WO2012075754A1 - 一种治疗急性淋巴白血病的复方药物组合物 - Google Patents
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Description
一种治疗急性淋巴白血病的复方药物组合物
技术领域
本发明涉及天然药物领域,公开了一种含 6-姜烯酚、 Salubrinal的复方药物组合物及其 医药用途。 背景技术
急性淋巴细胞白血病 (ALL)是一种严重危及生命的进行性恶性疾病, ALL占儿童急 性白血病的 80%, 发病率高峰在 3岁至 7岁之间。 ALL也可发生于成年人, 占所有成年人 白血病的 20%。 近年儿童 ALL的无瘤生存率 (DFS) 已达 80%以上 [减少蒽环类抗生素 使用剂量和头部放疗可以改善小儿急性淋巴白血病的治疗: 来自急性淋巴白血病 -BFM 90 的临床报道 (德国-澳大利亚-瑞士急性淋巴白血病研究联合中心) . Blood, 2000, 95 (11): 3310-3322. St Jude 儿童医院对 11, 12 和 13A 型小儿急性淋巴白血病的长期治疗结果. Leukemia, 2000, 14 (12): 2286-2294. 通过延迟化疗强度改善香港小儿急性淋巴白血病治 疗: HKALL 97的研究。 Hong Kong Med J, 2006, 12 (1): 33-39.], 但长期随访发现一些存 活患者有长远后遗症, 如心脏病、 脑瘤等 [放疗和化疗后诱发脑肿瘤的高发生率. Lancet, 1999, 354 (9172): 34-39.],严重影响了患者的预后生活质量。 目前化疗仍然公认是急性白血 病的主要治疗手段, 传统化疗药物包括烷化剂、 抗代谢药、 抗生素类以及从植物中提取的 生物碱类。 但这些化疗药物除了杀伤白血病细胞, 同时常常对正常细胞、 组织也有比较严 重的毒性损伤。 绝大部分急性白血病患者在化疗过程中, 会产生不同程度的消化道黏膜损 害, 心脏毒性、 肾毒性等多系统毒副作用。 随着近年白血病的研究和对患者的预后生存质 量等因素的综合评价, 人们开始迫切寻求高效低毒、 安全性好、 来源广泛、 复发率低的白 血病治疗药物。 近年来, 从具有雄厚临床基础的中草药中发现有效的抗癌成分及其有效组 方成为新的热点之一。
6-姜烯酚 (6-shogaol, 简称 6S) 是常用中药生姜和干姜根茎中的挥发成分之一, 其分 子式为: C17H2403, 分子量为: 276.37, 为黄色粉状物或结晶物, 易溶于乙醇, 难溶于水。 最近, 文献报道 6-姜烯酚对人卵巢癌 SK-OV-3细胞、 人黑色素瘤 SK-MEL-2细胞、 人结肠癌 HCT15、 COLO 205细胞和 [干姜的细胞毒性成分. Arch Pharm Res 2008, 31: 415-418. 6-姜烯酚通过 ROS产生, Caspase激活和 GADD153表达诱导结肠癌细胞凋亡. Mol Nutr Food Res. 2008, 52, 527-37.]及人肺癌 A549细胞有一定抗肿瘤活性 [干姜中活
性成分 6-姜烯酚通过抑制 AKT/mTOR信号通路诱导肺癌 A549细胞自我吞噬 . J Agric Food Chem. 2009 Oct 2.],但其活性均不强,如抑制 COLO 205细胞生长的 IC50〉60 μΜ。 同时, Suekawa M报道了 6-姜烯酚在 ddY系小鼠上的急毒实验, 其静脉注射 LD50约 为 50.9mg/kg, 腹腔注射 LD5Q约为 109.2mg/kg, 口服 LD5。约为 687mg/kg [6-姜烯酚 和 6-姜酚的药理学研究 I. J Pharmacobiodyn. 1984, 7 (11): 836-48.] , 说明 6S具有非常好 的安全性。又有 Suzatma M. Zick研究了含 5%总姜酚的姜提取物在健康志愿者身上口 服耐受性试验, 结果表明该类化合物吸收迅速, 60min左右达到 Tmax, 代谢主要以 葡萄糖醛酸苷和或硫酸盐形式, 消除半衰期不到 2小时, 单次口服耐受剂量的可高达 2 g, 并且副作用远未达到美国国家癌症研究所的一般毒性标准 1级 (第二版) 的要 求 [6-姜酚, 8-姜酚, 10-姜酚和 6-姜烯酚及组合物在健康人群中的药代动力学研究. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008, 17(8): 1930-1936.] , 说明姜酚类化合物口服 非常安全, 同时也说明了 6S毒副作用很小。 但是, 至今鲜有将该化合物用于抗白血 病治疗研究的报道, 本课题组前期证实了 6S在人白血病 U937、 Jurkat和 HL-60细胞 株上具有良好的抗急性白血病作用, 尤其是 T细胞白血病 (Jurkat) 。
结构式 I化合物为白色或灰白色粉状物, 英文名: Salubrinal (简称 Sal), 其分子式为: C21H17C13N40S, 分子量为: 479.8 结构式如下:
易溶于二甲基亚砜(10mg/ml), 难溶于水。 Sal是已经被证实了可通过选择性地诱导 eIF-2a磷酸化和抑制其去磷酸化对抗内质网应激诱导的细胞凋亡, 其对衣霉素诱导的嗜铬 细胞瘤 PC12细胞凋亡起保护作用, 在最大细胞保护浓度 (TD5O100 μΜ)时无任何细胞毒 性作用, 且其不保护与内质网应激无关的细胞凋亡刺激。 此外, Salubrinal对细胞凋亡的 保护作用并不只是诱导 eIF-2ct磷酸化和抑制 eIF-2a去磷酸, 还可以保护细胞免受布雷菲 得菌素 A通过, 阻断内质网到高尔基囊泡运输导致的内质网应激。 最近, Sal被证实能通 过抑制 eIF-2a去磷酸化而对缺血再灌注损伤的脑组织起到保护作用及无不良毒副作用。鉴 于 Sal的特异性和良好安全性, 使它成为研究内质网应激的工具和可能的抗细胞凋亡治疗 药物 [通过 eIF2alpha去磷酸化保护内质网应激的专一抑制剂. Science. 2005, 307 (5711): 935-939. 内质网应激在小鼠大脑局部缺血 /再灌注模型中具有重要作用. Neurotox Res. 2010
17 (2): 189-202.] 发明内容
本发明公开了一种 6-姜烯酚和 Salubrinal的复方药物组合物, 药理试验证明该复方药 物组合物具有协同抗急性淋巴白血病生物学效应。
本发明同时也提供了一种治疗急性淋巴白血病的方法, 即施用治疗有效量的 6-姜烯酚 和 Salubrinal组合物, 该治疗方法可用于包括人在内的哺乳动物。
发明人在对 6-姜烯酚药理活性作用机制研究中发现, 发现 eIF2alpha的去磷酸化选择 性抑制剂 Salubrinal (Sal) 和 6-姜烯酚 (6S) 具有很好的协同抗白血病细胞的疗效。 发明 人所在课题组采用人急性 T细胞白血病细胞 Jurkat进行体外 MTT测定和流式细胞仪检 测细胞凋亡率 (Annexin V/PI双染法) 评价, 发现 Sal单独作用白血病 Jurkat细胞时, 在 80 μΜ浓度下不影响白血病 Jurkat细胞增殖; 6S单独作用时(0, 2.5, 5, 10, 15, 20, 30 μΜ) 具有很强的抗 Jurkat细胞增殖效应并呈良好时效和量效依赖性, 且在同等剂量下 不影响人正常肝细胞 L-02生长。 当我们按一定比例组合 Sal和 6S时, 发现 Sal 可显著地 提高 6S的抗 Jurkat细胞增殖效应和促进细胞凋亡或死亡。 这些结果说明 Sal和 6S组合物 可在低剂量配伍时产生 6S高剂量下的生物学效应,从而可以大大降低 6S的临床使用剂量, 减少潜在的毒副作用产生, 提高临床治疗安全指数, 具有良好的临床用药开发前景。
Salubrinal和 6-姜烯酚的摩尔比优选 1:3〜6:1。
Salubrinal和 6-姜烯酚的摩尔比优选 1:3〜2:1。
以下结合实施例对 Sal和 6S组合物的药理活性做进一步阐述。
附图说明
图 1为 MTT检测不同浓度 6-姜烯酚在不同时间下作用 Jurkat细胞的生长活力影响 图 2为不同浓度的 Salubrinal单用和 6-S 15uM联合使用对 Jurkat细胞生长活力的影响(注: 与 Sal组比较, >¾/?<0.01; 与单用 6S组比较: #ρ<0.05, Δρ<0.01)
图 3为 5 μΜ Salubrinal和不同浓度 6-S (2.5, 5, 10, 15 μΜ) 组合后作用 3, 6, 12和 24 小时后对 Jurkat细胞生长活力影响(注: 与 Sal组比较, ※ p < 0.01; 与单用 6S组比较:
#ρ<0.05, Δρ<0.01)
图 4为 5 μΜ的 Salubrinal和不同浓度的 6-S组合后作用 6和 12小时间后诱导 Jurkat细胞 凋亡情况(注: 与 Sal组比较, ※p<0.01; 与单用 6S组比较: #ρ<0.05, Δρ<0.01)
具体实施方式
实施例 1
6-姜烯酚的体外抗白血病作用
取对数生长期的细胞, 接种 3x l04个细胞 /孔于 96孔板上, 待生长 4-6小时后, 然后按 以下分组给药: 肿瘤细胞设不加药组和加药组 (浓度 2.5〜30 μΜ), 每组设 5或 6个复孔, 其中 Salubrinal预处理 1-2小时后再加入 6-姜烯酚培养 6, 12和 24小时,加入 20μ1含 0.5mg/ml 的 MTT (四氮唑盐)培养 4小时, 加入 100 μΐ三联液(10% SDS, 5%异丁醇, 0.012 mol/L HCL)过夜(或者 DMS0 4小时后检测); 放置于微型振荡仪上振荡 10min, 再置于酶标仪 上 570nm处检测 OD值。 每次实验重复 3次。 结果见图 1。
表 1 6S单用或联合 5μΜ Sal作用 Jurkat细胞株 24小时的 IC5Q结果 (η=3, ±s) 细胞株 Jurkat
单用 6S作用后的 IC5Q ( μΜ) 5.60±0.40
Sal和 6S联合作用的 IC5Q ( μΜ) 3.68±0.55
从表 1和图 1可看出 6-姜烯酚对人急性 T细胞白血病细胞 Jurkat的 24小时作用的 IC50< 10 μΜ说明 6-姜烯酚具有较好的抗 Jurkat细胞增殖作用。 图 1为在不同化合物浓度 下 (2.5, 5, 10, 15, 20, 30 μΜ) 对 Jurkat作用 6, 12, 24小时和 作用 L-02细胞株 24小时后的细胞活力情况, 结果提示, 随着化合物的浓度增加, 与相应不加化合物的对照 组比较, Jurkat细胞活力明显下降, 说明 6-姜烯酚呈浓度依赖性抑制肿瘤细胞细胞增殖; 而不抑制正常肝细胞系 L-02细胞的增殖。 此外, 我们发现联合 5 μΜ Sal后, 6S的 24小 时 IC5Q 降低到了 3.7 μΜ, 预示 6S和 Sal组合物具有良好的协同效应。
上述实验结果表明, 说明 6-姜烯酚具有优效的抗 Jurkat细胞增殖作用及良好的时效和 量效关系, 同时对正常肝细胞 L-02细胞具有低毒的特性。 实施例 2
不同浓度的 Salubrinal单用或联合 15 μΜ的 6-姜烯酚对 Jurkat细胞活力影响
取对数生长期的 Jurkat细胞, 按实施例 1里面的方法处理, 对不同浓度的 Salubrinal
( 5, 10, 20, 40, 80 μΜ) 单用或联合 15 μΜ的 6-S作用细胞 12和 24小时后 (摩尔比为 1 :3-6: 1 ), MTT评价细胞活力。 结果见图 2。
从图 2我们可以获得 80 μΜ浓度以下的 Salubrinal对白血病 Jurkat细胞无任何细胞毒 作用, 当跟 15 μΜ的 6-姜烯酚联合作用时, 具有显著性增加细胞毒作用, 抑制细胞生长。 同时, 我们发现 Salubrinal与 15 μΜ的 6-姜烯酚联合作用时无浓度依赖性。 这提示我们使 用低浓度的 Salubrinal可以协同 6-姜烯酚抑制白血病细胞增殖。 实施例 3
5 μΜ的 Salubrinal和不同浓度的 6-S组合作用不同时间对白血病 Jurkat细胞活力影响
根据实施例 3的研究基础, 我们采用单用 5 μΜ的 Salubrinal和或不同浓度 (2.5, 5,
10, 15 μΜ) 的 6S组合 (摩尔比为 2:1-1 :3 ) 作用 3, 6, 12和 24小时后对白血病 Jurkat 细胞活力进行分析, 同样采用实施例 1中的 MTT检测细胞活力变化, 结果见图 3。
从图 3的结果表明, 5 μΜ的 Salubrinal和不同浓度 (2.5, 5, 10, 15 μΜ) 的 6S组合 物比单用 6S的细胞活力减少更为显著, 提示 5 μΜ的 Salubrinal跟不同浓度 (2.5, 5, 10,
15 μΜ) 的 6S具有明显协同效应。
为了进一步确证上述抑制增殖效应, 我们通过流式细胞仪双染法检测 5 μΜ 的
Salubrinal和或不同浓度 (10, 15 μΜ) 的 6S作用 Jurkat细胞 6和 12小时的凋亡率, 结果 见图 4。 检测结果表明, Sal协同 6S通过诱导肿瘤细胞凋亡而实现抑制白血病细胞增殖。 这也进一步证明了 Sal和 6S的复方组合物具有临床治疗的潜力。
实施例 4
片剂
将药物和辅料分别过 80目筛, 将 277.5克 Salubrinal与 48克微晶纤维素和 12克羧甲 基淀粉钠充分混合, 10%淀粉浆制软材, 18 目筛制粒, 60°C下干燥, 得颗粒 1。 将 107.5 克 6-姜烯酚与 24克微晶纤维素、 15 克淀粉和 8克羧甲基淀粉钠充分混合, 10%淀粉浆制 软材, 18目筛制粒, 60°C下干燥, 得颗粒 2。 按等量递增原则, 将颗粒 1和颗粒 2充分混 合, 16目筛整粒, 加入硬脂酸镁, 混匀, 压片, 片重 500mg。
实施例
软胶囊
制备方法: 将 300克聚乙二醇 400加热至 50°C, 17.5克聚维酮缓慢搅拌加入混合均 匀, 再 加入 60克 Salubrinal和 103克 6-姜烯酚, 搅拌均匀至溶液澄清, 形成均匀稳定 的药液。 将药液引入软胶囊压丸机, 按照常规的软胶囊制备方法制备成软胶囊。
Claims
权利要求书
、 一种复方药物组合物, 其特征是: 含 Salubrinal和 6-姜烯酚及药学上可接受的载体。 、 权利要求 1的复方药物组合物, 其中 Salubrinal和 6-姜烯酚的摩尔比为 1: 3~6: 1。 、 权利要求 1的复方药物组合物, 其中 Salubrinal和 6-姜烯酚的摩尔比为 1: 3~2: 1。 、 权利要求 1的复方药物组合物用于制备治疗急性淋巴白血病的药物的用途。
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