JP2021512937A - がん治療のためのｉｒｓ／ｓｔａｔ３デュアルモジュレーターと抗ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１抗体との組み合わせ - Google Patents

Abstract

本発明は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）タンパク質に対する抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）およびシグナル伝達兼転写活性化因子３（Ｓｔａｔ３）のデュアルモジュレーターを含む組み合わせ療法を使用するがんの治療に関する。この組み合わせを使用して、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対する腫瘍の応答を増強し、無応答の腫瘍を応答するものに変換し、および／または腫瘍の進行をブロックすることによって、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対する耐性を発生する可能性がある、または発生させた腫瘍を再度感受性にすることができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）に対する抗体および／またはプログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）に対する抗体と組み合わせて、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）およびシグナル伝達兼転写活性化因子３（Ｓｔａｔ３）のデュアルモジュレーターを含む組み合わせ療法を使用するがんの治療に関する。この組み合わせを使用して、抗ＰＤ−１抗体に対する腫瘍の応答を増強し、無応答の腫瘍を応答するものに変換し、および／または腫瘍の進行をブロックすることによって、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対する耐性を発生させた可能性がある、または発生させた腫瘍を再度感受性にすることができる。

チロホスチンは、チロシン基質であるＡＴＰを模倣するように設計されたタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤のファミリーであり、酵素をアロステリックに阻害することができる（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５），２６７：１７８２−８８；Ｌｅｖｉｔｚｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．（１９９０），４０：９１３−９２０；Ｌｅｖｉｔｚｋｉ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢＪ．（１９９２），６：３２７５−３２８２；米国特許第５，２１７，９９９号および第５，７７３，４７６号、Ｐｏｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９４），４５：６７３−６８３）。これらのチロホスチン、特にベンジリデンマロニトリルタイプのチロホスチンのファルマコフォアは、親水性のカテコール環とより親油性の置換されたシアノビニルラジカルである。速度論的研究は、いくつかのチロホスチン化合物がチロシン基質に対して純粋な競合阻害剤であるのに対し、ＡＴＰ結合部位に対しては非競合阻害剤として作用することを示しているＹａｉｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８），２４２：９３３−９３５；Ｇａｚｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），３２：２３４４−２３５２）。それにもかかわらず、多くのチロホスチンは、基質とＡＴＰ結合部位の両方に対する競合阻害、または混合競合を示す（Ｐｏｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９４），４５：６７３−６８３）。

チロホスチンの関連群では、親水性のカテコール環が親油性のジクロロまたはジメトキシフェニル基で交換され、低マイクロモル範囲で有効なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が得られた（Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９９１），５１：４４３０−４４３５）。これらのチロホスチンは、腫瘍成長の著しく増強された阻害を提供するために、準最適用量で抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体と共に担腫瘍ヌードマウスにさらに投与された。

本発明の発明者の一部に対するＷＯ２００８／０６８７５１は、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、およびＩＧＦ１Ｒ関連インスリン受容体（ＩＲ）の活性化とシグナル伝達の増加した阻害特性を有する化合物を開示する。

本発明の発明者の一部に対するＷＯ２００９／１４７６８２は、プロテインキナーゼ（ＰＫ）および受容体キナーゼ（ＲＫ）シグナル伝達モジュレーターとして作用する化合物を開示する。ＷＯ２００９／１４７６８２にさらに開示されるのは、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を、特に代謝性、炎症性、線維性、および細胞増殖性の障害、特にがんなどのＰＫ関連障害およびＲＫ関連障害の予防および治療のための化学療法剤として使用する方法である。

本発明の発明者の一部に対するＷＯ２０１２／１１７３９６は、ＷＯ２００８／０６８７５１またはＷＯ２００９／１４７６８２の化合物と、がんの治療のための抗がん剤との組み合わせを記載している。

本発明の発明者の一部に対するＷＯ２０１６／１２５１６９は、ＷＯ２００８／０６８７５１またはＷＯ２００９／１４７６８２の化合物と、（ｉ）上皮成長因子阻害剤（ＥＧＦＲ阻害剤）およびＥＧＦＲ抗体、（ｉｉ）ラパマイシンの哺乳動物標的の阻害剤（ｍＴＯＲ）、（ｉｉｉ）マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、（ｉｖ）変異したＢ−Ｒａｆ阻害剤、（ｖ）免疫療法剤、ならびに（ｖｉ）がんの治療のための化学療法剤と、の組み合わせを記載している。

過去数十年の間に、免疫療法はいくつかのタイプのがんの治療の重要な部分となってきた。がん免疫療法の目標は、患者の免疫系ががん細胞を特異的に認識して殺傷することを可能にすることである。シグナル伝達兼転写活性化因子３（Ｓｔａｔ３）は、しばしばがんで活性化され、がん免疫抑制微小環境の実現および維持に直接関与し、腫瘍免疫回避において中心的な役割を果たす。

がんの治療に有用であり、好ましくは少なくとも相加的な治療効果を提供する組み合わせに対する満たされていない必要性が存在する。異なるカテゴリーからの薬剤の組み合わせは、薬剤耐性腫瘍の発生を予防または克服するのに有用である。

本発明は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）タンパク質に対する抗体と組み合わせて、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）およびシグナル伝達兼転写活性化因子３（Ｓｔａｔ３）のデュアルモジュレーターを含む組み合わせ療法を使用するがんの治療に関する。この組み合わせを使用して、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対する腫瘍の応答を増強し、無応答の腫瘍を応答するものに変換し、および／または腫瘍の進行をブロックすることによって、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対する耐性を発生させた可能性がある、または発生させた腫瘍を再度感受性にすることができる。

本明細書に記載の化合物は、インスリン受容体基質１（ＩＲＳ１）および／またはインスリン受容体基質２（ＩＲＳ２）のシグナル伝達のモジュレーターである。したがって、これらの化合物は、本明細書では「ＩＲＳのモジュレーター」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、化合物は、ＩＲＳ１および／またはＩＲＳ２の阻害剤である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の阻害剤である。したがって、これらの化合物は、ＩＧＦ−１Ｒおよび／またはＩＲＳ１および／またはＩＲＳ２シグナル伝達関連障害、例えばがんを阻害、治療または予防するのに有用である。いくつかの実施形態では、化合物は、以下のうちのいずれか１つ以上を任意の順序で誘発する：（ｉ）細胞膜からのＩＲＳ１および／もしくはＩＲＳ２の解離、（ｉｉ）ＩＧＦ−１Ｒの直接基質ＩＲＳ１および／もしくはＩＲＳ２のセリンリン酸化、ならびに／または（ｉｉｉ）ＩＲＳ１および／もしくはＩＲＳ２の分解、したがって、これらの化合物の阻害活性を増強する長期間持続する効果を提供する。他の実施形態では、化合物はまた、ＩＧＦ１Ｒ関連インスリン受容体（ＩＲ）の阻害剤、あるいはこれらのＰＴＫによって影響を受けるかもしくは媒介されるか、またはＰＴＫ媒介シグナル伝達経路の一部であるタンパク質の阻害剤である。

本明細書に記載の化合物はまた、シグナル伝達兼転写活性化因子３（Ｓｔａｔ３）のモジュレーターでもある。したがって、これらの化合物はまた、本明細書では「Ｓｔａｔ３のモジュレーター」とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、化合物は、がん細胞におけるＳｔａｔ３リン酸化の阻害をもたらす。Ｓｔａｔ３のリン酸化レベルの上昇は、様々ながんや薬剤耐性のがんで検出され、高められたがんの生存率をもたらす。さらに、本明細書で実証されるように、ＰＫ阻害薬によるがんの治療は、驚くべきことにＳｔａｔ３リン酸化の誘導をもたらす。特定の理論または作用機序に拘束されることを望まないが、本発明の化合物によりＳｔａｔ３活性を阻害することは、副作用としてＳｔａｔ３を上方制御し、そのような薬物への獲得された耐性を妨げることができ、および薬物耐性がんに有効であり得るそのようなＰＫ阻害薬と相乗作用することができると考えられる。

ＩＲＳおよびＳｔａｔ３に対するそれらの二重の影響のため、化合物は、本明細書において「ＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーター」としてさらに記載される。

ＩＲＳとＳｔａｔ３のデュアルモジュレーターを使用して、抗ＰＤ−１に対する免疫療法に対して腫瘍を感受性にすることができることが判明している。Ｓｔａｔ３は、しばしばがんで活性化され、がん免疫抑制微小環境の実現および維持に直接関与し、腫瘍免疫回避において中心的な役割を果たす。特定の理論または作用機序に拘束されることを望まないが、本発明の化合物によるＳｔａｔ３リン酸化の阻害は、腫瘍の局所免疫系の覆いを取り外し、ＰＤ−１に対する抗体に対する免疫療法に対してそれらを感受性にすることが企図される。

本発明の原理に従って、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の代表である式４の化合物が、ＰＤ−１に対するモノクローナル抗体であるペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））と組み合わせて、無応答の腫瘍を応答するものに変換し、食道がん生検に由来する腫瘍が移植され、同じ患者の血液から単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、治療の最初の日にマウスに注射した免疫不全マウスの患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて腫瘍の進行をブロックすることが実証されている。応答がキイトルーダ^（登録商標^）単独で、または化合物４単独で観察されず、腫瘍が積極的に進行し、キイトルーダ^（登録商標^）と化合物４との組み合わせで同時に治療されたマウスは、腫瘍進行の完全な遮断を示した。これは、抗ＰＤ−１抗体療法に対する抗がん剤耐性を克服する化合物の能力を示している。

したがって、一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物、またはその塩もしくは水和物を、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体またはそれらの組み合わせと組み合わせて含む薬学的組み合わせに関し、

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルおよびＯＲ^１６からなる群から選択され、Ｒ^１６はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^４はＨまたはＣＮであり、
Ｒ^７はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

いくつかの実施形態では、化合物は、式１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６のいずれかの構造によって表される。これらの化合物の構造は、以下の詳細な説明に記載されている。現在好ましい組み合わせは、式４の化合物を含む。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物、またはその塩もしくは水和物を、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体またはそれらの組み合わせと組み合わせて含む薬学的組み合わせに関し、

式中、
ＡはＨまたはＣＮであり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロアルキル、およびＯＲ^１から選択され、Ｒ^１はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｘ^５はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

いくつかの実施形態では、化合物は、式１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５のいずれかの構造によって表される。これらの化合物の構造は、以下の詳細な説明に記載されている。現在好ましい組合せは、式２０の化合物を含む。

別の実施形態では、本発明はさらに、腫瘍を抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはそれらの組み合わせによる免疫療法に対して感受性にする方法であって、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体および／または抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体と組み合わせた、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の構造によって表される化合物、またはその塩もしくは水和物と腫瘍を接触させるステップを含む方法に関する。

他の実施形態では、本発明はさらに、腫瘍を抗ＰＤ−１抗体による免疫療法に感受性にすることにおける使用のための、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはそれらの組み合わせと共に含む組み合わせに関する。

本発明の組み合わせでの使用に現在好ましい化合物は、式４の化合物である。したがって、別の実施形態では、本発明は、式（４）の構造によって表される化合物、またはその塩もしくは水和物を、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体および／または抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体と組み合わせて含む薬学的組み合わせに関する。

別の実施形態では、本発明はさらに、腫瘍を抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはそれらの組み合わせによる免疫療法に対して感受性にする方法であって、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体および／または抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体と組み合わせた、式４の構造によって表される化合物、またはその塩もしくは水和物と腫瘍を接触させるステップを含む方法に関する。

他の実施形態では、本発明はさらに、腫瘍を抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による免疫療法に対して感受性にすることにおける使用のための、式４の化合物を、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはそれらの組み合わせと共に含む組み合わせに関する。

式４の化合物の構造を以下に記載する：

いくつかの実施形態では、上述の化合物と組み合わせて使用される抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブ（キイトルーダ^（登録商標^））、ニボルマブ（オプジーボ^（登録商標^））、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１、ＭＤＶ９３００、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）、ＡＧＥＮ−２０３４、ＡＭＰ−２２４、ＢＣＤ−１００、ＢＧＢＡ−３１７、ＢＩ−７５４０９１、ＣＢＴ−５０１、ＣＣ−９０００６、セミプリマブ、ＧＬＳ−０１０、ＩＢＩ−３０８、ＪＮＪ−３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ＭＧＤ−０１３、ＰＤＲ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＳＨＲ−１２１０、ＴＳＲ−０４２、ＬＺＭ−００９、およびＡＢＢＶ−１８１からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

現在好ましい実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブ（キイトルーダ^（登録商標^））である。したがって、現在好ましい組み合わせは、式４の化合物およびペンブロリズマブを含む。

いくつかの実施形態では、上述の化合物と組み合わせて使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（イミフィンジ^（商標））、アテゾリズマブ（テセントリク^（登録商標^）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、アベルマブ（バベンチオ^（登録商標^））、ＣＸ−０７２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＨＲ−１３１６、Ｍ−７８２４、ＬＹ−３３０００５４、ＦＡＺ−０５３、ＫＮ−０３５、ＣＡ−１７０、ＣＫ−３０１、ＣＳ−１００１、ＨＬＸ−１０、ＭＣＬＡ−１４５、ＭＳＢ−２３１１、およびＭＥＤＩ−４７３６からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、腫瘍は、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による免疫療法を受けているがん患者、またはそのような免疫療法を受けるための候補者に存在する。いくつかの実施形態では、がん患者の腫瘍は、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体のみによる治療に耐性がある。本明細書で企図されるように、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、特に化合物４は、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対する腫瘍の応答を増強し、無応答の腫瘍を応答するものに変換し、および／または腫瘍の進行をブロックすることによって、腫瘍を抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による免疫療法に対して再度感受性にする。

本発明の組合せは、様々なタイプのがんの治療に適している。特に、本発明の組み合わせは、頭頸部（Ｈ＆Ｎ）癌、肉腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、胃癌、造血器癌、リンパ腫、リンパ芽球性白血病を含む白血病、肺癌、黒色腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、および結腸癌に対して活性である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

本明細書で使用されるとき、「組み合わせ」または「組み合わせ治療」は、少なくとも二つの異なる治療薬による、同時または並列の治療の任意の形態を意味する。この用語は、２つの治療モダリティーの同時投与、すなわち実質的に同一の治療スケジュールを使用する投与、および各治療の逐次的または交互のスケジュールでの重複投与の両方を包含することを意図している。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

組み合わせ療法は、組み合わせ療法における各薬剤の投与量は、依然として全体の抗がん効果を達成しながら、各薬剤による単一療法と比較して減少させることができるので、特に有利である。したがって、各薬剤の投与量を減らすと、副作用を減少させ得る。本明細書で実証されるように、組み合わせ療法は、特定の抗がん治療に対する耐性の発生を低減し、および／または腫瘍が耐性を獲得した後に腫瘍の退縮をもたらし得る。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物（例えば、化合物４）と抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、同時に（同じ剤形または別々の剤形で）投与でき、それらは、任意の順序で逐次的に投与することができる。投与は、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、続いて抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、続いて式（Ｉ）または（ＩＩ）の追加の用量、続いて同一または別の抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの交互の投与スケジュールに従って、投与することもできる。同時、逐次、および交互を含む全ての投与スケジュールが本発明によって企図され、各可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

本発明の医薬組成物は、例えば、経口投与（例えば、溶液、懸濁液、シロップ剤、乳剤、分散液、錠剤、丸剤、カプセル、ペレット、顆粒および粉末）に適した形態、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、経皮、皮下、または腹腔内）に適した形態、局所投与（例えば、軟膏、ゲル、クリーム）に適した形態、吸入による投与に適した形態、または坐剤による投与に適した形態などの、当該技術分野で公知の任意の形態で投与することができる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

本発明のさらなる実施形態および適用可能性の全範囲は、以下に与えられる詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内での様々な変更および修正は、この詳細な説明から当業者に明らかになるであろうから、詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、単に例示として与えられているにすぎないことは理解されるはずである。

ペンブロリズマブ（キイトルーダ^（登録商標^））と組み合わせた化合物４は、無応答の腫瘍を応答するものに変換し、食道がん生検に由来する腫瘍が移植された免疫不全マウスの患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて腫瘍の進行をブロックする。治療の最初の日に、同じ患者（二重自家）由来の免疫細胞をマウスに補充した。マウスは、（ａ）対照（ビヒクル）

、（ｂ）キイトルーダ^（登録商標^）（□）、（ｃ）化合物４（Δ）、または（ｄ）キイトルーダ^（登録商標^）＋化合物４（○）によって治療した。平均腫瘍サイズが約１６０ｍｍ^３になったときに治療が開始された。応答がキイトルーダ^（登録商標^）単独で、または化合物４単独で観察されず、腫瘍が積極的に進行し、キイトルーダ^（登録商標^）と化合物４との組み合わせで同時に治療されたマウスは、腫瘍進行の完全な遮断を示した。

本発明は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）タンパク質に対する抗体および／または抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体と組み合わせて、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）およびシグナル伝達兼転写活性化因子３（Ｓｔａｔ３）のデュアルモジュレーターを含む組み合わせ療法を使用するがんの治療に関する。この組み合わせを使用して、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対する腫瘍の応答を増強し、無応答の腫瘍を応答するものに変換し、および／または腫瘍の進行をブロックすることによって、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対する耐性を発生させた腫瘍を再度感受性にすることができる。

ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ならびに抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体
プログラム細胞死タンパク質１、別名ＰＤ−１は、Ｔ細胞の炎症活性を抑制することによって免疫系の下方制御と自己寛容を促進する上で重要な役割を果たす細胞表面受容体である。Ｔ細胞に見られるＰＤ−１受容体へのＰＤ−１リガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の結合は、Ｔ細胞増殖およびサイトカイン産生を阻害する。ＰＤ−１リガンドの上方制御は一部の腫瘍で起こり、この経路を介したシグナル伝達は腫瘍の活性化Ｔ細胞免疫監視の阻害に寄与する。抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１受容体に結合し、そのＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ３との相互作用を遮断し、抗腫瘍免疫応答を含む免疫応答のＰＤ−１経路を介した阻害を解除する。

いくつかの実施形態では、上述の化合物と組み合わせて使用される抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブ（キイトルーダ^（登録商標^））である。いくつかの実施形態では、上述の化合物と組み合わせて使用される抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（オプジーボ^（登録商標^））である。他の実施形態では、上述の化合物と組み合わせて使用される抗ＰＤ−１抗体は、ピジリズマブ（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）である。

さらなるＰＤ−１抗体は、ＡＧＥＮ−２０３４（Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＢＣＤ−１００（Ｂｉｏｃａｄ）、ＢＧＢＡ−３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＩ−７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＣＢＴ−５０１（Ｇｅｎｏｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＣＣ−９０００６（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デュルバルマブ＋ＭＥＤＩ−０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＧＬＳ−０１０（Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＢＩ−３０８（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＪＮＪ−３２８３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＪＳ−００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．）、ＭＥＤＩ−０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＭＧＡ−０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＭＧＤ−０１３（Ｍａｒｃｏｇｅｎｉｃｓ）、塩酸パゾパニブ＋ペンブロリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＤＲ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＥＧＮ−２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＳＨＲ−１２１０（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ Ｉｎｃ．）、ＬＺＭ−００９（Ｌｉｖｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ）、およびＡＢＢＶ−１８１（ＡｂｂＶｉｅ Ｉｎｃ）からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

現在好ましい実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））である。

他の実施形態では、本発明の組み合わせで使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体はデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ ＬＬＣ）、アテゾリズマブ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ，Ｃｈｕｇａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＶｉｉＶ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｔｄ）、ＳＨＲ−１３１６（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ Ｌｔｄ）、Ｍ−７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＬＹ−３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ）、ＦＡＺ−０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＫＮ−０３５（ＡｌｐｈａＭａｂ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ Ｉｎｃ）、ＣＫ−３０１（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＣＳ−１００１（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＨＬＸ−１０（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＭＣＬＡ−１４５（Ｍｅｒｕｓ ＮＶ）、ＭＳＢ−２３１１（ＭａｂＳｐａｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｕｚｈｏｕ）Ｃｏ Ｌｔｄ）、およびＭＥＤＩ−４７３６（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）からなる群から選択される。

本明細書で企図されるように、本明細書の組み合わせにより治療される腫瘍は、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による免疫療法を受けているがん患者、またはそのような免疫療法を受けるための候補者に存在する。いくつかの実施形態では、がん患者の腫瘍は、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体のみによる治療に耐性がある。本明細書で実証されるように、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、例えば化合物４は、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対する腫瘍の応答を増強し、無応答の腫瘍を応答するものに変換し、および／または腫瘍の進行をブロックすることによって、腫瘍を抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による免疫療法に再度感受性にする。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

インスリン受容体基質（ＩＲＳ）／シグナル伝達兼転写活性化因子３（Ｓｔａｔ３）デュアルモジュレーター
式（Ｉ）または（ＩＩ）の一般構造の任意の化合物、またはそのような式に包含される任意の個々の化合物は、本発明の組成物および方法で使用することができる：
式（Ｉ）の構造を以下に示す：

ならびにそれらの塩、水和物および溶媒和物であり、式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルおよびＯＲ^１６からなる群から選択され、Ｒ^１６はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^４はＨまたはＣＮであり、
Ｒ^７はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

他の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６の少なくとも一つはハロゲンである。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得、各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

他の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６の少なくとも一つは水素である。

一実施形態では、化合物は、Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ^１がハロゲンである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ^１がハロアルキルである式（Ｉ）の化合物である。特定の一実施形態では、Ｒ^１はＦである。別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣｌである。別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＢｒである。別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＩである。別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣＦ_３である。

別の実施形態では、化合物は、Ｒ^２がＨである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ^２がハロゲンである式（Ｉ）の化合物である。特定の一実施形態では、Ｒ^２はＢｒである。

別の実施形態では、化合物は、Ｒ^３がＨである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ^３がハロゲンである式（Ｉ）の化合物である。特定の一実施形態では、Ｒ^３はＣｌである。別の特定の実施形態では、Ｒ^３はＢｒである。別の特定の実施形態では、Ｒ^３はＩである。

別の実施形態では、化合物は、Ｒ^４がＨである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ^４がＣＮである式（Ｉ）の化合物である。

別の実施形態では、化合物は、Ｒ^５がＨである式（Ｉ）の化合物である。

別の実施形態では、化合物は、Ｒ^６がＨである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ^６がハロゲンである式（Ｉ）の化合物である。特定の一実施形態では、Ｒ^６はＢｒである。

別の実施形態では、化合物は、Ｒ^７がＨである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、化合物は、Ｒ^７がＣ_１−Ｃ_４アルキルである式（Ｉ）の化合物である。特定の一実施形態では、Ｒ^７はＣＨ_３である。別の特定の実施形態では、Ｒ^７はＣＨ_２ＣＨ_３である。

一実施形態では、化合物は、式１で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式２で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式３で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式４で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式５で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式６で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式７で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式８で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式９で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式１０で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式１１で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式１２で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式１３で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式１４で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式１５で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式１６で表される化合物である：

各可能性は、本発明の個別の実施形態を表す。

別の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の構造によって表される：

式中、
ＡはＨまたはＣＮであり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロアルキル、およびＯＲ^１から選択され、Ｒ^１はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｘ^５はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
塩、水和物、溶媒和物、多形、光学異性体、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、化合物は、ＡがＨである式（ＩＩ）の化合物である。

他の実施形態では、化合物は、ＡがＣＮである式（ＩＩ）の化合物である。

他の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４の少なくとも１つはハロゲンである。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得、各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

他の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４がそれぞれＨまたはハロゲンであり、ハロゲンは好ましくはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。

他の実施形態では、化合物は、Ｘ^２がＨである式（ＩＩ）の化合物である。

他の実施形態では、化合物は、Ｘ^５がＨである式（ＩＩ）の化合物である。

他の実施形態では、化合物は、Ｘ^５がＣ_１−Ｃ_４である式（ＩＩ）の化合物である。

各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

一の実施形態では、化合物は、式１７で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式１８によって表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式１９で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式２０で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式２１で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式２２で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式２３で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式２４で表される化合物である：

別の実施形態では、化合物は、式２５によって表される化合物である：

現在好ましい式（ＩＩ）の化合物は、式２０の化合物である。

他の実施形態では、化合物は、Ａ）ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００８／０６８７５１号、Ｂ）ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００９／１４７６８２号、またはＣ）ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２０１２／０９０２０４号に記載の誘導体のうちの任意のものである。前述の参考文献のそれぞれの内容は、本明細書に完全に記載されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載の化合物の任意の全ての配座異性体、幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーは、本出願によって記載される組み合わせおよび方法に包含され、それにおいて使用され得ることが理解されよう。

上述の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかの状態にあることを企図する。化合物は、原子のいずれかに不斉中心を有し得る。結果として、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはそれらの混合物で存在することができる。本発明は、任意のラセミ体（すなわち、等量の各エナンチオマーを含む混合物）、鏡像異性的に濃縮された混合物（すなわち、１つのエナンチオマーが濃縮された混合物）、純粋なエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの任意の混合物の使用を企図する。キラル中心は、ＲまたはＳまたはＲ，Ｓまたはｄ，Ｄ、ｌ，Ｌまたはｄ．ｌ、Ｄ，Ｌとして指定することができる。アミノ酸残基を含む化合物には、Ｄ−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸、またはアミノ酸のラセミ誘導体の残基が含まれる。糖残基を含む化合物には、Ｄ−糖、Ｌ−糖、または糖のラセミ誘導体の残基が含まれる。天然に存在するＤ−糖の残基が好ましい。さらに、本発明の化合物のいくつかは、１つ以上の二重結合を含む。本発明は、シス、トランス、ＥおよびＺの異性体を含む全ての構造的および幾何異性体を、それぞれの存在において独立して包含することを意図する。

本発明の化合物の１つ以上は、塩として存在し得る。「塩」という用語は、カルボン酸塩またはアミン窒素との塩を含むがこれらに限定されない塩基性と酸性の付加塩の両方を包含し、以下で論じる有機および無機のアニオンおよびカチオンによって形成される塩を含む。さらに、この用語は、塩基性基（アミノ基など）および有機または無機の酸との標準的な酸塩基反応によって形成される塩を含む。このような酸には、塩酸、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモン酸、粘液酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−ショウノウ酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などが含まれる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

「有機または無機のカチオン」という用語は、塩のアニオンの対イオンを指す。対イオンには、アルカリおよびアルカリ土類金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、アルミニウム、およびカルシウムなど）、アンモニウムおよびトリメチルアミン、シクロヘキシルアミンなどのモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミン；有機カチオン、例えばジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジアンモニウムなどのカチオンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７），６６：１−１９を参照されたい。

本発明はまた、本発明の化合物およびその塩の溶媒和物も含む。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の例では、溶媒和物は分離することができる。「溶媒和物」は、液相溶媒和物と単離可能溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。

本発明はまた、本発明の化合物およびその塩の多形体も含む。「多形体」という用語は、Ｘ線回折、ＩＲまたはラマンスペクトル、融点などの特定の物理的特性によって特徴付けることができる、物質の特定の結晶またはアモルファス状態を指す。

特定の理論または作用機序に拘束されることなく、本発明の化合物は、ＩＧＦ−１ＲなどのＰＫシグナル伝達の阻害剤であると考えられる。これらの化合物は、ＩＧＦ−１Ｒの阻害剤であることに加えて、細胞膜からのＩＧＦ−１Ｒ基質ＩＲＳ１／２の解離、阻害性セリンリン酸化および／またはＩＲＳ１／２タンパク質の分解をもたらすことが今や驚くべきことに判明した。この活性は、ＩＧＦ−１ＲおよびＩＲ経路の長期にわたる阻害、広範なタイプのがん細胞の成長阻害、および強力な抗腫瘍効果をもたらす。したがって、これらの化合物は「ＩＲＳのモジュレーター」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、インスリン受容体またはインスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）シグナル伝達の阻害剤であり、および／または式Ｉの化合物は、ＩＧＦ−１Ｒを介した経路における基質タンパク質と相互作用するか、影響を及ぼすか、または阻害する。いくつかの実施形態では、基質タンパク質は、インスリン受容体基質１（ＩＲＳ１）、インスリン受容体基質２（ＩＲＳ２）、またはそれらの組み合わせである。特定の一実施形態では、式Ｉの化合物は、任意の順序で、細胞膜からのＩＲＳ１もしくはＩＲＳ２の解離、ＩＲＳ１もしくはＩＲＳ２のリン酸化、および／またはＩＲＳ１もしくはＩＲＳ２の分解の少なくとも１つをもたらすＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤である。

本明細書に記載の化合物はまた、シグナル伝達兼転写活性化因子３（Ｓｔａｔ３）のモジュレーターでもある。いくつかの実施形態では、化合物は、がん細胞におけるＳｔａｔ３リン酸化の阻害をもたらす。Ｓｔａｔ３のリン酸化レベルの上昇は、さまざまながんや薬剤耐性のがんで検出され、高められたがんの生存率をもたらす。特定の理論または作用機序に拘束されることを望まないが、Ｓｔａｔ３活性を阻害することは、副作用としてＳｔａｔ３を上方制御し、そのような薬物への獲得された耐性を妨げることができ、および薬物耐性がんに有効であり得るそのようなＰＫ阻害薬と相乗作用することができると考えられる。さらに、Ｓｔａｔ３は、しばしばがんで活性化され、がん免疫抑制微小環境の実現および維持に直接関与し、腫瘍免疫回避において中心的な役割を果たす。特定の理論または作用機序に拘束されることを望まないが、Ｓｔａｔ３リン酸化の阻害は、腫瘍の局所免疫系の覆いを取り外し、それらを感受性にすることが企図される。

化学的定義：
「アルキル」基は、直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む任意の飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルキル基は１〜４個の炭素を有し、本明細書でＣ_１−Ｃ_４−アルキルと呼ばれる。アルキル基は、非置換であっても、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、およびチオアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。

「ヒドロキシ」基は、ＯＨ基を指す。「アルコキシ」基とは、−Ｏ−アルキル基を指し、式中、Ｒは上で定義されたアルキルである。

「アミノ」基はＮＨ_２基を指す。アルキルアミノ基は、−ＮＨＲ基を指し、式中、Ｒが上で定義されたアルキルである。ジアルキルアミノ基は、−ＮＲＲ’基を指し、式中、ＲおよびＲ’は上で定義されたアルキルである。

「アミド」基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基を指す。アルキルアミド基とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ基を指し、式中、Ｒは上で定義されたアルキルである。ジアルキルアミド基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、式中、ＲおよびＲ’は上で定義されたアルキルである。

本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。「ハロアルキル」という用語は、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオロメチル、トリヨードメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、ヨードメチルなどを含むがこれらに限定されないハロゲン基によって独立して置き換えられた水素の一部または全てを有するアルキル基を指す。

本発明の範囲内には、本明細書に開示されている化合物のプロドラッグが存在する。「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解により、式Ｉで表される化合物のいずれかにｉｎ ｖｉｖｏで急速に変換される化合物を表す。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される本発明の化合物のいずれかの前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与されたときに不活性である可能性があってもよいが、ｉｎ ｖｉｖｏで活性化合物に変換される。プロドラッグの使用は、化合物の投与を容易にするために特に有利である。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物生物内での溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点を提供する。

がんの治療
一実施形態では、本発明は、腫瘍を抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはその組み合わせによる免疫療法に対して感受性にする方法であって、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体および／または抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体と組み合わせた、式（Ｉ）の構造によって表される化合物、またはその塩もしくは水和物と腫瘍を接触させるステップを含む方法に関する。

別の実施形態では、本発明は、腫瘍を抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはその組み合わせによる免疫療法に対して感受性にする方法であって、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体および／または抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体と組み合わせた、式（ＩＩ）の構造によって表される化合物、またはその塩もしくは水和物と腫瘍を接触させるステップを含む方法に関する。

他の実施形態では、本発明はさらに、腫瘍を抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による免疫療法に対して感受性にすることにおける使用のための、式（Ｉ）の化合物を、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはその組み合わせと共に含む組み合わせに関する。

他の実施形態では、本発明はさらに、腫瘍を抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による免疫療法に対して感受性にすることにおける使用のための、式（ＩＩ）の化合物を、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはその組み合わせと共に含む組み合わせに関する。

本発明の組み合わせでの使用に現在好ましい化合物は、式４の化合物である。したがって、別の実施形態では、本発明はさらに、腫瘍を抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはその組み合わせによる免疫療法に対して感受性にする方法であって、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせた、式４の構造によって表される化合物、またはその塩もしくは水和物と腫瘍を接触させるステップを含む方法に関する。

他の実施形態では、本発明はさらに、腫瘍を抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による免疫療法に対して感受性にすることにおける使用のための、式４の化合物を、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはその組み合わせと共に含む組み合わせに関する。

本発明の組み合わせでの使用に現在好ましい別の化合物は、式２０の化合物である。したがって、別の実施形態では、本発明はさらに、腫瘍を抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはその組み合わせによる免疫療法に対して感受性にする方法であって、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせた、式２０の構造によって表される化合物、またはその塩もしくは水和物と腫瘍を接触させるステップを含む方法に関する。

他の実施形態では、本発明はさらに、腫瘍を抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による免疫療法に対して感受性にすることにおける使用のための、式２０の化合物を、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはその組み合わせと共に含む組み合わせに関する。

いくつかの実施形態では、腫瘍は、免疫療法を受けている、または免疫療法を受けるための候補者であるがん患者に存在する。

現在好ましい組合せはペンブロリズマブ（キイトルーダ^（登録商標^））と式４の化合物の組み合わせである。

現在好ましい他の組み合わせは、ペンブロリズマブ（キイトルーダ^（登録商標^））と式２０の化合物の組み合わせである。

本明細書で使用されるとき「がん」という用語は、細胞の集団が、通常、増殖および分化を支配する制御機構に様々な程度で応答しなくなった障害を指す。がんとは、原発性腫瘍および腫瘍転移を含む様々なタイプの悪性新生物および腫瘍を指す。本発明の組み合わせによって治療することができるがんの非限定的な例は、脳、卵巣、結腸直腸、膵臓、頭頸部、食道、前立腺、腎臓、膀胱、乳房、肺、口腔、および皮膚の癌である。

本発明の組合せは、様々なタイプのがんの治療に適している。特に、本発明の組み合わせは、頭頸部（Ｈ＆Ｎ）癌、肉腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、胃癌、造血器癌、リンパ腫、リンパ芽球性白血病を含む白血病、肺癌、黒色腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、および結腸癌に対して活性である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

がんの他の例は、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫および混合型腫瘍である。腫瘍の特定のカテゴリーには、リンパ増殖性障害、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系、末梢神経系の癌、皮膚癌、腎臓癌、および上記全てのものの転移が含まれる。特定のタイプの腫瘍には、肝細胞癌、肝癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、浸潤性乳管癌、乳頭状腺癌、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌（高分化型、中分化型、低分化型、または未分化型）、腎細胞癌、副腎腫、副腎様腺癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、小細胞、非小細胞、および大細胞肺癌を含む肺癌、膀胱癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、結腸癌、直腸癌、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肥満細胞白血病、多発性骨髄腫、骨髄性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含む、白血病およびリンパ腫の全ての種類を含む造血器腫瘍、および肝細胞癌が含まれる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

本発明の文脈における用語「がんの治療」は、以下のうちの少なくとも１つを含む：癌の成長速度の減少（すなわち、癌は依然として成長するが、より遅い速度で）；癌性成長の成長の停止、すなわち腫瘍成長の静止、および好ましい場合には、腫瘍は減少するかまたはサイズが減少する。この用語にはまた、転移の数の減少、形成された新たな転移の数の減少、ある段階から他の段階へのがんの進行の遅延、およびがんによって誘導される血管新生の減少も含まれる。最も好ましい場合には、腫瘍は完全に除去される。さらにこの用語には、治療を受けている対象の生存期間の延長、疾患の進行時間の延長、腫瘍の退行などが含まれる。「がんの治療」という用語はまた、腫瘍形成、原発性腫瘍、腫瘍進行、または腫瘍転移を含む悪性（がん）細胞増殖の阻害も指すことを理解されたい。がん細胞に関連する「増殖の阻害」という用語はさらに、以下のうちの少なくとも１つの減少を指し得る：対照と比較した細胞数（壊死、アポトーシスまたは他のタイプの細胞死またはその組み合わせであり得る細胞死による）；細胞の成長率の低下、すなわち細胞の総数は増加する可能性があるが、対照の増加よりも低いレベルもしくは低い速度である；総数が変化していない場合でも、対照と比較したときの細胞の浸潤性の低下（例えば、軟寒天アッセイで決定される）；より分化していない細胞型からより分化した細胞型への進行；腫瘍性形質転換の減速；または代替的に、がん細胞のある段階から次の段階への進行を遅らせる。

本明細書で使用されるとき、「投与すること」という用語は、本発明の組み合わせに接触させることを指す。投与は、細胞もしくは組織培養物、または生きている生物、例えばヒトに対して達成することができる。一実施形態では、本発明は、本発明の組み合わせをヒト対象に投与することを包含する。

「治療的」治療は、病態の兆候を示す対象に、それらの兆候を減少または排除する目的で施される治療である。「治療有効量」は、化合物または組成物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分な化合物または組成物の量である。

本明細書で使用される「治療終了後」という用語は、選択した薬物による治療が中止された後を意味する。例えば、本発明の特定の実施形態によれば、ＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーター（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）は、望ましい期間、本明細書に記載の組み合わせ治療のいずれかと一緒に（逐次的にまたは同時に）投与される。次いで、（全ての化合物による）治療が停止され、腫瘍が所望の期間モニターされる。本明細書で企図されるように、本発明のＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーターは、本明細書に記載の組み合わせ薬物のいずれかによる治療の停止後、単独で投与されるこれらの薬物のいずれのものよりも大幅に腫瘍再発を防止または遅延することができる。

特定の抗がん剤に対する「耐性を生じた腫瘍を治療すること」、または特定の抗がん剤に対する「腫瘍の獲得された耐性を予防すること」という用語は、以下のうちのいずれかの１つ以上を意味する：（ｉ）腫瘍が、その抗がん剤に対する治療の結果として耐性を獲得または生じる；（ｉｉ）腫瘍が、他の抗がん剤による治療の結果として、耐性を獲得または生じる；または（ｉｉｉ）腫瘍がその抗がん剤に対して原発性の耐性を有する。

組み合わせ治療は、２つの個々の治療に関連付けられた相違する毒性の観点で治療的利点を提供することができる。例えば、ある化合物での治療は、他の化合物では見られない特定の毒性をもたらし、逆もまた同様である。このように、この相違する毒性は、毒性が存在しないかまたは最小限である用量で各治療を投与することを可能にすることができ、その結果、組み合わせ治療は、組み合わせ剤の各成分の毒性を回避しながら治療用量を提供する。さらに、組み合わせ治療の結果として達成された治療効果が増強または相乗的である場合、すなわち、相加的治療効果よりも大幅に優れている場合、各薬剤の用量をさらに減らすことができるため、関連する毒性をさらに大きな度合で低下させることができる。

「相乗的」、「協同的」、および「超相加的」という用語、およびそれらの様々な文法上のバリエーションは、本明細書では互換可能に使用される。ＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーターと抗ＰＤ−１および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体間の相互作用は、薬物の一緒の存在下で観察された効果（例えば、細胞毒性）が、別々に投与された各薬物の個々の効果の合計よりも高いとき、相乗的、協同的、または超相加的と考えられる。一実施形態では、薬物の観察された組み合わせ効果は、個々の効果の合計よりも有意に高い。有意という用語は、観察されたｐ＜０．０５であることを意味する。組み合わせ治療の有効性を計算する非限定的な方法は、次の式を使用したブリス加法性モデル（Ｃａｒｄｏｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８），２８２：１３１８−１３２１）の使用を含む：Ｅｂｌｉｓｓ＝ＥＡ＋ＥＢ−ＥＡ×ＥＢ、式中、ＥＡおよびＥＢは、特定の濃度における薬物Ａのみと薬物Ｂのみによって得られた阻害率である。実験的に測定された阻害率がＥｂｌｉｓｓと等しいとき、この組み合わせは相加的な治療効果をもたらす。実験的に測定された阻害率がＥｂｌｉｓｓを超えるとき、この組み合わせは相乗的な治療効果をもたらす。

医薬組成物
本発明の組合せの成分は単独で投与することができるが、成分を、少なくとも１つの医薬的に許容される担体または賦形剤をさらに含む医薬組成物中で投与することが企図される。各成分は別々の医薬組成物で投与することができ、または組み合わせは１つの医薬組成物で投与することができる。

本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、非経口（皮下、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮および筋肉内）、局所、鼻腔内、または坐剤を含む様々な経路による投与用に製剤化することができる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。そのような組成物は、製薬業界で周知の方法で調製され、活性成分として、上述の本発明の少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む。「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されること、または動物、特にヒトにおいて使用するために米国薬局方、またはその他の一般に認められた薬局方に記載されることを意味する。

本発明による医薬組成物の調製中、活性成分は、通常、固体、半固体、または液体物質であってよい担体または賦形剤と混合される。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、ペレット、顆粒、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、分散剤、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射用溶液、および無菌包装粉末の形態であり得る。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

担体は、慣用的に使用されるもののいずれかであり得、溶解性および本発明の化合物との反応性の欠如などの化学的物理的考慮によって、および投与経路によってのみ制限される。担体の選択は、医薬組成物を投与するために使用される特定の方法によって決定される。適切な担体のいくつかの例には、ラクトース、グルコース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、およびメチルセルロースが含まれる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。配合物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの潤滑剤；湿潤剤、界面活性剤、乳化剤および懸濁剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味剤；香味剤、着色剤、緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩）、崩壊剤、湿潤剤、抗菌剤、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、塩化ナトリウムなどの張性調整剤をさらに含むことができる。他の医薬担体は、水とピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物油、植物油、または合成油含む油など、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶剤などの滅菌液体であり得る。医薬組成物を静脈内投与するとき、水は好ましい担体である。生理食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液もまた、特に注射用溶液のための液体担体として使用することができる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。均質であるとしてこれらの予備処方組成物を指すとき、活性成分が組成物全体にわたって均等に分散し、組成物が、錠剤、丸剤、およびカプセル等の同等に効果的な単位剤形へと容易に分割することができるようになる。次いで、この固体予備処方は、例えば、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ等の本発明の有効成分を含む上述のタイプの単位剤形に細分化される。

任意の方法を使用して、医薬組成物を調製することができる。固体剤形は、湿式造粒、乾式造粒、直接圧縮などにより調製することができる。本発明の固体剤形は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するためにコーティングまたは別様に調合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量および外部用量の成分を含み得、後者は形成剤上のエンベロープの形態である。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗し、かつその内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、または放出を遅延させることができる、腸溶性の層によって分離することができる。多数のポリマー酸、およびシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロース等の物質とのポリマー酸の混合物を含む物質等の様々な物質は、そのような腸溶性層またはコーティングとして利用することができる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

本発明の組成物が組み込まれ得る経口または注射による投与のための液体形態は、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油、ならびにエリキシル、および同様の製薬媒体を含む風味付けされた乳剤を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

吸入または断熱用の組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上述の適切な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。一実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することにより噴霧されてもよい。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸されてもよく、または噴霧装置は、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから、経口的または経鼻的に投与することができる。

本発明の組成物および方法に適した別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野で周知されている。

さらに別の実施形態では、組成物は、局所投与のために、例えば軟膏、ゲル、ドロップ、またはクリームとして調製される。例えば、クリーム、ゲル、ドロップ、軟膏などを使用した体表面への局所投与のために、本発明の化合物を調製し、薬学的担体を含むかまたは含まない生理学的に許容される希釈剤中で適用することができる。本発明は、がん、例えば黒色腫を治療するために局所的または経皮的に使用され得る。局所またはゲル基剤形のアジュバントには、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および木ろうアルコールが含まれ得る。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

代替的な製剤には、当該技術分野で知られているように、経鼻スプレー、リポソーム製剤、徐放性製剤、薬物を体内に送達するポンプ（機械的ポンプまたは浸透圧ポンプを含む）、制御放出製剤などが含まれる。

組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適切な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された、予め決定された量の活性物質を含む。

製剤の調製では、他の成分と組み合わせる前に、有効成分を粉砕して適切な粒子サイズをもたらす必要がある場合がある。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは通常、２００メッシュ未満の粒子サイズに粉砕される。活性成分が実質的に水溶性である場合、粒子サイズは、通常、粉砕によって調整されて、製剤中に実質的に均一な分布、例えば約４０メッシュを提供する。

本発明の医薬組成物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合があり、これは、例えば、非限定的に、手術中の局所注入、手術を伴うかまたは伴わない供給血管を介した肝臓への注入、局所適用、例えば、手術後の創傷被覆材と組み合わせた、注射による、カテーテル手段によって、坐剤手段によって、または多孔性、非多孔性、またはゼラチン状の材料でありインプラント手段によって、達成し得る。いくつかの実施形態によれば、投与は、腫瘍または新生物組織もしくは前新生物組織の部位への、例えば注射器を介した直接注射によるものであり得る。

組成物はまた、任意の都合の良い経路により、例えば注入またはボーラス注射により、上皮層（例えば口腔粘膜、直腸、および腸粘膜など）を通して吸収することにより投与することができ、他の治療活性剤と一緒に投与することができる。投与は局所的であってもよく、または全身的であってもよい。さらに、本発明の医薬組成物を、脳室内および髄腔内注射を含む任意の適切な経路によって中枢神経系に導入することが望ましい場合があり、脳室内注射は、例えばリザーバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって促進され得る。肺内投与もまた、例えば、吸入器またはネブライザーの使用、およびエアロゾル化剤による製剤化により使用され得る。

本発明の化合物は、即時放出または制御放出システムで送達することができる。一実施形態では、特定の臓器または腫瘍に化学療法を送達するために使用されるものなど、注入ポンプを使用して本発明の化合物を投与することができる（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。一実施形態では、本発明の化合物は、選択された部位で制御された期間にわたって化合物を放出する生分解性の生体適合性ポリマーインプラントと組み合わせて投与される。高分子材料の例には、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリエチレン酢酸ビニル、それらのコポリマーおよびブレンドが含まれるが、これらに限定されない。さらに別の実施形態では、制御放出システムを治療標的近傍に配置することができ、したがって全身用量の一部のみを必要とする。

さらに、しばしば、医薬組成物は、非経口投与（皮下、静脈内、動脈内、皮内、腹腔内、または筋肉内注射）用に製剤化することができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含むことができる水性および非水性、等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤を含む水性および非水性の滅菌懸濁液を含み得る。石油、動物油、植物油、または合成油などの油、ならびに脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩などの石鹸、ならびに適切な界面活性剤も、非経口投与に使用することができる。上述の製剤はまた、直接腫瘍内注射のために使用され得る。さらに、注射部位での刺激を最小化または排除するために、組成物は１つ以上の非イオン性界面活性剤を含み得る。適切な界面活性剤には、ソルビタンモノオレエートなどのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される疎水性塩基とのエチレンオキシドの高分子量付加物が含まれる。

非経口製剤は、アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数用量の密封容器中で提供でき、使用直前の、滅菌液体担体、例えば、注射用水の追加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存できる。即時注射液および懸濁液は、以前に記載した、当該技術分野で公知の種類の滅菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製され得る。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

代替的に、本発明の組み合わせは、白血球除去などの血液透析および他の関連する方法で使用することができ、例えば、血液は、カラム／中空繊維膜、カートリッジなどを介した透析などの様々な方法によって患者から採取され、ＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーターおよび／または追加の抗がん剤によりｅｘ−ｖｉｖｏで処理し、処理後に患者に戻す。このような治療方法は周知であり、当該技術分野で記載されている。例えば、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＫｏｌｈｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．１９９３，４０（４）：３１８−２１）；Ｔｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１９７８，２５（１）：３１−３）を参照されたい。

用量と投与スケジュール
ＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーターならびに抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による治療は、任意の順序で逐次的に、同時に、またはそれらの組み合わせで行うことができる。例えば、ＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーターの投与は、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与の前、その後、またはそれと同時に行うことができる。例えば、ＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーターについて、総治療期間を決定できる。抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーターによる治療開始前、またはＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーターによる治療後に投与することができる。さらに、抗ＰＤ−１および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーター投与の期間中に投与することができるが、治療期間全体にわたって生じる必要はない。別の実施形態では、治療レジメンは、抗ＰＤ−１抗体および／もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーターによる前治療と、その後の他の薬剤または複数の薬剤の添加とを含む。交互の投与順序も想定される。交互投与には、ＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーターと他の抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を交互の順序で投与することが含まれ、例えば、ＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーターとそれに続く抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その後にＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーターなどである。

がんを含む特定の障害または状態の治療に有効であろう化合物の量は、障害または状態の性質に依存し、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、最適な投与量範囲を特定するのを助けるために任意に使用され得る。製剤に使用される正確な用量は、投与経路、および疾患または障害の進行にも依存し、開業医の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。好ましい投与量は、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１ｍｇ／ｋｇなど（非限定的）の量のＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーター、ならびに抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の範囲内であり、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇが含まれる。代替的に、投与される量は、投与される化合物のモル濃度として測定および表現され得る。限定ではなく例として、ＩＲＳ／Ｓｔａｔ３デュアルモジュレーター（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶのいずれかの化合物）は、０．１〜１０ｍＭ、例えば、０．１、０．２５、０．５、１、および２ｍＭの範囲で投与することができる。代替的に、投与量は、ｍｇ／ｍｌ、μｇ／ｍｌ、またはｎｇ／ｍｌとして測定および表現され得る。限定ではなく例として、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ、例えば、１〜１０００ｎｇ／ｍｌ、１〜１００ｎｇ／ｍｌ、１〜１０００μｇ／ｍｌ、１〜１００μｇ／ｍｌ、１〜１０００ｍｇ／ｍｌ、１〜１００ｍｇ／ｍｌなどの量で投与され得る。有効量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏから、または動物モデル試験のバイオアッセイまたはシステムから得られた用量反応曲線から推定できる。相乗効果が観察されるとき、各成分の総用量は低くなる可能性があり、したがって、対象が経験する副作用は大幅に低くなる可能性があるが、それでも十分な抗がん効果が達成される。

一実施形態では、組み合わせ治療は、各成分の量を２倍減少させる、すなわち、各成分は、単剤療法と比較して半分の用量で投与され、それでも同一または類似の治療効果を達成する。別の実施形態では、組み合わせ治療は、その成分のそれぞれの量を５、１０、２０、５０、または１００倍減少させる。

投与スケジュールは、治療されるがん、重症度および進行、患者集団、年齢、体重などのいくつかの要因に依存する。例えば、本発明の組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、週１回、または月１回、投与することができる。さらに、投与は連続的、すなわち毎日、または断続的であり得る。本明細書で使用されるとき、「断続的な」または「断続的に」という用語は、規則的または不規則な間隔で停止および開始することを意味する。例えば、断続的な投与は、週に１〜６日の投与であり得るか、または周期的な投与を意味し得（例えば、連続した２〜８週間の毎日の投与、その後１週間までの投与のない休薬期間）、またはそれは隔日を意味し得る。組み合わせの異なる成分は、他とは独立して、異なる投与スケジュールに従うことができる。

以下の実施例は、本発明の特定の実施形態をより完全に例示するために提示される。しかしながら、それらは決して本発明の広い範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に開示された原理の多くの変形および修正を容易に考案することができる。

実験の詳細セクション
実施例１：ペンブロリズマブ（キイトルーダ^（登録商標^））と組み合わせた化合物４の組み合わせは、無応答の腫瘍を応答するものに変換し、腫瘍進行をブロックする。
実験システム：
食道胃接合部腺癌生検の患者由来異種移植片（ＰＤＸ）をＮｏｄＳｃｉｄマウスに皮下（ＳＣ）移植した。治療の最初の日に、同一の患者由来の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）をマウスに静脈注射した（二重自家）。
■新規調製したヒト原発性食道胃接合部腺癌生検をＮＳＧマウス（Ｐ０）に皮下（ＳＣ）移植した。
■ＮｏｄＳｃｉｄマウスへのヒト原発性腫瘍生検の皮下移植。
腫瘍（Ｐ３）をマウスから抽出し、測定し、１〜２ｍｍの小片に切り、滅菌生理食塩水を含むｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳチューブに移した。腫瘍体積は、生理食塩水で１．５ｍｍ^３腫瘍体積／１００μｌ生理食塩水に調整した。ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｏｃｔｏ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒを使用して試料を分離した。解離した腫瘍組織を１８Ｇシリンジで収集し、雄のＮＯＤ．ＣＢ１７−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ（ＮｏｄＳｃｉｄ）マウスの皮下に注射した（マウスあたり約１．５ｍｍ^３腫瘍体積／１００μｌ生理食塩水）。動物を毎日観察し、不快感および不動について毎日モニターした。
■ヒトＰＢＭＣの単離
ヒトＰＢＭＣは、Ｆｉｃｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ）を使用した密度勾配遠心分離法により、同一の食道腺癌患者のヘパリン化静脈血試料から単離された。簡潔に述べると、ヘパリン化した血液を２：１の比率で穏やかにＬＳＭ培地に重層し（例えば、１０ｍｌのフィコールに１０ｍｌの血液）、室温において８００ｇで１０分間遠心分離した（遠心機の設定：スイングローター、ブレーキなし）。ＰＢＭＣを表す白い層を静かに吸引し、無菌的に無菌の遠心チューブに移した。次いで、存在し得るフィコール残留物を希釈するために、１０ｍｌのＰＢＳを添加し、６００ｇで１０分間遠心分離することによって、細胞の懸濁液を２回洗浄した。細胞ペレットを０．５ｍｌのＰＢＳに再懸濁し、トリパンブルーと血球計算板を使用して細胞を計数した。総細胞数と生存細胞数を評価した。細胞を、凍結保存のために濾過滅菌１０％ＤＭＳＯ／ＦＢＳ溶液中で分離し、−８０℃で一晩予冷した４℃のＭｒ．Ｆｒｏｓｔｙに入れ、次いで−８０℃に移した。注射の日に、細胞を解凍し、存在し得るＤＭＳＯ残留物を希釈するために、ＰＢＳの添加および遠心分離（６００ｇで１０分間、室温）により２回洗浄し、生存細胞を計数した。
■注射されたマウスの９０％以上が腫瘍を発症し、腫瘍が約１６０ｍｍ^３の平均サイズに達した（０日目）７日後に治療が開始された。
■治療：
ＰＢＭＣ（２．１Ｍ生存細胞／マウス）を０日に１２匹のマウスに注射し、２時間後に以下の治療を行った。

治療群１〜４のそれぞれの全ての治療は同時に開始された。
■腫瘍の長さ（ｌ）および幅（ｗ）は、週に４〜５回測定し、以下のように腫瘍の体積を計算した：ｖ＝ｌｗ^２／２グラフは、標準誤差とともに平均腫瘍体積を表す。マウスを週に５回検査し、少なくとも週に２回体重を測定した。
■１８日目にマウスを屠殺し、腫瘍を分析のために採取した
■患者のＰＢＭＣを含まない食道胃接合部腺癌ＰＤＸの並行実験が行われ、対照群の腫瘍の進行率は、ＰＢＭＣの存在下での対照群の進行率と同様であった。

結果
研究は免疫不全マウスの患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルで行われ、食道癌の生検に由来する腫瘍が移植され、マウスには同一の患者の免疫細胞が補充された（二重自家）。図１に示すように、応答がキイトルーダ^（登録商標^）単独で、または化合物４単独で観察されず、腫瘍が積極的に進行し、キイトルーダ^（登録商標^）と化合物４との組み合わせで治療されたマウスは、腫瘍進行の完全な遮断を示した（腫瘍成長阻害＝９８％、ｐ値＝０．００２）。したがって、キイトルーダ^（登録商標^）と組み合わせて化合物４は、無応答の腫瘍を応答するものに変換し、免疫前臨床腫瘍モデルにおける腫瘍の進行をブロックした。

本発明の特定の実施形態を例示し説明してきたが、発明は、本明細書に記載の実施形態に限定されないことは明らかであろう。以下に続く特許請求の範囲に記載されている本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、多数の修正、変更、変形、置換、および均等物が当業者には明らかであろう。

Claims (25)

1. 式（Ｉ）の構造によって表される化合物、またはその塩もしくは水和物を、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体またはそれらの組み合わせと組み合わせて含む薬学的組み合わせであって、
   

   

   式中、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルおよびＯＲ^１６からなる群から選択され、Ｒ^１６はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
   Ｒ^４はＨまたはＣＮであり、
   Ｒ^７はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、組み合わせ。
2. 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ：
   

   

   

   

   
3. 前記化合物が式４の構造によって表される、請求項２に記載の薬学的組み合わせ：
   

   
4. 式（ＩＩ）の構造によって表される化合物、またはその塩もしくは水和物を、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体またはそれらの組み合わせと組み合わせて含む薬学的組み合わせであって、
   

   

   式中、
   ＡはＨまたはＣＮであり、
   Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロアルキル、およびＯＲ^１から選択され、Ｒ^１はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
   Ｘ^５はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、組み合わせ。
5. 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項４に記載の組み合わせ：
   

   

   

   
6. 前記化合物が式２０の構造によって表される、請求項５に記載の組み合わせ：
   

   
7. 前記抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブ（キイトルーダ）、ニボルマブ（オプジーボ）、ＡＧＥＮ−２０３４、ＡＭＰ−２２４、ＢＣＤ−１００、ＢＧＢＡ−３１７、ＢＩ−７５４０９１、ＣＢＴ−５０１、ＣＣ−９０００６、セミプリマブ、ＧＬＳ−０１０、ＩＢＩ−３０８、ＪＮＪ−３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ＭＧＤ−０１３、ＰＤＲ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＳＨＲ−１２１０、ＴＳＲ−０４２、ＬＺＭ−００９、ＡＢＢＶ−１８１、およびピジリズマブからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
8. 前記抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブ（キイトルーダ）である、請求項７に記載の組み合わせ。
9. 前記化合物が式４の構造によって表され、前記抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブ（キイトルーダ）である、請求項１に記載の組み合わせ。
10. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アベルマブ（バベンチオ）、デュルバルマブ（イミフィンジ）、アテゾリズマブ（テセントリク、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＸ−０７２、ＳＨＲ−１３１６、Ｍ−７８２４、ＬＹ−３３０００５４、ＦＡＺ−０５３、ＫＮ−０３５、ＣＡ−１７０、ＣＫ−３０１、ＣＳ−１００１、ＨＬＸ−１０、ＭＣＬＡ−１４５、ＭＳＢ−２３１１、およびＭＥＤＩ−４７３６からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ。
11. 腫瘍を抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体またはそれらの組み合わせによる免疫療法に対して感受性にするのに使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
12. 前記腫瘍が、前記抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体のみによる治療に耐性がある、請求項１１に記載の組み合わせ。
13. 前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、前記抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対する腫瘍の応答を増強し、無応答の腫瘍を応答するものに変換し、および／または腫瘍の進行をブロックすることによって、腫瘍を前記抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による免疫療法に対して再度感受性にする、請求項１２に記載の組み合わせ。
14. 腫瘍を抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）抗体、抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）抗体、またはそれらの組み合わせによる免疫療法に対して感受性にする方法であって、腫瘍を請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせと接触させるステップを含む、方法。
15. 前記化合物が式４の構造によって表され、前記抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブ（キイトルーダ）である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記腫瘍が、前記抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体のみによる治療に耐性がある、請求項１４に記載の方法。
17. 前記化合物が、前記抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対する腫瘍の応答を増強し、無応答の腫瘍を応答するものに変換し、および／または腫瘍の進行をブロックすることによって、腫瘍を前記抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による免疫療法に対して再度感受性にする、請求項１４に記載の方法。
18. 前記腫瘍が、抗ＰＤ−１および／または抗ＰＤ−Ｌ１免疫療法を受けているか、またはそのような免疫療法を受けるための候補者であるがん患者に存在する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組み合わせまたは方法。
19. 前記がんが、頭頸部（Ｈ＆Ｎ）癌、肉腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、胃癌、造血器癌、リンパ腫、リンパ芽球性白血病を含む白血病、肺癌、黒色腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、および結腸癌からなる群から選択される、請求項１８に記載の組み合わせまたは方法。
20. 前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびに前記抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体が同一の医薬組成物中で投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組み合わせまたは方法。
21. 前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびに前記抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体が別々の医薬組成物中で、同時に、または任意の順序で逐次的に投与される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせまたは方法。
22. 前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、インスリン受容体またはインスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の阻害剤であるか、または前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、ＩＧＦ−１Ｒを介した経路における基質タンパク質と、直接的または間接的に、相互作用するか、影響を及ぼすか、または阻害する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組み合わせまたは方法。
23. 前記基質タンパク質が、インスリン受容体基質１（ＩＲＳ１）、インスリン受容体基質２（ＩＲＳ２）、またはそれらの組み合わせである、請求項２２に記載の組み合わせまたは方法。
24. 前記式４の化合物が、（ｉ）細胞膜からのＩＲＳ１またはＩＲＳ２の解離、（ｉｉ）ＩＲＳ１またはＩＲＳ２のリン酸化、または（ｉｉｉ）ＩＲＳ１またはＩＲＳ２の分解のうちのいずれか１つ以上を任意の順序でもたらす、請求項２３に記載の組み合わせまたは方法。
25. 前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、がん細胞においてＳｔａｔ３リン酸化の阻害をもたらす、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組み合わせまたは方法。
    
    

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