금 제제 중에서도, 특히 옥살리플라틴은 말초신경장애를 유발할 가능성이 높고, 위독한 말초신경장애를 일으키는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 약제는, 이러한 옥살리플라틴에 기인하는 위독한 말초신경장애에 대해서도 현저한 효과를 나타내고, 옥살리플라틴에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 그 증상경감에 특히 유효하다.

또한, 상기의 항암제와 다른 약제를 조합한 암화학 요법도 말초신경장애를 유발한다. 상기의 항암제와 다른 약제를 조합한 암화학 요법으로서는 예를 들어, FOLFOX 요법, XELOX 요법 및/또는 FORFIRI 요법 등을 들 수 있다.

FOLFOX 요법은, 대장암에 대한 암화학 요법의 하나이며, 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 레보폴리네이트를 조합하여 실시하는 화학요법이다. FOLFOX 요법은 투여 방법에 따라, 예를 들어 FOLFOX2, FOLFOX3, FOLFOX4, FOLFOX6, mFOLFOX6, FOLFOX7, mFOLFOX7 등으로 분류된다.

FOLFOX4에서는 예를 들어, 1일째에 옥살리플라틴 85㎎/㎡ 및 레보폴리네이트 100㎎/㎡를 약 2시간 정맥주사한 후, 플루오로우라실 400㎎/㎡를 15분 이내로 급속정맥주사하고, 나아가 플루오로우라실 600㎎/㎡을 약 22시간에 걸쳐 지속적으로 정맥주사한다. 이후, 2일째에, 레보폴리네이트 100㎎/㎡을 약 2시간 정맥주사한 후, 플루오로우라실 400㎎/㎡을 15분 이내에서 급속 정맥주사하고, 나아가 플루오로우라실 600㎎/㎡을 약 22시간 걸쳐서 지속적으로 정맥 주사한다. 이를 2주간 마다 실시하며, 1 코스로 한다.

또한, mFOLFOX6은, 예를 들어 옥살리플라틴 85㎎/㎡, 및 레보폴리네이트 200㎎/㎡을 약 2시간 정맥 주사한 후, 플루오로우라실 400㎎/㎡을 15분 이내로 급속 정맥 주사하고, 나아가 플루오로우라실 2400㎎/㎡을 약 46시간에 걸쳐서 지속적으로 정맥 주사한다. 이를 2주간 마다 실시하며, 1 코스로 한다.

또한, XELOX는 예를 들어, 1 코스 3주간으로서, 옥살리플라틴 130㎎/㎡을 약 2시간 정맥주사하고, 카페시타빈 1000㎎/㎡을 1일 2회 2주간 경구 투여한다.

상기 항암제의 투여량은 체표면적당 약물량으로 나타낸다.

FOLFIRI 요법은, 이리노테칸, 플루오로우라실 및 레보폴리네이트를 조합하여 실시하는 암화학 요법이다.

암화학 요법에 기인하는 말초신경장애

본 발명에 있어, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애로는, 암화학 요법에 이용되는 항암제에 의해 발생하는 말초신경장애를 의미한다. 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애로서는, 예를 들어, 사지의 저림, 사지의 통증, 심부 힘줄반사의 저하, 근력의 저하, 이질통, 통각과민 등의 말초신경증상; 예를 들어 손가락의 교치기능장애, 보행장애, 넘어짐, 엎어짐, 굴곡장애(정좌, 책상다리, 무릎을 꿇고 앉은 정좌의 자세에서 다리를 옆으로 비스듬히 풀고 편히 앉는 자세 또는 착석 등이 곤란하거나 불능), 사지의 마비 등의 운동기능장애를 들 수 있다. 그 중에서도, 본 발명의 약제는 운동기능 장애에 유효하며, 특히 굴곡장애에 현저한 효과를 나타낸다.

말초신경장애의 평가방법은, 일반적으로 알려진 방법이라면, 어떠한 방법이어도 사용될 수 있으나, 예를 들어 DEB-NTC(Debiopharm-Neurotoxicity Criteria: Debiopharm사의 신경증상 감각성 독성 기준), 유해사상공통용어규준 v3.0(Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE v3.0)) 등을 이용해서 평가하는 것이 가능하다.

DEB-NTC에서는 이하의 0등급에서 3등급의 4단계로 말초신경장애를 평가한다.

0 등급: 이상 없음.

1 등급: 말초신경증상의 발현; 다만, 7일 미만으로 소실.

2 등급: 7일 이상 지속하는 말초신경증상, 다만, 운동기능장애는 없다.

3 등급: 통증을 동반하는 이상(異常)통감각, 말초신경증상, 또는 일상생활에 지장을 가져오는 운동기능장애(Int J Clin Oncol, 제12권, 218-223면, 2007년 참조).

CTCAE v3.0 (신경장애: 감각성)에서는, 이하의 1등급에서 4등급의 4단계로 말초신경장애를 평가한다.

1 등급: 증상이 없다; 심부 힘줄반사소실 또는 지각이상(아픔을 포함)은 있으나 운동기능장애는 없다.

2 등급: 지각변화 또는 지각이상(아픔을 포함)에 의한 운동기능장애는 있지만, 일상생활에는 지장이 없다.

3 등급: 일상생활에 지장이 있는 지각변화 또는 지각이상.

4 등급: 활동불능.

본 발명의 약제는, DEB-NTC 평가에 있어서, 3등급의 말초신경장애가 나타난 환자에 특히 효과적이며, 예를 들어, 3등급의 말초신경장애를 일상생활에 지장이 없는 2 등급으로 경감하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 약제는 CTCAE v3.0 평가에 있어, 3등급의 말초신경장애를 나타내는 환자에게 특히 효과적이며, 예를 들어, 3등급의 말초신경장애를 일상생활에 지장이 없는 2등급으로 경감하는 것이 가능하다. 즉, 본 발명의 약제는, 암화학 요법에 기인하는 일상생활 동작장애를 개선하는 작용을 가진다.

투여량 및 투여방법

본 발명에 사용되는 리마프로스트류의 투여량으로는 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 개선에 유효성을 나타내는 양이면 좋고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 성인 1일, 상기 화학식 I로 표현된 화합물(리마프로스트)로 환산한 양으로서 15㎍ 또는 30㎍을 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 리마프로스트류의 1 회 당 투여량은, 리마프로스트로 환산해 5㎍ 또는 10㎍이 바람직하다. 리마프로스트를, 리마프로스트의 시클로덱스트린 포접 화합물(예: 리마프로스트 알파덱스)로서 투여하는 경우, 리마프로스트의 시클로덱스트린 포접 화합물 중에 포함되는 리마프로스트가 1일 당 5㎍ 내지 50㎍, 바람직하게는 15㎍ 내지 30㎍, 보다 바람직하게는 15㎍ 내지 30㎍ 투여될 것 같은 양으로 환산해 투여하면 좋다. 투여방법으로서는, 1일 1회 내지 3회 투여하는 것이 바람직하고, 특히, 1일 3회, 아침, 점심, 저녁, 바람직하게는 매식사 후에 투여하는 것이 매우 바람직하다. 또한, 투여기간은, 유효성을 나타내는 기간이라면, 어떠한 기간이어도 좋으며, 또는 증상의 종류 및 중증도에 따라 다르지만, 예를 들어, 2주 내지 52주간이 바람직하고, 2주 내지 26주간이 보다 바람직하다. 한층 더 바람직하게는 2주 내지 12주간이며, 특히 바람직하게는 2주 내지 8주간이다. 또한, 암화학 요법에 있어서, 항암제를 투여하는 기간 중, 본 발명의 약제를 투여하는 것도 바람직하다. 투여기간 중, 상기 양의 리마프로스트류를, 매일 투여해도 좋고, 간헐 투여해도 좋지만, 매일 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서는, 리마프로스트류를, 예를 들어, 리마프로스트로 환산해 1회 당 10㎍이 되는 양, 1일 3회, 12 주간 매일 경구 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 예를 들어, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍이 되는 양, 1일 3회, 2주간 매일 경구 투여한 후, 리마프로스트로 환산해 1회 당 10㎍이 되는 양, 1일 3회, 10주간 매일 경구 투여하는 것도 바람직하다.

본 발명에 있어서는, 리마프로스트류를, 말초신경장애를 유발하는 항암제에 의해 말초신경장애가 발증하기 전부터 예방 목적으로 투여하거나, 말초신경장애가 발증한 후에 치료 목적 또는 말초신경장애 증상의 경감 목적으로 투여할 수 있다.

본 발명에 있어, 리마프로스트류는, 말초신경장애를 유발하는 항암제의 투여개시와 동시에, 항암제의 투여를 개시하기 전, 또는 항암제의 투여를 개시한 후 중의 어느 하나의 시점에 투여를 개시할 수 있다. 바람직하게는 항암제의 투여를 개시한 다음이다. 예를 들어, 암화학 요법에 있어, 항암제 등과 본 발명의 약제를 병용하는 일도 가능하며, 이 경우, 항암제 등의 투여량은, 암화학 요법에 통상 사용되는 치료에 유효한 양이면 좋다. 항암제의 투여에 의해 말초신경장애가 발증된 환자에게, 항암제의 투약을 일시 중단하고, 리마프로스트류를 투여해도 좋다.

본 발명에 있어, 리마프로스트류의 투여 경로는 경구 투여이며, 경구 투여하는 경우의 제형으로서는 고형 제제(예를 들어, 정제, 과립제, 캅셀제 등)인 것이 바람직하다. 당해 고형 제제에 있어서 리마프로스트는, 리마프로스트 알파덱스로서 함유되어도 좋다. 한층 더 바람직하게는 정제(예를 들어, 소정, 유핵정, 코팅정, 3층정 등)이다. 또한, 정제는 구강 내 속붕정 등의 서방성 제제여도 좋다. 리마프로스트를 함유하는 정제로서는 예를 들어, 오팔몬정(상품명), 프로레날정(상품명), 오파프로스몬정(상품명), 오프치란정(상품명), 제후로프트정(상품명), 리말몬정(상품명), 리마프로스트알파덱스정 5㎍ F(상품명), 올화루민정(상품명), 화델몬정(상품명) 등의, 리마프로스트를 리마프로스트 알파덱스로서 함유하는 리마프로스트 알파덱스정을 들 수 있다. 또한, 리마프로스트를 함유하는 정제로서는 리마프로스트를 함유하는 정제라면, 상기의 정제 이외에도 좋다. 또한, 특개 2005-272458호, 특개2005-314413호, 특개2006-045218호 또는 특허 제3646310호에 기재된 정제를 이용해도 좋다. 당해 정제 중의 리마프로스트류의 양은, 1정 중, 리마프로스트로 환산해 5㎍ 또는 10㎍이 바람직하다. 당해 정제에 있어서, 리마프로스트를 리마프로스트의 시클로덱스트린 포접 화합물(예: 리마프로스트 알파덱스)로서 함유하는 경우, 리마프로스트의 시클로덱스트린 포접 화합물 중에 포함되는 리마프로스트가, 1정 중 5㎍ 또는 10㎍이 되도록 환산해 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어, 리마프로스트류의 투여는, 상기의 바람직한 투여량, 투여방법, 투여기간, 투여경로, 제형 등을 조합해서 실시한다. 구체적으로는 리마프로스트로 환산해, 1일 당 5㎍ 내지 50㎍의 리마프로스트류를 2주 내지 52주간 경구 투여하는 것이, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애를 예방, 치료 및/또는 증상경감에 특히 유효하고, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 리마프로스트류를 1일 3회 2주 내지 52주간, 바람직하게는 2주 내지 12주간 경구 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 리마프로스트류를 함유하는 정제로서는, 리마프로스트를 리마프로스트 알파덱스로서 함유하는 리마프로스트 알파덱스정이 바람직하다.

본 발명에 이용되는 화합물의 제조방법

본 발명에 이용되는 리마프로스트 또는 리마프로스트 알파덱스는 공지의 방법, 예를 들어, 특개소 55-100360호 공보에 기재된 방법 등에 의해 제조하는 것이 가능하다. 리마프로스트의 염 및 포접 화합물은, 리마프로스트로부터 주지의 방법에 의해 수득하는 것이 가능하다. 또한, 전술한 것처럼, 리마프로스트의 α-시클로덱스트린 포접 화합물(리마프로스트 알파덱스)을 함유하는 약제는 시판되고 있 다.

독성

본 발명에 이용되는 리마프로스트류, 특히 리마프로스트 및 이의 시클로덱스트린 포접 화합물(리마프로스트 알파덱스 등)의 독성은 매우 낮아, 의약으로 사용하기에 충분히 안전하다.

의약품으로의 적용

본 발명에 이용되는 리마프로스트류는 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애(예를 들어, 사지의 저림, 사지의 통증, 심부 힘줄반사의 저하, 근력의 저하, 이질통, 통각과민 등의 말초신경증상; 예를 들어 손가락의 교치기능장애, 보행장애, 넘어짐, 뒤집힘, 굴곡장애(정좌, 책상다리, 무릎을 꿇고 앉은 정좌의 자세에서 다리를 옆으로 비스듬히 풀고 편히 앉는 자세 또는 착석 등이 곤란하거나 불능), 또는 사지의 마비 등의 운동기능 장애 등의 예방, 치료 및/또는 증상 경감제로서 유용하다. 구체적으로는 리마프로스트류를 리마프로스트로 환산해, 1일 당 15㎍ 또는 30㎍, 2주 내지 52주간 경구 투여하면 암화학 요법에 기인하는 말초 신경장애에 효과적이다. 더욱이, 리마프로스트류를 리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍, 2주 내지 52주간 경구 투여함으로써, 암화학 요법에 기인하는 경도의 말초신경장애, 예를 들어, 사지의 저림, 사지의 통증, 심부 힘줄반사의 저하, 근력의 저하 등의 말초신경 증상 뿐만 아니라, 중증의 말초신경장애, 예를 들어 손가락의 교치 기능장애, 보행장애, 넘어짐, 뒤집힘, 굴곡장애, 사지의 마비 등의 운동 기능장애도 개선된다.

투여대상

리마프로스트류를 상기 목적에 사용하기 위해, 암화학 요법에 의해 말초신경장애가 발증했거나, 발증할 가능성이 있는 암환자에게 리마프로스트류를 경구 투여한다.

암화학 요법에 의해 말초신경장애가 발증했거나, 발증할 가능성이 있는 암환자로는, 예를 들어, 탁센계 약제(파클리탁셀, 도세탁셀), 빈카알카로이드계 약제(빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신), 백금 제제(시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴) 등을 투여 중이거나, 투여 예정인 암환자를 들 수 있다. 이러한 암환자로서는, 예를 들어, 난소암, 비소세포폐암, 유방암, 위암, 자궁체암, 머리 경부암, 식도암, 백혈병(급성백혈병, 악성백혈병), 악성임파종(세망육종, 임파육종, 홉킨스병), 소아종양(신경아종, 윌름즈종양, 횡문근육종, 고환태아성암, 혈관육종, 간아종 및 이 외의 간원발악성종양, 수아종, 망막아종, 중추신경계배아세포종양, 유잉육종패밀리종양, 신아종 등), 다발성 골수종, 악성 별세포종, 신경교종, 융모성질환(융모암, 파괴포상기태, 포상기태), 배아세포종양(정소종양, 난소종양, 성선외종양), 폐암, 고환종양, 방광암, 신우종양, 뇨관종양, 전립선암, 자궁목암, 신경아세포종, 소세포폐암, 골육종, 악성흉막중피종, 악설골종양 및 대장암 (결장암, 직장암) 등의 1종 또는 2종 이상의 암을 투병하는 환자를 들 수 있다. 리마프로스트류는, 백금 제제(시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴) 투여에 의해 말초신경장애가 발증했거나, 발증할 가능성이 있는, 고환종양, 방광암, 신우종양, 뇨관종양, 전립선암, 난소암, 머리 경부암, 비소세포폐암, 자궁목암, 악성임파종, 신경아세포종, 소세포폐암, 골수종, 악성막중피종, 악성골종양, 자궁체암, 악성임파암, 소아종양, 대장암 및/또는 식도암환자에 있어 현저한 효과를 나타낸다.

특히, 리마프로스트류는 옥살리플라틴 투여에 의해 말초신경장애가 발증했나, 발증할 가능성이 있는 대장암 환자에 있어서 유효하다. 옥살리플라틴 등의 백금 제제 투여 중 본원 발명에 따른 리마프로스트류를 투여하는 경우, 백금 제제의 투여량은 암화학 요법에 있어, 통상 사용되는 치료에 유효한 양으로 하면 좋다.

또한, 암화학 요법에 따라, 말초신경장애를 일으키기 쉬운 환자, 예를 들어, 당뇨병과 음주, 유전적 신경 장애 등의 소인을 가진 암환자에, 말초신경장애를 유발하는 항암제를 투여하는 경우, 본 발명의 약제를 투여함으로써, 말초신경장애의 발증을 억제하거나, 말초신경장애의 증상을 경감하는 것이 가능하다.

제제

본 발명에 있어, 리마프로스트류를 함유하는 고형 제제는, 리마프로스트류에, 필요에 따라, 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하여, 단독 제제 또는 배합 제제로서 범용되고 있는 기술을 이용해서 제조하는 것이 가능하다. 제제화할 때, 리마프로스트를 리마프로스트 알파덱스로서 이용해도 좋다.

리마프로스트류를 함유하는 고형 제제를 제조하는 경우, 리마프로스트류 외에, 추가로 첨가제를 함유하고 있어도 괜찮다. 첨가제로서는 고형 제제를 제조할 때 일반적으로 사용되는 것이라면 좋고, 예를 들어, 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 교미(矯味))제, 교취(矯臭)제, 계면활성제, 향료, 착색제, 항산화제, 은폐제, 정전기방지제, 유동화제, 습윤제 등을 1종 또는 2종 이상 적당히 배합하여 이용하는 것이 가능하다.

부형제로서는 예를 들어, 포도당, 과당, 맥아당, 유당, 이성화유당, 환원유당, 자당, D-만니톨, 에리스리톨, 말티톨, 크실리톨, 파라치노스, 트레할로스, 솔비톨, 옥수수전분, 바레이쇼전분, 밀가루전분, 쌀전분, 결정셀룰로오스, 탈크, 무수규산, 무수인산칼슘, 침강탄산칼슘, 규산칼슘, 덱스트란(예: 덱스트란, 덱스트란40, 덱스트란70 등), 프루란, 덱스트린, 알파화 전분 등을 들 수 있다. 결합제로서는 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 카복시메틸 셀룰로오스, 부분 알파-화전분, 알파-화 전분, 알긴산나트륨, 프루란, 아카시아가루, 젤라틴, 덱스트린 등을 들 수 있고, 이러한 1종 또는 2종 이상을 적당히 배합해서 이용해도 좋다. 활택제로서는 예를 들어, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 자당지방산에스테르, 푸말산스테아릴나트륨, 스테아린산, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 히드록시프로필스타치, 옥수수전분 등을 들 수 있다. 교미제로서는, 예를 들어, 백당, D-솔비톨, 자일리톨, 구연산, 아스코르빈산, 주석산, 링고산, 아스파르테임, 아세스르팜카리움, 소마틴, 사카린나트륨, 글리시리진(산디)칼륨, 글루타민산나트륨, 5-이노신산나트륨, 5-구아닐산나트륨 등을 들 수 있다. 교취제로서는, 예를 들어, 트레할로스, 링고산, 맥아당, 글루콘산칼륨, 아니스정유, 바닐라정유, 카더멈(생강과의 다년생 식물)정유 등을 들 수 있다. 계면활성제로서는, 예를 들어 폴리소르베이트(폴리소르베이트80 등), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합물, 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다. 향료로서는, 예를 들어 레몬유, 오렌지유, 멘톨, 박하유 등을 들 수 있다. 착색제로서는, 예를 들어 산화티탄, 식용황색 5호, 식용황색 2호, 삼이산화철 등을 들 수 있다. 항산화제로서는, 아스코르빈산나트륨, L-시스테인, 아황산나트륨, 비타민E 등을 들 수 있다. 은폐제로서는, 예를 들어, 산화티탄 등을 들 수 있다. 정전기방지제로서는, 예를 들어 탈크, 산화티탄 등을 들 수 있다. 유동화제로서는, 예를 들어, 경질무수규산, 탈크, 함수이산화규산등을 들 수 있다. 습윤제로서는, 예를 들어 폴리소르베이트80, 라우릴유산나트륨, 자당지방산에스테르, 마크로골, 히드록시프로필셀룰로스(HPC) 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는, 일반적으로 경구 투여 제제에 통상 이용되는 비율로 배합된다. 또한, 상기 이외에도, 공지의 문헌, 예를 들어, 약사일보사의 2000년판 '의약품첨가물사전'(일본의약품 첨가제 협회 편집) 등에 기재되어 있는 것과 같은 첨가제를 이용해도 좋다.

리마프로스트류를 함유하는 고형 제제는 공지의 방법으로 제조하는 것이 가능하며, 예를 들어, 전동조립기, 교반조립기, 유동조립기, 원심전동조립기, 건식조 립기 등을 이용해서, 조립함으로써 과립을 제조하는 것이 가능하다.

해당 고형 제제는 예를 들어, 상기 방법으로 얻을 수 있는 과립을 그대로 과립제로서 이용하는 것이 가능하다. 또한, 고형 제제에는 상기 과립을 함유하는 캅셀제도 포함된다. 캅셀제는 공지의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어, 상기 과립에 추가로 필요에 따라 첨가제를 첨가한 것을 경캅셀(예: 젤라틴 캅셀, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 캅셀, 프르란 캅셀, 폴리비닐알코올(PVA) 캅셀 등)에 캅셀 충전기를 이용해 충전함으로써 제조하는 것이 가능하다. 또한, 고형 제제에는 상기 과립을 함유하는 정제도 포함된다. 정제는 공지의 방법으로 제조하는 것이 가능하다. 예를 들어 상기 과립 및 필요에 따라 첨가제를 균등하게 혼합하고, 회전식 타정기 등에 의해 압축 성형해서 소정(素錠)을 얻고, 해당 소정을 그대로 정제로 사용해도 좋고, 필요에 따라서 한층 더 코팅기제를 이용해 피복해도 좋다. 또한, 조립을 실시하지 않고, 약물 등을 함유하는 혼합말(末)을 제조해서, 그것을 회전식 타정기 등에 의해 정제화하는 것도 가능하다. 더욱이, 상기 과립 대신에, 리마프로스트 및 부형제를 용매(예: 물, 유기용매(예: 에탄올, 아세톤 등), 또는 이의 혼합 용매)에 용해시키고, 통상의 방법에 따라 동결 건조한 동결건조품을 이용해서 정제를 제조할 수 있다. 즉, 리마프로스트를 함유하는 동결건조품을 분쇄한 후, 필요에 따라서 첨가제를 첨가해 혼합하여 타정함으로써 정제로 제조할 수 있다.

[실시예]

이하, 실시예에 의해 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애에 대한 리마프로스트의 작용

<증예 1>

(1) 암화학 요법 실시

67세 여성의 대장암 환자에게, mFOLFOX6 요법을 9코스 실시하는 도중, 말초신경장애로서, 사지(손가락 발가락 끝과 종아리)의 저림 및 통증이 발현되었다. 계속해서, FOLFIRI 요법을 1년간 실시했지만, 말초신경장애는 감소하거나 약해지지 않고, 지속되었다.

(2) 리마프로스트 투여

환자에게, 1정 중에 리마프로스트를 5㎍ 포함한 리마프로스트 알파덱스정을 투여했다. 구체적으로는, 이 리마프로스트 알파덱스정을 1회 1정, 1일 3회, 2주간 매일 투여한 후, 1회 2정, 1일 3회, 10주간 매일 투여했다. 한편, 말초신경장애에 대한 약제는, 리마프로스트 알파덱스정 이외에는 사용하지 않는다.

(3) 말초신경장애의 평가

말초신경장애의 정도는, 환자의 자각증상 및 DEB-NTC(Debiopharm사: 신경증상-감각성독성기준)로 평가했다. DEB-NTC의 평가기준을 이하에 표시한다.

[표 1] DEB-NTC평가기준

0 등급	이상 없음
1 등급	말초신경증상의 발현, 다만, 7일 미만으로 소실
2 등급	7일 이상 유지하는 말초신경증상, 다만 운동기능장애는 없다.
3 등급	통증을 수반하는 이상착감각, 말초신경증상, 또는 일상생활에 지장을 초래하는 운동기능장애

DEB-NTC 평가에 있어, 리마프로스트 투여 전의 말초신경장애의 정도는 3등급이었지만, 리마프로스트 투여 개시 2주간 후에는 2등급으로 개선되어, 그 후에도 2등급이 유지되었다.

자각증상에 대해서는 사지(손가락 발가락 끝과 종아리)의 저림 및 통증이 발현되고, 정좌 불능 및 보행이 곤란했던 환자가, 리마프로스트 투여 개시 2주 후에는, 저림 및 통증이 소실되고, 정좌 및 보행이 가능하게 되었다. 이러한 효과는, 리마프로스트 투여 개시 12주간 후까지 지속되었다.

<증예 2>

(1) 암화학 요법 실시

58세 여성 대장암 환자에게 mFOLFOX6 요법을 12코스 실시하는 도중, 말초신경장애로서, 하지의 저림 및 손가락의 교치기능장애(단추가 끼워지지 않는 등)이 발현했다. 계속해서, FOLFIRI 요법을 8개월 실시했지만, 말초신경장애는 감약되지 않고 지속되었다.

(2) 리마프로스트 투여

환자에게 1정중 리마프로스트를 5㎍ 포함한 리마프로스트 알파덱스정을 투여했다. 구체적으로는 이 리마프로스트 알파덱스정을 1회 2정, 1일 3회, 12주간 매일 투여했다. 한편, 말초신경장애에 대한 약제는 리마프로스트 알파덱스정이외에는 사용하지 않았다.

(3) 말초신경장애의 평가

DEB-NTC 평가에 있어, 리마프로스트 투여 전의 말초신경장애의 정도는 3등급이었지만, 리마프로스트 투여개시 2주 후에는 2등급으로 개선되어 그 후에도 2등급이 유지되었다.

자각증상에 대해서는 하지의 저림 및 손가락의 교치기능장애 (단추가 끼워지지 않는 등)를 보인 환자가, 리마프로스트 투여 개시 2주일 후에는 하지의 저림이 경감해 단추를 끼우는 것이 가능하게 되었다. 이러한 효과는 리마프로스트 투여 개시 12주간 뒤에까지 지속됐다.

<증예 3>

(1) 암화학 요법 실시

79세 남성 재발 대장암 환자에, mFOLFOX6 요법을 9코스 실시하는 도중, 말초신경장애로서, 다리 저림 및 보행장애가 발견되었다. 계속해서, FOLFIRI 요법을 1개월간 실시했지만, 말초신경장애는 감약해지지 않고, 지속되었다.

(2) 리마프로스트 투여

환자에게 1정중에 리마프로스트를 5㎍ 함유하는 리마프로스트 알파덱스정을 투여했다. 구체적으로는 이 리마프로스트 알파덱스정을, 1회 2정, 1일 3회, 12주간 매일 투여했다. 한편, 말초신경장애에 대한 약제는 리마프로스트 알파덱스정 이외 사용하지 않는다.

(3) 말초신경장애의 평가

DEB-NTC 평가에 있어서, 리마프로스트 투여 전의 말초신경장애의 정도는 3등급이었지만, 리마프로스트 투여 개시 4주 후에는 2등급으로 개선되어, 그 후에도 2등급이 유지되었다.

자각증상에 관해서는 다리 저림 및 보행장애가 보였던 환자가, 리마프로스트 투여 개시 4주간 후에는 보행장애가 경감되었다. 또한, 리마프로스트 투여 개시 12주간 후에는 다리저림도 완해(병 자체는 완쾌되지 않았으나 증상이 일시적으로 또는 계속적으로 경감한 상태, 또는 소멸한 것처럼 보이는 상태)되었다.

[제제예 1]

본 발명에 이용되는 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.

제제예 1

덱스트란 40을 350g 칭량하고, 정제수 1875g에 용해시킨다. 이것에 50g의 리마프로스트 알파덱스를 용해시킨 뒤, 통상의 방법에 따라 동결 건조했다. 얻어진 분말 4g에 덱스트린을 26g, 유당을 252.9g, 옥수수전분을 15g, 경질무수규산을 0.6g, 및 스테아린산을 1.5g 혼합하고, 로타리식 타정기를 이용해서, 타정압 800kg/cm²로 타정 및 60℃, 0.1킬로파스칼 이하, 2시간의 조건에서 건조함으로써 l정 (100mg, 6. 5mm

) 당 상기 화학식 I로 표시된 화합물을 5㎍ 함유하는 정제 200정을 수득하였다。

く정제(100mg) 1정 중의 조성〉

리마프로스트 알파덱스 0.167 mg

(화학식 I로 표시된 화합물로서 5㎍)

덱스트란40 1.167 mg

덱스트린 8.67 mg

유당 84.3 mg

옥수수 전분 5.0 mg

경질무수규산 0.20 mg

스테아린산 0.50 mg

계 100 mg

[산업상의 이용가능성]

리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍의 리마프로스트류를 2주 내지 52주간 경구 투여함으로써, 암화학 요법에 의해 유발된, 사지의 저림, 사지의 통증, 심부 힘줄반사의 저하, 근력의 저하, 이질통, 통각과민, 손가락의 교치기능장애, 보행장애, 넘어짐, 뒤집힘, 굴곡 장애(정좌, 책상다리, 무릎을 꿇고 앉은 정좌의 자세에서 다리를 옆으로 비스듬히 풀고 편히 앉는 자세 또는 착석 등이 곤란하하거나 불능임), 또는 사지의 마비 등이 개선되었다. 따라서, 리마프로스트류는 안전하고 유효한, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제가 될 수 있다. 지금까지 말초신경장애에 대처하기 위해, 항암제의 감량이나 암화학 요법의 중단을 피할 수 없었지만, 본 발명의 약제를 이용하면, 적절한 암치료를 계속하는 것이 가능하게 되고, 암으로부터의 조기회복으로 연결된다. 또 한, 본 발명에 있어서, 자택에서 간편하게 복용할 수 있는 경구 투여 가능한 말초신경장애 치료약을 제공하는 것은 자택에서 암치료를 받는 환자에게 있어 몹시 유용하다. 게다가, 암화학 요법에 따른 말초신경장애가 개선되어 환자의 생활의 질도 향상된다.

Claims (24)

1. 리마프로스트로 환산해 1일 당 15㎍ 또는 30㎍의 양이 2주 내지 52주간 경구 투여되는 것을 특징으로 하며, 리마프로스트류를 유효성분으로서 함유하는, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
2. 제1항에 있어서, 암화학 요법이, 탁센계 약제 및 백금 제제로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제를 이용하는 요법인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
3. 제2항에 있어서, 백금 제제가, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
4. 제3항에 있어서, 백금 제제가, 옥살리플라틴인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
5. 제1항에 있어서, 암화학 요법이, FOLFOX 요법 및/또는 FORFIRI 요법인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
6. 제1항에 있어서, 암화학 요법이, 플루오로우라실, 레보폴리네이트 및 이리노테칸으로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제를 이용하는 요법인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
7. 제2항에 있어서, 탁센계 약제가, 파클리탁셀 및 도세탁셀로 구성되는 군에서 1종 이상 선택된, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
8. 제1항에 있어서, 난소암, 비소세포폐암, 유방암, 위암, 자궁체암, 두경부암, 식도암, 백혈병, 악성임파종, 소아종양, 다발성 골수종, 악성 별세포종, 신경교종, 융모성질환, 배아세포종양, 폐암, 고환종양, 방광암, 신우종양, 뇨관종양, 전립선암, 자궁 목암, 신경아세포종, 소세포폐암, 골육종, 악성흉막중피종, 악성골종양 및 대장암으로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 암에 걸린 암환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
9. 제8항에 있어서, 암환자가, 대장암 환자인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
10. 제1항에 있어서, 말초신경장애가, 사지의 저림, 사지의 통증, 심부 힘줄반사의 저하, 근력의 저하, 이질통, 통각과민 및 운동 기능 장애로 구성되는 군에서 선택된 1종 이상인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
11. 제10항에 있어서, 말초신경장애가, 운동 기능 장애인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
12. 제11항에 있어서, 운동 기능 장애가, 손가락의 교치기능장애, 보행 장해, 넘어짐, 뒤집힘, 굴곡 장애 및 사지의 마비로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
13. 제1항에 있어서, 투여 기간이, 2주 내지 12주간인, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
14. 제13항에 있어서, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 양을, 1일 3회, 2주 내지 12주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
15. 제14항에 있어서, 리마프로스트로 환산해 1회 당 10㎍의 양을, 1일 3회, 12주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
16. 제14항에 있어서, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍의 양을, 1일 3회, 2주 간 경구 투여한 후, 리마프로스트로 환산해 1회 당 10㎍의 양을, 1일 3회, 10주간 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 말초신경장애의 예방, 치료 및/또는 증상경감제.
17. 백금 제제 투여에 의해 운동기능 장애가 인정된 암환자에게 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 양을 1일 3회, 2주 내지 12주간 매일 경구 투여하는 것을 특징으로 하며, 리마프로스트류를 유효성분으로서 함유하는, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제.
18. 제17항에 있어서, 백금 제제가 옥살리플라틴인, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제.
19. 제17항에 있어서, 암환자가 대장암 환자인, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제.
20. 제17항에 있어서, 상기 11에 있어서, 운동기능장애가, 손가락의 교치기능장애, 보행 장애, 넘어짐, 뒤집힘, 굴곡 장애 및 사지의 마비로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상인, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제.
21. 제20항에 있어서, 운동기능장애가 굴곡 장애인, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제.
22. 제17항에 있어서, 리마프로스트로 환산해 1회 당 10㎍의 양을 1일 3회, 12주간 매일 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제.
23. 제17항에 있어서, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍의 양을, 1일 3회, 2주간 매일 경구 투여한 후, 리마프로스트로 환산해 1회 당 10㎍의 양을, 1일 3회, 10주간 매일 경구 투여하는 것을 특징하는, 운동기능장애 치료 및/또는 증상경감제.
24. 옥살리플라틴 투여에 의해 손가락의 교치기능장애, 보행장애, 넘어짐, 뒤집힘, 굴곡장애 및 사지의 마비로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 증상이 인정된 대장암 환자에게, 리마프로스트로 환산해 1회 당 5㎍ 또는 10㎍의 양을 1일 3회, 2주 내지 12주간 매일 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 리마프로스트류를 유효성분으로서 함유하는 옥살리플라틴에 기인하는 상기 증상의 경감제.