CN111479584A - 用于治疗癌症的irs/stat3双重调节剂和抗pd-1/pd-l1抗体的组合 - Google Patents

用于治疗癌症的irs/stat3双重调节剂和抗pd-1/pd-l1抗体的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及使用组合疗法治疗癌症，所述组合疗法包括胰岛素受体底物(IRS)和信号转导和转录激活蛋白3(Stat3)的双重调节剂与针对程序性细胞死亡1(PD‑1)蛋白的抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD‑L1)抗体或其组合的组合。通过增强肿瘤对所述抗PD‑1和/或抗PD‑L1抗体的响应、将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤和/或阻断肿瘤进展，所述组合可用于使可能发展出或已发展出对所述抗PD‑1和/或抗PD‑L1抗体的耐药性的肿瘤重新敏感。

Description

用于治疗癌症的IRS/STAT3双重调节剂和抗PD-1/PD-L1抗体 的组合
技术领域
本发明涉及使用组合疗法治疗癌症，所述组合疗法包括胰岛素受体底物(IRS)和信号转导和转录激活蛋白3(Stat3)的双重调节剂与针对程序性细胞死亡1蛋白(PD-1)的抗体和/或针对程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)的抗体的组合。通过增强肿瘤对所述抗PD-1抗体的响应、将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤和/或阻断肿瘤进展，所述组合可用于使可能发展出或已发展出对所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的耐药性的肿瘤重新敏感。
背景技术
酪氨酸磷酸化抑制剂是一类蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，其被设计成模拟酪氨酸底物、ATP并且可以别构抑制所述酶(Levitzki等，Science(1995),267:1782-88；Levitzki等，Biochem.Pharm.(1990),40:913-920；Levitzki等，FASEB J.(1992),6:3275-3282；美国专利号5,217,999和5,773,476；Posner等，Mol.Pharmacol.(1994),45:673-683)。这些酪氨酸磷酸化抑制剂、特别是亚苯甲基丙二腈类型的酪氨酸磷酸化抑制剂的药效团是亲水的儿茶酚环和更加亲脂的取代的氰基-乙烯基原子团。动力学研究显示，某些酪氨酸磷酸化抑制剂化合物是相对于酪氨酸底物的纯竞争性抑制剂，而对于ATP结合位点来说它们充当非竞争性抑制剂(Yaish等，Science(1988),242:933-935；Gazit等，J.Med.Chem.(1989),32:2344-2352)。然而，许多酪氨酸磷酸化抑制剂已显示出针对底物和ATP结合位点两者的竞争性抑制或混合竞争性(Posner等，Mol.Pharmacol.(1994),45:673-683)。
在一类相关的酪氨酸磷酸化抑制剂中，所述亲水的儿茶酚环被亲脂的二氯-或二甲氧基-苯基替换，以产生在低微摩尔范围内有效的EGFR激酶抑制剂(Yoneda等，CancerRes.(1991),51:4430-4435)。进一步将这些酪氨酸磷酸化抑制剂与次优剂量的抗EGFR单克隆抗体一起给药到带有肿瘤的裸小鼠，提供了肿瘤生长的显著增强的抑制。
属于本发明的某些发明人的WO 2008/068751公开了对胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)和IGF1R相关胰岛素受体(IR)活化和信号传导具有提高的抑制性能的化合物。
属于本发明的某些发明人的WO 2009/147682公开了充当蛋白激酶(PK)和受体激酶(RK)信号传导调节剂的化合物。在WO 2009/147682中还公开了制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物的方法，特别是作为化学治疗剂用于预防和治疗PK和RK相关障碍例如代谢、炎性、纤维化和细胞增殖性障碍，特别是癌症。
属于本发明的某些发明人的WO 2012/117396描述了WO 2008/068751或WO 2009/147682的化合物与抗癌药剂的组合，用于治疗癌症。
属于本发明的某些发明人的WO 2016/125169描述了WO 2008/068751或WO 2009/147682的化合物与下述药剂的组合用于治疗癌症：(i)表皮生长因子抑制剂(EGFR抑制剂)和EGFR抗体；(ii)哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制剂；(iii)有丝分裂原激活的蛋白激酶(MEK)抑制剂；(iv)突变的B-Raf抑制剂；(v)免疫治疗剂；和(vi)化学治疗剂。
在最近几十年中，免疫疗法已变成治疗某些类型癌症的重要部分。癌症免疫疗法的目标是使患者的免疫系统能够特异性识别并杀死癌细胞。信号转导和转录激活蛋白3(Stat3)在癌症中通常被激活，并直接参与癌症免疫抑制性微环境的实施和维持，并且在肿瘤免疫逃避中发挥核心作用。
对于可用于治疗癌症，优选地至少提供累加治疗效果的组合，存在着尚未满足的需求。来自于不同门类的药物的组合可用于阻止或克服耐药性肿瘤的出现。
发明内容
本发明涉及使用组合疗法治疗癌症，所述组合疗法包括胰岛素受体底物(IRS)和信号转导和转录激活蛋白3(Stat3)的双重调节剂与针对程序性细胞死亡1(PD-1)蛋白的抗体的组合。通过增强肿瘤对所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的响应、将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤和/或阻断肿瘤进展，所述组合可用于使可能发展出或已发展出对所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的耐药性的肿瘤重新敏感。
本文中描述的化合物是胰岛素受体底物1(IRS1)和/或胰岛素受体底物2(IRS2)信号传导的调节剂。因此，这些化合物在本文中被称为“IRS调节剂”。在某些实施方式中，所述化合物是IRS1和/或IRS2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明的化合物是胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)的抑制剂。因此，这些化合物可用于抑制、治疗或预防与IGF-1R和/或IRS1和/或IRS2信号传导相关的障碍，例如癌症。在某些实施方式中，所述化合物以任何顺序触发下述任一者或多者：(i)IRS1和/或IRS2从细胞膜的解离；(ii)IGF-1R的直接底物IRS1和/或IRS2的丝氨酸磷酸化；和/或(iii)IRS1和/或IRS2的降解，从而提供长期持续的效应，增强这些化合物的抑制活性。在其他实施方式中，所述化合物也是IGF1R相关胰岛素受体(IR)或受这些PTK影响或由其介导或作为PTK介导的信号转导通路的一部分的蛋白质的抑制剂。
本文中描述的化合物也是信号转导和转录激活蛋白3(Stat3)的调节剂。因此，这些化合物也被称为“Stat3调节剂”。在某些实施方式中，所述化合物导致癌细胞中Stat3磷酸化的抑制。在各种不同的癌症和耐药性癌症中检测到Stat3磷酸化水平的提高，导致癌症存活率提高。此外，使用PK抑制剂药物治疗癌症令人吃惊地导致Stat3磷酸化的诱导，正如在本文中证实的。不希望受到任何特定理论或作用机制限制，设想了使用本发明的化合物抑制Stat3活性可能与此类作为副作用上调Stat3的PK抑制剂药物协同作用，可能阻止对此类药物的获得性耐药性，并且可能对耐药性癌症有效。
由于对IRS和Stat3的双重效应，所述化合物在本文中被进一步描述为“IRS/Stat3双重调节剂”。
已发现IRS和Stat3的双重调节剂可用于使肿瘤对针对抗PD-1抗体的免疫疗法敏感。Stat3在癌症中通常被激活，并且直接参与癌症免疫抑制性微环境的实施和维持，并在肿瘤免疫逃避中发挥核心作用。不希望受到任何特定理论或作用机制限制，设想了使用本发明的化合物抑制Stat3磷酸化将肿瘤暴露于局部免疫系统，并使它们对针对PD-1的抗体的免疫疗法敏感。
根据本发明的原理，现在已证实，作为本文中所描述的式(I)的化合物的代表的式4的化合物与针对PD-1的单克隆抗体派姆单抗(可瑞达
Figure BDA0002539071850000041
)的组合，在免疫缺陷小鼠的患者来源的异种移植物(PDX)模型中将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤并阻断肿瘤进展，在所述模型中将源自于食管癌活检组织的肿瘤植入，并在治疗的第一天向小鼠注射从相同患者的血液分离的外周血单核细胞(PBMC)。尽管使用单独的
Figure BDA0002539071850000042
或单独的化合物4时没有观察到响应，并且肿瘤进展迅速，但同时用
Figure BDA0002539071850000043
Figure BDA0002539071850000044
和化合物4的组合治疗的小鼠表现出肿瘤进展的完全阻断。这证实了所述化合物克服癌症对抗PD-1抗体疗法的耐药性的能力。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种药物组合，其包含由式(I)的结构表示的化合物或其盐或水合物与抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合的组合
Figure BDA0002539071850000051
其中
R1、R2、R3、R5和R6各自独立地选自H、卤素、卤代烷基和OR16，其中R16是H或C1-C4烷基；
R4是H或CN；并且
R7是H或C1-C4烷基。
在某些实施方式中，所述化合物由式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16中的任一者的结构表示。这些化合物的结构在下文的详细描述中阐述。目前优选的组合包含式4的化合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种药物组合，其包含由式(I)的结构表示的化合物或其盐或水合物与抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合的组合
Figure BDA0002539071850000052
其中
A是H或CN；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、卤代烷基个OR1，其中R1是H或C1-C4烷基；并且
X5是H或C1-C4烷基。
在某些实施方式中，所述化合物由式17、18、19、20、21、22、23、24或25中的任一者的结构表示。这些化合物的结构在下文的详细描述中阐述。目前优选的组合包含式20的化合物。
在另一个实施方式中，本发明还涉及使肿瘤对使用抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合的免疫疗法敏感的方法，所述方法包括将所述肿瘤与由式(I)或(II)的结构表示的化合物或其盐或水合物与抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体和/或抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体的组合相接触的步骤。
在其他实施方式中，本发明还涉及一种组合，其包含式(I)或(II)的化合物与抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合，用于使肿瘤对使用所述抗PD-1抗体的免疫疗法敏感。
在本发明的组合中使用的目前优选的化合物是式4的化合物。因此，在另一个实施方式中，本发明涉及一种药物组合，其包含由式4的结构表示的化合物或其盐或水合物与抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和/或抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体的组合。
在另一个实施方式中，本发明还涉及使肿瘤对使用抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合的免疫疗法敏感的方法，所述方法包括将所述肿瘤与由式4的结构表示的化合物或其盐或水合物与抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和/或抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体的组合相接触的步骤。
在其他实施方式中，本发明还涉及一种包含式4的化合物与抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合的组合，其用于使肿瘤对使用所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的免疫疗法敏感。
所述式4的化合物的结构如下所述：
Figure BDA0002539071850000071
在某些实施方式中，与上述化合物组合使用的抗PD-1抗体选自派姆单抗
Figure BDA0002539071850000072
)、纳武单抗(欧狄沃
Figure BDA0002539071850000073
)、匹第单抗(Pidilizumab)(CT-011、MDV9300、麦迪韦逊(Medivation))、AGEN-2034、AMP-224、BCD-100、BGBA-317、BI-754091、CBT-501、CC-90006、西米普利单抗、GLS-010、IBI-308、JNJ-3283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、MGD-013、PDR-001、PF-06801591、REGN-2810、SHR-1210、TSR-042、LZM-009和ABBV-181。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在目前优选的实施方式中，所述抗PD-1抗体是派姆单抗
Figure BDA0002539071850000076
因此，目前优选的组合包含式4的化合物和派姆单抗。
在某些实施方式中，与上述化合物组合使用的抗PD-L1抗体选自德瓦鲁单抗(盈丰齐(Imfinzi)TM)、阿特珠单抗(特善奇
Figure BDA0002539071850000074
MPDL3280A)、阿维鲁单抗(巴文西亚
Figure BDA0002539071850000075
)、CX-072、BMS-936559、SHR-1316、M-7824、LY-3300054、FAZ-053、KN-035、CA-170、CK-301、CS-1001、HLX-10、MCLA-145、MSB-2311和MEDI-4736。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述肿瘤存在于正接受使用抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的免疫疗法或者是接受此类免疫疗法的候选者的癌症患者中。在某些实施方式中，所述癌症患者中的肿瘤对单独使用抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的治疗具有耐药性。正如本文中考虑到的，通过增强肿瘤对所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的响应、将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤和/或阻断肿瘤进展，所述式(I)或式(II)的化合物、特别是化合物4使所述肿瘤对使用所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的免疫疗法重新敏感。
本发明的组合适合于治疗各种不同类型的癌症。具体来说，本发明的组合针对头颈(H&N)癌、肉瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、胃癌、造血系统癌症、淋巴瘤、白血病包括成淋巴细胞性白血病、肺癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、肝癌、前列腺癌、胰腺癌和结肠癌有活性。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
当在本文中使用时，术语“组合”或“组合治疗”表示使用至少两种不同治疗剂的任何形式的同时或平行治疗。该术语打算涵盖所述两种治疗方式的同时给药，即使用基本上相同的治疗时间表，以及每种治疗以顺序或交替的时间表的重叠给药。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
所述组合疗法是特别有利的，因为与使用每种药剂的单一疗法相比可以减少组合疗法中每种药剂的剂量，同时仍获得总体抗癌效果。因此，减少每种药剂的剂量可能导致副作用降低。正如本文中证实的，所述组合疗法可以减少对特定抗癌治疗的耐药性的发展和/或在肿瘤已获得耐药性后导致肿瘤的消退。
所述式(I)或式(II)的化合物(例如化合物4)和抗PD-1和/或抗PD-L1抗体可以同时给药(在相同或分开的剂型中)，或者它们可以以任何次序顺序给药。所述给药也可以按照交替给药时间表进行，例如式(I)或(II)的化合物，然后是抗PD-1和/或抗PD-L1抗体，然后是另一剂所述式(I)或式(II)的化合物，然后是相同的或另一种抗PD-1和/或抗PD-L1抗体，等等。本发明设想了包括同时、顺序和交替在内的所有给药时间表，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。
本发明的药物组合物可以以本领域中已知的任何形式提供，例如采取适合于口服给药(例如溶液、悬液、糖浆、乳液、分散系、片剂、丸剂、胶囊、球丸、颗粒剂和粉剂)、肠胃外给药(例如静脉内、肌肉内、动脉内、透皮、皮下或腹膜内)、局部给药(例如软膏、凝胶、霜剂)、通过吸入给药或通过栓剂给药的形式。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
从下文给出的详细描述，本发明的其他实施方式和完整的适用性范围将变得显而易见。然而应该理解，所述详细描述和具体实施例尽管指示了本发明的优选实施方式，但仅仅出于说明的目的给出，因为对于本领域技术人员来说，从该详细描述，在本发明的精神和范围之内的各种不同改变和修改将变得显而易见。
附图说明
图1.在植入了源自于食管癌活检组织的肿瘤的免疫缺陷小鼠的患者来源的异种移植物(PDX)模型中，化合物4与派姆单抗
Figure BDA0002539071850000091
的组合将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤并阻断肿瘤进展。在治疗的第一天，向小鼠补充来自于相同患者的免疫细胞(双自体)。将小鼠用(a)对照(介质)(◇)；(b)
Figure BDA0002539071850000092
(□)；(c)化合物4(Δ)；或(d)
Figure BDA0002539071850000093
治疗。治疗始于平均肿瘤尺寸为～160mm3时。尽管使用单独的
Figure BDA0002539071850000094
或单独的化合物4时没有观察到响应，并且肿瘤发展迅速，但同时用
Figure BDA0002539071850000095
和化合物4的组合治疗的小鼠表现出肿瘤进展的完全阻断。
具体实施方式
本发明涉及使用组合疗法治疗癌症，所述组合疗法包括胰岛素受体底物(IRS)和信号转导和转录激活蛋白3(Stat3)的双重调节剂与针对程序性细胞死亡1(PD-1)蛋白的抗体和/或抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体的组合。通过增强肿瘤对所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的响应、将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤和/或阻断肿瘤进展，所述组合可用于使已发展出对所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的耐药性的肿瘤重新敏感。
PD-1、PD-L1以及抗PD-1和PD-L1抗体
也被称为PD-1的程序性细胞死亡蛋白1是一种细胞表面受体，其通过抑制T细胞的炎性活性，在下调免疫系统和促进自我耐受中发挥重要作用。PD-1配体PD-L1和PD-L2与在T细胞中发现的PD-1受体的结合抑制T-细胞增殖和细胞因子生产。在某些肿瘤中发生PD-1配体的上调，并且通过这条通路的信号传导可能对肿瘤的主动T-细胞免疫监督的抑制有贡献。抗PD-1抗体结合到PD-1受体并阻断它与PD-L1和PD-L3的相互作用，释放出PD-1通路介导的对免疫应答、包括抗肿瘤免疫应答的抑制。
在某些实施方式中，与上述化合物组合使用的抗PD-1抗体是派姆单抗
Figure BDA0002539071850000101
在其他实施方式中，与上述化合物组合使用的抗PD-1抗体是纳武单抗
Figure BDA0002539071850000102
在其他实施方式中，与上述化合物组合使用的抗PD-1抗体是匹第单抗(麦迪韦逊)。
其他PD-1抗体选自AGEN-2034(Agenus)、AMP-224(Medimmune)、BCD-100(Biocad)、BGBA-317(Beigene)、BI-754091(Boehringer Ingelheim)、CBT-501(Genor Biopharma)、CC-90006(Celgene)、西米普利单抗(Regeneron Pharmaceuticals)、德瓦鲁单抗+MEDI-0680(Medimmune)、GLS-010(Harbin Gloria Pharmaceuticals)、IBI-308(Eli Lilly)、JNJ-3283(Johnson&Johnson)、JS-001(Shanghai Junshi Bioscience Co.)、MEDI-0680(Medimmune)、MGA-012(MacroGenics)、MGD-013(Marcogenics)、帕唑帕尼盐酸盐+派姆单抗(Novartis)、PDR-001(Novartis)、PF-06801591(Pfizer)、REGN-2810(Regeneron)、SHR-1210(Jiangsu Hengrui Medicine Co.)、TSR-042(Tesaro Inc.)、LZM-009(LivzonPharmaceutical Group Inc)和ABBV-181(AbbVie Inc)。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在目前优选的实施方式中，所述抗PD-1抗体是派姆单抗
Figure BDA0002539071850000103
在其他实施方式中，在本发明的组合中使用的抗PD-L1抗体选自德瓦鲁单抗(MedImmune LLC)、阿特珠单抗(Hoffmann-La Roche Ltd、Chugai Pharmaceutical CoLtd)、阿维鲁单抗(Merck KGaA)、CX-072(CytomX Therapeutics Inc)、BMS-936559(ViiVHealthcare Ltd)、SHR-1316(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、M-7824(Merck KGaA)、LY-3300054(Eli Lilly and Co)、FAZ-053(Novartis AG)、KN-035(AlphaMab Co Ltd)、CA-170(Curis Inc)、CK-301(TG Therapeutics Inc)、CS-1001(CStone Pharmaceuticals CoLtd)、HLX-10(Shanghai Henlius Biotech Co Ltd)、MCLA-145(Merus NV)、MSB-2311(MabSpace Biosciences(Suzhou)Co Ltd)和MEDI-4736(Medimmune)。
正如在本文中考虑到的，将要通过本发明的组合治疗的肿瘤存在于正接受使用抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的免疫疗法或者是接受此类免疫疗法的候选者的癌症患者中。在某些实施方式中，所述癌症患者中的肿瘤对单独使用抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的治疗具有耐药性。正如本文中证实的，通过增强肿瘤对所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的响应、将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤和/或阻断肿瘤进展，式(I)或(II)的化合物例如化合物4使所述肿瘤对使用所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的免疫疗法重新敏感。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
胰岛素受体底物(IRS)/信号转导和转录激活蛋白3(Stat3)双重调节剂
通式(I)或(II)的结构的任何化合物或被这些式涵盖的任何单个化合物，可用于本发明的组合物和方法中。
所述式(I)的结构表示如下：
Figure BDA0002539071850000111
其中
R1、R2、R3、R5和R6各自独立地选自H、卤素、卤代烷基和OR16，其中R16是H或C1-C4烷基；
R4是H或CN；并且
R7是H或C1-C4烷基；
及其盐、水合物和溶剂化物。
在其他实施方式中，所述化合物是其中R1、R2、R3、R5和R6中的至少一者是卤素的式(I)的化合物。所述卤素可以是F、Cl、Br或I，每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在其他实施方式中，所述化合物是其中R1、R2、R3、R5和R6中的至少一者是卤代烷基的式(I)的化合物。
在一个实施方式中，所述化合物是其中R1是H的式(I)的化合物。在另一个实施方式中，所述化合物是其中R1是卤素的式(I)的化合物。在另一个实施方式中，所述化合物是其中R1是卤代烷基的式(I)的化合物。在一个特定实施方式中，R1是F。在另一个特定实施方式中，R1是Cl。在另一个特定实施方式中，R1是Br。在另一个特定实施方式中，R1是I。在另一个特定实施方式中，R1是CF3。
在另一个实施方式中，所述化合物是其中R2是H的式(I)的化合物。在另一个实施方式中，所述化合物是其中R2是卤素的式(I)的化合物。在一个特定实施方式中，R2是Br。
在另一个实施方式中，所述化合物是其中R3是H的式(I)的化合物。在另一个实施方式中，所述化合物是其中R3是卤素的式(I)的化合物。在一个特定实施方式中，R3是Cl。在另一个特定实施方式中，R3是Br。在另一个特定实施方式中，R3是I。
在另一个实施方式中，所述化合物是其中R4是H的式(I)的化合物。在另一个实施方式中，所述化合物是其中R4是CN的式(I)的化合物。
在另一个实施方式中，所述化合物是其中R5是H的式(I)的化合物。
在另一个实施方式中，所述化合物是其中R6是H的式(I)的化合物。在另一个实施方式中，所述化合物是其中R6是卤素的式(I)的化合物。在一个特定实施方式中，R6是Br。
在另一个实施方式中，所述化合物是其中R7是H的式(I)的化合物。在另一个实施方式中，所述化合物是其中R7是C1-C4烷基的式(I)的化合物。在一个特定实施方式中，R7是CH3。在另一个特定实施方式中，R7是CH2CH3。
在一个实施方式中，所述化合物是由式1表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000131
在另一个实施方式中，所述化合物是由式2表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000132
在另一个实施方式中，所述化合物是由式3表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000133
在另一个实施方式中，所述化合物是由式4表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000134
在另一个实施方式中，所述化合物是由式5表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000141
在另一个实施方式中，所述化合物是由式6表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000142
在另一个实施方式中，所述化合物是由式7表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000143
在另一个实施方式中，所述化合物是由式8表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000144
在另一个实施方式中，所述化合物是由式9表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000145
Figure BDA0002539071850000151
在另一个实施方式中，所述化合物是由式10表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000152
在另一个实施方式中，所述化合物是由式11表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000153
在另一个实施方式中，所述化合物是由式12表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000154
在另一个实施方式中，所述化合物是由式13表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000155
在另一个实施方式中，所述化合物是由式14表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000161
在另一个实施方式中，所述化合物是由式15表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000162
在另一个实施方式中，所述化合物是由式16表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000163
每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在另一个实施方式中，所述化合物由式(II)的结构表示：
Figure BDA0002539071850000164
其中
A是H或CN；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、卤代烷基和OR1，其中R1是H或C1-C4烷基；并且
X5是H或C1-C4烷基；
包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、光学异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体和混合物。
在某些实施方式中，所述化合物是其中A是H的式(II)的化合物。
在其他实施方式中，所述化合物是其中A是CN的式(II)的化合物。
在其他实施方式中，所述化合物是其中X1、X2、X3和X4中的至少一者是卤素的式(II)的化合物。所述卤素可以是F、Cl、Br或I，每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在其他实施方式中，所述化合物是其中X1、X2、X3和X4各自是H或卤素的式(II)的化合物，其中所述卤素优选是Cl、Br或I。
在其他实施方式中，所述化合物是其中X2是H的式(II)的化合物。
在其他实施方式中，所述化合物是其中X5是H的式(II)的化合物。
在其他实施方式中，所述化合物是其中X5是C1-C4的式(II)的化合物。
每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在一个实施方式中，所述化合物是由式17表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000171
Figure BDA0002539071850000181
在另一个实施方式中，所述化合物是由式18表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000182
在另一个实施方式中，所述化合物是由式19表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000183
在另一个实施方式中，所述化合物是由式20表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000184
在另一个实施方式中，所述化合物是由式21表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000191
在另一个实施方式中，所述化合物是由式22表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000192
在另一个实施方式中，所述化合物是由式23表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000193
在另一个实施方式中，所述化合物是由式24表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000194
在另一个实施方式中，所述化合物是由式25表示的化合物：
Figure BDA0002539071850000201
目前优选的式(II)的化合物是式20的化合物。
在其他实施方式中，所述化合物是在下述文献中描述的衍生物中的任一者：A)PCT国际专利申请公布号WO 2008/068751；B)PCT国际专利申请公布号WO 2009/147682；或C)PCT国际专利申请号WO 2012/090204。每个上述参考文献的内容整体通过引用并入本文，如同在本文中被充分阐述。
应该理解，本文中描述的任何化合物的所有构象异构体、几何异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体均被涵盖，并且可用于本申请所描述的组合和方法中。
设想了上述化合物的所有立体异构体，其可以是混合物，也可以采取纯净或基本上纯净的形式。所述化合物可以在任何原子处具有不对称中心。因此，所述化合物可以以对映体或非对映体形式或其混合物形式存在。本发明考虑到了使用任何外消旋体(即含有相等量的每种对映异构体的混合物)、对映异构体富集的混合物(即富含一种对映异构体的混合物)、纯的对映异构体或非对映异构体或其任何混合物。手性中心可被指定为R或S或R,S或d、D、l、L或d,l、D,L。包含氨基酸残基的化合物包括D-氨基酸、L-氨基酸或氨基酸的外消旋衍生物的残基。包含糖残基的化合物包括D-糖、L-糖或糖的外消旋衍生物的残基。自然界中出现的D-糖的残基是优选的。另外，本发明的几种化合物含有一个或多个双键。本发明打算在每次出现时独立地涵盖包括顺式、反式、E和Z异构体的所有结构和几何异构体。
一种或多种本发明的化合物可能作为盐存在。术语“盐”涵盖了碱和酸加成盐两者，包括但不限于羧酸盐和与胺类氮形成的盐，并包括与下文讨论的有机和无机阴离子和阳离子形成的盐。此外，所述术语包括与碱性基团(例如氨基)和有机或无机酸通过标准的酸碱反应形成的盐。此类酸包括盐酸、氢氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、延胡索酸、棕榈酸、胆酸、帕莫酸、粘酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
术语“有机或无机阳离子”是指用于盐的阴离子的平衡离子。所述平衡离子包括但不限于碱和碱土金属(例如锂、钠、钾、钡、铝和钙)，铵和单、二和三烷基胺例如三甲胺、环己胺，以及有机阳离子例如二苯甲基铵、苯甲基铵、2-羟基乙基铵、双(2-羟基乙基)铵、苯乙基苯甲基铵、二苯甲基亚乙基二铵等。参见例如Berge等，J.Pharm.Sci.(1977),66:1-19，其通过参考并入本文。
本发明还包括本发明的化合物及其盐的溶剂化物。“溶剂化物”意味着本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键形成，包括氢键形成。在某些情况下，所述溶剂化物能够分离。“溶剂化物”涵盖了溶液相和可分离的溶剂化物两者。适合的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是水的溶剂化物。
本发明还包括本发明的化合物及其盐的多晶型物。术语“多晶型物”是指物质的特定结晶或无定形状态，其可以通过特定物理性质例如X-射线衍射、IR或拉曼光谱、熔点等来表征。
不希望受限于任何特定理论或作用机制，设想了本发明的化合物是PK信号传导例如IGF-1R的抑制剂。现在已令人吃惊地发现，这些化合物除了是IGF-1R的抑制剂之外，还引起IGF-1R底物IRS1/2从细胞膜的解离、IRS1/2蛋白的抑制性丝氨酸磷酸化和/或降解。这种活性导致IGF-1R和IR通路的长期持续的抑制、广范围的癌细胞类型的生长抑制和强力抗肿瘤效果。因此，这些化合物被称为“IRS调节剂”。在某些实施方式中，所述式I的化合物是胰岛素受体或胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)信号传导的抑制剂，和/或所述式I的化合物与IGF-1R介导的通路中的底物蛋白相互作用、或者影响或抑制所述底物蛋白。在某些实施方式中，所述底物蛋白是胰岛素受体底物1(IRS1)、胰岛素受体底物2(IRS2)或其组合。在一个特定实施方式中，所述式I的化合物是IGF-1R激酶抑制剂，其以任何顺序引起IRS1或IRS2从细胞膜的解离、IRS1或IRS2的磷酸化和/或IRS1或IRS2的降解中的至少一者。
本文中描述的化合物也是信号转导和转录激活蛋白3(Stat3)的调节剂。在某些实施方式中，所述化合物导致癌细胞中Stat3磷酸化的抑制。在各种不同的癌症和耐药性癌症中检测到Stat3磷酸化水平的提高，导致癌症存活率提高。不希望受限于任何特定理论或作用机制，设想了抑制Stat3活性可能与此类作为副作用上调Stat3的PK抑制剂药物协同作用，可能阻止对此类药物的获得性耐药性并可能对耐药性癌症有效。此外，Stat3在癌症中通常被活化，并直接参与癌症免疫抑制性微环境的实施和维持，并在肿瘤免疫逃避中发挥核心作用。不希望受到任何特定理论或作用机制限制，设想了Stat3磷酸化的抑制将肿瘤暴露于局部免疫系统并使它们对局部免疫系统敏感。
化学定义：
“烷基”是指任何饱和的脂族烃类，包括直链和支链烷基。在一个实施方式中，所述烷基具有1-4个碳，在本文中被称为C1-C4-烷基。所述烷基可以是未取代的，或者被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫醇、硫代烷基的基团取代。
“羟基”是指OH基团。“烷氧基”是指–O-烷基，其中R是如上所定义的烷基。
“氨基”是指NH2基团。烷基氨基是指–NHR基团，其中R是如上所定义的烷基。二烷基氨基是指–NRR’基团，其中R和R’是如上所定义的烷基。
“酰氨基”是指–C(O)NH2基团。烷基酰氨基是指–C(O)NHR基团，其中R是如上所定义的烷基。二烷基酰氨基是指–C(O)NRR’基团，其中R和R’是如上所定义的烷基。
当在本文中使用时，单独或作为另一个基团的一部分的术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟和碘。术语“卤代烷基”是指一些或所有的氢独立地被卤素基团代替的烷基，包括但不限于三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、三碘甲基、二氟甲基、一氯二氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、碘甲基等。
在本发明的范围之内还包括本文中公开的化合物的前体药物。术语“前体药物”表示在体内例如通过血液中的水解快速转化成由式I表示的任何化合物的化合物。因此，术语“前体药物”是指本发明的任何化合物的可药用的前体。前体药物在给药到对象时可能是无活性的，但在体内被转变成有活性化合物。前体药物的使用特别有利于协助化合物的给药。在哺乳动物生物体中，前体药物化合物通常提供溶解性、组织相容性或延迟释放的益处。
癌症治疗
在一个实施方式中，本发明涉及使肿瘤对使用抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合的免疫疗法敏感的方法，所述方法包括将所述肿瘤与由式(I)的结构表示的化合物或其盐或水合物与抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体和/或抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体的组合相接触的步骤。
在另一个实施方式中，本发明涉及使肿瘤对使用抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合的免疫疗法敏感的方法，所述方法包括将所述肿瘤与由式(II)的结构表示的化合物或其盐或水合物与抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体和/或抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体的组合相接触的步骤。
在其他实施方式中，本发明还涉及一种组合，其包含式(I)的化合物和抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合，用于使肿瘤对使用所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的免疫疗法敏感。
在其他实施方式中，本发明还涉及一种组合，其包含式(II)的化合物和抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合，用于使肿瘤对使用所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的免疫疗法敏感。
在本发明的组合中使用的当前优选的化合物是式4的化合物。因此，在另一个实施方式中，本发明还涉及使肿瘤对使用抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合的免疫疗法敏感的方法，所述方法包括将所述肿瘤与由式4的结构表示的化合物或其盐或水合物与抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的组合相接触的步骤。
在其他实施方式中，本发明还涉及一种组合，其包含式4的化合物和抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合，用于使肿瘤对使用所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的免疫疗法敏感。
在本发明的组合中使用的另一种当前优选的化合物是式20的化合物。因此，在另一个实施方式中，本发明还涉及使肿瘤对使用抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合的免疫疗法敏感的方法，所述方法包括将所述肿瘤与由式20的结构表示的化合物或其盐或水合物与抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的组合相接触的步骤。
在其他实施方式中，本发明还涉及一种组合，其包含式20的化合物和抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合，用于使肿瘤对使用所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的免疫疗法敏感。
在某些实施方式中，所述肿瘤存在于正接受免疫疗法或者是接受免疫疗法的候选者的癌症患者中。
当前优选的组合是派姆单抗
Figure BDA0002539071850000251
与式4的化合物的组合。
其他当前优选的组合是派姆单抗
Figure BDA0002539071850000252
与式20的化合物的组合。
当在本文中使用时，术语“癌症”是指其中一群细胞已变得以不同程度对通常掌控增殖和分化的控制机制无响应的障碍。癌症是指各种不同类型的恶性赘生物和肿瘤，包括原发肿瘤和肿瘤转移。可以通过本发明的组合治疗的癌症的非限制性实例是脑、卵巢、结肠直肠、胰腺、头颈部、食管、前列腺、肾、膀胱、乳腺、肺、口腔和皮肤的癌症。
本发明的组合适用于治疗各种不同类型的癌症。具体来说，本发明的组合对头颈(H&N)癌、肉瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、胃癌、造血系统癌症、淋巴瘤、白血病包括成淋巴细胞性白血病、肺癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、肝癌、胰腺癌、食管癌、前列腺癌和结肠癌有活性。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
癌症的其他实例是：恶性上皮肿瘤，肉瘤，骨髓瘤，白血病，淋巴瘤和混合型肿瘤。肿瘤的具体门类包括淋巴增殖性障碍、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、头颈癌、中枢神经系统的癌症、外周神经系统的癌症、皮肤癌、肾癌以及所有上述癌症的转移。肿瘤的具体类型包括肝细胞癌、肝癌、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤、食管癌、甲状腺癌、神经节母细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌上皮肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(高分化、中分化、低分化或未分化的)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、睾丸肿瘤、肺癌包括小细胞、非小细胞和大细胞肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、造血系统恶性肿瘤包括所有类型的白血病和淋巴瘤，包括急性髓系白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、髓样淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤，以及肝癌。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在本发明的情形中，术语“癌症的治疗”包括下述至少一者：降低癌症的生长速度(即癌症仍在增长，但速度较慢)；停止癌性生长的生长，即肿瘤生长的停滞；以及在优选情况下，肿瘤缩小或尺寸减小。所述术语还包括减少转移肿瘤的数量，减少形成的新转移肿瘤的数量，减缓癌症从一个阶段到另一个阶段的进程，以及减少由癌症诱发的血管生成。在最优选情况下，肿瘤被完全消除。在该术语中还包括延长经历治疗的对象的存活期，延长疾病进展的时间，肿瘤消退等。应当理解，术语“治疗癌症”还指抑制恶性(癌)细胞增殖包括肿瘤形成、原发肿瘤、肿瘤进展或肿瘤转移。关于癌细胞的术语“抑制增殖”还可以指下述至少一者的减少：与对照相比的细胞数量(由于细胞死亡，其可能是坏死、凋亡或任何其他类型的细胞死亡或其组合)；细胞生长速率的降低，即细胞总数可能增加，但是与对照中的增加相比水平更低或速率更低；与对照组相比细胞的侵袭性降低(例如通过软琼脂测定法所确定的)，即使它们的总数没有改变；从分化程度较低的细胞类型向分化程度较高的细胞类型的进展；肿瘤转化的减速；或者，癌细胞从一个阶段到下一个阶段的进展减慢。
当在本文中使用时，术语“给药”是指与本发明的组合发生接触。给药可以实施到细胞或组织培养物或实施到活的生物体例如人类。在一个实施方式中，本发明涵盖了将本发明的组合给药到人类对象。
“治疗性”治疗是向表现出疾病征兆的对象施予治疗，目的在于减少或消除那些征兆。“治疗有效量”是化合物或组合物的足以为所述化合物或组合物被给药到的对象提供有益效果的量。
当在本文中使用时，术语“在治疗停止后”意味着在使用所选药物的治疗停止后。例如，根据本发明的某些实施方式，所述IRS/Stat3双重调节剂(例如式(I)或(II)的化合物)与本文中描述的任何组合治疗一起(顺序地或同时)给药所需的时间长度。然后将治疗(和所有化合物)停止，并对肿瘤监测所需的一段时间。正如本文中设想的，本发明的IRS/Stat3双重调节剂能够在使用本文中描述的任何组合的治疗停止后，与单独给药任何这些药物相比更大程度地阻止或延迟肿瘤复发。
术语对某些抗癌药物来说“治疗已发展出耐药性的肿瘤”或对某些抗癌药物来说“阻止肿瘤的获得性耐药性”意味着下述任一者或多者：(i)作为治疗的结果所述肿瘤对该抗癌药物获得或发展出耐药性；(ii)作为使用其他抗癌药物治疗的结果所述肿瘤获得或发展出耐药性；或(iii)所述肿瘤对该抗癌药物具有原始耐药性。
从与两种单独的治疗相关的差异毒性的观点来看，所述组合疗法可以提供治疗优势。例如，使用一种化合物的治疗可以引起在使用另一种化合物时未看到的特定毒性，反之亦然。因此，这种差异毒性可以允许每种治疗以所述毒性不存在或极小时的剂量给药，使得合在一起所述组合疗法提供了治疗性剂量，同时避免了所述组合药剂的每种组成成分的毒性。此外，当作为所述组合治疗的结果实现的治疗效果被增强或者是协同的，即明显好于累加的治疗效果时，甚至可以进一步减少每种所述药剂的剂量，从而在甚至更大程度上降低相关的毒性。
术语“协同的”、“合作的”和“超累加的”及其语法变化形式在本文中可互换使用。IRS/Stat3双重调节剂与抗PD-1和/或抗PD-L1抗体之间的相互作用，当在所述药物一起存在的情况下观察到的效果(例如细胞毒性)高于分开给药的每种药物的单独效果的总和时，被认为是协同的、合作的或超累加的。在一个实施方式中，所述药物的观察到的组合效果明显高于单独效果的总和。术语“显著的”意味着观察到p<0.05。计算组合治疗的有效性的非限制性方式包括使用Bliss累加模型(Cardone等，Science(1998),282:1318–1321)，其使用下述公式：Ebliss＝EA+EB-EA×EB，其中EA和EB是通过特定浓度下的单独的药物A和单独的药物B获得的抑制分数。当实验测量的抑制分数等于Ebliss时，所述组合提供累加治疗效果。当实验测量的抑制分数大于Ebliss时，所述组合提供协同治疗效果。
药物组合物
尽管本发明的组合的组分可以单独给药，但设想了将所述组分在还包含至少一种可药用载体或赋形剂的药物组合物中给药。每种所述组分可以在分开的药物组合物中给药，或者所述组合可以在一种药物组合物中给药。
本发明的药物组合物可以被配制成用于通过各种不同的途径给药，所述途径包括口服、直肠、透皮、肠胃外(皮下、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮和肌肉内)、局部、鼻内或通过栓剂。每种可能性代表本发明的独立实施方式。这些组合物以制药领域中公知的方式制备，并包含作为活性成分的如上所述的本发明的至少一种化合物和可药用赋形剂或载体。术语“可药用”意味着得到联邦或州政府的管理机构批准或列于美国药典或其他公认的药典中，可以在动物以及更具体来说人类中使用。
在根据本发明所述的药物组合物的制备期间，通常将所述活性成分与可以是固体、半固体或液体材料的载体或赋形剂混合。所述组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊、球丸、颗粒剂、粉剂、含片、袋剂、扁囊剂、酏剂、悬液、分散系、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的所述活性化合物的软膏、软质和硬质明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉剂的形式。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
所述载体可以是任何常规使用的载体，并且仅受化学-物理考量例如溶解性和与本发明的化合物不存在反应性以及给药途径的限制。载体的选择由用于给药所述药物组合物的具体方法决定。适合的载体的一些实例包括乳糖、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄耆胶、明胶、硅酸钙、微晶体纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水和甲基纤维素。每种可能性代表本发明的独立实施方式。制剂可以另外包括润滑剂例如滑石、硬脂酸镁和矿物油，润湿剂、表面活性剂、乳化剂和悬浮剂，防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和丙酯，甜味剂，调味剂，着色剂，缓冲剂(例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)，崩解剂，保湿剂，抗细菌剂，抗氧化剂(例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)，螯合剂(例如乙二胺四乙酸)，以及用于调节渗涨度的药剂例如氯化钠。其他药物载体可以是无菌液体例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的油类例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂。当所述药物组合物静脉内给药时，水是优选的载体。盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明的化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当指称这些预制剂组合物为均质时，意味着所述活性成分被均匀地分散在整个组合物中，使得所述组合物可以被容易地细分成同等有效的单元剂型例如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预制剂细分成上述类型的单元剂型，其含有例如约0.1mg至约2000mg、约0.1mg至约500mg、约1mg至约100mg、约100mg至约250mg等的本发明的活性成分。
可以使用任何方法来制备所述药物组合物。固体剂型可以通过湿法成粒、干法成粒、直接压制等来制备。本发明的固体剂型可以被包衣或以其他方式化合，以提供具有延长作用优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者采取在前者上的封套的形式。所述两种组分可以被肠溶层分开，所述肠溶层起到抵抗在胃中崩解的作用，并允许内部组分完整通过进入十二指肠或延迟释放。各种不同的材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括大量的聚合酸以及聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和纤维素乙酸酯的材料的混合物。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
其中可以并入本发明的组合物的用于口服或注射给药的液体形式包括水性溶液、适合地调味的糖浆、水性或油性悬液和使用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味的乳液，以及酏剂和类似的药物介质。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
用于吸入或吹入的组合物包括在可药用水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬液，以及粉剂。所述液体或固体组合物可能含有如上所述的适合的可药用赋形剂。在一个实施方式中，所述组合物通过口或鼻呼吸途径给药，以获得局部或系统性效果。可药用溶剂中的组合物可以利用惰性气体雾化。雾化的溶液可以直接从所述雾化装置吸入，或者可以将所述雾化装置附连到面罩或间歇性正压呼吸机。溶液、悬液或粉剂组合物可以从以适合方式递送所述制剂的装置通过口或鼻给药。
适合于本发明的组合物和方法的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴片”)。此类透皮贴片可用于提供本发明的化合物以受控的量连续或不连续输注。用于药剂递送的透皮贴片的构造和使用在本领域中是公知的。
在又一个实施方式中，所述组合物被制备成用于局部给药，例如作为软膏、凝胶、滴剂或霜剂。为了使用例如霜剂、凝胶、滴剂、软膏等向身体表面局部给药，本发明的化合物可以在含有或不含药用载体的生理上可接受的稀释剂中制备和施用。本发明可以局部或透皮使用，以治疗癌症例如黑素瘤。用于局部或凝胶基料形式的辅助剂可以包括例如羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和木蜡醇。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
可选的制剂包括鼻喷剂、脂质体制剂、缓释制剂、将药物递送到身体中的泵(包括机械或渗透泵)、受控释放制剂等，正如本领域中已知的。
所述组合物优选被配制成单元剂型。术语“单元剂型”是指适合作为单元剂量用于人类对象和其他哺乳动物的物理上分立的单元，每个单元含有与适合的药物赋形剂缔合的经计算产生所需治疗效果的预定量的活性材料。
在制备制剂中，在与其他成分合并之前可能必需将所述活性成分粉碎以提供适合的粒子尺寸。如果所述活性化合物基本上不溶，则通常将它粉碎到小于200目的粒子尺寸。如果所述活性成分基本上水溶，则通常通过粉碎调整粒子尺寸以在所述制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
可能需要将本发明的药物组合物局部给药到需要治疗的区域；这可以通过例如但不限于手术期间的局部输注，使用或不使用手术通过向血管给药输注到肝脏，局部施用例如与手术后的伤口辅料联合，通过注射，例如导管，利用栓剂或利用植入物来实现，所述植入物是多孔、无孔或胶状材料。根据某些实施方式，给药可以通过在肿瘤或赘生或赘生前组织的位点处直接注射，例如通过注射器。
所述化合物也可以通过任何方便的途径给药，例如通过输注或快速浓注，通过经上皮层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)的吸收，并且可以与其他治疗活性药剂一起给药。所述给药可以是局部的，或者它可以是系统性的。此外，可能需要通过任何适合的途径将本发明的药物组合物引入到中枢神经系统中，包括脑室内注射和鞘内注射；脑室内注射可以通过例如附连到储液器的脑室内导管来促进。也可以利用肺部给药，例如通过使用吸入器或雾化器和具有雾化剂的制剂。
本发明的化合物可以在立即释放或受控释放系统中递送。在一个实施方式中，可以使用输注泵来递送本发明的化合物，例如用于将化疗递送到特定器官或肿瘤的输注泵(参见Buchwald等，1980,Surgery 88:507；Saudek等，1989,N.Engl.J.Med.321:574)。在一个实施方式中，将本发明的化合物与生物可降解的、生物相容的聚合植入物相组合给药，所述植入物在所选的位点处在受控的一段时间内释放所述化合物。聚合材料的实例包括但不限于聚酸酐、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚乙烯-乙酸乙烯酯及其共聚物和掺混物。在又一个实施方式中，可以将受控释放系统放置在治疗靶附近，因此只需要系统剂量的一部分。
此外，所述药物组合物有时可以被配制成用于肠胃外给药(皮下、静脉内、动脉内、透皮、腹膜内或肌肉内注射)，并且可以包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和使所述制剂与目标受体的血液等渗的溶质，以及水性和非水性无菌悬液，其包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。油类例如石油、动物、植物或合成油类和皂类例如脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐以及适合的去污剂，也可用于肠胃外给药。上述制剂也可用于直接肿瘤内注射。此外，为了最小化或消除注射位点处的刺激，所述组合物可以含有一种或多种非离子型表面活性剂。适合的表面活性剂包括聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯例如失水山梨糖醇单油酸酯，以及由氧化丙烯与丙二醇的缩合形成的氧化乙烯与疏水碱的高分子量加成物。
所述肠胃外制剂可以存在于单剂或多剂密封容器例如安瓿和小瓶中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在即将使用前添加无菌液体载体例如注射用水。临时注射溶液和悬液可以从以前描述过并且在本领域中已知的类型的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
可选地，本发明的组合可用于血液透析例如白细胞去除术和其他相关方法，例如，通过各种不同方法例如通过柱/中空纤维膜、药筒等的透析从患者抽取血液，将其用IRS/Stat3双重调节剂和/或其他抗癌药剂离体处理，并在处理后返回到所述患者。此类处理方法是公知的并在本领域中描述。参见例如Kolho等(J.Med.Virol.1993,40(4):318-21)；Ting等(Transplantation,1978,25(1):31-3)；其内容整体通过引用并入本文。
剂量和给药时间表
使用所述IRS/Stat3双重调节剂和抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的治疗可以以任何次序顺序发生、同时发生或其组合。例如，IRS/Stat3双重调节剂的给药可以在所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体给药之前、之后或同时发生。例如，可以为所述IRS/Stat3双重调节剂确定总治疗时长。所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体可以在使用所述IRS/Stat3双重调节剂的治疗开始之前或在使用所述IRS/Stat3双重调节剂的治疗之后给药。此外，所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体可以在IRS/Stat3双重调节剂给药期间给药，但不必在整个治疗时长内发生。在另一个实施方式中，所述治疗方案包括用所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体或所述IRS/Stat3双重调节剂的预先治疗，随后添加另一种或多种药剂。还设想了交替的给药顺序。交替给药包括以交替的顺序给药IRS/Stat3双重调节剂和其他抗PD-1和/或抗PD-L1抗体，例如IRS/Stat3双重调节剂、然后是抗PD-1和/或抗PD-L1抗体、然后是IRS/Stat3双重调节剂，等等。
在特定障碍或病症包括癌症的治疗中有效的化合物的量将取决于所述障碍或病症的本质，并且可以通过标准的临床技术确定。此外，可以任选地使用体外测定法来帮助鉴定最适剂量范围。将要在制剂中使用的准确剂量还取决于给药途径和所述疾病或障碍的进展，并且应该根据从业人员的判断和每位患者的情况决定。优选的剂量在0.01-1000mg/kg体重、0.1mg/kg至100mg/kg、1mg/kg至100mg/kg、10mg/kg至75mg/kg、0.1-1mg/kg等的范围内。所述IRS/Stat3双重调节剂和抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的(非限制性)量包括0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg和100mg/kg。或者，所述给药的量可以被度量并表示成被给药化合物的摩尔浓度。作为说明而非限制，IRS/Stat3双重调节剂(例如式I、II、III、IV中任一者的化合物)可以在0.1-10mM的范围内给药，例如0.1、0.25、0.5、1和2mM。或者，所述给药的量可以被度量并表示成mg/ml、μg/ml或ng/ml。作为说明而非限制，所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体可以以1ng/ml至100mg/ml例如1-1000ng/ml、1-100ng/ml、1-1000μg/ml、1-100μg/ml、1-1000mg/ml、1-100mg/ml等的量给药。有效剂量可以从源自于体外或动物模型试验生物测定或系统的剂量响应曲线外推。当观察到协同效应时，可以降低每种组分的总剂量，因此可以显著降低所述对象经历的副作用，并在同时仍然获得足够的抗癌效果。
在一个实施方式中，所述组合疗法将其每种组分的量减少2倍，即每种组分以与单一药剂疗法相比一半的剂量给药，并仍然获得相同或相近的治疗效果。在另一个实施方式中，所述组合疗法将其每种组分的量减少5、10、20、50或100倍。
给药时间表取决于几种因素，例如待治疗的癌症、严重性和进展、患者群体、年龄、体重等。例如，本发明的组合物可以每天一次、每天两次、每天三次、每周一次或每月一次服用。此外，所述给药可以是连续的即每天或间歇的。当在本文中使用时，术语“间歇的”或“间歇地”意味着以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，间歇给药可以每周给药1至6天，或者它可能意味着循环给药(例如连续2至8周每天给药，然后是长达一周的不给药的休息期)，或者它可能意味着隔天给药。所述组合的不同组分可以彼此独立地遵循不同的给药时间表。
为了更充分地说明本发明的某些实施方式，提出了下述实施例。然而，它们绝不应该被解释为限制本发明的广阔范围。本领域技术人员可以在不背离本发明的范围的情况下容易地设计本文中公开的原理的许多变化和修改。
实验详情部分
实施例1：化合物4与派姆单抗
Figure BDA0002539071850000341
相组合的组合将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤并阻断肿瘤进展
实验体系：
将食管胃交界处腺癌活检组织的患者来源的异种移植物(PDX)皮下(SC)植入到NodScid小鼠中。在治疗的第一天，将来自于相同患者的外周血单核细胞(PBMC)静脉内注射到所述小鼠(双自体)。
■将新鲜的人类原发性食管胃交界处腺癌活检组织皮下(SC)植入到NSG小鼠中(P0)。
■人类原发性肿瘤活检样品在NodScid小鼠中的皮下植入
从小鼠提取肿瘤(P3)，测量，切割成1-2mm的小块并转移到含有无菌盐水的gentleMACS管中。用盐水将肿瘤体积调整到1.5mm3肿瘤体积/100ul盐水。将所述样品用gentleMACS Octo解离器解离。将解离的肿瘤组织用18G注射器收集并在皮下注射(每只小鼠大约1.5mm3肿瘤体积/100ul盐水)到雄性NOD.CB17-Prkdcscid/J(NodScid)小鼠。每天观察并监测动物的任何不适和不动。
■人类PBMC的分离
人类PBMC使用Ficol Histopaque(Sigma)通过密度梯度离心，从相同的食管腺癌患者的肝素化静脉血样分离。简单来说，将所述肝素化血液以2：1的比例在LSM介质上(例如10ml血液在10ml ficol上)轻柔地分层，并在RT下以800g进行10分钟离心(离心机的设置：水平转子，无闸)。轻柔地吸出代表PBMC的白色层，并无菌转移到无菌离心管中。然后通过添加10ml PBS并以600g离心10分钟将细胞悬液清洗两次，以便稀释可能的Ficol残留物。将细胞沉积物重悬浮在0.5ml PBS中，并使用锥虫兰和血细胞计数器进行细胞计数。评估总细胞数和活细胞数。分离细胞，用于在过滤除菌的10％DMSO/FBS溶液中低温保存，置于预冷的4℃Mr.Frosty中过夜，然后转移到-80℃。在注射当天，将细胞融化，通过添加PBS并离心(600g 10分钟，RT)清洗两次以便稀释可能的DMSO残留物，并对活细胞进行计数。
■超过90％的注射小鼠发展出肿瘤，并在7天后当肿瘤达到约160mm3的平均尺寸时(第0天)开始治疗。
■治疗：
在第0天并在下述治疗后2hr，将PBMC(2.1M活细胞/小鼠)注射到12只小鼠：
1.对照(20％ HPbCD)50μl，IV，在第0、5和11天 3只小鼠
2.化合物4 70mg/kg，IV，在第0、5和11天 3只小鼠
3.可瑞达6mg/kg，IP，在第0、5和11天 3只小鼠
4.可瑞达6mg/kg IP+化合物4 70mg/kg，IV，在第0、5和11天 3只小鼠
*可瑞达在化合物4后～4h给药
对于每个治疗组1-4来说，所有治疗同时开始。
■肿瘤的长度(l)和宽度(w)每周测量4-5次，并如下计算肿瘤体积：v＝lw2/2。图代表了平均肿瘤体积和标准误差。小鼠每周检查5次，并且每周称重至少两次。
■小鼠在第18天处死并获取肿瘤以备分析。
■在没有患者的PBMC的情况下进行了食管胃交界处腺癌PDX的平行实验，并且在所述对照组中肿瘤的进展率与PBMC存在下对照组的进展率相近。
结果
所述研究在其中植入了源自于食管癌活检组织的肿瘤的免疫缺陷小鼠的患者来源的异种移植物(PDX)模型中进行，并向所述小鼠补充来自于相同患者的免疫细胞(双自体)。如图1中所示，尽管使用单独的
Figure BDA0002539071850000361
Figure BDA0002539071850000362
或使用单独的化合物4时没有观察到响应，并且肿瘤进展迅速，但用
Figure BDA0002539071850000363
和化合物4的组合治疗的小鼠表现出肿瘤进展的完全阻断(肿瘤生长抑制＝98％，p值＝0.002)。因此，化合物4与
Figure BDA0002539071850000364
的组合在免疫肿瘤学临床前模型中将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤并阻断肿瘤进展。
尽管已说明并描述了本发明的某些实施方式，但显然本发明不限于本文中描述的实施方式。对于本领域技术人员来说，在不背离由权利要求书所描述的本发明的精神和范围的情况下，大量修改、改变、变化、替换和等同形式将是显而易见的。

Claims (25)

1.一种药物组合，其包含由式(I)的结构表示的化合物或其盐或水合物与抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合的组合
Figure FDA0002539071840000011
其中
R1、R2、R3、R5和R6各自独立地选自H、卤素、卤代烷基和OR16，其中R16是H或C1-C4烷基；
R4是H或CN；并且
R7是H或C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的组合，其中所化合物选自：
Figure FDA0002539071840000012
Figure FDA0002539071840000021
Figure FDA0002539071840000031
Figure FDA0002539071840000041
3.根据权利要求2所述的药物组合，其中所述化合物由式4的结构表示：
Figure FDA0002539071840000042
4.一种药物组合，其包含由式(II)的结构表示的化合物或其盐或水合物与抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合的组合
Figure FDA0002539071840000043
其中
A是H或CN；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、卤代烷基和OR1，其中R1是H或C1-C4烷基；并且
X5是H或C1-C4烷基。
5.根据权利要求4所述的组合，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002539071840000051
Figure FDA0002539071840000061
Figure FDA0002539071840000071
6.根据权利要求5所述的组合，其中所述化合物由式20的结构表示：
Figure FDA0002539071840000072
7.根据前述权利要求任一项所述的组合，其中所述抗PD-1抗体选自派姆单抗(可瑞达)、纳武单抗(欧狄沃)、AGEN-2034、AMP-224、BCD-100、BGBA-317、BI-754091、CBT-501、CC-90006、西米普利单抗、GLS-010、IBI-308、JNJ-3283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、MGD-013、PDR-001、PF-06801591、REGN-2810、SHR-1210、TSR-042、LZM-009、ABBV-181和匹第单抗。
8.根据权利要求7所述的组合，其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗(可瑞达)。
9.根据权利要求1所述的组合，其中所述化合物由式4的结构表示，并且其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗(可瑞达)。
10.根据前述权利要求任一项所述的组合，其中所述抗PD-L1抗体选自阿维鲁单抗(巴文西亚)、德瓦鲁单抗(盈丰齐)、阿特珠单抗(特善奇)、BMS-936559、CX-072、SHR-1316、M-7824、LY-3300054、FAZ-053、KN-035、CA-170、CK-301、CS-1001、HLX-10、MCLA-145、MSB-2311和MEDI-4736。
11.根据前述权利要求任一项所述的组合，其用于使肿瘤对使用抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合的免疫疗法敏感。
12.根据权利要求11所述的组合，其中所述肿瘤对单独使用抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的治疗具有耐药性。
13.根据权利要求12所述的组合，其中所述式(I)或式(II)的化合物通过增强所述肿瘤对所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的响应、将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤和/或阻断肿瘤进展，使所述肿瘤对使用所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的免疫疗法重新敏感。
14.一种使肿瘤对使用抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)抗体或其组合的免疫疗法敏感的方法，所述方法包括将所述肿瘤与根据权利要求1至9中任一项所述的组合相接触的步骤。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物由式4的结构表示，并且其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗(可瑞达)。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述肿瘤对单独使用抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的治疗具有耐药性。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物通过增强所述肿瘤对所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的响应、将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤和/或阻断肿瘤进展，使所述肿瘤对使用所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的免疫疗法重新敏感。
18.根据前述权利要求任一项所述的组合或方法，其中所述肿瘤存在于正接受抗PD-1和/或抗PD-L1抗体免疫疗法或者是接受此类免疫疗法的候选者的癌症患者中。
19.根据权利要求18所述的组合或方法，其中所述癌症选自头颈(H&N)癌、肉瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、胃癌、造血系统癌症、淋巴瘤、白血病包括成淋巴细胞性白血病、肺癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、肝癌、前列腺癌、胰腺癌和结肠癌。
20.根据前述权利要求任一项所述的组合或方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物和所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体在同一药物组合物中给药。
21.根据前述权利要求任一项所述的组合或方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物和所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体在分开的药物组合物中，同时或以任何次序顺序给药。
22.根据前述权利要求任一项所述的组合或方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物是胰岛素受体或胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)的抑制剂，或者其中所述式(I)或式(II)的化合物直接或间接地与IGF-1R介导的通路中的底物蛋白相互作用、或者影响或抑制所述底物蛋白。
23.根据权利要求22所述的组合或方法，其中所述底物蛋白是胰岛素受体底物1(IRS1)、胰岛素受体底物2(IRS2)或其组合。
24.根据权利要求23所述的组合或方法，其中所述式4的化合物以任何顺序引起下述中任一者或多者：(i)IRS1或IRS2从细胞膜的解离；(ii)IRS1或IRS2的磷酸化；或(iii)IRS1或IRS2的降解。
25.根据前述权利要求任一项所述的组合或方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物引起癌细胞中Stat3磷酸化的抑制。
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